BR122024005069A2

BR122024005069A2 - Método de remoção de fitosterol

Info

Publication number: BR122024005069A2
Application number: BR122024005069-2A
Authority: BR
Inventors: Eric FIRST; David Widom; Albert Archie Stone; Willem Robert Klaas Schoevaart; Michel Christian Alexander Van Vliet
Original assignee: Alcresta Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-09-08
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2024-04-16

Abstract

A presente invenção refere-se a modalidades exemplares que podem ser representadas para um dispositivo tendo uma ou mais câmaras. As uma ou mais câmaras podem conter lipase imobilizada e um excipiente de processamento de fitosterol. O dispositivo pode também incluir uma entrada fluidamente conectada a uma das uma ou mais câmaras, em que a entrada é configurada para receber a fórmula nutricional em uma das uma ou mais câmaras. O dispositivo pode também incluir uma saída através da qual a fórmula nutricional é configurada para fluir após passar através da uma ou mais câmaras.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Não Provisório Norte Americano n° 16/123.629, depositado em 6 de Setembro de 2018, que reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório Norte Americano n° 62/555,876, depositado em 8 de Setembro de 2017, as totalidades dos quais são incorporadas aqui por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] As modalidades da presente invenção são direcionadas aos dispositivos e métodos de preparação e administração de uma fórmula nutricional, e, mais particularmente, aos dispositivos e métodos para administração parenteral de lipídios hidrolisados, processamento de fitosteróis em fórmulas nutricionais, e/ou administração de fórmulas nutricionais (por exemplo, emulsões lipídicas) dois quais alguns ou todos os fitosteróis foram extraídos.

ANTECEDENTES

[003] Bebês prematuros podem nascer com um sistema gastrointestinal (IG) imaturo. Como um resultado, tais bebês podem requerer formas específicas de nutrientes, que podem ser fornecidos em uma ou mais fórmulas nutricionais, de modo que eles recebam uma nutrição adequada.

[004] Os bebês prematuros recebem frequentemente nutrição parenteral (PN) dentro de um período de tempo de horas após o nascimento. Pequenas quantidades de PN podem ser administradas enquanto se começa a preparar o sistema gastrointestinal de uma criança. À medida que os bebês começam a tolerar volumes maiores, eles podem ser desmamados da PN e transitar para alimentação oral ou enteral, que geralmente consiste em uma ou mais fórmulas nutricionais, incluindo, por exemplo, o próprio leite materno (MoM), leite materno doador (DM), fórmula infantil (IF), fortificantes nutricionais adicionais, e/ou uma combinação destes.

[005] Alguns lactentes, entretanto, podem não ser capazes de consumir a fórmula enteralmente devido aos sistemas GI imaturos, incompletos, ou malformados, procedimentos cirúrgicos, infecção ou inflamação do GI, doença de Crohn, torção do intestino, ou outras causas. Como um resultado, lactentes podem necessitar de nutrição por via parenteral ou podem necessitar de uma fórmula nutricional a ser suplementada e fornecida por via parenteral por períodos de tempo mais prolongados.

[006] Adicionalmente, muitos adultos podem requerer nutrição parenteral, tal como, por exemplo, aqueles com colite ulcerativa, obstrução intestinal, infecção do GI, inflamação, ou anormalidades, doença de Crohn, procedimentos cirúrgicos (por exemplo, pós-operatório), síndrome do intestino curto causada por cirurgias, mucosite, doença do enxerto versus hospedeiro, estoma, síndrome de dismotilidade, ou quaisquer outros comprometimentos médicos que fazem com que o trato gastrointestinal não funcione completamente ou requeira repouso intestinal.

[007] Emulsões intravenosas gordurosas (IVFEs) têm sido usadas para o fornecimento de suporte nutricional para indivíduos dependentes de PN, tais como indivíduos adultos incapazes de receber fórmulas enterais nutricionais e bebês prematuros. Em particular, as IVFEs para pacientes dependentes de PN são uma importante fonte de ácidos graxos essenciais (EFAs) e podem ser necessárias para prevenir a deficiência de EFA. As IVFEs com base em óleo de soja (SO) têm sido as IVFEs comuns disponíveis no mercado nos Estados Unidos. Exemplos de IVFEs no comércio incluem Liposyn® II, Li- posyn® III, Lipofundin® MCT, Lipofundin® N, Structolipid®, Intralipid®, Ivelip®, ClinOleic®, e SMOF®. Outras IFVEs são com base em fosfoli- pídios de óleo de palma ou amendoim, azeite de oliva, e gema de ovo. O uso destas emulsões em alimentos para PN em unidades de cuidado intensivo neonatal é de modo geral não recomendada, porém ocorre.

[008] A PN traz consigo o risco de doença hepática progressiva para bebês prematuros, crianças e adultos. Os dados mostram que os componentes da SO parenteral estão associados com a patogênese da colestase associada à PN (PNAC) e da disfunção hepática associ-adaà nutrição parenteral (PNALD) em pessoas que recebem PN. A PNALD em particular tem sido associada com o uso de mais de 1g/kg/dia de IVFEs com base em SO como parte das prescrições de PN. Como um resultado, as emulsões lipídicas para PN que usam óleo vegetal incluem um aviso em caixa preta indicando que seu uso pode levar à PNALD, que pode resultar em morte. As advertências da caixa preta para PNALD em produtos de emulsões lipídicas estão em vigor há décadas e os riscos associados com PNALD são conhecidos desde pelo menos 1980 (por exemplo, veja, LEVENE MI, WIGGLESWORTH JS, DESAI R: PULMONARY FAT ACCUMULATION AFTER INTRALIPID® INFUSION IN THE PRETERM INFANT. LANCET 1980; 2(8199):815-8). A etiologia exata da PNALD não é clara, porém provavelmente resulta de etiologias multifatoriais que incluem a ingestão elevada de lipídios, altas doses de ácido linoleico (encontrado em SO), alta ingestão de fitosteróis, tratos GI extremamente curtos, ausência de uso de nutrição enteral, interrupção da circulação enterro-hepática, e/ou sepse recorrente. Especificamente, evidências sugerem uma associação entre altas concentrações de fitoesterol plasmático em emulsões lipídicas com base em SO e o início e gravidade da PNAC e PNALD. Durante a administração parenteral de emulsões lipídicas em particular, os níveis plasmáticos de fitosteróis podem ser muito maiores do que durante a administração enteral.

[009] Os fitosteróis, ou esteróis de planta, são uma família de moléculas encontradas nas membranas celulares de plantas, onde de-sempenham importantes papéis semelhantes ao colesterol em humanos. Os fitosteróis mais comuns na dieta humana são o campesterol, o sitosterol e o estigmasterol. São estruturalmente semelhantes ao colesterol, exceto que contêm algumas substituições na posição C24 na cadeia lateral do esterol. A FIG. 1A descreve a composição química do colesterol. A FIG. 1B descreve o sitosterol, a FIG. 1C descreve o cam- pesterol, e a FIG. 1D descreve o estigmasterol.

[0010] O acúmulo de fitoesterol no organismo, associado com o uso de IVFEs, pode ser causado pelo desvio dos mecanismos de proteção no GI ou sistema ao qual a nutrição enteral é submetida. Em condições de alimentação enteral, a eliminação de fitoesteróis ocorre por transportadores intestinais e hepáticos ABCG5/G8. Os fitosteróis dietéticos são excretados no lúmen intestinal por transportadores in-testinais ABCG5/G8, impedindo a entrada na corrente sanguínea de mais do que 95% dos fitosteróis ingeridos. As pequenas quantidades de fitosteróis absorvidas pelo intestino são em seguida excretadas pelos transportadores hepáticos ABCG5/G8 para a bílis produzida pelo organismo. Durante a administração de PN de emulsões lipídicas contendofitosteróis, entretanto, a entrada direta de fitosteróis na corrente sanguínea pode levar a níveis muito mais altos de fitosteróis no sangue do que os normalmente conseguidos quando as pessoas recebem os nutrientes enteralmente. Isto pode levar ao acúmulo tóxico de fitos- teróis no fígado devido aos limites de excreção hepática. As estratégias atualmente disponíveis para superar este problema incluem a redução da dose de administrada de óleo de soja parenteral e/ou a re- posição de óleo de soja parenteral com emulsões parenterais lipídicas alternativas. As IVFEs com base em peixe também podem ser usadas, ou podem ser usadas em combinação com óleos com base em plantas, porque os óleos de peixe não contêm fitosteróis, e desse modo o uso de óleo de peixe pode reduzir a quantidade de fitosteróis fornecidos para um indivíduo.

[0011] Na tentativa de diminuir o uso de óleo de soja, emulsões lipídicas foram desenvolvidas no qual o óleo de soja é substituído com óleo de coco ou palma. As preparações comercialmente disponíveis deste tipo contêm, por exemplo, 50% de triglicerídeos de cadeia longa como óleo de soja e 50% de triglicerídeos de cadeia média. Uma preparação lipídica alternativa com base no uso de azeite de oliva e óleo de soja. Azeite de oliva é rico em ácido oleico e baixo em ácidos polin- saturados ômega-6 de cadeia longa. A tabela 1 abaixo sumaria as composições em esterol de IVFEs. Tabela 1. Composição de esterol de emulsões lipídicas parenterais (μg/mL ± SD)*

[0012] Fonte: Xu et al., Steroidal Compounds in Commercial Parenteral Lipid Emulsions, Nutrients 4(8), 904-921, incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[0013] Ácidos graxos de cadeia longa são importantes para a saúde e desenvolvimento humano. Muitos ácidos graxos de cadeia longa são consumidos como triglerídeos, nos quais três ácidos graxos de cadeia longa são ligados a uma molécula de glicerol por meio de ligações de éster. A absorção de triglicerídeos de cadeia longa (LCTs) pelo corpo primeiro requer a ação enzimática de lipases (por exemplo, lipase pancreática) e sais biliares, que digerem os trigicerídeos através de hidrólise, quebrando-os em um monoglicerídeo e dois ácidos gra- xos livres. Produtos de digestão consistem na misturas de tri-, di-, e monoglicerídeos e ácidos graxos livres, que, juntamente com os outros teores solúveis em gordura da dieta (por exemplo, as vitaminas solúveis em gordura e colesterol) e sais biliares, formam micelas mistas nos conteúdos duodenais aquosos. Uma vez quebrados, os monogli- cerídeos e ácidos graxos livres podem ser absorvidos por eritrócitos - células epiteiais que revestem o intestino delgado —por exemplo, na região do jejuno. Os conteúdos destas micelas (porém não dos sais biliares) entram nos enterócitos, onde eles são ressintetizados em tri- glicerídeos e embalados em quilomícrons, que são liberados nos lac- teais (os capilares dos sistema linfático dos intestinos). Trigicerídeos de cadeia média (MCTs) são absorvidos diretamente na corrente sanguínea.

