BRPI0702870A2

BRPI0702870A2 - processes for preparing a crystalline form of o-demethylvenlafaxine, therapeutic composition therewith and method of treating a patient in need thereof

Info

Publication number: BRPI0702870A2
Application number: BRPI0702870-9A
Authority: BR
Inventors: Valerie Niddam-Hildesheim; Tamas Koltai; Sigalit Levi
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-04-17
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2011-03-15

Abstract

PROCESSOS PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DA ODEMETILVENLAFAXINA, COMPOSIçãO TERAPêUTICA COM A MESMA E MéTODO DE TRATAMENTO DE PACIENTE QUE DELA NECESSITE. São descritos processos para a preparação de formas cristalinas de 0-desmetilvenlafaxina.PROCESSES TO PREPARE A CRYSTALLINE FORM OF ODEMETHYLVENLAFAXIN, THERAPEUTIC COMPOSITION WITH THE SAME AND METHOD OF TREATING THE PATIENT THAT NEEDS IT. Processes for the preparation of crystalline forms of 0-demethylvenlafaxine are described.

Description

PROCESSOS PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DA O-DEMNETILVENLAFAXINA, COMPOSICAO TERAPEUTICA COM A MESMA EMETODO DE TRATAMENTO DE PACIENTE QUE DELA NECESSITEPROCESSES FOR PREPARING A CRYSTALLINE FORM OF O-DEMNETILVENLAFAXIN, THERAPEUTIC COMPOSITION WITH THE SAME PATIENT TREATMENT METHOD

Referência Cruzada a Pedidos AfinsCross Reference to Related Requests

O presente pedido reivindica o beneficio dos seguintesPedidos Provisórios de Patente dos Estados Unidos: No. 60/792.801, depositado em 17 de april de 2006; No.60/796.739, depositado, em 1 de maio de 2006; No.60/899.166, depositado em 1 de reverem fevereiro de 2007; No.60/902.418, depositado em 20 de fevereiro de 2007; No.60/872.955, depositado em 4 de dezembro de 2006, .e No.60/903.988, depositado em 27 de fevereiro de 2007. Osconteúdos desses Pedidos ficam incorporados ao presente porreferência.The present application claims the benefit of the following United States Provisional Patent Applications: No. 60 / 792,801, filed Apr. 17, 2006; No. 60 / 796,739, filed May 1, 2006; No. 60 / 899,166, filed February 1, 2007; No. 60 / 902,418, filed February 20, 2007; No.60 / 872,955, filed December 4, 2006, and No.60 / 903,988, filed February 27, 2007. The contents of these Orders are incorporated herein by reference.

Área da InvençãoArea of the Invention

A presente invenção refere-se a formas cristalinas deO-desmetilvenlafaxina. e aos processos para a suapreparação.The present invention relates to crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine. and the processes for their preparation.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Venlafaxina, (±)-1- [2- (Dimetilamino)-1-(4-etioxifenil)etil]ciclo-hexanol, que tem a fórmula I abaixo, β o•primeiro de uma classe de antidepressivos, Venlafaxina;ageinibindo a recaptação de norepinefrina β serotonina e é umaalternativa para os antidepressivos triciclicoa βinibidores seletivos da recaptação.Venlafaxine, (±) -1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, having the formula I below, β the first of a class of antidepressants, Venlafaxine; inhibiting reuptake of norepinephrine β serotonin and is an alternative to tricyclic antidepressants β selective reuptake inhibitors.

<formula>formula see original document page 2</formula><formula> formula see original document page 2 </formula>

O-desmetilvenlafaxina, quimicamente denominada 4-[2-{dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol, e tendo afórmula II abaixo, é um importante metabôlito davenlafaxina . mostrou que inibe a captação de norepinefnnae serotonina. Vide Klamerus, K.J. e outros, -Introductio,of the composi te Paramster to the Pharmacokinetics ofVenlafaKine and its Active O-Desmettyl Metatolite", J Clu.Pharmacol. 32:716-724 (1992).O-Desmethylvenlafaxine, chemically named 4- [2- (dimethylamino) -1- (1-hydroxycyclohexyl) ethyl] phenol, and having formula II below, is an important davenlafaxine metabolite. has been shown to inhibit uptake of serotonin norepinefnnae. See Klamerus, K.J. et al., -Introduction, of the composition Paramster to the Pharmacokinetics of Venlafaine and its Active O-Desmettyl Metatolite, "J. Clu.Pharmacol. 32: 716-724 (1992).

<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>

Fórmula IIFormula II

A O-desmetilvenlafaxina e os processos para a suapreparação são descritos nas Patentes US números 6.197.828e 6.689.912 e em US 2005/0197392, que ficam incorporadas aopresente por referência.O-Desmethylvenlafaxine and processes for preparing it are described in US Patent Nos. 6,197,828 and 6,689,912 and US 2005/0197392, which are hereby incorporated by reference.

A venlafaxina base pode ser usada como materialinicial na preparação de o-desmetilvenlafaxina, como ficoudemonstrado nas patentes US 689 912, US 6.197.838, WO03/048104 e em US 2005/0197392.Venlafaxine base can be used as a starting material in the preparation of o-desmethylvenlafaxine, as shown in US 689 912, US 6,197,838, WO03 / 048104 and US 2005/0197392.

O polimorfismo, ou ocorrência de diferentes formascristalinas, é uma propriedade de algumas moléculas ecomplexos moleculares. Uma molécula simples, como 0-desmetilvenlafaxina, pode dar origem a uma variedade deformas cristalinas que têm diferentes estruturas de cristale diferentes propriedades físicas, como ponto de fusão,padrão de difração de Raios-X, impressão digital deabsorção do infravermelho, espectro FTIR e espectro NMR noestado sólido. Uma forma cristalina pode dar origem a umcomportamento térmico diferente do comportamento de outra,forma cristalina. O comportamento térmico pode ser medidoem laboratório por técnicas como ponto de fusão capilar,análise termogravimétrica ("TGA" - ThermoGravimetncAnalysis) e calorimetria de varredura diferencial ("DSC" -Differential Scanning Calorimetry) , que têm sido usadaspara distinguir as formas polimórficas.Polymorphism, or occurrence of different crystalline forms, is a property of some molecular and complex molecules. A single molecule, such as 0-desmethylvenlafaxine, can give rise to a variety of crystalline shapes that have different crystal structures and different physical properties, such as melting point, X-ray diffraction pattern, infrared-absorbing fingerprint, FTIR spectrum and spectrum. Solid NMR. One crystalline form may give rise to a different thermal behavior than the behavior of another crystalline form. Thermal behavior can be measured in the laboratory by techniques such as capillary melting point, thermogravimetric analysis ("TGA" - ThermoGravimetnCanalysis) and differential scanning calorimetry ("DSC" -Differential Scanning Calorimetry), which have been used to distinguish polymorphic forms.

A diferença nas propriedades fisicas de diferentesformas cristalinas resulta da orientação e das interaçõesintermoleculares.de moléculas adjacentes ou complexos nointerior do sólido. Conseqüentemente, polimorfos saosólidos distintos que compartilham a mesma fórmulamolecular, porém têm propriedades fisicas vantajosasdistintas em comparação com outras forma cristalinas domesmo composto ou complexo.The difference in the physical properties of different crystalline forms results from the orientation and intermolecular interactions of adjacent molecules or complexes within the solid. Consequently, distinct solid solids polymorphs that share the same molecular formula, but have distinct advantageous physical properties compared to other crystalline forms of the same compound or complex.

