BR112021012124A2 - Métodos de inibição do recrutamento de neutrófilos para o creviço gengival - Google Patents

Abstract

métodos de inibição do recrutamento de neutrófilos para o creviço gengival. métodos de aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo são divulgados. os métodos compreendem a aplicação na cavidade oral do indivíduo em uma quantidade eficaz para aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo, uma composição de cuidado oral que compreende: fosfato de zinco, fluoreto estanoso e, opcionalmente, um sistema tampão de ácido orgânico.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “MÉTODOS DE

INIBIÇÃO DO RECRUTAMENTO DE NEUTRÓFILOS PARA O CREVIÇO GENGIVAL” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0001] As gengivas, também conhecidas como gengiva, são uma parte do revestimento do tecido mole da boca que envolve os dentes e fornece uma vedação ao redor deles. A margem gengival é a interface entre o epitélio sulcular e o epitélio da cavidade oral. Essa interface existe no ponto mais coronal da gengiva, também conhecido como a crista da gengiva marginal. A fenda gengival, também chamada de sulco gengival, é o espaço localizado ao redor de um dente entre a parede do tecido gengival não aderido e o esmalte e/ou cimento do dente.

[0002] A doença gengival é uma inflamação da linha gengival que pode progredir e afetar o osso que envolve e sustenta os dentes. Os três estágios da doença gengival são, do menos ao mais grave, gengivite, periodontite e periodontite avançada.

[0003] A gengivite é o estágio inicial da doença gengival. A causa direta da gengivite é a placa - uma película bacteriana macia, pegajosa e incolor que se forma constantemente nos dentes e gengivas. Se a placa não for removida com a escovação e o uso do fio dental diariamente, ela se acumula e endurece com o tempo. A bactéria encontrada nesse acúmulo produz toxinas que podem irritar o tecido gengival, causando gengivite.

[0004] A gengivite é tratável. O dano pode ser revertido, uma vez que o osso e o tecido conjuntivo que mantêm os dentes no lugar ainda não foram afetados. No entanto, se não for tratada, a gengivite pode se tornar um estágio avançado de doença gengival, periodontite e causar danos permanentes aos dentes e mandíbula.

[0005] As bactérias produzidas pela placa irritam as gengivas, fazendo com que o sistema imunológico produza poderosos elementos de combate às bactérias que atacam a infecção. Uma consequência infeliz é que esses elementos inadvertidamente destroem o osso e o tecido responsáveis pelo suporte dos dentes. Essencialmente, o corpo gira sobre si mesmo. Conforme o tecido é quebrado, espaços começam a se formar separando as gengivas dos dentes. Esses espaços infeccionam e se aprofundam, destruindo ainda mais o tecido gengival e o osso. Eventualmente, quando há uma quantidade insuficiente de osso para suportar os dentes, eles começam a se sentir soltos e podem ter que ser removidos.

[0006] Os neutrófilos, que são um tipo de granulócito, são um tipo abundante de glóbulos brancos que formam uma parte essencial do sistema imunológico inato. Durante a fase inicial da inflamação na gengiva, os neutrófilos são um dos primeiros a responder às células inflamatórias a migrar em direção ao local da inflamação. A migração de neutrófilos é regulada por vários sinais químicos em um processo denominado quimiotaxia.

[0007] Exemplos de proteínas que podem reduzir o recrutamento de neutrófilos incluem IL-1Ra e sICAM, e exemplos de proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos são selecionados do grupo que consiste em: TNF-a, RANTES, MIF, GCSF, CXCL10 e GRO. Níveis crescentes de proteínas que reduzem o recrutamento de neutrófilos, como IL-1Ra e sICAM na fenda gengival, têm um efeito anti-inflamatório que reduz as consequências negativas da inflamação gengival. Da mesma forma, reduzir os níveis de proteínas que promovem o recrutamento de neutrófilos, como TNF-a, RANTES, MIF, GCSF, CXCL10 e GRO na fenda gengival tem um efeito anti-inflamatório que reduz as consequências negativas da inflamação das gengivas.

[0008] Reduzir a inflamação das gengivas ao reduzir o recrutamento de neutrófilos na fenda gengival pode resolver ou reduzir a gravidade da gengivite e ter um papel no tratamento de doenças gengivais avançadas, como periodontite e periodontite avançada.

BREVE SUMÁRIO

[0009] Métodos para controlar a inflamação das gengivas e promover gengivas saudáveis e uma boa saúde bucal geral são fornecidos.

[0010] Métodos de aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo são fornecidos. Os métodos compreendem a aplicação na cavidade oral do indivíduo em uma quantidade eficaz para aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo, uma composição de cuidado oral que compreende: fosfato de zinco, fluoreto estanoso e, opcionalmente, um sistema tampão de ácido orgânico.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0011] A Figura 1 é uma ilustração de um GCM.

[0012] A Figura 2 mostra dados de experiências de GCM no Exemplo 1 comparando os níveis de TNFa em resposta ao tratamento com uma formulação de pasta de dente.

[0013] A Figura 3 mostra dados de experimentos de GCM no Exemplo 1 comparando os níveis de MIF em resposta ao tratamento com uma formulação de pasta de dente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014] A aplicação de composições para cuidados orais na cavidade oral de um indivíduo pode afetar os sinais inflamatórios na fenda gengival do indivíduo, incluindo a redução de sinais pró-inflamatórios e a regulação positiva de sinais que bloqueiam ou reduzem a inflamação. A redução de sinais que recrutam neutrófilos e a promoção de sinais que reduzem o recrutamento de neutrófilos fornecem estratégias eficazes para controlar a inflamação e promover gengivas saudáveis e boa saúde bucal em geral.

[0015] Um modelo foi projetado para testar a eficácia biológica de compostos de saúde bucal. O modelo emprega uma combinação única de células e biofilme bacteriano em uma cultura de células in vitro que permite a medida de biomarcadores inflamatórios que são preditivos de efeitos clínicos. O modelo é útil para prever a eficácia do produto.

[0016] O modelo, que é referido como um modelo de fenda gengival (GCM), inclui células epiteliais gengivais primárias em camadas, como tecido comercialmente disponível por MatTek, juntamente com células semelhantes a neutrófilos que são geradas induzindo células HL60 (ATCC) a um fenótipo semelhante a neutrófilos com ácido retinóico. O modelo simula o que é visto morfologicamente em tecidos gengivais juncionais saudáveis. Um biofilme ex vivo derivado, gerado a partir da doação de saliva e criado em substratos, como discos HAP, substratos revestidos com poli-D-lisina, substratos revestidos com colágeno, discos de esmalte, matrizes de colágeno e polidimetilsiloxano (PDMS), agarose, ágar, poli (etilenoglicol) dimetacrilato (PEGDMA) e hidrogéis de polímero de 2- metacriloiloxietil fosforilcolina (PMPC), é adicionado à camada de células epiteliais. Para simular um estado semelhante a uma doença inflamatória dentro do sistema modelo, o soro fetal bovino pode ser adicionado. O modelo permite uma análise rápida de produtos de higiene bucal, como pasta de dente, enxaguatório bucal, etc.

[0017] O GCM é útil para testar a capacidade de um composto ou formulação de prevenir ou resolver a inflamação. O GCM também é útil para testar o efeito do composto ou formulação em bactérias orais e biofilme, que são gerados por doação de saliva e cultivo em substratos, como HAP, poli-D-lisina, revestidos com colágeno, discos de esmalte ou em substratos "moles", como, por exemplo, substratos feitos de matrizes de colágeno, como material CollaForm® Collagen Wound Dressing (Impladent Ltd., Jamaica, NY) ou substratos feitos de polidimetilsiloxano (PDMS), agarose, ágar, poli(etilenoglicol) dimetacrilato (PEGDMA) e hidrogéis de polímero de 2-metacriloiloxietil fosforilcolina (PMPC), para prever o estado de saúde ou doença. O modelo fornece medidas clínicas predicativas.

[0018] Usando o GCM, as formulações foram testadas e analisadas quanto aos efeitos na produção de quimiocinas/citocinas. Uma composição de cuidado oral que compreende um carreador oralmente aceitável, fosfato de zinco e fluoreto estanoso foi encontrado para efetuar sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e promover sinais que reduzem o recrutamento de neutrófilos. As composições de higiene bucal que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e promovem os sinais que reduzem o recrutamento de neutrófilos são úteis para controlar a inflamação e promover gengivas saudáveis e boa saúde bucal em geral.