[0014] Função pancreática exócrina pode não estar totalmente de-senvolvida no nascimento de bebês prematuros, e desse modo bebês prematuros podem não ter quantidades suficientes da enzima lipase, que é necessária para quebrar os triglicerídeos. No nascimento, a mãe fornece uma "lipase a bordo," chamada lipase estimulada por sal biliar (BSSL), também conhecida como carboxil éster lipase ou lipase de- pendente de sal biliar, que é fornecido ao lactente através do leite ma-terno. Enquanto isto pode parcialmente compensar a má produção en-dógena,a produção de BSSL pode ser insuficiente para suportar a ab-sorção de gordura. Adicionalmente, a maioria das gorduras no leite materno está na forma de ácido palmítico (n-16), que é um MCT, e desse modo, o leite materno pode não ter LCTs suficientes, por exemplo, aqueles contendo ácido docosa-hexanoico (DHA, 22:6 n-3) e áci-doaraquidônico (ARA 20:4 n-6), que são críticos na estrutura de membrana, função e desenvolvimento neuronal, retinal e outros tecidos. No leite doador, durante o processo de pasteurização, a lipase que estava presente pôde ser inativada por exposição ao calor elevado, e desse modo gorduras de LCT não são tão facilmente quebradas. Como um resultado, um lactente pode sofrer de intolerância alimentar devido à incapacidade de absorver este LCTs maiores, irritando a mucosa intestinal e iniciando inflamação localizada. A capacidade de processor e absorver mais eficientemente os LCTs pode levar a uma melhorabsorção de nutriente global e desse modo o crescimento.

[0015] Pelo menos pelas razões acima, pessoas que sofrem de vários comprometimentos por má absorção podem não ser capazes de receber uma fórmula nutricional enteralmente, por períodos prolongados de tempo. Além disso, as pessoas que sofrem de tais deficiências podem ser incapazes de digerir adequadamente LCTs e outras formas de gordura através de hidrólise, inibindo a absorção das ácidos graxos requeridos para manter a saúde. Comprometimentos exemplares para lactentes, crianças ou indivíduos adultos incluem, porém não estão limitados aos seguintes: produção pancreática comprometida, pancreatite aguda e crônica, câncer pancreático, insuficiência pancreática, fibrose cística, paralisia cerebral, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, epitélio cronicamente irritável, amiloidose, doença celíaca, isquemia, enterite por radiação, psilose tropical, doença de Whipple, mistura gástrica inadequada, esvaziamento rápido, ou ambos, gastrec- tomia Billroth II, fístula gastrocólica, gastroenterostomia, agentes di-gestivos insuficientes, obstrução biliar e colestase, cirrose, pancreatite crônica, perda de ácido de bílis induzida por colestiramina, fibrose cís-tica, deficiência de lactase, câncer pancreático, resseção pancreática, deficiência de sacarose-isomaltase, meio anormal, motilidade anormal secundária à diabetes, escleroderma, hipotiroidismo ou hipertiroidismo, supercrescimento bacteriano devido às alças cegas (desconjugação dos ácidos biliares), divertículos no intestino delgado, síndrome Zollinger-Ellison (baixo pH duodenal), epitélio agudamente anormal, infecções intestinais agudas, álcool, neomicina, transporte prejudicado, abetalipoproteinemia, doença de Addison, lacteais bloqueados devido a linfoma ou tuberculose, deficiência de fator intrínseco (como na anemia perniciosa), linfangiectasia, desvio jejunoileal para obesidade, síndrome do intestino curto, insuficiência intestinal, gastrosquise, secundária a HIV ou queimaduras, ou outras condições. Além disso, pacientes que necessitam de PN podem estar em risco aumentado de complicações associadas com fitosteróis em fórmulas nutricionais. Outras pessoas podem precisar ou querer suplementação dietética adicional. São necessárias melhorias para resolver estes e outros problemas.

SUMÁRIO

[0016] Modalidades exemplares da invenção podem ser representadas para um dispositivo tendo uma ou mais câmaras. Uma ou mais câmaras podem conter lipase imobilizada e um excipiente de processamento de fitosterol. O dispositivo pode também incluir uma entrada fluidamente conectada a uma ou mais câmaras, em que a entrada é configurada para receber a fórmula nutricional em uma ou mais câmaras. O dispositivo pode também incluir uma saída através da qual a fórmula nutricional é configurada para fluir após passar através de uma ou mais câmaras.

[0017] Várias modalidades do dispositivo podem incluir uma ou mais das seguintes características: uma ou mais câmaras podem compreender pelo menos duas câmaras, e as pelo menos duas câmaras podem ser fluidamente conectadas umas às outras; a lipase imobilizada pode estar contida dentro da primeira de pelo menos duas câmaras, e o excipiente de processamento de fitosterol pode estar contido dentro da segunda da pelo menos duas câmaras; uma terceira câmara pode ser fluidamente conectada à segunda câmara; o excipiente de processamento de fitosterol pode ser uma ciclodextrina ou uma enzima metabolizante de fitosterol; uma ou mais câmaras podem compreender uma câmara, e a lipase imobilizada e o excipiente de processamento de fitosterol podem ambos estar contidos dentro da câmara; uma ou mais câmaras podem compreender uma primeira câmara e uma segunda câmara, e a lipase imobilizada e o excipiente de processamento de fitosterol podem ambos estar contidos dentro da primeira câmara, e a segunda câmara pode ser um reservatório de coleta de fitosterol; e um conector pode ser acoplado à saída, e o conector pode ser configurado para conectar a saída a um acessório de alimentação parenteral ou um acessório de alimentação enteral.

[0018] Em outras modalidades exemplares, um dispositivo pode incluir uma primeira câmara configurada para fluidamente conectar-se a uma fonte da fórmula nutricional e uma segunda câmara fluidamente conectada à primeira câmara. O dispositivo pode também incluir lipase imobilizada contida dentro da primeira câmara e posicionada dentro da trilha de fluxo, ao longo da qual a fórmula nutricional flui quando recebida dentro da primeira câmara, e um excipiente de processamento de fitosterol contido dentro da segunda câmara e posicionada dentro da trilha de fluxo, ao longo da qual a fórmula nutricional flui quando recebida dentro da segunda câmara. O dispositivo pode também incluir uma saída através da qual a fórmula nutricional é configurada para fluir após passar através da primeira câmara e da segunda câmara.

[0019] Várias modalidades do dispositivo podem incluir uma ou mais das seguintes características: a saída pode ser configurada para ser conectada a um acessório de alimentação parenteral ou um acessório de alimentação enteral; uma terceira câmara pode ser fluidamente conectada à segunda câmara; e o excipiente de processamento de fitosterol pode ser uma ciclodextrina ou uma enzima metabolizante de fitosterol.

[0020] Em outras modalidades exemplares, um dispositivo pode incluir uma câmara, uma entrada configurada para receber uma fórmula nutricional na câmara, uma saída configurada para permitir a fórmula nutricional sair da câmara, e um excipiente de processamento de fitosterol contido dentro da câmara.

[0021] Várias modalidades do dispositivo podem incluir uma ou mais das seguintes características: o excipiente de processamento de fitosterol pode ser uma ciclodextrina ou uma enzima metabolizante de fitosterol; o excipiente de processamento de fitosterol pode ser uma enzima configurada para bioconverter um fitosterol em um colesterol; pelo menos um antioxidante ou uma lipase imobilizada podem estar contidos dentro da câmara; um acessório de alimentação parenteral ou um acessório de alimentação enteral pode ser fluidamente conectado à câmara por meio de um ou mais conduítes ou conectores; a câmara pode ser uma primeira câmara e o dispositivo pode também incluir uma segunda câmara fluidamente conectada à primeira câmara; a segundacâmara pode ser um reservatório de coleta de fitosterol; e a segundacâmara pode conter lipase imobilizada.

[0022] Em outras modalidades exemplares, um método de remoção de fitosterol pode incluir a mistura de ciclodextrina com uma fórmula nutricional contendo o fitosterol, deixando a ciclodextrina ligar-se com o fitosterol para formar um conjugado de ciclodextrina-fitosterol, e remoção do conjugado de ciclodextrina-fitosterol da fórmula nutricional.

[0023] Várias modalidades do dispositivo podem incluir uma ou mais das seguintes características: a ciclodextrina pode incluir ciclo- dextrina livre, e o método pode também compreender (i) adicionar ci- clodextrina livre à fórmula nutricional antes de misturar a ciclodextrina com a fórmula nutricional e (ii) precipitar o conjugado de ciclodextrina- fitosterol antes da remoção do conjugado de ciclodextrina-fitosterol; a ciclodextrina pode incluir ciclodextrina imobilizada em uma matriz sólida, e o método pode também compreender adicionar a ciclodextrina imobilizada na fórmula nutricional antes de misturar a ciclodextrina com a fórmula nutricional; remover o conjugado de ciclodextrina- fitosterol da fórmula nutricional pode incluir a remoção da matriz sólida da fórmula nutricional; pelo menos uma mistura da ciclodextrina com a fórmula nutricional contendo fitosterol ou deixando a ciclodextrina ligar- se com o fitosterol pode incluir agitação da fórmula nutricional e/ou aquecimento da fórmula nutricional; a separação do fitosterol da fórmula nutricional pode incluir pelo menos um de filtragem, centrifugação,ou elutriação; e a mistura de ciclodextrina com a fórmula nutricional contendo fitosterol pode incluir a criação de uma solução de ciclo- dextrinas supersaturadas.

[0024] Tanto a descrição geral anterior quanto a seguinte descrição detalhada são exemplares e explicatórias apenas e não são restritivas das características, como reivindicado. Como usado aqui, os termos "compreende,""compreendendo,""inclui," ou outras variações dos mesmos, destinam-se a abranger uma inclusão não exclusiva, de modo que um processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos não inclua apenas aqueles elementos, porém possa incluir outros elementos não expressamente listados ou ineren tes a tal processo, método, artigo ou aparelho. Adicionalmente, o termo "exemplar"é usado aqui no sentido de "exemplo," diferente de "ideal." Deve-se entender que todos os valores numéricos descritos ou reivindicados aqui (incluindo todos os valores, limites e faixas descritos) podem ter uma variação de +/- 10% (a menos que uma variação diferente seja especificada) a partir do valor numérico descrito. Além disso, nas reivindicações, valores, limites, e/ou faixas significam o valor, limite, e/ou faixa de +/-10%. Além disso, embora algumas modalidades sejam descritas em termos de uso para lactentes, contempla-se que as modalidades do dispositivo podem ser usadas para indivíduos de todas as idades, incluindo os idosos, adultos, crianças e lactentes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0025] Os desenhos acompanhantes, que são incorporados em e constituem uma parte desta especificação, ilustram as modalidades descritas, e juntamente com a descrição, servem para explicar os prin-cípios das modalidades descritas. Existem muitos aspectos e modali-dades descritos aqui. Aqueles versados na técnica facilmente reco-nhecerão que as características de um aspecto ou modalidade particular podem ser usadas em conjunção com as características de qualquer um ou todos os outros aspectos ou modalidades descritos nesta invenção. Nos desenhos:

[0026] Fig. 1A ilustra a estrutura química de colesterol.

[0027] Fig. 1B ilustra a estrutura química de sitosterol.

[0028] Fig. 1C ilustra a estrutura química de campesterol.

[0029] FIG. 1D ilustra a estrutura química de estigmasterol.

[0030] FIG. 2 ilustra, em forma esquemática, um dispositivo exemplar para processamento de uma fórmula nutricional, de acordo com as modalidades da presente invenção.

[0031] FIG. 3A ilustra a estrutura química de α-ciclodextrina.

[0032] FIG. 3B ilustra a estrutura química de β-ciclodextrina.

[0033] FIG. 3C ilustra a estrutura química de Y-ciclodextrina.

[0034] Fig. 4 esquematicamente ilustra a bioconversão de ácido mevalônico em sitosterol e colesterol por meio dos sistemas metabólicos de vários organismos.

[0035] Fig. 5 é um fluxograma que descreve um método exemplar de preparação e administração de uma fórmula nutricional, de acordo com as modalidades da presente invenção.

[0036] FIG. 6A ilustra um tanque de mistura no qual ciclodextrinas livres são ligadas aos fitosteróis livres, de acordo com as modalidades da presente invenção.