Uma das mais importantes propriedades fisicas doscompostos farmacêuticos é a sua soiubilidade em soluçãoaquosa, especialmente sua soiubilidade no suco gástrico deum paciente. Por exemplo, nos casos em que a absorçãoatravés do trato gastrintestinal é lenta, muitas vezes edesejável que uma droga que é instável sob as condições doestômago ou intestino se dissolva lentamente, de modo a naose acumular em um ambiente prejudicial. Diferentes formascristalinas, ou polimorfos dos mesmos compostosfarmacêuticos podem ter e, conforme relatos, efetivamentetêm diferentes solubilidades aquosas.One of the most important physical properties of pharmaceutical compounds is their solubility in aqueous solution, especially their solubility in the gastric juice of a patient. For example, in cases where absorption through the gastrointestinal tract is slow, it is often desirable for a drug that is unstable under stomach or intestinal conditions to slowly dissolve so that naose accumulates in a harmful environment. Different crystalline forms, or polymorphs of the same pharmaceutical compounds may have and, as reported, effectively have different aqueous solubilities.

A descoberta de novas formas polimórficas de umcomposto farmaceuticamente útil proporciona uma novaoportunidade para o aprimoramento das características dedesempenho de um produto farmacêutico. Ela amplra orepertório de materiais que um cientista da formulação tema seu dispor para configurar, por exemplo, uma forma dedosagem farmacêutica de uma droga com um perfil deliberação definido, ou outra característica desejada.The discovery of new polymorphic forms of a pharmaceutically useful compound provides new opportunity for enhancing the performance characteristics of a pharmaceutical product. It broadens the range of materials that a formulation scientist has at his disposal to configure, for example, a pharmaceutical dosage form of a drug with a defined deliberation profile, or other desired feature.

Existe, nessa arte, uma necessidade de ftMaspolimórficas de o-desmetilvenlafaxina.Sumário da InvençãoThere is, in this art, a need for o-desmethylvenlafaxine ftMaspolymorphics.

Em uma incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar uma forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexos de difraçãode Raio-X-pó em cerca de 12,1, 13,2, 15,9 e 20,4 graus doistheta ±0,2 graus dois theta por meio da cristalização apartir de um solvente selecionado no grupo que consiste de:etanol, tetraidrofurano (THF), álcool isopropílico (IPA) euma mistura de IPA e água. Preferivelmente, o processo parapreparar uma forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina porcristalização a partir do etanol também inclui lavagem comum liquido apropriado. Mais preferivelmente, o liquido paraa lavagem é heptano.In one embodiment, the present invention provides a process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray powder diffraction reflections at about 12.1, 13.2, 15.9, and 20.4 degrees ± 0 degrees. 2 degrees two theta by crystallization from a solvent selected from the group consisting of: ethanol, tetrahydrofuran (THF), isopropyl alcohol (IPA) and a mixture of IPA and water. Preferably, the process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine by crystallization from ethanol also includes appropriate liquid common washing. More preferably, the washing liquid is heptane.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umaforma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizadapor reflexos de difração de Raio-X-pó em cerca de: 13,1,16,"2, 19,8, 20,6 e 22,2 graus dois theta ± 0,2 graus- doistheta.In another embodiment, the present invention provides a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine, characterized by X-ray powder diffraction reflections at about: 13.1.16, "2, 19.8, 20.6 and 22.2 degrees". two theta ± 0.2 degrees- doistheta.

Em òutra incorporação, a presente invenção provê umaforma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizadapor reflexos de difração de Raio-X-pó em cerca de: 12,2,13.3, 18,1 e 19,7 graus dois theta ± 0,2 graus dois theta.In another embodiment, the present invention provides a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine, characterized by X-ray powder diffraction reflections at about: 12.2.13.3, 18.1 and 19.7 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta.

Em outra incorporação, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas que contêm no mínimo uma dasformas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina acima e umexcipiente farmaceuticamente aceitável.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing at least one of the above crystalline O-desmethylvenlafaxine forms and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar uma composição farmacêutica quecontém pelo menos uma das formas cristalinas de 0-desmetilvenlafaxina da presente invenção e um excipientefarmaceuticamente aceitável.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing a pharmaceutical composition containing at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em ainda outra incorporação, a presente invenção provêformulações farmacêuticas que contem pelo menos uma dasformas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparada deacordo com os processos da presente invencâo e umexcipiente farmaceuticamente aceitável.In yet another embodiment, the present invention provides pharmaceutical formulations containing at least one crystalline form of O-desmethylvenlafaxine prepared according to the processes of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar formulações farmacêuticas contendopelo menos uma das formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparada de acordo com os processos dapresente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing pharmaceutical formulations containing at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine prepared according to the processes of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em outra incorporação, a presente invenção prove ummétodo para tratar um paciente, que consiste em administrara ura paciente que dela necessite, »» quantidadeterapeuticamente efetiva das formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina acima.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a patient, which comprises administering a patient in need thereof to the therapeutically effective amount of the above crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine.

Breve Descricâo dos DesenhosBrief Description of the Drawings

A Figura 1 mostra um espectro FTIR da forma A de O-desmetilvenlafaxina.Figure 1 shows an FTIR spectrum of O-desmethylvenlafaxine form A.

A Figura 2 mostra uma PXRD- (Po,der X-Say Diffract.on -Difração de Raio-X-pô) para a forma A de 0-desmetilvenlafaxina.Figure 2 shows a PXRD- (Po, der X-Say Diffract.on-X-ray Diffraction) for O-desmethylvenlafaxine form A.

A Figura 3 mostra uma PXRD para a forma cristalina Cde O-desmetilvenlafaxina.Figure 3 shows a PXRD for the Cde O-desmethylvenlafaxine crystalline form.

A Figura 4 mostra uma PXRD para a forma cristalina Dde O-desmetilvenlafaxinaFigure 4 shows a PXRD for the O-desmethylvenlafaxine crystalline form D

Descricâo Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

Em uma incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar uma forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexos de difracâode Raio-X-pó em cerca de: 12,1, 13,2, 15,9 . 20,4 qrausdois theta ± 0,2 graus dois theta, por cristalrzaçao apartir de um solvente selecionado no grupo que consiste de:etanol, tetraidrofurano (THF), álcool Lopropilxco (IPA) euma mistura de IPA e água.In one embodiment, the present invention provides a process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray powder diffraction reflections at about: 12.1, 13.2, 15.9. 20.4% theta ± 0.2 degrees two theta by crystallisation from a solvent selected from the group consisting of: ethanol, tetrahydrofuran (THF), lopropyl alcohol (IPA), a mixture of IPA and water.

Quando o etanol é o solvente selecionado para acristalização, usa-se preferivelmente o etanol absoluto.A forma cristalina pode então ser recuperada porqualquer método conhecido na arte, tal como a lavagem daspartículas. Preferivelmente, as partículas cristalizadascom base no etanol são lavadas com um liquido apropriadopara lavagem. Mais preferivelmente, o liquido para lavagemé um hidrocarboneto C5-C8., tal como o heptano.When ethanol is the solvent selected for crystallization, absolute ethanol is preferably used. The crystalline form can then be recovered by any method known in the art, such as washing the particles. Preferably, the ethanol-based crystallized particles are washed with a suitable washing liquid. More preferably, the washing liquid is a C5 -C8 hydrocarbon, such as heptane.

O processo da presente invenção para a preparação deuma forma cristalina de o-desmetilvenlafaxina caracterizadapor reflexos de difração de Raio-X-pó em cerca de 12,1,13,2, 15,9 e 20,4 graus dois theta ± 0,2 graus dois thetaconsiste em: a) combinar o material inicial de O-desmet.l-venlafaxina com um solvente selecionado no grupoconstituido por etanol, tetraidrofurano (THF), álcoolisopropilico (IPA) e uma mistura de IPA e água para formaruma mistura; b, aquecer a mistura a uma temperatura e porum periodo suficientes para se atingir a dissolução,preferivelmente S- uma temperatura de cerca de 50°C a cercade 100°C, mais preferivelmente de 60'C a cerca de 80 C, ec) recuperar a o-desmetilvenlafaxina cristalina.The process of the present invention for the preparation of a crystalline form of o-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray powder diffraction reflections at about 12,1,13,2, 15,9 and 20.4 degrees two theta ± 0.2 (a) combining the starting material of O-desmet.l-venlafaxine with a solvent selected from the group consisting of ethanol, tetrahydrofuran (THF), alcoholic propyl alcohol (IPA) and a mixture of IPA and water to form a mixture; b) heating the mixture to a temperature and for a period sufficient to achieve dissolution, preferably a temperature of from about 50 ° C to about 100 ° C, more preferably from 60 ° C to about 80 ° C; and c) recovering. crystalline o-desmethylvenlafaxine.

