BR122014030154B1

BR122014030154B1 - Formulação farmacêutica e processo para preparar uma formulação farmacêutica

Info

Publication number: BR122014030154B1
Application number: BR122014030154-5A
Authority: BR
Priority date: 2002-06-14
Filing date: 2003-06-13
Publication date: 2018-10-02
Also published as: BR122014030158B1; BR122014030154B8; BR122014030158B8

Description

(54) Título: FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA (73) Titular: CIPLA LTD. Endereço: CIPLA HOUSE, PENÍNSULA BUSINESS PARK, GANPATRAO KADAM MARG, LOWER PAREL, MUMBAI-400 013, MUMBAI 400 008, ÍNDIA(IN) (72) Inventor: AMAR LULLA; GEENA MALHOTRA

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 02/10/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 02/10/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

1/20

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA

Dividido do PI 0312128-3, depositado em 13/06/2003 [001] A presente invenção refere-se a formulações e produtos farmacêuticos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a formulações e produtos farmacêuticos utilizáveis para evitar ou minimizar reações alérgicas. Mais particularmente, mas não exclusivamente, a presente invenção refere-se a formulações e produtos farmacêuticos para uso nasal e ocular.

[002] Estas reações alérgicas comumente compreendem sintomas relacionados com alergia e relacionados com vasomotor e os sintomas relacionados com rinovírus.

[003] Conhece-se o pulverizações nasais e anti-histamínicos em para tratar condições uso de colírios relacionadas com alergia. Assim, por exemplo, conhece-se o uso de anti-histamínico azelastina (geralmente como o sal cloridrato) como uma formulação para pulverização nasal contra rinite alérgica sazonal ou perene, ou como colírios contra conjuntivite alérgica sazonal e perene.

[004] Conhece-se também o tratamento destas condições usando um corticosteróide, que irá suprimir as condições inflamatórias nasais e oculares. Dentre os corticosteróides conhecidos para uso nasal tempo, por exemplo, beclometasona, mometasona, fluticasona, budesonida e ciclosenida. Os corticosteróides conhecidos para uso antiinflamatório ocular incluem betametasona sódica, dexametasona sódica e acetato de prednisolona, por exemplo.

[005] Seria altamente desejável, no entanto, prover um tratamento que combine os efeitos dos tratamentos com antiPetição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 6/30

2/20 histamínicos e tratamentos com esteroides, em uma formulação farmaceuticamente aceitável, que é tolerada in situ, sem romper de modo significante a potência dos fármacos constituintes .

[006] Os requerentes verificaram que, de modo muito surpreendente, azelastina (4-[(4-clorofenil) metil] -2(hexahidro-l-metil-lH-azepin-4-il) -1 (2H)-ftalazinona) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, preferivelmente em forma de sal e mesmo mais preferivelmente na forma de sal cloridrato, podem ser combinados com vantagem com um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, para prover um produto de combinação estável, muito eficaz, ou formulação, preferivelmente para tratamento nasal ou ocular. A combinação pode prover, em uma administração única ou regime de dosagem, as propriedades anti-histamínicas de azelastina e o as propriedades anti-inflamatórias (e/ou outras) do esteróide, sem qualquer interferência significante entre os dois, ou uma reação adversa in situ.

[007] Em um aspecto, a invenção provê uma formulação farmacêutica compreendendo azelastina ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente da mesma, e um esteróide, preferivelmente um corticosteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, a formulação preferivelmente estando em uma forma apropriada para administração nasal ou ocular.

[008] O termo derivado fisiologicamente funcional, como usado aqui, denota um derivado químico de qualquer um dos

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 7/30

3/20 agentes terapêuticos específicos descritos aqui tendo a mesma ou similar função fisiológica como o agente terapêutico de base livre e, por exemplo, sendo conversível no corpo para o mesmo. De acordo com a presente invenção, exemplos dos derivados fisiologicamente funcionais incluem ésteres.

[009] As formas preferidas de formulações da invenção são gotas nasais, gotas para o olho, pulverizações nasais, soluções de inalação nasal ou aerossóis ou pós para insuflação.

