BR122019008317A2 - Kit contraceptivo, método contraceptivo para uma paciente do sexo feminino necessitando do mesmo e composição farmacêutica compreendendo drospirenona - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se ao campo de composições farmacêuticas e métodos contraceptivos. a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo drospirenona caracterizada por uma taxa de dissolução lenta de drospirenona in vitro e um perfil farmacocinético melhorado. o uso da referida composição em métodos contraceptivos e kits também são providos.

Description

KIT CONTRACEPTIVO, MÉTODO CONTRACEPTIVO PARA UMA PACIENTE DO SEXO FEMININO NECESSITANDO DO MESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DROSPIRENONA Dividido do BR 11 2012 033391-7, depositado em 28/06/2011 CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao campo de métodos, composições e kits contraceptivos.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA RELACIONADO

[002] Vários contraceptivos que compreendem progestógenos sintéticos e sem estrogênio estão disponíveis comercialmente. Estes contraceptivos chamados "contraceptivos apenas com progestógeno" abrangem implantes, sistemas de entrega uterina e pílulas.

[003] Pílulas apenas com progestógeno (POPs) têm a vantagem de evitar a administração combinada de estrogênios, em comparação às tradicionais pílulas contraceptivas combinadas.

[004] No entanto, POPs exibem vários grandes inconvenientes. Devido a sua baixa confiabilidade contraceptiva, os POPs precisam ser tomados a cada dia, na mesma hora, sem intervalo de pílula ou placebo.

[005] Os padrões de sangramento para as mulheres que tomam POP também podem ser alterados profundamente em comparação com o ciclo menstrual natural, uma vez que amenorreia ou sangramento não programado ou nódoas podem ocorrer.

[006] Resulta que, apesar de seus benefícios potenciais, os POPs são mal utilizados e são normalmente indicados para mulheres que não toleram o estrogênio, para mulheres no período pós-parto e para mulheres que estão amamentando (Amy, Tripathi, 2009, BMJ, 339, 563-568; Mandisk, 2008, Obstetric Medicine, 1,78-87).

[007] A drospirenona (CAS: 67392-87-4; 6□□□7□□15□□16□□dimetilen-3-oxo-17a-pregn4-ene-21,17-carbo-lactona) é um progestógeno sintético com um perfil farmacológico muito intimamente relacionado ao da progesterona natural.

[008] A drospirenona (ou DRSP) é desprovida de atividade androgênica, glicocorticoides e antiglucocorticoide, mas não possui propriedades antimineralocorticoides e antiandrogênica potentes. Foi mostrado que doses orais diárias de pelo menos 3mg de drospirenona são capazes de inibir a ovulação durante um ciclo de tratamento único de 21 dias. A combinação de 3mg de drospirenona/30mg de etinilestradiol provê uma margem de segurança contraceptiva razoável inibindo a ovulação com uma baixa frequência de maturação folicular (Rosenbaum et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5,16-24).

[009] A drospirenona (DRSP) é, assim, um ingrediente progestina apropriado que pode evitar os efeitos colaterais que ocorrem com progestógenos sintéticos convencionais, tais como ganho de peso e tensão da mama quando combinado com um estrogênio para utilização como contraceptivo. DRSP tem também probabilidade de minimizar a retenção de líquidos e ter efeitos neutros sobre riscos metabólicos e vasculares (Blode et al., 2000, The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 5, 256-264; Sitruk-Ware, 2006, Human Reproduction Update, 12, 169-178). Também foi relatado que a drospirenona pode tratar a acne moderada devido a suas propriedades anti-androgênicas bem estabelecidas.

[0010] A drospirenona como um ingrediente contraceptivo está disponível apenas em pílulas orais combinadas, tais como aquelas comercializadas sob o nome de Yasmin® (3mg DRSP/30μg de etinilestradiol), Yaz® (3mg DRSP/20μg de etinilestradiol) e Yasminelle® (3mg DRSP/20μg de etinilestradiol). Estas pílulas compreendem etinilestradiol, que atua para aumentar o efeito inibidor da ovulação da drospirenona e para assegurar a contracepção e a estabilidade do ciclo.

[0011] O pedido de patente WO2008031631 descreve contraceptivos orais combinados em que a drospirenona é usada como um agente progestativo e o etinilestradiol é substituído pelo fitoestrogênio 8-prenilnaringenina. Estes contraceptivos podem consistir de formulações de liberação modificada de 8-prenilnaringenina e drospirenona que podem distribuir continuamente os ingredientes ativos para o tempo de trânsito gastro-intestinal de geralmente 12h-16h.

[0012] Os contraceptivos disponíveis comercialmente Yasmin®, Yaz® e Yasminelle® compreendem drospirenona em forma micronizada, que promove a sua rápida dissolução in vitro e assegura a sua boa biodisponibilidade oral. É também o caso de Angeliq®, que é um medicamento de substituição hormonal combinando drospirenona e estradiol.

[0013] Entretanto, estas formulações são caracterizadas por um pico de concentração plasmática elevada de drospirenona após ingestão oral.

[0014] As concentrações plasmáticas elevadas não são preferenciais em pacientes tratados com drospirenona devido a uma correlação entre a Cmáx elevada e certos efeitos colaterais indesejáveis, assim como a baixa tolerância geral quando os níveis hormonais flutuam muito a cada dia.

[0015] Existe ainda uma necessidade na técnica para novos kits contraceptivos e de novas composições farmacêuticas compreendendo drospirenona.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0016] A presente invenção refere-se a um kit contraceptivo que compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende 21-28 unidades de dosagem ativa diária e em que, quando administrada oralmente em condições de jejum, uma unidade de dosagem ativa diária do referido kit está adaptada para prover um perfil farmacocinético para drospirenona com as seguintes características:

• (i) um tmáx médio de pelo menos aproximadamente 2,2h e
• (ii) uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30ng/ml,

[0017] A presente invenção também se refere a um kit contraceptivo que compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que cada unidade de dose diária ativa compreende drospirenona em uma forma tal que:

• (i) não mais do que 50% da drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária é dissolvida em 30 minutos e
• (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona é dissolvida em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas,

quando a unidade de dosagem ativa diária é submetida a um teste in vitro de dissolução Método Paddle USP XXIII, as percentagens de drospirenona sendo relacionadas com a quantidade de drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária.
b. Cada unidade de dosagem ativa diária consiste de uma composição farmacêutica compreendendo drospirenona, sem estrogênio.

[0018] Outro objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo drospirenona para uso como contraceptivo.

[0019] Um objeto adicional da presente invenção é um método contraceptivo para uma paciente do sexo feminino com necessidade do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1: Distribuição de tamanho de partícula

[0020] A Figura 1 mostra a curva de distribuição cumulativa (cdf, losangos preenchidos) e a curva de função de densidade de probabilidade (pdf, quadrados preenchidos) para drospirenona (DRSP) lote 080053. Os dados experimentais de distribuição foram obtidos através do método de difração a laser. Coordenada X: tamanho de partícula (μm) em escala logarítmica. Coordenada Y esquerda: distribuição cumulativa em percentagem. Coordenada Y direita: função de densidade de probabilidade.

Figura 2: Perfis de dissolução in vitro

[0021] A Figura 2 mostra o perfil de dissolução in vitro para a tabuleta (A-3mg) obtido a partir de DRSP lote 080053, tal como descrito no Exemplo 1 (inventivo, curva n° 2) e comprimidos comparativos, nomeadamente, Yasminelle® (curva n° 4), comprimidos CO1-3mg (curva n° 3) e comprimidos de CO2-3mg (curva n° 1). Cada pastilha compreende 3mg de DRSP. Os perfis de dissolução in vitro foram determinados pelo Método Paddle USP XXIII, como descrito no Exemplo 2.

[0022] Coordenada X: tempo em horas, coordenada Y: percentagem de dissolução média de DRSP, relativa à quantidade inicial de DRSP contida no comprimido testado,

Figura 3a e Figura 3b: A concentração média de drospirenona no soro versus tempo curvas

[0023] A Figura 3a mostra concentração plasmática média de DRSP versus curvas de tempo obtidas após a administração oral de um único comprimido de produto de referência, ou seja, Yasminelle® (quadrados vazios) ou após a administração oral de um único comprimido obtido a partir de DRSP lote 080053, tal como descrito no Exemplo 1 (produto de teste, quadrados preenchidos). Em ambos os casos, a dosagem foi de 3mg de DRSP. Estes dados clínicos foram obtidos durante ensaios clínicos cruzados de dois períodos, de dose única, aleatórios, abertos e monocêntricos, conduzidos em 14 voluntárias saudáveis do sexo feminino, tal como descrito no Exemplo 3, parte 1. Cada voluntária recebeu de maneira aleatória uma dose oral única de um comprimido do produto de teste ou de um comprimido de Yasminelle® em duas ocasiões únicas, sempre sob condições de jejum. Períodos do estudo foram separados por uma fase de livre de tratamento real de 7 dias. Em cada estudo, as amostras de sangue foram colhidas antes da administração do comprimido (pré-dose, tempo 0) e a 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 06:00, 08:00, 12:00, 24:00, 48:00 e 72:00 horas após a administração para avaliar analisar a concentração plasmática de DRSP.

[0024] Coordenada X: o tempo após a administração oral do comprimido (em horas). Coordenada Y: concentração plasmática média de DRSP, em ng/ml (média aritmética).

[0025] A Figura 3b mostra concentração plasmática média de DRSP versus curvas de tempo obtidas após a administração oral de um único comprimido de produto de referência, ou seja, Yasminelle® (quadrados vazios) ou após a administração oral de um único comprimido CO1-3mg (losangos preenchidos) ou após a administração oral de um único comprimido CO2-3mg (quadrados preenchidos), sob condições de jejum (ver Exemplo 3, parte 2)

[0026] Coordenada X: tempo após a administração oral do comprimido (em horas). Coordenada Y: concentração plasmática média de DRSP, em ng/ml (média aritmética).

Figura 4a, 4b e 4c: Simulação baseada em resultados farmacocinéticos de ensaio clínico descrito no Exemplo 3

[0027] A Figura 4a e a Figura 4b mostram a concentração plasmática média de DRSP experimental versus curvas de tempo obtidas (i) para a administração oral de um comprimido de Yasminelle® (comparativo, quadrados preenchidos) e (ii) para a administração oral de um único comprimido, como descrito no Exemplo 1 (A-3mg, invento, triângulos vazios). Ambos os comprimidos de Yasminelle® e comprimidos A-3mg contém 3mg de DRSP. As Figuras 4a e 4b também mostram a concentração plasmática de DRSP prevista versus curva de tempo (invenção, diamantes vazios) obtidas para a administração oral de um comprimido semelhante àquele descrito no Exemplo 1, mas contendo 4mg de DRSP (comprimido A-4mg). Tal curva foi extrapolada dos dados farmacocinéticos experimentais obtidos no ensaio clínico descrito no Exemplo 3, parte 1.

[0028] Coordenada X: tempo após a administração oral do comprimido (em horas). Coordenada Y: concentração plasmática média de DRSP, em ng/ml.

[0029] A Figura 4c mostra a concentração plasmática média de DRSP versus curvas de tempo resultantes da administração repetida de um comprimido de Yasminelle® (curva n° 1), aquela de um comprimido 3mg A-(curva n° 3), e aquela de um comprimido de A-4mg (curva n° 2), a cada 24 horas. Estas curvas foram obtidas por extrapolação de dados farmacocinéticos experimentais obtidos no ensaio clínico descrito no Exemplo 3.

[0030] Coordenada X-: tempo após a administração oral do primeiro comprimido (em horas). Coordenada Y: concentração plasmática média de DRSP, em ng/ml.
Figura 5a e Figura 5b: Perfil de dissolução In vitro e concentração média sérica de drospirenona versus curva de tempo para comprimido compreendendo 4mg de DRSP (B-4 mg).

[0031] A Figura 5a mostra o perfil médio de dissolução in vitro para comprimidos obtidos a partir de DRSP lote N° PR100003, tal como descrito no Exemplo 5 (ver parte 1). O comprimido compreende 4 mg de DRSP.

[0032] Coordenada X: tempo em horas, coordenada Y: porcentagem de dissolução média de DRSP em relação à quantidade inicial de DRSP contida no comprimido testado.

[0033] A Figura 5b mostra concentração plasmática de DRSP versus curvas de tempo obtidas após a administração oral de um único comprimido de produto de referência, ou seja, Yasminelle® (quadrados vazios) ou após a administração oral de um único comprimido B-4mg (quadrados preenchidos), sob condições de jejum (ver Exemplo 5, parte 2)

[0034] Coordenada X: tempo após a administração oral do comprimido (em horas). Coordenada Y: concentração plasmática média de DRSP, em ng/ml.
Figuras 6a e 6b: níveis plasmáticos individuais de progesterona e estradiol em pacientes durante o período de tratamento e período de acompanhamento.

[0035] As Figuras 6a e 6b mostram os resultados de um estudo clínico com o objetivo de ilustrar a eficácia contraceptiva das composições contraceptivas acordo com a invenção. A metodologia do ensaio clínico é descrita no Exemplo 4. Resumidamente, o período de tratamento compreende dois ciclos de tratamento em que os indivíduos tomaram um comprimido de 4 mg de DRSP (comprimido B-4 mg) do dia 1 ao dia 24 e um comprimido de placebo do dia 25 até o dia 28 de cada ciclo de tratamento a uma hora fixa. No dia 5 e no dia 13 do segundo ciclo, a ingestão da pílula foi atrasada por 24 horas (ou seja, nenhuma pílula foi tomada no dia 5 e dia 13 e 2 comprimidos foram tomados no dia 6 e no dia 14, respectivamente). O estudo completo consistiu de um período de tratamento de 56 dias e de um período de seguimento pós-tratamento de 28 dias. Pílula corresponde ao comprimido B-4mg.

[0036] A Figura 6a mostra a variação dos níveis plasmáticos de progesterona individuais durante o período de tratamento e o período de seguimento. Coordenada X: tempo em dias após a ingestão da primeira pílula. Coordenada Y: nível de progesterona em ng/ml.