Preferivelmente, a etapa de aquecimento inclui orefluxo da mistura por um tempo suficiente para que adissolução do material inicial de O-desmetilvenlafaxinaseja completa.Preferably, the heating step includes refluxing the mixture for a time sufficient for complete dissolution of the O-demethylvenlafaxin starting material.

Nesse processo da presente invencao, o aquecimentopode compreender a evaporação do solvente.In this process of the present invention, heating may comprise evaporation of the solvent.

A forma cristalina de O-desmetilvenlafaxinacaracterizada por reflexos de difração de Raio-X-p6 emcerca de 12,1, 13,2, 15,9 e 20,4 graus dois theta 0 2graus dois theta é denominada Forma A. Adesmetilvenlaf axina cristalina Forma A também pode sercaracterizada por um espectro FTIR com picos em cerca de844, 1276, 1517 e 1619 Om"1. 0» espectro FT1R da O-desmetilvenlafaxina cristalina Forma A também "pode conterOU pode ser substancialmente conforme ilustra a Fxgura 1.The crystalline form of O-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray-p6 diffraction reflections about 12.1, 13.2, 15.9 and 20.4 degrees two theta 0 2 degrees two theta is called Form A. Adhesylvenlaf axine crystalline Form A may also be characterized by an FTIR spectrum with peaks at about 844, 1276, 1517 and 1619 Om "1.0 The FT1R spectrum of crystalline O-desmethylvenlafaxine Form A" may also contain OR may be substantially as illustrated in Figure 1.

O material inicial de O-desmetilvenlafaxina pedeobtido por qualquer método condido na arte, talque é descrito na patente OS 6.197.828, que ficaincorporado ao presente por referência.The O-desmethylvenlafaxine starting material can be obtained by any method performed in the art, as described in US Patent No. 6,197,828, which is incorporated herein by reference.

O-desmetilvenlafaxina é obtida em um processo que consisteem desraetilar a venlafaxina base conforme descreve osèguinte esquema;O-Desmethylvenlafaxine is obtained in a process which consists of de-methylating base venlafaxine as described in the following scheme;

<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>

Em outra incorporação, a presente invenção prove umaforma cristalina de õ-desmetilvenlafaxina caracterizadareflexos de difraçào de Raio-X-pô em cerca de 13,1, 16,2.In another embodiment, the present invention provides a crystalline form of δ-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray powder diffraction deflections of about 13.1, 16.2.

Essa forma é denominada Forma C.This form is called Form C.

A Forma C também pode ser caracterizada por picos dedifração de Raio-X-pó em cerca de 12,2, 15,6 6 26,2 grausdois theta ±0,2 graus doxs theta. A Figura 3 mostra umdiagrama de difração de Raio-X-pô da Forma C.Form C can also be characterized by X-ray powder diffraction peaks at about 12.2, 15.6 6 26.2 degrees two theta ± 0.2 degrees doxs theta. Figure 3 shows a Form C X-ray diffraction diagram.

Em outra incorporação, a presente invencao prove umprocesso para a cristalização de O-desmetilvenlaaxinaForma C a partir de um solvente de alto ponto de ebuli.ao0 material inicial para essa cristalização a fim de seobter O-desmetilvenlafaxina Forma C pode ser um saldesmetilvenlafaxina; preferivelmente, o materialpara a cristalização da Forma C a partir do tolu.no e o sasucinato de o-desmetilvenlafaxina, maissucinato de o-desmetilvenlafaxina caracterizado por pide difração de Raio-X-pô em cerca de 13,18, 14.04. 14,35,14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13 e 31,78 (Forma II).In another embodiment, the present invention provides a process for crystallizing O-desmethylvenlaaxine Form C from a high boiling solvent. The starting material for such crystallization to obtain O-desmethylvenlafaxine Form C may be a saldesmethylvenlafaxine; preferably, the material for crystallizing Form C from toluene is o-desmethylvenlafaxine sasucinate, plus o-desmethylvenlafaxine succinate characterized by p-X-ray powder diffraction at about 13.18, 14.04. 14.35.14.66, 16.68, 17.67, 19.24, 25.13 and 31.78 (Form II).

0 material inicial sucinato de o-desmetilvenlafax.napode ser obtido por qualquer método conhecido na arte, talcomo o que é descrito na patente US 6.673.838, que ficaincorporada ao presente por referência.The o-desmethylvenlafax succinate starting material may not be obtained by any method known in the art, such as described in US 6,673,838, which is incorporated herein by reference.

Quando usado no presente, o termo -solvente de altoponto de ebulição» refere-se a um solvente que tem um pontoebulição mais alto que cerca de 100'C. Preferivelmente,o solvente de alto ponto de ebulição é selecionado em umgrupo que consiste de: tolueno, dimetilformamida (DMF),dimetilsulfóxido (EHSO). N-metil-2-piridona, N-metrl-2-pirrolidona, i-metil-2-pirrolidinona (NMP)dimetilacetamida (DMA). Mais preferivelmente, o solvente dealto ponto de ebulição é o tolueno.As used herein, the term "boiling point high solvent" refers to a solvent that has a higher boiling point than about 100 ° C. Preferably, the high boiling solvent is selected from a group consisting of: toluene, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (EHSO). N-methyl-2-pyridone, N-metr-2-pyrrolidone, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) dimethylacetamide (DMA). More preferably, the solvent of the highest boiling point is toluene.

A cristalização dessa forma de o-desmetilvenlafaxrnapode ser efetuada pela dissolução de o-desmetilvenlafa*inaem um solvente de alto ponto de ebulição- aquecendo-se umasuspensão do material inicial de o-desmetilvenlafaxina comsolvente de alto ponto de ebulição, resfriando-se a0 solução obtida até uma temperatura de cerca de 15'C a cercade 30°C e mantendo-se a solução resfriada nessa temperatura-por um periodo de tempo e, em seguida, recuEerandorse ... 0-desmetilvenlafaxina cristalina. Preferivelmente a suspensãoé aqdecida a uma temperatura de cerca de 100'C a cerca deIlO0C, mais preferivelmente até temperatura de refluxo,solução Obtida é resfriada,aproximadamente. A soiuçaupreferivelmente, até uma temperatura de cerca decerca de 30°C, mais preferivelmente à temperatura ambrentee, preferivelmente, é mantida nessa temperatura por umperiodo de, no minimo, cerca de 30 minutos, preferivelmentede cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora.Crystallization of this form of o-desmethylvenlafaxine may be effected by dissolving o-desmethylvenlafine in a high boiling solvent - heating a suspension of the o-desmethylvenlafaxine starting material and cooling to the obtained solution. to a temperature of about 15 ° C to about 30 ° C and keeping the solution cooled at that temperature for a period of time and then receding. 0-desmethylvenlafaxine. Preferably the suspension is heated to a temperature of from about 100 ° C to about 10 ° C, more preferably to reflux temperature, obtained solution is cooled approximately. Preferably, up to a temperature of about 30 ° C, more preferably at room temperature, and preferably maintained at that temperature for a period of at least about 30 minutes, preferably from about 30 minutes to about 1 hour.

Bm um processo preferencial, a reação ocorre duranteagitação à temperatura" a^iente por pelo menos ceíca de 30minutos, preferivelmente de cerca de 30 minutos a cerca de1 hora.In a preferred process, the reaction takes place during stirring at a temperature below for at least about 30 minutes, preferably from about 30 minutes to about 1 hour.