[010] As formas de realização preferidas da invenção podem compreender soluções aquosas estáveis de azelastina, ou um ou mais de seus sais, em combinação com esteróides que podem ser beclometasona, mometasona, fluticasona, budesonida ou ciclosenida, que podem ser usados na forma de solução de inalação, aerossol pressurizado, ou gotas para os olhos ou gotas nasais, e na forma de realização preferida particular, na forma de uma pulverização (preferivelmente uma formulação para pulverização nasal). O pulverizador pode, por exemplo, ser formado pelo uso de um frasco de espremer-pulverizar convencional, ou um vaporizador de bomba. Além disso, também é possível usar aerossóis de gás comprimido. Em uma forma de realização preferida, 0,03 a 3 mg de base de azelastina e 0,05 a 0,15 mg de esteróide devem ser liberados por acionamento individual.

[011] A formulação preferivelmente contém um conservante e/ou estabilizador. Estes incluem, por exemplo, ácido tetraacético de etileno diamina (ácido edético), e seus sais alcalinos (por exemplo, sais dialcalinos como sal dissódico, sal de cálcio, sal de cálcio-sódio), p-hidroxibenzoatos de alquila inferior, clorhexidina (por exemplo, na forma do

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 8/30

4/20 formulações conservantes acetato ou gluconato) e borato de fenil mercúrio. Outros conservantes apropriados são: compostos de amônio quaternário farmaceuticamente utilizável, por exemplo, cloreto de cetilpiridínio, brometo de tetradeciltrimetil amônio, geralmente conhecido como cetrimida, cloreto de benzildimetil-[2-[2-[p- (1,1,3,3- tetrametil-butil) fenóxi] etóxi] amônio, geralmente conhecido como cloreto de benzetônio, e cloreto de miristil picolínio. Cada um destes compostos pode ser usado em uma concentração de 0,002 a 0,05%, por exemplo 0,02% (peso/volume em líquidas, de outra forma peso/ peso) . Os preferidos dentre os compostos de amônio quaternário são, no entanto, cloreto de alquilbenzil dimetil amônio e misturas dos mesmos, por exemplo os compostos geralmente conhecidos como cloreto de benzalcônio.

[012] A quantidade total de conservantes nas formulações (soluções, unguentos, etc.) é preferivelmente de 0,001 a 0,10 g, preferivelmente 0,01 g por 100 ml de solução/suspensão ou 100 g de formulação.

[013] No caso de conservantes, as seguintes quantidades de substâncias individuais podem, por exemplo, ser usadas: sal timero 0,002- 0,02%, cloreto de benzalcônio 0,002 a 0,02% (em combinação com sal timero, a quantidade de sal timero é de, por exemplo, - 0,002 a 0,005%), acetato de clorhexidina ou gluconato 0,01 a 0,02%, fenil mercúrio/ nitrato, borato, acetato 0,002 - 0,004%, éster de ácido p-hidroxibenzóico (por exemplo, uma mistura de éster metílico e éster propílico em uma relação de 7:3), preferivelmente 0,05 - 0,15, mais preferivelmente 0,1%.

[014] O conservante usado é preferivelmente uma

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 9/30

5/20 combinação de ácido edético (por exemplo, como o sal dissódico) e cloreto de benzalcônio. Nesta combinação, o ácido edético é preferivelmente usado em uma concentração de 0,05 a 0,1%, cloreto de benzalcônio preferivelmente sendo usado em uma concentração de 0, 005 a 0,05%, mais preferivelmente 0,01%.

[015] No caso de soluções/suspensões, referência é sempre feita à porcentagem em peso/ volume, no caso de formulações sólidas ou semi-sólidas a porcentagem em peso/peso da formulação.

[016] Outras substâncias auxiliares que podem, por exemplo, ser usadas para formulações da invenção são polivinil pirrolidona, ésteres de ácido graxo sorbitano, como trioletato de sorbitano, ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilado (por exemplo, trioleato de sorbitano polietoxilado), oleato de sorbimacrogol, anfotensideos sintéticos (tritons) , éteres de óxido de etileno de produtos de condensação de octilfenolformaldeido, fosfatideos como lecitina, gorduras polietoxiladas, oleotriglicerideos polietoxilados, e álcoois graxos polietoxilados. Neste contexto, polietoxilado significa que a substância relevante contém cadeias de polioxietileno, cujo grau de polimerização está geralmente entre 2 a 40, particularmente entre 10 a 20. Estas substâncias são preferivelmente usadas para melhorar a solubilidade do componente azelastina.