[0019] Em algumas modalidades, o fosfato de zinco é um sal pré- formado de fosfato de zinco. "Sal pré-formado", quando usado em referência ao fosfato de zinco, significa que o fosfato de zinco não é formado in situ na composição de higiene bucal, por exemplo, por meio da reação de ácido fosfórico e outro sal de zinco. O fosfato de zinco está presente em uma quantidade suficiente para que o fluoreto estanoso se dissocie para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de íons estanosos em solução aquosa. A quantidade de fosfato de zinco é de preferência de 0,05 a 10% em peso em relação ao peso da composição para higiene oral, de preferência de 0,05 a 5% em peso, em relação ao peso da composição para higiene oral, por exemplo, por exemplo, de 0,1 a 8% em peso ou de 0,1 a 4% em peso, ou 0,5 a 5% em peso, ou 0,5 a 4% em peso, ou 0,5 a 3% em peso, ou 0,5 a 2% em peso, ou de 0,8 a 1,5% em peso, ou de 0,9 a 1,1% em peso, ou cerca de 1% em peso, ou de 1 a 4%,

ou de 1 a 3% em peso, ou de 2 a 3% em peso, ou cerca de 2%, ou cerca de 2,25% ou cerca de 2,5%, em peso.

[0020] A quantidade de fluoreto estanoso é de preferência de 0,01% a 11% em peso de 0,01% a 5% em peso, em relação ao peso da composição para higiene bucal, por exemplo, de 0,05 a 4% em peso, ou de 0,1% a 3% em peso, de 0,05% a 11% em peso, em relação ao peso da composição de higiene bucal, por exemplo, de 0,05 a 7% em peso, ou de 0,1% a 5% em peso, ou de 0,2 a 3% em peso, ou de 0,2 a 2% em peso, ou de 0,2 a 1% em peso, ou de 0,2 a 0,8% em peso, ou de 0,3 a 1% em peso, ou de 0,4 a 0,8% em peso, ou de 0,4 a 0,6% em peso, ou de 0,4 a 0,5% em peso, ou cerca de 0,45%> em peso (por exemplo, 0,454%).

[0021] Em algumas modalidades, a quantidade de água é de 10% em peso ou mais, ou cerca de 12% em peso ou mais, em relação ao peso da composição de higiene bucal, por exemplo, 10-90% ou 10-80%, ou 10- 70%, ou 10-60%, ou 10-50%, ou 10-40%, ou 10-30%, ou de 15% a 85%, ou 15-30%, ou de 20% a 75 %, ou de 20-50% ou de 20% a 40% ou de 20% a 30%, ou de 25% a 50%, ou de 30% a 40%, ou 30-35%, por exemplo, cerca de 35%, ou cerca de 30%, ou cerca de 25% ou cerca de 20%. Em algumas modalidades, os cremes dentais e géis orais podem compreender de 1,0% a 99% de água, por peso da composição. Por exemplo, a composição pode compreender pelo menos 10%, de 15%, de 20%, de 25%, de 30%, de 35% ou de 40% de água, até um máximo, por exemplo, de 60%, de 70%, de 80%, de 90%, de 95% ou de 99% de água, por peso da composição. Como usado neste documento, as quantidades de água referem-se à água adicionada diretamente à composição, assim como a água adicionada como parte dos ingredientes ou dos componentes que são adicionados como soluções aquosas. Em algumas modalidades, a composição compreende 10-60% de água, ou 10-50% de água, ou 10-40% de água, ou

10-30% de água, ou 15-30% de água, ou 20-30% de água, ou aproximadamente 25% de água, por peso da composição.

[0022] O sistema tampão orgânico opcional pode compreender um ácido carboxílico e um ou mais sais de base conjugados dos mesmos, por exemplo, sais de metais alcalinos dos mesmos (por exemplo, ácido cítrico e citrato de sódio). Um ácido pode ser selecionado a partir de ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido succínico e ácido tartárico. Um ou mais sais de base conjugados podem ser selecionados independentemente a partir de sais de sódio e potássio, ou combinações dos mesmos. Algumas modalidades compreendem opcionalmente ácido cítrico e o um ou mais sais de base conjugados compreendem citrato monossódico (monobásico), citrato dissódico (dibásico), citrato trissódico (tribásico) e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o sistema tampão de ácido orgânico opcional está presente em uma quantidade de 0,1 a 5,0% em peso da composição, medida como a quantidade combinada de ácido orgânico e quaisquer sais de base conjugados; por exemplo, de 0,5 a 4,0%, ou de 1,0 a 3,0%, ou de 1,5 a 3,0%, ou de 1,0 a 2,4%, ou de 1,0% a 2,0%, ou de 1,0% a 1,5%, ou cerca de 1,2% em peso da composição. Em algumas modalidades, o sistema tampão de ácido orgânico opcional consiste em um ácido orgânico e um sal de base conjugado do mesmo, por exemplo, em uma proporção de 1:1 a 1:10, por exemplo, de 1:2 a 1:8, ou de 1:3 a 1:6, ou de 1:4 a 1:6, ou de 1:5 a 1:6, ou cerca de 1:5 em peso dos componentes. Em algumas modalidades, o sistema tampão de ácido orgânico opcional compreende ácido cítrico e um sal de citrato de sódio (por exemplo, citrato trissódico, citrato dissódico ou citrato monossódico), em uma proporção de 1:3 a 1:6, ou 1:4 a 1:6, ou cerca de 1:5 (por exemplo, cerca de 1:5, 7), em peso.

[0023] Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende ainda um abrasivo, por exemplo, abrasivos de sílica, abrasivos de cálcio e outros abrasivos conforme divulgado neste documento e/ou um ou mais umectantes e/ou um ou mais surfactantes, conforme descrito neste documento e/ou uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino, por exemplo, ortofosfatos, pirofosfatos, tripolifosfatos, tetrafosfatos ou polifosfatos superiores. Em algumas modalidades, os sais de fosfato alcalino compreendem pirofosfato tetrassódico ou pirofosfato tetrapotássico, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 5% em peso da composição, por exemplo, 1-3%, ou 1-2% ou cerca de 2%> em peso, ou cerca de 2-4%, ou cerca de 3-4% ou cerca de 4% em peso da composição. Em algumas modalidades, os sais de fosfato alcalino compreendem tripolifosfato de sódio ou tripolifosfato de potássio, por exemplo, em uma quantidade de 0,5 a 6% em peso da composição, por exemplo, 1-4% ou 2~3%> ou cerca de 3%> em peso. Qualquer composição anterior, compreendendo ainda um agente de branqueamento e/ou uma ou mais fontes de íons de zinco além do fosfato de zinco, por exemplo, um sal de zinco selecionado de citrato de zinco, óxido de zinco, lactato de zinco, pirofosfato de zinco, sulfato de zinco ou zinco cloreto. Em algumas modalidades, tais composições são dentífricos (por exemplo, uma pasta de dente ou gel oral), pó (por exemplo, pó de dente), pastilha, menta, creme, tira ou goma (por exemplo, goma de mascar).

[0024] Em algumas modalidades, a composição compreende de 0,5 a 3% em peso de fosfato de zinco; de 0,05 a 11% em peso de fluoreto estanoso; de 1 a 8% em peso de sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di- hidratado, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, pirofosfato de cálcio, tripolifosfato de sódio e misturas de quaisquer dois ou mais destes, em relação ao peso da composição de higiene bucal e um abrasivo de sílica. A composição pode ser essencialmente isenta de um éter difenílico halogenado. A composição pode ser uma composição de fase única ou uma composição de fase dupla. A composição pode ser isenta de um ou mais óxido de zinco, citrato de zinco ou lactato de zinco. O fosfato de zinco pode ser a única fonte de íons de zinco. A composição pode ser essencialmente isenta de sais de hexametafosfato (por exemplo, hexametafosfato de sódio).

[0025] As formulações podem incluir níveis estanosos, providos pelo fluoreto estanoso, variando, por exemplo, de 3.000 ppm a 15.000 ppm (fração de massa) de íons estanosos na composição total. Em modalidades, o teor estanoso solúvel pode variar de 0,1% em peso a 0,5% em peso, ou mais, como de 0,15% em peso a 0,32% em peso, com base no peso total da composição.

[0026] As composições podem compreender, opcionalmente, ingredientes adicionais adequados para uso em composições para higiene bucal. Exemplos de tais ingredientes incluem agentes ativos, tais como uma fonte de fluoreto e/ou uma fonte de fosfato, além de fosfato de zinco. As composições podem ser formuladas em uma base de dentifrício adequada, por exemplo, compreendendo abrasivos, por exemplo, abrasivos de sílica, surfactantes, agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos adicionais, conservantes, aromatizantes, corantes e/ou combinações destes. Os exemplos de bases de dentifrício adequadas são conhecidos na técnica. Alternativamente, as composições podem ser formuladas como um gel (por exemplo, para uso em uma moldeira), goma de mascar, pastilha ou pastilha contra o mau hálito. Exemplos de ingredientes adicionais adequados que podem ser empregados nas composições da presente divulgação são discutidos com mais detalhes abaixo.

[0027] As composições de higiene bucal compreendem arginina ou um sal desta.

Em algumas modalidades, a arginina é L-arginina ou um sal da mesma.

Os sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo farmaceuticamente aceitáveis que são geralmente considerados fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas.

Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição básicos formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio ou metais terrosos alcalinos como cálcio e magnésio.

Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado, gerando um ânion fisiologicamente aceitável.

Em algumas modalidades, a arginina está parcial ou totalmente na forma de sal, como fosfato de arginina, cloridrato de arginina ou bicarbonato de arginina.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a 0,1% a 15%, por exemplo, 0,1% em peso a 10% em peso, por exemplo, 0,1 a 5% em peso, por exemplo, 0,5% em peso a 3% em peso do peso total da composição, cerca de, por exemplo, 1%, 1,5%, 2%, 3%, 4%, 5% ou 8%, em que o peso da arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade correspondente a cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso, ou cerca de 7,5% em peso em que o peso da arginina é calculado como forma livre.

Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,5% em peso a 10% em peso ou de 0,5% em peso a 3% em peso ou de 1% em peso a 2,85% em peso ou de 1,17% em peso a 2,25% em peso, com base ou de 1,4% em peso a 1,6% em peso, ou de 0,75% em peso a 2,9% em peso, ou de 1,3% em peso a 2% em peso, ou cerca de 1,5% em peso, com base no peso total da composição. Normalmente, a arginina está presente em uma quantidade de até 5% em peso, ainda opcionalmente de 0,5 a 5% em peso, ainda opcionalmente de 2,5 a 4,5% em peso, com base no peso total da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, a arginina está presente em uma quantidade de 0,1% em peso - 6,0% em peso (por exemplo, cerca de 1,5% em peso) ou de cerca de 4,5% em peso - 8,5% em peso (por exemplo, 5,0%) ou de 3,5% em peso - 9% em peso ou 8,0% em peso. Em algumas modalidades, a arginina está presente em um dentifrício, por exemplo, cerca de 0,5-2% em peso, por exemplo, e cerca de 1% no caso de um enxaguatório bucal.

[0028] Uma ou mais fontes de íon fluoreto estão opcionalmente presentes em uma quantidade que fornece uma quantidade clinicamente eficaz de íon fluoreto solúvel para a composição de higiene bucal. Uma fonte de íon fluoreto é útil, por exemplo, como um agente anticárie. As fontes de íons de flúor incluem, mas não estão limitadas a:fluoreto de estanho, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de potássio, monofluorofosfato de sódio, monofluorofosfato de amônio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, como olaflur (N'-octadeciltrimetilendiamina-N,N,N'-tris(2-etanol)-dihidrofluoreto), fluoreto de amônio e combinações dos mesmos. O flúor, quando presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de

25.000 ppm, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 5000 ppm, cerca de 750 a cerca de 2.000 ppm para uma pasta de dente de consumidor (por exemplo, 1000-1500 ppm, por exemplo, cerca de 1000 ppm, por exemplo,

cerca de 1450 ppm), produto.

Em algumas modalidades, o flúor está presente de cerca de 100 a cerca de 1000, de cerca de 200 a cerca de 500 ou cerca de 250 ppm de íon fluoreto, 500 a 3000 ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto fornece íons de fluoreto em uma quantidade de 50 a 25.000 ppm (por exemplo, 750 -7000 ppm, por exemplo, 1000-5500 ppm, por exemplo, cerca de 500 ppm, 1000 ppm, 1100 ppm, 2800 ppm, 5000 ppm ou 25.000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de 750-7000 ppm (por exemplo, cerca de 1000 ppm, 1100 ppm, 2800 ppm, 5000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 5000 ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio, que fornece fluoreto em uma quantidade de 750 - 2.000 ppm (por exemplo, cerca de 1450 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é selecionada a partir de fluoreto de sódio e monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de 1000ppm -1500ppm.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto de sódio ou monofluorofosfato de sódio e que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 1450 ppm.

Em algumas modalidades, o fluoreto estanoso é a única fonte de fluoreto.

Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de 750-7000 ppm (por exemplo, cerca de 1000 ppm, 1100 ppm, 2800 ppm, 5000 ppm). Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é fluoreto estanoso que fornece fluoreto em uma quantidade de cerca de 5000 ppm.

Fontes de íons de fluoreto podem ser adicionadas às composições a um nível de cerca de 0,001% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,003% em peso a cerca de 5% em peso, 0,01% em peso a cerca de 1 em peso, ou cerca de 0,05% em peso.

Em algumas modalidades, o fluoreto estanoso está presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso (0,1% em peso - 0,6% em peso) do peso total da composição. Fontes de íons de fluoreto podem ser adicionadas às composições a um nível de cerca de 0,001% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,003% em peso a cerca de 5% em peso, 0,01% em peso a cerca de 1 em peso, ou cerca de 0,05% em peso. No entanto, deve ser entendido que os pesos dos sais de fluoreto para fornecer o nível adequado de íons fluoreto obviamente irão variar com base no peso do contraíon no sal, e uma pessoa versada na técnica poderá determinar facilmente essas quantidades. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é um sal de fluoreto presente em uma quantidade de 0,1% em peso a 2% em peso (0,1% em peso - 0,6% em peso) do peso total da composição (por exemplo, fluoreto de sódio (por exemplo, cerca de 0,32% em peso) ou monofluorofosfato de sódio). por exemplo, 0,3-0,4%, por exemplo, ca. 0,32% de fluoreto de sódio

[0029] As composições de higiene bucal aqui descritas também podem compreender um ou mais agentes adicionais, tais como aqueles tipicamente selecionados do grupo que consiste em: abrasivos, um agente anti-placa, um agente de branqueamento, agente antibacteriano, agente de limpeza, um agente aromatizante, um agente adoçante, agentes de adesão, surfactantes, moduladores de espuma, agentes modificadores de pH, umectantes, agentes de sensação na boca, corantes, agente de controle de tártaro (anti-cálculo), polímeros, agente estimulador de saliva, nutriente, modificador de viscosidade, agente anti-sensibilidade, antioxidante e combinações dos mesmos.

[0030] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem um ou mais particulados abrasivos, tais como aqueles úteis, por exemplo, como um agente de polimento. Quaisquer abrasivos aceitáveis por via oral podem ser usados, mas o tipo, a granulometria (tamanho de partícula) e quantidade de abrasivo devem ser selecionadas de modo que o esmalte dos dentes não seja excessivamente desgastado na utilização normal da composição.

Exemplos de particulados abrasivos podem ser usados incluem abrasivos como bicarbonato de sódio, fosfatos insolúveis (como ortofosfatos, polimetafosfatos e pirofosfatos, incluindo ortofosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcico, polimetafosfato de cálcio e polimetafosfato de sódio insolúvel), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato dicálcico di-hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio natural (CC), carbonato de cálcio precipitado (PCC), sílica (por exemplo, sílica hidratada ou géis de sílica ou na forma de sílica precipitada ou como misturada com alumina), óxido de ferro, óxido de alumínio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita, outros materiais siliciosos, perlita, partículas de plástico, por exemplo, polietileno e combinações disso.

O abrasivo de carbonato de cálcio natural é tipicamente um calcário finamente moído que pode opcionalmente ser refinado ou parcialmente refinado para remover impurezas.

O material preferencialmente tem um tamanho médio de partícula inferior a 10 mícrons, por exemplo, 3-7 mícrons, por exemplo, cerca de 5,5 mícrons.

Por exemplo, uma pequena partícula de sílica pode ter um tamanho médio de partícula (D50) de 2,5 - 4,5 mícrons.

Como o carbonato de cálcio natural pode conter uma alta proporção de partículas relativamente grandes não cuidadosamente controladas, o que pode aumentar inaceitavelmente a abrasividade, de preferência não mais do que 0,01%, de preferência não mais do que 0,004%) em peso das partículas não passariam por uma malha 325 . O material possui uma forte estrutura de cristal e é, portanto, mais resistente e mais abrasivo do que o carbonato de cálcio precipitado.

A densidade derivativa para o carbonato de cálcio natural é, por exemplo, entre 1 e 1,5 g/cm³, por exemplo, cerca de 1,2, por exemplo, cerca de 1,19 g/cm³. Há polimorfos diferentes de carbonato de cálcio natural, por exemplo, calcita, aragonita e vaterita, calcita sendo preferida para os objetivos desta invenção.

Um exemplo de um produto comercialmente disponível adequado para uso na presente invenção inclui Vicron ® 25-11 FG de GMZ.

O carbonato de cálcio precipitado tem uma estrutura de cristal diferente do carbonato de cálcio natural.

É geralmente mais friável e mais poroso, assim tendo uma abrasividade mais baixa e uma absorção mais elevada de água.

Para uso na presente invenção, as partículas são pequenas, por exemplo, tendo um tamanho médio de partícula de 1-5 mícrons e, por exemplo, não mais que 0,1%, de preferência não mais que 0,05% em peso de partículas que não passariam por um malha 325. As partículas podem, por exemplo, ter um D50 de 3-6 microns, por exemplo 3,8-4,9, por exemplo, cerca de 4,3; um D50 de 1-4 mícrons, por exemplo, 2,2-2,6 mícrons, por exemplo, cerca de 2,4 mícrons, e um D10 de 1-2 mícrons, por exemplo, 1,2-1,4, por exemplo, cerca de 1,3 mícrons.

