BR122012031567B1 - Formulações depósito de iloperidona, micropartícula compreendendo iloperidona, bem como seu processo de preparação - Google Patents

Abstract

formulações depósito de iloperidona, embalagem compreendendo as referidas formulações, micropartícula compreendendo iloperidona, bem como seu processo de preparação. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular a formulações depósito compreendendo iloperidona como agente ativo e um polímero biodegradável, biocompatível, bem como a um processo para a preparação de formulações depósito de micropartícula.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES DEPÓSITO DE ILOPERIDONA, MICROPARTÍCULA COMPREENDENDO ILOPERIDONA, BEM COMO SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO.

Dividido do PI0213564-7, depositado em 29.10.2002.

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular a formulações depósito compreendendo iloperidona como agente ativo e um polímero biodegradável, biocompatível, bem com a um processo para preparação de formulações depósito de micropartícula.

A iloperidona é 1-[4-[3-[4-(6-flúor-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propóxi]-3-metoxifenil]etanona. Conforme aqui usado, iloperidona inclui quaisquer um de seus sais, hidratos, solvatos e/ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, e qualquer um de seus metabólitos, incluindo quaisquer sais, hidratos, solvatos e/ou estereoisômeros de tais metabólitos.

A Patente U.S. N° 5.346.866 descreve que o composto iloperidona é útil como um agente antipsicótico ou analgésico. A Patente U.S. N° 5.955.459 descreve composições para tratamento de esquizofrenia contendo conjugados de qualquer ácido graxo e iloperidona.

Os presentes inventores desenvolveram formulações depósito compreendendo iloperidona presa em polímero biodegradável, biocompatível, de preferência um polímero estrela, por exemplo, poli(d,l-lactídeo-coglicolídeo). Desse modo, a presente invenção provê uma liberação controlada de iloperidona por mais de, por exemplo, 2-6 semanas com tais formulações depósito.

As formulações depósito da presente invenção compreendendo iloperidona e um polímero biodegradável biocompatível podem estar na forma de micropartículas.

Conforme aqui usado, biocompatível significa que o polímero não é tóxico ao corpo humano, é farmaceuticamente aceitável e não é carcinogênico. Conforme aqui usado, biodegradável significa um material que deve degradar pelos processos corporais para produtos prontamente descartados pelo corpo e não devem acumular no corpo.

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Os polímero estrela adequados usados pela presente invenção são tipicamente poliésteres ramificados. Conforme usado aqui, polímero estrela deve significar que a estrutura do poliéster é em formato de estrela.

Esses poliésteres têm um resíduo poliol único como uma porção central circundada por cadeias de resíduo ácido. A porção poliol pode ser, por exemplo, glicose ou, por exemplo, manitol. Esses ésteres são conhecidos e descritos na GB 2.145.422 e na Patente U.S. N° 5.538.739.

Os polímeros estrela podem ser preparados usando compostos poliidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glicose ou manitol como o iniciador. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e têm um peso molecular de até cerca de 20.000 Daltons, com pelo menos 1, de preferência pelo menos 2, por exemplo, uma média dos 3 grupos hidróxi do poliol estando na forma de grupos éster, o qual contém cadeias polilactídeo ou co-polilactídeo. Tipicamente, 0,2% de glicose é usado para iniciar a polimerização. Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo) têm uma porção de glicose central tendo raios de cadeias de polilactídeo lineares. As cadeias de poliéster preferidas nos compostos de polímero estrela de preferência usadas de acordo com a invenção são co-polímeros das porções do ácido alfa-carboxílico, ácido láctico e ácido glicólico, ou dos dímeros de lactona. A razão molar de lactídeo:glicólico pode ser de a partir de cerca de 75:25 a 25:75, por exemplo, 60:40 a 40:60, com de a partir de 55:45 a 45:55, por exemplo, 55:45 a 50:50 mais preferida.

Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli(d,l-lactídeo-coglicolídeo) tendo uma porção de glicose central tendo raios de cadeias de polilactídeo lineares de preferência têm um peso molecular médio (M_n) na faixa de a partir de cerca de 10.000 a 200.000 Daltons, de preferência 25.000 a 100.000 Daltons, especialmente 35.000 a 60.000 Daltons e uma polidispersidade, por exemplo, de a partir de 1,7 a 3,0, por exemplo, 2,0 a 2,5. As viscosidades intrínsecas de polímeros estrela de M_n 35.000 e M_n de 60.000 são 0,36 e 0,51 dl/g, respectivamente, em clorofórmio. Por exemplo, um polímero estrela tendo um M_n 52.000 tem uma viscosidade de 0,475 dl/g em clorofórmio.

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Os termos microesfera, microcápsula e micropartícula são considerados como sendo intercomutáveis com relação à invenção, e significam a encapsulação do agente ativo pelo polímero, de preferência com o agente ativo distribuído por todo o polímero, que é então uma matriz do agente ativo. Nesse caso, de preferência, o termo microesfera ou mais geralmente micropartícula é usado.