[017] É opcionalmente possível usar agentes de isotonização adicionais. Os agentes de isotonização que podem, por exemplo, ser usados são sacarose, glucose, glicerina, sorbitol, 1,2- propileno glicol e NaCl.

[018] Os agentes de isotonização ajustam a pressão

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 10/30

6/20 osmótica das formulações na mesma pressão osmótica que a secreção nasal. Para este fim, estas substâncias são, em cada caso, usadas em tal quantidade que, por exemplo, no caso de uma solução, uma redução no ponto de congelamento de 0,50 a 0,56°C é atingida em comparação com água pura.

[019] No exemplo 1, é possível usar, em vez de NaCI por

100 ml de solução, por exemplo: glucose 1H₂o, 3,81 g;

sacarose 6,35 g, glicerina 2,2 g, 1,2- propileno glicol 1,617 g, sorbitol 3,84 g (no caso de misturas destas substâncias correspondentemente menos podem ser opcionalmente usados). [020] Além disso, é possível adicionar agentes espessantes às soluções de acordo com a presente invenção para evitar que a solução escoe para fora do nariz muito rapidamente e dando à solução uma viscosidade de cerca de 1,5 a 3, preferivelmente 2 mPa.

[021] Estes agentes espessantes podem, por exemplo, ser:

derivados de celulose (por exemplo, éter de celulose), em que os grupos celulose-hidróxi são parcialmente eterificados com álcoois alifáticos insaturados inferiores e/ou oxiálcoois alifáticos insaturados inferiores (por exemplo, metil carboximetil celulose, hidroxipropilmetil gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxose, (agentes espessantes e de ligação solúveis em água com base em etil celulose), ácido algínico, álcool polivinílico, ácido poliacrílico, pectina e agentes equivalentes. Caso estas substâncias contenham grupos ácidos, os sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes podem ser também usados.

[022] No caso do uso de hidroxipropil celulose, 0,1 % em peso da formulação, por exemplo, é usado para este fim.

celulose, celulose),

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 11/30

7/20 [023] No caso do uso de Avicel RC 591 ou CLII, 0,65- 3,0 % em peso da formulação, por exemplo, é usado para este fim. [024] Também é possível adicionar às formulações, substâncias de tampão como tampão de ácido cítrico/hidrogenossulfato borato de sódio, fosfatos (hidrogeno-ortofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico), trometamol ou tampões convencionais equivalentes a fim de, por exemplo, ajustar as formulações a um valor de pH de 3 a 7, preferivelmente 4,5 a 6,5.

[025] A quantidade de ácido cítrico é, por exemplo, 0,01 a 0,14 g, preferivelmente 0,04 a 0,05 g, a quantidade de hidrogenofosfato dissódico de 0,1 a 0,5 g, preferivelmente 0,2 a 0,3 g por 100 ml de solução. Os pesos dados se referem, em cada caso, ás substâncias anidras.

[026] No caso de soluções e suspensões, a concentração total máxima de agente ativo e tampão é preferivelmente menor que 5%,, particularmente menor que 2% (peso/ volume).

[027] Para a aplicação nasal, uma solução ou suspensão pode ser usada preferivelmente que é aplicada como um aerossol, isto é, na forma de uma dispersão fina em ar ou em outro gás veículo convencional, por exemplo, por meio de um vaporizador de bomba convencional.

[028] A aplicação como um aerossol de dosagem é, no entanto, também possível. Os aerossóis de dosagem são definidos como sendo embalagens sob pressão que contém a azelastina ou seus sais em combinação com esteróide, na forma de uma solução ou suspensão em um assim chamado propelente. O propelente pode ser um líquido pressurizado, hidrocarboneto clorado, fluorado ou misturas de vários hidrocarbonetos clorados, fluorados, assim como propano, butano, isobuteno ou

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 12/30

8/20 misturas destes dentre eles mesmos ou com hidrocarbonetos clorados, fluorados, que são gasosos em pressão atmosférica e temperatura ambiente. Os hidrofluorocarbonos (HFCs) como HFC 134^â, e HFC 227^â, também podem ser usados, e são preferidos por razões ambientais. A embalagem de pressão tem uma válvula dosadora ou medidora que, no acionamento, libera uma quantidade definida da solução ou suspensão do medicamento. A vaporização subsequente, muito rápida, do propelente divide a solução ou suspensão de azelastina em gotículas mais finas ou partículas diminutas que podem ser pulverizadas no nariz ou que são disponíveis para inspiração no nariz. Alguns aplicadores plásticos podem ser usados para acionar a válvula e para transportar a suspensão pulverizada no nariz.