As partículas têm absorção de água relativamente alta, por exemplo, pelo menos 25 g/100 g, por exemplo, 30-70 g/100 g.

Exemplos de produtos disponíveis comercialmente adequados para uso incluem, por exemplo, Carbolag® 15 Plus, de Lagos Industria Quimica.

Em algumas modalidades, abrasivos contendo cálcio adicionais, por exemplo abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico, hidroxiapatita ou fosfato dicálcico di- hidratado ou pirofosfato de cálcio e/ou abrasivos de sílica, metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos ou combinações dos mesmos são usados.

Exemplos de abrasivos de sílica incluem, mas não estão limitados a, sílicas precipitadas ou hidratadas com um tamanho médio de partícula de até cerca de 20 mícrons (como Zeodent 105 e Zeodent 1 14, comercializado por JM Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078); Sylodent 783 (comercializado por Davison Chemical Division, de WR Grace & Company); ou Sorbosil AC 43 (de PQ Corporation). Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica é de cerca de 10-30%, por exemplo, cerca de 20%. Em algumas modalidades, o abrasivo ácido de sílica Sylodent é incluído em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 35% em peso; cerca de 3 a cerca de 20% em peso, cerca de 3 a cerca de 15% em peso, cerca de 10 a cerca de 15% em peso.

Por exemplo, o abrasivo de sílica ácido pode estar presente em uma quantidade selecionada a partir de 2 % em peso, 3 % em peso, 4% em peso, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, 8 % em peso, 9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 12% em peso, 13% em peso, 14% em peso, 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, 20% em peso.

Sylodent 783 tem um pH de 3,4-4,2 quando medido como uma pasta de 5% em peso em água e o material de sílica tem um tamanho médio de partícula de menos de 10 mícrons, por exemplo, 3-7 mícrons, por exemplo, cerca de 5,5 mícrons.

Em algumas modalidades, a sílica é sílica amorfa sintética (por exemplo, 1% - 28% em peso) (por exemplo, 8% - 25% em peso). Em algumas modalidades, os abrasivos de sílica são géis de sílica ou sílicas amorfas precipitadas, por exemplo, sílicas com um tamanho médio de partícula variando de 2,5 mícrons a 12 mícrons.

Algumas modalidades compreendem ainda uma pequena partícula de sílica com um tamanho médio de partícula (d50) de 1-5 mícrons (por exemplo, 3-4 mícrons) (por exemplo, cerca de 5% em peso de Sorbosil AC43, de PQ Corporation Warrington, Reino Unido). A composição pode conter de 5 a 20% em peso de pequenas partículas de sílica ou, por exemplo, 10 - 15% em peso ou, por exemplo, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso ou 20% em peso de pequenas partículas de sílica.

Em algumas modalidades, 20-30% em peso da sílica total na composição é sílica de pequenas partículas (por exemplo, tendo um tamanho médio de partícula (d50) de 3-4 mícrons e em que a sílica de pequenas partículas é cerca de 5% em peso da composição de higiene bucal.

Em algumas modalidades, a sílica é usada como um agente espessante, por exemplo, partícula de sílica.

Em algumas modalidades, a composição compreende carbonato de cálcio, tal como carbonato de cálcio precipitado de alta absorção (por exemplo, 20% a 30% em peso da composição ou, 25% de carbonato de cálcio precipitado de alta absorção), ou carbonato de cálcio precipitado - luz (por exemplo, cerca de 10% de carbonato de cálcio precipitado - luz) ou cerca de 10% de carbonato de cálcio natural.

[0031] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem um agente de branqueamento, por exemplo, um selecionado do grupo que consiste em peróxidos, cloritos de metal, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos, hidroxiapatita, e suas combinações. As composições de higiene bucal podem compreender peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato ou sais de persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, sódio peróxido de carbonato, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio ou complexos de polímero de peróxido de hidrogênio, tais como complexos de polímero de peróxido de hidrogênio-polivinil pirrolidona.

[0032] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, compreendendo um agente antibacteriano selecionado a partir de éter difenílico halogenado (por exemplo, triclosan), monofosfato de triclosan, extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, magonol, ursólico ácido, ácido ursico, morina, catecol, salicilato de metila, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinheiro marítimo), anti-sépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de cloreto de amônio quaternidínio (por exemplo, cloreto de cetilpiridina) CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4- etilpiridínio (TDEPC)), anti-sépticos fenólicos, furanonas de hexetidina, bacteriocinas, arginato de etilauroil, bicarbonato de arginina, um extrato de camélia, um flonoidado éter difenílico, creatina, sanguinarina, iodo povidona, delmopinol, salifluor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, sais estanosos, sais de cobre, sais de ferro), própolis e agentes xigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbil, oleoil sarcosina, sulfato de alquil, sulfosuccinato de dioctilo, salicilanilida, octifenol brometo de delmopinolida, outros derivados piperidino, preparações de nisina, sais de clorito; parabenos, tais como metilparabeno ou propilparabeno e misturas de qualquer um dos anteriores. Um ou mais agentes antibacterianos ou conservantes adicionais podem estar opcionalmente presentes na composição em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 0,1% em peso ou cerca de 0,3% em peso total da composição.

[0033] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal podem compreender pelo menos um sal de bicarbonato útil, por exemplo, para conferir uma "sensação de limpeza" aos dentes e gengivas devido à efervescência e liberação de dióxido de carbono. Qualquer bicarbonato oralmente aceitável pode ser usado, inclusos sem limitações os bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonatos de sódio e potássio, bicarbonato de amônio e similares. Um ou mais sais de bicarbonato adicionais estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 50% em peso, por exemplo, cerca de 1% em peso a 20% em peso, em peso total da composição.

[0034] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal também compreendem pelo menos um aromatizante, útil, por exemplo, para melhorar o sabor da composição.

Qualquer aromatizante natural ou sintético oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, óleos essenciais e vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois e materiais semelhantes, sabores de chá, vanilina, sálvia, manjerona, óleo de salsa, óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de gaultéria, óleo de hortelã- pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de erva-doce, óleo de eucalipto, óleos cítricos, óleos de frutas, sassafrás e essências, incluindo aqueles derivados de limão, laranja, lima, toranja, damasco, banana, uva, maçã, morango, cereja, abacaxi, etc., aromas derivados de favas e nozes, como café, cacau, cola, amendoim, amêndoa, etc., aromatizantes adsorvidos e encapsulados e semelhantes.

Também englobados nos aromatizantes aqui estão ingredientes que fornecem fragrância e/ou outro efeito sensorial na boca, incluindo efeitos de resfriamento ou minguante.

Tais ingredientes incluem ilustrativamente mentol, carvona, acetato de mentil, lactato de mentil, cânfora, óleo de eucalipto, eucaliptol, anetol, eugenol, cássia, oxanona, a-irisona, propenil guaietoi, timol, linalol, benzaldeído, cinamaldeído, N-etil-p-mentan-3-carboxamina, N,2,3-trimetil-2- isopropilbutanamida, 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol, cinamaldeído glicerol acetal (CGA), mentona glicerol acetal (MGA) e semelhantes.

Um ou mais aromatizantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 5% em peso, por exemplo, de cerca de 0,03% em peso a cerca de 2,5% em peso, opcionalmente cerca de 0,05% em peso a cerca de 1,5% em peso, ainda opcionalmente cerca de 0,1% em peso a cerca de 0,3% em peso e em algumas modalidades em várias modalidades de cerca de 0,01% em peso a cerca de 1% em peso, de cerca de 0,05 a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 2,5% e de cerca de 0,1 a cerca de 0,5% em peso total da composição.

[0035] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um adoçante, útil, por exemplo, para melhorar o sabor da composição. Os agentes adoçantes entre aqueles úteis aqui incluem dextrose, polidextrose, sacarose, maltose, dextrina, açúcar invertido seco, manose, xilose, ribose, frutose, levulose, galactose, xarope de milho, amido parcialmente hidrolisado, hidrolisado de amido hidrogenado, etanol, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalte, aspartame, neotame, sacarina e seus sais (por exemplo, sacarina de sódio), sucralose, edulcorantes intensos à base de dipeptídeo, ciclamatos, dihidrocalconas, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicóis, polímeros de poloxômero como POLOXOMER 407, PLURONIC F108 (ambos disponíveis por BASF Corporation), alquil poliglicosídeo (APG), polissorbato, PEG40, óleo de rícino, mentol e suas misturas. Um ou mais adoçantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total, dependendo fortemente do(s) adoçantes(s) específico(s) selecionado(s), mas normalmente 0,005% em peso a 5% em peso do peso total da composição, opcionalmente 0,005% em peso a 0,2% em peso, ainda opcionalmente 0,05% em peso a 0,1% em peso do peso total da composição.

