BRPI0620208A2 - inibidores de atividade de ccr9 - Google Patents

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BRPI0620208A2
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BR
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disorders
inhibitor
targets
present
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BRPI0620208-0A
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Jose M Carballido Herrera
Herbert Jaksche
Philipp Lehr
Gudrun Werner
Anthony Winiski
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Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

INIBIDORES DE ATIVIDADE DE CCR9. A presente invenção refere-se a N-(benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1 H-indóis, onde o indol é substituído com ciano, carbóxi ou alquila carboniláxi e seu uso como agentes terapêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE ATIVIDADE DE CCR9".
A presente invenção refere-se a inibidores de atividade de C- CR9.
Ligante quimiocina CC 25 (CCL25), originalmente descrita como quimiocina expressa por timo (TECK), desempenha um papel crucial em re- sidência de célula T no intestino delgado através de sinalização através de receptor de quimiocina CC 9 (CCR9). CCL25 é constitutivamente expresso dentro de intestino delgado, especialmente em criptas epiteliais, enquanto sendo fracamente ou não expresso no cólon e em outras superfícies de mu- cosas. CCR9 é o único receptor conhecido para TECK/CCL25. A expressão de CCR9 correlaciona-se fortemente com a habilidade de linfócitos T perifé- ricos residirem no intestino delgado. A maioria de linfócitos intraepiteliais in- testinais (IEL) e linfócitos T própria lamina (LPL) são CCR9+, enquanto uma porcentagem muito menor de células T circulando no sangue são CCR9+. As células T CCR9+ encontradas em sangue periférico quase exclusivamente mostram o receptor residente intestinal Bloqueio de CCR9 com anti- corpo contra TECK/CCL25 inibe significantemente residência de linfócitos T no intestino delgado. Em adição, há uma estrita localização de TECK/CCL25 e CCR9+ LPL no intestino delgado antes que no grosso, sugerindo um me- canismo distintivo de recrutamento de linfócito em diferentes segmentos do trato gastrointestinal.
Estudos também sugeriram um papel de TECK/CCL25 em inte- ração de endotélio - linfócito T em mucosa intestinal inflamada. Há um au- mento de expressão de TECK/CCL25 e uma aperfeiçoada adesão de LPL à mucosa de intestino delgado após estimulação com TNFa. Dessensitização de CCR9 ou anti-TECK/CCL25 pode atenuar o recrutamento de linfócitos para os microvasos de intestino delgado. Assim, o bloqueio alvejado de inte- rações CCL25-CCR9 pode prover um eficaz tratamento terapêutico em do- enças mediadas - imunes, por exemplo, distúrbios intestinais, tais como do- enças auto-imunes e inflamatórias ou condições. Infiltração de linfócito T (célula T) no intestino delgado e cólon foi ligada especificamente à patogê- nese de doenças Coeliac, alergias de alimentos, artrite reumatóide, doenças de intestino inflamatório humano (IBD) que incluem mal de Crohn e colite ulcerativa, por exemplo, incluindo proctitis ulcerativa. Doenças que também são descritas serem mediadas por CCR9, por exemplo, incluem doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, distúrbios e doenças originando-se ou mediadas por transplante, por exemplo, rejeição de enxerto, e câncer, tal como leucemia (leucemia linfocítica aguda), tumor sólido, timoma, carcinoma tímico.
Novos compostos foram verificados os quais mostram surpreen- dente atividade como inibidores de CCR9.
Em um aspecto a presente invenção provê um composto de fórmula <formula>formula see original document page 3</formula> onde
R1 é hidrogênio, alquila, tal como alquila C1-6, por exemplo, t- butila, halo alquila, tal como halo alquila C1-4, alcóxi, tal como C1-4 alcóxi, ha- lo alcóxi, tal como halo C1-4 alcóxi, ou halogênio, por exemplo, F, Cl, Br, pre- ferivelmente R1 é C1-6 alquila, por exemplo, t-butila;
R2 é fenila substituída ou não-substituída, por exemplo, fenila substituída com um ou mais - alquila, tal como C1-6 alquila, por exemplo, t-butila,
- halo alquila, tal como halo C1-4 alquila,
- alcóxi, tal como C1-4 alcóxi,
- halo alcóxi, tal como halo C1-4 alcóxi, ou
- halogênio; preferivelmente R2 é fenila não-substituída ou fenila substituída com halogênio, e R3 é carbóxi(-COOH), alcóxi carbonila, tal com o C1-4 alcóxi carbonila, por exemplo, metóxi carbonila, ou ciano.
Em um composto de fórmula I cada substituintes definido só po- de ser um substituinte preferido, por exemplo, independentemente de cada outro substituinte definido.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto selecionado do grupo consistindo em:
metil éster de ácido 1-(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2- carboxílico,
ácido 1 -(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, metil éster de ácido 5-bromo-1 -(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-
indol-2-carboxílico, e
ácido 5-bromo-1-(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico.
Compostos providos pela presente invenção são daqui por dian- te designados como "composto(s) de (acordo com) presente invenção". Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, em forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto da presente invenção na forma de um sal.
Tais sais incluem preferivelmente sais farmaceuticamente acei- táveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis sejam incluídos, por e- xemplo, para propósitos de preparação / isolamento / purificação.
A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto provido pela presente invenção, onde tautômeros podem existir.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um processo para a produção de um composto de fórmula I compreendendo as etapas de a. reação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R1 e R3 são como definidos acima, com um composto de fórmula CI-SO2-R2 Ill
onde R2 é como definido acima, e
b) isolamento de um composto de fórmula I obtido a partir da mistura de reação.
Em um intermediário de fórmula Il ou de fórmula Ill (materiais de partida), grupos funcionais, se presentes, opcionalmente podem estar em forma protegida ou na forma de um sal, se um grupo de formação de sal es- tá presente. Grupos protetores, opcionalmente presentes, podem ser remo- vidos em um estágio apropriado, por exemplo, de acordo, analogamente, a um processo como convencional.
Um composto da presente invenção assim obtido pode ser con- vertido em um outro composto da presente invenção, por exemplo, um com- posto da presente invenção obtido em forma livre pode ser convertido em um sal de um composto da presente invenção e vice versa.
A reação acima é uma reação de sulfonilação de amina e pode ser realizada como apropriado, por exemplo, analogamente a um processo como convencional, ou como aqui descrito. Intermediários (materiais de par- tida) de fórmula Il e de fórmula Ill são conhecidos ou podem ser preparados de acordo, por exemplo, analogamente, a um processo como convencional ou como aqui descrito. Qualquer composto aqui descrito, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários de fórmula Il e Ill pode ser preparado como apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analo- gamente, a um processo como convencional, por exemplo, ou como aqui especificado. Por exemplo, em caso de fenila em um composto de fórmula I ser substituído por carbóxi, proteção do dito grupo carbóxi em um composto de fórmula II, por exemplo, através de esteríficação para obter um corres- pondente derivado alcóxi carbonila, pode ser uma opção. O composto de fórmula Il onde arila está substituído com alquil carbonilóxi pode ser reagido com um composto de fórmula Ill para obtenção de um composto de fórmula I onde arila está substituído com alcóxi carbonila e o éster de ácido carboxíli- co assim obtido pode ser saponificado para obter um correspondente com- posto de fórmula I onde arila está substituído com carbóxi.
Os compostos da presente invenção exibem atividade farmaco- lógica e por isso são úteis como compostos farmacêuticos. Compostos da presente invenção mostram inibição dependente de dose no
- ensaio de cintilação de proximidade (SPA ASSAY)
- ensaio de ligação Eu-GTP
- ensaio de mobilização de cálcio (ensaio FLIPR) por exemplo, sob condições como convencional, por exemplo, sob condi- ções como aqui descritas, por exemplo, na IC5o nanomolar até a faixa mi- cromolar inferior.
Atividade em tratamento de doença de intestino inflamatória é, por exemplo, determinada em um modelo de camundongo SCID de doença inflamatória de intestino.
Ensaio de Cintilação de Proximidade (SPA) O princípio de SPA
Quimiocinas medem suas ações através de sete receptores a- coplados a proteína G atravessando transmembrana (GPCR) sobre as célu- las-alvo. Ligante ligando a GPCRs estimula a troca GTP/GDP nas proteínas G heterotriméricas, compostas por subunidades α, β, γ. O GPCR ligado a agonista inicia o ciclo de nucleotídeo guanina através de catálise de dissoci- ação de GDP a partir da subunidade alfa, permitindo a ligação de GTP en- dógena, e a dissociação do complexo βγ. As subunidades Ga-GTP e ΰβγ podem, cada uma, ativar efetores tais como adenilil ciclase, fosfolipase C e canais de íons ((ver, por exemplo, Neer EJ, Cell; 80:249-57 (1995)). A Ga- GTP é inativada através de uma intrínseca atividade GTPase, que hidrolisa GTP a GDP; subseqüentemente a proteína G contendo GDP está pronta para o seguinte ciclo de ativação. Este processo pode ser monitorado in vitro através de medição de ligação de análogos GTP resistentes a hidrólise, tais como 5'-0-(3-[35S] tiofosfato ([35S]-GTPyS), a membranas de células conten- do o receptor de interesse. Um ensaio de cintilação de proximidade GTPyS (SPA) é mostrado ser um ensaio funcional útil para monitorar a ativação de CCR9 por TECK. SPA é uma tecnologia de ensaio homogênea e versátil para o ensaio rápido e sensível de uma ampla faixa de processos biológicos. O formato de ensaio não requer etapas de separação e é suscetível a automa- ção. As membranas transportando o receptor são acopladas através da por- ção glicoproteína às contas revestidas com aglutinina de germe de trigo fluo- rescentes (Amersham Bioscience, nQRNPQ 0001). Uma vez imobilizado, o receptor está perto o suficiente da conta de modo que, se o GPCR ligado a agonista inicia o ciclo de nucleotídeo guanina, [35S]GTPYS (Amersham Bios- cience, ngSJ1308) se liga à membrana. A molécula radioativa será mantida em proximidade suficiente de modo que as partículas decaídas estimulam o cintilante dentro da conta a emitir luz que é então detectada por um contador de cintilação baseado em PMT. Radioligante não-ligado está muito distante da conta para transferir energia e por isso seja não-detectado. Células e cultura de células
Células pré-B de camundongo 300-19 transfectadas com recep- tor de CCR9 humano são crescidas em suspensão em frascos de cultura (100 mL de suspensão de células em frasco de cultura de células de 162 cm2) a 37°C em uma atmosfera umidificada contendo CO2 5% em meio RP- Ml 1640 suplementado com penicilina (100 IU/ml), streptomicina (0,1 mg/mL), L-glutamina (para conc. final de 4,5 mM), FBS 10%, piruvato de só- dio 1 mM, 2-mercaptoetanol 0,05 μΜ, puromicina 1,5 μg/mL e HEPES 20 mM. Células são utilizáveis para -12 passagens para preparação de mem- brana (isto é, densidade de receptor de CCR9 é aceitavelmente suficiente- mente alta). Expressão de CCR9 é monitorada por análises FACS usando anticorpo CCR9 anti-humano camundongo conjugado - Alexa Flúor 647. A expressão de CCR9 não deve ser menos que 50% de células positivas atra- vés de FACS em relação ao controle isotipo Alexa Flúor. Como uma aproxi- mação, pode-se dividir uma cultura de 10x105 células/mL usando uma dilui- ção de 1:30-1:50, e atingir a densidade de célula de partida após 2-3 dias (-4-5 dias para uma cultura de frasco rotatório). Células são colhidas em uma densidade de 8-10 x 105 células/mL através de centrifugação em 300- 1000g por 10 minutos. Geralmente, as células são cultivadas e expandidas para resultarem em aproximadamente 1x1010 células. A pelota de células combinadas é lavada uma vez em PBS frio (sem cálcio e magnésio), resus- pensa através de pipetação em tampão de membrana frio em aproximada- mente 2x108 células/mL, congeladas sobre gelo seco, e estocadas a -80°.