A Forma C pode, então, ser recuperada por quaisquermétodos conhecidos na arte.Form C can then be recovered by any methods known in the art.

Em uma incorporação, a presente invenção provê umprocesso para a preparação de O-desmetilvenlafaxina Forma Cque consiste em aquecer O-desmetilvenlafaxina e, emseguida, resfriar o composto.In one embodiment, the present invention provides a process for preparing O-desmethylvenlafaxine Form C which consists of heating O-desmethylvenlafaxine and then cooling the compound.

Preferivelmente, o aquecimento é conduzido até atingira fusão do composto.Preferably, heating is conducted until the compound melts.

Preferivelmente, o composto é resfriado até umatemperatura de cerca de O0C a aproximadamente temperaturaambiente, mais preferivelmente a uma temperatura de cercade 5°C a cerca de 25°C.Preferably, the compound is cooled to a temperature of about 0 ° C to about ambient temperature, more preferably at a temperature of about 5 ° C to about 25 ° C.

O material inicial de O-desmetilvenlafaxina pode serobtido conforme descrição acima.O-desmethylvenlafaxine starting material can be obtained as described above.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umaforma cristalina de -O-desmetilvenlafaxina caracterizada porreflexos de difração de Raio-X-pó em cerca de: 12,2, 13,3,18,1, e 19,7 graus dois theta ± 0,2 graus dois theta. Essaforma é denominada Forma D.In another embodiment, the present invention provides a crystalline form of -O-desmethylvenlafaxine characterized by X-ray powder diffraction reflections at about: 12.2, 13.13.1, and 19.7 degrees two theta ± 0 , 2 degrees two theta. This form is called Form D.

A Forma D também pode ser caracterizada por picos dedifração de Raio-X-P6-em cerca de 22,5, 25, 3 e 28,7 grausdois theta ± 0,2 graus dois theta. A Figura 4 mostra umdiagrama de difração de Raio-X-pó da Forma D.Form D can also be characterized by X-ray-P6-diffraction peaks at about 22.5, 25, 3 and 28.7 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta. Figure 4 shows a Form D X-ray powder diffraction diagram.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar o-desmetilvenlafaxina Forma D queconsiste em suspender o-desmetilvenlafaxina em H-metilpirrolidinona (NMP). Preferivelmente, a O-desmetilvenlafaxina é suspensa a uma temperatura de cercade i5°c a cerca de 30°C; mais preferivelmente,aproximadamente à temperatura ambiente. A suspensão podeser mantida nessa temperatura por um periodo de cerca de 24horas a cerca de 48 horas; mais preferivelmente, de cercade 32 horas a cerca de 48 horas, para se obter 0-desmetilvenlafaxina cristalina.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing o-desmethylvenlafaxine Form D which consists of suspending o-desmethylvenlafaxine in H-methylpyrrolidinone (NMP). Preferably, O-desmethylvenlafaxine is suspended at a temperature of about 15 ° C to about 30 ° C; more preferably at approximately room temperature. The suspension may be maintained at this temperature for a period of about 24 hours to about 48 hours; more preferably from about 32 hours to about 48 hours to obtain crystalline O-desmethylvenlafaxine.

O material inicial de O-desmetilvenlafaxina é,preferivelmente, cristalino. Mais preferivelmente, omaterial inicial de O-desmetilvenlafaxina é a Forma A de O-desmetilvenlafaxina, conforme definição acima.The O-desmethylvenlafaxine starting material is preferably crystalline. More preferably, the starting material of O-desmethylvenlafaxine is Form A of O-desmethylvenlafaxine as defined above.

Preferivelmente, a O-desmetilvenlafaxina é umedecidacom 2 a 3 gotas de NMP e, preferivelmente, é mantida àtemperatura ambiente por cerca de 48 horas, para se obter0-desmètilvenlafaxina Forma D.Preferably, O-desmethylvenlafaxine is wetted with 2 to 3 drops of NMP and preferably is kept at room temperature for about 48 hours to obtain O-desmethylvenlafaxine Form D.

Em outra incorporação, a presente invenção provêcomposições farmacêuticas que contêm pelo menos uma dasformas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina acima ou umacombinação da mesma β um excipiente farmaceuticamenteaceitável.In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions containing at least one of the above crystalline O-desmethylvenlafaxine forms or a combination thereof β a pharmaceutically acceptable excipient.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar uma composição farmacêutica quecontéiir pelo menos um* das formas cristalinas de O-desmetil-venlafaxina da presente invenção e um excipientefarmaceuticamente aceitável.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing a pharmaceutical composition containing at least one of the crystalline forms of O-desmethyl venlafaxine of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em ainda outra incorporação, a presente invenção provêformulações farmacêuticas que contêm pelo menos uma dasformas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina preparadas deacordo com os processos da presente invenção e umexcipiente farmaceuticamente aceitável.In yet another embodiment, the present invention provides pharmaceutical formulations containing at least one of the crystalline o-desmethylvenlafaxine forms prepared according to the processes of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.

Em outra incorporação, a presente invenção provê umprocesso para preparar formulações farmacêuticas que contempelo menos uma das formas cristalinas de O-desmetil-venlafaxina preparadas de acordo com os processos dapresente invenção e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing pharmaceutical formulations comprising at least one of the crystalline forms of O-desmethyl venlafaxine prepared according to the processes of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Podem-se preparar composições farmacêuticas comomedicamentos para serem administrados oralmente,parenteralmente, retalmente, transdermicamente', bucalm.nteou nasalmente. As formas adequadas para administração oralincluem comprimidos, pílulas comprimidas ou revestidas,drágeas, sachês, cápsulas duras ou de gelatina, comprimidossublinguais, xaropes e suspensões. As formas adequadas paraadministração parenteral incluem uma solução ou emulsaoaquosa ou não aquosa, ao passo que para administração retalas formas adequadas incluem supositôrios com veículohidrofílico ou hidrofóbico. Para administração tópica, asistemas de administração transdérmxcainvenção prove sistemas adequados conhecidos na arte e, para administração nasal,provêm-se sistemas adequados de administração por aerosolconhecidos na arte.Pharmaceutical compositions may be prepared as medicaments to be administered orally, parenterally, rectally, transdermally, buccally or nasally. Suitable forms for oral administration include tablets, compressed or coated pills, dragees, sachets, hard or gelatin capsules, sublingual tablets, syrups and suspensions. Suitable forms for parenteral administration include an aqueous or non-aqueous solution or emulsion, while suitable forms for administration include hydrophilic or hydrophobic carrier suppositories. For topical administration, transdermal delivery systems provide suitable systems known in the art, and for nasal administration, suitable aerosol delivery systems known in the art are provided.

Além do(s) ingrediente(s) ativo(s), as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção podem conter um ou maxsexcipientes ou adjuvantes. A seleção dos excipientes e asquantidades a serem usadas podem ser prontamentedeterminadas pelos cientistas dedicados à formu-lação combase na experiência e levando em cons fraçãoprocedimentos padrão e os trabalhos de referência nessaárea.In addition to the active ingredient (s), the pharmaceutical compositions of the present invention may contain one or more adjuvants or adjuvants. The selection of excipients and the quantities to be used can be readily determined by scientists dedicated to formulation based on experience and taking into account standard procedures and reference work in this area.

Os diluentes aumentam o volume de uma composiçãofarmacêutica sólida e podem tornar uma forma de dosagemfarmacêutica que contém a ,composição _ mais fácxl para opaciente e o cuidador manusearem. Diluentes , paracomposições sólidas incluem, por exemplo, celulosemicrocristalina (por exemplo, Avicel®), celulose microfina,lactose, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato decálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos, dextnna,dextrose, diidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfatode cálcio tribásico, caolin, carbonato de magnésio, óxrdode magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (porexemplo, Eudragit®, , cloreto de potássio, celulose em po,cloreto de sódio, sorbitol e talco.Diluents increase the volume of a solid pharmaceutical composition and may make a pharmaceutical dosage form containing the composition easier for the patient and caregiver to handle. Diluents, solid compounds include, for example, cellulosemyrocrystalline (eg, Avicel®), microfine cellulose, lactose, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugar, dextrates, dextrose, calcium phosphate dihydrate dibasic, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylates (eg, Eudragit®, potassium chloride, cellulose powder, sodium chloride, sorbitol and talc.