[029] No caso de aplicação como um aerossol, também é possível usar um adaptador convencional.

[030] As formas de realização particularmente preferidas da presente invenção são abaixo descritas e será notado, como evidente, que qualquer uma das descrições anteriores de ingredientes apropriados e características de formulação também podem ser aplicáveis aos seguintes produtos e formulações, como provido pela presente invenção.

[031] Será notado, assim, que a presente invenção ainda provê um produto farmacêutico, compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, provido em uma formulação de aerossol preferivelmente junto com um propelente, tipicamente apropriado para liberação de inalador de dose medida (MDI) , e (ii) pelo menos um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, provido em uma

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 13/30

9/20 formulação de aerossol preferivelmente junto com um propelente tipicamente apropriado para liberação de MDI, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de condições para as quais a administração de um ou mais dentre anti-histamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada.

[032] A presente invenção também provê uma formulação de aerossol preferivelmente apropriada para a liberação de MDI, compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, junto com um propelente. [033] Também será notado do acima, que os agentes terapêuticos respectivos da preparação combinada podem ser administrados simultaneamente, ou na mesma ou em diferentes formulações farmacêuticas, ou separadamente ou sequencialmente. Se ocorrer uma administração separada ou sequencial, será também notado que os agentes terapêuticos subsequentemente administrados devem ser administrados a um paciente em uma escala de tempo de modo a obter, ou mais particularmente otimizar, o acima referido para um efeito terapêutico sinergístico vantajoso de uma preparação combinada, como presente em um produto farmacêutico de acordo com a presente invenção.

[034] Os propelentes apropriados para uso em produtos farmacêuticos de formulações, como provido pela presente invenção, incluem 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 a), ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), ou uma combinação de ambos, ou monofluoro triclorometano e dicloro

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 14/30

10/20 difluorometano, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 a) ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), com HFA 134 a sendo preferido.

[035] Uma formulação farmacêutica de aerossol de acordo com a presente invenção preferivelmente ainda compreende um co-solvente polar como álcoois alifáticos C2-6, θ polióis, por exemplo, etanol, isopropanol e propileno glicol, com etanol sendo com frequência preferida. Preferivelmente, a concentração do co-solvente está na faixa de cerca de 2 a 10 % em peso, tipicamente até cerca de 5%, da formulação total. [036] Uma formulação farmacêutica de aerossol, de acordo com a presente invenção, pode ainda compreender um ou mais tensoativos. Estes tensoativos podem ser incluídos para estabilizar as formulações e para lubrificação de um sistema de válvulas. Alguns dos tensoativos mais comumente usados em formulações de aerossol são óleos derivados de fontes naturais, como óleo de milho, azeite de oliva, óleo de semente de algodão e óleo de semente de girassol, e também fosfolipídeos. Os tensoativos apropriados podem incluir lecitina, ácido oleico ou oleato de sorbitano.

[037] Uma outra forma de realização preferida da presente invenção pode ser onde uma formulação ou produto é provido na forma de um pó insuflável, onde preferivelmente o tamanho de partícula máximo da substância não excede, de modo apropriado, 10 Jlm. Azelastina ou seus sais e o esteróide podem ser misturados com substâncias veículo inertes ou colocada sobre substâncias veículo inertes. As substâncias veículo que podem, por exemplo, ser usadas são: açúcares, como glucose, sacarose, lactose e frutose. Também amidos ou derivados de amidos, oligossacarídeos, como dextrinas,

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 15/30

11/20 ciclodextrinas e seus derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilose, ácido silícico, celulose, derivados de celulose (por exemplo, éter de celulose) , álcoois de açúcar, como manitol ou sorbitol, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, etc.

