BRPI0313545B1

BRPI0313545B1 - PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4-[[4-[[4-(2-CYANOETHENIL)-2,6-DIMETHYLPHENYL]AMINO]-2-PYRIMIDINIL] AMINO]BENZONITRILE

Info

Publication number: BRPI0313545B1
Application number: BRPI0313545-4A
Authority: BR
Inventors: Didier Philippe Robert Schils; Joannes Josephus Maria Willems; Bart Petrus Anna Maria Jozef Medaer; Elisabeth Therese Jeanne Pasquier; Jan Heeres; Paul Adrian Jan Janssen (Falecido); Ruben Gerardus George Leenders; Jérôme Emile Georges Guillemont
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2021-07-27

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4-[[4-[[4(2-CIANOETENIL)-2,6-DIMETILFENIL]AMINO]-2PIRIMIDINILI] AMINO]BENZONITRILA. A presente invenção refere-se a processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil] amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila de fórmula (I), (III) um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma, onde os referidos processos compreendem a) reagir 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilbenzenamina com um intermediário de fórmula (III) na presença de um solvente adequado; b) reagir um intermediário de fórmula (IV) (IV) com acrilonitrila na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado; c) desidratar a amida correspondente do composto de fórmula (I).PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4-[[4-[[4(2-CYANOETHENIL)-2,6-DIMETHYLPHENYL]AMINO]-2PYRIMIDINILI]AMINO]BENZONITRILE. The present invention relates to processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), (III) an N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof, wherein said processes comprise a) reacting 4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylbenzenamine with an intermediate of formula (III) in the presence of a suitable solvent; b) reacting an intermediate of formula (IV) (IV) with acrylonitrile in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable solvent; c) dehydrating the corresponding amide of the compound of formula (I).

Description

A presente invenção refere-se à 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma e a preparação da mesma assim como à preparação de um intermediário chave na referida preparação.The present invention relates to 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, an N-oxide, a pharmaceutically addition salt acceptable, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof and the preparation thereof as well as the preparation of a key intermediate in said preparation.

O documento WO 99/50250 descreve compostos de diaminopi- rimidina substituída tendo propriedades inibidoras de HIV (vírus da imuno-deficiência humana) e à preparação dos mesmos. O documento WO 03/16306 descreve a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila a partir de uma massa fundida de [4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila e 3-(4-amino-3,5- dimetilfenil)-2-propenonitrila.4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas da mesma são compostos inibidores da replicação de HIV, especialmente de HIV-1, novos e muito potentes. Eles têm uma grande capacidade para inibir a replicação do vírus da imunodeficiência humana do tipo selvagem assim como cepas mutantes resistentes do mesmo.WO 99/50250 describes substituted diaminopyrimidine compounds having HIV (human immunodeficiency virus) inhibitory properties and the preparation thereof. WO 03/16306 describes the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile from a melt of [ 4-[(4-chloro-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile and 3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2-propenonitrile.4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)- 2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, N-oxides, pharmaceutically acceptable addition salts, quaternary amines and stereochemically isomeric forms thereof are novel HIV replication, especially HIV-1, inhibitory compounds and very powerful. They have a great ability to inhibit the replication of wild-type human immunodeficiency virus as well as resistant mutant strains of it.

Portanto, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas da mesma podem ser usados como medicamento. Eles podem ser úteis na prevenção ou no tratamento de infecção por HIV, inclusive na prevenção ou no tratamento de infeção por HIV de cepas mutantes, isto é, cepas que se tornaram resistentes à droga(s) conhecida(s) na técnica (cepas de HIV resistentes a uma droga ou a várias drogas); eles podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente inclusive seres humanos infectados com HIV ou infectados com vírus cuja existência é mediada pela enzima transcriptase reversa ou depende desta enzima, ou para a profilaxia de infecções nesses animais de sangue quente. Assim, a presente invenção também se refere ao uso de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrila, um N-óxido, um sal de adição farmaceutica- mente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma para a produção de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infecção por HIV. A invenção também se refere a um método para tratar animais de sangue quente, inclusive seres humanos, que sofrem de infecções virais, especialmente infecções por HIV, ou um método de prevenir que animais de sangue, inclusive seres humanos, sofram dessas infecções. O referido método compreende a administração, de preferência administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoisomérica possível, a animais de sangue quente, inclusive seres humanos.Therefore, 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, N-oxides, pharmaceutically acceptable addition salts, quaternary amines and stereochemically forms isomers of it can be used as medicine. They may be useful in preventing or treating HIV infection, including preventing or treating HIV infection of mutant strains, ie, strains that have become resistant to the drug(s) known in the art (strains of HIV resistant to one drug or to several drugs); they may be useful in the treatment of warm-blooded animals including humans infected with HIV or infected with viruses whose existence is mediated by or dependent on the enzyme reverse transcriptase, or for the prophylaxis of infections in such warm-blooded animals. Thus, the present invention also relates to the use of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, an N-oxide, a a pharmaceutically acceptable addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of HIV infection. The invention also relates to a method of treating warm blooded animals, including humans, suffering from viral infections, especially HIV infections, or a method of preventing blood animals, including humans, from suffering from such infections. Said method comprises administering, preferably oral administration, of an effective amount of a compound of formula (I), an N-oxide, a pharmaceutically acceptable addition salt, a quaternary amine or a possible stereoisomeric form, to blood animals hot, including humans.

A presente invenção também oferece composições para tratar infecções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.The present invention also offers compositions for treating viral infections comprising a therapeutically effective amount of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, a N-oxide, a pharmaceutically acceptable addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para administração sistêmica de drogas. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto específico, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que tem uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação de com-posições em forma de dosagem oral, pode-se empregar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e outros no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegradores e outros no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido a sua fácil administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem mais vantajosas, caso em que são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições pa- renterais, o veículo geralmente vai compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de solução de glicose. Também podem ser preparadas soluções injetáveis nas quais podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros. Também estão incluídas preparações na forma sólida que devem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente intensificador de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções pequenas, aditivos estes que não produzem efeitos nocivos significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como "spot-on", como uma pomada. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por inalação ou insuflação por meio de métodos de formulações empregados na técnica para administração desta maneira. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qual- quer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos via oral ou inalação nasal ou insuflação é adequado para a administração dos presentes compostos.The compounds of the present invention or any subgroup thereof may be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes. As suitable compositions may be cited all compositions generally employed for systemic drug administration. To prepare the pharmaceutical compositions of this invention, an effective amount of the specific compound, optionally in addition salt form, as the active ingredient is combined in intimate admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, which carrier has a wide variety of forms depending on the desired form of preparation for administration. These pharmaceutical compositions are desirable in unitary dosage form suitable, particularly, for administration orally, rectally, percutaneously, or by parenteral injection. For example, in preparing the compositions in oral dosage form, any of the usual pharmaceutical media may be employed such as, for example, water, glycols, oils, alcohols and others in the case of oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs, emulsions and solutions; or solid carriers such as starches, sugars, kaolin, diluents, lubricants, binders, disintegrating agents and others in the case of powders, pills, capsules and tablets. Because of their ease in administration, tablets and capsules represent the most advantageous dosage unit forms, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. For parenteral compositions, the vehicle will generally comprise sterile water, at least in large part, although other ingredients, for example to aid solubility, may be included. Injectable solutions, for example, may be prepared in which the carrier comprises saline solution, glucose solution or a mixture of saline and glucose solution. Injectable solutions can also be prepared in which suitable liquid vehicles, suspending agents and others can be employed. Also included are solid form preparations which must be converted, shortly before use, to liquid form preparations. In compositions suitable for percutaneous administration, the carrier optionally comprises a penetration enhancing agent and/or a suitable wetting agent, optionally combined with suitable additives of any kind in small proportions, which additives do not produce significant harmful effects on the skin. Said additives may facilitate administration to the skin and/or may be useful for preparing the desired compositions. These compositions can be administered in various ways, for example, as a transdermal patch, as a "spot-on", as an ointment. The compounds of the present invention can also be administered by inhalation or insufflation via formulation methods employed in the art for administration in this manner. Thus, in general, the compounds of the present invention can be administered to the lungs in the form of a solution, a suspension or a dry powder. Any system developed for the delivery of solutions, suspensions or dry powders via oral or nasal inhalation or insufflation is suitable for the administration of the present compounds.

A atividade inibidora da replicação de HIV do 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, um N- óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma, pode ser testada usando-se o seguinte teste.The HIV replication inhibitory activity of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, an N-oxide, an addition salt A pharmaceutically acceptable quaternary amine or stereochemically isomeric form thereof can be tested using the following test.