[0037] A Figura 6b mostra a variação dos níveis plasmáticos individuais de estradiol durante o período de tratamento e o período de seguimento. Coordenada X: tempo em dias após a ingestão da primeira pílula. Coordenada Y: nível de estradiol em pg/ml.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0038] A presente invenção refere-se a um kit contraceptivo que compreende uma pluralidade de unidades de dosagem diária ativas. Cada unidade de dosagem diária consiste de uma composição farmacêutica compreendendo drospirenona. Em modalidades preferenciais, a referida composição farmacêutica compreende drospirenona, sem estrogênio. Em outras palavras, o kit contraceptivo é preferencialmente um kit contraceptivo apenas com progestógeno.

[0039] A drospirenona pode ser o único agente contraceptivo presente na composição farmacêutica.

[0040] A referida unidade de dosagem diária ativa permite prevenir a gravidez quando administrada diariamente a mulheres de idade fértil durante um período de 21 a 28 dias consecutivos.

[0041] O número de unidades de dosagem diária ativas compreendido no kit contraceptivo pode variar dependendo do método contraceptivo em que pretende-se usar o kit contraceptivo.

[0042] A fim de descrever o kit contraceptivo da presente invenção de uma forma suficientemente clara e completa, (i) a composição farmacêutica das unidades de dosagem diária ativas do referido kit e (ii) o método contraceptivo para o qual o referido kit é dedicado são totalmente descritos no Capítulo 1 e Capítulo 2 abaixo. No capítulo 3, modalidades específicas do kit contraceptivo da presente invenção são também descritas.

1. Composição farmacêutica

[0043] As pílulas contraceptivas comercialmente disponíveis contendo drospirenona incluem tanto a drospirenona micronizada e quanto etinilestradiol. De acordo com EP1214076, a forma micronizada de drospirenona promove a sua rápida dissolução in vitro. Esta rápida dissolução in vitro é reivindicada a ser uma condição necessária para a obtenção de uma boa biodisponibilidade por via oral. A taxa de dissolução rápida da drospirenona in vitro é avaliada para ser correlacionada com uma rápida absorção in vivo de DRSP, o que evita a sua degradação por ambientes gástricos ou intestinais.

[0044] Várias outras patentes e pedidos de patentes, tais como WO2006128907, WO2009138224, descrevem composições de drospirenona, que exibem uma dissolução rápida da drospirenona in vitro.

[0045] Consequentemente, o pedido internacional WO2006128907 ensina que surfactantes podem aumentar a taxa de dissolução de drospirenona não micronizada com uma área de superfície específica inferior a 10 000 cm2/g. o pedido internacional WO2009138224 descreve que a taxa de dissolução de drospirenona pode ser significativamente melhorada por drospirenona de co-moagem com um transportador adequado de modo a obter a drospirenona em estado amorfo.

[0046] Conforme mencionado na EP1214076, uma dissolução rápida da drospirenona in vitro geralmente significa que pelo menos 70% da drospirenona é dissolvida em 30 minutos quando a composição é submetida a uma análise de dissolução in vitro tal como Método Paddle II USP XXIII.

[0047] O Requerente foi contra este dano e mostrou, por meio de análises farmacocinéticas in vivo, que uma dissolução rápida da drospirenona in vitro não é necessária para a obtenção de uma boa biodisponibilidade oral. A este respeito, o Requerente concebeu composições contento drospirenona com taxa de dissolução lenta da drospirenona in vitro e que exibe um valor médio de AUC (Área Sob a Curva) semelhante em comparação com Yasminelle® quando administrada oralmente a pacientes do sexo feminino.

[0048] Além disso, o Requerente conseguiu conceber composições contendo DRSP que também exibem um valor médio de Cmáx (Concentração Plasmática Máxima) significativamente reduzido, associado a um valor de tmáx médio atrasado para drospirenona em comparação com Yasminelle®.

[0049] É provável que a diminuição de Cmáx de DRSP melhore a tolerância de composição contendo DRSP reduzindo ou evitando os efeitos colaterais, em particular aqueles relacionadas com o nível plasmático de potássio.

[0050] A drospirenona tem propriedades anti-mineralocorticóide o que levam a um aumento da excreção de potássio e também a um aumento dos níveis plasmáticos de potássio. Tem sido sugerido que a Cmáx de drospirenona se correlaciona com a Cmáx de potássio liberado após a administração de drospirenona. Tal aumento da concentração plasmática de potássio após a administração de drospirenona pode levar a hipercalemia, que é conhecida por induzir a vários distúrbios, tais como tonturas, palpitações, fraqueza muscular e até arritmia cardíaca.

[0051] Quando administrada por via oral, a composição contendo DRSP, de acordo com a invenção, induz uma redução plasmática de Cmáx para a drospirenona. Espera-se que a Cmáx reduzida para DRSP reduza a liberação de potássio no plasma. Consequentemente, no caso da composição, de acordo com a invenção, a tolerância para a drospirenona pode ser melhorada, especialmente para as mulheres que têm predisposição para hipercalemia, para as mulheres que sofrem de doenças renais, do fígado ou adrenais e para as mulheres que estão em tratamento diário a longo prazo para uma condição crônica com medicamentos predisponentes à hipercalemia. Medicamentos que predispõem à hipercalemia incluem, sem estarem limitados a, anti-inflamatórios não esteróides, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas receptores de angiotensina-II e heparina.

[0052] Consequentemente, a composição contendo DRSP, de acordo com a invenção, pode ser particularmente adequada para preparar qualquer medicamento por via oral em que o valor médio de Cmáx para DRSP deve ser controlado a fim de melhorar a tolerância à drospirenona. Por exemplo, a composição de acordo com a invenção pode ser utilizada na preparação de medicamentos da Terapia de Reposição Hormonal (HRT).

[0053] Como a composição contendo DRSP da invenção combinou uma Cmáx reduzida com um W atrasado e um AUC0h-tlast suficiente para prover um efeito contraceptivo, a referida composição pode ser adequada para utilização em pílulas apenas com progestógeno.

[0054] Como ilustrado no Exemplo 5, parte 3, o Requerente mostrou que as composições de acordo com a invenção provêm um eficiente e estável nível sanguíneo contraceptivo de drospirenona quando administrada diariamente a uma paciente do sexo feminino. Assim, a co-administração de um estrogênio para garantir a contracepção e a estabilidade do ciclo não é necessária.

[0055] Como o valor médio de Cmáx é significativamente reduzido, a composição contraceptiva da presente invenção provê uma concentração plasmática mais estável de drospirenona, ou seja, uma concentração plasmática de DRSP com baixas flutuações entre duas administrações consecutivas. Tal característica pode reduzir adicionalmente a incidência de sangramento e nódoas não programados e, assim, pode melhorar significativamente o perfil de sangramento em comparação com POPs convencionais.

[0056] Tal como descrito no Exemplo 5, o requerente também mostrou que a referida composição permanece contraceptiva mesmo quando um período de placebo é introduzido no regime contraceptivo e alguns comprimidos diários são falhados. Assim, é esperado que as referidas composições exibam uma maior confiabilidade contraceptiva do que outros comprimidos apenas de progestógeno, o que permitirá aos pacientes ser um pouco menos observantes com o tratamento sem o risco de uma gravidez indesejada.

[0057] Espera-se também que a composição contraceptiva da presente invenção - que não contém estrogênio - seja tão eficiente quanto o comprimido oral combinado sem induzir os efeitos colaterais relacionados a estrogênios, em particular, sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares.

[0058] Assim, em algumas modalidades da invenção, a referida composição farmacêutica é apropriada para ser utilizada como um contraceptivo oral. Em algumas outras modalidades específicas, a composição farmacêutica da presente invenção é utilizada como uma pílula apenas com progestógeno.

[0059] Como usado aqui "contraceptivo apenas de progestógeno", ou "pílula apenas de progestógeno" significa uma pílula ou um contraceptivo que compreende progestógenos como únicos agentes contraceptivos e não compreende qualquer estrogênio.

[0060] Por "composição com um melhor perfil farmacocinético para a drospirenona", tal como aqui utilizado, entende-se que a administração oral de uma única unidade de dosagem diária da referida composição contendo drospirenona provê um perfil farmacocinético para a drospirenona caracterizado por um tmáx médio atrasado e uma Cmáx média reduzida, em comparação com a administração de uma única unidade de dosagem diária de Yasminelle®.

[0061] O perfil farmacocinético de Yasminelle® está descrito acima no Exemplo 3.

[0062] Em alguns aspectos, a invenção provê uma composição farmacêutica contendo DRSP caracterizada pelo fato de quando administrada por via oral, uma única unidade de dosagem diária da referida composição é adaptada para prover um perfil farmacocinético para a DRSP com uma Cmáx média inferior a 85% da Cmáx média obtida após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle®.

[0063] A composição farmacêutica contendo DSRP de acordo com a presente invenção pode ainda ser caracterizada pelo fato de, quando administrada por via oral, uma única unidade de dosagem diária da referida composição é adaptada para prover um perfil farmacocinético para a DRSP com um tmáx médio que é pelo menos 150% do tmáx médio obtido após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle®

[0064] É evidente dizer que a administração de uma única unidade de dosagem da referida composição provê uma AUC0h-tlast média que seja suficiente para produzir o produto farmacêutico ou o efeito biológico obtido através da administração de drospirenona. O referido efeito biológico ou farmacêutico geralmente refere-se a um efeito contraceptivo.

[0065] Quando a composição da presente invenção é utilizada como um contraceptivo, pode ser ainda necessário que a AUC0h-tlast média obtida mediante a administração de uma única unidade de dosagem diária da referida composição é pelo menos 70% da AUC0h-tlast média obtida no caso de Yasminelle®.

[0066] Em outras palavras, em alguns aspectos da invenção, a unidade de dosagem diária da composição farmacêutica de acordo com a invenção possui uma combinação de características físicas e/ou químicas tais que, quando administrada por via oral, a referida unidade de dosagem diária é adaptada para prover um perfil farmacocinético com as seguintes características:

• (i) uma Cmáx média que não seja superior a 85% da Cmáx obtida após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle® e
• (ii) um tmáx médio que é pelo menos 150% do tmáx médio obtido após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle®

e, opcionalmente, uma AUC0h-tlast média que é pelo menos 70% da AUC0h-tlast média obtida após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle®.

[0067] Em algumas modalidades, a AUC0h-tlast média é pelo menos 85% da AUC0h-tlast média obtida após a administração oral de uma única unidade de dosagem de Yasminelle®.

[0068] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção apresenta todas as características farmacocinéticas previamente mencionadas.

[0069] A AUC0h-tlast, a Cmáx e o tmáx são determinados com base na concentração plasmática de drospirenona versus a curva de tempo.

[0070] De acordo com a presente invenção, para uma determinada composição contendo drospirenona, a concentração plasmática de drospirenona versus a curva de tempo pode ser determinada seguindo a concentração plasmática de drospirenona ao longo de um período de aproximadamente 72h após uma dose única oral de uma unidade de dosagem diária da referida composição contendo drospirenona.

[0071] A administração oral única da referida composição contendo drospirenona é preferencialmente realizada em condições de jejum, isto é, sem comida, e não próximo ao horário das refeições (isto é, em geral, aproximadamente 6h-10h após a refeição) já que a ingestão de alimentos pode modificar a velocidade de absorção de drospirenona no trato gastrointestinal.

[0072] Os valores de Cmáx e tmáx referem-se à concentração plasmática máxima de DRSP e o tempo para atingi-la, respectivamente, após a administração oral de uma única unidade de dosagem diária da composição contendo DRSP de interesse.

[0073] Em outras palavras, tmáx e Cmáx referem-se às características da concentração plasmática máxima de drospirenona observada após a ingestão oral de uma única unidade de dosagem diária da composição de interesse.

[0074] A AUC0h-tlast corresponde à área obtida por integração da concentração plasmática de drospirenona versus o tempo sobre o intervalo [0h-tlast], o ponto "0h" referindo-se à ingestão oral de uma única unidade de dosagem diária da composição de interesse e o ponto "tlast" referindo-se à última vez em que a concentração plasmática de DRSP pode ser quantificável.

[0075] A concentração plasmática de DRSP pode ser determinada por métodos bem conhecidos do estado da técnica. Por exemplo, um método adequado de quantificação compreende a extração de DRSP de plasma humano e então sua quantificação por cromatografia líquida acoplada com espectrometria de massa em tandem.

[0076] Em uma modalidade preferencial, a uma pessoa versada na técnica pode adaptar o método analítico descrito por Kirk et al (Rapid Communications in mass Spectrometry, 2006, 20:1247-1252). Tal método compreende uma etapa de derivação de drospirenona com solução de hidrazina Girard P a fim de aumentar a resposta de DRSP durante a análise de MS subsequente. Este método é em geral adequado para quantificar DRSP em plasma EDTA humano ao longo de uma variação de concentração de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 ng/ml.

[0077] Tal como aqui utilizada, a AUC0h-tlast média, a Cmáx e o tmáx referem-se à média aritmética dos valores médios determinados a partir de dados individuais farmacocinéticos obtidos para um grupo de voluntárias saudáveis do sexo feminino em idade fértil submetidas a uma única administração oral de uma unidade de dosagem diária de uma composição contendo drospirenona.

[0078] O grupo de voluntárias saudáveis pode compreender mulheres o suficiente para prover resultados farmacocinéticos estatisticamente confiáveis. Preferencialmente, o referido grupo compreende pelo menos 10 mulheres saudáveis em idade fértil.

[0079] Como aqui utilizado, uma mulher saudável idade fértil refere-se a uma mulher caucasiana em pré-menopausa entre 18 e 40 anos, com um peso corporal normal e sem nenhum problema de saúde, em particular, sem distúrbios de metabolismo, renais, do fígado ou ginecológicos. Um "peso corporal normal" refere-se a um índice de massa corporal (BMI) entre 18 e 29 kg/m2.

[0080] Preferencialmente, tais voluntárias não tomaram nenhuma composição contendo hormônio dentro de 3 meses antes do ensaio para determinar os parâmetros farmacocinéticos de interesse.