[0037] FIG. 6B ilustra a remoção dos conjugados de ciclodextrina- fitosterol ligados do tanque de mistura de Fig. 6A por meio de filtragem.

[0038] FIG. 6C ilustra a remoção dos conjugados de ciclodextrina- fitosterol ligados do tanque de mistura de Fig. 6A por meio de centrifu-gação.

[0039] FIG. 7 é um fluxograma que descreve um método exemplar de preparação de fórmula nutricional volumosa, de acordo com as mo-dalidades da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0040] Referência será feita agora em detalhes às modalidades exemplares da presente invenção descrita abaixo e ilustrada nos de-senhos acompanhantes. Sempre que possível, os mesmos números de referência serão usados por todos os desenhos para referir-se às mesmas ou partes iguais.

[0041] Os objetivos e modalidades adicionais das modalidades serão mencionados, em parte, na descrição a seguir, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pela prática das modalidades. Deve-se entender que tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir são exemplares e explicatórias apenas e não são restritivas das reivindicações.

[0042] Os aspectos da presente invenção são descritos com referência aos dispositivos e métodos para hidrólise de lipídios em fórmulas nutricionais (por exemplo, emulsões lipídicas para nutrição parenteral), dispositivos e métodos para processamento de (por exemplo, extração ou conversão) fitosteróis em fórmulas nutricionais, e dispositivos para administração de tais fórmulas nutricionais parenteral ou en- teralmente. Enquanto as modalidades da presente invenção podem ser descritas em referência às fórmulas de nutrição parenteral (PN), será entendido que as modalidades da presente invenção podem ser aplicáveis a uma variedade de fórmulas nutricionais (por exemplo, fórmulas nutricionais enterais, leite materno, leite doador, qualquer tipo de leite suplementado, etc.).

[0043] Como usado aqui, o termo "fórmula nutricional" pode incluir misturas complexas contendo, por exemplo, proteínas, carbo-hidratos, gorduras, água, minerais, e/ou vitaminas. Isto pode incluir alimentos líquidos que são especialmente formulados e processados; líquidos usados para a alimentação parcial ou exclusiva de uma pessoa por meio de ingestão oral ou alimentação por tubo (ou parenteral ou ente- ralmente); líquidos usados para o manejo dietético de uma pessoa que, por causa de necessidade terapêutica ou médica, tem capacidade limitada ou prejudicada para ingerir, digerir, absorver ou metaboli- zar alimentos comuns ou certos nutrientes; líquidos que atendem me-dicamente determinados requisitos de nutriente; e líquidos designados para liberar para um indivíduo nutrientes que não podem ser fornecidos ao indivíduo por meio de manejo dietético e modificação da dieta normal sozinha.

[0044] Em algumas modalidades, fórmulas nutricionais podem ser liberadas para um indivíduo sob supervisão médica, podem ser desti-nadas apenas para uma pessoa que recebe supervisão médica ativa e contínua, ou podem ser liberadas para o indivíduo para uso domiciliar, quando supervisionado ou não supervisionado. Fórmulas nutricionais podem ser embaladas como um pó seco e em seguida misturadas com um solvente para formar uma solução ou podem ser embaladas como uma fórmula nutricional líquida, bebida ou drinque. Em algumas modalidades, uma fórmula nutricional pode ser comercialmente dispo-nível, ou pode ser preparada por professional de saúde antes da ali-mentação. Em algumas modalidades, uma fórmula nutricional pode incluir pelo menos um medicamento prescrito para o indivíduo em necessidade do medicamento e/ou fórmula nutricional, ou a fórmula nutricional pode por si só ser um medicamento prescrito. Uma fórmula nutricional pode ser uma fórmula para lactante e/ou criança pequena como um substituto completo ou parcial para leite humano, pode ser leite doador, ou leite materno (leite da própria mãe do lactente ou outro leite materno), seja pasteurizada ou não pasteurizada.

[0045] Uma fórmula nutricional pode ou não incluir pelo menos uma gordura em forma de triglicerídeo, tal como triglicerídeos de cadeia curta (SCTs), MCTs, e LCTs. Uma fórmula nutricional pode incluir uma emulsão intravenosa de gordura/lipídio (IVFE). Em algumas modalidades, uma fórmula nutricional pode também incluir pelo menos um nutriente selecionado de água, maltodextrina, proteína, proteína hidrolisada, aminoácidos, peptídeos, SCTs, MCTs, diglicerídeos, mo- noglicerídeos, amido de milho, óleo de peixe, óleo de soja, óleo de colza, óleo de algodão, óleo de girassol, azeite de oliva (os óleos podem ou não ser refinados), fibra solúvel, lecitina, cloreto de magnésio, ascorbato de sódio, goma guar, fosfato de cálcio, sal, cloreto de colina, ácido fosfórico, citrato de cálcio, fosfato de sódio, taurina, óxido de magnésio, sulfato de zinco, cloreto de potássio, niacinamida, sulfato ferroso, pantotenato de cálcio, sulfato de manganês, cloridrato de piri- doxina, sulfato de cobre, mononitrato de tiamina, betacaroteno, ribofla- vina, vitamina a palmitato, ácido fólico, biotina, selenato de sódio, cloreto de cromio, iodeto de potássio, molibdato de sódio, fibra solúvel, fruto-oligossacarídeo, probiótico, ácido cítrico, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7, vitamina B9, e vitamina B12. Fórmulas nutricionais e sistemas exemplares são descritos no Pedido de Patente Norte Americana n° 14/378.856, depositado em 14 de Agosto de 2014, agora Patente Norte Americana n° 9.668.942, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

[0046] Como usado aqui, o termo "fórmula de nutrição parenteral,""fórmula da PN," ou "PN" pode incluir qualquer fórmula nutricional destinada para administração parenteral.

[0047] Em alguns aspectos, fórmulas de PN exemplares podem ser, conter, ou ser suplementadas com IVFEs com base em óleos vegetais, tais como óleo de soja, óleo de colza, óleo de algodão, óleo de girassol, azeite de oliva, óleo de peixe, óleo de krill, combinações tanto de óleos com base em vegetais quanto não vegetais, e um ou mais óleos podem ou não ser refinados. Tais óleos vegetais podem incluir concentrações de fitosteróis, tais como sitosterol, campesterol, ou es- tigmasterol, que são descritos nas FIGS. 1B, 1C, e 1D, respectivamente.

[0048] Como usado aqui, o termo "processamento" com respeito a qualquer fórmula nutricional ou fórmula de PN pode referir-se à alteração da fórmula em uma ou mais de uma variedade de modos antes de administrar a fórmula para um indivíduo. "Processamento" pode referir- se, por exemplo, à hidrólise de lipídios dentro de uma fórmula nutricional, à remoção de fitosteróis de uma fórmula nutricional, à conversão de fitosteróis em colesteróis ou outros metabólitos em uma fórmula nutricional, ou uma combinação das mesmas. "Processamento" pode também referir-se a outras alterações em uma fórmula nutricional, tal como suplementação da fórmula.

[0049] Algumas modalidades da presente invenção podem ser re-presentadas para os dispositivos e métodos para administração paren-teral de fórmulas nutricionais tendo triglicerídeos hidrolisados (por exemplo, em monoglicerídeos e ácidos graxos livres) aos indivíduos incapazes de receber fórmulas nutricionais enteralmente, a fim de, por exemplo, aumentar as concentrações de ácidos graxos que podem ser absorvidos por tais indivíduos, e aos dispositivos e métodos para re-dução da quantidade e/ou concentração de fitosteróis em fórmulas nu-tricionais para administração parenteral ou enteral. As modalidades da presente invenção são desse modo representadas para os dispositivos e métodos, por exemplo, para aumentar a quantidade de nutrientes absorvíveis nas fórmulas nutricionais parenterais, liberar tais fórmulas nutricionais parenteralmente, liberar tais fórmulas nutricionais enteral- mente, e/ou diminuir as concentrações de fitosteróis em fórmulas nu-tricionais, a fim de diminuir o risco de distúrbios hepáticos, tais como PNALD, PNAC, e outros distúrbios.

[0050] Dispositivos exemplares podem incluir um recipiente para receber uma fórmula nutricional, uma câmara contendo lipase imobilizada,através da qual a fórmula nutricional pode ser passada a fim de hidrolizar lipídios na fórmula nutricional, e um sistema de alimentação parenteral para liberar a fórmula nutricional parenteralmente. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional pode ser uma fórmula parenteral, e em algumas modalidades, a fórmula nutricional pode ser uma fonte de lipídio destinada a suplementar uma fonte separada de fórmula nutricional.

[0051] Outros dispositivos exemplares podem incluir uma câmara de processamento de fitosterol, através da qual uma fórmula nutricional pode passar a fim de converter ou remover os fitosteróis na fórmula nutricional. Em algumas modalidades, os dispositivos exemplares podem ser fluidamente conectados a uma fonte separada da fórmula nutricional e/ou a um sistema de alimentação parenteral ou enteral para liberar uma fórmula nutricional para um indivíduo. Os dispositivos exemplares podem ser usados para liberar uma fórmula nutricional pa-renteral ou enteralmente.

[0052] Em algumas modalidades, os dispositivos exemplares podem incluir tanto uma câmara contendo lipase imobilizada quanto uma câmara de processamento de fitosterol, de modo que uma fórmula nutricional possa passar através de ambas as células. Em outras modalidades de dispositivos exemplares, uma câmara contendo lipase imobilizada pode também ser uma câmara de processamento de fitosterol, de modo que ao passar uma fórmula nutricional através da câmara tanto hidrolise os triglicerídeos quanto remova ou converta os fitoste- róis na fórmula nutricional. Os dispositivos exemplares e sistemas exemplares nos quais eles podem ser incluídos são descritos também abaixo.

[0053] A FIG. 2 ilustra um sistema de alimentação exemplar 200 para o fornecimento de uma fórmula nutricional 210 para um indivíduo, por exemplo, por meio de um tubo intravenoso. Enquanto o sistema 200 é descrito aqui como tendo uma determinada configuração e com-ponentes,será evidente para aqueles versados na técnica que variação do sistema 200 são também possíveis. Por exemplo, quaisquer partes de sistema 200 podem ser dispostas em uma configuração ou ordem diferente, ou podem ser completamente omitidas.

[0054] O sistema 200 pode incluir uma fonte 202 da fórmula nutricional 210 fluidamente conectada a um dispositivo de processamento de fórmula 250 por meio de conduíte 204. O dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser fluidamente conectado a um conduíte 262 por meio de um conector 263. O conduíte 262 pode ser fluidamente conectado (por exemplo, conectado de forma removível) a, por exemplo, uma agulha 264 por meio de um conector 265. A agulha 264 e/ou conduíte 262 pode ser configurado para administração a um indi-víduo. Em algumas modalidades, o conduíte 262 pode ser diretamente conectado à agulha 264, sem incluindo um conector 265 e/ou pode ser diretamente conectado ao dispositivo de processamento de fórmula 250, sem um conector 263. Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser um dispositivo de ponto-de- cuidado ou um dispositivo de processamento de volume.