Determination of anti-HIV activity

Um procedimento de ensaio rápido, sensível e automatizado foi usado para a avaliação in vitro de agentes anti-HIV. Uma linhagem de células T4 transformadas com HIV-1, MT-4, que já foi apresentada (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) como sendo altamente suscetível e permissiva à infecção por HIV, serviu de linhagem celular alvo. A inibição do efeito citopático induzido por HIV foi usada como objetivo. A viabilidade das células infectadas com HIV e das células pseudo-infectadas foi avaliada es- pectrofotometricamente via a redução in situ de brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A concentração 50% citotóxica (CC50 em M) foi definida como a concentração de composto que reduziu a absorvência da amostra de controle pseudo-infectada em 50%. A proteção percentual obtida pelo composto nas células infectadas com HIV foi calculada pela seguinte fórmula:

onde (ODT)H|V é a densidade ótica medida com uma dada concentração do composto de teste nas células infectadas com HIV; (ODC)H)V é a densidade ótica medida para as células infectadas com HIV não tratadas, de controle; (ODC)PSEUDO é a densidade ótica medida para as células pseudo-infectadas não tratadas, de controle; todos os valores de densidade ótica foram determinados a 540 nm. A dose que atinge 50% de proteção de acordo com a fórmula acima foi definida como a concentração 50% inibidora (IC50 em M). A razão de CC50 para IC50 foi definida como o índice de seletividade (SI).A rapid, sensitive and automated assay procedure was used for the in vitro evaluation of anti-HIV agents. An HIV-1 transformed T4 cell line, MT-4, which has already been shown (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) as being highly susceptible and permissive to HIV infection, served as the target cell line. Inhibition of the HIV-induced cytopathic effect was used as an objective. The viability of HIV-infected cells and pseudo-infected cells was assessed spectrophotometrically via in situ reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). The 50% cytotoxic concentration (CC50 in M) was defined as the concentration of compound that reduced the absorbance of the mock-infected control sample by 50%. The percentage protection obtained by the compound in HIV-infected cells was calculated by the following formula:

where (ODT)H|V is the optical density measured with a given concentration of test compound in HIV-infected cells; (ODC)H)V is the optical density measured for control, untreated, HIV-infected cells; (ODC)PSEUDO is the optical density measured for untreated control pseudo-infected cells; all optical density values were determined at 540 nm. The dose that achieves 50% protection according to the formula above was defined as the 50% inhibitory concentration (IC50 in M). The ratio of CC50 to IC50 was defined as the selectivity index (SI).

Os resultados obtidos para o composto X, isto é,

isômero E, são os seguintes:IC50 = 10'94 M;CC50 = 10’5M;SI de 10’5 M/10’9'4 M = 25.119.The results obtained for compound X, ie,

E-isomer are as follows: IC50 = 10'94M;CC50 = 10'5M;SI of 10'5M/10'9'4M = 25.119.

O composto X também foi testado quanto a sua atividade inibi- dora de replicação em relação a mutantes resistentes de HIV-1 (mutantes simples e duplos). Os resultados obtidos revelaram uma alta atividade do composto X contra cepas resistentes.Compound X was also tested for its replication inhibitory activity against HIV-1 resistant mutants (single and double mutants). The results obtained revealed a high activity of compound X against resistant strains.

Para garantir um fornecimento econômico dos compostos da invenção com fins de desenvolvimento e comercialização, é necessário um processo sintético eficiente que possa ser realizado em grande escala comercial para a produção dos compostos.To ensure an economical supply of the compounds of the invention for development and commercialization purposes, an efficient synthetic process that can be carried out on a large commercial scale for the production of the compounds is needed.

Constitui um objetivo da presente invenção oferecer processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila, um N-óxido, um sal de adição farmaceutica- mente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma, com grande rendimento e em condições que proporcionem vantagens econômicas para operação em grande escala comercial.It is an object of the present invention to provide processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile, an N-oxide, a pharmaceutically acceptable addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof, in high yield and under conditions that provide economic advantages for large-scale commercial operation.

A presente invenção oferece portanto um processo para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila de fórmula (I), um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceu- ticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma,

que compreende reagir um intermediário de fórmula (II), um sal de adição de ácido apropriado ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo

com um intermediário de fórmula (III), um sal de adição de ácido apropriado ou um N-óxido do mesmo

onde WÍ representa um grupo de saída adequado, na presença de um solvente adequado.The present invention therefore offers a process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), a N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof,

which comprises reacting an intermediate of formula (II), an appropriate acid addition salt or a stereochemically isomeric form thereof.

with an intermediate of formula (III), an appropriate acid addition salt or an N-oxide thereof

where W1 represents a suitable leaving group, in the presence of a suitable solvent.

Grupos de saída adequados representados por são, por exemplo, halo, triflato, tosilato, metilsulfonila e outros. De preferência, W1 representa halo, mais particularmente cloro.Suitable leaving groups represented by are, for example, halo, triflate, tosylate, methylsulfonyl and others. Preferably, W1 represents halo, more particularly chlorine.

Solventes adequados na reação acima são, por exemplo, aceto- nitrila; um álcool tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; 1-metil-2-pirrolidinona; 1,4- dioxano; éter monometílico de propileno glicol. De preferência o solvente é acetonitrila; um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2- propanol-HCI; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; éter monometílico de propileno glicol. Mais preferivelmente, o solvente é 2-propanol, HCl 6 N em 2-propanol ou acetonitrila, especialmente acetonitrila.Suitable solvents in the above reaction are, for example, acetonitrile; an alcohol such as, for example, ethanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide; 1-methyl-2-pyrrolidinone; 1,4-dioxane; propylene glycol monomethyl ether. Preferably the solvent is acetonitrile; an alcohol such as, for example, ethanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide; propylene glycol monomethyl ether. More preferably the solvent is 2-propanol, 6N HCl in 2-propanol or acetonitrile, especially acetonitrile.

De preferência, o intermediário de fórmula (II) é usado como um sal de adição de ácido, especialmente o sal de adição de ácido clorídrico, e o intermediário de fórmula (III) é de preferência usado como base livre.Preferably, the intermediate of formula (II) is used as an acid addition salt, especially the hydrochloric acid addition salt, and the intermediate of formula (III) is preferably used as the free base.

O produto resultante da reação descrita acima pode ser conve-nientemente isolado como uma base ou como um sal de adição de ácido, e pode ser ainda convertido em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido, ou, inversamente, o sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre por tratamento com um álcali e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, N-óxidos ou aminas quaternárias do produto. O isolamento do produto da reação do meio reacional e, se necessário a purificação posterior, podem ser feitos de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.The product resulting from the reaction described above can be conveniently isolated as a base or as an acid addition salt, and can be further converted to an acid addition salt by treatment with an acid, or, conversely, the salt of acid addition can be converted to the free base by treatment with an alkali and, if desired, stereochemically isomeric forms, N-oxides or quaternary amines of the product can be formed. Isolation of the reaction product from the reaction medium and, if necessary, further purification, can be done according to methodologies generally known in the art such as, for example, extraction, crystallization, distillation, trituration and chromatography.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, ela oferece um processo para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila de fórmula (I), um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma

que compreende reagir um intermediário de fórmula (IV), um sal de adição de ácido apropriado ou um N-óxido do mesmo

onde W2 representa um grupo de saída adequado, com acrilonitrila na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.According to another aspect of the present invention, it provides a process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), an N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof

which comprises reacting an intermediate of formula (IV), an appropriate acid addition salt or an N-oxide thereof.

where W2 represents a suitable leaving group, with acrylonitrile in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable solvent.

Grupos de saída adequados representados por W2 são, por exemplo, halo, triflato, tosilato, mesilato e outros. De preferência, W2 é halo, mais particularmente iodo ou bromo.Suitable leaving groups represented by W2 are, for example, halo, triflate, tosylate, mesylate and others. Preferably W2 is halo, more particularly iodine or bromine.

O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilfenilglutaramida de paládio e outros, ou um catalisador de Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, paládio so- bre óxidos de metal, paládio sobre zeólitos.The palladium (Pd) catalyst may be a homogeneous Pd catalyst, such as, for example, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylidene) acetone) dipalladium), palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle and others, or a heterogeneous Pd catalyst such as, for example, palladium on charcoal, palladium on metal oxides, palladium on zeolites.

De preferência, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogêneo, mais preferivelmente paládio sobre carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente econômico. Ele pode ser facilmente separado (filtração) da mistura reacional, dessa forma reduzindo o risco de vestígios de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como, por exemplo, ligandos do tipo fosfina, que são dispendiosos, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.Preferably the palladium catalyst is a heterogeneous Pd catalyst, more preferably palladium on charcoal (Pd/C). Pd/C is a recoverable catalyst, is stable and relatively economical. It can be easily separated (filtered) from the reaction mixture, thus reducing the risk of traces of Pd in the final product. The use of Pd/C also avoids the need for ligands, such as, for example, phosphine-type ligands, which are expensive, toxic and contaminating the synthesized products.

Bases adequadas são, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, N,N-dietiletanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e outras.Suitable bases are, for example, sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and others.

Solventes adequados são, por exemplo, acetonitrila, N,N- dimetilacetamida, um líquido iônico, por exemplo, [bmim]PF6, N,N- dimetilformamida, água, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1-metil-2- pirrolidinona e outros.Suitable solvents are, for example, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, an ionic liquid, for example, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and others.