[038] Em uma forma de realização, os agentes terapêuticos empregados tem um tamanho de partícula menor do que cerca de 10 Jlm, preferivelmente menor que 5 Jlm.

[039] O uso de pós para insuflação pode representar uma forma de realização preferida da presente invenção, sendo provido pela presente invenção um produto farmacêutico compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional da mesma, provido como um pós para insuflação, e (ii) pelo menos um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, provido como um pós para insuflação, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de condições para as quais a administração de um ou mais antihistamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada.

[040] Será notado a partir do acima, que os agentes terapêuticos respectivos da preparação combinada podem ser administrados simultaneamente, ou na mesma ou em diferentes formulações de pós para insuflação, ou separadamente ou sequencialmente. Se ocorrer uma administração separada ou sequencial, como discutido acima, será também notado que os agentes terapêuticos subsequentemente administrados devem ser administrados a um paciente em uma escala de tempo de modo a obter, ou mais particularmente otimizar, o acima referido a um efeito terapêutico sinergístico vantajoso de uma

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 16/30

12/20 preparação combinada, como presente em um produto farmacêutico de acordo com a presente invenção.

[041] A presente invenção também provê uma formulação de pós para insuflação compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente para o mesmo.

[042] As formulações secas de pós para insuflação como providas pela presente invenção podem ser benéficas onde se requer que os agentes terapêuticos, como empregados de acordo com a presente invenção, sejam retidos na cavidade nasal, e efeitos laterais sistêmicos podem ser minimizados ou eliminados. Além do mais, as formulações de pós para insuflação, como empregadas na presente invenção, podem ser benéficas pelo que se melhora a retenção de azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional da mesma, na mucosa nasal, e o gosto posterior amargo, associado com as formulações antihistamínicas líquidas é reduzido de modo significante, enquanto também exibindo o efeito terapêutico sinergístico associado com as combinações de azelastina/esteróide providas pela presente invenção. Ao prover uma formulação seca de pós para insuflação de azelastina, junto com um esteróide, tendo um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 10 Jlm, os agentes terapêuticos podem ser limitados primariamente ao órgão alvo desejado, a mucosa nasal.

[043] Uma formulação seca de pós para insuflação de

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 17/30

13/20 acordo com a presente invenção pode ser administrada pelo uso de um insuflador, que pode produzir uma névoa finamente dividida do pó seco. O insuflador preferivelmente é provido com meios para assegurar a administração de uma quantidade substancialmente predeterminada de uma formulação ou produto, como provido pela presente invenção. O pó pode ser usado diretamente com um insuflador que é provido com um frasco ou recipiente para o pó, ou o pó pode ser colocado em uma cápsula ou cartucho, como cápsula de gelatina, ou outro dispositivo de dose única adaptado para administração. O insuflador preferivelmente tem meios para abrir a cápsula ou outro dispositivo dosador.

[044] As combinações preferidas de agentes terapêuticos empregados em produtos farmacêuticos e formulações de acordo com a presente invenção (particularmente pulverizações nasais ou gotas, aerossol ou produtos de insuflação e formulações como descritos acima) compreendem qualquer uma das seguintes combinações.

[045] A presente invenção ainda provê, assim, um produto farmacêutico compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide selecionado dentre o grupo consistindo de beclometasona, fluticasona, mometasona, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de condições para as quais a administração de um ou mais dentre anti-histamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada. De modo apropriado, os ésteres podem ser selecionados dentre dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, valerato de fluticasona, furoato de

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 18/30

14/20 mometasona, e furoato de mometasona monoidratado.

[046] A presente invenção também provê uma formulação farmacêutica compreendendo (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide selecionado dentre o grupo consistindo de beclometasona, fluticasona, mometasona, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente para o mesmo. De modo apropriado, os ésteres podem ser selecionados dentre dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, valerato de fluticasona, furoato de mometasona e furoato de mometasona monoidratado.

