BR112021007733B1

BR112021007733B1 - INHALABLE COMPOSITION AND METHOD FOR MANUFACTURING SAID COMPOSITION

Info

Publication number: BR112021007733B1
Application number: BR112021007733-2A
Authority: BR
Inventors: Ashok S. Narasimhan; Raymond McCague; Nicholas HYDE; William Jackson
Original assignee: Zanoprima Lifesciences Limited
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2023-06-13

Abstract

COMPOSIÇÕES INALÁVEIS, MÉTODOS PARA FABRICAR AS REFERIDAS COMPOSIÇÕES, CARTUCHO, DISPOSITIVO DE CIGARRO ELETRÔNICO E CONCENTRADO. Revelada na presente invenção está uma composição inalável, adequada para uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, compreendendo pelo menos 1 g/L de nicotina e dióxido de carbono dissolvido ou disperso em um solvente.INHALABLE COMPOSITIONS, METHODS OF MANUFACTURING THE SAID COMPOSITIONS, CARTRIDGE, ELECTRONIC CIGARETTE DEVICE AND CONCENTRATE. Disclosed in the present invention is an inhalable composition, suitable for use in an electronic cigarette device, comprising at least 1 g/L of nicotine and carbon dioxide dissolved or dispersed in a solvent.

Description

field of invention

[001] A presente invenção se refere a composições inaláveis para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, e seus métodos de fabricação.[001] The present invention relates to inhalable compositions for use in an electronic cigarette device, and their manufacturing methods.

Fundamentals of the invention

[002] Nicotina (3-[1-metilpirrolidin-2-il]piridina) pode ser obtida das folhas de Nicotiana, isto é, a planta do tabaco, ou fabricada por síntese química. Através da indústria do tabaco, permanece uma demanda por produtos de tabaco tradicionais (por exemplo, cigarros tradicionais, charutos, ou recheios de cachimbos) o que é provavelmente devido à natureza viciante da nicotina. Entretanto, existe uma demanda crescente por produtos substitutos de tabaco devido à preocupação crescente em torno do impacto prejudicial de produtos de tabaco tradicionais sobre a saúde do consumidor. Produtos substitutos de tabaco podem ser fornecidos como um substituto para produtos de tabaco tradicionais que, de outro modo, resultariam em efeitos carcinogênicos nocivos; por exemplo, devido à presença de alcaloides de piridina, aromáticos policíclicos, fenóis e N-nitrosaminas. Tais produtos substitutos podem ser usados recreacionalmente, mas também podem ser usados no campo farmacêutico especificamente para tratar dependência de nicotina; dentro do campo farmacêutico, também existe interesse nas possíveis aplicações terapêuticas da nicotina. Embora existam vários produtos substitutos de tabaco, existe demanda particular por dispositivos de cigarro eletrônico. Tipicamente, dispositivos de cigarro eletrônico contêm uma solução ou dispersão de nicotina que, após aquecimento por um elemento de aquecimento, é vaporizada e inalada pelo usuário.[002] Nicotine (3-[1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine) can be obtained from the leaves of Nicotiana, that is, the tobacco plant, or manufactured by chemical synthesis. Across the tobacco industry, there remains a demand for traditional tobacco products (eg traditional cigarettes, cigars, or pipe fillings) which is likely due to the addictive nature of nicotine. However, there is a growing demand for substitute tobacco products due to growing concern around the harmful impact of traditional tobacco products on consumer health. Substitute tobacco products may be provided as a substitute for traditional tobacco products that would otherwise result in harmful carcinogenic effects; for example, due to the presence of pyridine alkaloids, polycyclic aromatics, phenols and N-nitrosamines. Such substitute products can be used recreationally, but can also be used in the pharmaceutical field specifically to treat nicotine addiction; Within the pharmaceutical field, there is also interest in the possible therapeutic applications of nicotine. While there are several tobacco substitute products, there is particular demand for e-cigarette devices. Typically, e-cigarette devices contain a nicotine solution or dispersion which, after heating by a heating element, is vaporized and inhaled by the user.

[003] Tanto para os dispositivos de cigarro eletrônico quanto para os produtos de tabaco tradicionais semelhantes, os consumidores valorizam uma experiência agradável ao usuário. Isto pode ser desafiador para se alcançar, visto que a nicotina pode causar tanto sensações agradáveis quanto desagradáveis nas vias aéreas, por exemplo, na boca, garganta e pulmões. Por exemplo, a nicotina pode resultar em uma sensação agradável na garganta, algumas vezes referida como um “impacto na garganta”, que é considerado ser devido à nicotina que causa contrações musculares na garganta. Também há a sensação agradável devido aos efeitos fisiológicos devido à nicotina, que podem incluir vertigem suave. Entretanto, a nicotina também pode resultar em sensações desagradáveis nas vias aéreas. Em particular, alguns usuários relatam uma sensação áspera ou adstringente desagradável na garganta. Para uma experiência agradável ao usuário, a nicotina deve ser formulada tal que seus efeitos agradáveis sejam mantidos, mas seus efeitos desagradáveis sejam minimizados.[003] For both e-cigarette devices and similar traditional tobacco products, consumers value a pleasant user experience. This can be challenging to achieve, as nicotine can cause both pleasant and unpleasant sensations in the airways, for example, in the mouth, throat and lungs. For example, nicotine can result in a pleasant feeling in the throat, sometimes referred to as a "throat hit", which is thought to be due to nicotine causing muscle contractions in the throat. There is also the pleasant feeling due to the physiological effects due to nicotine, which can include mild dizziness. However, nicotine can also result in unpleasant sensations in the airways. In particular, some users report an unpleasant rough or astringent sensation in the throat. For a pleasant user experience, nicotine must be formulated such that its pleasant effects are maintained, but its unpleasant effects are minimized.