O produto resultante da reação descrita acima pode, se desejado, ser convertido em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, N-óxidos ou aminas quaternárias do produto. O isolamento do produto da reação do meio reacional e, se necessário a purificação posterior, podem ser feitos de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.The product resulting from the reaction described above can, if desired, be converted to an acid addition salt by treatment with an acid and, if desired, stereochemically isomeric forms, N-oxides or quaternary amines of the product can be formed. Isolation of the reaction product from the reaction medium and, if necessary, further purification, can be done according to methodologies generally known in the art such as, for example, extraction, crystallization, distillation, trituration and chromatography.

Alternativamente, o composto de fórmula (I) também pode ser preparado por desidratação do derivado do tipo amida correspondente.Alternatively, the compound of formula (I) can also be prepared by dehydrating the corresponding amide-type derivative.

Portanto, a presente invenção também oferece um processo para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila de fórmula (I), um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma,

que compreende reagir um intermediário de fórmula (VI), um sal de adição de ácido apropriado ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo

com um intermediário de fórmula (III), um sal de adição de ácido apropriado 5 ou um N-óxido do mesmo

onde W, representa um grupo de saída adequado, na presença de um sol-vente adequado, seguido de desidratação do intermediário de fórmula (VII) assim obtido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica ou um N-óxido do mesmo

Therefore, the present invention also offers a process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I) , an N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof,

which comprises reacting an intermediate of formula (VI), an appropriate acid addition salt or a stereochemically isomeric form thereof.

with an intermediate of formula (III), an appropriate acid addition salt 5 or an N-oxide thereof

where W 1 represents a suitable leaving group, in the presence of a suitable solvent, followed by dehydration of the intermediate of formula (VII) thus obtained, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a stereochemically isomeric form or an N-oxide the same

Grupos de saída adequados representados por W1 são, porexemplo, halo, triflato, tosilato, metilsulfonila e outros. De preferência, W, representa halo, mais particularmente cloro.Suitable leaving groups represented by W1 are, for example, halo, triflate, tosylate, methylsulfonyl and others. Preferably W1 represents halo, more particularly chlorine.

Solventes adequados na reação acima são, por exemplo, aceto-nitrila; um álcool tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; 1-metil-2-pirrolidinona; 1,4- dioxano; éter monometilico de propileno glicol. De preferência o solvente é acetonitrila; um álcool, tal como, por exemplo, etanol, 2-propanol, 2- propanol-HCI; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; éter monometili-co de propileno glicol. Mais preferivelmente, o solvente é 2-propanol, HCl 6 N em 2-propanol ou acetonitrila.Suitable solvents in the above reaction are, for example, acetonitrile; an alcohol such as, for example, ethanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide; 1-methyl-2-pyrrolidinone; 1,4-dioxane; propylene glycol monomethyl ether. Preferably the solvent is acetonitrile; an alcohol such as, for example, ethanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide; propylene glycol monomethyl ether. More preferably the solvent is 2-propanol, 6N HCl in 2-propanol or acetonitrile.

A conversão do intermediário de fórmula (VII) no composto de fórmula (I), isto é, a etapa de desidratação, pode ser feita de acordo com metodologias bastante conhecidas pelo versado na técnica, tais como aquelas apresentadas em "Comprehensive Organic Transformations. A gui-de to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, pág. 1983-1985, aqui incorporada a título de referência. Reagentes adequados diferentes estão enumerados na referida referência, tais como, por exemplo, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2- dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6- tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de metano sulfonila e outros. Todos os reagentes listados na referida publicação estão aqui incorporados a título de referência.The conversion of the intermediate of formula (VII) to the compound of formula (I), i.e., the dehydration step, can be done according to methodologies well known to the person skilled in the art, such as those presented in "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p. 1983-1985, incorporated herein by reference. Different suitable reagents are listed in said reference, such as, for example, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polyphosphate ester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO) 3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioxaphospholane, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2) 3, COCI2, NaCl.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, NaCl.AICI3, HN(SiMe2)3, N (SiMe2)4, sulfonyl methane chloride and others. All reagents listed in said publication are hereby incorporated by reference.

O produto resultante da reação descrita acima pode ser conve-nientemente isolado como uma base ou como um sal de adição de ácido, e pode ser ainda convertido em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido, ou, inversamente, o sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre por tratamento com um álcali e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, N-óxidos ou aminas quaternárias do produto. O isolamento do produto da reação do meio reacional e, se ne-cessário a purificação posterior, podem ser feitos de acordo com metodolo-gias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.The product resulting from the reaction described above can be conveniently isolated as a base or as an acid addition salt, and can be further converted to an acid addition salt by treatment with an acid, or, conversely, the salt of acid addition can be converted to the free base by treatment with an alkali and, if desired, stereochemically isomeric forms, N-oxides or quaternary amines of the product can be formed. Isolation of the reaction product from the reaction medium and, if necessary, further purification, can be done according to methodologies generally known in the art such as, for example, extraction, crystallization, distillation, trituration and chromatography.

Além disso, a presente invenção também se refere a um pro- cesso para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila de fórmula (I), um N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma

onde W2 representa um grupo de saída adequado, com acrilamida na pre-sença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguido de desidratação do intermediário de fórmula (VII) assim obtido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica ou um N-óxido do mesmo

Furthermore, the present invention also relates to a process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), an N-oxide, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof

where W2 represents a suitable leaving group, with acrylamide in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable solvent, followed by dehydration of the intermediate of formula (VII) thus obtained, a pharmaceutically acid addition salt acceptable, a stereochemically isomeric form or an N-oxide thereof

Grupos de saída adequados representados por W2 são, por exemplo,halo, triflato, tosilato, mesilato e outros. De preferência, W2 é halo, mais particularmente iodo ou bromo.Suitable leaving groups represented by W2 are, for example, halo, triflate, tosylate, mesylate and others. Preferably W2 is halo, more particularly iodine or bromine.

O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilfenilglutaramida de paládio e outros, ou um catalisador de Pd he-terogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, paládio so-bre óxidos de metal, paládio sobre zeólitos.The palladium (Pd) catalyst may be a homogeneous Pd catalyst, such as, for example, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylidene) acetone) dipalladium), palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle and others, or a heterogeneous Pd catalyst such as, for example, palladium on charcoal, palladium on metal oxides, palladium on zeolites.

De preferência, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogêneo, mais preferivelmente paládio sobre carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente econômico. Ele pode ser facilmente separado (filtração) da mistura reacional, dessa forma reduzindo o risco de vestígios de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais, como por exemplo, ligandos do tipo fosfina, que são dispendiosos, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.Preferably the palladium catalyst is a heterogeneous Pd catalyst, more preferably palladium on charcoal (Pd/C). Pd/C is a recoverable catalyst, is stable and relatively economical. It can be easily separated (filtered) from the reaction mixture, thus reducing the risk of traces of Pd in the final product. The use of Pd/C also avoids the need for ligands, such as, for example, phosphine-type ligands, which are expensive, toxic and contaminating the synthesized products.

Bases adequadas são, por exemplo,acetato de sódio, acetato de potássio, N,N-dietiletanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e outras.Suitable bases are, for example, sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and others.

A conversão do intermediário de fórmula (VII) no composto de fórmula (I), isto é, a etapa de desidratação, pode ser feita de acordo com metodologias bastante conhecidas pelo versado na técnica, tais como aquelas apresentadas em "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, pág. 1983-1985, aqui incorporada a título de referência. Reagentes adequados diferentes estão enumerados na referida referência, tais como, por exemplo, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2- dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6- tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de metano sulfonila e outros. Todos os reagentes listados na referida publicação estão aqui incorporados a título de referência.The conversion of the intermediate of formula (VII) to the compound of formula (I), i.e., the dehydration step, can be done according to methodologies well known to the person skilled in the art, such as those presented in "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p. 1983-1985, incorporated herein by reference. Different suitable reagents are listed in said reference, such as, for example, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polyphosphate ester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO) 3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioxaphospholane, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2) 3, COCI2, NaCl.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, NaCl.AICI3, HN(SiMe2)3, N (SiMe2)4, sulfonyl methane chloride and others. All reagents listed in said publication are hereby incorporated by reference.

Para se chegar a um processo sintético eficiente, não é suficiente otimizar somente a etapa final da reação, isto é, a etapa da reação na qual se forma o produto desejado, mas é também necessário otimizar a síntese dos intermediários.In order to arrive at an efficient synthetic process, it is not enough to optimize only the final step of the reaction, that is, the step of the reaction in which the desired product is formed, but it is also necessary to optimize the synthesis of the intermediates.

Portanto, um outro aspecto da presente invenção refere-se ao fornecimento de um processo para a preparação de um intermediário chave, isto é, o intermediário de fórmula (II), na síntese do composto de fórmula (I), ou um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo.Therefore, another aspect of the present invention relates to providing a process for the preparation of a key intermediate, i.e., the intermediate of formula (II), in the synthesis of the compound of formula (I), or an N-oxide , a pharmaceutically acceptable addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof.