[0036] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem ainda um agente que interfere com ou evita a ligação bacteriana, por exemplo, lauroil arginato de etil (ELA), solbrol ou quitosano, bem como agentes de dispersão de placa, como enzimas (papaína, glucoamilase, etc.).

[0037] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um surfactante. Qualquer surfactante oralmente aceitável, a maioria dos quais são aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos, não iônicos ou anfotéricos, e suas misturas, podem ser usados. Exemplos de surfactantes adequados incluem sais solúveis em água de monossulfatos de monoglicerídeo de ácido graxo superior, tais como o sal de sódio de monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado; sulfatos de alquil superior tais como laurilsulfato de sódio, monoglicérido sulfonato de coco de sódio, laurilsarcosinato de sódio, lauril isoetionato de sódio, lauretcarboxilato de sódio e dodecil benzenossulfonato de sódio; alquilarilsulfonatos, tais como dodecilbenzenossulfonato de sódio; sulfoacetatos de alquil superior, tais como laurilsulfoacetato de sódio; ésteres de ácidos graxos superiores de 1,2-dihidroxipropano sulfonato; e as acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos amino carboxílicos alifáticos inferiores, tais como aqueles tendo 12-16 carbonos nos radicais de ácido graxo, alquil ou acil; e similar.

Exemplos de amidas incluem N-lauril sarcosina e os sais de sódio, potássio e etanolamina de N-lauril, N-miristoil ou N-palmitoil sarcosina.

Exemplos de surfactantes catiônicos incluem derivados de compostos de amônio quaternário alifático tendo uma cadeia de alquil longa contendo 8 a 18 átomos de carbono, tais como cloreto de lauril trimetilamônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de cetil trimetil amônio, diisobutilfenoxietildimetilbenzilamônio cloreto de nitrito- nitrimetilamônio, cloreto de coco-alquiltrimetil-cetilamônio, cloreto de cocoidimetilbenzilamônio, e suas misturas.

Os surfactantes não iônicos adequados incluem, sem limitação, poloxâmeros, ésteres de polioxietileno sorbitano, etoxilatos de álcool graxo, etoxilatos de alquilfenol, óxidos de amina terciária, óxidos de fosfina terciária, di-alquil sulfóxidos e semelhantes.

Outros incluem, por exemplo, tensoativos de polioxietileno não aniônicos, tais como Polioxâmero 407, Estearete 30, Polisorbato 20 e óleo de rícino; e surfactantes anfotéricos, tais como derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias tendo um grupo aniônico, tais como carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato ou fosfonato, tal como cocamidopropil betaína (tegobaina) e cocamidopropil betaína lauril glucosídeo; produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos contendo hidrogênio que são reativos com os mesmos e têm longas cadeias de hidrocarbonetos (por exemplo, cadeias alifáticas de 12 a 20 átomos de carbono), cujos produtos de condensação (etoxâmeros) contêm frações de polioxietileno hidrofílico, como produtos de condensação de poli(óxido de etileno) com ácidos graxos, graxos, álcoois, amidas graxas e outras frações graxas, e com óxido de propileno e óxidos de polipropileno.

Em algumas modalidades, a composição oral inclui um sistema surfactante que é laurel sulfato de sódio (SLS) e cocamidopropil betaína.

Um ou mais surfactantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso, ou de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, por exemplo, 1,5% em peso por peso total da composição.

Em algumas modalidades, a composição oral inclui um surfactante aniônico, por exemplo, um surfactante selecionado de lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de éter de sódio e suas misturas, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 1-2% de laurilsulfato de sódio (SLS); e/ou um surfactante zwitteriônico, por exemplo um surfactante betaína, por exemplo cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 0,5-2% de cocamidopropilbetaína.

Algumas modalidades compreendem um surfactante não iônico em uma quantidade de 0,5-5%, por exemplo, 1-2%, selecionado a partir de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino polioxil hidrogenado (por exemplo, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado) e suas misturas.

Em algumas modalidades, o surfactante não iônico poloxâmero tem uma massa molecular de polioxipropileno de 3000 a 5000 g/mol e um teor de polioxietileno de 60 a 80% molar, por exemplo, o surfactante não iônico poloxâmero compreende poloxâmero 407. Qualquer uma das composições anteriores pode compreender ainda sorbitol, em que o sorbitol está em uma quantidade total de 10-40% (por exemplo, cerca de 23%).

[0038] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modulador de espuma, útil, por exemplo, para aumentar a quantidade, espessura ou estabilidade da espuma gerada pela composição após agitação. Qualquer modulador de espuma oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, polietilenoglicóis (PEGs), também conhecidos como polioxietilenos. PEGs de alto peso molecular são adequados, incluindo aqueles com um peso molecular médio de 200.000 a 7.000.000, por exemplo 500.000 a 5.000.000, ou 1.000.000 a

2.500.000. Um ou mais PEGs estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso, ou cerca de 0,25% em peso a cerca de 2% em peso, por peso total da composição

[0039] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente modificador de pH. Tais agentes incluem agentes acidificantes para baixar o pH, agentes basificantes para elevar o pH e agentes de tamponamento para controle de pH dentro de uma faixa desejada. Por exemplo, um ou mais compostos selecionados de agentes acidificantes, basificantes e tamponantes podem ser incluídos para fornecer um pH de 2 a 10, ou em várias modalidades ilustrativas, 2 a 8, 3 a 9, 4 a 8, 5 a 7, 6 a 10, 7 a 9, etc. Qualquer agente modificador de pH oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, ácidos carboxílicos, fosfóricos e sulfônicos, sais de ácidos (por exemplo, citrato monossódico, citrato dissódico, malato monossódico, etc.), hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio, carbonatos, tais como carbonato de sódio, bicarbonatos, tais como bicarbonato de sódio, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, bissulfatos, fosfatos (por exemplo, fosfato monossódico, fosfato trissódico, fosfato monopotássico, fosfato dipotássico, fosfato de sódio tribásico, tripolifosfato de sódio, ácido fosfórico), imidazol, tampão de fosfato de sódio por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico) citratos (por exemplo, ácido cítrico, citrato trissódico desidratado), pirofosfatos (sais de sódio e potássio) e semelhantes e suas combinações. Um ou mais agentes modificadores de pH estão opcionalmente presentes em uma quantidade total e eficaz para manter a composição em uma faixa de pH aceitável por via oral. As composições podem ter um pH que é ácido ou básico, por exemplo, de pH 4 a pH 5,5 ou de pH 8 a pH 10. Em algumas modalidades, a quantidade de agente tamponante é suficiente para fornecer um pH de cerca de 5 a cerca de 9, preferencialmente cerca de 6 a cerca de 8, e mais preferencialmente cerca de 7, quando a composição é dissolvida em água, uma base para enxágue bucal ou um base de pasta de dente. Quantidades típicas de agente tampão são cerca de 5% a cerca de 35%, em uma modalidade de cerca de 10% a cerca de 30%), em outra modalidade de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição total.

[0040] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal também compreendem pelo menos um umectante. Qualquer umectante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, álcoois poliídricos, tais como glicerina, sorbitol (opcionalmente como uma solução de 70% em peso em água), propilenoglicol, xilitol ou polietilenoglicóis de baixo peso molecular (PEGs) e suas misturas. A maioria dos umectantes também funciona como edulcorantes. Em algumas modalidades, as composições compreendem 15% a 70% ou 30% a 65% em peso de umectante. Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. Misturas de glicerina e sorbitol podem ser usadas em certas modalidades como o componente umectante das composições aqui descritas. Um ou mais umectantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 1% em peso a cerca de 70% em peso, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, de cerca de 2% em peso a cerca de 25% em peso, ou de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso, por peso total da composição. Em algumas modalidades, os umectantes, como a glicerina, estão presentes em uma quantidade que é de pelo menos 20%>, por exemplo, 20-40%, por exemplo, 25-35%.

[0041] Os agentes de sensação na boca incluem materiais que conferem uma textura desejável ou outra sensação durante o uso da composição. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um agente espessante, útil, por exemplo para conferir uma consistência desejada e/ou sensação na boca à composição. Qualquer agente espessante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, carbômeros, também conhecidos como polímeros de carboxivinil, carragenanos, também conhecidos como musgo irlandês e mais particularmente i-carragenina (iota-carragenina), polímeros celulósicos como hidroxietilcelulose e água sais solúveis de éteres de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio), carboximetilcelulose (CMC) e seus sais, por exemplo, CMC de sódio, gomas naturais como karaya, xantana, goma arábica e tragacantina, silicato de alumínio coloidal de magnésio, coloidal sílica, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose e sílicas amorfas e semelhantes. Uma classe preferida de agentes espessantes ou gelificantes inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico reticulados com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose, ou carbômeros. Os carbómeros estão comercialmente disponíveis por BF Goodrich como a série Carbopol©. Carbopol particularmente preferidos incluem Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P e suas misturas. Espessantes de sílica, como DT 267 (de PPG Industries), também podem ser usados. Um ou mais agentes espessantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a 15% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, ou de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso, em peso total da composição. Algumas modalidades compreendem carboximetilcelulose de sódio (por exemplo, de 0,5% em peso - 1,5% em peso). Em certas modalidades, agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são utilizados. Os espessantes podem estar presentes em uma quantidade de 1% em peso a 15% em peso, de 3% em peso a 10% em peso, 4% em peso a 9% em peso, de 5% em peso a 8% em peso, por exemplo 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso ou 8% em peso.