[0081] A Cmáx média, tmáx e AUCoh-tlast para Yasminelle® e para a composição contendo drospirenona de acordo com a invenção são determinados para o mesmo grupo de pacientes do sexo feminino. Entre a administração da única unidade de dosagem diária de Yasminelle® e aquela da composição contendo DRSP, de acordo com a invenção, as voluntárias do sexo feminino podem ser submetidas a um período livre de tratamento de pelo menos 7 dias.

[0082] A Cmáx média, o tmáx médio e AUC0h-tlast média para DRSP podem ser determinadas a partir de dados farmacocinéticos individuais brutos através de métodos estatísticos bem conhecidos do estado da técnica.

[0083] Por exemplo, todos os parâmetros listados acima podem ser determinados de uma forma independente do modelo. A maior concentração realmente medida e a hora em que foi registrada depois de cada dose e em qualquer determinada voluntária podem ser consideradas Cmáx e tmáx, respectivamente, de acordo com o algoritmo do programa NC_PKP.sas.

[0084] A unidade de dosagem diária da composição contendo DRSP da invenção compreende pelo menos 2 mg de drospirenona.

[0085] Uma quantidade diária de DRSP de 3 mg a 4,5 mg pode ser preferencial quando a composição da invenção é utilizada como contraceptivo.

[0086] Tal como aqui utilizado, Yasminelle® é um comprimido oral combinado comercializado pela Bayer/Schering. A unidade de dosagem diária de Yasminelle® é um comprimido revestido que compreende de 3 mg de drospirenona micronizada e clatrato betadex etinilestradiol em uma quantidade correspondente a 20 μg de etinilestradiol. O comprimido compreende adicionalmente lactose mono-hidratada, amido de milho e estearato de magnésio como excipientes principais. O revestimento do comprimido compreende hipromelose, talco, óxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

[0087] Como usado aqui, Yasminelle® (comercializado sob o nome de Jasminelle® na França) refere-se ao produto farmacêutico abrangido pela Autorização de Comercialização Francesa relacionado ao número CIS (Código de Identificação de Especialidade) 65052799 e revisto em 17 de setembro 17 de 2009.

[0088] Em uma modalidade preferencial, os parâmetros farmacocinéticos (nomeadamente Cmáx, tmáx e AUC0h-tlast) são determinados após a primeira administração oral de uma dose única unidade da composição contendo DRSP de interesse, a referida primeira administração oral ocorrendo em condições de jejum.

[0089] Em um aspecto mais geral, a presente invenção provê uma composição farmacêutica contendo DRSP caracterizada pelo fato de, quando administrada por via oral, uma única unidade de dosagem diária da referida composição é adaptada para prover um perfil farmacocinético para a DRSP com uma Cmáx média inferior a cerca 30 ng/ml. A referida composição farmacêutica contendo DRSP pode ser adicionalmente caracterizada pelo fato de, quando administrada por via oral, uma única unidade de dosagem diária da referida composição é adaptada para prover um perfil farmacocinético para DRSP com um tmáx médio que é pelo menos aproximadamente 2,2h.

[0090] É evidente que a administração de uma única unidade de dosagem da referida composição provê uma AUC0h-tlast média suficiente para produzir o produto farmacêutico ou o efeito biológico obtido com a administração de drospirenona.

[0091] Quando a composição da presente invenção é utilizada como um contraceptivo pode ser ainda necessário que a AUC0h-tlast média obtida mediante a administração de uma única unidade de dosagem diária da referida composição seja pelo menos aproximadamente 300 ng*ml/h.

[0092] Em outras palavras, em algumas modalidades, a unidade de dosagem diária da composição farmacêutica de acordo com a invenção possui uma combinação de características físicas e/ou químicas tais que, quando administrada por via oral, a referida unidade de dosagem diária é adaptada para prover um perfil farmacocinético com as seguintes características:

• (i) uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30 ng/ml
• (ii) um tmáx médio de pelo menos aproximadamente 2,2h

e, opcionalmente, uma AUC0h-tlast média de pelo menos aproximadamente 300 ng*h/ml.

[0093] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção apresenta todas as características farmacocinéticas previamente mencionadas.

[0094] Tal como aqui utilizado, o termo "aproximadamente" antes de "um valor específico" define uma variação de "o valor específico menos 10% do valor específico" para "o valor específico mais 10% do valor específico". Por exemplo, "aproximadamente 50" define uma variação de 45 a 55.

[0095] Uma AUC0h-tlast média de pelo menos aproximadamente 300 ng*h/ml inclui uma AUC0h-tlast média de pelo menos aproximadamente 310 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 320 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 330 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 340 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 350 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 360 ng*h/ml, pelo menos, aproximadamente 370 ng*h/ml, pelo menos, aproximadamente 380 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 390 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 400 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 410 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 420 ng*h/ml, pelo menos aproximadamente 430 ng*h/ml.

[0096] Em algumas modalidades, a AUC0h-tlast média é pelo menos aproximadamente 350 ng*h/ml.

[0097] Um tmáx médio de pelo menos aproximadamente 2,2h inclui um tmáx médio de pelo menos aproximadamente 2,5h, de pelo menos 3,0h, de pelo menos aproximadamente 3,5h, de pelo menos 4 horas.

[0098] Em uma modalidade preferencial , o tmáx médio não excede 6 horas, a fim de não prejudicar significativamente a biodisponibilidade de DRSP. Assim , o tmáx médio varia preferencialmente entre 2.2h a 6h.

[0099] Em algumas modalidades, um tmáx variando de 3,0h a 4,0h é preferencial.

[00100] Uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30 ng/ml inclui uma Cmáx inferior a aproximadamente 28 ng/ml, inferior a aproximadamente 26 ng/ml, inferior a aproximadamente 24 ng/ml, inferior a aproximadamente 22 ng/ml, inferior a aproximadamente 20 ng/ml, inferior a aproximadamente 19 ng/ml, inferior a aproximadamente 18 ng/ml, inferior a aproximadamente 17 ng/ml, inferior a aproximadamente 16 ng/ml, inferior a aproximadamente 15 ng/ml, inferior a aproximadamente 14 ng/ml.

[00101] Em algumas modalidades, a Cmáx média varia de 15 ng/ml a 30 ng/ml.

[00102] Em outras modalidades, a Cmáx média varia de 15 ng/ml a 26 ng/ml.

[00103] Em certas modalidades, a unidade de dosagem diária da composição farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para prover um perfil farmacocinético com as seguintes características:

• (i) uma Cmáx média varia de 15 ng/ml a 30 ng/ml,
• (ii) um tmáx médio varia de 2,2h a 6h, e
• (iii) opcionalmente, uma AUC0h-tlast média de pelo menos aproximadamente 300 ng*h/ml,

[00104] quando a referida unidade de dose diária é administrada em jejum.

[00105] Em uma modalidade preferencial, os parâmetros farmacocinéticos (nomeadamente Cmáx, tmáx e AUC0h-tlast) são determinados após a primeira administração oral de uma única unidade de dosagem da composição contendo DRSP de interesse, a referida primeira administração oral ocorrendo em condições de jejum.

[00106] A composição farmacêutica da presente invenção é particularmente adequada para ser utilizada como um contraceptivo, em particular, como um contraceptivo apenas de progestógeno.

[00107] A composição farmacêutica da invenção também pode ser utilizada para a preparação de quaisquer outros medicamentos para os quais possa ser obtida a melhoria da tolerância de DRSP.

[00108] Tais medicamentos incluem, sem ser limitante, medicamento HRT.

[00109] Sem se pretender ficar ligado a qualquer teoria, o requerente acredita que a taxa de dissolução da drospirenona in vitro está relacionada com o seu perfil farmacocinético in vivo.

[00110] Uma composição exibindo um perfil farmacocinético para a drospirenona como completamente descrito acima pode exibir uma taxa de dissolução lenta de drospirenona in vitro de tal forma que não mais do que 50% de drospirenona inicialmente presente na referida composição é dissolvida dentro de 30 minutos.

[00111] Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo drospirenona, que é caracterizada por uma velocidade de dissolução lenta da drospirenona in vitro.

[00112] Como aqui utilizado, por "uma taxa de dissolução lenta de drospirenona in vitro" entende-se que a liberação de drospirenona é tal que não mais do que 50% de drospirenona inicialmente presente na referida composição é dissolvida dentro de 30 minutos quando a referida composição é submetida a um teste de dissolução.

[00113] Como pretendido aqui, não mais do que 50% da drospirenona compreende não mais do que 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% da drospirenona inicialmente presente na composição contraceptiva.

[00114] Em algumas modalidades, não mais do que 40% da drospirenona inicialmente presente na composição é dissolvida dentro de 30 min.

[00115] Tal como aqui utilizada, a porcentagem de drospirenona está relacionada à quantidade de drospirenona inicialmente presente na referida composição contraceptiva.

[00116] A taxa de dissolução de drospirenona in vitro pode ser avaliada por qualquer um dos métodos bem conhecidos descritos no estado da técnica.

[00117] A taxa de dissolução de drospirenona in vitro é preferencialmente avaliada pelo Método Paddle USP XXIII. Resumidamente, um comprimido consistindo da composição contraceptiva compreendendo drospirenona a ser testado é colocado em 900 ml de água a 37°C (± 0,5°C). O teste de dissolução é realizado utilizando um aparato de teste de dissolução USP 2 a uma taxa de agitação de 50 rpm.

[00118] Em algumas modalidades da invenção, a composição farmacêutica é uma composição contraceptiva.

[00119] Tal como aqui utilizado, por "composição contraceptiva" entende-se uma composição que pode evitar a gravidez quando administrada diariamente em uma quantidade eficaz para uma paciente do sexo feminino, durante um período de 21 a 28 dias consecutivos. A composição contraceptiva pode prevenir a gravidez a ocorrer por diversos efeitos biológicos. Por exemplo, a gravidez pode ser prevenida através da inibição da ovulação, pelo espessamento do muco cervical (o que reduz a penetração e viabilidade do esperma) e/ou por impedir a implantação do embrião.

[00120] O termo "drospirenona" refere-se a drospirenona em si, isto é, a entidade química identificada pelo registro CAS n° 67392-87-4, solvatos de drospirenona e seus derivados ou pró-drogas de drospirenona.

[00121] A drospirenona pode ser preparada por métodos bem conhecidos descritos no estado da técnica, por exemplo, descritos em EUA 4129564, WO9806738, EP11746101 ou WO2006061309. O método descrito em WO2006061309 pode ser particularmente adequado para a preparação de drospirenona.

[00122] É evidente que o método para preparar a drospirenona pode ser realizado de modo a satisfazer as exigências de Boas Práticas de Fabricação (GMP).

[00123] Para assegurar uma boa biodisponibilidade da drospirenona, uma quantidade significativa da drospirenona inicialmente compreendida na composição contraceptiva tem de ser liberada em uma variação de tempo razoável.

[00124] O Requerente mostrou que uma boa biodisponibilidade da drospirenona foi alcançada no caso de composições contendo drospirenona que tiveram uma taxa de dissolução de drospirenona in vitro tal que pelo menos 50% da drospirenona inicialmente presente na referida composição foram dissolvidos em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas.

[00125] Consequentemente, um objeto da presente invenção é uma composição contraceptiva compreendendo drospirenona em que a taxa de dissolução da drospirenona in vitro da referida drospirenona é tal que não mais do que 50% da referida drospirenona é dissolvida dentro de 30 minutos, e tal que pelo menos 50% da drospirenona é dissolvida em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas.

[00126] Uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas engloba uma variação de tempo de 3,25 horas, a 3,5 horas, a 3,75 horas, a 4 horas.

[00127] Pelo menos 50% da drospirenona engloba, pelo menos, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, pelo menos 88%, pelo menos 90%, pelo menos 91%, em %, pelo menos 92, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5%.

[00128] Em algumas modalidades pelo menos 60% de DRSP inicialmente presente dissolve-se em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas.

[00129] Em algumas outras modalidades, a referida composição contraceptiva é ainda caracterizada pelo fato que de pelo menos 70% da drospirenona é dissolvida dentro de 6 horas.

[00130] O requerente demonstrou que a área de superfície específica de DRSP tem um impacto direto sobre a taxa de dissolução da drospirenona in vitro e do seu perfil farmacocinético in vivo.

[00131] Uma forma de se obter a composição contendo DRSP da invenção é a utilização de drospirenona em forma de partículas tendo uma área de superfície específica adequada.

[00132] A drospirenona pode estar presente nas composições farmacêuticas da presente invenção em uma forma de partícula não-micronizada.

[00133] Também tem sido demonstrado que a drospirenona na forma de partículas com uma área de superfície específica de aproximadamente 2000 cm2/g até aproximadamente 8500 cm2/g pode ser adequada para a obtenção das composições contraceptivas da invenção. A área de superfície específica pode ser determinada experimentalmente usando o método BET (método de adsorção de gás).

[00134] Em algumas modalidades, a composição contraceptiva da presente invenção compreende drospirenona em forma de partícula com uma área específica de aproximadamente 2000 cm2/g até aproximadamente 8500 cm2/g.

[00135] Tal variação de área específica que inclui valores de aproximadamente 2000 cm2/g, 2500 cm2/g, 3000 cm2/g, 3500 cm2/g, 4000 cm2/g, 4500 cm2/g, 5000 cm2/g, 5500 cm2/g, 6000 cm2/g, 6100 cm2/g, 6200 cm2/g, 6300 cm2/g, 6400 cm2/g, 6500 cm2/g, 6600 cm2/g, 6700 cm2/g, 6800 cm2/g, 6900 cm2/g, 7000 cm2/g, 7500 cm2/g, 8000 cm 2/g e 8500 cm 2/g.

[00136] Em relação à distribuição de tamanho de partículas, as partículas de drospirenona com um diâmetro superior a 200μm devem ser evitadas, a fim de não prejudicar drasticamente a taxa de dissolução in vitro e, assim, a biodisponibilidade in vivo, uma vez que tais partículas são pouco solúveis.

[00137] A drospirenona pode preferencialmente ter um d50 inferior a 70μm. Em uma modalidade preferencial, o d50 das partículas de drospirenona varia de 10μm a 60μm.