[004] No campo de cigarro eletrônico, está a Patente Coreana KR 101208473, que fornece composições contendo um máximo de 20 mg/25 ml de nicotina (o que equivale a um máximo de 0,8 gramas por litro ou 0,08% em peso/vol). Tais composições, com seu teor de nicotina notavelmente baixo, buscam encorajar a cessação do tabagismo. KR 10-1208473 relata a presença de dióxido de carbono dissolvido dentro das composições com baixo teor de nicotina para auxiliar na atomização da solução. Entretanto, neste documento a solubilidade de dióxido de carbono na composição é estabelecida como sendo baixa, tal que KR 10-1208473 relata a necessidade de um “álcool grau alimentício”, em particular etanol, e certas quantidades de água, como um meio de aumentar a solubilidade de dióxido de carbono. A produção das formulações contendo nicotina em KR 10-1208473 envolve a produção de uma solução de dióxido de carbono dissolvido/disperso nos solventes associados, e apenas adição subsequente da nicotina à solução, isto é, depois que ela foi carregada com dióxido de carbono.[004] In the field of electronic cigarettes, there is the Korean Patent KR 101208473, which provides compositions containing a maximum of 20 mg/25 ml of nicotine (which is equivalent to a maximum of 0.8 grams per liter or 0.08% in weight/vol). Such compositions, with their remarkably low nicotine content, seek to encourage smoking cessation. KR 10-1208473 reports the presence of dissolved carbon dioxide within low nicotine compositions to aid in atomizing the solution. However, in this document the solubility of carbon dioxide in the composition is stated to be low, such that KR 10-1208473 reports the need for a "food grade alcohol", in particular ethanol, and certain amounts of water, as a means of increasing the solubility of carbon dioxide. Production of the nicotine-containing formulations in KR 10-1208473 involves producing a solution of carbon dioxide dissolved/dispersed in the associated solvents, and only subsequently adding the nicotine to the solution, i.e. after it has been charged with carbon dioxide.

[005] Também na técnica estão os produtos de tabaco tradicionais revelados nos documentos US 3.878.580 e US 4.830.028 que buscam evitar as sensações ásperas, irritantes, ou “sufocantes” causadas pela nicotina. No campo do cigarro eletrônico está o documento WO 2014/182736, que se refere a formulações de cigarro eletrônico que buscam proporcionar satisfação do usuário a um indivíduo usando uma formulação de sal de nicotina.[005] Also in the art are the traditional tobacco products disclosed in documents US 3,878,580 and US 4,830,028 that seek to avoid the harsh, irritating, or “suffocating” sensations caused by nicotine. In the electronic cigarette field is WO 2014/182736, which relates to electronic cigarette formulations that seek to provide user satisfaction to an individual using a nicotine salt formulation.

[006] Entretanto, o desafio de fornecer uma experiência agradável ao usuário para cigarros eletrônicos permanece. Além do desafio de fornecer uma experiência agradável ao usuário, os cigarros eletrônicos apresentam seus próprios desafios para formulação de nicotina além daqueles enfrentados pelos produtos de tabaco tradicionais. Por exemplo, além de garantir uma experiência agradável ao usuário, existem outras qualidades desejáveis para a formulação de nicotina líquida tal como uma aparência agradável aos consumidores, boa vida de prateleira, baixos efeitos adversos à saúde, e boa compatibilidade com o dispositivo de cigarro eletrônico propriamente dito.[006] However, the challenge of providing a pleasant user experience for e-cigarettes remains. In addition to the challenge of providing a pleasant user experience, e-cigarettes present their own nicotine formulation challenges beyond those faced by traditional tobacco products. For example, in addition to ensuring a pleasant user experience, there are other desirable qualities for the liquid nicotine formulation such as a consumer pleasing appearance, good shelf life, low adverse health effects, and good compatibility with the electronic cigarette device. proper.

Summary of the invention

[007] A presente invenção é direcionada para composições inaláveis com nicotina o suficiente para fornecer uma experiência suficientemente satisfatória ao usuário, isto é, aquelas com pelo menos 1g/L de nicotina. As sensações ásperas ou adstringentes desagradáveis causadas pela nicotina nas vias aéreas quando vapor é inalado de um cigarro eletrônico podem ser explicadas por sua alcalinidade. A presente invenção é, em parte, baseada na constatação de que, após a inalação, os ingredientes presentes na composição inalável dissolvem na água presente sobre e sob os tecidos das vias aéreas, permitindo que o dióxido de carbono forme reversivelmente ácido carbônico. Isto neutraliza a alcalinidade da nicotina, reduzindo desse modo a sensação adstringente.[007] The present invention is directed to inhalable compositions with enough nicotine to provide a sufficiently satisfactory user experience, that is, those with at least 1g/L of nicotine. The unpleasant harsh or astringent sensations caused by nicotine in the airways when vapor is inhaled from an e-cigarette can be explained by its alkalinity. The present invention is, in part, based on the discovery that, after inhalation, the ingredients present in the inhalable composition dissolve in the water present on and under the tissues of the airways, allowing carbon dioxide to reversibly form carbonic acid. This neutralizes the alkalinity of the nicotine, thereby reducing the astringent sensation.

[008] No estado da técnica (tal como Patente Coreana KR 10-1208473) alcançar a solubilidade adequada de dióxido de carbono na composição inalável é revelado como requerendo a presença de certos solventes, isto é, água e etanol. Mesmo com estes solventes presentes, a solubilidade de dióxido de carbono é revelada como sendo no máximo 18,1 mg/25 ml; isto é, 0,724 g/L (aproximadamente 0,07% em peso), que é sub-ótimo para cigarros eletrônicos com níveis mais altos de nicotina.[008] In the prior art (such as Korean Patent KR 10-1208473) achieving adequate solubility of carbon dioxide in the inhalable composition is disclosed to require the presence of certain solvents, i.e., water and ethanol. Even with these solvents present, the solubility of carbon dioxide is found to be at most 18.1 mg/25 ml; ie 0.724 g/L (approximately 0.07% by weight), which is sub-optimal for e-cigarettes with higher nicotine levels.

[009] A presente invenção fornece novas composições inaláveis como um novo meio surpreendente para alcançar uma experiência agradável ao usuário, permitida pela descoberta de uma maneira mais eficaz de incorporar dióxido de carbono na composição inalável.[009] The present invention provides new inhalable compositions as a surprising new means of achieving a pleasant user experience, enabled by the discovery of a more effective way to incorporate carbon dioxide into the inhalable composition.

[010] Em um primeiro aspecto da invenção, existe uma composição inalável, adequada para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, compreendendo pelo menos 1 g/L de nicotina e pelo menos 2 g/L de dióxido de carbono dissolvido ou disperso em um solvente, em que a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,1:1.[010] In a first aspect of the invention, there is an inhalable composition, suitable for use in an electronic cigarette device, comprising at least 1 g/L of nicotine and at least 2 g/L of carbon dioxide dissolved or dispersed in a solvent, wherein the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.1:1.