[0042] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um corante. Os corantes neste documento incluem pigmentos, tinturas, lacas e agentes que conferem um brilho específico ou refletividade, tal como agentes de perolização. Em várias modalidades, os corantes são operáveis para fornecer um revestimento branco ou de cor clara em uma superfície dentária, para atuar como um indicador de localizações em uma superfície dentária que foram efetivamente contatadas pela composição e/ou para modificar a aparência, em particular cor e/ou opacidade da composição para aumentar a atratividade para o consumidor. Qualquer corante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo corantes FD&C e pigmentos, talco, mica, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, sílica, dióxido de titânio, óxido de zinco, óxidos de ferro vermelho, amarelo, marrom e preto, ferrocianeto de amônio férrico, violeta de manganês, ultramarino, titanizado mica, oxicloreto de bismuto e suas misturas. Um ou mais corantes estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,001% a cerca de 20%, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10% ou cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso total da composição.

[0043] Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende ainda um agente anticálculo (controle do tártaro). Agentes anticálculo adequados incluem, mas não estão limitados a: fosfatos e polifosfatos, ácido poliaminopropano sulfônico (AM PS), sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos, tais como azacicloalcano- 2,2-difosfonatos (por exemplo, azacicloheptano-2,2- ácido difosfônico), ácido N-metil azaciclopentano-2,3-difosfônico, ácido etano-1-hidroxi-1,1- difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1-difosfonato, ácidos fosfonoalcanocarboxílicos e. Os sais de fosfato e polifosfato inorgânicos úteis incluem fosfatos de sódio monobásico, dibásico e tribásico. Os pirofosfatos solúveis são agentes anti-cálculo úteis. Os sais de pirofosfato podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, os sais incluem pirofosfato de metal tetra alcalino, pirofosfato diácido de metal di-alcalino, pirofosfato monoácido de metal tri-alcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os pirofosfatos também contribuem para a preservação das composições pela redução da atividade de água, pirofosfato tetrassódico (TSPP), pirofosfato tetrapotássico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato, trimetafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e suas misturas. Os sais são úteis em suas formas tanto hidratadas como não-hidratadas. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil na presente composição é geralmente suficiente para fornecer pelo menos 0,1% em peso de íons pirofosfato, por exemplo, 0,1 a 3% em peso, por exemplo, 0,1 a 2% em peso, por exemplo, 0,1 a 1% em peso, por exemplo, 0,2 a 0,5% em peso.

[0044] Outros agentes de controle do tártaro úteis incluem polímeros e copolímeros. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal incluem um ou mais polímeros, como polietilenoglicóis, éter polivinil metílico, copolímeros de ácido maleico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo carboximetilcelulose, ou gomas de polissacarídeo, por exemplo goma de xantano ou goma de carragenina). Polímeros ácidos, por exemplo géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma de seus ácidos livres ou metal alcalino solúvel em água parcialmente ou totalmente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio.

Certas modalidades incluem copolímeros 1:4 a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com outro monômero etilenicamente insaturado polimerizável, por exemplo, éter metil vinílico (metoxietileno), com um peso molecular (MW) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, éter polivinil metílico/copolímeros de anidrido maleico (PVM/MA), como GANTREZ® (por exemplo, polímero GANTREZ® S-97). Em algumas modalidades, o copolímero PVM/MA compreende um copolímero de éter metilvinílico/anidrido maleico, em que o anidrido é hidrolisado após a copolimerização para fornecer o ácido correspondente.

Em algumas modalidades, o copolímero PVM/MA tem um peso molecular médio (MW) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 1-5%, por exemplo, cerca de 2%, do peso da composição.

Em algumas modalidades, o agente anticálculo está presente na composição em uma quantidade de 0,2% em peso a 0,8% em peso; 0,3% em peso a 0,7% em peso; 0,4% em peso a 0,6% em peso; ou cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição.

Os copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez AN 139 (MW 500.000), AN 1 19 (MW 250.000) e S- 97 Pharmaceutical Grade (MW 70.000), da GAF Chemicals Corporation.

Outros polímeros operativos incluem aqueles, tais como os copolímeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etil, metacrilato de hidroxietil, N- vinil-2-pirrollidona, ou etileno, o último estando disponível, por exemplo,

como Monsanto EMA nº 1 103, M.W. 10.000 e EMA Grau 61, e copolímeros de 1:1 de ácido acrílico com metil ou metacrilato de hidroxietil, acrilato de metila ou etil, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona.

Geralmente, são ácidos carboxílicos polimerizados olefinicamente ou etilenicamente insaturados contendo uma ligação dupla olefínica de carbono para carbono ativada e pelo menos um grupo carboxil, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença em a molécula de monômero na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxila ou como parte de um grupo metileno terminal.

Ilustrativos de tais ácidos são ácidos acrílicos, metacrílicos, etacrílicos, alfa- cloroacrílicos, crotônicos, beta-acrilóxi propiônicos, sórbicos, alfa- clorossórbicos, cinâmicos, beta-estirilacrílicos, mucônicos, itacônicos, citracônicos, mesacônicos, glutacônicos, aconíticos, alfa-fenilacrílicos, 2- benzil acrílicos, 2-ciclo-hexilacrílicos, angélicos, umbélicos, fumáricos, ácidos maleicos e anidridos.

Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis, com tais monômeros carboxílicos, incluem vinilacetato, cloreto de vinil, maleato dimetil e similares.

Os copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes para solubilidade em água.

Uma outra classe de agentes poliméricos inclui uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e seus sais, em particular onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados de ácidos acrilamidoalicanossulfônicos, tais como ácido 2-acrilamida 2 metilpropanossulfônico tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos, particularmente aqueles que contêm proporções de aminoácidos tensoativos aniônicos, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina.

[0045] Em algumas modalidades, as composições de higiene bucal compreendem um agente estimulador de saliva útil, por exemplo, na melhoria da boca seca. Qualquer agente estimulador de saliva oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, ácidos de comida, tais como ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e tartárico e suas misturas. Um ou mais agentes de estimulação de saliva estão opcionalmente presentes na quantidade total eficaz de estimulação da saliva.

[0046] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um nutriente. Os nutrientes apropriados incluem vitaminas, minerais, aminoácidos e suas misturas. As vitaminas incluem vitaminas C e D, miamina, riboflavina, pantotenato de cálcio, niacina, ácido fólico, nicotinamida, piridoxina, cianocobalamina, ácido para-aminobenzóico, bioflavonóides e suas misturas. Suplementos nutricionais incluem aminoácidos (como L-triptofano, L-lisina, metionina, treonina, levocarnitine e L-carnitina), lipotrópicos (tais como colina, inositol, betaína e ácido linoleico) e suas misturas.

[0047] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem pelo menos um modificador de viscosidade, útil, por exemplo, para ajudar a inibir a sedimentação ou separação de ingredientes ou para promover a redispersibilidade mediante agitação de uma composição líquida. Qualquer modificador de viscosidade oralmente aceitável pode ser usado, incluindo, sem limitação, óleo mineral, vaselina, argilas e argilas organo-modificadas, sílicas e semelhantes. Um ou mais modificadores de viscosidade estão opcionalmente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 5% em peso, em peso total da composição.

[0048] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem agentes anti-sensibilidade, por exemplo, sais de potássio, como nitrato de potássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, citrato de potássio e oxalato de potássio; capsaicina; eugenol; sais de estrôncio; sais de cloreto e suas combinações. Esses agentes podem ser adicionados em quantidades eficazes, por exemplo, de cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso em peso com base no peso total da composição, dependendo do agente escolhido.

[0049] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um antioxidante. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser usado, incluindo hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenóides, coenzima Q10, PQQ, Vitamina A, Vitamina C, vitamina E, anetol-ditiotiona, flavonóides, polifenóis, ácido ascórbico, antioxidantes à base de plantas, clorofila, melatonina e suas misturas.

[0050] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem uma fonte de cálcio e fosfato selecionada a partir de (i) complexos de cálcio-vidro, por exemplo, fosfosilicatos de cálcio e sódio, e (ii) complexos de cálcio-proteína, por exemplo, fosfopeptídeo de caseína- fosfato de cálcio amorfo. Qualquer uma das composições anteriores adicionalmente compreendendo um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado de sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio e suas combinações.