Assim, a presente invenção também oferece um processo para a preparação de um intermediário de fórmula (II), um sal de adição de ácido apropriado, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo.

que compreende reagir um intermediário de fórmula (V), um sal de adição de ácido apropriado ou uma amina quaternária do mesmo

onde W3 representa um grupo de saída adequado, com acrilonitrila na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.Thus, the present invention also offers a process for the preparation of an intermediate of formula (II), an appropriate acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof.

which comprises reacting an intermediate of formula (V), an appropriate acid addition salt or a quaternary amine thereof.

where W3 represents a suitable leaving group, with acrylonitrile in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable solvent.

Grupos de saída adequados representados por W3 são, por exemplo,halo, triflato, tosilato, mesilato e outros. De preferência, W3 é halo, mais particularmente iodo ou bromo. O mais preferido é iodo.Suitable leaving groups represented by W3 are, for example, halo, triflate, tosylate, mesylate and others. Preferably W3 is halo, more particularly iodine or bromine. Most preferred is iodine.

O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilfenilglutaramida de paládio e outros, ou um catalisador de Pd he-terogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, paládio sobre óxidos de metal, paládio sobre zeólitos.The palladium (Pd) catalyst may be a homogeneous Pd catalyst, such as, for example, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylidene) acetone) dipalladium), palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle and others, or a heterogeneous Pd catalyst such as, for example, palladium on charcoal, palladium on metal oxides, palladium on zeolites.

Solventes adequados são, por exemplo, acetonitrila, N,N- dimetilacetamida, um líquido iônico por exemplo, [bmim]PF6, N,N- dimetilformamida, água, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirroli- dinona e outros.Suitable solvents are, for example, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, an ionic liquid for example, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and others.

Alternativamente, o composto de fórmula (II) também pode ser preparado por desidratação do derivado do tipo amida correspondente.Alternatively, the compound of formula (II) can also be prepared by dehydrating the corresponding amide-type derivative.

Assim, a presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um intermediário de fórmula (II), um sal de adição de ácido apropriado, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma,

onde W3 representa um grupo de saída adequado, com acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguido de desidratação do intermediário de fórmula (VI) assim obtido, um sal de adição de ácido apropriado, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo

Thus, the present invention also relates to a process for the preparation of an intermediate of formula (II), an appropriate acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof,

where W3 represents a suitable leaving group, with acrylamide in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable solvent, followed by dehydration of the intermediate of formula (VI) thus obtained, an appropriate acid addition salt, a quaternary amine or a stereochemically isomeric form thereof

Grupos de saída adequados representados por W3 são, porexemplo,halo, triflato, tosilato, metilsulfonila e outros. De preferência, W3 re-presenta halo, mais particularmente iodo ou bromo.Suitable leaving groups represented by W3 are, for example, halo, triflate, tosylate, methylsulfonyl and others. Preferably, W3 represents halo, more particularly iodine or bromine.

O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogêneo, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilfenilglutaramida de paládio e outros, ou um catalisador de Pd heterogêneo, tal como, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal, paládio sobre óxidos de metal, paládio sobre zeólitos.The palladium (Pd) catalyst may be a homogeneous Pd catalyst, such as, for example, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylidene) acetone) dipalladium), palladium thiomethylphenylglutaramide metalacycle and others, or a heterogeneous Pd catalyst such as, for example, palladium on charcoal, palladium on metal oxides, palladium on zeolites.

Solventes adequados são, por exemplo, acetonitrila, N,N- dimetilacetamida, um líquido iônico por exemplo, [bmim]PF6, N,N- dimetilformamida, água, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, 1-metil-2- pirrolidinona e outros.Suitable solvents are, for example, acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, an ionic liquid for example, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and others.

A conversão do intermediário de fórmula (VI) no intermediário de fórmula (II), isto é, a etapa de desidratação, pode ser feita de acordo com metodologias bastante conhecidas pelo versado na técnica, tais como aquelas apresentadas em "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" de Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, pág. 1983-1985, aqui incorporada a título de referência. Reagentes adequados diferentes estão enumerados na referida referência, tais, como por exemplo, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2- dihidro-1,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6- tricloro-1,3,5-triazina, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de metano sulfonila e outros. Todos os reagentes listados na referida publicação estão aqui incorporados a título de referência.The conversion of the intermediate of formula (VI) to the intermediate of formula (II), i.e., the dehydration step, can be done according to methodologies well known to the person skilled in the art, such as those presented in "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p. 1983-1985, incorporated herein by reference. Different suitable reagents are listed in said reference, such as, for example, SOCI2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2CI, TsCI, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, polyphosphate ester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO) 3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioxaphospholane, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2) 3, COCI2, NaCl.AICI3, CICOCOCI, CICO2Me, CI3CCOCI, (CF3CO)2O, CI3CN=CCI2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine, NaCl.AICI3, HN(SiMe2)3, N (SiMe2)4, sulfonyl methane chloride and others. All reagents listed in said publication are hereby incorporated by reference.

O produto resultante da reação descrita acima pode, se desejado, ser convertido em um sal de adição de ácido por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, N-óxidos ou aminas quaternárias do produto. O isolamento do produto da reação do meio reacional e, se necessário a purificação posterior, podem ser feitos de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.Conforme usado acima ou abaixo, o termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.The product resulting from the reaction described above can, if desired, be converted to an acid addition salt by treatment with an acid and, if desired, stereochemically isomeric forms, N-oxides or quaternary amines of the product can be formed. Isolation of the reaction product from the reaction medium and, if necessary, further purification can be done according to methodologies generally known in the art such as, for example, extraction, crystallization, distillation, trituration and chromatography. As used above or below, the term halo is generic for fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Para uso terapêutico, sais do composto de fórmula (I) são aqueles onde o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilidade, por exemplo, na preparação ou na purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam eles farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.For therapeutic use, salts of the compound of formula (I) are those where the counterion is pharmaceutically acceptable. However, salts of acids and bases that are not pharmaceutically acceptable may also find use, for example, in the preparation or purification of a pharmaceutically acceptable compound. All salts, whether pharmaceutically acceptable or not, are included within the scope of the present invention.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis mencionados acima ou abaixo compreendem as formas de sal de adição de ácido atóxi- cas terapeuticamente ativas que o composto de fórmula (I) consegue formar. Este último pode ser convenientemente obtido por tratamento da forma de base com ácidos apropriados tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e outros; ácido sulfúri- co; ácido nítrico; ácido fosfórico e outros; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2- oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tar- tárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossul- fônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfâmi- co, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e outros ácidos. Inversa- mente, a forma de sal pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com um álcali.The pharmaceutically acceptable addition salts mentioned above or below comprise the therapeutically active oxidic acid addition salt forms which the compound of formula (I) is able to form. The latter can conveniently be obtained by treating the base form with suitable acids such as inorganic acids, for example hydrohalic acids, for example hydrochloric, hydrobromic and others; sulfuric acid; nitric acid; phosphoric acid and others; or organic acids, for example, acetic acid, propanoic, hydroxyacetic, 2-hydroxypropanoic, 2-oxopropanoic, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, 4-methylbenzenesulfonic, cyclohexanesulfonic, 2-hydroxybenzoic, 4-amino-2-hydroxybenzoic and other acids. Conversely, the salt form can be converted to the free base form by treatment with an alkali.

O termo sal de adição também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que o composto de fórmula (I) consegue formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo,hidratos, alcoolatos e outros.The term addition salt also comprises the hydrates and solvent addition forms which the compound of formula (I) is able to form. Examples of such forms are, for example, hydrates, alcoholates and others.

O termo "amina quaternária" usado acima e abaixo define os sais de amónio quaternário que composto de fórmula (I) consegue formar pela reação entre um nitrogênio básico do composto de fórmula (I) e um agente quaternizante apropriado, tal como, por exemplo, um halogeneto de alquila, halogeneto de arila ou halogeneto de arilalquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Também podem ser usados outros reagentes com grupos de saída satisfatórios, tais como trifluormetanossulfonatos, metanossulfonatos de alquila e p- toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio com carga positiva. Contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contraíon escolhido pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.The term "quaternary amine" used above and below defines the quaternary ammonium salts which a compound of formula (I) is able to form by reaction between a basic nitrogen of the compound of formula (I) and an appropriate quaternizing agent, such as, for example, an optionally substituted alkyl halide, aryl halide or arylalkyl halide, for example methyl iodide or benzyl iodide. Other reagents with satisfactory leaving groups can also be used, such as trifluoromethanesulfonates, alkyl methanesulfonates and alkyl p-toluenesulfonates. A quaternary amine has a positively charged nitrogen. Pharmaceutically acceptable counterions include chlorine, bromine, iodine, trifluoroacetate and acetate. The chosen counterion can be introduced using ion exchange resins.

As formas de N-óxido dos presentes compostos compreendem o composto de fórmula (I) onde um ou vários átomos de nitrogênio terciário são oxidados para o chamado N-óxido.The N-oxide forms of the present compounds comprise the compound of formula (I) where one or more tertiary nitrogen atoms are oxidized to the so-called N-oxide.