A quantidade de iloperidona incorporada aos implantes ou micropartículas é de a partir de cerca de 1 a cerca de 90 porcento em peso, com base no peso total do implante ou micropartícula. De preferência, a quantidade de iloperidona incorporada aos implantes ou micropartículas é de a partir de 50 a 80 porcento em peso, com mais preferência 60 a 75 porcento em peso.

Na modalidade da presente invenção, as micropartículas contêm excipientes adicionais tais como tensoativos ou solventes, por exemplo, solvente sólidos. Tais excipientes podem acelerar ou ainda retardar a liberação do agente ativo.

Os componentes das composições da invenção são, por exemplo, descritos em Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4^a edição revisada e ampliada (1996), cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência.

As micropartículas da presente invenção são geralmente feitas de partículas de um formato esférico, embora micropartículas possam ser irregularmente formadas. Elas podem exibir uma superfície macia a áspera e podem ser densas ou do tipo porosas. As micropartículas têm um tamanho de partícula médio de a partir de 3 a 300 mícrons, de preferência de a partir de 10 a 200 mícrons, com mais preferência de a partir de 10 a 100 mícrons.

De acordo com um outro aspecto, a invenção provê um processo para preparação de micropartículas compreendendo iloperidona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um polímero estrela biodegradável, biocompatível. As micropartículas podem ser fabricadas através de vários processos, por exemplo, conservação, por exemplo, secagem com pulveri4/7 zação ou, por exemplo, evaporação do solvente. Evaporação do solvente é um processo preferido, o qual compreende as etapas que seguem:

(i) dissolução do polímero e iloperidona em um solvente orgânico, por exemplo, cloreto de metileno, (ii) mistura de uma solução aquosa de um tensoativo, por exemplo, álcool de polivinila, e um tampão, por exemplo, hidrogeno fosfato de dissódio, (iii) mistura da solução da etapa i) e da etapa ii) usando um misturador estático para formar uma emulsão, (iv) opcionalmente aquecimento da emulsão para uma temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 30 a cerca de 60° C, de preferência entre 40° C e 50° C, (v) coleta das micropartículas geradas através de sedimentação, (vi) opcionalmente lavagem das micropartículas, e (vii) secagem das micropartículas sob vácuo.

A razão das soluções i) e ii) combinadas na etapa iii) pode ser de a partir de 1:10 a 5:1, de preferência de a partir de 1:20 a 1:5.

Uma variedade de solventes pode ser usada para a fase interna tal como hidrocarbonos halogenados e/ou alifáticos ou aromáticos bem como misturas desses com um líquido miscível em água. De preferência, o solvente é cloreto de metileno.

Como tensoativos na fase externa podem ser usados poli(álcool de vinila), carboximetil celulose, gelatina, poli(vinil pirrolidona), monooleato de polioxietileno 20 sorbitano e monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano.

As micropartículas da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, distúrbios psicóticos, por exemplo, esquizofrenia ou, por exemplo, como analgésicos.

As formulações depósito de micropartículas da invenção podem ser administradas através de injeção intramuscular ou subcutânea. Formulações depósito da presente invenção administradas através de injeção provêem um tratamento eficaz de doenças durante um período prolongado, por exemplo, mais de 2 a 6 semanas. As micropartículas permitem uma libera5/7 ção controlada de iloperidona através de difusão e desse modo níveis de estado fixo da droga são obtidos durante o período prolongado.

A quantidade exata do agente ativo preso no polímero, isto é, a quantidade exata de formulação depósito, por exemplo, formulação de micropartículas, a ser administrada depende de vários fatores, por exemplo, a condição a ser tratada, a duração desejada do tratamento, a taxa de liberação do agente ativo e a degradabilidade da matriz polimérica. A quantidade de agente ativo necessária pode ser determinada com base em técnicas in vitro e in vivo conhecidas. Administração repetida da formulação depósito da invenção pode ser realizada quando a droga é suficientemente liberada.

As dosagens requeridas na prática do método da presente invenção vão variar dependendo, por exemplo, do modo de administração e da gravidade da condição a ser tratada. Quantidade grande de agente ativo, por exemplo, até 750 ou 1000 mg de agente ativo, por exemplo, na forma de uma suspensão, pode ser administrada em uma administração única, por exemplo, em uma injeção.

Micropartículas preparadas através do processo da presente invenção são armazenadas na forma de um pó. Para administração como injeção, as micropartículas são suspensas em um veículo adequado.

A carga pode ser realizada antes ou após esterilização da formulação depósito. A esterilização da formulação da presente invenção e da embalagem principal podem ser realizadas, por exemplo, através de irradiação gama, por exemplo, em uma energia de 25-35 kGy, sem degradação do agente ativo e/ou micropartículas.