[0051] Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem um ingrediente adicional selecionado a partir de: álcool benzílico, metilisotizolinona ("MIT"), bicarbonato de sódio, metil cocoil taurato de sódio (tauranol), álcool laurílico e polifosfato. Algumas modalidades compreendem álcool benzílico que está presente de 0,1 - 0,8% em peso, ou 0,2 a 0,7% em peso, ou de 0,3 a 0,6% em peso, ou de

0,4 a 0,5% em peso, por exemplo, cerca de 0,1% em peso, cerca de 0,2% em peso, cerca de 0,3% em peso, cerca de 0,4% em peso, cerca de 0,5% em peso, cerca de 0,6% em peso, cerca de 0,7%% em peso ou cerca de 0,8% em peso.

EXEMPLOS Exemplo 1

[0052] A Figura 1 contém uma ilustração do Modelo de Fenda Gengival (GCM). O GCM é útil para avaliar os benefícios de saúde do produto em um modelo de cultura de células que imita de perto uma fenda gengival. A fenda gengival é o lar de centenas de espécies bacterianas, juntamente com células epiteliais gengivais e neutrófilos. Proteômica de proteínas secretadas ou expressas, impacto bacteriano e odor podem ser avaliados e usados para comparar o impacto de vários compostos e composições. O GCM combina três componentes, células semelhantes a neutrófilos, biofilme que inclui bactérias orais e tecido epitelial oral.

[0053] Células semelhantes a neutrófilos: As células HL60 (ATCC #CCLO-240) podem ser induzidas a se diferenciar em tipos de células semelhantes a neutrófilos por meio do contato das células HL60 com ácido retinóico. As células HL60 são mantidas em uma densidade celular de 1x105 células/mL (meio para HL60 IMEM ATCC #30-2005). O ácido retinóico para a diferenciação de HL60s em semelhante a neutrófilos é preparado dissolvendo o ácido retinóico em ETOH para produzir uma solução 1 mM de ácido retinóico em etanol. Quando as células HL60 devem ser induzidas a se diferenciar em tipos de células semelhantes a neutrófilos por ácido retinóico a uma concentração de 1 μM (diluição 1:1000 da solução de ácido retinóico 1 mM), as células HL60 são trazidas até uma densidade celular de 2x105 células/mL. A diferenciação leva 6 dias. Células diferenciadas, que constituem cerca de 60-80% das células e são referidas na Figura 1 como PMNs.

[0054] Biofilme: Os biofilmes são criados usando saliva cultivada em substratos, como discos HAP, poli-D-lisina ou substratos revestidos com colágeno, ou in vivo usando esmalte em um retentor feito individualmente, matrizes de colágeno e polidimetilsiloxano (PDMS), agarose, ágar, poli (etilenoglicol) dimetacrilato (PEGDMA) e hidrogéis de polímero de 2- metacriloiloxietil fosforilcolina (PMPC). O cultivo de biofilme normalmente leva 2 dias. Meio McBain suplementado com 5 μg/ml de hemin (concentração final) e 1 μg/ml (concentração final) é inoculado com ~2 mL de saliva humana. Biofilmes salivares são cultivados por ~16 horas em substratos, por exemplo, discos HAP, sob condições de crescimento adequadas, como 37°C sob 5% de CO2.

[0055] Tecido epitelial oral: Existem dois tipos de tecido oral disponíveis por MatTek: Epitélio gengival EpiGingival™ e epitélio oral (bucal) EpiOral™. Os tecidos EpiOral e EpiGengival de MatTek consistem em células epiteliais orais derivadas de humanos normais. As células foram cultivadas para formar modelos multicamadas altamente diferenciados dos fenótipos bucal humano (EpiOral) e gengival (EpiGingival). Os tecidos são cultivados em inserções de cultura de células especialmente preparadas usando meio sem soro. Os modelos de tecido EpiOral e EpiGengival exibem características morfológicas in vivo e de crescimento semelhantes que são uniformes e altamente reproduzíveis. Para GCM tradicional, o epitélio gengival é o preferido. Se um modelo de bochecha for o objetivo, o epitélio oral é usado.

[0056] Antes da montagem no GCM, as células HL60 devem ser induzidas com o ácido retinóico para se diferenciar no fenótipo semelhante a neutrófilos (PMNs) e os biofilmes devem ser preparados. A preparação de PMNs e biofilmes é coordenada de forma que os PMNs e biofilmes estejam prontos após o recebimento do fornecedor e a incubação noturna do tecido MatTek. Após a entrega do tecido MatTek (células epiteliais) é colocado em meio fresco em placas de 6 poços e deixado para se recuperar durante a noite na incubadora.

[0057] No dia do teste, a preparação de cada um dos componentes do GCM é coordenada para que cada um dos componentes do GCM esteja pronto para o teste ao mesmo tempo.

[0058] Ao testar a pasta de dentes (TP), o produto é preparado como uma pasta. O produto TP é diluído com H2O ultrapuro imediatamente antes do teste na diluição de 1:2. O enxaguatório bucal pode ser usado com força total.

[0059] O meio MatTek e o soro (FBS) são aquecidos. Tecido e biofilme são tratados separadamente e o GCM é montado.

[0060] Os biofilmes são tratados uma vez com pasta de pasta de dente 1:2 (TP:água) por 2 minutos em temperatura ambiente com agitação em ~100 rpm. Após o tratamento, os biofilmes são lavados duas vezes em água desionizada estéril em intervalos de 5 minutos e, em seguida, transferidos para água estéril fresca para permitir que as bactérias se recuperem a 37°C por ~3 horas antes da montagem do GCM e da co- incubação com cultura tratada células epiteliais.

[0061] Para tratar o tecido epitelial MatTek, o tecido MatTek é removido da incubadora e cada tecido é retirado para tratamento com pasta de dente 1:2 (TP:água) em uma placa de 24 poços. Antes do tratamento, o meio é removido para usar um controle de linha de base. Cada amostra de tecido é tratada com diluição de pasta de dente por 2 minutos.

[0062] HL60s diferenciados (2,5 x 105células/mL) são preparadas para o GCM centrifugando 300 RPM por 5 minutos em tubos novos e ressuspendendo em meio MatTek para modelar uma condição não inflamatória ou MatTek + 5% FBS para modelar uma condição inflamatória.

[0063] O biofilme e o tecido epitelial, que foram tratados com o mesmo tipo de diluição de pasta de dente, e os PMNs são montados conforme mostrado na Figura 1 e colocados em uma incubadora compatível com bactérias durante a noite.

[0064] Após 24 horas, o meio do experimento é colhido e HL60s/PMNs são centrifugados (300 RPM, 5 min) e congelados/armazenados a -20°C. As citocinas/quimiocinas são detectadas e quantificadas usando kits Milliplex MagPix. A análise bacteriana pode ser realizada em biofilmes em discos HAP ou outros substratos. Alternativamente, os biofilmes podem ser armazenados a -80°C para análise posterior.

[0065] PMNs podem ser recuperados para análise. Após a remoção do sobrenadante das células, as células são lavadas duas vezes em PBS frio (300 RPM, 5 min). Os PMNs são colocados em 200uL de tampão de fixação (temperatura ambiente por 10 minutos ou durante a noite a 4°C) e corados com o procedimento de coloração de anticorpo desejado.

[0066] O tecido MatTek pode ser avaliado após o tratamento. O ensaio de MTT deve ser feito se houver dúvidas sobre a toxicidade celular. O tecido é fixado para análise histológica se a localização da expressão da proteína for avaliada. O tecido pode ser sonicado e analisado para análise de citocinas se a proteína de interesse não for secretada.

[0067] O GCM foi usado para avaliar a composição do creme dental, Composição 1 (Comp1) que compreende fluoreto estanoso (0,454% SnF2) e fosfato de zinco (1,0% Zn3(PO4)2). Os dados do experimento GCM são mostrados nas Figuras 2 e 3. Os níveis de TNFa (Figura 2) e MIF (Figura 3) em resposta ao tratamento com o creme dental teste foram medidos e comparados com os resultados de controles não tratados. Exemplo 2

[0068] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/223292, que é aqui incorporado por referência. Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende um carreador oralmente aceitável, fosfato de zinco; e fluoreto estanoso.

Em algumas modalidades, o fosfato de zinco é um sal pré-formado de fosfato de zinco.

Em algumas modalidades, o fosfato de zinco está presente em uma quantidade suficiente para que o fluoreto estanoso se dissocie para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de íons estanosos em solução aquosa.

Em algumas modalidades, a quantidade de fosfato de zinco é de 0,05 a 5% em peso, em relação ao peso da composição para higiene bucal.

Em algumas modalidades, a quantidade de fluoreto estanoso é de 0,05% a 5% em peso em relação ao peso da composição para higiene bucal.