Tampão de Membrana
Tampão de membrana pH = 7,5 (1000 mL): Tris 7,5 mM, MgCI2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA 1 mM, sacarose 250 mM, filtrado - estéril e estocado a +4°C.
Tampão de homogeneização (50 mL):
Tampão de membrana 45 mL + glicerol 10%
Preparação de membranas
Pipetar a suspensão de células em tubos robustos e homoge- neizar cada solução. Transferir os homogeneizados para tubos de centrífuga e centrifugar 10 minutos a 1000 g. Coletar sobrenadantes. Adicionar 20 mL de novo tampão de membrana a cada pelota, transferir nos tubos robustos originais e homogeneizar e centrifugar mais uma vez. Coletar os sobrena- dantes. Centrifugar os sobrenadantes combinados em 40000g por 30 minu- tos. Ressuspender cada pelota em 3 mL de tampão de homogeneização frio com um homogeneizador Dounce. Determinar concentração de proteína na suspensão homogênea (ensaio BIO RAD, referência BSA). Processo Brad- ford (Procedimento de Microensaio). Como uma aproximação, 1x1010 células resultam em um rendimento de membrana de 10-20 mg de proteína. Estocar alíquotas a -80°C.
Tampões e soluções otimizados para testes de composto
Tampão HEPES/BSA: HEPES 50 mM (pH 7,4), BSA 50 μg/mL
Tampão de ensaio 2,5 X: HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 50 μg/mL, MgCI2 25 mM, GDP 25 μΜ, NaCI 250 mM, saponina 375 μg/mL TECK: diluições de TECK são preparadas com BSA 0,1% em PBS para ren- derem solução de TECK 20-vezes para o ensaio de ligação de GTP. Para testes de composto, uma concentração de 7,4 μΜ de TECK é usada para render uma concentração final de 0,37 μΜ na reação.
Diluição de composto: Compostos testes são dissolvidos em DMSO em 100 vezes a mais alta, concentração final no ensaio. Diluições seriais destas soluções de composto concentradas são feitas em DMSO, as quais são diluídas 5-vezes em tampão HEPES/BSA para gerarem soluções de composto concentradas 20x contendo uma concentração de DMSO de 20% (v/v). A concentração final de DMSO em ensaios é de 1% (v/v).
Diluição de membrana: Antes do uso, membranas (estoque de 2,4 mg/mL; batelada CCR9-1) são diluídas em tampão HEPES/BSA para renderem 60 μς/mL. 50 μL desta membrana são adicionados a cada cavida- de. (concentração de ensaio final de 3 μg/cavidade para batelada de mem- brana CCR9-1).
Condição de ensaio final para testes de composto: HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 50 μο/mL, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, GDP 10 μΜ, sa- ponina 150 μg/mL, TECK 0,37 μΜ e membrana 3 μg/cavidade.
Protocolo de Ensaio
O ensaio é realizado no formato de tempo zero, que envolve a adição seqüencial de amostras testes, membrana, radioligante e contas co- mo adições separadas sem qualquer pré-incubação.
Em resumo, membranas são incubadas na presença de agonista e composto com [35S]GTPtS e contas de cintilação por 1 hora em temperatu- ra ambiente sobre um misturador de vibração. Usando um robô de manuseio os seguintes reagentes são enatravés dedos em White&Clear Isoplate de 96 cavidades (Wallac, n91450-515) na seguinte seqüência:
40 μL de tampão de ensaio (HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM, MGDP 1μ, Saponina 10 μg/mL, BSA 50 μg/mL).
10 μL de agonista de TECK/CCL25 humana, 25 μg/mL (R & D Systems, n°334-TK-025)
10 μL amostra em DMSO 50%
50 μL de membranas, 60 μg/mL em tampão de ensaio
50 μL de [35S]GTPtS, 1 nM em tampão de ensaio
40 μL de suspensão de contas 18,75 mg/mL tampão de ensaio.
Após incubação placas são centrifugadas por 5 minutos em 1000xg e contadas no MicroBeta Counter (EG&G Wallac) em modo de con- tagem Paralux SPA. Análises de Dados
Análises de dados é realizada com pacote de software Excel fit 4.0 (Microsoft). De modo a determinar a qualidade da janela experimental do ensaio, o fator-Z' é calculado usando somente dados de controle (valores basais e valores estimulados). Para este ensaio Z' é estimado com 0,73 que indica uma grande banda de separação e uma excelente qualidade total de ensaio.
Ensaio de Ligação de Eu-GTP
O princípio do ensaio de ligação Eu-GTP
Um processo fluorométrico resolvido com tempo para medir ati- vação de proteína G que usa um análogo de GTP marcado com európio não-hidrolisável, não-radioativo, Eu-GTP. Materiais
Meio RPMI 1640 com (fabricado a partir de pulverizado, Gibco ne074-01800)
Solução de penicilina / streptomicina, líquida (Gibco n915140- 122)
FBS (certificado, obtido de Gibco [ne16000] e então inativado termicamente)
Piruvato de sódio (Gibcon911360-039)
Puromicina (usada como marcador de seleção; Sigma neP-8833) Inibidor de protease completo (Roche n91697498) Alexa Flúor 647 - anticorpo CCR9 anti-humano camundongo conjugado (Pharmingen n9557975)
Alexa Flúor 647 - controle isotipo lgG2a conjugado (BD Phar- mingen n9557715)
TECK (aa24-150-his6, BMP Tool Protein Data base nQBTP04- 005213, Alíquotas de solução estoque TECK (5 mg/mL; -350 μΜ) estocado a -80°C.
BSA (Roche Diagnostics GmbH n9775827)
Eu-GTP (Perkin-Elmer Life Sciences, Wallac, Turku, Finland; código de produto: AD0260) kit contém os seguintes components:
Eu-GTP (1,65 nmol) O Eu-GTP Iiofilizado foi reconstituído com água destilada para render uma concentração de Eu-GTP de 10 μΜ. Alíquo- tas do Eu-GTP reconstituído foram estocadas a -20°C.
GDP (2,3 μmoles)
A GDP Iiofilizada é reconstituída com água destilada para render uma concentração de GDP de 2 mM. Alíquotas de GDP reconstituída são estocadas a -20°C.
VICTOR2® V Multilabel Counter (Perkin-Elmer Life sciences, Wallac, Turku, Finland)
Tubulação de vácuo MuItiScreen (Millipore nsMAVM 0960R) Células e cultura de células
A ser realizada como aqui descrito sob "Células e cultura de cé- lulas" no "ensaio de cintilação de proximidade (SPA)" Tampão de Membrana e Tampão de Homogeneização
A serem realizados como aqui descrito sob "Tampão membrana e tampão de homogeneização" no "ensaio de cintilação de proximidade (SPA)"
Preparação de membranas
A ser realizada como aqui descrito sob "Preparação de membra- nas" no "Ensaio de cintilação de proximidade (SPA)" Tampões otimizados e solucõespara testes de composto
A serem realizados como aqui descrito sob "tampões otimizados e soluções para testes de composto" no "Ensaio de cintilação de proximida- de (SPA)"
Para Eu-GTP: Diluir a solução estoque de Eu-GTP para 100 nM em tampão HEPES/BSA antes de uso. Solução de lavagem de GTP: A solu- ção de lavagem GTP 10 X é diluída 1:10 com água destilada e resfriada so- bre gelo.
Protocolo de ensaio de ligação de Eu-GTP para testes de composto
O ensaio de ligação de Eu-GTP é realizado em um volume final de 100 μL em placas de filtro Acro-Well. Componentes de ensaio são adicio- nados nas cavidades na seguinte ordem: Adicionar 40 μι. de tampão de en- saio (2,5 X) a cada cavidade (Cavidades B2 a G12). Adicionar 5 μΐ- de TECK (7,4 μΜ) a cavidades de colunas 2-11 e a concentração final de TECK no ensaio é 0,37 μΜ. Adicionar 5 μΙ_ de BSA 0,1% a cavidades de coluna 12, que serve como o controle basal. Adicionar 5 μΙ_ de cada concentração de composto (20 vezes da concentração final em DMSO 20%) em triplicata para colunas 3-11 (isto é, 3 cavidades por concentração). Adicionar 5 μΙ_ de DM- SO 20% em cavidades de colunas 2 e 12, que são os controles estimulado e basal, respectivamente. A concentração final de DMSO em todas as cavida- des é 1% (v/v). Adicionar 50 μΙ_ de membranas (3 μς/βπΊοεϋΒ) em todas as cavidades e misturar brevemente em 800 rpm sobre um agitador de placa de microtitulação (MS1 Minishaker). A placa é incubada por 30 minutos com lenta agitação ém 300 rpm sobre um agitador de placa orbital (agitador de microtitulação digital MTS 2/4). Adicionar 10 μΙ_ do Eu-GTP 100 nM por cavi- dade para render uma concentração final de 10 nM. A placa é incubada por outros 30 minutos com agitação lenta em 300 rpm sobre o agitador de placa orbital. A reação é terminada através de filtração a vácuo e a placa de filtro é lavada duas vezes através de filtração a vácuo com 300 μΙ_ de tampão de lavagem GTP resfriado com gelo por cavidade. Eu-GTP retido sobre o filtro é medido com um VICTOR2® V Multilaberl Counter (excitação de 340 nm / e- missão 615 nm, 0,4 ms de retardo, 0,4 ms janela) dentro de 30 minutos após a etapa de lavagem.
Tabela A (Ordenamento de Placa)
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Análises de Dados
O real sinal de ligação de Eu-GTP causado por estimulação de agonista (=a) é comparado a ligação basal (=b) e o resultado final é calcula- do como uma porcentagem sobre ligação basal [porcentagem sobre basal = (a/b χ 100)-100].
As curvas de dose - resposta para a porcentagem de estimula- ção calculada acima de ligação basal para cada composto teste são adapta- das usando o excel add-on program Xlfit (ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK) para a equação logística de 4-parâmetros (Model 205):
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde χ são valores de concentração, y porcentagem de estimulação acima de ligação basal correspondendo aos valores x.
Os parâmetros adaptados são:
A: platô inferior da curva, B: platô superior da curva, C: valor χ no meio da curva (isto é, entre platôs superior e inferior), D:fator de inclina- ção (também conhecido como o coeficiente Hill).
A IC50 para o ensaio é definida como o ponto médio entre o con- trole solvente contendo TECK e o controle solvente sem estímulo.
O valor Z' é calculado usando somente dados controles (6 valo- res basais e 6 valores estimulados) para cada experimento. O Z' varia entre 0,56 e 0,79 em todos os ensaios.
Em um outro aspecto a presente invenção provê o uso do ensaio SPA ou o uso do ensaio de ligação de Eu-GTP em um processo para a iden- tificação de inibidores de CCR9.
O ensaio SPA e ensaio de ligação de Eu-GTP são usados como aqui descrito. Inibidores de CCR9 que podem ser identificados através do uso destes ensaios incluem anticorpos e compostos químicos, por exemplo, compostos de baixo peso molecular.