[047] No caso de uma formulação para pulverização nasal, uma formulação particularmente preferida, como provida pela presente invenção, é uma formulação para pulverização nasal compreendendo azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (preferivelmente cloridrato de azelastina) junto com mometasona ou como a base livre ou na forma de éster, preferivelmente como furoato de mometasona. [048] As combinações específicas de agentes terapêuticos empregados em produtos farmacêuticos e formulações de acordo com a presente invenção compreendem gualguer uma das seguintes combinações:

• Cloridrato de azelastina e dipropionato de beclometasona;

• Cloridrato de azelastina e propionato de fluticasona;

• Cloridrato de azelastina e valerato de fluticasona;

• Cloridrato de azelastina e furoato de mometasona, e • Cloridrato de azelastina e furoato de mometasona monoidratado.

[049] Também é provido pela presente invenção um método

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 19/30

15/20 para a profilaxia ou tratamento em um mamífero, como um humano, de condições para as quais a administração de um ou mais anti-histamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto farmacêutico substancialmente como acima descrito, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento destas condições.

[050] A presente invenção também provê um método para a profilaxia ou tratamento em um mamífero, como um humano, de condições para as quais a administração de um ou mais antihistamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica substancialmente como acima descrita.

[051] Também é provido, pela presente invenção, o uso na fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento em um mamífero, como um humano, de condições para as quais a administração de um ou mais anti-histamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada, um produto farmacêutico, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento destas condições.

[052] Ainda é provido pela presente invenção, assim, um processo para a preparação de um produto farmacêutico substancialmente como acima descrito, cujo processo compreende prover, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de condições para as quais a administração de um ou mais anti-histamínicos e/ou um ou mais esteróides é indicada: (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 20/30

16/20 fisiologicamente funcional da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo.

[053] A presente invenção também provê um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica substancialmente como acima descrito, cujo processo compreende a misturação de um veiculo farmaceuticamente aceitável ou excipiente com: (i) azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional da mesma, e (ii) pelo menos um esteróide, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo. Preferivelmente, as formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender formulações em pós para insuflação, pulverizações nasais, soluções de inalação nasal ou aerossóis substancialmente como acima descritos.

[054] A presente invenção é agora ilustrada pelos seguintes exemplos, que não limitam o escopo da invenção de nenhum modo. Nos exemplos onde apenas os ingredientes de formulações de acordo com ap intermediário são listados, estas formulações são preparadas por técnicas bem conhecidas na arte.

Exemplo 1

Formulação para pulverização nasal ou gotas nasais com 0,1% de cloridrato de azelastina como ingrediente ativo e esteróide 0,1 %.

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 21/30

17/20

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade % p/v
1.	Cloridrato de azelastina	0, 1%
2 .	Esteróide	0, 1%
3.	Edetato dissódico	0,005%
4 .	Cloreto de sódio	0, 9%
5.	Cloreto de benzalcônio	0,001%
6.	Avicel RC 591	1, 2%
7 .	Ácido cítrico monoidratado	0, 2%
8.	Hidrogenofosfato dissódico dodecaidratado	0, 1%
9.	Água purificada

Exemplo 2 [055] Aerossol dosador liberando 0,5 mg de cloridrato de azelastina e 50 microgramas de solvato freon dipropionato de beclometasona por uso.

[056] Cerca de 8,0 kg de uma mistura de 70 partes em peso de dif luorodiclorometano e 30 partes em peso de 1,2diclorotetrafluoroetano são resfriados em cerca de -55°C em um vaso de resfriamento apropriado. Uma mistura de 0,086 kg de sorbitanotrioleato pré-resfriado e 0,8600 kg de triclorofluorometano pré-resfriado são dissolvidos com agitação na mistura a -55°C, 0,0688 kg de cloridrato de azelastina micronizado, 0,00688 kg de solvato freon de dipropionato de beclometasona e 0,0688 kg de lactose micronizada são então incorporados em porções na solução assim obtida com agitação intensiva. O peso total da suspensão assim obtida é completado até 9,547 kg através da adição de mais da mistura de 7 0 partes em peso de dif luorodiclorometano e 30 partes em peso de 1,2diclorotetrafluoroetano resfriado a cerca de -55°C.

[057] Após o fechamento do vaso de resfriamento, a suspensão é novamente resfriada a cerca de -55 °C sob agitação intensiva. Ele está então pronto para ser carregado.