Em algumas modalidades, a quantidade de água é de cerca de 12% em peso ou mais, em relação ao peso da composição de higiene bucal.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende ainda um abrasivo e/ou um ou mais umectantes e/ou um ou mais surfactantes.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal compreende ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino e/ou um agente de branqueamento.

Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende ainda uma ou mais fontes de íons de zinco, além do fosfato de zinco.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal é um dentífrico, pó, creme, tira, goma ou gel.

Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende: de 0,5 a 3% em peso de fosfato de zinco; de 0,05 a 11% em peso de fluoreto estanoso; de 1 a 8% em peso de sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, pirofosfato de cálcio, tripolifosfato de sódio e misturas de quaisquer dois ou mais destes, em relação ao peso da composição da higiene bucal; e um abrasivo de sílica.

Em algumas modalidades, a composição de higiene bucal tem um pH inferior a 7. Exemplo 3

[0069] As composições orais que compreendem arginina são divulgadas em WO 2017/223311, que é aqui incorporado por referência. A composição de higiene bucal é uma composição de higiene bucal estabelecida no Exemplo 2 que compreende ainda um sistema tampão de ácido orgânico. Em algumas modalidades, a composição para higiene bucal compreende uma quantidade de água que é de 10% em peso ou mais, em relação ao peso da composição para higiene bucal. Em algumas modalidades, o sistema tampão orgânico compreende um ácido carboxílico e um ou mais sais de base conjugados dos mesmos, por exemplo, sais de metais alcalinos dos mesmos. Em algumas modalidades, o ácido é selecionado a partir de ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido succínico e ácido tartárico. Em algumas modalidades, um ou mais sais de base conjugados são independentemente selecionados a partir de sais de sódio e potássio, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o ácido é ácido cítrico, e um ou mais sais de base conjugados compreendem citrato monossódico (monobásico), citrato di-sódio (dibásico), citrato trissódico (tribásico) e suas combinações. Em algumas modalidades, as composições para higiene bucal compreendem o sistema tampão de ácido orgânico em uma quantidade de 0,1 a 5,0% em peso da composição, medida como a quantidade combinada de ácido orgânico e qualquer sal de base conjugado. Em algumas modalidades, o sistema tampão compreende ácido cítrico e um sal de citrato de sódio, em uma proporção de 1:3 a 1:6. Exemplo 4

[0070] Os dentifrícios de teste compreendendo fosfato de zinco e fluoreto estanoso foram preparados como mostrado nas Tabelas de Formulação A-D Tabela de Formulação A Ingrediente Água QS (por exemplo,

15-40) Espessante 0,5-5 (por exemplo, 3,6) Umectantes 15-55 (por exemplo, 48) Agentes de controle de tártaro 0,5-5 (por exemplo, 2) Abrasivos 10-30 (por exemplo, 20) Fluoreto Estanoso 0,5-11 (por exemplo, 0,454) Outros (sabor, cor) 0,5-5 (por exemplo, 2,25) Surfactantes 0,1-15 (por exemplo, 2,75) Fosfato de zinco 0,5-5 (por exemplo, 1 ou 2) Tabela de Formulação B Ingrediente Água e menores (sabor, cor) 11,74 Fluoreto Estanoso 0,454 Fosfato de zinco 1,15 Espessante 2,9 Glicerina 40,79 Sílica Abrasiva 24,00 Propilenoglicol 4,00 Citrato trissódico tri-hidratado 3,00 Tripolifosfato de sódio 3,00 Polietilenoglicol 600 3,00 Pirofosfato tetrassódico 2,00 Surfactante Aniônico 1,75 Surfactante Zwitteriônico 1,0 Polímero aniônico 0,61 Ácido Cítrico 0,60 Tabela de Formulação C Ingrediente Fosfato de zinco 0,5-2,5 (por exemplo, cerca de 1) Fluoreto Estanoso 0,3-1 (por exemplo, cerca de 0,45) Pirofosfato de metal alcalino (pirofosfato 1-5 (por exemplo, cerca de 2 ou 4) tetrapotássico, pirofosfato tetrassódico) Citrato de sódio (citrato trissódico di- 0,8-2,5 (por exemplo, cerca de 1) hidratado) Ácido Cítrico 0,15-0,5 (por exemplo, cerca de 0,2) Surfactante aniônico (lauril sulfato de sódio) 1-3 (por exemplo, cerca de 1,5) Surfactante Zwitteriônico (CAPB) 1-3 (por exemplo, cerca de 1,25) Sorbitol (por exemplo, 70% de sorbitol) 20-50 (por exemplo, cerca de 40) Glicerina 1-8 (por exemplo, cerca de 4) Polímero de goma (goma xantana) 0,5-2 (por exemplo, cerca de 0,3) Polietilenoglicol (PEG 600) 1-5 (por exemplo, cerca de 2) Carboximetilcelulose (NaCMC) 0,5-3 (por exemplo, cerca de 2) Água (água adicionada) 10-30, 15-20 (por exemplo, cerca de 20), 20-50 (por exemplo, cerca de 30) Tabela de Formulação D

Ingrediente Água QS (por exemplo, 15- QS (por exemplo, 15-25) 40) Umectantes 15-55 (por exemplo, 40 40) Abrasivos 10-30 (por exemplo, 20 20) Espessantes 0,5-5 (por exemplo, 3,6 3,6) Sal tampão de ácido orgânico (citrato 0,0-0,6 0,0-0,6 trissódico) Fosfato de zinco 0,5-5 (por exemplo, 2.3 2,3) Sabores, adoçantes, cores 0,5-5 (por exemplo, 0,65 0,65) Sais de fosfato alcalino 0,5-5 (por exemplo, 2) 2 Surfactante Aniônico 0,01-10 (por exemplo, 1,5 1,5) Surfactante Zwitteriônico 0,01-4,5 (por exemplo, 1,25 1,25) Ácido tampão de ácido orgânico 0,0-0,3 0,0-0,3 Fluoreto Estanoso 0,5-11 (por exemplo, 0,454 0,454)

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo, o método caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação à cavidade oral do indivíduo em uma quantidade eficaz para aumentar as proteínas que reduzem os sinais associados ao recrutamento de neutrófilos e reduzir as proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos dentro da fenda gengival de um indivíduo, uma composição de higiene bucal que inclui: fosfato de zinco, fluoreto estanoso e, opcionalmente, um sistema tampão de ácido orgânico.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição para higiene bucal é uma pasta de dente.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fosfato de zinco é um sal pré-formado de fosfato de zinco.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o fosfato de zinco está presente em uma quantidade suficiente para que o fluoreto estanoso se dissocie para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de íons estanosos em solução aquosa.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fosfato de zinco é de 0,05 a 5% em peso, em relação ao peso da composição para higiene bucal.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fluoreto estanoso é de 0,05% a 5% em peso em relação ao peso da composição para higiene bucal.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água é de cerca de 10% em peso ou mais, em relação ao peso da composição para higiene bucal.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água é de cerca de 12% em peso ou mais, em relação ao peso da composição de higiene bucal.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sistema tampão orgânico compreende um ácido carboxílico e um ou mais sais de base conjugados dos mesmos, por exemplo, sais de metais alcalinos dos mesmos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido succínico e ácido tartárico.

11. Método, de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que um ou mais sais de base conjugados são independentemente selecionados a partir de sais de sódio e potássio, ou combinações dos mesmos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido cítrico e um ou mais sais de base conjugados compreendem citrato monossódico (monobásico), citrato di sódio (dibásico), citrato trissódico (tribásico) e combinações dos mesmos.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição compreende o sistema tampão de ácido orgânico em uma quantidade de 0,1 a 5,0% em peso da composição, medida como a quantidade combinada de ácido orgânico e qualquer sal de base conjugado.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o sistema tampão compreende ácido cítrico e um sal de citrato de sódio, em uma razão de 1:3 a 1:6.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda um abrasivo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda um ou mais umectantes.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda um ou mais surfactantes.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda uma quantidade eficaz de um ou mais sais de fosfato alcalino.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda um agente de branqueamento.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal compreende ainda uma ou mais fontes de íons de zinco além do fosfato de zinco.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a composição de higiene bucal é um dentífrico, pó, creme, tira, goma ou gel.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a composição para higiene bucal compreende:

de 0,5 a 3% em peso de fosfato de zinco; de 0,05 a 11% em peso de fluoreto estanoso; de 1 a 8% em peso de sais de fosfato alcalino selecionados dentre fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di- hidratado, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico, pirofosfato de cálcio, tripolifosfato de sódio, e misturas de quaisquer dois ou mais destes em relação ao peso da composição para higiene bucal; e um abrasivo de sílica.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o pH da composição é inferior a 7.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que proteínas que induzem o recrutamento de neutrófilos são selecionadas do grupo que consiste em: TNFa e MIF.