[011] O primeiro aspecto da presente invenção fornece uma composição inalável com um teor aumentado de dióxido de carbono em comparação ao estado da técnica, considerando a neutralização melhorada de nicotina. O teor de dióxido de carbono surpreendentemente aumentado é permitido pela descoberta de que a solubilidade de dióxido de carbono é melhorada quando o dióxido de carbono é adicionado a uma composição já contendo tanto nicotina quanto solvente. Isto resulta em solubilidade aumentada de dióxido de carbono comparado às composições permitidas pelo estado da técnica, tal como KR 101208473, onde o dióxido de carbono é adicionado aos solventes antes da adição de nicotina. É considerado que a presença de nicotina na composição no momento da dissolução de dióxido de carbono que influencia a solubilidade. Esta solubilidade aumentada de dióxido de carbono em solventes que já contêm nicotina é particularmente surpreendente dado que a solubilidade de dióxido de carbono em nicotina sozinha é baixa. Esta solubilidade aumentada de dióxido de carbono é fornecida sem ter que recorrer a sistemas de solventes que poderiam, de outro modo, conceder qualidades indesejáveis à composição, em particular aqueles contendo etanol, que é um solvente inflamável e, portanto, apresenta um risco potencial de explosão após a vaporização.[011] The first aspect of the present invention provides an inhalable composition with an increased carbon dioxide content compared to the prior art, considering the improved neutralization of nicotine. The surprisingly increased carbon dioxide content is enabled by the discovery that carbon dioxide solubility is improved when carbon dioxide is added to a composition already containing both nicotine and solvent. This results in increased carbon dioxide solubility compared to compositions allowed by the prior art, such as KR 101208473, where carbon dioxide is added to solvents prior to the addition of nicotine. It is considered that the presence of nicotine in the composition at the time of dissolution of carbon dioxide that influences the solubility. This increased solubility of carbon dioxide in solvents that already contain nicotine is particularly surprising given that the solubility of carbon dioxide in nicotine alone is low. This increased carbon dioxide solubility is provided without having to resort to solvent systems that might otherwise impart undesirable qualities to the composition, in particular those containing ethanol, which is a flammable solvent and therefore presents a potential risk of explosion after vaporization.

[012] As composições reveladas na presente invenção são compatíveis com uma variedade de sistemas de solventes diferentes, e podem, por exemplo, incluir água em vários níveis. Não obstante, embora as composições sejam compatíveis com vários teores de água, elas não requerem um alto teor de água para permitir a dissolução de dióxido de carbono. Consequentemente, em um segundo aspecto da invenção, tem uma composição inalável, adequada para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, compreendendo pelo menos 1 g/L de nicotina e pelo menos 0,027 g/L de dióxido de carbono dissolvidos ou dispersos em um solvente, em que a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,025:1, em que o solvente compreende no máximo 5% em volume de água em relação ao volume total de solvente.[012] The compositions disclosed in the present invention are compatible with a variety of different solvent systems, and may, for example, include water at various levels. Nevertheless, although the compositions are compatible with various water contents, they do not require a high water content to allow dissolution of carbon dioxide. Accordingly, in a second aspect of the invention, there is an inhalable composition, suitable for use in an electronic cigarette device, comprising at least 1 g/L of nicotine and at least 0.027 g/L of carbon dioxide dissolved or dispersed in a solvent, wherein the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.025:1, wherein the solvent comprises at most 5% by volume of water relative to the total volume of solvent.

[013] O segundo aspecto da invenção fornece uma composição inalável contendo dióxido de carbono, e especificamente exclui cenários onde o solvente compreende mais do que 5% em volume de água em relação ao volume total de solvente. Este é um contraste surpreendente com as composições permitidas pelo estado da técnica, tais como aquelas em KR 10-1208473, que mostram que a dissolução de dióxido de carbono requer quantidades significativamente mais altas de água. A dissolução surpreendentemente eficaz de dióxido de carbono em tais teores de água baixos (ou zero) é permitida pela descoberta de que a solubilidade de dióxido de carbono na composição é melhorada quando o dióxido de carbono é adicionado a uma composição já contendo tanto nicotina quanto solvente, como apresentado em relação ao primeiro aspecto. O segundo aspecto fornece a melhoria adicional de que, em virtude de seu teor de água mais baixo, a composição exibe descoloração reduzida em armazenamento, resultando em uma composição com uma aparência mais agradável aos consumidores. Tal coloração é indicativa de decomposição, indicando que as composições reveladas na presente invenção possuem estabilidade melhorada e uma vida de prateleira mais longa. Existe então a vantagem adicional de que para as composições inaláveis reveladas na presente invenção, não existe nenhuma necessidade de recorrer a métodos de obscurecimento da coloração, por exemplo, usando-se embalagem.[013] The second aspect of the invention provides an inhalable composition containing carbon dioxide, and specifically excludes scenarios where the solvent comprises more than 5% by volume of water relative to the total volume of solvent. This is a striking contrast to compositions permitted by the prior art, such as those in KR 10-1208473, which show that dissolving carbon dioxide requires significantly higher amounts of water. The surprisingly effective dissolution of carbon dioxide at such low (or zero) water contents is enabled by the discovery that the solubility of carbon dioxide in the composition is improved when carbon dioxide is added to a composition already containing both nicotine and solvent. , as presented in relation to the first aspect. The second aspect provides the further improvement that, due to its lower water content, the composition exhibits reduced discoloration on storage, resulting in a composition having a more pleasing appearance to consumers. Such coloration is indicative of decomposition, indicating that the compositions disclosed in the present invention have improved stability and a longer shelf life. There is then the added advantage that for the inhalable compositions disclosed in the present invention, there is no need to resort to methods of obscuring the coloration, for example using packaging.