As composições farmacêuticas sólidas que sâocompactadas em uma forma de dosagem tal como um comprimido.podem incluir excipientes cujas funções incluem auxiliar aligação do ingrediente ativo com outros excipientes apos acompressão. Os ligantes para composições farmacêuticassólidas incluem acácia, ácido alginico, carbômero (porexemplo, carbopol,, carboximetilcelulose sôdica, dextnnaetil celulose, gelatina, ,«a guar, 61eo vegetalhidrogenado, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose(por exemplo, Klucel®,, hidroxipropil metil celulose (porexemplo, Methocel®, , glicose liquida, silicato de alumínioe magnésio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacnlatos,povidona (por exemplo, Kollidon®, Plasdone®,, amido pre-gelatinizado, alginato de sódio e amido.Solid pharmaceutical compositions which are compacted into a dosage form such as a tablet may include excipients whose functions include assisting the allocation of the active ingredient with other excipients upon compression. Binders for solid pharmaceutical compositions include acacia, alginic acid, carbomer (e.g. sodium carbopol, sodium carboxymethylcellulose, dextromethyl cellulose, gelatin, hydrogenated vegetable guar, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (e.g., Klucel®, hydroxypropyl methyl cellulose (e.g. Methocel®, liquid glucose, aluminum and magnesium silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylates, povidone (e.g., Kollidon®, Plasdone®, pregelatinized starch, sodium alginate and starch).

A taxa de dissolução de uma composição farmacêuticasólida compactada no estômago do paciente pode seraumentada pelo acréscimo de um desintegrante à composição.incluem ácido alginico,The rate of dissolution of a solid pharmaceutical composition compacted in the patient's stomach may be increased by the addition of a disintegrant to the composition. These include alginic acid,

Os desintegrantes ínciuem acido alginico,carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica,por exemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de siliconecoloidal, croscarmelose sódica, crospovidona (por exemplo,Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de alumínioe magnésio, metil celulose, celulose microcristalina,polacrilina potássica, celulose.......em.. ..pô, amido pre-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido sodico(por 'exemplo, Explotab®), e amido.Disintegrants include alginic acid, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, e.g. Ac-Di-Sol®, Primellose®), siliconecolloid dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone (eg Kollidon®, Polyplasdone®), guar gum, silicate magnesium alumina, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, potassium polacryline, cellulose ....... in .. powder, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium starch glycolate (e.g. Explotab®), and starch.

Podem-se acrescentar deslizantes para melhorar afluibilidade de uma composição sólida náo compactada eaprimorar a precisão da dosagem. Os excipientes gue podemagir como deslizantes incluem dióxido de silicone coloidal,trisilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco efosfato de cálcio tribásico.Sliders may be added to improve the affluence of an uncompressed solid composition and to improve dosing accuracy. Excipients which may be slidable include colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, cellulose powder, starch, talc and tribasic calcium phosphate.

Quando uma forma de dosagem tal como um comprimido efeita por compactação de uma composição em pó, a composiçãoé submetida à'pressão de'uma ferramenta'de punçáo e matriz.When a dosage form such as a tablet is effected by compacting a powder composition, the composition is subjected to 'punching' die and die press.

Alguns excipientes e ingredientes ativos tendem a aderir assuperfícies do punção e matriz, o que pode fazer com que oproduto apresente orifícios e outras irregularidades desuperfície. Pode-se acrescentar um lubrificante àcomposição, para reduzir a aderência e tornar mais fácilsoltar o comprimido da matriz. Os lubrificantes incluemestearato de magnésio, estearato de cálcio, monoestearatode glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo de ricinohidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral,polietileno glicol, benzoato de sódio, lauril sulfato desódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco eestearato de zinco.Some excipients and active ingredients tend to adhere to puncture and die surfaces, which may cause the product to have holes and other surface irregularities. A lubricant may be added to the composition to reduce adhesion and make it easier to loosen the tablet from the matrix. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitoestearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc zinc.

Os agentes saborizantes e realçadores do sabor tornama forma de dosagem mais palatável para o paciente. Osagentes saborizantes e realçadores do sabor comuns paraprodutos farmacêuticos que podem ser incluidos nacomposição da presente invenção incluem maltol, vanilrna,etil vanilinar-a;'entol, ácido citrico, ácido fumárico, etilmaltol e ácido tartárico.Flavoring and flavor enhancing agents make the dosage form more palatable to the patient. Common flavoring and flavor enhancers for pharmaceutical products that may be included in the composition of the present invention include maltol, vanillin, ethyl vanillin-entol, citric acid, fumaric acid, ethylmaltol and tartaric acid.

As composições sólidas e líquidas também podem sercoloridas usando-se qualquer corante aceitávelfarmaceuticamente para melhorar sua aparência e/ou-facilitar a-identificação, do, produto e do nivel da dosagemunitária pelo paciente.Solid and liquid compositions may also be colored using any pharmaceutically acceptable dye to improve their appearance and / or facilitate the identification of the product and the unit dosage level by the patient.

As composições farmacêuticas liquidas da presenteinvenção, o ingrediente ativo e quaisquer outrosexcipientes sólidos são suspensos em um veiculo liquido talcomo água, óleo vegetal, álcool, polietileno glicol,propileno glicol ou glicerina. Na referida suspensão, osexcipientes sólidos podem estar em solução ou suspensos noveiculo liquido. 0 ingrediente ativo retém sua estruturacristalina nessas composições farmacêuticas liquidas.The liquid pharmaceutical compositions of the present invention, the active ingredient and any other solid excipients are suspended in a liquid carrier such as water, vegetable oil, alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol or glycerin. In said suspension, the solid excipients may be in solution or suspended in nine liquid carriers. The active ingredient retains its crystalline structure in such liquid pharmaceutical compositions.

As composições farmacêuticas liquidas podem conteragentes emulsificantes para dispersar uniformemente através'de toda a composição um ingrediente ativo ou outroexcipiente que não seja solúvel no veiculo liquido,agentes emulsificantes que podem ser úteis nas composiçõesliquidas da presente invenção incluem, por exemplo,gelatina, gema de ovo, caseina, colesterol, acácia,tragacanto, condrus, pectina, metil celulose, carbômero,álcool cetoestearilico e álcool cetilico.Liquid pharmaceutical compositions may contain emulsifying agents to uniformly disperse throughout the composition an active ingredient or other excipient that is not soluble in the liquid carrier, emulsifying agents which may be useful in the liquid compositions of the present invention include, for example, gelatin, egg yolk. , casein, cholesterol, acacia, tragacanth, chondrus, pectin, methyl cellulose, carbomer, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol.

As composições farmacêuticas liquidas da presenteinvenção também podem conter um agente intensificador daviscosidade para melhorar a sensação bucal do produto e/oupara revestir o forro do trato gastrintestinal. Osreferidos agentes incluem acácia, ácido alginico,bentonite, carbômero, carboximetilcelulose cálcica ousódica, álcool cetoestearilico, metil celulose, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose,hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose,maltodextrina, álcool polivinilico, povidona, propilenocarbonato, âlginàto de-propileno glicol, alginato de sôd^,glicolato de amido sódico, amido, tragacanto e goma xantan.The liquid pharmaceutical compositions of the present invention may also contain a viscosity enhancing agent to improve the mouthfeel of the product and / or to coat the lining of the gastrointestinal tract. Said agents include acacia, alginic acid, bentonite, carbomer, sodium calcium carboxymethylcellulose, cetostearyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gelatin, guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, maltodextrin, polyvinyl propylate, povidone-carbonate propylene glycol, sodium alginate, sodium starch glycolate, starch, tragacanth and xanthan gum.