Ensaio de Mobilização de Cálcio
a) O princípio de ensaio de mobilização de cálcio Receptores de quimiocina são receptores transmembrana-sete acoplados a proteína Gai sensível - toxina pertussiva (PTX). Um número de estudos demonstrou-se a ativação de vários caminhos sinalizantes para maioria de quimiocinas e em múltiplos tipos de células, incluindo elevação de concentração de cálcio intracelular citosólico ([Ca2+]j). Este processo po- de ser monitorado in vitro através de medição de níveis de ([Ca2+], através de corantes fluorescentes sensíveis a cálcio usando um leitor de placa de formação de imagem fluorométrica (FLIPR). Mobilização de cálcio intracelu- lar em células MOLT-4, como medida usando a tecnologia FLIPR, é mostra- da ser um ensaio funcional útil para monitorar a ativação de CCR9 por TECK.
b) Células e cultura de células
A linha de leucemia de célula T humana MOLT-4 foi obtida do American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Células MOLT-4 são cultivadas em meio, que é RPMI-1640 suplementado com FCS 10%, L- glutamina 2 mM, penicilina 100 U/mL e 100 μg/mL de streptomicina a 37°C com 5% de CO2. Albumina de soro humano (HSA) é obtida de ZLB Behring (Viena, Áustria) como uma solução 20%.
c) Protocolo de ensaio de mobilização de cálcio As seguintes soluções são preparadas:
. HPSS: 7,01 g de NaCI, 0,4g de KCI, 0,2g de MgS04.7H20, 4,76g de HEPES, 2g de glicose. H2O (em 1 L)
. tampão de trabalho (WB): 600 mL HPSS + 0,9 mL CaCI2 1 M + 12 mL HEPES 1 M.
. % BSA/WB: 60 mL WB + 0,06 g albumina de soro bovino (BSA; Sigma A7906).
. solução estoque probenicid: 356 mg Probenicid + 2,5 mL NaOH 1 N + 2,5 mL WB.
. tampão probeniciod: 350 mL WB + 3,5 mL de solução estoque probenicid.
. solução de Fluo-4: 50 μg Fluo-4, AM + 0,025 mL DMSO + 0,025 mL Pluronic F-127 (Invitrogen/Molecular Probes nQP3000MP; suprido como 20% em DMSO).
. solução corante: 105 mL meio + 1,05 mL solução estoque de probenicid + 2,1 mL de HEPES 1 M + 0,21 mL de solução de Fluo-4.
. TECK: preparado em BSA/WB 0,1%
Células MOLT-4 são colhidas e carregadas com Fluo-4/acetóxi metil éster (Fluo-4/ΑΜ) de acordo com instruções do fabricante (Invitro- gen/Molecular Probes, Eugene, OR). Em resumo, células são incubadas (1x107 células por 3 mL) em solução corante por 60 minutos a 37°C e 5% de CO2. Subseqüentemente, células são lavadas duas vezes com tampão Pro- benicid e pipetadas em placas de ensaio de 96 cavidades (placas de poliesti- reno negras, de fundo claro; Corning Costar n93603) em 2x105 células e 0,075 mL por cavidade e então centrifugadas em 1200 rpm por 3-4 minutos para distribuir uniformemente as células no fundo das placas. As placas são incubadas por 60 minutos no escuro em temperatura ambiente (RT) para permitir desesterificação de ésteres AM intracelulares. Compostos testes são primeiro dissolvidos em DMSO, e 0,006 mL destas soluções estoques de DMSO são diluídos em 0,194 mL de WB (± HSA) antes de injeção nas pla- cas de células (0,025 mL/cavidade). Após uma incubação de 30 minutos no escuro em temperatura ambiente, mobilização de Ca2+ intracelular é monito- rada após injeção de TECK (para render uma concentração efetiva próxima de máxima de pelo menos ECeo) usando um instrumento FLIPR (Molecular Devices, Ismaning/Munich, Germany). Leituras de linha base são coletadas (em intervalos de 3,5 s) por 25 s antes de injeção de TECK (0,025 mL/cavidade) seguido por intervalos de 1 s para os 80 s após injeção de TECK. Leituras de fluorescência são realizadas usando fixações padrão, e todos os dados são normalizados usando a fórmula:
d) Cálculo
resposta de cálcio = [Fmax - Fmin]/Fmin
onde Fmax representa a resposta máxima de fluorescência e Fmin a fluo- rescência mínima, de linha base. As curvas de dose - resposta para os da- dos de resposta de cálcio para cada composto teste são adaptadas usando o programa add-on excel XIfit (ID Business Solutions, Guilford, Surrey, UK) para a equação logística de 4-parâmetros (Model 205) para determinar valo- res IC50.
Os compostos da presente invenção mostram atividade em en- saios como aqui descrito e um composto da presente invenção é propenso a mostrar atividade terapêutica no tratamento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9. Distúrbios que são mediados por atividade de CCR9 e que são propensos a serem tratados com sucesso com um inibidor de CCR9, por exemplo, incluem distúrbios onde a atividade de CCR9 desempenha um pa- pel causai ou contribuidor, tais como distúrbios associados com a ligação de CCR9 a CCL25, por exemplo, distúrbios mediados por residência mediada por CCR9 de leucócitos em um sujeito.
Distúrbios como aqui usado incluem doenças. Distúrbios que são propensos a serem mediados por atividade de CCR9, por exemplo, incluem - distúrbios associados com inflamação por exemplo, incluindo distúrbios inflamatórios (crônicos), distúrbios relacio- nados com a inflamação de brônquios, por exemplo, incluindo bronquite, cérvice, por exemplo, incluindo cervicite, conjuntiva, por exemplo, conjuntivi- te, esôfago, por exemplo, esofagite, músculo cardíaco, por exemplo, miocar- dite, reto, por exemplo, proctite, esclera, por exemplo, esclerite, gengivas, envolvendo osso, inflamação pulmonar (alveolíte), através des aéreas, por exemplo, asma, tal como asma bronquial, síndrome de doença respiratória aguda (ARDS), distúrbios inflamatórios de pele como hiper-sensitividade de contato, dermatite atópica; doença fibrótica (por exemplo, fibrose pulmonar), encefilite, osteólise inflamatória,
- distúrbios associados com condições do sistema imune, imunes, tais como distúrbios auto-imunes, por exemplo, incluindo doença de Grave, mal de Hashimoto (tiroidite crônica), esclerose múltipla, artrite reuma- tóide, artrite, gota, osteoartrite, escleroderma, síndromes de lupus, Iupus sis- têmico eritematoso, síndrome de Sjoegren, psoríase, doença inflamatória de intestino, incluindo mal de Crohn, colite, por exemplo, colite ulcerativa; sep- sia, choque séptico, anemia hemolítica auto-imune (AHA), urticária dispara- da por auto-anticorpo, pênfigo, nefrite, glomerulonefrite, síndrome de Good- pastur, espondilite ancilosante, síndrome de Reiter, polimiosite, dermatomio- site, toxidez mediada por citocina, toxidez de interleucina-2, alopecia areata, uveíte, Iichen planus, penfigóide bulosa, miastenia gravis, diabetes melitus tipo I, infertilidade mediada - imune tal como insuficiência ovariana prematu- ra, insuficiência poliglandular, hipotiroidismo, pênfigo vulgaris, pênfigo I- oliaceus, pênfigo paraneoplástico, hepatite auto-imune incluindo aquela as- sociada com vírus de hepatite B (HBV) e vírus de hepatite C (HCV), mal de Addison, doenças de pele auto-imunes, como psoríase, dermatite herpeti- formis, epidermólise bulosa, dermatose bulosa IgA linear, epidermólise bulo- sa adquirida, doença bulosa crônica de infância, anemia perniciosa, anemia hemolítica, vitiligo, síndromes poliglandulares auto-imunes tipo I, Il e III, hi- poparatiroidismo auto-imune, hipofisite auto-imune, ooforite auto-imune, or- quite auto-imune, penfigóide gestationis, penfigóide cicatricial, crioglobuline- mia essencial mista, púrpura trombocitopênica imune, síndrome de Good- pasture, neutropenia auto-imune, síndrome miastênica de Eaton - Lambert, síndrome de homem - rijo, encefalomielite, encéfalomielite disseminada a- guda, síndrome de Guillain - Barre, degeneração cerebelar, retinopatia, es- clerose biliar primária, colangite esclerosante, hepatite auto-imune, enteropa- tia sensível a glúten, artrite reativa, polimiosite / dermatomiosite, doença de tecido conjuntivo mista, angiíte alérgica nodosa poliarterite e granulomatose (doença de Churg-Strauss), síndrome de sobreposição de poliangiíte (hiper- sensitividade), vasculite, granulomatose de Wegener, arterite temporal, do- ença de Kawasaki, sarcoidose, criopatias, doença Celiac,
- distúrbios associados com toxidez mediada por citocina por exemplo, incluindo toxidez de interleucina-2,
- distúrbios associados com o osso, por exemplo, incluindo osteoporose, osteoartrite,
- distúrbios associados com o cérebro e os nervos,
- distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, incluindo distúr- bios do sistema nervoso central assim como distúrbios do sistema nervoso periférico, por exemplo, distúrbios de CNS incluindo infecções de nervo cen- tral, danos de cérebro, distúrbios cérebrovasculares e suas conseqüências, mal de Parkinson, degeneração corticobasal, doença de neurônio motor, demência incluindo ALS, esclerose múltipla, distúrbios traumáticos, incluindo trauma e conseqüências inflamatórias de trauma, dano de cérebro traumáti- co, acidente vascular cerebral, dano de cérebro pós-traumático, pós- acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular de vaso pequeno, dis- túrbios de alimentação; ainda demências.por exemplo, incluindo mal de Al- zheimer, demência vascular, demência com anticorpos - Lewy, demência fronto-temporal e Parkinsonismo ligado a cromossoma 17, demências fronto- temporais, incluindo mal de Pick, paralisia nuclear progressiva, degeneração corticobasal, mal de Huntington, degeneração talâmica, demência de Creutz- feld Jakob, demência de HIV1 esquizofrenia com demência, psicose de Kor- sakoff, distúrbios relacionados com cognitivo, como prejuízo cognitivo suave, prejuízo de memória associado com idade, declínio cognitivo relacionado com idade, prejuízo cognitivo vascular, distúrbios de déficit de atenção, dis- túrbios de hiperatividade de déficit de atenção, e distúrbios de memória em crianças com dificuldades de aprendizado; condições associadas com o eixo hipotalâmico - pituitária - adrenal,
- distúrbios neuronais, por exemplo, incluindo distúrbios de mi- gração neuronal, hipotonia (reduzido tônus de músculo), fraqueza de múscu- lo, ataques, retardo de desenvolvimento (dificuldade de desenvolvimento físico ou mental), retardo mental, insuficiência de crescimento, dificuldades de alimentação, linfedema, microcefalia, sintomas afetando a cabeça e o cérebro, disfunção motora;
- distúrbios associados com o olho, por exemplo, incluindo uveorrinite, vítreoretinopatia, doença de córnea, irite, iridociclite, cataratas, uveíte, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, con- juntivite, ceratite,
- distúrbios associados com o trato gastrointestinal por exemplo, incluindo colite, doença inflamatória de intestino, mal de Crohn, colite ulcerativa, ulceração péptica, gastrite, oseofagite,
- distúrbios associados com o coração e condições vasculares por exemplo, incluindo distúrbios cardiovasculares, por exemplo, incluindo insuficiência cardíaca, infartação cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, por exemplo, incluindo todas as formas de insuficiências de bom- beamento cardíaco tal como de alta - saída e baixa - saída, aguda e crôni- ca, lado direito ou lado esquerdo, sistólica ou diastólica, independente da causa subjacente; infartação miocardial (Ml), profilaxia de Ml (prevenção primária e secundária), tratamento agudo de Ml, prevenção de complica- ções; distúrbios do coração, distúrbios vasculares proliferativos, vasculitides, poliarterite nodosa, conseqüências inflamatórias de isquemia, doença de coração isquêmico, infartação miocardial, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão pulmonar, distúrbios isquêmicos, por exem- plo, incluindo isquemia miocardial, por exemplo, angina estável, angina ins- tável, angina pectoris, bronquite; arritmias assintomáticas tais como todas as formas de taquiarritmias atriais e ventriculares, taquicardia atrial, adejamento atrial, fibrilação atrial, taquicardia reentrante átrio-síndrome de pré-excitação, taquicardia ventricular, adejamento ventricular, fibrilação ventricular, formas bradicardfacas de arritmias; arritmia, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão, tal como alta pressão sangüínea sistólica ou diastólica, por e- xemplo, hipertensão essencial e secundária, por exemplo, incluindo distúr- bios vasculares hipertensivos, como hipertensão arterial primária assim co- mo todos os outros tipos de secundária, renal, endócrina, neurogênica e ou- tras; distúrbios vasculares periféricos nos quais fluxo arterial e/ou venoso é reduzido resultando em um desequilíbrio entre suprimento de sangue e de- manda de oxigênio de tecido, por exemplo, incluindo arterosclerose, doença oclusiva arterial periférica crônica (PAOD), trombose arterial aguda e embo- lismo, distúrbios vasculares inflamatórios, fenômeno de Raynaud, e distúr- bios venosos; aterosclerose, uma doença na qual a parede de vaso é remo- delada, por exemplo, incluindo acumulação de células, ambas células de músculo liso e células inflamatórias monócito / macrófago, na intima da pa- rede de vaso; hipotensão,