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 22/30

18/20

Exemplo 3

Formulação para pulverização nasal ou gotas nasais com azelastina e esteróide *

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina	0,10
	Propionato de fluticasona	0,0357
	Glicerina	2,60
	Avicel RC 591	1,35
	Polissorbato 80	0,025
	Cloreto de benzalcônio	0,01
	Álcool fenil etílico	0,25
	Água purificada	q. s.

[058] Cada pulverização libera cloridrato de azelastina (140 mcg) e propionato de fluticasona (50 mcg)

Exemplo 4

Formulação para pulverização nasal ou gotas nasais com azelastina e esteróide*

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina	0,10
	Valerato de fluticasona	0,0357
	Glicerina	2,60
	Avicel RC 591	1,20
	Polissorbato 80	0,030
	Cloreto de benzalcônio	0,01
	Álcool fenil etílico	0,25
	Água purificada	q. s .

[059] Cada pulverização libera cloridrato de azelastina (140 mcg) e valerato de fluticasona (50 mcg).

Exemplo 5

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina	0,10
	Propionato de fluticasona	0,0714
	Glicerina	2,60
	Avicel RC 581	1,35
	Polissorbato 80	0,025
	Cloreto de benzalcônio	0,01
	Álcool fenil etílico	0,25
	Água purificada	q. s .

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 23/30

19/20 [060] Cada pulverização libera cloridrato de azelastina (140 mcg) e propionato de fluticasona (50 mcg).

Exemplo 6

Formulação para pulverização nasal ou gotas nasais com azelastina e esteróide

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina	0,10
	Furoato de mometasona	0,05173
	Glicerina	2,30
	Edetato dissódico	0,005
	Polissorbato 80	0,0125
	Avicel RC 581	1,35
	Cloreto de benzalcônio	0,01
	Ácido cítrico monoidratado	0,20
	Hidrogenofosfato dissódico dodecaidratado	0,10
	Água purificada	q. s .

Exemplo 7

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina	0,10
	Furoato de mometasona monoidratado	0,05173
	Glicerina	2,60
	Avicel CL 611	2,295
	Polissorbato 80	0,0125
	Cloreto de benzalcônio	0,01
	Álcool fenil etílico	0,25
	Água purificada	q. s .

[061] Cada pulverização libera cloridrato de azelastina (140 mcg) e furoato de mometasona (50 mcg). Exemplo 8

MDI nasal com azelastina e esteróide

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade em mcg
	Cloridrato de azelastina	140
	Furoato de mometasona monoidratado	50
	HFA 134 a	q. s .
	Lecitina	0,1%
	Álcool	(até 5%)

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 24/30

20/20

Exemplo 9

MDI nasal com azelastina e esteróide

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade em mcg
	Cloridrato de azelastina	140
	Propionato de fluticasona	50
	HFA 134 a	q. s .
	Trioletato de sorbitano	0,1%
	Álcool	(até 5%)

Exemplo 10

MDI nasal com azelastina e esteróide

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade em mcg
	Cloridrato de azelastina	140
	Propionato de fluticasona	100
	HFA 134 a	q. s .
	Ácido oleico	0,1%

Exemplo 11

MDI nasal com azelastina e esteróide

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade em mcg
	Cloridrato de azelastina	140
	Valerato de fluticasona	50
	HFA 134 a	q. s .
	Álcool	(até 5%)

Pós insufláveis contendo azelastina e esteróide:

Exemplo 12

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato (micronizado)	de	azelastina	140 mcg
	Propionato de	fluticasona	5 0 mcg
	Lactose	q.s. (até 25 mcg)

Exemplo 13

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina (micronizado)	140 mcg
	Propionato de fluticasona	100 mcg
	Mannitol	q.s. (até 30 mcg)

Exemplo 14

Sr. No.	Ingredientes	Quantidade (% p/p)
	Cloridrato de azelastina (micronizado)	140 mcg
	Propionato de fluticasona	250 mcg
	Lactose	q.s. (até 30 mcg)