[00138] Um d50 varia de aproximadamente 10μm a aproximadamente 60μm engloba um d50 de 10μm, de 15μm, de 20μm, de 25μm, de 30μm, de 35μm, de 40μm, de 45μm, de 50μm, de 55μm e de 60μm.

[00139] Em algumas modalidades, a distribuição do tamanho de partícula da drospirenona presente na composição de acordo com a invenção é caracterizada por:

• (i) um tamanho de partícula d90 inferior a aproximadamente 100μm, e/ou
• (ii) um tamanho de partícula d50 variando de aproximadamente 10μm a aproximadamente 60μm e/ou
• (iii) um tamanho de partícula d10 superior a aproximadamente 3μm.

[00140] Em algumas outras modalidades, o d50 de partículas de drospirenona varia de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm. Em tais modalidades, a distribuição do tamanho de partícula da drospirenona presente na composição de acordo com a invenção é caracterizada por pelo menos uma das seguintes características:

• (i) um tamanho de partícula d90 inferior a aproximadamente 100μm,
• (ii) um tamanho de partícula d50 variando de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm e
• (iii) um tamanho de partícula d10 superior a aproximadamente 3μm.

[00141] Tal como aqui utilizado, o termo "aproximadamente" antes de um "valor específico" define uma variação de "o valor específico menos 10% do valor específico" para "o valor específico mais 10% do valor específico". Por exemplo, "aproximadamente 50" define uma variação de 45 a 55.

[00142] Conforme aqui utilizado, por "tamanho de partícula d90" entende-se que a distribuição do tamanho de partícula é tal que pelo menos 90% das partículas têm um diâmetro de tamanho de partícula inferior ao valor especificado.

[00143] Conforme aqui utilizado, por "tamanho de partícula d50" entende-se que a distribuição do tamanho de partícula é tal que pelo menos 50% das partículas têm um diâmetro de tamanho de partícula inferior ao valor especificado.

[00144] Tal como aqui utilizado, por "tamanho de partícula d10" entende-se que a distribuição do tamanho de partícula é tal que pelo menos 10% das partículas têm um diâmetro de tamanho de partícula inferior ao valor especificado.

[00145] Tamanho de partícula d90 inferior a aproximadamente 100 μm inclui os tamanhos de partícula d90 inferiores a aproximadamente 90μm, 80μm, 70μm, 60μm, 55μm, 50μm, 45μm, 40μm, 38μm, 36μm, 34μm, 32μm, 30μm, 28μm, 26μm, 24μm, 22μm, 20μm.

[00146] Valores de tamanho de partículas d50 variando de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm incluem valores de aproximadamente 10μm, 11μm, 12μm, 13μm, 14μm, 15μm, 16μm, 18μm, 19μm, 20μm, 2μm, 22μm, 23μm, 24μm, 25μm, 26μm, 27μm, 28μm, 29μm, 30μm.

[00147] Valores de tamanho de partículas d10 superiores a aproximadamente 3μm incluem valores de tamanho de partícula d10 superiores a aproximadamente 3μm, 3μm 4,5μm, 5μm, 6μm, 7μm, 8μm, 9μm, 10μm, 11μm, 12μm.

[00148] É evidente que o valor de tamanho de partícula d10 é inferior ao valor de tamanho de partícula d50, que é inferior ao valor de partícula d90.

[00149] A distribuição do tamanho de partículas de drospirenona, em particular valores d90, d10 e d50, pode ser determinada por métodos bem conhecidos do estado da técnica, tais como análise granulométrica, métodos de difração a laser, foto análise ou métodos de contagem óptica. Métodos de difração a laser são particularmente preferenciais. Como ilustrado no Exemplo 1, a distribuição do tamanho de partícula pode ser determinada por difração a laser em dispersão úmida. O dispersante é preferencialmente água.

[00150] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende drospirenona em uma forma de partícula com uma distribuição de tamanho de partícula com uma combinação de duas características selecionadas a partir de:

• (i) um tamanho de partícula d90 inferior a aproximadamente 100μm,
• (ii) um tamanho de partícula d50 variando de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm e
• (iii) um tamanho de partícula d10 superior a aproximadamente 3μm.

[00151] Em outras palavras, a distribuição de tamanho de partícula de DRSP exibe uma combinação de características selecionadas a partir de característica (i) e característica (ii), característica (i) e característica (iii), e, característica (ii) e característica (iii).

[00152] Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreendendo drospirenona em uma forma não-micronizada com uma distribuição de tamanho de partícula caracterizada pelo fato de que:

• (i) tamanho de partícula d90 é inferior a aproximadamente 100μm,
• (ii) tamanho de partícula d50 variando de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm e
• (iii) tamanho de partícula d10 é mais do que aproximadamente 3μm.

[00153] Em uma modalidade preferencial, a distribuição de partículas DRSP é ainda caracterizada pelo fato de que o valor de tamanho de partícula d90 é inferior a 50μm e em que nenhuma das partículas tem um tamanho superior a 80μm.

[00154] Em algumas modalidades, a composição contraceptiva da invenção compreende a drospirenona em uma forma de partícula com um tamanho de partícula d90 que varia de aproximadamente 20μm a aproximadamente 40μm, um tamanho de partícula d50 que varia de aproximadamente 10μm a aproximadamente 30μm e um d10 que varia de aproximadamente 3μm a aproximadamente 9μm e em que nenhuma da partícula tem um tamanho superior a 80μm, mais preferencialmente nenhuma partícula tem tamanho superior a 60μm.

[00155] Em algumas outras modalidades, a composição contraceptiva da presente invenção compreende drospirenona em uma forma de partícula com

• (i) um tamanho de partícula d90 que varia de aproximadamente 30μm a aproximadamente 40μm,
• (ii) um tamanho de partícula d50 que varia de aproximadamente 15μm a aproximadamente 25μm e
• (iii) um d10 que varia de aproximadamente 5μm a aproximadamente 9μm e em que nenhuma das partículas tem um tamanho superior a 80μm, mais preferencialmente nenhuma partícula tem tamanho superior a 60μm.

[00156] Para fins ilustrativos, uma distribuição de tamanho de partícula apropriada de drospirenona, de acordo com a invenção, é mostrada na Figura 1.

[00157] Em algumas outras modalidades, a composição contraceptiva da invenção compreende drospirenona na forma de partículas possuindo uma área de superfície específica de aproximadamente 2000 cm2/g até aproximadamente 8000 cm2/g, e tendo um tamanho de partícula d50 variando de 10μm a 60μm.

[00158] Para obter a drospirenona em uma forma de partículas com uma área de superfície específica e/ou a distribuição do tamanho de partícula tal como descrito acima, a pessoa versada na técnica pode utilizar os métodos bem conhecidos do estado da técnica, tais como o processo de moagem opcionalmente combinado com o processo de peneira.

[00159] Por exemplo, drospirenona, obtida por qualquer um dos métodos de síntese descritos no estado da técnica, pode ser submetida à etapa de moinho de esferas ou moinho de martelo opcionalmente seguida por etapas de peneira vibratória. As etapas de peneira vibratória subsequentes podem remover as partículas mais finas e maiores de drospirenona que prejudicariam o perfil farmacocinético e o perfil de dissolução da drospirenona in vitro.

[00160] A pessoa versada na técnica pode ajustar os parâmetros das etapas de moagem e peneira através de experimentos de rotina para obter a forma de partícula apropriada de drospirenona. Moinhos apropriados que podem ser utilizados incluem moinho de energia fluida, moinho de esferas ou moinho de barras, o moinho de martelo, moinho de corte e granulador oscilante.

[00161] Uma forma de partícula apropriada de drospirenona também pode ser preparada por meio de cristalização ou processo de precipitação opcionalmente combinado com uma etapa de peneira a fim de controlar totalmente o tamanho das partículas de drospirenona. O processo de precipitação pode compreender as etapas de (i) dissolver drospirenona em um solvente miscível em água e então (ii) dispersar a solução resultante em água fria sob agitação de modo a induzir a precipitação de drospirenona. As partículas de drospirenona podem então ser recuperadas por um processo de filtração.

[00162] Os solventes miscíveis em água podem ser um solvente habitualmente utilizado em processo de cristalização ou precipitação, tal como metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetilo ou dioxano, dimetilacetamida ou acetona.

[00163] Tal processo permite a obtenção de drospirenona essencialmente na forma cristalizada.

[00164] Através de experimentos de rotina, a pessoa versada na técnica pode determinar os parâmetros do processo de precipitação a ser utilizados para obter a forma apropriada de drospirenona.

[00165] A pessoa versada na técnica pode ajustar os parâmetros do referido processo de precipitação (tais como as quantidades de solvente, de água e opcionalmente aquela de surfactante a ser utilizado) através de experimentos de rotina.

[00166] Como descrito acima, quando a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição contraceptiva, a referida composição pode prover um perfil farmacocinético da drospirenona de tal forma que a presença de um composto estrogênico para assegurar a eficácia contraceptiva das referidas composições não é necessária.

[00167] Consequentemente, em modalidades preferenciais, a composição contraceptiva da presente invenção não contém um estrogênio, incluindo fitoestrogênio. Como aqui utilizado, o termo "estrogênio" refere-se a compostos, tais como etinilestradiol, mestranol ou o fitoestrogênio 8-prenilnaringenina, que são capazes de se ligar e ativar receptores de estrogênio. Em outras palavras, a DRSP está presente na composição contraceptiva sem estrogênio, o que significa que a DRSP não está associada ou combinada com um estrogênio, como no caso da pílula oral combinada.

[00168] Em algumas modalidades preferenciais, a drospirenona é o único ingrediente contraceptivo compreendido nas composições contraceptivas, ou seja, o único ingrediente ativo capaz de evitar a gravidez quando administrado a uma paciente do sexo feminino em idade fértil.

[00169] No entanto, em algumas modalidades específicas da presente invenção, a drospirenona pode ser combinada com um ou mais progestógenos.

[00170] O termo "progestógeno", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto que se liga e ativa o receptor de progesterona.

[00171] Progestógenos incluem, mas não estão limitados a, ésteres de 17-hidroxi-progesterona, ésteres de 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17α-etiniltestosterona e seus derivados, 17a-etinil-19-nor-testosterona e seus derivados, noretindrona, acetato de noretindrona, diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, norgestrel, d-17a-acetoxi-13β0etil-17a-a-etinil-gon-4-en-3-ona oxima, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrel, etonorgestrel, norgestimato, norelgestromina, clormadiona e dienogest.

[00172] Em algumas outras modalidades, a drospirenona pode ser combinada com um ou mais ingredientes ativos que não possuem atividades contraceptivas. Tais ingredientes ativos incluem, sem estarem limitados a, agentes anti-eméticos, vitaminas como o ácido fólico, vitamina B12, vitamina D, sais minerais e oligo elementos, tais como ferro, iodo, selênio e outros.

[00173] A composição contraceptiva da presente invenção compreende drospirenona em uma quantidade correspondente a uma dosagem diária que impede a gravidez quando a referida composição contraceptiva é administrada a uma mulher durante um período de tratamento único de 21 a 28 dias.

[00174] Tal como descrito no Exemplo 3 relacionado com um ensaio clínico, o Requerente mostrou que a administração oral de uma única unidade de dosagem diária de uma composição de acordo com a invenção e compreendendo 3 mg de DRSP permite obter um valor de AUC0h-tlast média de 368 ng*h/ml, que corresponde a 88% da AUC0h-tlast média resultantes da administração oral de uma dose única de Yasminelle®.

[00175] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição contraceptiva que compreende drospirenona em uma quantidade correspondente a uma dose diária de pelo menos 2 mg de drospirenona. Pelo menos 2 mg de drospirenona englobam pelo menos 3 mg de drospirenona, pelo menos 3,5 mg de drospirenona, pelo menos 4 mg de drospirenona.

[00176] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem ativa diária que consiste na composição contraceptiva, como descreve acima, pode compreender uma quantidade de DRSP variando de aproximadamente 2 mg até aproximadamente 6 mg.

[00177] Uma dose diária variando de aproximadamente 2 mg até aproximadamente 6 mg engloba doses diárias de 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6 mg.

[00178] Em uma modalidade preferencial, a composição contraceptiva da presente invenção compreende DRSP em uma quantidade correspondente a uma dosagem diária que assegura a inibição da ovulação quando a referida composição contraceptiva é administrada a uma mulher durante um período de tratamento único de 21 a 28 dias.

[00179] Preferencialmente, a dose diária de drospirenona varia de aproximadamente 3 mg até aproximadamente 6 mg, mais preferencialmente de 3 mg a 4,5 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de drospirenona corresponde a uma dose diária de aproximadamente 4,0 mg.

[00180] Entretanto, a dose diária de drospirenona a ser administrada a uma paciente do sexo feminino com necessidade do mesmo também pode ser ajustada, dependendo de fatores individuais, tais como a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde e a dieta da paciente. A referida dose diária também pode variar de acordo com a interação fármaco que pode ocorrer. A referida dose diária também pode variar de acordo com o(s) efeito(s) biológico(s) adicional(is), exceto a prevenção da gravidez, o que pode ser obtido através da administração de DRSP.

[00181] A dose diária de drospirenona a ser administrada diariamente a uma paciente do sexo feminino pode ser inferior ou superior às doses anteriormente mencionadas. Por exemplo, uma paciente do sexo feminino em peri-menopausa pode necessitar uma dose mais elevada ou mais baixa diária de drospirenona, para melhorar as suas condições gerais e, por exemplo, a fim de melhorar a regularidade dos seus ciclos menstruais.

[00182] O ajuste da dose diária pode ser rotineiramente determinado pelos médicos.

[00183] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00184] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de acordo com métodos convencionais tais como os descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Vigésima primeira edição, 2005).

[00185] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para formular a composição contraceptiva da invenção são, em particular, descritos no Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press, 6a edição revista, 2009).

[00186] Exemplos de excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, preenchedores, transportadores, diluentes, ligantes, antiaglomerantes, plastificantes, desintegrantes, lubrificantes, aromatizantes, agentes tampão, estabilizadores, corantes, colorantes, antioxidantes, anti-aderentes, amaciadores, conservantes e deslizantes.