O composto de fórmula (I) pode ser convertido nas formas de N- óxido correspondentes segundo procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação geralmente pode ser efetuada por reação do material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreendem peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos pero- xoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquila, por exemplo, hidroperóxido de ter-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e outros, hidrocarbo- netos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbo- netos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.The compound of formula (I) can be converted to the corresponding N-oxide forms according to procedures known in the art for converting a trivalent nitrogen into its N-oxide form. Said N-oxidation reaction can generally be carried out by reacting the starting material of formula (I) with an appropriate organic or inorganic peroxide. Appropriate inorganic peroxides comprise, for example, hydrogen peroxide, alkali metal or alkaline earth metal peroxides, for example sodium peroxide, potassium peroxide; Appropriate organic peroxides may comprise peroxy acids such as, for example, benzenecarboperoxoic acid or halo-substituted benzenecarboperoxoic acid, for example, 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid, peroxoalkanoic acids, for example, peroxoacetic acid, alkyl hydroperoxides, for example, hydroperoxide ter-butyl. Suitable solvents are, for example, water, lower alcohols, for example, ethanol and others, hydrocarbons, for example, toluene, ketones, for example, 2-butanone, halogenated hydrocarbons, for example, dichloromethane, and mixtures of such solvents.

Será apreciado que o composto de fórmula (I) e os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméri- cas do mesmo podem conter um ou mais centros de quiralidade e ele existe como formas estereoquimicamente isoméricas.It will be appreciated that the compound of formula (I) and the N-oxides, addition salts, quaternary amines and stereochemically isomeric forms thereof may contain one or more centers of chirality and that it exists as stereochemically isomeric forms.

O termo "forma estereoquimicamente isomérica" usado acima e abaixo define todas as formas estereoisoméricas possíveis que o composto de fórmula (I) e os N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou deriva-dos fisiologicamente funcionais do mesmo possam ter. A menos que de ou-tra forma mencionado ou indicado, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possí-veis, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiôme- ros da estrutura molecular básica assim como cada uma das formas isomé-ricas individuais de fórmula (I) e os N-óxidos, sais, solvatos ou aminas qua-ternárias do mesmo substancialmente livres, isto é, associados com menos de 10%, de preferência menos de 5%, em particular menos de 2% e mais preferivelmente menos de 1% dos outros isômeros. Em particular, os centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S ou a configuração cis ou trans; por exemplo, os substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. O composto de fórmula (I) pode ter uma estereoquímica E ("entgegen") ou Z ("zusammen") na ligação dupla. Quando o composto de fórmula (I) estiver especificado como (E), isto significa que o composto está substancialmente livre do isô- mero (Z). Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bastante conhecidos pelo versado na técnica. As formas estereoquimicamente isoméricas do com-posto composto de fórmula (I) obviamente estão abrangidas pelo escopo desta invenção.The term "stereochemically isomeric form" used above and below defines all possible stereoisomeric forms which the compound of formula (I) and the physiologically functional N-oxides, addition salts, quaternary amines or derivatives thereof may have. Unless otherwise mentioned or indicated, the chemical designation of the compounds indicates the mixture of all possible stereochemically isomeric forms, said mixtures containing all diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure as well as each of the the individual isomeric forms of formula (I) and the substantially free N-oxides, salts, solvates or quaternary amines thereof, i.e. associated with less than 10%, preferably less than 5%, in particular less than 2% and more preferably less than 1% of the other isomers. In particular, stereogenic centers can have the R or S configuration or the cis or trans configuration; for example, substituents on bivalent cyclic (partially) saturated radicals may have the cis or trans configuration. The compound of formula (I) may have an E ("entgegen") or Z ("zusammen") stereochemistry at the double bond. When the compound of formula (I) is specified as (E), this means that the compound is substantially free of the (Z) isomer. The terms cis, trans, R, S, E and Z are well known to the person skilled in the art. Stereochemically isomeric forms of the compound compound of formula (I) obviously fall within the scope of this invention.

Sempre que usado acima ou abaixo, o termo "composto de fór-mula (I)" também inclui as formas de N-óxido, os sais de adição, as aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo. De interesse especial são os compostos de fórmula (I) que são estereoquimica- 5 mente puros. Um composto preferido é o composto X.Whenever used above or below, the term "compound of formula (I)" also includes the N-oxide forms, the addition salts, the quaternary amines and stereochemically isomeric forms thereof. Of special interest are compounds of formula (I) which are stereochemically pure. A preferred compound is compound X.

O isômero Z da 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila também pode ser preparado de acordo com as reações da presente invenção e pode ser isolado de acordo com metodologias conhecidas na técnica. Por conseguinte, a 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- 10 dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (Z) também está abrangida pela presente invenção.The Z-isomer of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile can also be prepared according to the reactions of the present invention and can be isolated according to methodologies known in the art. Therefore, 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-10 dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (Z) is also encompassed by the present invention.

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção.The following examples illustrate the present invention.

experimental part

A. Preparação dos compostos intermediáriosExemplo A1Preparação do intermediário (II)

a) 63,8 g de acetato de sódio foram adicionados a uma solução de 159 g de 4-iodo-2,6-dimetil-benzenamina em 650 ml de N,N- dimetilacetamida. A mistura reacional foi mantida em uma atmosfera de ni- 20 trogênio. Foram adicionados 7 g de paládio umedecido sobre carvão vegetal (Pd/C 10%) e 64,4 ml de acrilonitrila. A mistura reacional foi aquecida até 130°C e agitada por uma noite. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, foram adicionados 0,5 I de tolueno e 0,5 I de N,N-dimetilacetamida. A mistura reacional foi filtrada em Dicalite e o resíduo foi lavado com 0,5 I de 25 tolueno. Água (6 I) foi adicionada à mistura que foi agitada por 30 minutos.A. Preparation of Intermediate Compounds Example A1 Preparation of Intermediate (II)

a) 63.8 g of sodium acetate were added to a solution of 159 g of 4-iodo-2,6-dimethyl-benzenamine in 650 ml of N,N-dimethylacetamide. The reaction mixture was kept in a nitrogen atmosphere. 7 g of palladium moistened on charcoal (Pd/C 10%) and 64.4 ml of acrylonitrile were added. The reaction mixture was heated to 130°C and stirred overnight. After cooling to room temperature, 0.5 l of toluene and 0.5 l of N,N-dimethylacetamide were added. The reaction mixture was filtered over Dicalite and the residue was washed with 0.5 L of toluene. Water (6 L) was added to the mixture which was stirred for 30 minutes.

As camadas foram separadas. 1 I de tolueno foi adicionado à camada aquo-sa e a mistura foi agitada por 30 minutos. As camadas foram novamente separadas. As camadas orgânicas separadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 123 g do intermediário de fórmula (II).The layers have been separated. 1 L of toluene was added to the aqueous layer and the mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated again. The separated organic layers were collected and the solvent was evaporated. Yield: 123 g of the intermediate of formula (II).

O tempo de retenção do intermediário (II) em CPSIL8CB (25 m x0,32 mm x 0,5 μm) purgada com He com uma temperatura inicial de 40°C aumentada com 10°C/min até uma temperatura de 300°C foi de 17,50 mi-5 nutos para o isômero (Z) e de 18,77 minutos para o isômero (E).The retention time of intermediate (II) in CPSIL8CB (25 mx0.32 mm x 0.5 μm) purged with He at an initial temperature of 40°C increased with 10°C/min to a temperature of 300°C was 17.50 minutes for the (Z) isomer and 18.77 minutes for the (E) isomer.

Example A2

Preparação do sal de ácido clorídrico (1:1) do intermediário de fórmula (II)]

a) 1,25 I de éter diisopropílico foi adicionado a uma mistura de10 123 g do intermediário de fórmula (II) em 630 ml de etanol. A mistura reacio-nal foi mantida em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 60°C e agitada por 30 minutos. 120 ml de uma solução 6 N de ácido clorídri-co em 2-propanol foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtra-15 da e o resíduo foi lavado com 100 ml de 2-propanol. O resíduo resultante foi secado à pressão reduzida a 50°C. Rendimento: 103 g (77%) do sal de ácido clorídrico (1:1) do intermediário de fórmula (II).b) 1,012 kg de paládio umedecido sobre carvão vegetal (Pd/C10%), 9,361 kg de acetato de sódio e 34,41 kg de N,N-dimetilacetamida fo- 20 ram introduzidos em um reator e colocados em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e aquecida a 140°C. 23,497 kg de 4-iodo-2,6- dimetil-benzenoamina, 7,569 kg de acrilonitrila e 54,98 kg de N,N- dimetilacetamida foram introduzidos em um segundo reator e colocados em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente 25 por 30 minutos. A solução do segundo reator foi transferida para o primeiroreator por 1 hora e a temperatura do primeiro reator foi mantida a 140°C. A mistura reacional foi agitada a 140°C por uma noite e em seguida deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi então filtrada (1) e o filtro foi lavado com 95,1 I de tolueno (2). À fase orgânica assim obtida, isto é, (1) + (2), foram adicionados 380,4 I de água e a mistura foi agitada vigorosamente. Em seguida, a agitação foi interrompida e as fases foram separadas (3). A camada aquosa foi lavada uma vez com 95,1 I de tolueno e as fases foram novamente separadas (4). As fases orgânicas combinadas, isto é, (3) + (4), foram transferidas para o segundo reator e destiladas à pressão reduzida. 190,2 I de EtOH foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Uma solução de HCI (6 N) em 2-propanol (18,13 I) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, seguida de filtração (*). O sólido obtido foi lavado com 14,74 I de 2-propanol (**) e secado à pressão reduzida a 50°C. Rendimento: 50 - 60% do sal de ácido clorídrico (1:1) do intermediário de fórmula (II). Um produto adicional (10 - 15%) foi recuperado por destilação do filtrado (*) e líquido de lavagem (**) seguido de filtração à temperatura ambiente.Preparation of the hydrochloric acid salt (1:1) of the intermediate of formula (II)]