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 25/30

1/5

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender azelastina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um éster de mometasona farmaceuticamente aceitável selecionado dentre furoato de mometasona e furoato de mometasona monoidratado, sendo que a dita formulação está em uma forma adequada para administração nasal ou ocular.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dita azelastina estar presente como cloridrato de azelastina.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o éster de mometasona farmaceuticamente aceitável estar presente em uma quantidade de 50 microgramas/ml a 5 mg/ml da formulação.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de a formulação

possuir um tamanho de partícula menor que 10 pm, preferivelmente menor que 5 pm. 5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser uma

suspensão contendo 0,0005% a 2% (peso/peso da formulação) de azelastina ou um sal farmaceuticamente aceitável de azelastina, e de 0,5% a 1,5% (peso/peso da formulação) do éster de mometasona farmaceuticamente aceitável.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de conter de 0,001% a 1% (peso/peso da formulação) de azelastina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e de 0,5% a 1,5% (peso/peso da formulação) do éster de mometasona farmaceuticamente aceitável.

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 26/30

2/5

7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um tensoativo.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de o tensoativo compreender um tensoativo de poloxâmero ou polissorbato ou combinações destes.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizada pelo fato de conter de 50 microgramas a 1 miligrama de tensoativo por ml da formulação.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um agente isotônico.

11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o agente isotônico compreender cloreto de sódio, sacarose, glucose, glicerina, sorbitol, 1,2-propileno glicol ou combinações destes.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente pelo menos um dentre um tampão, um conservante, um agente de suspensão ou espessamento ou combinações destes.

13. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de o conservante ser selecionado de ácido edético e seus sais de álcali, p-hidroxibenzoatos de alquila inferior, clorexidina, borato de fenil mercúrio, ácido benzoico ou um sal do mesmo, um composto de amônio quaternário, ácido sórbico ou um sal do mesmo, ou combinações destes.

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 27/30

3/5

14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizada pelo fato de o agente de suspensão ou agente de espessamento ser selecionado de derivados de celulose, gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxose (agentes de espessamento e de ligação solúveis em água na base de etil celulose), ácido algínico, polivinil álcool, ácido poliacrílico, pectina ou combinações destes.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 13 ou 14, caracterizada pelo fato de o tampão compreender um tampão de ácido cítrico-citrato.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 13, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de o tampão manter o pH da fase aquosa de 3 a 7, preferivelmente de 4,5 a 6,5.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser uma suspensão aquosa ou solução.

18. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação

17, caracterizada pelo fato de ser na forma de um aerossol, uma pomada, um colírio, gotas nasais, formulação para pulverização nasal ou uma solução de inalação.

19. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação

18, caracterizada pelo fato de ser na forma de gotas nasais ou de formulação para pulverização nasal.

20. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada de que está na forma de um aerossol.

21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de a formulação aerossol ser provida em uma embalagem de pressão tendo uma válvula de

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 28/30 dosagem ou de medição.

22. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de a embalagem de pressão ser incluída em um inalador de dose medida.

23. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender (i) azelastina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) um éster de mometasona farmaceuticamente aceitável selecionado dentre furoato de mometasona e furoato de mometasona monoidratado, provido em uma formulação de aerossol para distribuição de MDI, ou uma formulação para pulverização nasal como uma preparação combinada para uso no tratamento de condições para as quais é indicada a administração de um ou mais anti-histamínicos e/ou um ou mais esteroides.

24. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de compreender cloridrato de azelastina e furoato de mometasona.

25. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 ou 24, caracterizada pelo fato de compreender cloridrato de azelastina e furoato de mometasona monoidratado.

26. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 24 ou 25, caracterizada pelo fato de ser para uso como uma formulação para pulverização nasal no tratamento de rinite alérgica sazonal ou perene.

27. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 24 ou 25, caracterizada pelo fato de ser para uso como um colírio no tratamento de conjuntivite alérgica sazonal ou perene.

28. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 29/30
5/5 reivindicações 1 a 27, para profilaxia ou tratamento do ser humano, em condições para as quais é indicada a administração de um ou mais anti-histamínicos e/ou um ou mais esteroides, caracterizada pelo fato de ser administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

29. Processo para preparar uma formulação farmacêutica, tal como definida na reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: prover (i) azelastina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um éster de mometasona farmaceuticamente aceitável selecionado dentre furoato de mometasona e furoato de mometasona monoidratado, como uma preparação combinada para uso no tratamento de condições para as quais é indicada a administração de um ou mais dentre anti-histamínicos e/ou esteroides.

Petição 870180069249, de 09/08/2018, pág. 30/30