[00187] Em algumas modalidades, a composição contraceptiva da presente invenção compreende um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo de ligantes, preenchedores, deslizantes e lubrificantes.

[00188] Exemplos de preenchedores incluem, sem estarem limitados a, lactose anidra, celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, amido modificado, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, tri-hidrato de sulfato de cálcio, di-hidrato de sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, lactose, dextrose, sacarose, manitol e sorbitol e suas combinações.

[00189] Exemplos de lubrificantes incluem, sem estar limitado a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, propilenoglicol, PEG, ácido esteárico, óleo vegetal, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, óleo mineral monoestearato de polioxietileno e suas combinações.

[00190] Exemplos de ligantes incluem, sem estarem limitados a, amidos, por exemplo, amido de batata, amido de trigo, amido de milho; gomas, tais como goma de tragacanto, goma de acácia e gelatina; celulose microcristalina; hidroxipropil-celulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetil celulose; polivinil pirrolidona e suas combinações.

[00191] Exemplos de deslizantes incluem dióxido de silício, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico.

[00192] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica de acordo com a invenção não compreende uma quantidade significativa de agente surfactante. Uma quantidade significativa de um agente surfactante pode prejudicar o perfil de dissolução in vitro de DRSP, aumentando a sua taxa de dissolução inicial. Os agentes surfactantes incluem surfactantes não iônicos tais como ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano e surfactantes iônicos, tais como lauril sulfato de sódio.

[00193] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção compreende drospirenona, pelo menos um ligante e pelo menos um preenchedor, em que:

• (i) a quantidade de drospirenona responde por 1% a 10% em peso
• (ii) a quantidade de pelo menos um ligante responde por 50% a 65% em peso, e
• (iii) a quantidade de pelo menos um preenchedor responde por 25% a 35%, em peso,

[00194] as porcentagens em peso sendo relacionadas com o peso total da referida composição contraceptiva.

[00195] Em algumas modalidades, a referida composição contraceptiva ainda compreende pelo menos um deslizante e pelo menos um lubrificante, em que:

[00196] (iv) a quantidade de pelo menos um agente de deslizamento responde por 0,2% a 6% em peso, e

[00197] (v) a quantidade de pelo menos um lubrificante responde por 0,2% a 0,6% por peso

[00198] as porcentagens em peso sendo relacionadas com o peso total da referida composição contraceptiva.

[00199] É evidente que a drospirenona a ser utilizada pode estar em uma forma de partícula com a área de superfície específica e/ou os tamanhos de partículas d90, d10 e d50, que são totalmente descritas na presente especificação.

[00200] A referida composição contraceptiva pode compreender, opcionalmente, excipientes adicionais que podem responde por aproximadamente 0,1% a 10% em peso.

[00201] Em algumas outras modalidades, a composição contraceptiva da presente invenção compreende drospirenona, pelo menos um ligante, pelo menos um preenchedor, pelo menos um deslizante, e pelo menos um lubrificante em que:

• (i) o pelo menos um aglutinante é celulose microcristalina
• (ii) o pelo menos um preenchedor uma é a lactose anidra
• (iii) o pelo menos um deslizante é dióxido de silício e
• (iv) o pelo menos um lubrificante é estearato de magnésio.

[00202] A composição contraceptiva, de acordo com a invenção, pode ser formulada em uma forma galênica adequada para administração oral. Tais formas incluem, sem estarem limitados a, comprimidos, cápsulas, grânulos, comprimidos, cápsulas, pós e suspensões.

[00203] Em modalidades preferenciais, a composição contraceptiva é formulada sob uma forma sólida para administração oral tal como comprimidos, cápsulas, grânulos, cápsulas e pílulas.

[00204] Tais formas sólidas são particularmente apropriadas para ser usadas como unidade de dose diária ativa no kit contraceptivo, de acordo com a presente invenção.

[00205] Quando a composição farmacêutica é formulada em formas sólidas tais como comprimidos ou pílulas, as referidas formas sólidas podem ser convenientemente revestidas com um agente formador de filme adequado, tal como hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropil-celulose ou etilcelulose, em que um excipiente adequado pode ser opcionalmente adicionado, por exemplo, um amaciador tal como o glicerol, propilenoglicol, dietilftalato ou triacetato de glicerol, um preenchedor tal como acarose, sorbitol, xilitol, glucose ou lactose, ou um colorante tal como o hidróxido de titânio, etc.

[00206] A composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, pílulas ou grânulos podem ser preparada por métodos convencionais tais como compressão direta, granulação a seco e de granulação úmida.

[00207] Em algumas modalidades, as formas sólidas são obtidas através de compressão direta.

[00208] Um objetivo adicional da invenção é prover um método para a preparação da composição contraceptiva, como aqui descrito, que compreende as etapas que consistem em:

• (i) prover drospirenona em forma de partícula como completamente descrito anteriormente na presente especificação
• (ii) prover um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e
• (iii) misturar a drospirenona provida na etapa (i) com um ou mais excipientes providos na etapa (ii).

[00209] Como totalmente descrito acima, o Requerente provê diretrizes técnicas para a obtenção de uma composição compreendendo DRSP em uma forma tal que:

• (i) não mais do que 50% da drospirenona inicialmente presente na referida composição é dissolvida dentro de 30 minutos e
• (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona é dissolvida em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas,

quando a composição é submetida a um teste de dissolução in vitro, as porcentagens de drospirenona sendo relacionadas com a quantidade de drospirenona inicialmente presente na referida composição.

[00210] Uma composição contendo DRSP com tal perfil de dissolução in vitro ou o perfil farmacocinético in vivo totalmente descrito acima, pode ser conseguida por vários outros modos.

[00211] Através de experimentos de rotina e tendo em conta o seu conhecimento geral, a uma pessoa versada na técnica pode modificar (i) a distribuição do tamanho de partícula de DRSP e (ii) as quantidades e a natureza dos excipientes, a fim de se obter outras composições alternativas que apresentem o in vitro perfil de dissolução e o no perfil farmacocinético in vivo descrito no presente pedido.

[00212] Por exemplo, a uma pessoa versada na técnica pode conceber uma composição compreendendo (i) DRSP micronizado em conjunto com (ii) um agente de liberação lenta, a fim de diminuir a velocidade de dissolução do referido DRSP.

[00213] Uma pessoa versada na técnica também pode contemplar a combinar (i) partículas de grandes dimensões de DRSP, juntamente com (ii) um surfactante e/ou um agente umidificador para assegurar a dissolução do referido DRSP.

[00214] Em um aspecto geral, a DRSP forma não micronizada e essencialmente cristalizado é preferencial utilizado para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção.

2. Métodos contraceptivos

[00215] Quando administrada por via oral, a composição farmacêutica da presente invenção provê um perfil farmacocinético significativamente melhorado para a drospirenona caracterizado por uma AUC [0h-tlast] semelhante, um tmáx atrasado e uma Cmáx reduzida em comparação com aquela obtida com Yasminelle®.

[00216] A fim de conceber contraceptivo baseado na referida composição farmacêutica, a presença de um estrogênio tal como etinilestradiol ou 8-prenilnaringenina não é necessária para assegurar a inibição da ovulação e para a estabilidade do ciclo.

[00217] Além disso, espera-se que estas composições possam ser mais confiáveis do que os POP descritos no estado da técnica.

[00218] As composições contraceptivas da invenção que não compreendem um estrogênio são, portanto, particularmente adequadas para ser utilizadas como contraceptivo apenas com progestógeno.

[00219] Consequentemente, outro objetivo da presente invenção é a utilização da composição farmacêutica, tal como aqui descrito, para a preparação de um pílula contraceptiva apenas com progestógeno ou para a preparação de um kit contraceptivo.

[00220] Outro objetivo da presente invenção é prover um método contraceptivo oral para uma paciente do sexo feminino com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de unidades de dosagem diária ativas constituídas por uma composição farmacêutica, como totalmente aqui descrito, para a referida paciente do sexo feminino durante um período de vários dias consecutivos, preferencialmente ao longo de um período de 21 a 28 dias.

[00221] Tal como aqui utilizado um método contraceptivo refere-se a um método para prevenir a gravidez.

[00222] Conforme aqui utilizado, "uma unidade de dosagem ativa diária" significa uma unidade de dosagem que seja capaz de evitar a gravidez quando administrada diariamente a uma paciente do sexo feminino, durante um período selecionado dentre períodos de 21 a 28 dias consecutivos.

[00223] Em modalidades preferenciais, a unidade de dosagem ativa diária é capaz de inibir a ovulação quando administrada diariamente a uma paciente do sexo feminino, durante um período selecionado dentre períodos de 21 a 28 dias consecutivos.

[00224] Tal como aqui utilizado, uma paciente do sexo feminino refere-se a uma mulher em idade fértil, ou seja, a partir da puberdade até a menopausa. Mulheres em idade fértil também inclui as mulheres em peri-menopausa.

[00225] Em uma modalidade preferencial, as referidas unidades de dosagem diárias não compreendem um estrogênio.

[00226] Em algumas modalidades, a drospirenona é o único ingrediente contraceptivo compreendido na referida composição contraceptiva.

• a. O método contraceptivo da invenção é geralmente realizado durante um período de tempo correspondente à duração média de um ciclo menstrual, ou seja, 28 dias, e pode ser iterado por vários meses consecutivos, até por vários anos.

[00227] Em algumas modalidades, o método contraceptivo da invenção consiste em administrar "continuamente" unidades de dosagem diárias da invenção. Tal método não inclui um período livre de contraceptivos, ou seja, um período em que nenhum contraceptivo é administrado.

[00228] Em outras modalidades, o método contraceptivo da invenção compreende duas fases consecutivas:

• - uma primeira fase, em que unidades de dosagem diária ativas da presente invenção que não compreendem estrogênio são administradas à paciente do sexo feminino ao longo de um período de 21 a 27 dias consecutivos e
• - uma segunda fase, em que nenhuma composição contraceptiva é administrada à paciente do sexo feminino ao longo de um período de 1 a 7 dias consecutivos.

[00229] Tal como aqui utilizado, um período de 1 a 7 dias consecutivos inclui períodos de 1 dia, de 2 dias consecutivos, de 3 dias consecutivos, de 4 dias consecutivos, de 5 dias consecutivos, de 6 dias consecutivos, e de 7 dias consecutivos.

[00230] Tal como aqui utilizado, um período de 21 a 27 dias consecutivos inclui períodos de 21 dias consecutivos, de 22 dias consecutivos, de 23 dias consecutivos, de 24 dias consecutivos, de 25 dias consecutivos, de 26 dias consecutivos, e de 27 dias consecutivos.

[00231] Como mencionado acima, a duração da primeira fase mais a segunda fase é preferencialmente de 28 dias.

[00232] Na primeira fase, a composição de unidades de dose diária ativas pode permanecer constante, em particular no que diz respeito à quantidade diária de drospirenona.

[00233] Em algumas outras modalidades, a composição das unidades de dose diária ativas pode variar, em particular no que diz respeito à quantidade diária de drospirenona.

[00234] A segunda fase é um período livre de contraceptivos, ou seja, uma fase durante a qual nenhum ingrediente contraceptivo é administrado à paciente do sexo feminino. Durante a referida segunda fase, unidades de dosagem diárias de placebo podem ser administradas à paciente do sexo feminino. Em alguns outros casos, nenhum comprimido é administrado à paciente do sexo feminino.

[00235] Esta segunda fase pode permitir que sangramentos menstruais regulares ocorram e, consequentemente, pode permitir a simulação do ciclo menstrual natural.

[00236] Além disso, acredita-se que a referida segunda fase permita a secreção de estradiol endógeno que pode ter alguns benefícios sobre o metabolismo ósseo da paciente.

[00237] Tal como aqui utilizado, o termo "unidade de dosagem diária ativa" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, que consiste em uma composição contraceptiva como aqui completamente descrito acima na presente especificação. Como mencionado anteriormente, a unidade de dosagem ativa diária pode geralmente compreender uma quantidade de drospirenona de aproximadamente 3,0 mg até aproximadamente 6,0 mg, mais preferencialmente, de aproximadamente 3,5 mg até aproximadamente 4,5 mg.

[00238] Em algumas modalidades, a primeira fase do método contraceptivo dura de 21 a 24 dias consecutivos e a segunda fase do método contraceptivo dura de 4 a 7 dias consecutivos.

[00239] Em algumas modalidades, a primeira fase do método contraceptivo dura 24 dias consecutivos e a segunda fase do método contraceptivo dura 4 dias consecutivos.

[00240] O método contraceptivo da invenção pode prover uma elevada eficiência contraceptiva, sem as desvantagens (ou seja, nódoas, sangramentos irregulares...) observado para métodos contraceptivos apenas com progestógeno comercializados, tais como Cerazette®.

[00241] O referido método contraceptivo pode apresentar uma maior confiabilidade do que outros métodos contraceptivos apenas com progestógeno, permitindo que os pacientes sejam um pouco menos observantes com o tratamento (ou seja, permitindo a falha episódica de comprimidos) sem o risco de gravidez indesejada (ver abaixo Exemplo 4).

[00242] O método contraceptivo da invenção é adequado para as mulheres em idade fértil.

[00243] Deve ser notado que o método contraceptivo da invenção pode ser apropriado para mulheres cujo estado de saúde não é compatível com o elevado pico de concentração plasmática de drospirenona. Essas mulheres incluem, sem limitações, indivíduos com insuficiência renal, as mulheres com predisposição para hipercalemia e indivíduos que tomam concomitantemente medicamentos poupadores de potássio.

[00244] O método contraceptivo da invenção também é particularmente adequado para as mulheres para as quais a administração de estrogênios não é recomendada. Essas mulheres incluem, sem limitações, mulheres com predisposição para doenças cardiovasculares, mulheres que fumam e mulheres que amamentam.

3. Kits contraceptivos

[00245] A presente invenção também provê um kit contraceptivo baseado nas composições contraceptivas, como totalmente descritos no presente pedido de patente. Tal kit é particularmente adequado para utilização nos métodos contraceptivos, como descrito acima.