- distúrbios associado com o fígado e os rins, por exemplo, incluindo distúrbios renais, distúrbios dos rins, por exemplo, insuficiência renal aguda, doença de rim aguda, distúrbios do fígado, por exemplo, cirrose, hepatite, insuficiência do fígado, colestasia, hepatite aguda / crônica, colangite esclerosante,cirrose biliar primária, glomerulonefrite /intersticial aguda / crônica, doenças granulomatosas, - distúrbios associados com condições de estômago ou pân- creas
por exemplo, incluindo distúrbios de estômago, por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gastrointestinal, distúrbios pancreáticos, fadiga pancreática,
- distúrbios associados com o trato respiratório e pulmão por exemplo, incluindo distúrbios pulmonares,doença pulmonar crônica, sín- drome de doença respiratória aguda (adulto) (ARDS), asma, bronquite, bronquiectasia, distúrbios de pulmão intersticial difuso, pneumoconioses, alveolite fibrosante, fibrose de pulmão,
- distúrbios associados com condições de pele e tecido conjunti- vo
por exemplo, incluindo eczema, dermatite atópica, dermatite de contato, pso- ríase, acne, dérmatomiosite, síndrome de Sjõrgen, síndrome de Churg- Struass, queimadura solar, câncer de pele, cura de ferimento, urticária, ne- crólise epidérmica tóxica
- distúrbios associados com condições alérgicas, por exemplo, incluindo hipersensitividade tipo retardada, conjuntivite alérgi- ca, alergias de fármaco, rinite, vasculite, dermatite de contato;
- distúrbios associados com angiogênese, por exemplo, incluindo insuficiente habilidade para recrutar suprimento de sangue, distúrbios caracterizados por angiogênese odified, angiogênese as- sociada a tumor,
- distúrbios associados com câncer e superproliferação de célu- la,
por exemplo, incluindo condições pré-malignas, distúrbios hiper- proliferativos, cânceres se primários ou metastáticos, câncer cervical e me- tastático, câncer originando de proliferação celular descontrolada, tumores sólidos, como descrito em WO 02066019, incluindo câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer cervical, crescimento de tumor, linfoma, linfoma de célula-B ou célula-T, tumores benignos, distúrbios desproliferativos be- nignos, carcinoma renal, câncer esofageal, câncer de estômago, carcinoma renal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pul- mão, melanoma, câncer nasofaringeal, osteocarcinoma, câncer ovariano, câncer uterino, câncer de próstata, leucemia, neovascularização de tumor, angiomas, distúrbios mielodisplásticos, ausência de resposta e sinais de in- dução de morte normal (imortalização), aumentada motilidade celular e ca- pacidade de invasão, instabilidade genética, expressão de gene desregula- da, câncer (neuro)endócrino (carcinóides), câncer de sangue, Ieucemias Iin- focíticas, neuroblastoma; câncer de tecido mole, prevenção de metástase,
- distúrbios associados com condições diabéticas, por exmeplo, incluindo diabetes (tipo I, tipo II), retinopatia diabética, diabetes dependente de insulina, diabetes mellitus, diabetes gestacional), hipo- secreção de insulina, obesidade;
- distúrbios associados com endometriose, disfunções testicula- res,
- distúrbios associados com distúrbios infecciosos, por exemplo, com condições infecciosas crônicas,
por exemplo, incluindo distúrbios bacteriais, otitis media, doença de Lyme, tiroidite, distúrbios virais, distúrbios parasíticos, distúrbios de fungos, malária, por exemplo, anemia de malária, sepsia, sepsia severa, choque séptico, por exemplo, choque séptico induzido por endotoxina, choque tóxico induzido por exotoxina, choque infeccioso (séptico verdadeiro), choque séptico cau- sado por bactérias Gram negativas, doença de inflamação pélvica, AIDS, enterite, pneumonia; meningite, encefalite, infecção filarial linfática,
- distúrbios associados com miastenia gravis,
- distúrbios associados com nefrite, por exemplo, incluindo glomerulonefrite, nefrite intersticial, granulomatose de Wegener1 fibrose,
- distúrbios associados com dor, por exemplo, associados com distúrbios de CNS1 como esclerose múltipla, dano de cordão espinhal, ciática, síndrome de cirurgia de costa falhada, da- no traumático de cérebro, mal de Parkinson, lesões vasculares e pós- acidente vascular cerebral no cérebro e cordão espinhal (por exemplo, infar- to, hemorragia, má formação vascular); dor neuropática não-central, por exemplo, incluindo aquela associada com dor pós mastectomia, sensação fantasma, distrofia simpatética de reflexo (RSD), neuralgia radioculopatia trigeminal, dor pós-cirúrgica, dor relacionada com HIV/AIDS, dor de câncer, neuropatias metabólicas (por exemplo neuro- patia diabética, neuropatia vasculítica secundária para doença de tecido con- juntivo), polineuropatia paraneoplástica associada, por exemplo, com carci- noma de pulmão, ou leucemia, ou linfoma, ou carcinoma de próstata, cólon ou estômago, neuralgia trigeminal, neuralgias craniais, e neuralgia pós- herpética;dor associado com dano de nervo periférico, dor central (isto é, devida a isquemia cerebral) e várias dores crônicas, isto é, lumbago, dor de costas (dor de costas inferiores), dor inflamatória e/ou reumática; dor de cabeça (por exemplo enxaqueca com aura, enxaqueca sem aura, e outros distúrbios de enxaqueca), dor de cabeça tipo tensão crônica e episó- dica, dor de cabeça semelhante a tipo tensão, dor de cabeça de cacho, e hemicrania paroxismal crônica;
dor visceral tal como pancreatite, cistite intestinal, dismenorréia, síndrome de intestino irritável, mal de Crohn, cólica biliar, cólica ureteral, infartação mio- cardial, e síndromes de dor da cavidade pélvica, por exemplo, vulvodinia, orquialgia, síndrome uretral 15 e prostatodinia; dor aguda, por exemplo, dor pós-operatória, e dor após trauma;
- distúrbios associados com distúrbios reumáticos, por exemplo, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriáti- ca, artropatias cristais, gota, pseudo gota, doença de deposição de pirofosfa- to de cálcio, síndromes de lupus, Iupus sistêmico eritematoso, escleroderma, esclerose múltipla, arterosclerose, arteriosclerose, espondiloartropatias, es- clerose sistêmica, artrite reativa, síndrome de Reiter, espondilite ancilosante, polimiosite,
- distúrbios associados com sarcoidose,
- distúrbio associados com transplante, por exemplo, incluindo crise de rejeição de transplante e outros distúrbios seguindo transplante, tal como rejeição de (xeno)transplante de tecido ou órgão, por exemplo, para o tratamento de receptores de, por exemplo, trans- plantes de coração, pulmão, coração - pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele, córnea, doença de enxerto versus hospedeiro, tal como se- guindo transplante de medula óssea, dano de reperfusão isquêmica,
- controle de nascimento (através de inibição de ovulação).
Embora inibição de ovulação não seja um distúrbio, controle de natalidade (através de inibição de ovulação) é também pretendido ser a- brangido pela definição de "distúrbios que são propensos a serem mediados por atividade de CCR9" de acordo com a presente invenção.
Distúrbios que são propensos a serem mediados por CCR9, por exemplo, incluem preferivelmente
- distúrbios auto-imunes,
- distúrbios inflamatórios,
- distúrbios alérgicos,
- distúrbios seguindo transplante, -câncer;
mais preferivelmente distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, distúr- bios seguindo transplante; tais como
doença Coeliac, alergia de alimento, artrite reumatóide, doenças inflamató- rias de intestino (IBD), mal de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, doenças seguindo transplante, rejeição GVH, câncer, leucemia (leucemia linfocítica aguda), tumores sólidos, carci- nóides, timoma, carcinoma tímico, preferivelmente IBD, como mal de Crohn, colite ulcerativa, por exemplo, incluindo proctite ulcerativa.
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- um composto da presente invenção para uso como um com- posto farmacêutico,
- o uso de um composto da presente invenção como um com- posto farmacêutico,
- o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de distúrbios mediados por atividade CCR9; por exemplo, um composto da presente invenção para o tratamento de dis- túrbios mediados por atividade de CCR9, tais como desordens associadas com a interrupção da ligação de CCR9 a CCL25, tais como distúrbios medi- ados por residência mediada por CCR9 de leucócitos em um sujeito. para o tratamento de distúrbios mediados por atividade CCR9.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o trata- mento de doença inflamatória de intestino.
Para uso farmacêutico um ou mais compostos da presente in- venção podem ser usados, por exemplo, uma combinação de dois ou mais compostos da presente invenção, preferivelmente um composto da presente invenção é usado.
Um composto da presente invenção pode ser usado como um composto farmacêutico na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção provê uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, apropriado veículo e/ou diluente, por exemplo, incluindo materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, Iubri- ficantes, açúcares ou adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizadores, sais para regula- ção de pressão osmótica e/ou tampões.
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- uma composição farmacêutica da presente invenção para uso no tratamento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
- o uso de uma composição farmacêutica da presente invenção para tratamento de desordens que são mediadas por atividade de CCR9;
- o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção para o tratamento de doença inflamatória de intestino.
- o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção para tratamento de desordens que são me- diadas por atividade de CCR9.
Tratamento de distúrbios (doenças) como aqui usado inclui profi- laxia (prevenção). Para tal tratamento, a dosagem apropriada, é claro, varia- rá dependendo de, por exemplo, a natureza química e os dados fármaco - cinéticos de um composto da presente invenção usado, o hospedeiro indivi- dual, o modo de administração e a natureza e seriedade das condições sen- do tratadas. Entretanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamífe- ros maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa
- de cerca de 0,0001 ga cerca de 1,5 g, tal como 0,001 a 1,5 g,
- de cerca de 0,001 mg/kg de peso de corpo a cerca de 20 mg/kg de peso de corpo, tal como 0,01 mg/kg de peso de corpo a 20 mg/kg de peso de corpo,
de um composto da presente invenção,
por exemplo, administrado em doses divididas até quatro vezes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado para mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, através de modos simila- res de administração convencionalmente usados com outros mediadores, por exemplo, inibidores de atividade de CCR( de baixo peso molecular.
Ainda em um aspecto a presente invenção provê um processo de tratamento de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9, por exemplo, incluindo distúrbios como especificados acima, cujo tratamento compreende administração a um sujeito em necessidade de um tal tratamen- to, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presen- te invenção; por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento,
- o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento, por exemplo, uma composição farmacêutica, para o tratamento de distúrbios, que são mediados por atividade de CCR9.