Agentes adoçantes como sorbitol, sacarina, sacarinasódica, sacarose, aspartame, frutose, manitol, e açúcarinvertido podem ser acrescentados para aprimorar o sabor.Sweetening agents such as sorbitol, saccharin, saccharin, sucrose, aspartame, fructose, mannitol, and invert sugar may be added to enhance flavor.

Par-a melhorar a estabilidade no _ armazenamento,conservantea e agentes quelantes como álcool, benzoato desódio; hidroxi-tolueno butilado, hidroxi-anisol butilado, eácido etilenodiamino tetraacético podem ser adicionados emniveis seguros para ingestão.To improve storage stability, preservative and chelating agents such as alcohol, benzoate sodium; butylated hydroxy toluene, butylated hydroxy anisole, and ethylenediamine tetraacetic acid may be added at safe levels for ingestion.

De acordo com a presente invenção, uma composiçãoliquida também pode conter um tampão como o ácidoglucônico, ácido lático, ácido citrico ou ácido acético,gluconato de sódio, lactato de sódio, citrato de sódio ouacetato de sódio.According to the present invention, a liquid composition may also contain a buffer such as glucoglonic acid, lactic acid, citric acid or acetic acid, sodium gluconate, sodium lactate, sodium citrate or sodium acetate.

A seleção dos excipientes e das quantidades a seremusadas pode ser prontamente determinada por um cientista deformulação, com base na experiência e levando emconsideração os procedimentos padrão e os trabalhos dereferência nessa área.The selection of excipients and quantities to be used may be readily determined by a deformulation scientist, based on experience and taking into account standard procedures and reference work in this area.

As composições sólidas da presente invenção incluempós, granulados, agregados e composições compactadas. Asdosagens incluem dosagens adequadas para administraçaooral, bucal, retal, parenteral (inclusive subcutânea,intramuscular e intravenosa), oftálmica e por inalaçao.Solid compositions of the present invention include powders, granulates, aggregates and compacted compositions. Dosages include dosages suitable for oral, buccal, rectal, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), ophthalmic and inhalation administration.

Embora a administração mais adequada em cada caso dependada natureza e gravidade da condição que está sendo tratada,a rota mais preferencial da presente invenção é a oral. Asdosagens podem ser apresentadas convenientemente em formade dosagem unitária e preparadas por qualquer um dosmétodos bem conhecidos nas artes farmacêuticas.Although the most suitable administration in each case depends on the nature and severity of the condition being treated, the most preferred route of the present invention is oral. Dosages may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical arts.

As formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidascomo comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, sachês,trociscos e pastilhas, bem como xaropes, suspensões eelixires liquidos.Dosage forms include solid dosage forms such as tablets, powders, capsules, suppositories, sachets, troches and lozenges, as well as liquid syrups, suspensions and elixirs.

A forma de dosagem da presente invenção pode ser umacápsula contendo a composição; preferivelmente, umacomposição sólida em p6 ou granulada da invenção, dentro deuma cápsula dura ou mole. A cápsula pode ser feita degelatina e, opcionalmente, ,pode conter . um . pX«t_ific.dorcomo glicerina e sorbitol e um agente opacificador oucorante.The dosage form of the present invention may be a capsule containing the composition; preferably a solid powder or granular composition of the invention within a hard or soft capsule. The capsule may be made of degelatin and optionally may contain. one . pX has a glycerin and sorbitol as a sweetening opacifying agent.

0 ingrediente ativo e os excipientes podem serformulados em composições e formas de dosagem de acordo commétodos conhecidos na arte.The active ingredient and excipients may be formulated into compositions and dosage forms according to methods known in the art.

Uma composição para formação de comprimidos oupreenchimento de cápsulas pode ser preparada por granulaçãoúmida. Na granulaçâo úmida, alguns ou todos os ingredientesativos e excipientes em forma de pó são mesclados eadicionalmente misturados na presença de um liqurdo,geralmente água, que faz com que os pós se Iuntememgrãnulos. O granulado é peneirado e/ou moido, secado eentão peneirado e/ou moido até atingir o tamanho departícula desejado. O granulado pode então ser prensado naforma de comprimidos ou outros excipientes podem seracrescentados antes da prensagem, tal como um deslxzantee/ou um lubrificante.A tableting or capsule-filling composition may be prepared by wet granulation. In wet granulation, some or all of the ingredients and excipients in powder form are further mixed together in the presence of a liquid, usually water, which causes the powders to become granular. The granulate is sieved and / or ground, dried and then sieved and / or ground to the desired particle size. The granulate may then be compressed into tablets or other excipients may be added prior to pressing, such as a deslxzantee / or a lubricant.

Uma composição para formação de comprimidos pode serpreparada de maneira convencional por mesclagem seca. Porexemplo, -a composição mesclada dos ingredientes atrvos eexcipientes pode ser compactada na forma de um lingote ouplaca, sendo então fragmentada em grânulos compactados. Osgrânulos compactados podem ser subseqüentemente prensadosem comprimidos.A tableting composition may be prepared in conventional manner by dry blending. For example, the blended composition of the trapping and excipient ingredients may be compacted in the form of an ingot or plate and then fragmented into compacted granules. The compressed granules may subsequently be compressed into tablets.

Como alternativa para a granulaçâo seca, umacomposição mesclada pode ser prensada diretamente em umaforma de dosagem compactada, usando-se técnrcas decompressão direta. A compressão direta produz um comprimidomais uniforme, sém grâaulos. Os excipientes -que saoespecialmente adequados para formação de comprimidos porcompressão direta incluem celulose microcristalina, lactoseseca por aspersão, diidrato de fosfato dicálcico e silrcacoloidal. O uso apropriado desses e outros excipientes nacompressão direta de ..comprimidos é conhecido pelosprofissionais dessa arte com habilidade e experiência nosdesafios da formulação especifica de comprimidos formadospor compressão direta.As an alternative to dry granulation, a blended composition may be pressed directly into a compacted dosage form using direct compression techniques. Direct compression produces a more uniform tablet without granules. Excipients which are especially suitable for tabletting by direct compression include microcrystalline cellulose, spray lactose, dicalcium phosphate dihydrate and silcacoloidal. Proper use of these and other excipients in direct compression of tablets is known to those skilled in the art with skill and experience in the challenges of specific formulation of tablets formed by direct compression.

Uma composição para preenchimento de cápsulas dapresente invenção pode incluir quaisquer das mesclas egranulados que foram descritos acima com referência aformação de comprimidos, porém sem serem submetidos a umaetapa final de formação de comprimidos.A capsule-filling composition of the present invention may include any of the egranulated blends that have been described above with reference to tableting, but without undergoing a final tableting step.

Em outra incorporação, a presente invenção provê ummétodo para tratar um paciente que consiste em administrara um paciente que dela precisa, uma quantidadeterapeuticamente efetiva da forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina acima. Preferivelmente, o pacrentesofre de uma condição que pode ser tratada com umanorepinefrina ou um inibidor da recaptação de serotonina.referido paciente pode estar sofrendo de depressão.In another embodiment, the present invention provides a method for treating a patient consisting of administering a patient in need thereof, a therapeutically effective amount of the above crystalline form of O-desmethylvenlafaxine. Preferably, the patient suffering from a condition that may be treated with a norepinephrine or a serotonin reuptake inhibitor may be suffering from depression.

A invenção tendo sido descrita com referência a certasincorporações preferenciais, outras incorporações setornarão evidentes para o profissionai experiente nessaarte, levando em consideração a especificação. A invenção eadicionalmente definida por referência aos exemplosdescrevem com detalhes os processos eseguintes, que descrevem com detalhes os processos ecomposições da invenção.The invention having been described with reference to certain preferred embodiments, other embodiments will become apparent to the skilled artisan in the art having regard to the specification. The invention further defined by reference to the examples describes in detail the following processes, which describe in detail the processes and compositions of the invention.