a) 1.25 l of diisopropyl ether was added to a mixture of 10 123 g of the intermediate of formula (II) in 630 ml of ethanol. The reaction mixture was maintained under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to 60°C and stirred for 30 minutes. 120 ml of a 6N solution of hydrochloric acid in 2-propanol was added and the mixture was stirred for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the residue was washed with 100 ml of 2-propanol. The resulting residue was dried under reduced pressure at 50°C. Yield: 103 g (77%) of the hydrochloric acid salt (1:1) of the intermediate of formula (II).b) 1.012 kg of palladium moistened on charcoal (Pd/C10%), 9.361 kg of sodium acetate and 34.41 kg of N,N-dimethylacetamide were introduced into a reactor and placed in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred and heated to 140°C. 23,497 kg of 4-iodo-2,6-dimethyl-benzeneamine, 7,569 kg of acrylonitrile and 54.98 kg of N,N-dimethylacetamide were introduced into a second reactor and placed in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solution from the second reactor was transferred to the first reactor for 1 hour and the temperature of the first reactor was maintained at 140°C. The reaction mixture was stirred at 140°C overnight and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was then filtered (1) and the filter was washed with 95.1 l of toluene (2). To the organic phase thus obtained, i.e. (1) + (2), 380.4 l of water was added and the mixture was stirred vigorously. Then, stirring was stopped and the phases were separated (3). The aqueous layer was washed once with 95.1 l of toluene and the phases were again separated (4). The combined organic phases, ie (3) + (4), were transferred to the second reactor and distilled under reduced pressure. 190.2 L of EtOH was added and the mixture was stirred at room temperature. A solution of HCI (6N) in 2-propanol (18.13 L) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature, followed by filtration (*). The solid obtained was washed with 14.74 l of 2-propanol (**) and dried under reduced pressure at 50°C. Yield: 50 - 60% of the hydrochloric acid salt (1:1) of the intermediate of formula (II). An additional product (10 - 15%) was recovered by distilling off the filtrate (*) and washing liquid (**) followed by filtration at room temperature.

Example A3

Preparação do intermediário de fórmula (III) onde W1 representa cloro, o re-ferido intermediário sendo representado pela fórmula (lll-a)

Preparation of intermediate of formula (III) wherein W1 represents chlorine, said intermediate being represented by formula (III-a)

O intermediário de fórmula (lll-a) foi preparado com base no procedimento descrito na publicação WO 99/50250.The intermediate of formula (III-a) was prepared based on the procedure described in WO 99/50250.

Em particular, uma mistura de 4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2- pirimidinil)amino]benzonitrila (0,12 mol) em POCI3 (90 ml) foi agitada e reflu- xada em uma atmosfera de argônio por 20 minutos. A mistura reacional foi lentamente despejada em 750 ml de água gelada, e o sólido foi separado por filtração. O sólido foi suspendido em 500 ml de água, e o pH da suspen- são foi ajustado para pH neutro pela adição de uma solução de NaOH a 20%. O sólido foi novamente separado por filtração, suspendido em 200 ml de 2-propanona, e 1000 ml de CH2CI2 foram adicionados. A mistura foi aquecida até todo o sólido ser dissolvido. Depois de esfriar para a tempera-tura ambiente, a camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi se-cada. Durante a remoção do agente secante por filtração, formou-se um só-lido branco no filtrado. Depois de resfriamento do filtrado na geladeira, se-guido de filtração, foram produzidos 21,38 g (77,2%) de [4-[(4-cloro-2- pirimidinil)amino]benzonitrila, isto é, o intermediário de fórmula (Ili-a).In particular, a mixture of 4-[(1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile (0.12 mol) in POCI3 (90 ml) was stirred and refluxed under an argon atmosphere. for 20 minutes. The reaction mixture was slowly poured into 750 ml of ice water, and the solid was filtered off. The solid was suspended in 500 ml of water, and the pH of the suspension was adjusted to neutral pH by the addition of a 20% NaOH solution. The solid was again filtered off, suspended in 200 ml of 2-propanone, and 1000 ml of CH2 Cl2 was added. The mixture was heated until all the solid dissolved. After cooling to room temperature, the aqueous layer was separated and the organic layer was dried. During removal of the drying agent by filtration, a white solid formed in the filtrate. After cooling the filtrate in the refrigerator, followed by filtration, 21.38 g (77.2%) of [4-[(4-chloro-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile, i.e. the intermediate from formula (Ili-a).

O tempo de retenção do intermediário (lll-a) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluída com 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 no tempo 0 e 0/100 em 15 minutos foi de 8,33 minutos.The retention time of the intermediate (lll-a) in Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluted with 0.5% NH4Ac/CH3CN 90/10 at time 0 and 0/100 in 15 minutes was 8. 33 minutes.

Example A4

Preparação do intermediário de fórmula (IV) onde W2 é bromo, o referido intermediário sendo representado pela fórmula (IV-a)

Preparation of intermediate of formula (IV) where W 2 is bromine, said intermediate being represented by formula (IV-a)

Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilbenzenamina (0,013 mol) e intermediário (lll-a) (0,013 mol) foi agitada a 150°C por 1 hora. A mistura foi despejada em uma solução aquosa de K2CO3 a 10% e extraída com CH2CI2/MeOH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de éter diiso- propílico. O precipitado foi removido por filtração e secado. Rendimento: 2,3 g (45%). A camada mãe foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH-NH4OH 98/2/0,2; 15-40 μm). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,90 g (17%). O rendimento global do intermediário (IV-a) foi de 3,2 g (62%).A mixture of 4-bromo-2,6-dimethylbenzenamine (0.013 mol) and intermediate (III-a) (0.013 mol) was stirred at 150 °C for 1 hour. The mixture was poured into a 10% aqueous K2CO3 solution and extracted with CH2Cl2/MeOH (95/5). The organic layer was separated, dried (MgSO4 ), filtered and the solvent evaporated. The residue was crystallized from diisopropyl ether. The precipitate was filtered off and dried. Yield: 2.3 g (45%). The mother layer was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH-NH4OH 98/2/0.2; 15-40 µm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Yield: 0.90 g (17%). The overall yield of intermediate (IV-a) was 3.2 g (62%).

O tempo de retenção do intermediário (IV-a) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluída com 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 no tempo 0 e 0/100 em 15 minutos foi de 10,31 minutos.The retention time of the intermediate (IV-a) in Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluted with 0.5% NH4Ac/CH3CN 90/10 at time 0 and 0/100 in 15 minutes was 10, 31 minutes.

O intermediário (IV), onde W2 representa iodo, o referido inter-mediário sendo representado pela fórmula (IV-b), pode ser preparado de maneira análoga.

Intermediate (IV), where W2 represents iodine, said intermediate being represented by formula (IV-b), can be prepared in an analogous way.

O tempo de retenção do intermediário (IV-b) em Hypersil BDS 5 (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluída com 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 no tempo 0 e0/100 em 15 minutos foi de 10,54 minutos.The retention time of the intermediate (IV-b) in Hypersil BDS 5 (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluted with 0.5% NH4Ac/CH3CN 90/10 at time 0 and 0/100 in 15 minutes was 10, 54 minutes.