[00246] O referido kit contraceptivo compreende uma ou mais unidades de embalagem. Uma ou mais unidades de embalagem inclui, sem se limitar a, uma unidade de embalagem, duas unidades de embalagem, 3 unidades de embalagem, 4 unidades de embalagem, 5 unidades de embalagem e 6 unidades de embalagem.

[00247] Cada unidade de embalagem compreende de 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias. Como completamente descrito acima, cada unidade de dose diária ativa é constituída por uma composição contraceptiva da presente invenção.

[00248] Em algumas modalidades, o kit contraceptivo compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende de 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que cada unidade de dose diária ativa compreende drospirenona em uma forma de partícula não-micronizada tal que:

• (i) não mais do que 50% da drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária é dissolvida dentro de 30 minutos e
• (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona é dissolvida em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas,

quando a unidade de dosagem ativa diária é submetida a um teste de dissolução in vitro, as percentagens de drospirenona sendo relacionadas com a quantidade de drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária

[00249] Em outras modalidades, o kit contraceptivo compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende de 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que a administração oral de uma unidade de dosagem ativa diária provê um perfil farmacocinético para DRSP caracterizado pelas características seguintes:

• (i) um tmáx médio de pelo menos aproximadamente 2,2h e
• (ii) uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30 ng/ml.

[00250] Em algumas modalidades, a administração oral da referida unidade de dosagem ativa diária prove um perfil farmacocinético adicionalmente caracterizado por uma AUC0h-tlast média de pelo menos 300 ng*ml/h, mais preferencialmente de pelo menos 350 ng*ml/h.

[00251] Como completamente descrito acima, as unidades de dosagem diárias, preferencialmente ativas não compreendem qualquer estrogênio ou um derivado de estrogênio, tais como etinilestradiol, mestranol ou 8 prenilnaringenina. Em outras palavras, a DRSP é preferencialmente presente nas unidades de dosagem ativa diárias sem estrogênio.

[00252] Em modalidades mais preferenciais, a DRSP é o único ingrediente contraceptivo compreendidos nas unidades de dosagem ativa diárias.

[00253] Em algumas outras modalidades, o kit contraceptivo compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende de 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que:

• (a) a quantidade de drospirenona em cada unidade de dose diária ativa é, pelo menos, 2 mg, sem estrogênio, e
• (b) a administração oral de uma unidade de dosagem ativa diária provê um perfil farmacocinético para DRSP caracterizado pelas características seguintes:

[00254] um tmáx médio varia de 2,2h a 6h e

[00255] uma Cmáx média que é inferior a aproximadamente 30 ng/ml.

[00256] Em outras modalidades, o kit contraceptivo compreende uma ou mais unidades de embalagem, em que cada unidade de embalagem compreende de 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que
(a) a quantidade de drospirenona em cada unidade de dose diária ativa é, pelo menos, 2 mg, sem estrogênio, e
(b) cada unidade de dose diária ativa compreende drospirenona em uma forma tal que:

• (i) não mais do que 50% da drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária é dissolvida dentro de 30 minutos e
• (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona é dissolvida em uma variação de tempo de 3 horas a 4 horas,

quando a unidade de dosagem ativa diária é submetida a um teste de dissolução in vitro de acordo com o Método Paddle USP XXIII, as percentagens de drospirenona sendo relacionadas com a quantidade de drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária.

[00257] Cada unidade de embalagem compreende opcionalmente de 1 a 7 unidades de dosagem diária de um placebo farmaceuticamente aceitável.

[00258] Em algumas modalidades, o kit contraceptivo é caracterizado pelo fato de que cada unidade de embalagem compreende 28 unidades de dosagem diárias e nenhuma unidade de dosagem diária de um placebo farmaceuticamente aceitável. Tal kit contraceptivo é particularmente apropriado para realizar o método contraceptivo da invenção, que consiste em administrar "continuamente" DRSP sem período livre de contraceptivo (ver acima no parágrafo 2).

[00259] Em outras modalidades de cada unidade de embalagem compreende:

• - de 21 a 27 unidades de dosagem ativa diárias consistindo de uma composição contraceptiva, como descrito completamente no presente pedido e
• - opcionalmente, 1 a 7 unidades de dosagem diárias de um placebo farmaceuticamente aceitável

[00260] Tal kit contraceptivo é particularmente apropriado para realizar o método contraceptivo da invenção, que compreende

• - uma primeira fase em que unidades de dosagem diária ativas da presente invenção que não compreendem estrogênio são administradas à paciente ao longo de um período de 21 a 27 dias consecutivos, seguido por
• - uma segunda fase, em que nenhuma composição contraceptiva é administrada à paciente durante um período de 1 a 7 dias consecutivos.

[00261] Em algumas outras modalidades, cada unidade de embalagem do kit compreende 24 unidades de dosagem diárias que compreendem uma quantidade eficaz de uma composição contraceptiva, como aqui descrito e, opcionalmente, 4 unidades de dosagem diárias de um placebo farmaceuticamente aceitável.

[00262] A unidade de embalagem, como descrito acima, pode ter uma das formas convencionais geralmente utilizadas para os contraceptivos orais.

[00263] Por exemplo, a unidade de embalagem pode ser uma embalagem blister convencional compreendendo o número apropriado de unidades de dosagem em uma embalagem blister vedada com um cartão, cartolina, folha ou revestimento de plástico e incluídos em uma cobertura adequada. Cada recipiente de blister pode ser convenientemente numerado ou marcado de modo a facilitar a observância.

[00264] A unidade de embalagem pode conter unidades de dosagem diária na ordem em que elas devem ser tomados, por exemplo, começando com a primeira das pelo menos 21 unidades de dosagem que contêm a combinação de drospirenona, seguido opcionalmente por 7 ou menos blisters vazios ou por 7 ou menos unidades de dosagem que compreendem um placebo farmaceuticamente aceitável.

[00265] O kit da presente invenção pode compreender outros componentes apropriados tais como instruções de utilização.

[00266] Os exemplos seguintes são ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da invenção tal como reivindicado.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de comprimidos a. Preparação de drospirenona

[00267] A drospirenona foi preparada de acordo com um processo semelhante ao descrito na WO2006/061309. A fim de obter DRSP com uma distribuição de tamanho de partícula apropriada, DRSP foi submetido a um processo adicional de precipitação tal como mencionado no presente pedido de patente.

[00268] Cinco lotes de DRSP foram preparados por variantes do processo de precipitação acima mencionado.

[00269] A análise da distribuição do tamanho de partículas de cada lote foi realizada pelo método de difração de laser em dispersão úmida (Helos sensor, Sympatec com o dispersor Quixel úmido). O dispersante utilizado foi água. A dispersão completa das partículas foi plenamente assegurada por ultrassons.

[00270] A área específica foi determinada pelo método BET. Os resultados obtidos são mostrados na tabela 1.

[00271] A função de distribuição cumulativa e a função de densidade de probabilidade para o lote 080,053 são mostradas na Figura 1.

b. Preparação de comprimidos de acordo com a presente invenção

[00272] Os comprimidos são preparados por compressão direta. A composição dos comprimidos é descrita abaixo.

Exemplo 2: Perfis de dissolução in vitro a. Comparação de comprimidos A-3mg (inventivo) com Yasminelle® (comparativo)

[00273] A taxa de dissolução da drospirenona dos comprimidos preparados no Exemplo 1 (A-3 mg) foi determinada pelo Método Paddle USP XXIII utilizando um Aparato de Teste de Dissolução USP 2 incluindo 6 recipientes de vidro cobertos e 6 pás.

[00274] Os comprimidos foram colocados em 900 ml de água a uma temperatura de 37°C ± (0,5°C) e agitados a 50 rpm. A quantidade de drospirenona liberada em água foi medida ao longo de várias horas. As percentagens médias de DRSP liberado (que foram relacionadas à quantidade de drospirenona inicialmente presente em cada comprimido) foram calculadas e representadas graficamente em função do tempo a fim de prover o perfil de dissolução in vitro de DRSP.

[00275] O perfil de dissolução in vitro de comprimidos de A-3mg (inventivo) é mostrado na Figura 2 (ver a curva n° 2).

[00276] A Figura 2 também apresenta o perfil de dissolução obtido para comprimidos Yasminelle® e compreende DRSP micronizado (comparativo) (ver curva n° 4).

[00277] Aparentemente a taxa de dissolução inicial para comprimidos obtidos no Exemplo 1 (A-3 mg) foi significativamente reduzida quando comparada com aquela do comprimido de Yasminelle®, já que apenas aproximadamente 22% de DRSP inicialmente presentes em comprimidos foram liberados dentro de 30 minutos (versus aproximadamente 100% para Yasminelle® em 30 min). A porcentagem de dissolução final de DRSP a partir dos comprimidos obtidos no Exemplo 1 foi mais de 80%. Tal como descrito no Exemplo 3, Parte 1, tal perfil de dissolução in vitro está correlacionado com um melhor perfil farmacocinético, em comparação com Yasminelle®.

b. Exemplos de outros perfis de dissolução in vitro

[00278] A fim de ilustrar a correlação entre o perfil de dissolução da drospirenona in vitro e seu perfil farmacocinético após administração por via oral, dois outros tipos de comprimidos contendo DRSP (comparativo) foram preparados. A composição destes comprimidos é distinta da daquela do comprimido de A-3mg. Cada comprimido compreende 3 mg de DRSP em uma forma não micronizada.

[00279] O primeiro tipo de comprimido (CO1-3mg) provê uma rápida dissolução in vitro, uma vez que aproximadamente 60% de DRSP inicialmente presente em comprimidos foram liberados dentro de 30 minutos de acordo com o Método Paddle USP XXIII (ver curva n° 3, Figura 2).

[00280] O segundo tipo de comprimido (CO2-3mg) exibe uma taxa de dissolução muito baixa de DRSP in vitro. Não mais do que 5% de DRSP inicialmente presente em comprimidos foram liberados dentro de 30 minutos, e não mais do que aproximadamente 40% do referido DRSP foi dissolvido dentro de 4 horas (ver a curva n° 1, Figura 2).

Exemplo 3: Estudos farmacocinéticos Parte 1: Avaliação dos parâmetros farmacocinéticos para a composição de acordo com a invenção (comprimido A-3 mg), em comparação com Yasminelle® Objetivos:

[00281] O objetivo principal do estudo foi avaliar a biodisponibilidade de uma preparação para o teste oral contendo drospirenona 3,0 mg (comprimidos descritos no Exemplo 1, obtidos a partir do lote 080053 (ou seja, A-3 mg), denominado abaixo de "produto de teste" abaixo), em comparação com um padrão de mercado (Yasminelle®, Schering AG, denominado abaixo "produto de referência"), após administração oral de uma dose única de 3,0 mg de drospirenona em condições de jejum em dois períodos diferentes, 7 dias de intervalo. Yasminelle® compreende 3,0 mg de DRSP em forma micronizada e 0,030 mg de etinilestradiol.

[00282] A fim de investigar a biodisponibilidade relativa dos produtos, os intervalos de confiança de 90% para as taxas intra-individuais (teste versus referência) para o(s) parâmetro(s) (AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona) foram determinados.

[00283] O objetivo secundário do estudo foi investigar a segurança de ambas as preparações baseadas em exames clínicos e laboratoriais de segurança (no início e no final do ensaio) e registrar eventos adversos e/ou reações adversas aos medicamentos.

Metodologia:

[00284] O estudo foi conduzido como um ensaio de dois períodos cruzados, de dose única, aleatório, aberto, monocêntrico, em voluntárias saudáveis do sexo feminino, com duração de hospitalização de aproximadamente 12h a 13h após a administração no dia 1 e com um período livre de tratamento real de 7 dias.
Indivíduos (planejado e analisado):

• - planejados para a conclusão: 10
• - inscritos: 19
• - apenas examinados: 5
• - aleatórios: 14
• - abandonos: 0
• - concluídos como por protocolo: 14
• - conjunto de dados para análise farmacocinética: 14
• - conjunto de dados para análise estatística: 14
• - conjunto de dados para análise de segurança: 14

Diagnóstico e principais critérios para a inclusão:

• [1] mulher caucasiana
• [2] idade entre 18 e 40 anos
• [3] fisicamente e mentalmente saudáveis, tal como avaliado por meio de um exame médico laboratorial padrão e ginecológico
• [4] não fumantes há pelo menos 6 meses (confirmado pelo teste de cotinina na urina)
• [5] uso de um método contraceptivo não-hormonal eficaz
  Lista de métodos contraceptivos aceitos
• - combinação de dois métodos de barreira (preservativos feminino/masculino, diafragma, espermicidas)
• - dispositivo intra-uterino (DIU inerte ou de liberação de cobre)
• - esterilização existente (oclusão tubária feminina)

Duração do tratamento:

[00285] Cada voluntária recebeu de uma maneira aleatória uma dose oral única de um comprimido do produto de teste ou de uma droga de referência em duas ocasiões únicas, sempre sob condições de jejum.

[00286] Ambos os períodos de estudo foram separados por uma fase livre de tratamento real de pelo menos 7 dias.

Pontos de amostragem de sangue em cada período de estudo:

[00287] Pré-dose, e 0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 e 72:00 horas após a administração com a separação do plasma.

[00288] Para cada parâmetro, a quantificação de DRSP no plasma foi realizada segundo um método analítico adaptado de Kirk et al., Rapid Communications in mass Spectrometry, 2006, 20:1247-1252.