ExemplosExamples

A difração de Raio-X foi conduzida em um difractômetrode Raio-X-pó Scintag, modelo X-TRA com um detector deestado sólido. Foi usada radiação de cobre de 1,5418 Asuporte de amostra usado foi um suporte de amostra-padronizado, redondo,- de aluminio, com "zero antecedentes.X-ray diffraction was conducted on a Scintag X-ray powder X-ray diffractometer, model X-TRA with a solid state detector. Copper radiation of 1.5418 was used. The sample holder used was a standard round aluminum sample holder with "zero antecedent."

Os parâmetros de varredura usados foram: faixa: de 2agraus dois theta; modo de varredura: varredura contrnua;tamanho do passo: 0,05 graus, e taxa de 5 graus/minuto.The scan parameters used were: range: 2 degree two theta; scan mode: continuous scan; step size: 0.05 degrees, and rate 5 degrees / minute.

Preparação de o-desmetilvenlafaxinaPreparation of o-desmethylvenlafaxine

Exemplo 1Example 1

Uma solução de uma mistura de Venlafaxina (5,7 g, 20,4mmol, e L-Selectride, 1,0 M em THE ,61 ml, 61 ^ol, forposta em refluxo por cerca de 48 horas. Metanol «30 ml,acrescentado gota a gota à mistura agitada, a umatemperatura de 0 a S=C (banho de gelo/água); a mistura forevaporada sob pressão reduzida e ácido hidroclórrco emsolução aguosa a 5% (125 ml, foi acrescentado ao resrduo.mistura foi extraida com acetato etilico ,3 x 40 ml,, umcamada aquosa foi basificada com solução aguosa dehidróxido de sódio a 21% ajustando o pH para 11, foifiltrada e lavada com acetato etilico (3 x 30 ml,produzindo um residuo (4,0 g).Preparação da A crlstaUm d. o-dpsmeti. IvenlafaxinaA solution of a mixture of Venlafaxine (5.7 g, 20.4 mmol, and L-Selectride, 1.0 M in THE, 61 ml, 61 µmol, refluxed for about 48 hours. The mixture was added dropwise to the stirred mixture at 0 to S = C (ice / water bath), the mixture was evaporated under reduced pressure and 5% aqueous hydrochloric acid (125 ml, added to the residue). with ethyl acetate, 3 x 40 ml, an aqueous layer was basified with 21% aqueous sodium hydroxide solution adjusting the pH to 11, filtered and washed with ethyl acetate (3 x 30 ml, yielding a residue (4.0 g)). Preparation of A crsta A d o-dpsmeti Ivenlafaxine

Exemplo 2Example 2

5 g de O-desmetilvenlafaxina foram cristalizados apartir de etanol absoluto e lavados com heptano (3 x 30rol), rendendo 1,6 g (30,0%) de O-desmetilvenlafaxina naforma de cristais brancos com mP de 222,2 a 223°C e 99,17%de pureza por HPLC.5 g of O-desmethylvenlafaxine was crystallized from absolute ethanol and washed with heptane (3 x 30role) yielding 1.6 g (30.0%) of O-desmethylvenlafaxine as white crystals with mP 222.2 at 223 °. C and 99.17% purity by HPLC.

Exemplo 3Example 3

Um frasco de 500 ml equipado com um condensado! e umagitador mecânico foi carregado com o-desmetilvenlafaxrnabase (17,5 9) e IPA 450 ml). A mistura foi aquecida atetemperatura de refluxo, com dissolução completa. A soluçãofoi então lentamente resfriada até 5°C e mantida nessatemperatura por 2 horas. O sólido foi filtrado sob pressãoreduzida e secado durante a noite a vácuo a 60 °C , obtendo-se O-desmetilvenlafaxina base pura (15,63, 89,3%). Análisede HPLC: 99,95%.One 500 ml flask fitted with condensate! and a mechanical imager was loaded with o-desmethylvenlafaxrnabase (17.59) and IPA 450 ml). The mixture was heated to reflux temperature with complete dissolution. The solution was then slowly cooled to 5 ° C and kept at this temperature for 2 hours. The solid was filtered under reduced pressure and dried overnight under vacuum at 60 ° C to give pure O-demethylvenlafaxine base (15.63, 89.3%). HPLC analysis: 99.95%.

Exemplo 4Example 4

Um frasco de 100 ml equipado com agitador mecânico foicarregado com o-desmetilvenlafaxina (1 g) e THF (100 ml) atemperatura ambiente por 20 minutos. A solução foi filtradae evaporada a 40°C sob. pressão reduzida,. obtendo-se O-desmetilvenlafaxina base pura, Forma A.One 100 ml flask equipped with a mechanical stirrer was charged with o-desmethylvenlafaxine (1 g) and THF (100 ml) at room temperature for 20 minutes. The solution was filtered and evaporated at 40 ° C under. reduced pressure; obtaining pure O-desmethylvenlafaxine base Form A.

Preparacao da Forma C cristalina de O-desmetilvenlafaxinaExemplo 5Preparation of Crystalline Form C of O-DesmethylvenlafaxineExample 5

Sucinato de o-desmetilvenlafaxina (0,5 g, Forma II) etolueno (7,5 ml) foram colocados em um frasco de 25 ml comagitador magnético. A suspensão foi aquecida à temperaturade refluxo, até dissolução quase completa. As partículasfinas presentes foram decantadas e a solução clara forresfriada até a temperatura ambiente ao longo de 30 minutosa 1 hora. A solução foi agitada nessa temperatura por 1hora. O sólido que apareceu foi então filtrado sob pressãoreduzida. A amostra úmida foi analisada por XRD edemonstrou ser a Forma C. 0 sólido foi secado por algumashoras a 50°C, a vácuo, e foi analisado por XRD, que mostroutratar-se da Forma C.O-desmethylvenlafaxine (0.5 g, Form II) etoluene (7.5 ml) succinate was placed in a 25 ml magnetic comagitator vial. The suspension was heated to reflux temperature until almost complete dissolution. The fine particles present were decanted and the clear solution cooled to room temperature over 30 minutes 1 hour. The solution was stirred at this temperature for 1 hour. The solid that appeared was then filtered under reduced pressure. The wet sample was analyzed by XRD and shown to be Form C. The solid was dried for a few hours at 50 ° C under vacuum and was analyzed by XRD, which was shown to be Form C.

Exemplo 6Example 6

0,5 g de O-desmetilvenlafaxina base foi aquecido em umtubo de teste até a fusão. O composto fundido foi entãoresfriado até temperatura ambiente. 0 composto assim obtidofoi analisado por XRD e mostrou ser a Forma C.0.5 g of O-desmethylvenlafaxine base was heated in a test tube until melting. The molten compound was then cooled to room temperature. The compound thus obtained was analyzed by XRD and found to be Form C.

Exemplo 7Example 7

0,5 g de O-desmetilvenlafaxina base foi aquecido em umtubo de teste até a fusão. O composto fundido foi despejadosobre água gelada. O composto assim obtido foi analisadopor XRD e mostrou ser a Forma C.0.5 g of O-desmethylvenlafaxine base was heated in a test tube until melting. The molten compound was poured into ice water. The compound thus obtained was analyzed by XRD and proved to be Form C.

Preparação da Forma D cristalina de O-desmetilvenlafaxinaPreparation of Crystalline Form D of O-Desmethylvenlafaxine

Exemplo 8Example 8

Um frasco de 100 ml equipado com agitador mecânico foicarregado com"—O-desmetilvenlafaxina (1 g) e - - --N-metilpirrolidinona (3 gotas) em temperatura ambiente,durante um fim de semana. O sólido foi então analisado porXRD e mostrou ser a Forma D.A 100 ml flask equipped with a mechanical stirrer was charged with "—O-desmethylvenlafaxine (1 g) and - - - N-methylpyrrolidinone (3 drops) at room temperature over a weekend. The solid was then analyzed by XRD and showed be Form D.