Example A5

a) Preparação do intermediário de fórmula (VI) (E)

2,00 g (10,0 moles) de 4-bromo-2,6-dimetil-anilina, 1,07 g (1,510 eq.) de acrilamida, 224 mg (0,1 eq.) de Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 eq.) de tris(2- metilfenil)fosfina e 1,52 g de N,N-dietiletanamina foram dissolvidos em 10 ml de acetonitrila seca. A mistura foi purgada com N2 por 20 minutos e agitada por uma noite a 70°C. A mistura foi diluída com 150 ml de cloreto de metile- no, lavada com solução saturada de NaHCO3, secada (NaCI saturado,15 Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em éter diisopropílico seguido de filtração. Rendimento: 1,51 g (79,5%) de interme-diário (VI) (E).a) Preparation of the intermediate of formula (VI) (E)

2.00 g (10.0 moles) of 4-bromo-2,6-dimethyl-aniline, 1.07 g (1.510 eq.) of acrylamide, 224 mg (0.1 eq.) of Pd(OAc) 2 609 mg (0.2 eq.) of tris(2-methylphenyl)phosphine and 1.52 g of N,N-diethylethanamine were dissolved in 10 ml of dry acetonitrile. The mixture was purged with N2 for 20 minutes and stirred overnight at 70°C. The mixture was diluted with 150 ml of methylene chloride, washed with saturated NaHCO3 solution, dried (saturated NaCl, 15 Na2SO4) and filtered. The solvent was evaporated and the residue was stirred in diisopropyl ether followed by filtration. Yield: 1.51 g (79.5%) of intermediate (VI) (E).

b) Preparação do intermediário de fórmula (II)

POCI3 (3 ml) foi resfriado para 0°C e 500 mg (2,63 mmoles) de intermediário (VI) (E) foram adicionados. Depois de 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada por uma noite a 20°C. A mistura foi adicionada em gotas a 150 ml de éter diisopropílico enquanto era agitada vigorosamente. O precipitado foi filtrado e lavado com éter diisopro-pílico. O resíduo foi adicionado a 100 ml de acetato de etila/100 ml de solu-ção saturada de NaHCO3 e a mistura foi agitada. A camada de acetato de etila foi separada, secada (NaCI saturado, Na2SO4) e filtrada. O solvente foi evaporado. Rendimento: 380 mg (84%) de intermediário (II) (E).b) Preparation of the intermediate of formula (II)

POCI3 (3 ml) was cooled to 0°C and 500 mg (2.63 mmoles) of intermediate (VI) (E) were added. After 30 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was stirred overnight at 20°C. The mixture was added dropwise to 150 ml of diisopropyl ether while stirring vigorously. The precipitate was filtered off and washed with diisopropyl ether. The residue was added to 100 ml of ethyl acetate/100 ml of saturated NaHCO3 solution and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated, dried (saturated NaCl, Na2SO4) and filtered. The solvent was evaporated. Yield: 380 mg (84%) of intermediate (II) (E).

c) Preparação do intermediário de fórmula (VII) (E)

Em um balão de 100 ml em uma atmosfera de N2 foram introdu-zidos 0,8 g (4,33 mmoles; 1 eq.) de intermediário (VI) (E), 1 g (4,33 mmol; 1 eq.) de intermediário (lll-a) e 16 ml de 2-propanol. A esta mistura foram adi-cionados 0,72 ml de HCI 6 N em 2-propanol. A mistura foi agitada ao refluxo por 72 horas e em seguida resfriada, dando o HCI de intermediário (VII) (E).c) Preparation of intermediate of formula (VII) (E)

0.8 g (4.33 mmoles; 1 eq.) of intermediate (VI) (E), 1 g (4.33 mmoles; 1 eq.) were introduced into a 100 ml flask under a N2 atmosphere. of intermediate (III-a) and 16 ml of 2-propanol. To this mixture was added 0.72 ml of 6N HCI in 2-propanol. The mixture was stirred at reflux for 72 hours and then cooled, giving the HCI of intermediate (VII) (E).

O HCI de intermediário (VII) (E) pode ser convertido na base livre de acordo com metodologias conhecidas (vide exemplo B1). O intermediário de fórmula (VII) (E) pode ser convertido no composto X de acordo com o método descrito acima no exemplo A5b.Intermediate (VII) HCI (E) can be converted to the free base according to known methodologies (see example B1). The intermediate of formula (VII) (E) can be converted to compound X according to the method described above in example A5b.

Example A6

Preparação do intermediário de fórmula (VII) (E)

2,53 ml de acetonitrila, 0,056 g (0,253 mmol) de Pd(OAc)2 e0,154 g (0,506 mmol) de tris(2-metilfenil)fosfina foram colocados em um ba-lão de 100 ml em uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada por 10 minutos. 1 g (2,53 mmoles) de intermediário (IV-a), 0,51 ml (3,8 mmoles) de N,N-dietiletanamina e 0,36 g (5,06 mmoles) de acrilamida foram adicionados à mistura. A mistura foi aquecida ao refluxo (80°C) por 5 dias dando 28% do intermediário (VII) (E).Preparation of intermediate of formula (VII) (E)

2.53 ml of acetonitrile, 0.056 g (0.253 mmol) of Pd(OAc)2 and 0.154 g (0.506 mmol) of tris(2-methylphenyl)phosphine were placed in a 100 ml flask in a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 10 minutes. 1 g (2.53 mmoles) of intermediate (IV-a), 0.51 ml (3.8 mmoles) of N,N-diethylethanamine and 0.36 g (5.06 mmoles) of acrylamide were added to the mixture. The mixture was heated to reflux (80°C) for 5 days giving 28% of intermediate (VII) (E).

O tempo de retenção do intermediário (VII) (E) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluída com 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 no tempo 0 e 0/100 em 15 minutos foi de 6,59 minutos.The retention time of intermediate (VII) (E) in Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 μm) eluted with 0.5% NH4Ac/CH3CN 90/10 at time 0 and 0/100 in 15 minutes was 6 .59 minutes.

O intermediário de fórmula (VII) (E) pode ser convertido no com-posto X de acordo com o método descrito acima no exemplo A5b.B. Preparação de 4-R4-r[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenillaminol-2- pirimidinillaminolbenzonitrila (E) (composto X) (ponto de fusão 245°C)

The intermediate of formula (VII) (E) can be converted to compound X according to the method described above in example A5b.B. Preparation of 4-R4-r[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenylaminol-2-pyrimidinylaminolbenzonitrile (E) (compound X) (melting point 245°C)

Example B1

a) Uma mistura de 93,9 g (0,45 mol) do sal de ácido clorídrico do intermediário (II), preparado de acordo com o exemplo A2, e 109 g (0,4725 mol) de intermediário (lll-a) em 1,8 I de acetonitrila foi preparada em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e refluxada por 69 horas, e em seguida deixada esfriar para 55°C. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lava-do com 200 ml de acetonitrila, seguido de secagem à pressão reduzida a 50°C por uma noite. 144,6 g (0,3666 mol) do sólido obtido foram colocados em 1 Ide solução aquosa de K2CO3 a 10%. A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente seguida de filtração. O resíduo obtido foi lavado duas vezes com água seguido de secagem a 50°C à pressão reduzida. O resíduo foi colocado em 6,55 I de isopropanol e a mistura foi refluxada, e em seguida agitada por uma noite e filtrada à temperatura ambiente. O resíduo foi seca-do a 50°C à pressão reduzida. Rendimento: 113,2 g (68,6%) de 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (com-posto X).a) A mixture of 93.9 g (0.45 mol) of the hydrochloric acid salt of intermediate (II), prepared according to example A2, and 109 g (0.4725 mol) of intermediate (III-a) in 1.8 I of acetonitrile was prepared in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred and refluxed for 69 hours, then allowed to cool to 55°C. The mixture was filtered and the residue washed with 200 ml of acetonitrile, followed by drying under reduced pressure at 50°C overnight. 144.6 g (0.3666 mol) of the solid obtained were placed in 1 l of 10% aqueous K2CO3 solution. The mixture was stirred at room temperature followed by filtration. The residue obtained was washed twice with water followed by drying at 50°C under reduced pressure. The residue was taken up in 6.55 L of isopropanol and the mixture was refluxed, then stirred overnight and filtered at room temperature. The residue was dried at 50°C under reduced pressure. Yield: 113.2 g (68.6%) of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) (with -post X).

b) Uma mistura de 93,9 g (0,45 mol) do sal de ácido clorídrico do intermediário (II), preparado de acordo com o exemplo A2, e 103,8 g (0,45 mol) de intermediário (lll-a) em 0,9 I de acetonitrila foi preparada em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e refluxada por 24 horas, e em seguida deixada esfriar para 50°C. Uma solução de K2CO3 (124,4 g, 0,9 mol) em H2O (0,45 I) foi adicionada por um período de 15-20 minutos a 40 - 50°C, seguida de agitação por 1 hora a 50°C. O precipitado foi separado e duas vezes com 0,045 I de acetonitrila, seguido de secagem a 50°C à pressão reduzida. 73,3 g do sólido obtido e 400 ml de EtOH foram misturados e refluxados por 2 horas, e em seguida a mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e o resíduo foi lavado com 50 ml de EtOH. O resíduo obtido foi secado por uma noite a 50°C à pressão reduzida. Rendimento: 65,7 g (89,6%) de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (composto X).b) A mixture of 93.9 g (0.45 mol) of the hydrochloric acid salt of intermediate (II), prepared according to example A2, and 103.8 g (0.45 mol) of intermediate (III- a) in 0.9 I of acetonitrile was prepared in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred and refluxed for 24 hours, then allowed to cool to 50°C. A solution of K2CO3 (124.4 g, 0.9 mol) in H2O (0.45 I) was added over a period of 15-20 minutes at 40 - 50°C, followed by stirring for 1 hour at 50°C . The precipitate was separated and twice with 0.045 l of acetonitrile, followed by drying at 50°C under reduced pressure. 73.3 g of the solid obtained and 400 ml of EtOH were mixed and refluxed for 2 hours, then the mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitate was filtered off and the residue was washed with 50 ml of EtOH. The residue obtained was dried overnight at 50°C under reduced pressure. Yield: 65.7 g (89.6%) of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) (compound X).