[0055] O dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir uma ou mais câmaras 252, 254, 256 para processamento da fórmula nutricional 210 que flui da fonte 202. Uma câmara de hidrólise 252 pode ser configurada para hidrolisar os lipídios na fórmula nutricional 210 visto que a fórmula nutricional 210 flui do tubo 204. Uma câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser fluidamente conectada a uma câmara de hidrólise 252 por meio do conduíte 253. Câmara de processamento de fitosterol 254 pode também ser fluidamente conectada a um reservatório de coleta de fitosterol 256 por meio do conduíte 255. Um conduíte de saída 257 pode conectar a câmara de processamento de fitosterol 254 a uma saída do dispositivo de processamento de fórmula 250, onde o conector 263 pode conectar o conduíte de saída 257 de dispositivo de processamento de fórmula 250 ao conduíte 262, através do qual a fórmula nutricional 210 pode fluir para um indivíduo.

[0056] O sistema 200 pode ser um sistema de alimentação parenteral. Em algumas modalidades, algumas ou todas as partes de sistema 200 podem ser aprovadas para uso médico, por exemplo, por uma agência regulatória governamental. Em algumas modalidades, as partes de sistema 200 podem ser destacáveis umas das outras; por exemplo, a fonte 202 pode ser destacável do conduíte 204, o conduíte 204 pode ser destacável do dispositivo de processamento de fórmula 250, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser destacável do conduíte 262, e conduíte 262 pode ser destacável da agulha 264. Em algumas modalidades, o sistema 200 pode ser configurado para permitir que a fórmula nutricional 210 passe através do sistema 200 de fonte 202 através do conduíte 262 e, por exemplo, em um indivíduo.

[0057] Em algumas modalidades, o sistema 200 pode ser equipado com uma bomba para promover o fluxo da fórmula nutricional 210 através do sistema 200, tal como uma bomba peristáltica, uma bomba elastomérica, uma bomba de múltiplos canais, uma bomba de seringa, e/ou uma bomba inteligente. Em outras modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser deixada passar através do sistema 200 sob a força da gravidade, ação capilar, ou pressão aplicada à fórmula nutricional 210 por meio de, por exemplo, uma balão inflável ou um pistão da seringa. Quando a gravidade é usada para facilitar o fluxo da fórmula nutricional 210, o posicionamento relativo da fonte 202 da fórmula nutricional 210 pode permitir que a fórmula nutricional 210 flua através do sistema 200, sob a influência da gravidade apenas. Por exemplo, uma fonte 202 da fórmula nutricional 210 pode ser colocada acima do con- duíte 204, acima do dispositivo 250, e/ou acima do indivíduo, como mostrado na FIG. 2. Em outras modalidades, a combinação de bom- beamento, gravidade, pressão, e/ou ação capilar podem permitir que a fórmula nutricional 210 passe através do sistema 200.

[0058] Em algumas modalidades, algumas ou todas as partes de sistema 200 podem ser esterilizadas. Em algumas modalidades, o sistema 200 pode ser configurado para fornecer ou nutrição parenteral ou nutrição enteral. Por exemplo, a agulha 264 pode ser substituível com um tubo, porta, ou outro acessório adequado para alimentação enteral.

[0059] Modalidades exemplares de partes de sistema 200 e seus componentes podem ser descritos no Pedido de Patente Norte Ameri- cana n° 15/291.530, depositado em 12 de Outubro de 2016, e Pedido de Patente Norte Americana n° 14/378.856, depositado em 14 de Agosto de 2014, agora Patente Norte Americana n° 9.668.942, ambos os quais são incorporados aqui por referência em suas totalidades. Na presente invenção, contempla-se que o sistema 200 pode ser adequado, em particular para hidrolisar os lipídios nas fórmulas nutricionais, remover os fitosteróis de, ou converter os fitosteróis dentro de, fórmulas nutricionais, e/ou liberar as fórmulas aos indivíduos.

[0060] A fonte 202 pode ser qualquer fonte adequada para fornecer uma fórmula nutricional. Por exemplo, a fonte 202 pode ser um recipiente tal como uma bolsa de alimentação intravenosa ou enteral, um frasconete, uma seringa, ou qualquer outro recipiente adequado contendo uma fórmula nutricional. A fonte 202 pode ser uma fonte de único uso (tal como um vaso descartável) ou uma fonte de múltiplos usos (tal como um recipiente reutilizável e/ou esterilizável). A fonte 202 pode ou não ser destacável de outros elementos do sistema 200. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode ser um recipiente esterilizado ou esterilizável. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode ser pré- carregada com uma fórmula nutricional preparada, tal como a fórmula nutricional 210. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode ser fornecida em uma configuração fechada, selada e pode ser aberta imediatamente antes de administrar a fórmula nutricional 210 dentro de um indivíduo.

[0061] Em algumas modalidades, um usuário (por exemplo, profissional de saúde, paciente, guardião do paciente, farmacêutico, ou outro usuário) pode ligar a fonte 202 ao conduíte 204 e/ou dispositivo de processamento de fórmula 250 antes do uso. Por exemplo, o usuário pode escolher uma fonte pré-carregada 202 contendo uma fórmula nutricional 210 desejada e pode ligar a fonte 202 ao conduíte 204 para o uso. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode ser pré-carregada, e um usuário pode escolher entre diferentes tipos de fórmulas nutricio-nais ou combinações de fórmulas nutricionais e/ou pode escolher entre diferentes volumes de fórmulas nutricionais, dependendo, por exemplo, das necessidades do indivíduo. Em tais modalidades, a fonte 202 pode ter uma abertura selada que é ou não selada antes da ligação ao conduíte 204 ou dispositivo de processamento de fórmula 250, ou a ação de ligação da fonte 202 ao conduíte 204 ou dispositivo de processamento de fórmula 250 pode romper o selo (por exemplo, perfurar, furar, deslocar, ou de outro modo abrir o selo).

[0062] Em algumas modalidades, uma válvula ou outra estrutura mecânica pode ser usada para manter a fórmula nutricional 210 na fonte 202 antes do uso e/ou para controlar o fluxo da fórmula nutricional 210 fora da fonte 202 e no dispositivo de processamento de fórmula 250. Ainda em outras modalidades, um usuário pode carregar a fonte 202 com o tipo desejado de fórmula nutricional, combinação de fórmulas nutricionais, e/ou volume desejado da fórmula nutricional antes de e/ou durante o uso. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode ser misturada, agitada, aquecida, resfriada, ou de outro modo preparada antes e/ou durante o uso.

[0063] Em algumas modalidades, múltiplas fontes 202 podem ser alimentadas no conduíte 204 e/ou dispositivo de processamento de fórmula 250. Por exemplo, uma primeira fonte pode incluir uma fórmula nutricional em forma de pó, e uma segunda fonte pode incluir líquido a ser misturado com a fórmula nutricional em pó. Em outras modalidades, uma primeira fonte pode incluir uma fórmula nutricional líquida, e uma segunda fonte pode incluir um suplemento de fórmula nutricional, tal como um suplemento de ácido graxo (por exemplo, um IVFE).

[0064] A fórmula nutricional 210 pode ser qualquer fórmula nutricional ou combinação de fórmulas nutricionais, como foi anteriormente descrito aqui. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 po- de estar em forma líquida. Em algumas modalidades, a fórmula nutri-cional 210 pode incluir triglicerídeos, fitosteróis, ou ambos triglicerí- deos e fitosteróis. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser a fórmula de PN. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser ou pode incluir, um IVFE. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser em forma em pó, e pode ser combinada com um líquido antes de entrar no conduíte 204.

[0065] A fórmula nutricional 210 pode incluir um ou mais de, por exemplo, um ácido graxo de cadeia curta, de cadeia média ou cadeia longa, por exemplo, um triglicerídeo de ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa ("LC-PUFA"). Gorduras exemplares (por exemplo, lipídios) na fórmula nutricional 210 podem incluir lipídios naturais ou estruturados, ou ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, como ácido do- cosa-hexanoico ("DHA"), ácido eicosapentanoico ("EPA"), ácido alfa- linolênico ("ALA"), ácido araquidônico ("ARA" ou "AA"), e/ou ácido lino- leico ("LA"). Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode incluir um óleo ou extrato de óleo da fonte vegetal, tal como um ou mais de óleo de soja, óleo de palma ou coco, ou azeite de oliva, ou qualquer óleo adequado. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode incluir um óleo ou extrato de óleo da fonte marítima, tal como um ou mais de óleo de peixe ou óleo de krill, ou qualquer óleo adequado. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser uma fonte de lipídio, por exemplo, configurada para suplementar outra fórmula nutricional.

[0066] A fórmula nutricional 210 pode fluir através do dispositivo de processamento de fórmula 250 de qualquer maneira adequada. Em algumas modalidades, o sistema 200 pode administrar por gravidade a fórmula nutricional 210 através do dispositivo de processamento de fórmula 250, onde lipídios na fórmula nutricional 210 podem ser hidro- lisados, e em seguida a fórmula nutricional 210 tendo lipídios hidroli- sados pode fluir no conduíte 262 sob a força da gravidade. Em algumas modalidades, a fórmula nutricional 210 pode ser armazenada sob pressão na fonte 202.

[0067] Em algumas modalidades, a fonte 202 ou porções da fonte 202 podem ser deformáveis. Um usuário pode apertar a fonte 202, forçando a fórmula nutricional 210 fora da fonte 202 e no dispositivo de processamento de fórmula 250. A fonte ou porções da fonte 202 podem se deformar à medida em que o fluxo evacua a fonte 202, por exemplo, regulado por meio da pressão diferencial. Em algumas modalidades, um rolo de compressão motorizado ou outro dispositivo mecânico pode ser incluído e pode comprimir a fonte 202 de uma maneira controlada em uma determinada taxa ou durante uma determinada quantidade de tempo. Em algumas modalidades, uma bomba, por exemplo, uma bomba continua ou peristáltica (que pode ser manualmente operada ou eletrônica), pode ser incluída no dispositivo de processamento de fórmula 250 ou ligado à fonte 202 para impulsionar a fórmula nutricional 210 fora da fonte 202. Em outras modalidades, uma fonte de pressão negativa pode ser conectada a uma ou mais câmaras no dispositivo de processamento de fórmula 250, criando um vácuo no qual um fluxo da fórmula nutricional 210 pode ser retirado.

[0068] Para facilitar o esvaziamento da fonte 202, a fonte 202 pode incluir uma válvula ou outro dispositivo de controle de fluxo e/ou pode incluir uma liberação de ar para equalizar a pressão, visto que a fórmula nutricional 210 é esvaziada da fonte 210. Em algumas modalidades, a fonte 202 pode incluir linhas de medida de modo que um usuário possa observar quanto da fórmula nutricional 210 foi liberado no dispositivo de processamento de fórmula 250 e/ou quanto da fórmula nutricional 210 permanece na fonte 202. Em algumas modalidades, uma seringa ou outro dispositivo de liberação pode alimentar fórmula nutricional 210 na fonte 202 ou antes de e/ou durante o uso de sistema 200, e a fórmula nutricional 210 pode em seguida fluir no dis-positivo de processamento de fórmula 250. Em algumas modalidades, um motor de vibração pode ser incluído em ou ligado ao dispositivo de processamento de fórmula 250 e/ou a fonte 202, para vibrar o dispositivo de processamento de fórmula 250 e/ou a fonte 202, agitar a fórmula nutricional 210 e/ou uma ou mais câmaras no dispositivo de proces-samento de fórmula 250, e/ou auxiliar o fluxo da fórmula nutricional 210 através de uma ou mais câmaras no dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0069] O Conduíte 204 pode ser qualquer conduíte adequado para transportar a fórmula nutricional 210 da fonte 202 para dispositivo de processamento de fórmula 250. Conduíte 204 pode ser, por exemplo, tubulação de grau médico. O conduíte 204 pode conectar a fonte 202 e dispositivo de processamento de fórmula 250 usando qualquer conector conhecido na técnica, tal como por uma conexão luer-lock,ros-cas,projeções, ranhuras, estruturas deformáveis ou expansíveis, e/ou qualquer outro mecanismo adequado para conectar elementos para transportar a fórmula nutricional 210 da fonte 202 para o dispositivo 250. Um conector adequado conhecido na técnica é o conector ENFit® (GEDSA). Em algumas modalidades, o conduíte 204 pode não estar presente, e a fonte 202 pode conectar-se diretamente ao dispositivo de processamento de fórmula 250 por meio de qualquer meio de conexão adequado.