Claims

1. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta, characterized in that it consists of: crystallization from a solvent selected from a group consisting of ethanol, tetrahydrofuran (THF), isopropyl alcohol (IPA) and a mixture of .IPA and water.

2. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is P6 x-ray diffraction reflections by about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 1, characterized in that said solvent is absolute ethanol.

3. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristics are reflections of P6-x-ray diffraction at about 12.1; 13.2; 15.9 and 20.4 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta according to any one of claims 1 or 2, characterized in that said solvent is ethanol and the process further comprises washing with an appropriate liquid for washing.

4. PROCESS FOR PREPARING A CRYSTALINE FORM OF O-DESMETHYVENVENLAFAXIN whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1, 13.2, 15.9 and 20.4 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta, of according to claim 3, characterized in that said washing liquid is a C5-C8 hydrocarbon.

5. A process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN whose characteristic is the reflection of raic-x-powder diffraction by about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 4, characterized in that said washing liquid is heptane.

6. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15.9 and 20.4 degrees two theta ± 0.2. Degree two theta according to any one of Claims 1 to 5, characterized in that the crystallization comprises the steps of: combining O-desmethylvenlafaxine with a solvent selected from the group consisting of ethanol, notetrahydrofuran, (THF), isopropyl alcohol (IPA) and a mixture of IPA and water to form a mixture, - b heating this mixture a. a temperature and time sufficient to achieve dissolution; and recovery of O-desmethylvenlafaxine in formalin crystalline.

7. A process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN whose characteristics are reflections of x-ray powder diffraction of 12.1; 13.2; A degree, two theta ± 0,2 degrees two theta according to Claim 6, characterized in that said mixture is heated to a temperature between approximately 50 and 100 ° C.

8. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is P6 x-ray diffraction reflections by about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 7, characterized in that said mixture is heated to a temperature between approximately 60 ° C and 80 ° C.

9. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 6, characterized in that said heating step comprises reflux sufficiently long for complete dissolution of 0-desmethylvenlafaxine to occur.

10. A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 6, characterized in that said heating step comprises solvent evaporation.

11. A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15.9 and 20.4 degrees two theta + 0.2 degrees two theta according to any of claims 1 to 10, characterized in that the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine also has a FTIR spectrum having peaks at 844, -1276 , 1517 and 1619 cm -1 approximately.

12. The process for preparing a crystalline form of O-DES TILVENLAFAXIN whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections of about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 11, characterized in that: - said FTIR spectrum has additional peaks at 1148, -1240, 1447, 1460, 2834 and 2939 cm -1 , about.

13. Process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN whose characteristic is x-ray powder diffraction reflections by about 12.1; 13.2; 15,9 and 20,4 degrees two theta ± 0,2 degrees two theta according to claim 12, characterized in that: - the FTIR spectrum is substantially as illustrated in Figure 1.

14. CRYSTALINE O-DESMETHYVENVENLAFAXIN FORM, characterized by: X-ray powder diffraction reflections of about 13.1; 19.8; 20.6 and 22.2 degrees two theta ± 0.2 degrees doistheta.

The crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN according to claim 14 further characterized by: X-ray diffraction reflections of about 12.2; 15.6e 26.2 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta.

The crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN according to claim 15, characterized in that: a substantial X-ray powder diffraction diagram as illustrated in Figure 3.

17. A CRYSTALINE O-DESMETHYVENVENLAFAXIN FORM, characterized by: X-ray powder diffraction reflections at about 12.2; I8! and 19.7 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta.

The crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN, according to claim 17, further characterized by X-ray diffraction deflections of about 22.5, -25.3; and 28.7 degrees two theta ± 0.2 degrees two theta.

The crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to claim 18 further characterized by: a substantial X-ray diffraction diagram as illustrated in Figure 4.

A process for preparing a crystalline O-desmethylvenlafaxine form according to any one of claims 14 to 17, characterized in that it comprises crystallizing O-desmethylvenlafaxx through a high boiling solvent.

A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to claim 20, characterized in that said high boiling solvent is toluene.

22. PROCESS FOR PREPARING A CRYSTALLINE FORM OF 0-DESMETHYVENVENLAFAXIN ,. claim 20 to 21, characterized in that it comprises the steps of: dissolving o-desmethylvenlafaxine or its salts in a high boiling solvent by heating a suspension of the o-desmethylvenlafaxine starting material or salts thereof in said solvent of: high boiling point; b cooling the solution to a temperature between about 15 ° C and about 30 ° C; c maintaining the cooled solution at a temperature between about 15 ° C and 30 ° C and optionally recovering the O crystalline demethylvenlafaxine.

Process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN according to claim 22, characterized in that the suspension is heated to reflux.

A process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN according to claim 22, characterized in that the high boiling solvent is toluene and the suspension is heated to a temperature of 100 ° C to 100 ° C.

Process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 22 to 24, characterized in that: - the starting material is an O-desmethylvenlafaxine salt.

A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to claim 25, characterized in that said O-desmethylvenlafaxine salt is the succinate salt of O-desmethylvenlafaxine.

Process for preparing a 0-desmethylvenlafaxine crystalline form according to any one of claims 22 to 26, characterized in that the solution is cooled to a temperature of approximately 15 ° C to -30 ° C.

A process for preparing a crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine according to claim 27, characterized in that the solution is cooled to room temperature.

A process for preparing a 0-desmethylvenlafaxine crystalline form according to any one of claims 22 to 28, characterized in that: the cooled solution is maintained at that temperature for a period of at least approximately 30 minutes.

Process for preparing a crystalline form of O-DESMETHYVENVENLAFAXIN according to claim 29, characterized in that the period is from about 30 minutes to about 1 hour.

A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 14 to 16, characterized in that it comprises heating the initial 0-desmethylvenlafaxine material and further cooling it.

Process for preparing a crystalline O-desmethylvenlafaxine form according to claim 31, characterized in that: heating is conducted until the initial melting of o-desmethylvenlafaxine is achieved.

A process for preparing a 0-desmethylvenlafaxine crystalline form according to any one of claims 31 and 32, characterized in that: the cooling of the heated starting material occurs to a temperature between about 0 ° C and about room temperature.

Process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 17 to 19, characterized in that it comprises suspending O-desmethylvenlafaxine in N-methylpyrrolidinon (NMP) to obtain the crystalline form of 0-desmethylvenlafaxine. .

Process for preparing a crystalline O-desmethylvenlafaxine form according to claim 34, characterized in that: the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine is suspended in NMP.

A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 34 to 35, characterized in that: O-desmethylvenlafaxine is suspended at a temperature of approximately 15 ° C to 30 ° C.

A process for preparing a crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to claim 36, characterized in that: O-desmethylvenlafaxine starting material is treated with NMP at room temperature for approximately 24 to 48 hours.

PHARMACEUTICAL COMPOSITION characterized in that it comprises at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine selected from the group consisting of the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 14 to 16 and the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 17 to 19, and a pharmaceutically acceptable excipient.

A process for preparing the pharmaceutical composition comprising: comprising at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine selected from the group consisting of the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 14a. And by the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 17 to 19, and a pharmaceutically acceptable excipient.

PHARMACEUTICAL FORMULATION characterized in that it comprises at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine prepared according to the process of any one of the preceding claims, and a pharmaceutically acceptable excipient.

A process for preparing the pharmaceutical formulation comprising: comprising at least one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine prepared according to the process of any preceding claim, and a pharmaceutically acceptable excipient.

A method for treating a patient, comprising: administering a therapeutically effective dosage form of one of the crystalline forms of O-desmethylvenlafaxine selected from the group consisting of the crystalline form of O-desmethylvenlafaxine according to any one of claims 14 to 16 and O-desmethylvenlafaxine formacrystalline according to any one of claims 17 to 19.