Example B2

Uma mistura de intermediário (IV-a) (0,00021 mol), preparado de acordo com o exemplo A4, acrilonitrila (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2 (0,000043 mol), N,N-dietiletanamina (0,000043 mol) e tris(2- metilfenil)fosfina (0,00021 mol) em CH3CN (7 ml) foi agitada em vaso fecha-do a 150°C por uma noite. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o sol-vente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/acetato de etila 80/20; 15-40 μm). A fração 1 foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 0,045 g de 4-[[4- [[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z = 80/20). O sólido foi cristalizado de éter dietílico. Rendimento: 0,035 g de 4- [[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (composto X) (55%).A mixture of intermediate (IV-a) (0.00021 mol), prepared according to example A4, acrylonitrile (CH2=CH-CN) (0.00213 mol), Pd(OAc)2 (0.000043 mol) , N,N-diethylethanamine (0.000043 mol) and tris(2-methylphenyl)phosphine (0.00021 mol) in CH3CN (7 ml) was stirred in a closed vessel at 150°C overnight. H2O has been added. The mixture was extracted with CH2Cl2. The organic layer was separated, dried (MgSO4 ), filtered and the solvent evaporated. The residue (0.15 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 /ethyl acetate 80/20; 15-40 µm). Fraction 1 was collected and the solvent was evaporated, giving 0.045 g of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E/ Z = 80/20). The solid was crystallized from diethyl ether. Yield: 0.035 g of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) (compound X) (55%).

Example B3

4,41 g (10 mmoles) de intermediário (IV-b) e 15 ml de N,N- dimetilacetamida foram colocados em um balão de 100 ml em uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura foram adicionados 0,98 g de acetato de sódio (12 mmoles), 107 mg (0,1 mmol de Pd) de Pd/C 10% (molhado) e 1 ml (15 mmoles) de acrilonitrila. A mistura foi aquecida a 140°C e a evolução da reação foi seguidA de cromatografia líquida. A reação produziu 4-[[4-[[4-(2- cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z = 80/20) que pode ser tratada para dar 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6- dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) da maneira descrita no 5 exemplo B2.4.41 g (10 mmoles) of intermediate (IV-b) and 15 ml of N,N-dimethylacetamide were placed in a 100 ml flask under a nitrogen atmosphere. To this mixture were added 0.98 g of sodium acetate (12 mmoles), 107 mg (0.1 mmol of Pd) of 10% Pd/C (wet) and 1 ml (15 mmoles) of acrylonitrile. The mixture was heated to 140°C and the reaction progress was followed by liquid chromatography. The reaction produced 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E/Z = 80/20) which could be treated to give 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) in the manner described in example B2.

Claims

1. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), a hydrochloric acid salt , or the stereochemically isomeric form (E) thereof,

which comprises reacting an intermediate of formula (II), a hydrochloric acid salt or the stereochemically isomeric form (E) thereof

with an intermediate of formula (III), or a hydrochloric acid salt thereof

where W1 represents a suitable leaving group selected from halo, triflate, tosylate and methylsulfonyl, in the presence of a suitable solvent selected from acetonitrile; an alcohol; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone; 1,4-dioxane; propylene glycol monomethyl ether, optionally followed, if desired, by converting the free base to a hydrochloric acid salt by treatment with hydrochloric acid, or, conversely, by converting the hydrochloric acid salt form to the free base by treating with an alkali; and optionally followed, if desired, by preparing stereochemically isomeric (E) form thereof.

Process according to claim 1, wherein the solvent is acetonitrile.

3. Process according to claim 1, characterized in that the solvent is 1-methyl-2-pyrrolidinone.

4. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) or a hydrochloric acid salt of same, according to any one of claims 1 to 3, characterized in that

is reacted with

followed by preparing the stereochemically isomeric form (E) and, if desired, converting the free base to a hydrochloric acid salt by treatment with hydrochloric acid.

5. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E) or a hydrochloric acid salt of same, according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a hydrochloric acid salt of

is reacted with

followed by preparation of the stereochemically isomeric form (E) and, if desired, conversion of the hydrochloric acid salt form to the free base by treatment with alkali.

6. Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that W1 is halo.

7. Process according to claim 6, characterized in that W1 is chlorine

8. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), a hydrochloric acid salt , or the stereochemically isomeric form (E) thereof

which comprises reacting an intermediate of formula (IV) or a hydrochloric acid salt thereof

where W2 represents a suitable leaving group, selected from halo, triflate, tosylate and mesylate, with acrylonitrile in the presence of a suitable palladium catalyst selected from Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3 )2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium), metalacyclo palladium thiomethylphenylglutaramide, palladium on carbon, palladium on metal oxides and palladium on zeolites; a suitable base selected from sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide; and a suitable solvent selected from acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, optionally followed, if desired, by conversion the free base to a hydrochloric acid salt by treatment with hydrochloric acid, or, conversely, by converting the hydrochloric acid salt form to the free base by treatment with an alkali; and optionally followed, if desired, by preparing stereochemically isomeric (E) form thereof.

9. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), a hydrochloric acid salt , or the stereochemically isomeric form (E) thereof,

which comprises reacting an intermediate of formula (VI), a hydrochloric acid salt or the stereochemically isomeric form (E) thereof

with an intermediate of formula (III) or a hydrochloric acid salt thereof

where W1 represents a suitable leaving group selected from halo, triflate, tosylate and methylsulfonyl, in the presence of a suitable solvent selected from acetonitrile; an alcohol; N,N-dimethylformamide; N,N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone; 1,4-dioxane; and propylene glycol monomethyl ether, followed by dehydration of the intermediate of formula (VII) thus obtained, a hydrochloric acid salt, or the stereochemically isomeric form (E) thereof

optionally followed, if desired, by converting the free base to a hydrochloric acid salt by treatment with hydrochloric acid, or, conversely, by converting the hydrochloric acid salt form to the free base by treating with an alkali; and optionally followed, if desired, by preparing stereochemically isomeric (E) form thereof.

10. Process for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile of formula (I), a hydrochloric acid salt or the stereochemically isomeric form (E) thereof

which comprises reacting an intermediate of formula (IV), or a hydrochloric acid salt thereof

where W2 represents a suitable leaving group selected from halo, triflate, tosylate and methylsulfonyl, with acrylamide in the presence of a suitable palladium catalyst selected from Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium), metalacyclo palladium thiomethylphenylglutaramide, palladium on carbon, palladium on metal oxides and palladium on zeolites; a suitable base selected from sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide; and a suitable solvent selected from acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, followed by dehydration of the intermediate of formula (VII ) thus obtained, a hydrochloric acid salt, or the stereochemically isomeric form (E) thereof

optionally followed, if desired, by converting the free base to a hydrochloric acid salt by treatment with a hydrochloric acid or, conversely, by converting the hydrochloric acid salt form to the free base by treating with an alkali; and optionally followed, if desired, by preparing stereochemically isomeric (E) form thereof.

11. Process for the preparation of an intermediate of formula (II), a hydrochloric acid salt or the stereochemically isomeric form (E) thereof

which comprises reacting an intermediate of formula (V), or a hydrochloric acid salt thereof

where W3 represents a suitable leaving group selected from halo, triflate, tosylate and mesylate, with acrylonitrile in the presence of a suitable palladium catalyst selected from Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium), metalacyclo palladium thiomethylphenylglutaramide, palladium on carbon, palladium on metal oxides and palladium on zeolites; a suitable base selected from sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide; and a suitable solvent selected from acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, optionally followed, if desired, by conversion of the free base to a hydrochloric acid salt by treating a hydrochloric acid or, conversely, by converting the hydrochloric acid salt form to the free base by treating with an alkali; and optionally followed, if desired, by preparing stereochemically isomeric (E) form thereof.

12. Process for the preparation of an intermediate of formula (II), a hydrochloric acid salt, or the stereochemically isomeric form (E) thereof,

where W3 represents a suitable leaving group selected from halo, triflate, tosylate and mesylate, with acrylamide in the presence of a suitable palladium catalyst selected from Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium), metalacyclo palladium thiomethylphenylglutaramide, palladium on carbon, palladium on metal oxides and palladium on zeolites; a suitable base selected from sodium acetate, potassium acetate, N,N-diethylethanamine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide; and a suitable solvent selected from acetonitrile, N,N-dimethylacetamide, [bmim]PF6, N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, followed by dehydration of the intermediate of formula (VI ) thus obtained, a hydrochloric acid salt, or the stereochemically isomeric form (E) thereof,

13. Process according to claim 8, 11 or 12, characterized in that the palladium catalyst is palladium on charcoal.

14. Process according to claim 11 or 12, characterized in that W3 is halo.

15. Process according to claim 14, characterized by the fact that W3 is iodine.

Process according to any one of claims 1 to 10, characterized in that 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile of formula (I), a hydrochloric acid salt, or the stereochemically isomeric form (E) thereof, is 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]- 2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (E).

17. Process according to claim 11 or 12, characterized in that the intermediate of formula (II), a hydrochloric acid salt or the stereochemically isomeric form (E) thereof is