[014] As composições inaláveis de acordo com o primeiro e o segundo aspectos têm boa suavidade devido à inclusão de dióxido de carbono, o que leva a uma sensação adstringente reduzida, embora mantenha a sensação de um “impacto na garganta” agradável. A experiência melhorada do usuário é alcançada sem ter que recorrer a solventes indesejáveis (tal como etanol) ou flavorizantes excessivos para mascarar as sensações adstringentes desagradáveis. A falta de dependência de flavorizantes excessivos é benéfica, visto que flavorizantes excessivos podem aumentar o risco de efeitos adversos à saúde de longo prazo em usuários. As composições inaláveis também exibem boa compatibilidade com dispositivos de cigarro eletrônico, o que é considerado ser devido às propriedades do dióxido de carbono. É considerado que as propriedades de dióxido de carbono são tais que a composição inalável tem compatibilidade melhorada com dispositivos de cigarro eletrônico comparado a soluções inaláveis contendo aditivos alternativos incluídos com o objetivo de superar a adstringência. Por exemplo, dióxido de carbono não deixa nenhum resíduo desfavorável no dispositivo de cigarro eletrônico que poderia, de outro modo, se acumular com o passar do tempo e potencialmente levar a uma falha do dispositivo. Além disso, comparado com meios alternativos para mascarar a adstringência desagradável e assim fornecer uma experiência mais agradável ao usuário, o uso de dióxido de carbono oferece um risco consideravelmente reduzido de interações indesejáveis entre outros ingredientes presentes na composição inalável, por exemplo, o solvente, que poderia, de outro modo, levar a compostos não caracterizados com propriedades desconhecidas. Consequentemente, as composições inaláveis de acordo com o primeiro e o segundo aspectos são consideradas mais seguras em termos do impacto sobre a saúde do usuário.[014] The inhalable compositions according to the first and second aspects have good mildness due to the inclusion of carbon dioxide, which leads to a reduced astringent sensation, while maintaining a pleasant "throat hit" sensation. The improved user experience is achieved without having to resort to undesirable solvents (such as ethanol) or excessive flavorings to mask unpleasant astringent sensations. The lack of reliance on excessive flavorings is beneficial, as excessive flavorings can increase the risk of long-term adverse health effects in users. The inhalable compositions also exhibit good compatibility with electronic cigarette devices, which is believed to be due to the properties of carbon dioxide. It is considered that the properties of carbon dioxide are such that the inhalable composition has improved compatibility with electronic cigarette devices compared to inhalable solutions containing alternative additives included in order to overcome the astringency. For example, carbon dioxide does not leave any unfavorable residues in the electronic cigarette device that could otherwise build up over time and potentially lead to device failure. Furthermore, compared to alternative means of masking the unpleasant astringency and thus providing a more pleasant user experience, the use of carbon dioxide offers a considerably reduced risk of undesirable interactions between other ingredients present in the inhalable composition, e.g. the solvent, which could otherwise lead to uncharacterized compounds with unknown properties. Consequently, inhalable compositions according to the first and second aspects are considered to be safer in terms of the impact on the health of the user.

[015] Em um terceiro aspecto, existe um cartucho adequado para o uso com um dispositivo de cigarro eletrônico, o referido cartucho contendo a composição inalável de acordo com o primeiro ou segundo aspecto.[015] In a third aspect, there is a cartridge suitable for use with an electronic cigarette device, said cartridge containing the inhalable composition according to the first or second aspect.

[016] Em um quarto aspecto, existe um dispositivo de cigarro eletrônico compreendendo o cartucho do terceiro aspecto.[016] In a fourth aspect, there is an electronic cigarette device comprising the cartridge of the third aspect.

[017] Em um quinto aspecto, existe o uso da composição inalável de acordo com o primeiro aspecto ou o segundo aspecto em um dispositivo de cigarro eletrônico.[017] In a fifth aspect, there is the use of the inhalable composition according to the first aspect or the second aspect in an electronic cigarette device.

[018] Em um sexto aspecto, existe um método para fabricar a composição inalável de acordo com o primeiro aspecto ou o segundo aspecto.[018] In a sixth aspect, there is a method for manufacturing the inhalable composition according to the first aspect or the second aspect.

[019] Em um sétimo aspecto, existe um concentrado adequado para formar uma composição inalável para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, compreendendo pelo menos 60 g/L de nicotina e dióxido de carbono dissolvidos ou dispersos em um solvente, em que a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,1:1. Concentrados são úteis para propósitos de armazenamento e transporte, para fornecer uma matéria-prima para produzir soluções para cigarro eletrônico em uma faixa de concentrações ou com flavorizantes diferentes para o mercado, ou para fornecer uma solução forte para uma experiência intensa do usuário.[019] In a seventh aspect, there is a concentrate suitable for forming an inhalable composition for use in an electronic cigarette device, comprising at least 60 g/L of nicotine and carbon dioxide dissolved or dispersed in a solvent, wherein the Molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.1:1. Concentrates are useful for storage and transportation purposes, to provide a raw material to produce e-cigarette solutions in a range of concentrations or with different flavorings for the market, or to provide a strong solution for an intense user experience.

Detailed Description

[020] Como usado na presente invenção, o termo “composição inalável” se refere a uma composição que é adequada para inalação por um usuário. As composições inaláveis reveladas na presente invenção são adequadas para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico, significando que elas podem ser vaporizadas pelo elemento de aquecimento de tais dispositivos permitindo, desse modo, a inalação por um usuário. A menos que de outro modo especificado, a frase “a composição inalável” ou “as composições inaláveis” se refere à composição inalável tanto do primeiro quanto do segundo aspectos da invenção.[020] As used in the present invention, the term "inhalable composition" refers to a composition that is suitable for inhalation by a user. The inhalable compositions disclosed in the present invention are suitable for use in an electronic cigarette device, meaning that they can be vaporized by the heating element of such devices, thereby allowing inhalation by a user. Unless otherwise specified, the phrase "the inhalable composition" or "the inhalable compositions" refers to the inhalable composition of both the first and second aspects of the invention.

[021] Como usado na presente invenção, o termo “nicotina” se refere à nicotina obtida da planta do tabaco ou da síntese química, e pode se referir à (R)-nicotina, (S)-nicotina ou combinações das mesmas. Embora a melhoria na experiência do usuário se aplique a todas as formas de nicotina, a nicotina preferivelmente predominantemente é (S)-nicotina, isto é, (S)-nicotina com um excesso enantiomérico de mais de 50%. Mais preferivelmente, a nicotina é (S)- nicotina com um excesso enantiomérico de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%. É conhecido que (S)- nicotina (isto é, [(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina]) é significativamente mais ativa do que (R)-nicotina.[021] As used in the present invention, the term "nicotine" refers to nicotine obtained from the tobacco plant or chemical synthesis, and may refer to (R)-nicotine, (S)-nicotine or combinations thereof. While the improvement in user experience applies to all forms of nicotine, nicotine preferably predominantly is (S)-nicotine, that is, (S)-nicotine with an enantiomeric excess of greater than 50%. More preferably, the nicotine is (S)-nicotine with an enantiomeric excess of at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or at least 95%. It is known that (S)-nicotine (ie, [(S)-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine]) is significantly more active than (R)-nicotine.