Ainda em um aspecto a presente invenção provê um processo de tratamento de doença inflamatória de intestino, cujo tratamento compre- ende administração, a um sujeito em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção; por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Um composto da presente invenção pode ser administrado atra- vés de qualquer rota convencional, por exemplo, enteralmente, por exemplo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, por exem- plo, incluindo administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intra- cardíaca, subcutânea, infusão intra-óssea, transdérmica (difusão através de pele intacta), transmucosa (difusão através de uma membrana de mucosa), inalacional; topicamente, por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusão ou injeção na cavidade peri- toneal); epidural (peridural) (injeção ou infusão no espaço epidural); intrate- cal (injeção ou infusão no fluido cérebroespinhal); intravitreal (adminsitração através do olho); ou através de dispositivos médicos, por exemplo, para libe- ração local, por exemplo, sondas, na forma de comprimidos revestidos ou não-revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções de infusão, solu- ções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas; por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pastas, pulverizados de inalador, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de suposi- tórios.
Para uso tópico, por exemplo, incluindo administração ao olho, resultados satisfatórios podem ser obtidos com administração local de uma concentração de 0,5-10%, tal como 1-3% de substância ativa várias vezes por dia, por exemplo, 2 a 5 vezes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adi- ção ácida ou sal de metal; ou em forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade como um composto da presente invenção em forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
Um composto da presente invenção pode ser usado para qual- quer processo ou uso como descrito aqui sozinho ou em combinação com uma ou mais, pelo menos uma, outra, segunda substância farmacológica .
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- uma combinação de um composto da presente invenção com pelo menos uma segunda substância farmacológica ;
- uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda subs- tância farmacológica;
- uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda subs- tância farmacológica e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis;
- um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica , por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica, para uso em qualquer pro- cesso como aqui definido, por exemplo,
- uma combinação, uma combinação farmacêutica ou uma com- posição farmacêutica, compreendendo um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica para uso como um composto farmacêutico;
- o uso como um composto farmacêutico de um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substân- cia farmacológica , por exemplo, na forma de uma combinação ou composi- ção farmacêutica;
- o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para uso em combinação com uma segunda substância farmacológica ; por exemplo, para qualquer tratamento terapêutico como aqui indicado;
- um processo para tratamento de distúrbios mediados por ativi- dade de CCR( em um sujeito em sua necessidade, compreendendo co- administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto das presente invenção e pelo me- nos uma segunda substância farmacológica , por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica;
- um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância farmacológica , por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farmacêutica, para uso na preparação
Combinações incluem combinações fixas, nas quais um com- posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmaco- lógica estão na mesma formulação; kits, onde um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica em formula- ções separadas são providos na mesma embalagem, por exemplo, com ins- truções para coadministração; e combinações livres nas quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica são embalados separadamente, mas instrução para administração concomi- tante ou seqüencial é dada.
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primeira substância farmacológica que é um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância farmacológica , além de instruções para administração combinada;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção além de instruções para administração combinada com pelo menos uma segunda substância farmacológica ;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma segunda substância farmacológica além de instruções para administra- ção combinada com um composto da presente invenção.
Tratamento com combinações de acordo com a presente inven- ção pode prover aperfeiçoamentos comparado com tratamento simples.
Em um outro aspecto a presente invenção provê
- uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantida-
de de um composto da presente invenção e uma quantidade de uma segun- da substância farmacológica , onde as quantidades são apropriadas para produzirem um efeito sinergístico terapêutico; - um processo para aperfeiçoamento de utilidade terapêutica de composto da presente invenção compreendendo coadministração, por e- xemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica.
- um processo para aperfeiçoamento de utilidade terapêutica de uma segunda substância farmacológica compreendendo coadministração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de composto da presente invenção e uma segunda substância farmacológica .
Uma combinação da presente invenção e uma segunda subs- tância farmacológica como um parceiro de combinação pode ser adminis- trado através de qualquer rota convencional, por exemplo, como mostrado acima para um composto da presente invenção. Uma segunda fármaco pode ser administrada em dosagens como apropriadas, por exemplo, em faixas de dosagens que são similares àquelas usadas para tratamento único, ou, por exemplo, em caso de sinergia, mesmo abaixo de faixas de dosagens con- vencionais.
Composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser fabricadas da mesma maneira, por exemplo, analogamente, a um processo como convencional, por exemplo, através de processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. Formas de dosagem unitária podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg. Composições farmacêuticas compreen- dendo uma combinação da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo uma segunda fármaco como aqui descrita, podem ser pro- vidas quando apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analoga- mente, a um processo como convencional, ou como aqui descrito para uma composição farmacêutica da presente invenção.
Pelo termo "segunda substância farmacológica " é pretendido uma fármaco quimioterapêutica, especialmente qualquer agente quimiotera- pêutico, outro que não um agente da presente invenção. Por exemplo, uma segunda substância farmacológica como aqui usada inclui
- outros inibidores de CCR9 que não um composto da presente invenção, por exemplo, incluindo anticorpos, e compostos de baixo peso mo- lecular,
- fámacos imunomoduladores e/ou antiinflamatórios
- fámacos antialérgicos
- fámacos anticâncer
- fámacos anestésicos
- fámacos antidiarréia.
Pará tratamento IBD o termo "segunda substância farmacológica " é pretendido incluir uma fármaco antiinflamatório e/ou imunomodulador, por exemplo, incluindo um fármaco que é ativo em prevenção ou tratamento de IBD e/ou que é ativo no tratamento de manifestações de IBD, por exemplo, sintomas de IBD, tal como um fármaco anestésico ou um fármaco antidiar- réia.
Fámacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que são pro- pensos a serem úteis em combinação com um composto da presente inven- ção incluem, por exemplo,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de mTOR, incluindo rapamicina de fórmula
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e derivados de rapamicina, por exemplo, incluindo derivados 40-0-alquil rapamicina, como derivados 40-0-hidróxi alquil rapa- micina, como 40-0-(2-hidróxi) etil rapamicina (everolimus), derivados 32- desoxo rapamicina e derivados 32-hidróxi rapamicina, como 32-desoxo ra- pamicina, derivados de rapamicina 16-O-substituídos como 16-pent-2-inilóxi- 32-desoxo rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro rapamicina, 16- pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidróxi etil) rapamicina, derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio na posição 40, por exemplo, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi metil)-2-metil propanoato] de rapamicina (também conhecido como CCI779), derivados de rapamicina que são substituídos na posição 40 com heterociclila, por exemplo, 40-epi-(tetrazolil) rapamicina (também conhecida como ABT578), os assim chamados rapalogos, por e- xemplo, como mostrado em W09802441, WO 0114387 e WO 0364383, tal como AP23573, e compostos mostrados sob a marca registrada TAFA-93, AP23464, AP23675, AP23841 e biolimus (por exemplo, biolimus A9).
- mediadores, por exemplo, inibidores, de calcineurina, por e- xemplo, ciclosporina A, FK 506;
- ascomicinas tendo propriedades imunossupressivas, por e- xemplo, ABT-281, ASM981;
- corticosteróides; ciclofosfamidas; azatiopreno; leflunomida; mi- zoribina;
- ácido micofenólico ou sal; por exemplo, micofenolato de mofetil sódio;
-15-desóxi espergualina ou um seu homólogo, análogo ou deri- vado imunossupressor;
- mediadores, por exemplo, inibidores de atividade bcr-abl tirosi- na cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de c-kit receptor atividade de tirosina cinase;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de receptor PDGF de ati- vidade tirosina cinase, por exemplo, Gleevec (imatinib);
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade MAP cinase p38, - mediadores, por exemplo, inibidores, de receptor VEGF de ati- vidade tirosina cinase,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade PKC, por exemplo, como mostrado em WO 0238561 ou WO 0382859, por exemplo, o composto de Exemplo 56 ou 70;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade cinase JAK3, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi benzilideno ciano acetamida, oc-ciano-(3,4- diidróxi)]-N-benzil cinamamida (Tyrphostin AG490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidróxi fenil)-amino-6,7-dimetóxi quinazolina] (WHI- P131), [4-(3'-bròmo-4'-hidróxi fenil) amino-6,7-dimetóxi quinazolina] (WHI- P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidróxi fenil) amino-6,7-dimetóxi quinazoli- na]~WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-(metil-(7H-pirrol[2,3-d] pirimi- din-4-il) amino] piperidin-1 -il}-3-oxo propionitrila, em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, mono-citrato (tam- bém chamado CP-690 550), ou um composto como mostrado em WO 2004052359 ou WO 2005066156;
- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores de ativi- dade de receptor de S1P, por exemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado ou um seu análogo, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benzilóxi fenil tio)-2-cloro fenil] etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclo hexil-3-triflúor metil benzilóxi imino) etil]-2-etil benzil} azetidino-3-carboxílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
- anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, anti- corpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, receptor de Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD80, CD86, receptor de IL-12, receptor de IL-17, receptor de IL-23 ou seus ligantes;
- outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molé- cula ligante recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extra- celular de CTLA4 ou um seu mutante, por exemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um seu mutante ligada a uma seqüência de prote- ína não-CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, designada ATCC 68629) ou um seu mutante, por exemplo, LEA29Y;
- mediadores, por exemplo, inibidores de atividades de molécula de adesão, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou 3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade MIF,
- agentes 5-amino salicilato (5-ASA), como sulfasalazina, Azulfi- dine®, Asacol®, Dipenturn®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por e- xemplo, fámacos contendo mesalamina; por exemplo, mesalazina em com- binação com heparina;
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de TNF-alfa, por exemplo, incluindo anticorpos que se ligam a TNF-alfa, por exemplo, in- fliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida,
- fámacos antiinflamatórios não-esteroidais de liberação de óxido nítrico (NSAIDs), por exemplo, fámacos doadores de NO inibidores de COX (CINOD);
- fosfodiesterase, por exemplo, mediadores, tais como inibidores de atividade de PDE4B,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade caspase,
- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor acoplado a proteína G GPBAR1,
- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade ceramida cinase,
- fámacos "antiinflamatórios multifuncionais" (MFAIDs), por e- xemplo, inibidores de fosfolipase A2 citosólicos (cPLA2), tais como inibidores de fosfolipase A2 ancorados em membranaligados a glicosaminoglicanos;
- antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, como sulfadiazina; sulfisoxazol; sulfonas, como dapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo, metronidazol, quino- lonas como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactérias comensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;
- fámacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, aman- tadina, didanosina, efavirenz, foscamet, indinavir, lamivudina, nelfanavir, ri- tonavir, saquinavir, stavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.
Fámacos antialérgicos que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, anti-histaminas (antagonistas de H1-histamina), por exemplo, bromofenira- mina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenil hi- dramina, difenil piralina, tripeleno amina, hidroxizina, metdilazina, prometazi- na, trimeprazina, azatidina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilami- na, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarbo etóxi loratadina, e antiasmáticos não-esteroidais como agonistas de β2 (terbutali- na, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuteol), teofilina, cromolina sódio, atropina, brometo de ipratropium, anta- gonistas de Ieucotrieno (zafirlukaste, montelukaste, pranlukaste, iralukaste, pobilukast, SKB-106,203), inibidores de biossíntese de Ieucotrieno (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de mastócito).
Fámacos antiinflamatórios que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção incluem, por exemplo, agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) como derivados de ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fen- bufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ceto- profeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozino, pirprofeno, pranoprofeno, su- profeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (in- dometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tipinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenil carboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxica- no), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazo- na, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenil butazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) como celecoxibe; inibidores de fos- fodiesterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores de quimiocina, especialmente CCR1, CCR2, e CCR3; agentes de diminuição de colesterol como inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina e pravasta- tina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (colesti- ramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfi- brozil, clofibrate, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes anticolinér- gicos como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratropium); outros compostos como teofilina, sulfasalazina e amino salicilatos, por exemplo, ácido 5-amino salicílico e seus pró-fámacos, anti-reumáticos.