[00289] Resumidamente, Drospirenona foi extraída a partir de plasma EDTA humano utilizando um procedimento de extração em fase sólida com cartuchos Oasis HLB 60 mg e depois derivatizadas com solução Girard P e, em seguida injetada em um cromatógrafo líquido equipado com um detector de espectrometria de massa em tandem. Este método permite a determinação da drospirenona no plasma humano com EDTA na variação de 0,25 a 100,40 ng/ml.
Critérios para avaliação:
Farmacocinética:
Parâmetros primários: AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona
Parâmetro secundário: tmáx de drospirenona
Parâmetros adicionais: não planejadas
Segurança
Eventos adversos, parâmetros clínicos e laboratoriais de triagem.
Métodos estatísticos:
Para parâmetros farmacocinéticos:

• • método paramétrico (ANOVA-log) para AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona
• • covariáveis no modelo: seqüência, tratamento, período, voluntária na sequência
• • método não paramétrico (Hauschke et al. 1990) tmáx de drospirenona
• • intervalo de confiança de 90% para as proporções (teste versus referência) para AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona

Para avaliação da segurança:

• • apenas avaliação estatística descritiva.

Biodisponibilidade:

[00290] Intervalos de confiança de 90% dos valores de log transformados foram calculados para o teste de proporção intra-individual versus referência para AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona um então apenas interpretado de forma descritiva e não comparado com as variações de aceitação usuais para os respectivos parâmetros (CPMP/EWP/QWP/1401/98, julho de 2001) já que o estudo atual não tem o objetivo de provar a bioequivalência). O intervalo de confiança de 90% foi calculado para a proporção intra-individual para a diferença de tmáx (referência de teste) e descritivamente avaliado.

RESULTADOS Farmacocinética:

[00291] Um total de 14 voluntárias completou o ensaio de acordo com o protocolo. As amostras de 14 voluntárias foram analisadas e 14 voluntárias foram submetidas à avaliação estatística. Os parâmetros da análise da drospirenona após uma dose oral única de 1 comprimido (= 3,0mg de drospirenona) da preparação de teste ou de um comprimido revestido por película (= 0,03 mg/3 mg de etinilestradiol e drospirenona) do produto de referência das 14 voluntárias que foram submetidas à avaliação farmacocinética e estatística estão resumidos abaixo na tabela 3.

[00292] Os intervalos de confiança de 90% para as proporções intra-individuais (teste/referência) para AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona, assim como diferenças (teste-referência) para tmáx de drospirenona são apresentados abaixo na Tabela 4.

[00293] As curvas de concentração-tempo da drospirenona após a administração de uma dose oral única de um comprimido da preparação de teste e comprimido do produto de referência encontram-se na Figura 3a para as duas preparações (média aritmética).

[00294] A avaliação da biodisponibilidade dos parâmetros primários AUC0-tlast e Cmáx da drospirenona foi baseada em um método paramétrico (ANOVA-log).

[00295] O intervalo de 90% de confiança calculado por meio de ANOVA-log para a proporção intra-individual do primeiro parâmetro primário, (T/R) de AUC0-tlast foi entre 0,8081 e 0,9380. O intervalo de 90% de confiança calculado por meio de ANOVAlog para a proporção intraindividual do segundo parâmetro primário (T/R) de Cmáx de drospirenona foi entre 0,3930 e 0,5658.

[00296] Quanto ao parâmetro secundário tmáx o intervalo de confiança de 90% para as diferenças intra-individuais foi entre 1,5000 e 2,5000 horas. O estimador de ponto para a diferença de tmáx da drospirenona foi de 106 minutos (a concentração máxima após a administração da preparação do teste sendo observada mais tarde).

[00297] É bem conhecido na técnica que a drospirenona isomeriza em um isômero biologicamente inativo em condições ácidas, incluindo em condições ácidas encontradas no estômago humano.

[00298] Ao conduzir o presente estudo farmacocinético, análises para detectar a eventual presença de isômero inativo de drospirenona no plasma de mulheres tratadas foram realizadas. Os resultados mostraram que a quantidade do isômero inativo de drospirenona nas amostras de plasma colhidas a partir de indivíduos femininos clinicamente testados foi inferior ao nível detectável (<1 ng/ml), o que significa que a composição farmacêutica que foi utilizada é adaptada para liberar a quantidade total de drospirenona na sua forma biologicamente ativa para os órgãos alvo.

[00299] Segurança:

[00300] A formulação de teste e o fármaco de referência foram bem tolerados. Dezessete eventos adversos não graves (AEs) foram registrados em 11 indivíduos no decorrer do julgamento:

• • nove AEs foram observadas em 8 indivíduos após a administração de produto de teste
• • oito AEs foram observadas em 7 indivíduos após a administração de fármaco de referência.

[00301] Todos os eventos adversos foram avaliados como não graves. Todos os eventos adversos foram avaliados como possivelmente relacionados pelo investigador. Todas as AEs completamente resolvidas dentro de período de tempo relativamente curto. Os resultados de exames laboratoriais não forneceram indicações de eventos adversos ou reações adversas a medicamentos.

CONCLUSÕES

[00302] Com base na AUC0-tlast de drospirenona, a extensão da absorção do produto de teste é semelhante àquela do produto de referência, mas a taxa de absorção é significativamente atrasada resultando em tmáx aumentado e Cmáx diminuído. A tolerabilidade do produto de teste e o produto de referência foi igualmente boa.

Parte 2: Avaliação de outros comprimidos comparativos CO1-3mg e CO2-3mg em comparação com Yasminelle®

[00303] O principal objetivo deste segundo ensaio foi ilustrar adicionalmente a correlação entre o perfil de dissolução in vitro e os parâmetros farmacocinéticos para os comprimidos orais compreendendo DRSP.

[00304] Os comprimidos de teste por via oral foram comprimido CO1-3mg e comprimido CO2-3mg que exibem uma rápida taxa de dissolução in vitro para DRSP e uma taxa de dissolução muito lenta para DRSP, respectivamente (ver exemplo 2b).

[00305] O produto de referência foi Yasminelle®. A metodologia para este segundo ensaio foi semelhante àquela do ensaio descrito na parte 1 aqui anteriormente.

[00306] Resumidamente, a biodisponibilidade de duas preparações de teste por via oral (ou seja, CO1-3mg e CO2-3mg), em comparação com aquela do padrão de mercado (JASMINELLE, Schering AG) foi avaliada após a administração oral de um comprimido único em cada caso (correspondente a 3 mg de DRSP) em condições de jejum em três períodos diferentes 7 dias de intervalo. A fim de investigar a biodisponibilidade relativa dos produtos, os intervalos de confiança de 90% para as proporções intra-individuais (CO1-3mg versus produto de referência e CO2-3mg versus produto de referência) para o(s) parâmetro(s) (AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona) foram determinados.

[00307] O estudo foi conduzido como um ensaio cruzado de três períodos, de dose única, aleatório, aberto, monocêntrico, em voluntárias saudáveis do sexo feminino, com duração de hospitalização de aproximadamente 12h a 13h após a administração.

[00308] Cada voluntária recebeu de forma aleatória uma dose oral única de drospirenona 3,0 mg (um comprimido de teste CO1-3mg ou um comprimido de teste CO2-3mg ou um comprimido revestido de película de Yasminelle®) em três ocasiões únicas em condições de jejum.

[00309] Os três períodos do estudo foram separados por uma fase livre de tratamento real de entre 7 dias e 10 dias.
Indivíduos (planejado e analisado):

• - planejados para a conclusão: 10
• - inscritos: 18
• - apenas examinados: 4
• - aleatórios: 14
• - abandonos: 0
• - concluídos como por protocolo: 14
• - conjunto de dados para análise farmacocinética: 14
• - conjunto de dados para análise estatística: 14
• - conjunto de dados para análise de segurança: 14

RESULTADOS

[00310] As curvas de concentração-tempo de drospirenona após a administração de uma dose oral única de um comprimido de cada produto (ou seja, CO1-3mg, CO2-3mg e Yasminelle®) encontram-se na Figura 3b (médias aritméticas).

[00311] Por advertência, CO1-3mg exibiu uma taxa de dissolução rápida para a DRSP in vitro (aproximadamente 60% dentro de 30 min). Como esperado, o perfil farmacocinético obtido para CO1-3mg é muito próximo daquele de Yasminelle® exceto pela Cmáx. Curiosamente, a Cmáx média de CO1-3mg foi de 30 ng/ml versus 36 ng/ml para Yasminelle®. O AUC0h-tlast para CO1-3mg foi semelhante ao de Yasminelle® (410,58 ng*h/ml versus 440,14 ng*h/ml).

[00312] Por outro lado, CO2-3 mg exibe uma taxa de dissolução muito baixa de DRSP in vitro uma vez que não mais de 5% de DRSP inicialmente presente em comprimidos foram liberados dentro de 30 minutos, e não mais de aproximadamente 40% do referido DRSP foram dissolvidos no prazo de 4 horas. Como esperado, a referida composição exibe uma Cmáx reduzida e um tmáx atrasado em comparação com Yasminelle®. Entretanto, a AUC média da referida composição foi baixa. A referida composição pode ser não apropriada para ser usado como pílula apenas com progestógeno, já que pode prover uma baixa confiabilidade contraceptiva.

[00313] Estes resultados farmacocinéticos combinados com resultados in vitro descritos no Exemplo 2 ilustram a correlação entre a variação de dissolução in vitro de DRSP e seu perfil farmacocinético (em particular para Cmáx e tmáx), após administração oral.

Exemplo 4: Curvas de simulação baseadas em dados experimentais obtidos no ensaio clínico descrito no Exemplo 3, Parte 1.

[00314] A concentração plasmática média de DRSP versus curvas de tempo, que deverá ser obtida a partir da administração oral de um comprimido descrito na tabela 2 mas contendo 4 mg de DRSP de lote 80053 (isto é, A-4 mg), foi extrapolada a partir de dados experimentais obtidos no estudo clínico descrito no Exemplo 3 com o pressuposto de que a concentração plasmática de DRSP é proporcional à quantidade administrada por via oral de DRSP.

[00315] A curva resultante para o comprimido A-4mg é mostrada na Figura 3a e na figura 4a e comparada com a obtida com Yasminelle-® e com o comprimido A-3mg descritas na tabela 2.

[00316] Como ilustrado na Figura 4a e 4b, o aumento da quantidade de DRSP 3mg a 4mg no comprimido descrito na tabela 2 não deve modificar o tmáx que pode permanecer significativamente atrasado quando comparado com aquele de Yasminelle®. Espera-se que a Cmáx aumente mas mantenha-se significativamente mais baixa do que aquela de Yasminelle® (não mais de 60% daquela de Yasminelle®). É interessante notar que a concentração plasmática média deverá ser mais elevada do que aquela de Yasminelle® após o pico de concentração.

[00317] A Figura 4c mostra a concentração plasmática média de DRSP versus curvas de tempo que deverão resultar da administração repetida de um comprimido de Yasminelle® a cada 24 horas (curva n° 1), aquela de um comprimido A-3mg (curva n° 3) e aquela de um comprimido A-4mg (curva n° 2).

[00318] As curvas obtidas para as composições da presente invenção (ou seja, as curvas n° 3 e n° 2) apresentam menor diferença entre a Cmáx media e Cmin média (concentração mínima DRSP) do que a composição Yasminelle®. Espera-se assim que a administração repetida das composições da presente invenção proveja uma concentração plasmática de DRSP mais estável com Cmáx inferior àquela de Yasminelle®. Espera-se que tal fato melhore o perfil de sangramento e reduza os efeitos colaterais de DRSP quando as composições da presente invenção forem usadas como contraceptivo.

[00319] No caso do comprimido A-4 mg, deve sublinhar-se que a concentração plasmática média deve ser mais elevada do que aquela obtida de Yasminelle®, para o período de tempo entre tmáx e a hora da ingestão do comprimido seguinte, o que provê uma maior confiabilidade contraceptiva.

[00320] Assim, espera-se que o comprimido A-4mg seja apropriado para ser usado como pílula apenas com progestógeno.

Exemplo 5: Outro exemplo de composição de acordo com a invenção Parte 1: Perfil de dissolução in vitro

[00321] Comprimidos (B-4 mg) foram preparados como descrito no Exemplo 1 a partir de DRSP lote N° PR100003. Cada comprimido compreende 4,0 mg de DRSP e excipientes de um valor semelhante àquele descrito na Tabela 1. Os comprimidos (B-4 mg) foram adicionalmente revestidos com um agente formador de filme adequado, tal como descrito na especificação.

[00322] Os comprimidos resultantes foram submetidos a um teste in vitro de dissolução como descrito no Exemplo 2. A perfil médio de dissolução in vitro dos referidos comprimidos é mostrado na Figura 5a.

[00323] A variação de dissolução inicial para DRSP foi significativamente reduzida em comparação com Yasminelle® uma vez que apenas aproximadamente 22% de DRSP inicialmente presentes em comprimidos foram liberados dentro de 30 min. No entanto, aproximadamente 66% e aproximadamente 77% de DRSP inicialmente presentes em comprimidos foram liberados dentro de 4h e 6h, respectivamente.

[00324] O perfil de dissolução in vitro de comprimidos B-4mg foi semelhante àquele do comprimido A-3mg (ver exemplo 1). Tal fato mostra que a área específica de DRSP não prejudica substancialmente sua dissolução in vitro se o referido DRSP exibe d50, d90 e d10 apropriados.

Parte 2: Avaliação dos parâmetros farmacocinéticos para a composição de acordo com a invenção (comprimido B-4 mg) em comparação com Yasminelle® a. Metodologia

[00325] Os parâmetros farmacocinéticos para o comprimido B-4mg foram determinados como descrito no Exemplo 1, parte 1.

[00326] Resumidamente, a biodisponibilidade da preparação de teste (ou seja, B-4 mg), em comparação com aquela do padrão de mercado (JASMINELLE, Schering AG) foi avaliada após a administração oral de um comprimido único em cada caso sob condições de jejum, em três períodos diferentes, 7 dias de intervalo.

[00327] A dose oral de DRSP foi 3mg para Yasminelle® versus 4mg para comprimido B-4mg (inventivo).

[00328] A fim de investigar a biodisponibilidade relativa dos produtos, os intervalos de confiança de 90% para as proporções intra-individuais (B-4mg contra Yasminelle®) para o(s) parâmetro(s) (AUC0-tlast e Cmáx de drospirenona) foram determinados.

[00329] O estudo foi conduzido como um ensaio cruzado de três períodos, de dose única, aleatório, aberto, monocêntrico, em voluntárias saudáveis do sexo feminino, com duração de hospitalização de aproximadamente 12h a 13h após a dosagem.