[0070] O dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser um dispositivo contendo uma ou mais câmaras, bombas, e/ou conduí- tes para o processamento de uma fórmula nutricional, tal como a fórmula nutricional 210. A combinação das câmaras e/ou conduítes no dispositivo de processamento de fórmula 250 pode permitir que a fórmula nutricional 210 entre no dispositivo de processamento de fórmula 250 por meio de conduíte 204 e saia por meio de conduíte 257. Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser um único dispositivo. Em outras modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir uma série de dispositivos, cada um dos quais pode conter câmaras, bombas, e/ou conduí- tes. Por exemplo, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser um único dispositivo incluindo uma câmara de hidrólise 252 e uma câmara de processamento de fitosterol 254 disposta em séries e conectada por conduítes, válvulas, ou diretamente conectada uma à outra de modo que a fórmula nutricional 210 possa passar através das câmaras 252, 254 em série (por exemplo, primeira câmara 252 e em seguida a câmara 254, ou vice versa). Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir apenas uma câmara configurada para processar uma fórmula nutricional em uma variedade de maneiras (por exemplo, tanto por hidrólise de gorduras na fórmula nutricional e remoção ou conversão de fitosteróis). Em algumas modalidades, diferente de câmaras de incorporação diferentes em um dispositivo, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode consistir em uma série de dispositivos separados que podem ser dispostos em qualquer ordem ou usados individualmente, e cada dispositivo separado pode incluir sua própria câmara.

[0071] Enquanto na Figura 2, a hidrólise da câmara 252 é descrita como estando "a montante" da câmara de processamento de fitosterol 254, em algumas modalidades, este posicionamento pode ser revertido, de modo que a fórmula nutricional flua da fonte 202 primeiro na câmara de processamento de fitosterol 254, e em seguida na hidrolise na câmara 252. Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir apenas uma câmara de hidrólise 252 ou apenas uma câmara de processamento de fitosterol 254. Deve ser entendido por aqueles versados na técnica que uma variedade de configuração para cada câmara dentro do dispositivo de processamen- to de fórmula 250 é possível.

[0072] Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser aberto, de modo que partes de dispositivo de processamento de fórmula 250 possam ser removidas, substituídas, e/ou limpas. Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser feito inteira ou parcialmente de plástico claro ou vidro, de modo que os elementos dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250 sejam visíveis por um usuário. Em alguns casos, isto pode permitir que o usuário garanta o fluxo apropriado através do dispositivo de processamento de fórmula 250, por exemplo, por inspeção visual. Em outras modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser opaco.

[0073] Em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir um ou ambos dentre um filtro de entrada e um filtro de saída. Em algumas modalidades, cada câmara dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250 pode também ou alterna-tivamente incluir um ou ambos dentre um filtro de entrada e um filtro de saída para auxiliar na contenção de componentes de cada câmara e/ou para separar os componentes de cada câmara uma da outra. Filtros de entrada e filtros de saída podem impedir que partículas (ou outras estruturas à qual lipase ou outras enzimas podem ser imobilizadas) saiam das câmaras dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250. Adicionalmente ou alternativamente, os filtros podem impedir que objetos estranhos entrem nas câmaras dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250, a fonte 202, e/ou conduíte 262. Filtros de entrada e/ou saída podem estar localizados dentro do ou fora do dispositivo de processamento de fórmula 250 e/ou cada câmara 252, 254, 256.

[0074] A câmara de hidrólise 252 pode ser configurada para hidro- lisar gorduras, por exemplo, triglicerídeos, na fórmula nutricional 210 visto que a fórmula nutricional 210 passa através da câmara de hidrólise 252. A câmara de hidrólise 252 pode conter uma pluralidade de partículas ou outras estruturas nas quais a lipase pode ser imobilizadas, por exemplo, por meio de ligação covalente ou iônica ou por absorção, por exemplo. Em algumas modalidades, a lipase pode ser imobilizada em uma ou mais paredes e/ou um filtro dentro da câmara de hidrólise 252, pode ser imobilizada em uma matriz de fase sólida, ou pode ser livre (não imobilizada) dentro da câmara de hidrólise 252. Visto que a fórmula nutricional 210 flui através de câmara de hidrólise 252 e as estruturas (se incluídas) nela, a lipase imobilizada hidrolisa as gorduras e triglicerídeos na fórmula nutricional 210, incluindo triglicerídeos tendo LC-PUFAs (se incluídos), quebrando-os em monoglicerídeos e ácidos graxos livres. A fórmula nutricional 210 contendo os lipídios hi- drolisados podem, em seguida, fluir fora da câmara de hidrólise 252, enquanto a lipase pode permanecer dentro da câmara de hidrólise 252, por exemplo, ligada às partículas ou outras estruturas na câmara de hidrólise 252. Exemplos de dispositivos de hidrólise de gordura são descritos no Pedido de Patente Norte Americana n° 15/291.530, depositado em 12 de Outubro de 2016, e Pedido de Patente Norte Americana n° 14/378,856, depositado em 14 de Agosto de 2014, agora Patente Norte Americana n° 9.668.942, ambos os quais são incorporados por referência em sua totalidade.

[0075] As partículas na câmara de hidrólise 252 podem ser formadas como contas substancialmente esféricas. Em outras modalidades, as partículas podem ser partículas randomicamente moldadas ou irre-gulares, ou podem ser eliptícas, oblongos, em forma de donut, um prisma, poligonais, alongados, ou qualquer outra forma ou formas adequadas. As partículas podem ter uma superfície lisa ou texturizada, e/ou podem ser moldadas para aumentar ou diminuir sua área de su-perfície. Elas podem ser formadas de partículas individuais, que po- dem cada qual ter substancialmente a mesma forma e/ou superfície ou podem ter duas ou mais formas diferentes e/ou combinações de su-perfície. Elas podem ser formadas a partir de qualquer material ade-quado, e lipase pode ser imobilizada nas partículas de qualquer maneira adequada, por exemplo, por meio de adsorção, ligação iônica, ligação covalente, reticulação, encapsulação, e/ou aprisionamento. Lipases podem ser imobilizadas sobre ou nas partículas encontradas dentro da câmara de hidrólise 252 de modo que as lipases estejam em contato fluido com a fórmula nutricional 210 visto que a fórmula nutricional 210 flui através de câmara de hidrólise 252.

[0076] Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser feita inteira ou parcialmente de plástico claro ou vidro, de modo que os elementos dentro da câmara de hidrólise 252 sejam visíveis por um usuário. Em alguns casos, isto pode permitir que o usuário garanta o fluxo apropriado através de câmara de hidrólise 252, por exemplo, por inspeção visual. Em outras modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser opaca ou pode ser feita de qualquer material adequado.

[0077] As partículas (ou outras estruturas nas quais a lipase pode ser imobilizada) podem estar localizadas entre um filtro de entrada e um filtro de saída em ou sobre a câmara de hidrólise 252. Tais filtros podem manter partículas dentro da câmara de hidrólise 252 visto que a fórmula nutricional 210 flui através do dispositivo de processamento de fórmula 250. Em algumas modalidades, aberturas de poro nos filtros podem auxiliar na emulsificação e quebra de gorduras na fórmula nutricional 210 visto que a fórmula nutricional 210 flui através do dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0078] Em algumas modalidades, a lipase pode ser imobilizada em estruturas de não partícula, por exemplo, veículos monolíticos, que não exigem necessariamente o uso de um filtro de entrada e/ou saída. Os veículos podem permanecer em uma câmara de hidrólise 252 - ou podem fazer parte de uma câmara de hidrólise 252 - mesmo sem o uso de um filtro. Por exemplo, estes veículos podem ser muito grandes para caber na entrada e / ou saída de uma câmara de hidrólise 252, podem ser ligados ou de outro modo anexados a uma câmara de hidrogênio 252, e/ou podem ser formados como um porção de uma câmara de hidrólise 252.

[0079] A lipase incluída nos sistemas e métodos descritos aqui pode clivar todas as três ligações em um trigicerídeo ou pode clivar duas das três ligações em um trigicerídeo, isto é, nas posições sn-1 e sn-3, deixando um monoglicerídeo sn-2. Lipases exemplares podem ser obtidas de animais, plantas, e de muitos micro-organismos naturais ou geneticamente criados. Em algumas modalidades, a lipase pode incluir um ou mais dentre, por exemplo, lipase de Chromobacterium viscosum, Pseudomonas fluorescens, Burcholderia cepacia, Ther- momyces lanuginosus, Candida rugosa, Pseudomonas cepacia, Bacillus subtilis, ou Rhizopus oryzae, ou qualquer outra lipase do tipo selvagem ou recombinante adequada ou combinação das mesmas.

[0080] Enquanto as partículas são descritas aqui, aprecia-se que lipase pode ser imobilizada na câmara de hidrólise 252 de qualquer maneira adequada. Por exemplo, lipases podem ser imobilizadas ou contidas dentro das estruturas localizadas dentro da câmara de hidrólise 252, tais como contas, bastões, fibras, folhas, monólitos, projeções que se estendem das porções de a câmara de hidrólise 252, ou outras estruturas adequadas. Em algumas modalidades, as lipases podem ser imobilizadas em ou contidas dentro da parede da câmara de hidrólise 252, e/ou podem ser imobilizadas em um ou mais filtros incluídos no dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0081] É também contemplado que, em algumas modalidades, a lipase pode não ser imobilizada e pode simplesmente estar contida dentro da câmara de hidrólise 252 ou dentro da porção da câmara de hidrólise 252. Em algumas tais modalidades, um ou mais filtros podem manter a lipase livre (isto é, não imobilizada) dentro da câmara de hi-drólise252 e/ou dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0082] Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser um recipiente esterilizado ou esterilizável. Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser pré-carregada com partículas e/ou lipases. Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser fornecida em uma configuração fechada, selada e pode ser aberta rapidamente antes da instalação dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250. Em algumas modalidades, um usuário (por exemplo, profissional de saúde, paciente, guardião do paciente, farmacêutico, ou outro usuário) pode inserir e/ou instalar a câmara de hidrólise 252 dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250 antes do uso. Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser pré-carregada. Em outras modalidades, um usuário pode carregar a câmara de hidrólise 252 com o tipo e/ou quantidade desejada de partículas e/ou lipases. Em algumas modalidades, a câmara de hidrólise252 pode ser removível e descartável após o uso, e/ou configurada para ser limpa, esterilizada, e recarregada com partículas e/ou lipases de modo que ela possa ser reutilizada. Em outras modalidades, a câmara de hidrólise 252 pode ser permanentemente alojada dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0083] É também contemplado que, em algumas modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode incluir apenas uma câmara de hidrólise 252 (isto é, sem uma câmara de processamento de fitosterol 254 ou seu reservatório acompanhante). Em tais modalidades, o dispositivo de processamento de fórmula 250 pode ser configurado para liberar a fórmula nutricional parenteral contendo gorduras pré-hidrolisadas para um indivíduo por meio de administração parenteral.