[022] Foi descoberto que a melhoria na experiência do usuário foi mais pronunciada quando a nicotina extraída do tabaco foi usada ao invés da nicotina fabricada por síntese química. É considerado que isto é devido ao dióxido de carbono sendo particularmente eficaz em neutralizar não apenas a nicotina propriamente dita, mas também as impurezas de nicotina presentes no tabaco, evitando, desse modo, as sensações de outro modo desagradáveis que estas impurezas podem causar. A quantidade de tais impurezas no tabaco é inconsistente pois sua quantidade pode variar de acordo com a fonte geográfica, tempo de colheita do tabaco etc. Portanto a inclusão de dióxido de carbono para neutralizar o efeito de tais impurezas fornece um produto mais compatível em termos de experiência do usuário. Não obstante, a melhoria na consistência da experiência do usuário também é fornecida para a nicotina fabricada por síntese química. A nicotina sintética também pode ser contaminada com pequenas quantidades de impurezas relacionadas ao processo que podem variar em teor e desse modo alterar a experiência do usuário e, assim, a inclusão de dióxido de carbono fornece o benefício adicional de assegurar contra a possibilidade de uma experiência alterada do usuário decorrente da presença de tais impurezas.[022] It was found that the improvement in user experience was more pronounced when nicotine extracted from tobacco was used rather than nicotine manufactured by chemical synthesis. This is believed to be due to the carbon dioxide being particularly effective in neutralizing not only the nicotine itself, but also the nicotine impurities present in tobacco, thereby avoiding the otherwise unpleasant sensations these impurities can cause. The amount of such impurities in tobacco is inconsistent as their amount may vary according to geographic source, time of tobacco harvest, etc. Therefore the inclusion of carbon dioxide to neutralize the effect of such impurities provides a more compliant product in terms of user experience. Nevertheless, improvement in user experience consistency is also provided for nicotine manufactured by chemical synthesis. Synthetic nicotine can also be contaminated with small amounts of process-related impurities that can vary in content and thereby alter the user experience, and so the inclusion of carbon dioxide provides the added benefit of insuring against the possibility of a user experience. altered by the user due to the presence of such impurities.

[023] As composições inaláveis reveladas na presente invenção podem, por via de sua experiência melhorada do usuário, auxiliar mais eficazmente a transição de um usuário para longe do tabagismo tradicional. Na transição do tabagismo para cigarros eletrônicos, os usuários acham agradável quaisquer sensações com a fumaça que eles associam com sua experiência costumeira de seu tabagismo. A fumaça do tabaco contém grandes quantidades de dióxido de carbono resultantes da combustão do material do cigarro que desempenhará uma parte significativa nas sensações que o usuário obtém do tabagismo. Sem desejar ser limitado pela teoria, é pensado que ao introduzir dióxido de carbono na formulação do líquido para o dispositivo eletrônico, este dióxido de carbono, em parte, fornecerá uma sensação familiar que é percebida como contribuindo para a experiência agradável. Portanto, ao imitar melhor a composição de fumaça do tabaco, esta invenção pode auxiliar mais eficazmente sua transição para longe do tabagismo.[023] The inhalable compositions disclosed in the present invention may, through their improved user experience, more effectively assist a user's transition away from traditional smoking. When transitioning from smoking to e-cigarettes, users find any smoke sensations that they associate with their usual smoking experience pleasurable. Tobacco smoke contains large amounts of carbon dioxide resulting from the combustion of cigarette material which will play a significant part in the sensations the user gets from smoking. Without wishing to be bound by theory, it is thought that by introducing carbon dioxide into the liquid formulation for the electronic device, this carbon dioxide, in part, will provide a familiar sensation that is perceived as contributing to the pleasant experience. Therefore, by better mimicking the composition of tobacco smoke, this invention can more effectively assist your transition away from smoking.

[024] A composição inalável compreende pelo menos 1 g/L de nicotina, preferivelmente pelo menos 3 g/L de nicotina, mais preferivelmente pelo menos 5 g/L de nicotina. A composição inalável pode compreender no máximo 60 g/L de nicotina, preferivelmente no máximo 50 g/L ou no máximo 40 g/L de nicotina. Tais quantidades de nicotina se referem à quantidade de nicotina adicionada à composição inalável.[024] The inhalable composition comprises at least 1 g/L of nicotine, preferably at least 3 g/L of nicotine, more preferably at least 5 g/L of nicotine. The inhalable composition may comprise at most 60 g/L of nicotine, preferably at most 50 g/L or at most 40 g/L of nicotine. Such amounts of nicotine refer to the amount of nicotine added to the inhalable composition.

[025] De acordo com o primeiro aspecto da invenção, a composição inalável compreende pelo menos 2 g/L de dióxido de carbono. De acordo com o segundo aspecto da invenção, a composição inalável compreende pelo menos 0,027 g/L de dióxido de carbono, preferivelmente pelo menos 1 g/L, mais preferivelmente pelo menos 2 g/L.[025] According to the first aspect of the invention, the inhalable composition comprises at least 2 g/L of carbon dioxide. According to the second aspect of the invention, the inhalable composition comprises at least 0.027 g/L of carbon dioxide, preferably at least 1 g/L, more preferably at least 2 g/L.

[026] Mais preferivelmente, de acordo com qualquer aspecto da invenção, a composição inalável compreende pelo menos 3 g/L, mais preferivelmente pelo menos 5 g/L de dióxido de carbono. A composição inalável pode compreender no máximo 40 g/L de dióxido de carbono, preferivelmente no máximo 34 g/L de dióxido de carbono, mais preferivelmente no máximo 20 g/L ou no máximo 10 g/L de dióxido de carbono. Tais quantidades de dióxido de carbono se referem à quantidade de dióxido de carbono inicialmente incorporada na composição inalável.[026] More preferably, according to any aspect of the invention, the inhalable composition comprises at least 3 g/L, most preferably at least 5 g/L of carbon dioxide. The inhalable composition may comprise at most 40 g/L of carbon dioxide, preferably at most 34 g/L of carbon dioxide, more preferably at most 20 g/L or at most 10 g/L of carbon dioxide. Such amounts of carbon dioxide refer to the amount of carbon dioxide initially incorporated in the inhalable composition.