Os exemplos que seguem ilustram a invenção.

Exemplos 1 a 4: Micropartículas com Cargas de Droga de 20 a 75 porcento em peso

	Ex. 1	Ex. 2	Ex. 3	Ex. 4
	Carregamento de droga 20%	Carregamento de droga 30%	Carregamento de droga 60%	Carregamento de droga 75%
	Fase Interna
Iloperidona	1,6 g	90 g	7g	67,5 g

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	Ex. 1	Ex. 2	Ex. 3	Ex. 4
	Carregamento de droga 20%	Carregamento de droga 30%	Carregamento de droga 60%	Carregamento de droga 75%
poli(d,l-lactídeo-co- glicolídeo)	6,4 g	210 g	4,8 g	22,5 g
CH2CI2	21,3 ml	630 ml	30 ml	144 ml
	Fase Externa
Álcool de polivinila	25 g	119,7g	-	25 g
Na2HPO4	4,7 g	75,5 g	-	47,3 g
Água para injeção	1 I	8I	-	5I
	Solução em Recipiente
Álcool de polivinila	-	337,5 g	150 g	425 g
Na2HPO4	-	213 g	28,4 g	268 g
Água para injeção	-	68 I	6I	85 I
Misturador estático	Elementos DN2, 20	Elementos DN6, 14	-	Elementos DN6, 14

A fase interna é preparada dissolvendo iloperidona e o poli(d,llactídeo-co-glicolídeo) em cloreto de metileno. Um álcool de polivinila em solução aquosa com hidrogeno fosfato de dissódio (Na2HPO₄) é preparado (fase externa).

As soluções (fase interna e fase externa) são filtradas e bombeadas através de um misturador estático (Ex. 1,2,4) em um recipiente agitado contendo uma solução de álcool de polivinila e hidrogeno fosfato de dissódio em água (Ex. 2-4). A solução resultante é aquecida para 40° C-45° C sob agitação dentro de 90 minutos. Após resfriamento, a suspensão é deixada sedimentar por 20 minutos. O sobrenadante aquoso é removido sob vácuo. Opcionalmente, as micropartículas são novamente suspensas em solução de hidrogeno fosfato de dissódio aquosa e tratadas como acima (aquecimento, resfriamento, sedimentação, remoção do sobrenadante). As micropartícuias são lavadas com água por aproximadamente 30 minutos. Após sedimen15 tação por 20 minutos, a solução é removida e as micropartículas são filtradas em um filtro Ultipor, lavadas com água e secas sob vácuo. As micropar7/7 tículas desse modo obtidas são determinadas ter um tamanho de partícula médio de 50-150 mícrons. As formulações acima mostram uma liberação prolongada de iloperidona no plasma durante um período de mais de 2 semanas em animais e seres humanos.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência particular a certas modalidades dela, será compreendido que mudanças e modificações podem ser feitas por aqueles versados no escopo e espírito das reivindicações apensas.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Formulação depósito, caracterizada pelo fato de que compreende:

   Iloperidona, e

   5 um polímero biodegradável, biocompatível, sendo que a dita formulação depósito está na forma de micropartículas, sendo que o dito polímero biodegradável, biocompatível é um poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), e

   10 sendo que a dita formulação depósito compreende ainda de mais de 80% em peso a 90% em peso de iloperidona.
2. 2. Formulação depósito, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero é um polilactídeo-co-glicolídeo éster de um poliol.

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3. 3. Formulação depósito, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o polímero é 40/60 a 60/40 de polilactídeo-co-glicolídeo éster de um poliol.
4. 4. Formulação depósito, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o formato das micropartícu20 las é esférico.
5. 5. Formulação depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tensoativo.
6. 6. Formulação depósito de acordo com qualquer uma das reivin25 dicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um solvente.
7. 7. Formulação depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que as micropartículas estão suspensas em um veículo adequado antes da injeção.

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8. 8. Micropartícula, caracterizada pelo fato de que compreende:

   Iloperidona, e um polímero biodegradável, biocompatível,

   Petição 870170013399, de 02/03/2017, pág. 8/12

   2/2 sendo que o dito polímero biodegradável, biocompatível é um polilactídeo-co-glicolídeo, e sendo que a quantidade de iloperidona é de mais de 80% em peso a 90% em peso.
9. 9. Processo para preparação de micropartículas, como definidas na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:

   (i) dissolver o polímero e iloperidona em um solvente orgânico, (ii) misturar uma solução aquosa de um tensoativo e um tampão, (iii) misturar a solução da etapa (i) e da etapa (ii) usando um misturador estático para formar uma emulsão, (iv) opcionalmente aquecer a emulsão, (v) coletar as micropartículas geradas através de sedimentação, (vi) opcionalmente lavar as micropartículas, e (vii) secar as micropartículas sob vácuo.

   Petição 870170013399, de 02/03/2017, pág. 9/12