[0084] Câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser configurado para ou remover ou converter fitosteróis na fórmula nutricional 210.

[0085] Em modalidades na qual câmara de processamento de fi- tosterol 254 é configurada para remover os fitosteróis, câmara de processamento de fitosterol 254 pode incluir uma ou mais moléculas de ligação a esteróis conhecidas para remover fitosteróis de uma fórmula nutricional. As moléculas de ligação ao esterol podem fazer parte da matriz de fase sólida. Por exemplo, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode incluir uma ou mais moléculas de ligação ao esterol, al como as ciclodextrinas. As ciclodextrinas (também conhecidas como cicloamilose) são uma família de compostos feitos por moléculas de açúcar ligadas entre si em estruturas de anel (também conhecidas como oligossacarídeos cíclicos). As ciclodextrinas podem ser produzidas, por exemplo, a partir de amidos, por conversão enzimática. As figs. 3A-3C representam as estruturas químicas de três ciclodextrinas comuns - α-ciclodextrina de seis membros (FIG. 3A), β-ciclodextrina de sete membros (FIG. 3B) e Y-ciclodextrina de oito membros (FIG. 3C). Tanto a β-ciclodextrina quanto a metil-β-ciclodextrina (MβCD) removem o colesterol das células cultivadas, sendo a forma metilada MβCD mais eficiente que a β-ciclodextrina.

[0086] O MβCD solúvel em água pode formar complexos de inclusão solúveis com colesterol, aumentando assim sua solubilidade em solução aquosa. O MβCD pode ser empregado na preparação de produtos com redução de colesterol: a molécula volumosa e hidrofóbica de colesterol pode ficar alojada dentro dos anéis da ciclodextrina, que podem ser removidos imediatamente. Esse mecanismo (usando MβCD ou qualquer outro tipo de ciclodextrina adequado) pode ser empregado para remover os fitosteróis dentro da câmara de processamento de fitosterol 254. Em algumas ocasiões, as ciclodextrinas po- dem estar presentes na câmara de processamento de fitosterol 254 e, em seguida, após a passagem do volume da fórmula nutricional 210 na câmara de processamento de fitosterol 254, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser agitada, facilitando a ligação de ci- clodextrinas a fitosteróis. Os complexos de ciclodextrina-fitosterol ligados podem ser removidos posteriormente, por exemplo, separando um sobrenadante da fórmula nutricional 210 reduzida por fitosterol dos complexos, ou permitindo que os complexos de ciclodextrina-fitosterol sejam filtrados no reservatório de coleta de fitosterol 256. Em outras modalidades, complexos de ciclodextrina -fitosterol podem permanecer na câmara de processamento de fitosterol 254 enquanto a fórmula nutricional 210 reduzida por fitosterol pode ser filtrada para o reservatório de coleta de fitosterol 256.

[0087] Nas modalidades em que nenhuma câmara de processamento de fitosterol 254 é configurada para converter fitosteróis em colesterol, por exemplo, usando vias de bioconversão, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode incluir uma ou mais enzimas conhecidas para bioconverter fitosteróis em menos tóxicos ou não tóxicos compostos que podem ser menos propensos a levar ao desenvolvimento de complicações e/ou efeitos colaterais, por exemplo, complicações hepáticas. Por exemplo, a câmara de processamento de fitos- terol 254 pode incluir uma ou mais enzimas para bioconverter fitoste- róis em colesteróis. Alguns insetos e micróbios podem produzir essas enzimas. Como nos seres humanos, o colesterol é um componente estrutural crucial das membranas celulares em inúmeros micróbios e insetos. Estes organismos, no entanto, precisam das vias metabólicas necessárias e das enzimas correspondentes para sintetizar o colesterol a partir de compostos biológicos básicos, tal como ácido mevalôni- co. Porém, eles possuem enzimas que têm a capacidade de absorver fitosteróis comumente encontrados em plantas e convertê-los em co- lesterol através da desalquilação enzimática do C24, que é o átomo de carbono crítico responsável pelas diferenças estruturais entre colesterol e fitosteróis. Como representado na FIG. 4, por exemplo, enquanto um mamífero é conhecido por converter o principal composto biológico ácido mevalônico em colesterol, as plantas o convertem em fitosterol conhecido como sitosterol. Os insetos podem consumir esse sitosterol e convertê-lo em colesterol usando enzimas específicas. Veja, por exemplo, W.H. Ling et al., Dietary Phytoterol: a review de metabolism, benefits, and side effects, LIFE SCIENCES 57 (3): 195-206 (1995), que é incorporado por referência aqui na sua totalidade.

[0088] A Câmara de processamento de fitosterol 254 pode, portanto, aplicar, por exemplo, como enzimas ligadas a uma matriz sólida, como partículas ou outras estruturas nas quais as enzimas podem ser ligadas, e através das quais a fórmula nutricional 210 pode fluir. As enzimas podem metabolizar fitosteróis em uma fórmula nutricional 210 em colesterol. Em algumas modalidades, as enzimas na câmara de processamento de fitosterol 254 podem não estar ligadas e podem ser flutuantes. As enzimas (imobilizadas ou livres) podem estar localizadas junto com uma trilha de fluxo da fórmula nutricional 210 visto que flui através da câmara de processamento de fitosterol 254. Em tais moda-lidades, um reservatório de coleta de fitosterol 256 pode não ser ne-cessário, pois os fitosteróis podem ser metabolizados em vez de re-movidos da fórmula nutricional 210. Em outros aspectos, um reservatório de coleta 256 pode ser incluído para remover um ou mais meta- bólitos da fórmula nutricional e/ou para remover os fitosteróis não me- tabolizados da fórmula nutricional.

[0089] Em algumas modalidades, câmara de processamento de fitosterol 254 pode incluir tanto ciclodextrinas quanto agentes de meta- bolização de fitosterol de modo que fitosteróis sejam ou se metaboli- zem em colesterol, coletados por ciclodextrinas, ou ambos. Desta ma- neira, se algumas moléculas de fitosterol não estiverem ligadas às ci- clodextrinas, elas poderão ser convertidas em colesterol, ou se algu-masmoléculas de fitosterol não forem convertidas em colesterol, elas serão ligadas às ciclodextrinas. Em algumas modalidades, duas câmaras de processamento de fitosterol 254 podem ser incluídas, e, por exemplo, uma câmara pode metabolizar os fitosteróis, e uma câmara pode remover os fitosteróis.

[0090] Em algumas modalidades, câmara de processamento de fitosterol 254 pode incluir excipientes adicionais. Por exemplo, ácido cítrico, tocoferóis, ou outros excipientes antioxidantes podem estar presentes a fim de impedir ou reduzir a oxidação de ácidos graxos livres e monoglicerídeos presentes na fórmula nutricional 210 após a fórmula nutricional 210 ter passado através de câmara de hidrólise 252.

[0091] Em algumas modalidades, câmara de processamento de fitosterol 254 pode remover os fitosteróis usando, por exemplo, adsor- ção, eletroforese, separação eletrostática, extração, fracionamento de fluxo de campo, separação iônica, filtragem, centrifugação, separação gravimétrica, cromatografia, cristalização, e/ou usando outras técnicas para remoção de fitosteróis, e/ou usando qualquer uma das técnicas descritas aqui sozinha ou em combinação.

[0092] Em algumas modalidades, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser feita inteira ou parcialmente de plástico claro ou vidro, de modo que os elementos dentro da câmara de processamento de fitosterol 254 sejam visíveis para um usuário. Em alguns casos, isto pode permitir que o usuário garanta o fluxo apropriado através do câmara de processamento de fitosterol 254, por exemplo, por inspeção visual. Em outras modalidades, câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser opaca ou pode ser feita de qualquer material adequado.

[0093] Em algumas modalidades, câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser um recipiente esterilizado ou esterilizável. Em algumas modalidades, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser pré-carregada com excipientes de processamento de fitoste- rol (por exemplo, ciclodextrinas, enzimas de conversão, antioxidantes, etc.). Em algumas modalidades, a câmara de processamento de fitos- terol 254 pode ser fornecida em uma configuração fechada, selada e pode ser aberta antes de instalação dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250. Em algumas modalidades, um usuário (por exemplo, profissional de saúde, paciente, guardião do paciente, farmacêutico, ou outro usuário) pode inserir e/ou instalar câmara de processamento de fitosterol 254 dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250 antes do uso. Em algumas modalidades, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser pré-carregada. Em outras modalidades, um usuário pode carregar câmara de processamento de fitosterol 254 com o tipo desejado ou quantidade de excipientes de processamento de fitosterol. Em algumas modalidades, a câmara de processamento de fitosterol 254 pode ser removível e descartável após o uso, e/ou configurada para limpa, esterilizada, e recarregada com uma ou mais excipientes de processamento de fitosterol de modo que câmara de processamento de fitosterol 254 possa ser reutilizada.

[0094] O reservatório de coleta de fitosterol 256 pode ser uma câmara configurada para coletar fitosteróis removidos da fórmula nutricional, por exemplo, na câmara de processamento de fitosterol 254. O reservatório de coleta de fitosterol 256 pode ser posicionado a fim de permitir coleta eficiente de fitosteróis removidos da fórmula nutricional 210. Por exemplo, em algumas modalidades, o reservatório de coleta de fitosterol 256 pode estar localizado abaixo da câmara de processamento de fitosterol 254 no dispositivo de processamento de fórmula 250. Em outras modalidades, o reservatório de coleta de fitosterol 256 pode estar localizado ao lado de câmara de processamento de fitoste- rol 254 ou em qualquer parte. O reservatório de coleta de fitosterol 256 pode estar diretamente conectado à câmara de processamento de fi- tosterol 254 ou pode ser conectado por meio de um ou mais conduítes 255.

[0095] Em algumas modalidades, o reservatório de coleta de fitos- terol 256 pode ser um recipiente esterilizado ou esterilizável. Em algumas modalidades, o reservatório de coleta de fitosterol 256 pode ser fornecida em uma configuração fechada, selada e pode ser aberto antes de instalação dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250. Em algumas modalidades, um usuário (por exemplo, profissional de saúde, paciente, guardião do paciente, farmacêutico, ou outro usuário) pode inserir e/ou instalar o reservatório de coleta de fitosterol 256 dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250 antes do uso. Em algumas modalidades, o reservatório de coleta de fitosterol 256 pode ser removível e descartável após o uso (por exemplo, após ele ter coletado fitosteróis), e/ou configurado para ser esvaziado, limpo e esterilizado, de modo que ele possa ser reutilizado. Uma válvula ou outro dispositivo de controle de fluxo adequado pode ser incluído no um ou mais dentre reservatório de coleta de fitosterol 256, câmara de processamento de fitosterol 254, e/ou conduíte 255 para impedir ou reduzir retorno do reservatório de coleta de fitosterol 256 para a câmara de processamento de fitosterol 254.

[0096] Enquanto um dispositivo de processamento de fórmula 250 é descrito em uma configuração na qual a fórmula nutricional 210 pode passar através de câmara de hidrólise 252 antes de passar através da câmara de processamento de fitosterol 254, em modalidades alternativas, as câmaras podem ser dispostas, de modo que a fórmula nutricional 210 possa passar através da câmara de processamento de fitos- terol 254 antes de passar através de câmara de hidrólise 252. Alternativamente, o dispositivo de processamento de fórmula pode incluir apenas a câmara de hidrólise 252, apenas a câmara de processamento de fitosterol 254, ou uma única câmara capaz de realizar as funções tanto da câmara de hidrólise 252 e câmara de processamento de fitos- terol 254.