Fámacos anticâncer que são propensos a serem úteis como um parceiro de combinação com um composto da presente invenção, por exem- plo, incluem
i. um esteróide; por exemplo, prednisona.
ii. um inibidor de adenosina cinase; que alveja, diminui ou inibe núcleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e metabolismos de ácido nucléico, tal como 5-iodo tubercidina, que é também conhecido como 7H-pirrol[2,3-d] pi- rimidin-4-amina, 5-iodo-7-β-D-ribofuranosila.
iii. um adjuvante; que aperfeiçoa a ligação 5-FU-TS assim como um composto que alveja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal como Ieuco- vorina, levamisol.
iv. um antagonista de córtex adrenal; que alveja, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e altera o metabolismo periférico de corticoste- róides, resultando em uma diminuição em 17-hidróxi corticosteróides, tal como mitotano.
v. um inibidor de caminho AKT; tal como um composto que alve- ja, diminui ou inibe Akt, também conhecido como proteína cinase B (PKB), tal como deguelina, que é também conhecido como 3H- bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona,13,13a-diidro-9,10- dimetóxi-3,3-dimetil-,(7aS,13aS); e triciribina, que é também conhecido como 1,4,5,6,8-penta aza acenaftilen-3-amina,1,5-diidro-5-metil-1-β-D- ribofuranosila.
vi. um agente alquilante; que causa alquilação de DNA e resulta em quebras nas moléculas de DNA assim como reticulação das fitas gê- meas, assim interferindo com replicação de DNA e transcrição de RNA1 tal como mostardas nitrogênio, por exemplo, clorambucil, clormetina, ciclofos- famida, ifosfamida, melfalam, estramustina (Emcyt®); nitrosueras, tal como carmustina, fotemustina, lomustina, streptozocina(streptozocina, STZ, Zano- sar®), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por exemplo, na forma de um cloridrato, procarbazina, por exemplo, na forma de um cloridrato, tio- tepa, temozolomida (TEMODAR®), mitomicina, altretamina, bussulfano, es- tramustina, uramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CY- CLOSTIN®; e ifosfamida como HOLOXAN®.
vii. um inibidor de angiogênese; que alveja, diminui ou inibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, que alveja metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macrófago (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que indiretamente alveja p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno, por exem- plo, incluindo fumagillina, que é conhecida como ácido 2,4,6,8-deca tetrae- nodióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2- butenil) oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonina, que também é conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2-[(1R)-1- hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, que é também conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetóxi fenil)-1-oxo-2-propenil] amino]; ácido ur- sólico; suramina; bengamida ou um seu derivado, talidomida, TNP-470.
viii. um antiandrógeno; que bloqueia a ação de andrógenos de origem adrenal e testicular que estimulam o crescimento de tecido prostático normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que pode ser formulado, por exemplo, como mostrado em US4636505.
ix. um antiestrogênio; que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio, por exemplo, incluindo um inibidor de aro- matase, que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substra- tos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamente, por exemplo, incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminogluteti- mida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vo- rozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida; ta- moxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxifeno, cloridra- to de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser, por exemplo, administrado na forma como é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de raloxife- no é comercializado como EVISTA®. Fulvestrante pode ser formulado como mostrado em US 4659516 e é comercializado como FASLODEX.
x. um agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hiper- calcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato de dissódio.
xi. um antimetabólito; que inibe ou interrompe a síntese de DNA resultando em morte de célula, tais como ácidos fólicos, por exemplo, meto- trexato, pemetrexede, raltitrexede; purinas, por exemplo, 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, pentostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridina; flúor uracila; 5-flúor uracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidróxi uréia (por exemplo, Hydrea®); agentes desmetilantes de DNA, como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; capecitabina e gemcitabi- na pode ser administrados, por exemplo, na forma comercializada, tal como XELODA® e GEMZAR®.
xii. um indutor de apoptose; que induz as séries normais de e- ventos em uma célula que conduzem a sua morte, por exemplo, induzindo seletivamente o inibidor mamífero ligado - X de proteína de apoptose XlAP, ou por exemplo, regulação descendente de BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3- (2,3-dicloro fenóxi) propil] amino]; ácido gambógico; embelina, que é também conhecida como 2,5-ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecila- (9CI); trióxido de arsênico.
xiii. um inibidor de aurora cinase; que alveja, diminui ou inibe estágios posteriores do ciclo de célula a partir do ponto de verificação G2/M por todo caminho através de ponto de verificação mitótico e mitose posterior; tal como binucleína 2, que é também conhecida como metanimidamida, N'- [1 -(3-cloro-4-flúor fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetila- (9CI).
xiv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); que alveja, diminui ou inibe desenvolvimento de célula B humana e murina; tal como ácido terréico.
xv. um inibidor de calcineurina; que alveja, diminui ou inibe o caminho de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é também co- nhecido como ácido ciclo propano carboxílico, 3-(2,2-dicloro etenil)-2,2- dimetil-, ciano(3-fenóxi fenil) metil éster; deltametrim, que é também conhe- cido como ácido, 3-(2,2-dibromo etenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenóxi fenil) metil éster, (1R,3R); fenvalerato, que é também conhecido como ácido ben- zeno acético, 4-cloro-a-(1-metil etil)-, ciano(3-fenóxi fenil) metil éster; e Tyr- phostin 8; mas excluindo ciclosporina ou FK506.
xvi. um inibidor de CaM cinase II; que alveja, diminui ou inibe CaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente relacio- nadas que incluem fosforilase cinase, miosina cinase de cadeia leve, e CaM cinases l-IV; tal como 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil sulfonil) metil amino]-3-oxo-3- (4-fenil-1 -piperazinil) propil] fenil éster (9CI) de ácido 5-isoquinolino sulfônico; benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] metil] amino] metil] fenil]-N-(2-hidróxi etil)-4-metóxi.
xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; que alveja, diminui ou inibe resíduos pTyr reguladores desfosforilantes sobre tirosina cinases de proteína de família Src, que auxiliam no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunes; tal como ácido fosfônico, [[2-(4-bromo fe- nóxi)-5-nitro fenil] hidróxi metila].
xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase; que alveja, diminui ou ini- be cinases dependentes de ciclina desfosforilada superexpressada em tumo- res; como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidróxi etil) tio].
xix. um inibidor de CHK cinase; que alveja, diminui ou inibe su- perexpressão da proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como debromohimenialdi- sina. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2.
xx. um agente de controle para regulagem de genisteína, olomu- cina e/ou tirfostinas; como daidzeína, que é também conhecido como 4H-1- benzo piran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidróxi fenila); iso-olomoucina, e tyrfostina 1.
xxi. um inibidor de ciclo oxigenase; por exemplo, inibidores de Cox-2; que alvejam, diminuem ou inibem a enzima Cox-2 (ciclooxigenase-2); tal como 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-cloro benzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenil etila); ácido 2-aril amino fenil acético substituído com 5-alquila e derivados, por exmeplo, celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, val- decoxibe; ou um ácido 5-alquil-2-aril amino fenil acético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-flúor anilino) fenil acético, lumiracoxibe; e celecoxibe.
xxii. um inibidor de cRAF cinase; que alveja, diminui ou inibe a regulação ascendente de E-selectina e molécula de adesão vascular-1 indu- zida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidróxi benzilideno)-5-iodo-1,3- diidro indol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetil amino)-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) amino]-4-metil fenila]. Raf cinases desempenham um papel importante como cinases regulando sinal extracelular em diferenciação, proliferação e apopto- se de células. Um alvo de um inibidor de cRAF cinase inclui, mas não é limi- tado a RAF1.
xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que alveja, diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando um papel na regulação do ciclo de célula mamífera; tal como N9-isopropil olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que é também conhecido como ácido benzóico, 2- clor-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidróxi metil)-2-metil propil] amino]-9-(1-metil etil)-9H- purin-6-il] amino]- (9CI); roascovitina; indirrubina, que é também conhecido como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro- (9CI); kenpaullona, que é também conhecido como indol[3,2-d][1] benzazepin- 6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro- ((Cl); purvalanol A, que é também conheci- do como 1-butanol, 2-[[6-[(3-cloro fenil) amino]-9-(1-metil etil)-9H-purin-2-il] amino]-3-metil-, (2R)-(9CI); indirrubin-3'-monooxima. Progressão de ciclo de célula é regulada por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativa- ção e subseqüente inativação de cinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de serina / treonina cinases que formam com- plexos heterodiméricos ativos através de ligação a suas subunidades regu- ladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não são limitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK. xxiv. um inibidor de cisteína protease; que alveja, diminui ou ini- be cisteína protease que desempenha um papel vital em quantidade meta- bolizada de célula mamífera e apoptose; tal como 4-morfolino carboxamida, N-[(1 S)-3-flúor-2-oxo-1 -(2-fenil etil) propil] amino]-2-oxo-1-(fenil metil) etila].
xxv. um intercalador de DNA; que se liga a DNA e inibe síntese de DNA1 RNA e proteína; tal como plicamicina, dactinomicina.
xxvi. um rompedor de filamento de DNA; que causa corte de fi- lamento de DNA e resulta em inibição de síntese de DNA, inibição de sínte- se de RNA e proteína; tal como bleomicina. xxvii. um inibidor de E3 ligase; que alveja, diminui ou inibe a E3
Iigase que inibe a transferência de cadeias ubiquitina para proteínas, mar- cando-as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-triflúor-2- triflúor metil) propionil) sulfanilamida.
xxviii. um hormônio endócrino; que através de ação principal- mente sobre glândula pituitária causa a supressão de hormônios em ma- chos, o efeito líquido sendo uma redução de testosterona para níveis de cas- tração; em fêmeas, ambas sínteses de estrogênio e androgênio sendo inibi- das; tal como leuprolide; megestrol, acetato de megestrol.
xxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de receptor de tirosina cinase
(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de re- ceptor EGF de tirosina cinase, por exemplo, receptor EGF1 ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou Iigantes relacionados a EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genérica e especificamente mostrados em WO 9702266, por exemplo, o composto de ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo, um compsoto conhecido como CP 358774, WO 9633980, por exemplo, um composto co- nhecido como ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo, um composto conhe- cido como ZM105180, por exemplo, incluindo a atuação dual de inibidor de tirosina cinase (ErbBte ErbB2) Iapatinibe (GSK572016), por exemplo, ditosi- Iato de lapatinibe; panituzumabe, trastuzumabe (HERCEPTIN), cetuximabe, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrol-[2,3-d] pirimidina que são, por exemplo, mostrados em EO 03013541, erlotinibe, gefitinibe. Erlotinibe pode ser administrado na forma em que é comercializado, por exemplo, TARCE- VA, e gefitinibe como IRESSA, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR.
xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase; tal como ini- bidores de EGFR cinase incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidróxi fenil)- N-fenila-(2E); tirfostina Ag 1478; Iavendustina A; 3-piridina acetonitrila, a- [(3,5-dicloro fenil) metileno]-, (aZ); um exemplo de um inibidor de EGFR, PDGFR tirsoina cinase, por exemplo, inclui tirfostina 46. Inibidor de PDGFR tirosina cinase incluindo tirfostina 46. Alvos de um inibidor de EGFR cinase incluem guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubulina.
xxxi. um inibidor de farnesil transferase; que alveja, diminui ou inibe a proteína Ras; tal como ácido a-hidróxi farnesil fosfônico; 2-[[(2S)-2- [[(2S,3S)-2-[ [(2R)-2-amino-3-mercapto propil] amino]-3-metil pentil] óxi]-1- οχο-3-fenil propil] amino]-4-(metil sulfonil)-1-metil etil éster de ácido butanói- co; manumicina A; L-744 832 ou DK8G557, tipifarnibe (R115777), S- CH66336 (lonafarnibe), BMS-214662,
xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase; que alveja, diminui ou inibe atividade de Flk-1 tirosina cinase; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4- hidróxi-3,5-bis-(1-metil etil) fenil]-N-(3-fenil propila)-(2E). Um alvo de um ini- bidor de Flk-1 cinase inclui, mas não é limitado a, KDR.
xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que alveja, diminui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal como indirru- bin-3'-mono oxima. Glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3; proteína tau cinase I), uma serina / treonina cinase expressa ubiquamente, altamente conserva- da, é envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos processos celulares, que é uma proteína cinase que foi mostrada estar envolvida na regulação de um diverso arranjo de funções celulares, incluindo síntese de proteína, proliferação de células, diferenciação de células, montagem / des- montagem de microtúbulos, e apoptose.
xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe a histona desacetilase e que possui atividade antiproliferativa; tais como com- postos mostrados em WO 0222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxi etil)[2-(1 H-indol-3-il) etil]amino]metil]fenil-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3- [4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ácido suberoilanilida hidroxâmico (SA-
HA); piridina-3-il metil éster de ácido [4-(2-amino fenil carbamoil) benzil] car- bâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxamida, trichostatina A, oxam- flatina, apicidina, depsipeptídeo; depudecina; trapoxina, toxina HC, que é também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-( S,2S)- -amino- -oxo oxi- rano octanoil-D-prolil] (9CI); fenil butirato de sódio, ácido suberoil bis- hidroxâmico; Trichostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico.
xxxv. um inibidor de HSP90; que alveja, diminui ou inibe a ativi- dade ATPase intrínseca de HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as pro- teínas clientes HSP90 através de o caminho proteossoma ubiquitina. Com- postos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alil amino, 17-desmetóxi gel- danamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos re- lacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC. Outros e- xemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-desmetóxi-17- (2-propenil amino). Alvos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 inclu- em FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinib é um exemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina cinase.
xxxvi. um inibidor de l-kapa B-alfa cinase (IKK); que alveja, dimi- nui ou inibe NF-kapa B, tal como 2-propeno nitrila, 3-[(4-metil feniljsulfonil]- (2E).
xxxvii. um receptor de insulina inibidor de tirosina cinase; que modula as atividades de fosfatidil inositol 3-cinase, proteína associada a mi- crotúbulo, e S6 cinases; tal como ácido hidroxil-2-naftalenil metil fosfônico, LY294002.
xxxviii. um inibidor de c-Jun N-terminal cinase (JNK) cinase; que alveja, diminui ou inibe Jun N-terminal cinase; tal como pirazol antrona e/ou
gaiato de epigalocatequina. Jun N-terminal cinase (JNK)1 uma proteína cina- se direcionada a serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel significantemetabolismo, crescimento, dife- renciação de célula, e apoptose. Um alvo para um inibidor de JNK cinase inclui, mas não é limitado a, DNMT.
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que atua através de interrupção de rede microtubular que é essencial para função celular mitótica e de interfase; tal como alcalóides vinca, por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorrelbina; taxanos,
como taxanos, por exemplo, docetaxel, paclitaxel; discodermolideos; cochi- cina, epotilones e seus derivados. Paclitaxel é comercializado como TA- XOL®, docetaxel como TAXOTERE®; sulfato de vinblastina como VINBLAS- TIN R.P®; e sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Também são incluídos as formas genéricas de paclitaxel assim como várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de paclitaxel incluem, mas não são limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não são limitadas a paclitaxel nanopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolídeo pode ser obti- do, por exemplo, como mostrado em US 5010099. Também são incluídos derivados de epotolina que são mostrados em US 6194181, W098/0121, W09825929, W09808849, W09943653, W09822461, e W00031247. Es- pecialmente preferidos são Epotolina A e/ou B.
xl. um inibidor de proteína cinase (MAP) ativado com mitógeno; que alvejadiminui ou inibe proteína ativada com mitógeno, tal como benzeno sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro fenil)-2-propenil] metil] amino] metil] fenil]-N- (2-hidróxi etil)-4-metóxi. As proteínas cinases (MAP) ativadas com mitógeno são um grupo de proteínas serina / treonina cinases que são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam transdução de sinal a partir da superfície de célula para o núcleo. Elas regulam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte apoptótica de célula, transformação oncogênica, invasão de célula de tumor, e metástase.
xli. um inibidor de MDM2; que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o supressor de tumor p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil cal- cona.
xlii. um inibidor de MEK; que alvejam diminui ou inibe a atividade cinase de MAP cinase MEK; tal como sorafenibe, por exemplo, Nexavar (to- silato de sorafenibe), butanodinitrila, bis[amino[2-amino fenil) tio] meileno]. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, ERK. Um alvo indireto de um inibidor MEK inclui, mas não é limitado a, ciclina D1.
xliii. um inibidor de matriz metaloproteinase (MMP); que alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima protease que catalisa seletivamente a hídrólise de ligações de polipeptídeos incluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que são envolvidas em promoção de perda de estrutura de tecido ao redor de tumores e facilitando crescimento, angiogênese e metástase de tumor, tal como actinonina, que é também conhecida como butanodiamida, N-4- hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidróxi metil)-1-pirrolidinil] carbonil]-2-metil pro- pil]-2-pentila-, (2R)-(9Cl); gaiato de epigalocatequina; inibidores de peptido mimético de colágeno e não-peptido mimético; derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético hidroxamato batimastate; e seu análogo oralmente biodisponível marimastate, prinomastate, metastate, neovastate, tanomastate, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, mas não é limitado a, polipeptídeo deformilase.
xliv. um inibidor de NGFR tirosina cinase; que alveja, diminui ou inibe fator de crescimento de nervo dependente de fosforilação de p140c'trk tirosina; tal como tirfostina AG 879. Alvos de um inibidor de NGFR tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1. xIv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 cinase, que alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um mem- bro da família MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-flúor fenil)-5-(4-piridinil)-1H- imidazol-2-ila]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, mas não é limitado a, benzamida, 3-(dimetil amino)-N-[3-[(4-hidróxi benzoil) ami- no]-4-metil fenila]. Um membro da família MAPK é uma serina / ttreonina ativada por fosforilação de resíduos tirosina e treonina. Esta cinase é fosfori- lada e ativada por muitas tensões celulares e estímulos inflamatórios, pen- sados estarem envolvidos na regulação de importantes respostas celulares como apoptose e reações inflamatórias.
xIvi. um inibidor de p56 tirosina cinase; que alveja, diminui ou inibe p56 tirosina cinase, que é uma enzima que é uma família src específica linfóide tirosina cinase crítica para desenvolvimento e ativação de célula-T; tal como damnacantal, que é também conhecida como 2-antraceno carbo- xaldeído, 9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo, Tirfostina 46. Um alvo de um inibidor de p56 tirosina cinase inclui, mas não é limitado a, Lck. Lck é associada com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor de IL-2, e é pensada estar envolvida nas etapas iniciais de ativação de célula T mediada por TCR.
xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase; alvejando, diminuin- do ou inibindo a atividade do receptor C-kit de tirosina cinase (parte da famí- lia PDGFR), tal como alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade do recep- tor c-Kit de família tirosina cinase, especialmente inibindo o receptor c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como tirfostína AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1H-indol-5-ila); de- rivado de N-fenil-2-pirimidino amina, por exempl o, imatinibe, IRESSA. PDGF desempenha um papel central na regulação de proliferação de célula, quimi- otaxia, e sobrevivência em células normais assim como em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e doença fibrótica. A família de PDGF é composta por isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF- AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares através de ligação diferencial a dois receptores de tirosina cinase. PDGFR-α e PDGFR- β têm massas moleculares de 170 e 180 kDa, respectivamente.
xlviii. um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase; que alveja, dimi- nui ou inibe Pl 3-cinase; tal como wortmannina, que é também conhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzo piran-3,6,9-triona, 11- (acetilóxi)-1 ,6b,7,8,9a, 10, 11,11b-octaidro-1-(metóxi metil)-9a,11b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR); 8-fenil-2-(morfolin-4-il) cromen-4-ona; quercetina, diidrato de quercetina. Atividade de Pl 3-cinase foi mostrada aumentar em resposta a um número de estímulos de fator de crescimento e hormonal, incluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de cres- cimento semelhante a insulina, fator de crescimento epidérmico, fator de es- timulação de colônia, e fator de crescimento de hepatócito, e foi implicada em processos relacionados a crescimento e transformação celular. Um e- xemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidil inositol 3-cinase inclui, mas não é limitado a, Pi3K.
xlix. um inibidor de fosfatase; que alveja, diminui ou inibe fosfa- tase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2- carbóxi etenil) benzoil] glicil-L-alfa-glutamila-(E). Fosfatases removem o gru- po fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforilado original. Por- tanto, o ciclo de fosforilação - desfosforilação pode ser visto como um comu- tador "liga - desliga" molecular.
I. agente platina; que contem platina e inibe síntese de DNA a- través de formação de reticulação interfilamento e intra-fita de moléculas de DNA; como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; satraplatina; e agentes pla- tina como ZD0473, BBR3464. carboplatina pode ser administrada, por e- xemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®.
li. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que alveja, diminui ou inibe proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem ácido cantarídi- co e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitados a, oxalato de L-P-bromo tetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidróxi metil)-3-(1-oxo hexadecil)-, (5R); e ácido benzil fosfônico.
O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", como aqui usado, refere- se a um composto que tem por alvo, diminui ou inibe proteína Ser/Thr fosfa- tases. Fosfatases Tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas pro- teínas termo estáveis conhecidas como inibidor-1 (1-1) e inibidor-2 (I-2). Elas preferencialmente desfosforilam uma subunidade de fosforilase cinase. Fos- fatases Tipo Il são subdivididas em classes de fosfatases espontaneamente ativa (PP2A), dependente de CA2+ (PP2B), e dependente de Mg2+ (PP2C). O termo "inibidor de tirosina fosfatase", como aqui usado, refere-se a compos- tos que têm por alvo, diminuem ou inibem tirosina fosfatase. Proteínas tirosi- na fosfatases (PTPs) são adições relativamente recentes da família fosfata- se. Elas removem grupos fosfatase de resíduos tirosina fosforilados de pro- teínas. PTPs mostram diversas características estruturais e desempenham papéis importantes na regulação de proliferação, diferenciação, adesão e motilidade de célula, e função cito-esqueletal. Exemplos de alvos de um ini- bidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitados a, fosfatase alcali- na (ALP), heparanase, PTPase, e/ou fosfatase de ácido prostático.
Iii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase: O ter- mo "um inibidor de PKC", como aqui usado, refere-se a um composto que tem por alvo, diminui ou inibe proteína cinase C assim como suas isozimas. Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíqua, está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação, diferen- ciação, e apoptose de célula. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, mas não são limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, mas não são limitados a, 1-H-pirrol-2,5-diona, 3-[1- [3-(dimetil amino) propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-ila); bis indol maleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octa deceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); staurosporina, que é conhecida como 9,13-epóxi-1H,9H- diindol[1,2,3-gh:3',2',1'-lm] pirrol[3,4-j][1,7]benzo diazonin-1-ona, derivados de staurosporina como mostrados em EP0296110, por exemplo, midostauri- na; 2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metil amino)-, (9S,10R,11 R,13R)- (9CI); tirfostina 51; e hipericina, que é também conhecida como fenantro[1 ,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidróxi- 10,11 -dimetila-, estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de PKC delta cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que tem por alvo, dimi- nui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é uma PKC isozima convencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor de PKC delta cinase inclui, mas não é limitado a, Rottlerina, que é também conheci- da como 2-propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidróxi-5-metil fenil) metil]-5,7- diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9CI).
liii. um inibidor de síntese de poliamina; que tem por alvo, diminui ou inibe poliaminas spermidina; tal como DMFO, que é também conhecido como (-)-2-diflúor metil ornitina; N1, N12-dietil spermina 4HCI. As poliaminas spermidina e spermidina são de vital importância para proliferação de célula, embora seu preciso mecanismo de ação seja obscuro. Células de tumor têm um homeostase de poliamina alterada refletida por aumentada atividade de enzimas biosintéticas e elevadas combinações de poliamina.