[027] Em tais quantidades reveladas na presente invenção, o dióxido de carbono, por si só, não leva a nenhum efeito tóxico ou irritante nas vias aéreas. Depois que o dióxido de carbono é inicialmente incorporado na composição inalável, uma proporção dele pode formar derivados de ácido carbônico e sais dos mesmos na composição antes da inalação, dependendo das condições do solvente. Neste cenário, o técnico no assunto seria facilmente capaz de calcular a quantidade de dióxido de carbono que foi inicialmente incorporada na composição inalável.[027] In such amounts disclosed in the present invention, carbon dioxide, by itself, does not lead to any toxic or irritating effect on the airways. After carbon dioxide is initially incorporated into the inhalable composition, a proportion of it may form carbonic acid derivatives and salts thereof in the composition prior to inhalation, depending on solvent conditions. In this scenario, the person skilled in the art would easily be able to calculate the amount of carbon dioxide that was initially incorporated in the inhalable composition.

[028] Na composição inalável, de acordo com o primeiro aspecto, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,1:1. Na composição inalável de acordo com o segundo aspecto, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,025:1, preferivelmente pelo menos 0,1:1. Esta razão é calculada com base na nicotina e dióxido de carbono adicionados à composição. Levando em consideração a massa em g de dióxido de carbono e nicotina que foram adicionadas à composição, e as massas moleculares relativas de dióxido de carbono e nicotina, o técnico no assunto é capaz de deduzir a razão molar entre estes dois componentes.[028] In the inhalable composition, according to the first aspect, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.1:1. In the inhalable composition according to the second aspect, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.025:1, preferably at least 0.1:1. This ratio is calculated based on the nicotine and carbon dioxide added to the composition. Taking into account the mass in g of carbon dioxide and nicotine that were added to the composition, and the relative molecular masses of carbon dioxide and nicotine, the person skilled in the art is able to deduce the molar ratio between these two components.

[029] Mais preferivelmente, de acordo com qualquer aspecto da invenção, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina na composição inalável é pelo menos 0,25:1, mais preferivelmente pelo menos 0,4:1, mais preferivelmente pelo menos 0,5:1. A razão molar de dióxido de carbono para nicotina pode ser pelo menos 0,75:1, pelo menos 1:1 ou pelo menos 7,5:1. A razão molar de dióxido de carbono para nicotina pode ser no máximo 10:1, no máximo 7,5:1, no máximo 5:1, ou no máximo 2,5:1.[029] More preferably, according to any aspect of the invention, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine in the inhalable composition is at least 0.25:1, more preferably at least 0.4:1, most preferably at least 0 ,5:1. The molar ratio of carbon dioxide to nicotine can be at least 0.75:1, at least 1:1 or at least 7.5:1. The molar ratio of carbon dioxide to nicotine can be at most 10:1, at most 7.5:1, at most 5:1, or at most 2.5:1.

[030] Dentro das faixas de nicotina reveladas na presente invenção, existem quantidades correspondentes particularmente preferidas de dióxido de carbono, dependendo se a composição contém quantidades comparativamente mais altas ou mais baixas de nicotina. Estas razões podem, portanto, ser adaptadas de acordo, dependendo se a composição está sujeita a um teor mais alto ou um teor mais baixo de nicotina. Por exemplo, quando a composição inalável compreende 1 a 30 g/L, ou 1 a 25 g/L de nicotina, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina está preferivelmente na faixa de 0,75:1 a 10:1, mais preferivelmente 2:1 a 9:1. Entretanto, quando a composição inalável compreende 30 a 60 g/L, ou 30 a 50 g/L de nicotina, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina está preferivelmente na faixa de 0,1:1 a 2:1, mais preferivelmente 1,5:1 a 2:1.[030] Within the ranges of nicotine disclosed in the present invention, there are particularly preferred corresponding amounts of carbon dioxide, depending on whether the composition contains comparatively higher or lower amounts of nicotine. These ratios can therefore be adapted accordingly depending on whether the composition is subject to a higher or a lower nicotine content. For example, when the inhalable composition comprises 1 to 30 g/L, or 1 to 25 g/L of nicotine, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is preferably in the range of 0.75:1 to 10:1, more preferably 2:1 to 9:1. However, when the inhalable composition comprises 30 to 60 g/L, or 30 to 50 g/L of nicotine, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is preferably in the range of 0.1:1 to 2:1, more preferably 1.5:1 to 2:1.

[031] A composição inalável compreende um solvente, preferivelmente um solvente orgânico. Preferivelmente, o solvente compreende, ou é selecionado a partir do grupo consistindo em glicerol (propan-1,2,3-triol), propilenoglicol (propan-1,2-diol), água, ou misturas dos mesmos. Como pode ser observado a partir dos exemplos, uma variedade de sistemas de solventes diferentes pode ser usada na composição inalável enquanto ainda alcança a dissolução desejada de dióxido de carbono. A natureza exata do sistema de solvente pode, portanto, ser adaptada consequentemente dependendo das preferências da formulação.[031] The inhalable composition comprises a solvent, preferably an organic solvent. Preferably, the solvent comprises or is selected from the group consisting of glycerol (propan-1,2,3-triol), propylene glycol (propan-1,2-diol), water, or mixtures thereof. As can be seen from the examples, a variety of different solvent systems can be used in the inhalable composition while still achieving the desired dissolution of carbon dioxide. The exact nature of the solvent system can therefore be tailored accordingly depending on formulation preferences.