[00330] Cada voluntária recebeu de uma maneira aleatória uma dose oral única de drospirenona (um comprimido de teste B-4mg ou um comprimido de Yasminelle®) em duas ocasiões individuais em condições de jejum.

[00331] Ambos os períodos de estudo foram separados por uma fase livre de tratamento real de entre 7 dias e 10 dias.
Indivíduos (planejado e analisado):

• -planejados para a conclusão: 10
• - inscritos: 15
• - apenas examinados: 5
• - aleatórios: 10
• - abandonos: 0
• - concluído conforme o protocolo: 10
• - conjunto de dados para análise farmacocinética: 10
• - conjunto de dados para análise estatística: 10
• - conjunto de dados para análise de segurança: 10

b. Resultados

[00332] Yasminelle® e o produto de teste foram bem tolerados por todos os pacientes.

[00333] As curvas de concentração-tempo da drospirenona após a administração de uma dose oral única de um comprimido de cada produto (isto é, comprimido B-4mg e Yasminelle®) encontram-se na Figura 5b (médias aritméticas). O resultado de tal ensaio são mostrados mais abaixo na tabela 5.

[00334] O perfil farmacocinético para DRSP obtido após a administração oral de um comprimido de B-4mg correlacionada com o perfil farmacocinético de DRSP esperado com base em simulações (ver Exemplo 4).

[00335] Como esperado, o tmáx médio para o comprimido B-4mg foi significativamente atrasado quando comparado com aquele de Yasminelle® (3,9h versus 1,7h). Além disso, a Cmáx média obtida para o comprimido B-4mg foi significativamente inferior àquela de Yasminelle® (19,8 versus 32,9 ng*h/ml).

[00336] A Cmáx média de comprimido B-4mg correspondeu a aproximadamente 58% da Cmáx de Yasminelle® enquanto que, no Exemplo 1, a Cmáx média para o comprimido A-3mg correspondeu a 49% daquela de Yasminelle®: o aumento da dose de DRSP em comprimidos não induziu uma mudança significativa nos valores médios de Cmáx.

[00337] Por outro lado, o aumento da dose de DRSP melhorou significativamente a AUC0h-tlast média uma vez que a AUC0h-tlast média para comprimido B-4mg foi de 111% de Yasminelle. No Exemplo 1, a AUC0h-tlast média para comprimido A-3mg foi apenas 86% daquela de Yaminelle®.

[00338] Em outras palavras, os presentes resultados mostram claramente que as composições da presente invenção permitem a obtenção de um elevado valor de AUC0h-tlast média combinada com uma média de Cmáx baixa e um tmáx médio atrasado para DRSP em comparação com Yasminelle®.

[00339] A administração repetida de comprimidos B-4mg a cada 24 horas irá certamente prover um perfil de concentração plasmática de DRSP semelhante ao esperado para o comprimido A-4mg (ver Figura 4c, curva n° 2).

[00340] Para concluir, as pastilhas farmacêuticas da presente invenção, tais como comprimido A-4mg e comprimido B-4mg, são provavelmente adequados para ser utilizados como pílulas apenas contraceptivas. Espera-se que tais contraceptivos tenham uma boa tolerância e previnam a ocorrência de efeitos colaterais relacionados a concentrações plasmáticas de DRSP altas e flutuantes.

Parte 3: Avaliação da eficácia contraceptiva da composição farmacêutica de acordo com a invenção

[00341] O objetivo do estudo é ilustrar que uma pílula contraceptiva, de acordo com a invenção, que compreende DRSP como o único agente contraceptivo e que é administrada em um regime de 24/4 permite inibir a ovulação, mesmo no caso de atrasos episódicos de pílula.

[00342] A pílula contraceptiva é feita de 24 comprimidos B-4mg, tal como definidos no Exemplo 5 aqui anteriormente, parte 2 acima, e 4 comprimidos de placebo.

a. Metodologia

[00343] O estudo foi um ensaio monocêntrico aberto.

[00344] Os indivíduos elegíveis para o estudo tinham entre 20-30 anos, com um índice de massa corporal <30 kg/m2, ciclos menstruais regulares (pelo menos quatro ciclos regulares nos últimos 6 meses) e estavam dispostos a usar preservativos durante toda a duração do estudo. Foram excluídos os indivíduos com uma gravidez (suspeita), distúrbio tromboembólico passado ou ativo, doença hepática grave presente ou passada, carcinoma do endométrio ou outra neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita, sangramento vaginal não diagnosticado, uso de drogas indutoras de enzimas hepáticas e outras drogas.

[00345] Um total de 20 mulheres foi incluído neste ensaio e realizou os dois ciclos de tratamento e o ciclo de acompanhamento.

[00346] O indivíduo recebeu um tratamento diário com comprimidos contendo 4 mg de DRSP com um regime de 24/4 durante dois ciclos. Os indivíduos iniciaram o tratamento no dia 1 do ciclo (isto é, no primeiro dia do início do sangramento vaginal) após a visita de exame. Os indivíduos tomaram um comprimido de 4mg de DRSP do dia 1 ao dia 24 e um comprimido de placebo do dia 25 ao dia 28 de cada ciclo de tratamento em um horário fixo, com exceção do dia 5 e dia 13 do segundo ciclo. Em relação a estes dois dias, a ingestão do comprimido foi atrasada durante 24 horas (isto é, nenhuma pílula foi tomada no dia 5 e dia 13 e 2 comprimidos foram tomados no dia 6 e no dia 14, respectivamente). O estudo completo consistiu de um período de tratamento de 56 dias e de um período seqüencial pós-tratamento de 28 dias. Após a obtenção do consentimento informado, os indivíduos foram submetidos a exame ginecológico e um exame médico geral, 12-ECG, hematologia, exames laboratoriais de urina e bioquímicos. Após a conformidade com os critérios de elegibilidade ser confirmada, e depois de realizar um teste de gravidez na urina, com um resultado negativo no primeiro dia de aparecimento de sangramentos vaginais, o indivíduo foi incluído no estudo e começou a tomar a medicação do estudo.

[00347] As coletas de sangue para determinação hormonal (progesterona, 17-beta-estradiol, FSH e LH), foram realizadas a cada 3 dias a partir do dia 1 ao dia 84, e as avaliações do peso, da pressão sanguínea e ritmo cardíaco foram realizadas em cada visita. Progesterona sérica, 17-beta-estradiol, FSH e LH foram medidos com kits de diagnóstico in vitro comerciais validados (VlDAS, ELFA Biomerieux). Controles Internos foram incluídos em cada conjunto de amostras.

[00348] Dois testes de urina para gravidez foram realizados durante o estudo:

• ■ na visita no dia 1 do primeiro ciclo, a fim de verificar o critério de exclusão "mulher grávida" pouco antes de iniciar o tratamento em estudo: o sujeito seria excluído se este teste fosse positivo.
• ■ na visita no dia 7 do ciclo de seguimento.

[00349] A ocorrência de ovulação durante o tratamento foi determinada com base na concentração sérica de progesterona, utilizando-se os critérios de Landgren et al. Assim, uma ovulação foi considerada como tendo ocorrido no caso de concentrações de progesterona> 5,04 ng/ml sustentadas por pelo menos 2 amostras de progesterona consecutivas.

b. Resultados

[00350] As Figuras 6a e 6b mostram o traçado dos valores individuais para os níveis plasmáticos de progesterona e os níveis plasmáticos de estradiol, respectivamente.

[00351] Para todas as mulheres, os valores de nível de progesterona foram sistematicamente inferiores a 5,04 ng/ml durante todo o período de tratamento (incluindo o período de placebo). O valor máximo de progesterona observado foi de 3 ng/ml para uma única mulher e apenas por uma vez durante o período de tratamento (incluindo o período de placebo).

[00352] Estes resultados mostram que, durante os dois ciclos, não ocorreu a ovulação. Por outro lado, após a suspensão do tratamento, durante o ciclo de 28 dias de acompanhamento, os níveis de progesterona aumentaram acima de 5,04 ng/ml em 17 das 20 mulheres apresentando um retorno da ovulação. O tempo mínimo necessário para que o primeiro nível de progesterona fosse superior a 5,04 ng/ml foi no dia 15 após o último comprimido de placebo.

[00353] Durante os dois ciclos de tratamento, os níveis médios de estradiol foram significativamente mais baixos em comparação com aqueles medidos durante o ciclo de seguimento.

[00354] Notadamente, a secreção de estradiol não é totalmente inibida durante o período de tratamento.

[00355] Para concluir, estes dados confirmam que a composição da presente invenção, quando usada como um POP ao longo de um regime de 24/4 proveu inibição confiável da ovulação, mesmo na presença do período de placebo. Esta inibição da ovulação foi mantida, mesmo a ingestão do comprimido tendo sido atrasada durante 24 horas em duas vezes separadas dentro de um ciclo.

[00356] Tendo em vista estes dados experimentais, espera-se que o contraceptivo apenas de progestógeno da invenção exiba a confiabilidade e eficiência similares às de pílula combinada tradicional como Yasmine® com menos efeitos colaterais sobre o sistema cardiovascular.

Exemplo 6: composição de outro exemplo de acordo com a invenção

[00357] Comprimidos compreendendo 4 mg de drospirenona (C-4mg) são preparados por compressão direta. A composição dos comprimidos é descrita abaixo.

[00358] DRSP lote PR100311 é caracterizado por uma área específica de 0,66 m/g.

[00359] A taxa de dissolução in vitro e os parâmetros farmacocinéticos para estes comprimidos foram determinados como descrito no Exemplo 2 e Exemplo 3, respectivamente.

Claims (16)

1. Kit contraceptivo caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais unidades de embalagem em que cada unidade de embalagem compreende 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que
   (a) cada unidade de dosagem ativa diária compreende drospirenona em uma quantia de pelo menos 2mg, sem estrogênio, e
   (b) uma única dosagem ativa diária, quando administrada oralmente em condições de jejum, é adaptada para prover um perfil farmacocinético para drospirenona contendo:

   • (i) variações de um tmáx médio de 2.2h a 6h e
   • (ii) uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30ng/ml
2. Kit contraceptivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido perfil farmacocinético para drospirenona tem um AUC0h -tlast que é pelo menos 300ng.h/ml, preferencialmente pelo menos 350ng.h/ml.
3. Kit contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a Cmáx média varia de 15nh/Mc a 30 ng/ml.
4. Kit contraceptivo caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais unidades de embalagem em que cada unidade de embalagem compreende 21 a 28 unidades de dosagem ativa diárias e em que
   (a) a quantia de drospirenona em cada unidade de dosagem ativa diária é pelo menos 2mg sem estrogênio, e
   (b) cada unidade de dosagem ativa diária compreende drospirenona em uma forma tal que:

   • (i) não mais de 50% da drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária são dissolvidos em 30 minutos e (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona são dissolvidos em uma variação de tempo de 3 a 4 horas, quando a unidade de dosagem ativa diária é submetida a um teste de dissolução in vitro de acordo com o Método Paddle USP XXIII, as porcentagens de drospirenona sendo relacionadas à quantia de drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária.
5. Kit contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a drospirenona é o único ingrediente contraceptivo.
6. Kit contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantia de drospirenona em cada unidade de dosagem ativa diária varia de aproximadamente 2.0mg para aproximadamente 6.0mg, preferencialmente de aproximadamente 3.0mg para aproximadamente 4,5mg.
7. Kit contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma ou mais unidades de embalagem compreendem 1 a 7 unidades de dosagem ativa diárias de um placebo aceitável farmaceuticamente.
8. Kit contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada unidade de embalagem compreende 24 unidades de dosagem ativa diárias.
9. Kit contraceptivo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente 4 unidades de dosagem placebo diárias.
10. Método contraceptivo para uma paciente do sexo feminino necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar unidades de dosagem ativa diárias, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, à referida paciente do sexo feminino ao longo de um período de 21 a 28 dias consecutivos.
11. Método contraceptivo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende duas fases:

    • • uma primeira fase em que as unidades de dosagem diária ativas são administradas à paciente do sexo feminino ao longo de um período de 21 a 27 dias consecutivos, seguida de
    • • uma segunda fase em que nenhum contraceptivo é administrado à paciente do sexo feminino ao longo de um período de 1 a 7 dias consecutivos
12. Método contraceptivo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que unidades de dosagem placebo diárias são administradas durante a referida segunda fase.
13. Método contraceptivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a primeira fase dura 24 dias consecutivos e a segunda fase dura 4 dias consecutivos.
14. Composição farmacêutica compreendendo drospirenona, caracterizada pelo fato de que:
    (a) uma unidade de dosagem ativa diária da referida composição compreende uma quantia de drospirenona de pelo menos 2mg, sem estrogênio, e
    (b) uma única unidade de dosagem, quando administrada oralmente em condições de jejum, é adaptada para prover um perfil farmacocinético para condições de drospirenona contendo:

    • (i) variações de um tmáx médio de 2.2h a 6h e
    • (ii) uma Cmáx média inferior a aproximadamente 30ng/ml para uso como contraceptivo para uma paciente do sexo feminino necessitando do mesmo.
15. Composição farmacêutica compreendendo drospirenona, caracterizada pelo fato de que:
    (a) uma unidade de dosagem ativa diária da referida composição compreende uma quantia de drospirenona de pelo menos 2mg, sem estrogênio, e
    (b) a referida unidade de dosagem ativa diária compreende drospirenona em uma forma tal que:

    • (i) não mais que 50% da drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária é dissolvida em 30 minutos, e
    • (ii) pelo menos 50% da referida drospirenona é submetida a um teste de dissolução in vitro quando a unidade de dosagem ativa diária de acordo com o Método Paddle USP XXIII, as porcentagens de drospirenona sendo relacionadas à quantia de drospirenona inicialmente presente na referida unidade de dosagem ativa diária,

    para uso como um contraceptivo para uma paciente do sexo feminino necessitando do mesmo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que as unidades de dosagem diárias da composição são administradas conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 13.

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