[0097] Os conduítes 253, 255, 257 podem ser de qualquer tipo de conduítes adequados para transportar a fórmula nutricional 210 e/ou porções da mesma para e/ou das câmaras dentro do dispositivo de processamento de fórmula 250. Os conduítes 253, 255, 257 podem ser, por exemplo, tubulação de grau médico. Os conduítes 253, 255, 257 podem conectar câmaras adjacentes e/ou ao conduíte 204 ou conector 263 por qualquer meio conhecido na técnica, tal como por uma conexão luer-lock, roscas, projeções, ranhuras, estruturas deformáveis ou expansíveis, e/ou qualquer outro mecanismo adequado para conectar os elementos para transporte da fórmula nutricional 210 e/ou porções da mesma. Em algumas modalidades, um ou mais dos conduítes 253, 255, 257 podem não estar presentes e, por exemplo, as estruturas podem ser diretamente conectadas umas as outras. Adicionalmente, uma ou mais câmaras 252, 254, 256, e/ou conduítes 253, 255, 257 podem incluir uma válvula ou outro dispositivo de controle de fluxo adequado para promover o fluxo em uma determinada direção e/ou controlar a velocidade do fluxo através do dispositivo de processamento de fórmula 250.

[0098] O conector 263 pode ser qualquer tipo de conector conhecido na técnica adequado para conectar o conduíte 257 no dispositivo de processamento de fórmula 250 ao conduíte 262. Conector 263 pode incluir, por exemplo, uma conexão luer-lock, roscas, projeções, ra-nhuras, estruturas deformáveis ou expansíveis, e/ou qualquer outro mecanismo adequado. Um conector adequado conhecido na técnica é o conector ENFit® conector (GEDSA). Em algumas modalidades, con- duíte 263 podem não ser presente, e dispositivo de processamento de fórmula 250 pode conectar-se diretamente ao conduíte 262 por meio de qualquer meio de conexão adequado. Em algumas modalidades, o conector 263 pode também incluir uma válvula ou outro mecanismo de controle de fluxo de fluido.

[0099] O conduíte 262 pode ser, por exemplo, um tubo de alimentação. Em algumas modalidades, o conduíte 262 pode ser um tubo de alimentação parenteral para administrar a fórmula nutricional 210 à corrente sanguínea de um indivíduo através, por exemplo, das veias jugulares externas ou internas, das veias da subclávia e axilares, da veia femoral, veias nos braços, veias nas pernas, ou veias no couro cabeludo. O conduíte 262 e o sistema 200 podem, em tais modalidades, ser usados na manutenção com processos de alimentação parenteral padrão. Em outras modalidades, o conduíte 262 pode ser um tubo de alimentação enteral, por exemplo, um tubo gástrico, nasogástri- co, nasoduodenal, nasojejunal, de gastrostomia, gastrojejunostomia, jejunostomia, gastrostomia endoscópica percutânea (PEG), ou um tubo de alimentação transjejunal para administrar a fórmula nutricional 210 ao trato GI de um indivíduo através, por exemplo, do nariz, boca, estômago, ou abdômen do indivíduo. Em tais casos, o conduíte 262 e o sistema 200 podem ser usados em linha com prática de alimentação enteral padrão. Em outras modalidades, o conduíte 262 pode ser um conduíte para um vaso de recebimento, no qual a fórmula nutricional 210 pode ser coletada após ser processada pelo dispositivo de processamento de fórmula 250.

[00100] O conector 265 pode ser configurado para conectar o con- duíte 262 à agulha 264 de uma maneira adequada para alimentação parenteral, ou para conectar o conduíte 262 aos outros tubos ou dispositivos(não mostradas) para transportar a fórmula nutricional de dispositivo de processamento de fórmula 250 para um indivíduo ou um vaso de recebimento. O Conector 265 pode incluir, por exemplo, uma conexão luer-lock, roscas, projeções, ranhuras, estruturas deformáveis ou expansíveis, e/ou qualquer outro mecanismo adequado. Em algumas modalidades, o conector 265 pode também incluir uma válvula ou outro mecanismo de controle de fluxo de fluido.

[00101] A agulha 264 pode ser, por exemplo, qualquer agulha adequada para o fornecimento do ponto de acesso para o conduíte 262 no um indivíduo, a fim de fornecer PN. A agulha 264 pode, desse modo, ser qualquer agulha adequada para alimentação parenteral conhecida na técnica. Em algumas modalidades, por exemplo, agulha 264 pode ser uma parte do dispositivo de cânula-sobre-agulha.

[00102] O uso do sistema 200 e variação do mesmo pode ter diversos efeitos benéficos. Por exemplo, a remoção de fitosteróis, ou conversão de fitosteróis em compostos que não são tóxicos ou são menos tóxicos, pode diminuir a probabilidade do indivíduo desenvolver complicações hepáticas associadas com PN. O uso do sistema 200 pode, em alguns aspectos, aumentar a quantidade de tempo que um indivíduo pode receber a PN e/ou aumentar o número de indivíduos elegíveis para receber PN. Além disso, o volume de formulação de PN necessário para aumentar as taxas de absorção de gordura pode ser diminuído, induzindo a uma absorção mais eficiente de ácidos graxos críticos pelo corpo, bem como outros nutrientes, tais como, porém não limitados a, proteínas e vitaminas. O uso do sistema 200 pode também diminuir a quantidade de tempo que a PN é necessária, desde que a administração de gorduras pré-hidrolisadas possa induzir à captação de gordura melhorada e estado nutricional melhorado em um período de tempo mais curto, permitindo a transição para alimentação enteral ou oral mais cedo.

[00103] Adicionalmente, o uso do sistema 200 pode aumentar o número de calorias totais e/ou energia obtida por um indivíduo enquanto mantendo os volumes da fórmula nutricional fornecida para o indivíduo (por exemplo, parenteralmente) relativamente baixos devido à densidade aumentada dos nutrientes da fórmula nutricional. Por exemplo, um maior volume da fórmula nutricional pode ser necessário para ser fornecido a fim de obter a mesma quantidade de nutriente como um menor volume da fórmula nutricional com lipídios hidrolisa- dos.

[00104] A FIG. 5 descreve, em forma de fluxograma, um método exemplar para a preparação e administração de uma fórmula nutricional usando, por exemplo, o sistema exemplar 200. Aqueles versados na técnica reconhecerão que uma ou mais etapas do método descrito na FIG. 5 podem ser omitidas ou realizadas fora da ordem descrita na FIG. 5. Outras etapas podem também ser realizadas antes, durante, ou após as etapas descritas na FIG. 5.

[00105] De acordo com a etapa 502, um recipiente da fórmula nutricional pode ser conectado a um dispositivo de processamento de fórmula 250. O recipiente pode ser, por exemplo, a fonte 202, que pode ser conectada, por exemplo, ao dispositivo de processamento de fórmula 250 por meio, por exemplo, do conduíte 204. A fórmula nutricional pode ser, por exemplo, a fórmula nutricional 210. Como foi anteriormente descrito, o recipiente pode ser conectado ao dispositivo de processamento de fórmula de qualquer maneira adequada conhecida na técnica.

[00106] Também como anteriormente descrito, a fórmula nutricional pode ser preparada ou provida em uma variedade de maneiras (por exemplo, misturada, agitada, aquecida, resfriada, etc.) antes ou enquanto sendo conectada ao dispositivo de processamento de fórmula.

[00107] Seguindo a etapa 502, o método pode prosseguir para a etapa 504 ou etapa 506. Por exemplo, o dispositivo de processamento de fórmula pode ou não incluir uma câmara de hidrólise de lipídio.

[00108] De acordo com a etapa 504, a fórmula nutricional pode ser passada através da câmara de hidrólise de lipídio. A câmara de hidrólise de lipídio pode ser, por exemplo, a câmara de hidrólise 252. A fórmula nutricional pode ser passada através da câmara de hidrólise de lipídio (por exemplo, a câmara de hidrólise 252) de modo que os lipídios na fórmula nutricional (por exemplo, triglicerídeos) sejam hidroli- sados (por exemplo, em ácidos graxos livres e monoglicerídeos). A fórmula nutricional pode ser passada através da câmara de hidrólise de lipídio em, por exemplo, qualquer maneira que tenha sido anteriormente descrita aqui (por exemplo, usando força gravitacional, pressão diferencial, bombeamento ou força a vácuo, ação capilar, etc.). Estas etapas podem ser realizadas em qualquer uma das maneiras anteri-ormente descritas aqui, por exemplo, com respeito ao sistema 200.

[00109] Seguindo a etapa 504, o processamento pode prosseguir para a etapa 506 ou etapa 508. Por exemplo, o dispositivo de processamento de fórmula pode ou não incluir uma câmara de processamento de fitosterol.

[00110] De acordo com a etapa 506, a fórmula nutricional pode ser passada através de uma câmara de processamento de fitosterol. A câmara de processamento de fitosterol pode ser, por exemplo, câmara de processamento de fitosterol 256. Visto que a fórmula nutricional é passada através da câmara de processamento de fitosterol, fitosteróis na fórmula nutricional podem ser ou convertidos (por exemplo, biocon- vertidos em colesteróis), ou removidos (por exemplo, ligados às ciclo- dextrinas e removidos, ou ambos. Estas etapas podem ser realizadas em qualquer uma das maneiras anteriormente descritas aqui, por exemplo, com respeito ao sistema 200.

[00111] De acordo com a etapa 508, a fórmula nutricional pode ser administrada parenteralmente, enteralmente, ou oralmente. Por exemplo, a fórmula nutricional (por exemplo, a fórmula nutricional 210) pode ser passada através do conduíte (por exemplo, conduíte 262) ara um acessório adequado (por exemplo, agulha 264) para administração parenteral para um indivíduo. Em outras modalidades, o acessório pode ser uma porta, tubo, ou outro dispositivo adequado para alimentação enteral. Em outras modalidades, o acessório pode ser uma garrafa, bico, ou outro dispositivo adequado para alimentação oral. Em modalidades adicionais, a fórmula nutricional pode não ser administrada, e pode em vez disto ser armazenada em, por exemplo, uma garrafa, frasconete, béquer, tubo, bolsa ou outro recipiente.

[00112] Em algumas modalidades, a 508 pode ser retardada, por exemplo, se o dispositivo de processamento de fórmula for usado para preparar uma fórmula nutricional volumosa, que é então administrada posteriormente aos indivíduos.

[00113] Enquanto a etapa 504 é descrita como ocorrendo antes da etapa 506 (em modalidades nas quais ambas as etapas são realizadas), contempla-se que a etapa 506 pode, em algumas modalidades, precede a etapa 504. É também contemplado que as etapas 504 e 506 podem ser realizadas ao mesmo tempo (por exemplo, em modalidades nas quais o dispositivo de processamento de fórmula inclui uma câmara contendo tanto a lipase quanto um excipiente de processamento de fitosterol).

[00114] Enquanto muitas das modalidades descritas acima referem- se aos dispositivos, incluindo dispositivos de ponto-de-cuidado para a remoção de fitosteróis, é também contemplado que os fitosteróis podem ser removidos da fórmula nutricional volumosa antes de armazenar a fórmula nutricional a ser administrada a um indivíduo em um momento posterior. A remoção de fitosteróis de acordo com tais modalidades pode ocorrer com ou sem a hidrólise de gorduras contidas na fórmula nutricional.