[032] O solvente pode compreender propilenoglicol. Por exemplo, propilenoglicol pode estar presente na composição inalável em uma quantidade de 0 a 25% em peso, com base no peso total da composição inalável. A presença de propilenoglicol fornece alguns benefícios de formulação, principalmente por favorecer a formação de uma nuvem de vapor a partir do dispositivo quando usado pelo usuário. Entretanto, para as composições inaláveis reveladas na presente invenção existe uma preferência por pouco a nenhum propilenoglicol devido ao impacto potencial sobre a saúde do usuário. Por exemplo, alguns usuários relatam que a presença de propilenoglicol em composições inaláveis resulta em dores de cabeça. Também é considerado que a presença de propilenoglicol em composições inaláveis pode resultar em vários efeitos irritantes. Ainda, os riscos de inalação a longo prazo de formulações contendo propilenoglicol são desconhecidos. Consequentemente, propilenoglicol está preferivelmente presente em uma quantidade de não mais do que 15%, preferivelmente não mais do que 10%, mais preferivelmente não mais do que 5% em peso com base no peso total da composição inalável. Em algumas modalidades, as composições inaláveis são livres de propilenoglicol.[032] The solvent may comprise propylene glycol. For example, propylene glycol can be present in the inhalable composition in an amount of 0 to 25% by weight, based on the total weight of the inhalable composition. The presence of propylene glycol provides some formulation benefits, mainly by favoring the formation of a vapor cloud from the device when used by the user. However, for the inhalable compositions disclosed in the present invention there is a preference for little to no propylene glycol due to the potential impact on the health of the user. For example, some users report that the presence of propylene glycol in inhalable compositions results in headaches. It is also considered that the presence of propylene glycol in inhalable compositions can result in various irritant effects. Furthermore, the long-term inhalation risks of formulations containing propylene glycol are unknown. Accordingly, propylene glycol is preferably present in an amount of not more than 15%, preferably not more than 10%, most preferably not more than 5% by weight based on the total weight of the inhalable composition. In some embodiments, the inhalable compositions are free of propylene glycol.

[033] Preferivelmente, o solvente compreende glicerol. É considerado que o glicerol traz consigo menos riscos de saúde de longo prazo comparado com propilenoglicol, resultando, desse modo, em uma composição considerada mais segura devido a um risco mais baixo de impacto negativo na saúde do usuário. Foi previamente considerado que o dióxido de carbono teria uma solubilidade mais baixa em glicerol comparado ao propilenoglicol. Entretanto, surpreendentemente, as composições inaláveis reveladas na presente invenção alcançaram solubilidade surpreendentemente alta de dióxido de carbono independente do sistema de solvente, permitida pela descoberta de que a solubilidade de dióxido de carbono é melhorada quando o dióxido de carbono é adicionado a uma composição já contendo tanto nicotina quanto solvente. Geralmente, glicerol pode estar presente na composição inalável em uma quantidade de 40 a 95% em peso, com base no peso total da composição inalável. Glicerol pode estar presente em uma quantidade de pelo menos 50%, preferivelmente pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo menos 70% em peso com base no peso total da composição inalável.[033] Preferably, the solvent comprises glycerol. Glycerol is considered to carry less long-term health risks compared to propylene glycol, thereby resulting in a composition considered safer due to a lower risk of negative impact on the health of the user. It was previously considered that carbon dioxide would have a lower solubility in glycerol compared to propylene glycol. However, surprisingly, the inhalable compositions disclosed in the present invention achieved surprisingly high carbon dioxide solubility independent of the solvent system, enabled by the discovery that carbon dioxide solubility is improved when carbon dioxide is added to a composition already containing both nicotine and solvent. Generally, glycerol can be present in the inhalable composition in an amount of from 40 to 95% by weight, based on the total weight of the inhalable composition. Glycerol may be present in an amount of at least 50%, preferably at least 60%, more preferably at least 70% by weight based on the total weight of the inhalable composition.

[034] Quando o solvente compreende glicerol e propilenoglicol, a proporção de glicerol para propilenoglicol presente no solvente pode estar na faixa de 95:5 a 5:95 em volume, preferivelmente 80:20 a 20:80 em volume ou 70:30 a 30:70 em volume. Devido à preferência por uma proporção aumentada de glicerol vs propilenoglicol, como descrito acima, a proporção de glicerol para propilenoglicol presente no solvente é preferivelmente pelo menos 70:30, mais preferivelmente pelo menos 80:20, ainda mais preferivelmente pelo menos 90:10 em volume.[034] When the solvent comprises glycerol and propylene glycol, the ratio of glycerol to propylene glycol present in the solvent may be in the range of 95:5 to 5:95 by volume, preferably 80:20 to 20:80 by volume or 70:30 to 30:70 in volume. Due to the preference for an increased ratio of glycerol vs propylene glycol as described above, the ratio of glycerol to propylene glycol present in the solvent is preferably at least 70:30, more preferably at least 80:20, even more preferably at least 90:10 in volume.

[035] O solvente pode compreender água. As composições inaláveis são compatíveis com uma variedade de concentrações de água. Isto tem o benefício adicional de que o teor de água pode ser adaptado para uma composição dada para ajustar a viscosidade a um nível desejável. Embora as composições inaláveis sejam compatíveis com uma variedade de concentrações de água, elas não requerem a presença de água de modo a alcançar dissolução suficiente de dióxido de carbono. De fato, o segundo aspecto da invenção especificamente exclui cenários onde água está presente acima de uma certa quantidade, que é, surpreendentemente, o contrário do estado da técnica. Especificamente, de acordo com o segundo aspecto da invenção, a água, quando presente, está presente em uma quantidade de até 5% em volume em relação ao volume total de solvente. Entretanto, mais geralmente de acordo com o primeiro aspecto da invenção, a água pode estar presente em uma quantidade de não mais do que 20%, preferivelmente não mais do que 15%, mais preferivelmente não mais do que 10% em peso com base no peso total da composição inalável. O primeiro aspecto da invenção também é compatível com não mais do que 5% água em peso com base no peso total da composição inalável; dissolução suficiente de dióxido de carbono ainda é alcançada em tais níveis reduzidos de água, que depois fornecem a vantagem adicional de minimizar o vazamento quando a composição inalável é incluída em cápsulas para liberação ao usuário.[035] The solvent may comprise water. Inhalable compositions are compatible with a variety of water concentrations. This has the added benefit that the water content can be tailored for a given composition to adjust the viscosity to a desirable level. Although the inhalable compositions are compatible with a variety of water concentrations, they do not require the presence of water in order to achieve sufficient dissolution of carbon dioxide. In fact, the second aspect of the invention specifically excludes scenarios where water is present above a certain amount, which is, surprisingly, contrary to the state of the art. Specifically, according to the second aspect of the invention, water, when present, is present in an amount of up to 5% by volume relative to the total volume of solvent. However, more generally in accordance with the first aspect of the invention, water may be present in an amount of not more than 20%, preferably not more than 15%, most preferably not more than 10% by weight based on the total weight of the inhalable composition. The first aspect of the invention also supports not more than 5% water by weight based on the total weight of the inhalable composition; Sufficient dissolution of carbon dioxide is still achieved at such reduced water levels, which then provides the added advantage of minimizing leakage when the inhalable composition is enclosed in capsules for release to the user.