Iiv. um inibidor de proteosoma; que tem por alvo, diminui ou inibe proteasoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; OS-341; MLN 341; borte- zomibe; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem, mas não são limitados a, 0(2)(-)-gerando NADPH oxidase, NF-kappaB, e/ou farnesil transferase, geranil transferase I.
Iv. um inibidor de PTP1B; que tem por alvo, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteína tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4- (2-carbóxi etenil) benzoil] glicil-L-a-glutamil-, (E).
Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor de tirosina cinase de família SRC; um inibidor de tirosina cinase Syk; e um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3. O termo "um inibidor de proteí- na tirosina cinase", como aqui usado, refere-se a um composto que tem por alvo, diminui ou inibe proteína tirsoina cinase. Proteínas tirosina cinases (PTKs) desempenham um papel chave na regulação de proliferação, dife- renciação, metabolismo, migração e sobrevivência de célula. Elas são classi- ficadas como PTKs receptoras e PTKs não-receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia polipeptídeo única com um segmento transmembrana. A extremidade extracelular deste segmento contém um domínio de ligação de ligante de alta afinidade, enquanto a extremidade citoplásmica compreende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem, mas não são limitados a, TNF alfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288;tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.
Tirosinas cinases não-receptoras incluem membros das famílias Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas estão localizadas no cito- plasma assim como no núcleo. Elas exibem distinta regulação cinase, fosfo- rilação de substrato, e função. Desregulação destas cinases também foi li- gada a várias doenças humanas. O termo "um inibidor de tirosina cinase de família SRC", como aqui usado, refere-se a um composto que tem por alvo, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase de família SRC incluem, mas não são limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetil etil)-3-(1-naftalenil)- (9Cl); e PP2, que é também conhecido como 1H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro fenil)-1-(1,1-dimetil etil)- (9Cl).
O termo "um inibidor de tirosina cinase Syk", como aqui usado, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplos de al- vos para um inibidor de tirosina cinase Syk incluem, mas não são limitados a, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina ci- nase inclui, mas não está limitado a, piceatannol, que é também conhecido como 1,2-benzendiol, 4-[(1E)-2-(3,5-diidróxi fenil) etenil]- (9Cl). O termo "um inibidro de Januls (JAK-2 e/ou JAK-3) tirsoina cinase", como aqui usado, re- fere-se a um composto que tem por alvo, diminui ou inibe janus tirosina cina- se.Inibidor de janustirosina cinase são mostrados agentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgicas e imuno-supressivas. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirsoina cinase inclui, mas não está limitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase incluem, mas não são limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona. Compostos que têm por alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, incluem PD180970; AG957; ou NSC 680410.
Ivii. um retinóide; que tem por alvo, diminui ou inibe receptores dependentes de retinpoide; tais como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno.
Iviii. um inibidor de elongação de RNA polimerase II; que tem por alvo, diminui ou inibe p70S6 cinase citosólica e nuclear estimulada por insu- lina em células CHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA polimerase II, que pode ser dependente de caseína cinase ll;e alveja, diminui ou inibe ruptura de vesícula germinal em oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1-beta- D-ribofuranosil benzimidazol.
Ivix. um inibidor de serina / treonina cinase; que inibe serina / treonina cinases; tal como 2-amino purina. Um exemplo de um alvo de um inibidor de serina / treonina cinase inclui, mas não é limitado a, proteína ci- nase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibi- dor de serina / treonina incluem, mas não são limitados a, MCP-1, NF- kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.
Ix. um inibidor de biosíntese de esterol, que inibe a biosíntese de esteróis como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos para um inibidor de biosíntese de esterol incluem, mas não são limitados a, esquale- no epoxidase, e CYP2D6.
Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de topoi- somerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor de topoisomerase I incluem, mas não são limitados a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitro camptotecina e o conju- gado camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO 9917804); 10-hidróxi camptotecina, por exemplo, o sal acetato; idarrubicina, por exemplo, o cloridrato; irinotecano, por exemplo, o cloridrato; etoposídeo; teniposídeo; topotecano; cloridrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubici- na, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona, mitoxantrona, por exemplo, o cloridrato; daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, valrubicina, dasatini- be (BMS-354825). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTO- SAR®. Topotecano pode ser administrado, por exmeplo, na forma como ele é comercializado, por exmeplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. O ter- mo "inibidor de topoisomerase II", como aqui usado, inclui, mas não é limita- do a, antraciclinas, como doxorubicina, incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX®, duanorrubicina, incluindo formulação lipossomal, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; as an- traquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado como ETOPOPHOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL; doxorrubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMI- ClNA®; epirrubicina como FARMORUBICINA®; idarubicina como ZAVE- DOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.
Ixii. inibidor de VEGFR tirosina cinase; que tem por alvo/diminui e/ou inibe os conhecidos fatores de crescimento angiogênico e citocinas im- plicadas na modulação de angiogênese normal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e seus correspondentes receptores tirosina cinases [VEGFR-1 (FIM), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt- 4)] desempenham um papel primordial e indispensável em regulação de múl- tiplas facetas dos processos angiogênicos e linfangiogênicos. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosina cinase inclui 3-(4-dimetil amino benzilide- nil)-2-indolinona. Compostos que têm por alvo, diminuem ou inibem a ativi- dade de VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que 30 inibem o receptor VEGF tirosina cinase, inibem um receptor VEGF ou se ligam a VEGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticor- pos monoclonais genérica e especificamente mostrados em WO 9835958, por exemplo, 1-(4-cloro anilino)-4-(4-piridil metil) ftalazina ou um seu sal far- maceuticamente aceitável, por exemplo, o succinato, ou em WO 0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223, WO 0027819, e EP 0769947; por exemplo, aqueles como descrito por M. Prewett et al em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, por Z. Zhu et al. Em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti et al. em Toxicologic Pathology, Vol. 27, n9 1, pp 14-21, 1999; em WO 0037502 e WO 9410202; Angiostatina, descrita por M.S.O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; Endostatina descrita por M.S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetanibe); SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anti- corpos receptores de anti-VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumabe). Por anticopor é pretendido anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlo- nais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticor- pos intactos, e fragmentos de anticorpos tanto quanto eles exibam a deseja- da atividade biológica. Um exemplo de um inibidor de VEGF-R2, por exem- plo, inclui axitinibe,
Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina,
Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação de célu- las, tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8- tocotrienol.
Ixv. um bis-fosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e ácido zoledrônico.
Ixvi. um inibidor de heparanase que previne degradação de sul- fato de heparano, por exemplo, PI-88,
Ixvii. um modificador de resposta biológica, preferivelmente alin- focina ou interferons, por exemplo, interferon alfa,
Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina,
Ixix. mediadores, tais como inibidores de catecol-O-metil transfe- rase, por exemplo, entacapone, Ixx. ispinesibe, permetrexede (Alimta), sunitinibe (SU11248), die- til stilbesterol (DES), BMS224818 (LEA29Y),
Ixxi. somatostatina ou análogo de somatostatina, tal ocmo octre- otídeo (Sandostatina ou Sandostatina LAR).
Ixxii. antagonistas de receptor de hormônio de crescimento, tal como pegvisomante, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa,
Ixxiii. anticorpos monoclonais, por exemplo, úteis para tratamen- to de leucemia (AML), tal como alemtuzumabe (Campath), rituximabe / Ritu- xano), gemtuzumabe (ozogamicina, Milotar), epratuzumabe.
Ixxiii. altretamina, amsacrina, asparaginase (Elspar), denileukina diflitox, masoprocol.pegaspargase.
Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, anagrelida (A- grylin, Xagrid).
Ixxvi. uma vacina de câncer, tal como MDX-1379. Tratamento de câncer com um composto da presente invenção, opcionalmente em combinação uma fármaco anticâncer, tal como aqui indi- cado, pode ser associado com radioterapia. Tratamento de câncer com um composto da presente invenção, opcionalmente em combinação com um fármaco anticâncer, pode ser um tratamento de segunda linha, por exemplo, seguindo tratamento com um outro fármaco anticâncer ou outra terapia de câncer.
Anestésicos que são propensos a serem úteis como um parceiro de combinação com um composto da presente invenção, por exemplo, in- cluem etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepi- vacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína e fenazopiridina.
Substâncias farmacológicas anti-diarréia que são propensas a serem úteis como um parceiro de combinação com um agente ou um agente IBD da presente invenção, por exemplo, incluem difenoxilato, loperamida, codeína. Se um composto da presente invenção é administrado em com- binação com outras substâncias farmacológicas, dosagens da segunda substância farmacológica administrada é claro variarão dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do específico fármaco empregado, da condição sendo tratada, como no caso de um composto da presente invenção. Em geral dosagens similares àquelas como providas pelo fornecedor de segun- do fármaco podem ser apropriadas.
Os nomes químicos dos compostos da presente invenção como aqui indicados são copiados de ISIS, versão 2.5 (AutoNom 2000 Name). Nomes químicos de segundas substâncias farmacológicas e outras subs- tâncias podem ser derivados da internet, por exemplo, através de um pro- grama de busca tal como o SCI FINDER.
Nos exemplos que se seguem todas as temperaturas são em
°Celsius.
As seguintes abreatravés deturas são usadas:
EtAc acetato de etila RT temperatura ambiente
Exemplo
4-t-butil-N-(4-cloro-2-ciano fenil) benzeno sulfonamida
Uma solução de 0,15g de 2-amino-5-cloro benzonitrila e 0,23 g de cloreto de 4-t-butil benzeno sulfonila é dissolvida em 2 mL de NMP (N- metil-2-pirrolidona) e resfriada em um banho de gelo a 5°C. À mistura obtida 2,5 mL de uma solução de t-butilato de potássio (1 N em THF) são adiciona- dos, a mistura obtida é agitada por 30 minutos, rapidamente resfriada com água e da mistura obtida solvente é evaporado. O resíduo de evaporação é dissolvido em EtAc, lavado com solução saturada de NaHCO3 e secado. Solvente é evaporado e o resíduo de evaporação é submetido a cromatogra- fia sobre uma coluna de fase reversa. 4-t-butil-N-(4-cloro-2-ciano fenil) ben- zeno sulfonamida é obtida.
1H-RMN (DMSO): 1,27 (s, 9 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57-7,70 (m, 5 H), 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,6 (amplo s, 1 Η, NH).
Analogamente ao processo como descrito no exemplo 1, mas usando apropriados materiais de partida (intermediários), compostos de fór- mula
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde R1, R2 e R3 são como mostrados na Tabela 1 abaixo, tendo um ponto de fusão p.f. (°C) como definido na Tabela 1 abaixo, são obtidos.
Tabela 1
<table>table see original document page 55</column></row><table>
"CP" na Tabela 1 significa "número de composto"

Claims (9)

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> em que Ri é hidrogênio, alquila C1-6, halo alquila Ci.4,Ci-4 alcóxi, halo alcóxi, ou halogênio, R2 é fenila substituída por um ou mais - C1-6 alquila, - halo C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi, - halo C1-4 alcóxi, ou - halogênio;, e R3 é carbóxi, C1-4 alcóxi carbonila, ou ciano.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é C1-6 alquila, R2 é fenila não-substituído ou fenila substituído com halogênio, e R3 é C1-4 alcóxi carbonila.
3.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, selecionado do grupo consistindo em metil éster de ácido 1-(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2- carboxílico, ácido 1 -(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico, metil éster de ácido 5-bromo-1-(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1 H- indol-2-carboxílico, e ácido 5-bromo-1-(4-t-butil benzeno sulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na forma de um sal.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso como um composto farmacêutico.
6. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um medicamento para o tratamen- to de distúrbios que são mediados por atividade de CCR9.
8. Combinação farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 6, e ainda compreendendo uma segunda substância farmacológica.
9. Processo para o tratamento de distúrbios que são mediadas por atividade de CCR9, cujo tratamento compreende administração, a um sujeito em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeutica- mente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindica- ção 6, opcionalmente em combinação com uma segunda substância farma- cológica .
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