[00115] Por exemplo, um recipiente pode conter um fornecimento de volume de fórmula nutricional. FIG. 6A descreve um tanque de mis- tura de volume exemplar 601 contendo a fórmula nutricional 610. Ci- clodextrinas 604 livres (isto é, não ligadas) ou ciclodextrinas imobilizadas em uma matriz inerte, insolúvel podem ser adicionada à fórmula nutricional 610 a um tanque de mistura volumosa 601, ou a fórmula nutricional 610 pode ser adicionada à ciclodextrinas 604 ja presentes um tanque de mistura volumosa 601. Por exemplo, ciclodextrinas 604 livres e/ou não ligadas podem ser adicionadas diretamente a um fornecimento de volume de IVFE a fórmula nutricional antes da administração da fórmula nutricional a uma pessoa. Por outro exemplo, ciclo- dextrinas 604 livres e/ou não ligadas podem ser adicionadas diretamente a um fornecimento de volume de IVFE, a fórmula nutricional antes da hidrólise da fórmula nutricional, usando um dispositivo igual àquele de acordo com a presente invenção e/ou após a fórmula nutricional volumosa ter sido hidrolisada por um dispositivo, como descrito aqui. As ciclodextrinas 604 podem ser adicionadas à fórmula nutricional volumosa 610 a fim de remover os fitosteróis 605 dentro da fórmula nutricional 610 no tanque 601 sem passar uma fórmula nutricional 610 usando um dispositivo (por exemplo, o dispositivo 250 descrito acima).

[00116] Em um método de processamento de volume exemplar 700, as etapas dos quais são descritas na FIG. 7, e os componentes dos quais são esquematicamente descritos na FIG. 6A, a fórmula nutricional 610 contendo fitosteróis 605 pode ser misturada com as ciclo- dextrinas não ligadas 604 (etapa 702 de Fig. 7). A mistura pode ser aquecida (por exemplo, para 0 a 100^C, por exemplo, 20^C a 80^C, 40 a 60^C, ou a 50 a 55^C), e/ou agitada para promover a dissolução das ciclodextrinas 604 na fórmula nutricional 610 para criar uma solução de ciclodextrinas supersaturadas. A solução pode ser agitada para misturar as ciclodextrinas 604 com a fórmula nutricional 610 para facilitar a ligação dos fitosteróis livres 605 dentro da fórmula nutricional 610 com ciclodextrinas 604 (etapa 704 de Fig. 7). O aquecimento e/ou agi- tação da solução podem ser realizados simultaneamente ou sequenci-almente durante, por exemplo, até trinta minutos, até uma hora, até cinco horas, ou durante a noite (por exemplo, sete a dez horas ou seis a onze horas) ou mais.

[00117] Após aquecer e/ou agitar, a solução de ciclodextrinas 604 e a fórmula nutricional 610 pode ser resfriada (por exemplo, para 100^C a 0^C, por exemplo, 80^C a 20^C, ou para 60^C a 20^C), permitindo que o conjugado de ciclodextrina-fitosterol precipite fora da solução super- saturada (etapa 706 de Fig. 7). O resfriamento pode ser obtido ativa-mente (por exemplo, por refrigeração) ou passivamente (por exemplo, deixando a solução chegar à temperatura ambiente). Isto pode facilitar a remoção do fitosterol e/ou da ciclodextrina à qual o fitosterol é ligado (etapa 708 de Fig. 7). Por exemplo, o conjugado de fitosterol precipitado pode ser removido por meio do método de separação adequado, por exemplo, centrifugação, filtragem, elutriação, e/ou adsorção a um adsorvente adequado (por exemplo, uma resina polimérica). FIG. 6B descreve o uso de um filtro 611 para separar o conjugado de ciclodex- trina-fitosterol da fórmula nutricional 610, e FIG. 6C descreve o conju-gado de ciclodextrina-fitosterol separado da fórmula nutricional 610 após centrifugação.

[00118] Em algumas modalidades, as ciclodextrinas 604 podem ser imobilizadas em uma matriz sólida, por exemplo, uma ou mais contas de polímero insolúveis, bastões, filtros, telas, folhas, ou outras estruturas insolúveis adequadas. As ciclodextrinas imobilizadas 604 e estruturas às quais elas são ligadas podem ser adicionadas a uma quantidade volumosa da fórmula nutricional 610 (etapa 702 de Fig. 7). A mistura de ciclodextrinas imobilizadas 604 e a fórmula nutricional 610 pode ser aquecida (por exemplo, para 0^C a 100^C, por exemplo, 20^C a 50^C) e/ou agitada para promover a dissolução de ciclodextrinas 604 para criar uma solução de ciclodextrinas supersaturadas. A solução pode ser agitada para misturar as ciclodextrinas 604 com a fórmula nutricional 610 para facilitar a ligação dos fitosteróis livres 605 dentro da fórmula nutricional 610 com ciclodextrinas 604 (etapa 704 de Fig. 7).

[00119] Alternativamente, nenhuma solução supersaturada pode ser criada, e aquecimento e/ou agitação podem ser realizados para promover a ligação de ciclodextrinas 604 com fitosteróis 605 enquanto as ciclodextrinas 604 permanecem imobilizadas sobre matrizes insolúveis (diferente de dissolvidas na solução). Aquecimento e/ou agitação podem ser realizados simultânea ou sequencialmente durante, por exemplo, até trinta minutos, até uma hora, até cinco horas, ou durante a noite (por exemplo, sete a dez horas ou seis a onze horas) ou mais. Em algumas modalidades, fitosteróis 605 podem ligar-se às ciclodex- trinas 604 de modo que tanto os fitosteróis 605 quanto ciclodextrinas 604 tornem-se imobilizadas sobre a matriz sólida (ou matrizes), enquanto a em algumas modalidades, ciclodextrinas 604 podem desligar da matriz sólida (ou matrizes) quando elas se ligam com fitosteróis 605, ou uma combinação das mesmas (etapa 704 de Fig. 7).

[00120] Em algumas modalidades, após aquecimento e agitação, a mistura pode ser resfriada (por exemplo, para 100 a 0^C, por exemplo, 80 a 20^C ou a 50 a 20^C). Se as ciclodextrinas 604 separassem da matriz sólida (ou matrizes) à qual elas foram imobilizadas quando ligando-se com fitosteróis 605, o resfriamento pode permitir que o conjugado de ciclodextrina-fitosterol precipite fora da solução (etapa 706 de Fig. 7). O resfriamento pode ser obtido ativamente (por exemplo, por refrigeração) ou passivamente (por exemplo, deixando solução chegar à temperatura ambiente). Isto pode facilitar a remoção de fitos- terol 605 e/ou ciclodextrina 604 à qual fitosterol 605 é ligado. Em alguns aspectos, por exemplo, se ciclodextrina 604 permanece imobilizada sobre a matriz sólida (ou matrizes) quando ligando-se com os fitosteróis 605, então, a remoção da matriz sólida pode permitir a re-moção de ciclodextrina 604 e fitosterol 605 da fórmula nutricional 610 (etapa 710 de Fig. 7), e o resfriamento pode ou não ser realizado. A remoção das ciclodextrinas imobilizadas e/ou conjugado de ciclodex- trina livre-fitosterol pode ser obtida por meio de método de separação adequado, por exemplo, centrifugação, filtragem, elutriação e/ou remoção da matriz sólida. Consequentemente, os métodos exemplares descritos acima podem permitir a remoção de volume de fitosteróis de fórmulas nutricionais usando ciclodextrinas.

[00121] A FIG. 7 descreve, em forma de fluxograma, um método exemplar para preparar a fórmula nutricional volumosa. Aqueles ver-sados na técnica reconhecerão que uma ou mais etapas do método descrito na FIG. 7 podem ser omitidas ou realizadas fora da ordem descrita na FIG. 7. Outras etapas podem também ser realizadas antes, durante, ou depois das etapas descritas na FIG. 7. Adicionalmente al-gumas etapas podem ser realizadas alternativamente uma a outra (por exemplo, etapas 706 e 710), as etapas alternativas 706 e 710 podem ser ambas realizadas (por exemplo, algumas ciclodextrinas permanecem imobilizadas quando ligando-se ao fitosterol enquanto algumas ciclodextrina tornam-se livres quando ligando ao fitosterol), e/ou quais-quer etapas da Fig. 7 podem ser repetidas múltiplas vezes. Em alguns aspectos, a etapa 708 pode ser omitida se a etapa 710 remover uma quantidade suficiente de fitosterol da fórmula nutricional.

[00122] Em alguns aspectos, um ou tanto o fitosterol quanto ciclo- dextrina separados da fórmula nutricional volumosa e/ou a fórmula nu-tricional administrada para um indivíduo pode ser reutilizada. Por exemplo, a ciclodextrina removida pode ser reutilizada subsequente-mente para remover o fitosterol das novas bateladas de fórmula nutri-cional. Em alguns aspectos, o fitosterol removido pode ser usado em outros produtos alimentícios, por exemplo, para substituir o colesterol na margarina e/ou laticínios. Em alguns aspectos, o fitosterol removido pode ser reutilizado como um ingrediente nutricional por si só ou em combinação com um ou mais medicamentos.

[00123] Após remoção do volume de fitosterol, a fórmula nutricional pode não ser administrada a um indivíduo, e, pode em vez disto ser armazenada em, por exemplo, uma garrafa, garrafa, béquer, tubo, ou outro recipiente. Os métodos exemplares descritos aqui podem ser usados separados do dispositivo 250 descrito em relação à FIG. 2 ou podem ser usados antes do uso de dispositivo 250. Fórmulas nutricionais volumosas tendo uma primeira passagem de fitosteróis removidos de acordo com o método de Fig. 7 podem ou não ser passadas através do dispositivo 250 antes da administração a um paciente.

[00124] Enquanto os princípios da presente invenção são descritos aqui com referência para ilustrar aspectos para aplicações particulares, a invenção não está limitada a eles. Aqueles tendo versatilidade na técnica e acesso aos ensinamentos fornecidos aqui reconhecerão que modificações, aplicações, aspectos e substituição de equivalentes adicionais incluem-se no escopo dos aspectos descritos aqui. Conse-quentemente, a presente invenção não deve ser considerada como limitada pela descrição anterior.

Claims

1. Método de remoção de fitosterol, caracterizado pelo fato de que compreende: misturar a ciclodextrina com uma fórmula nutricional con-tendo o fitosterol; deixar a ciclodextrina ligar-se com o fitosterol para formar um conjugado de ciclodextrina-fitosterol; e remover o conjugado de ciclodextrina-fitosterol da fórmula nutricional.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina inclui ciclodextrina livre e em que o método também compreende (i) adicionar a ciclodextrina livre à fórmula nutricional antes de misturar a ciclodextrina com a fórmula nutricional e (ii) precipitar o conjugado de ciclodextrina-fitosterol antes da remoção do conjugado de ciclodextrina-fitosterol.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina inclui ciclodextrina imobilizada em uma matriz sólida e em que o método também compreende adicionar a ci- clodextrina imobilizada à fórmula nutricional antes de misturar a ciclo- dextrina com a fórmula nutricional.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que remoção do conjugado de ciclodextrina-fitosterol da fórmula nutricional inclui a remoção da matriz sólida da fórmula nutrici-onal.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um entre misturar a ciclodextrina com a fórmula nutricional contendo fitosterol ou deixar a ciclodextrina ligar-se com o fitosterol inclui agitar a fórmula nutricional e/ou aquecimento da fórmula nutricional.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que separação do fitosterol da fórmula nutricional inclui pelo menos uma dentre filtragem, centrifugação, ou elutriação.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que misturar a ciclodextrina com a fórmula nutricional con-tendo fitosterol inclui a criação de uma solução de ciclodextrinas su- persaturadas.