[036] Embora a presença de água não seja necessária para a dissolução adequada de dióxido de carbono, uma pequena quantidade de água pode ser benéfica, visto que é considerado que, depois da inalação, a água vaporizada fornece umedecimento adicional à superfície dos tecidos nas vias aéreas do usuário, resultando em um meio maior dentro do qual o dióxido de carbono pode se dissolver, aumentando, desse modo, a quantidade de ácido carbônico disponível para neutralizar a alcalinidade da nicotina e, assim, neutralizar a sensação adstringente desagradável. Além disso, a presença de uma pequena quantidade de água geralmente traz a volatilidade média do sistema de solvente mais próxima àquela da nicotina, o que permite que um nível mais constante de nicotina seja liberado durante o curso de uma única inalação. Portanto, água está preferivelmente presente no primeiro aspecto ou no segundo aspecto da invenção em uma quantidade de pelo menos 1% em peso, com base no peso total da composição inalável. Como será avaliado, quando o solvente compreende água nas quantidades reveladas na presente invenção, o solvente pode compreender ainda um ou mais glicerol e propilenoglicol, preferivelmente nas proporções reveladas na presente invenção.[036] Although the presence of water is not necessary for proper dissolution of carbon dioxide, a small amount of water may be beneficial, as it is considered that, after inhalation, vaporized water provides additional wetting to the surface of tissues in the user's airways, resulting in a larger medium into which carbon dioxide can dissolve, thereby increasing the amount of carbonic acid available to neutralize the nicotine alkalinity and thus neutralize the unpleasant astringent sensation. Furthermore, the presence of a small amount of water generally brings the average volatility of the solvent system closer to that of nicotine, which allows a more constant level of nicotine to be delivered during the course of a single puff. Therefore, water is preferably present in either the first aspect or the second aspect of the invention in an amount of at least 1% by weight, based on the total weight of the inhalable composition. As will be appreciated, when the solvent comprises water in the amounts disclosed in the present invention, the solvent may further comprise one or more glycerol and propylene glycol, preferably in the proportions disclosed in the present invention.

[037] Preferivelmente, a composição inalável compreende menos do que 10 g/L de solvente inflamável tal como etanol. Mais preferivelmente, a composição inalável é livre de solvente inflamável tal como etanol. A presença de um solvente inflamável volátil, em particular etanol, é indesejável visto que ele tem o potencial para atingir uma alta concentração no vapor inicial no dispositivo, e causar um risco potencial de explosão.[037] Preferably, the inhalable composition comprises less than 10 g/L of flammable solvent such as ethanol. More preferably, the inhalable composition is free of a flammable solvent such as ethanol. The presence of a volatile flammable solvent, in particular ethanol, is undesirable as it has the potential to reach a high concentration in the initial vapor in the device, and cause a potential explosion hazard.

[038] A composição pode incluir um ou mais ingredientes opcionais tais como um ou mais compostos flavorizantes ou um ou mais aditivos.[038] The composition may include one or more optional ingredients such as one or more flavoring compounds or one or more additives.

[039] A experiência melhorada do usuário associada com as composições reveladas na presente invenção é tal que flavorizantes excessivos não precisam ser incluídos de modo a mascarar os efeitos adstringentes desagradáveis. Não obstante, as composições reveladas na presente invenção são compatíveis com a adição de um ou mais compostos flavorizantes, que podem ser incluídos em até 15% em volume, ou até 10% em volume, com base no volume total da composição.[039] The improved user experience associated with the compositions disclosed in the present invention is such that excessive flavoring need not be included in order to mask the unpleasant astringent effects. Nevertheless, the compositions disclosed in the present invention are compatible with the addition of one or more flavoring compounds, which can be included at up to 15% by volume, or up to 10% by volume, based on the total volume of the composition.

[040] A composição inalável pode ser incluída em um cartucho que é adequado para inserção em um dispositivo de cigarro eletrônico. Geralmente, o cartucho é fornecido como um cartucho selado contendo a composição inalável antes da inserção no dispositivo de cigarro eletrônico.[040] The inhalable composition can be included in a cartridge that is suitable for insertion into an electronic cigarette device. Generally, the cartridge is provided as a sealed cartridge containing the inhalable composition prior to insertion into the electronic cigarette device.

[041] Como o técnico no assunto avaliará, o volume da solução inalável variará dependendo do dispositivo de cigarro eletrônico específico em questão e do tamanho do cartucho associado. Tipicamente, o volume de solução inalável pode variar entre 0,2 ml a 10 ml, ou entre 0,25 ml a 7 ml.[041] As the person skilled in the art will appreciate, the volume of the inhalable solution will vary depending on the specific electronic cigarette device in question and the size of the associated cartridge. Typically, the volume of inhalable solution can range from 0.2 ml to 10 ml, or from 0.25 ml to 7 ml.

[042] O método para fabricar a composição inalável revelado na presente invenção compreende as etapas de formar uma dispersão ou solução de nicotina em um solvente dentro de um recipiente selável; e introduzir dióxido de carbono ao recipiente tal que a pressão dentro do recipiente esteja na faixa de 1 a 15 atmosferas, preferivelmente 2 a 10 atmosferas, mais preferivelmente 2 a 5 atmosferas, o mais preferivelmente 4 a 5 atmosferas como medido a 20 °C, tal que o dióxido de carbono dissolve ou dispersa na dispersão ou solução de nicotina.[042] The method for manufacturing the inhalable composition disclosed in the present invention comprises the steps of forming a dispersion or solution of nicotine in a solvent within a sealable container; and introducing carbon dioxide into the vessel such that the pressure within the vessel is in the range of 1 to 15 atmospheres, preferably 2 to 10 atmospheres, more preferably 2 to 5 atmospheres, most preferably 4 to 5 atmospheres as measured at 20°C, such that the carbon dioxide dissolves or disperses in the nicotine dispersion or solution.

[043] Também revelado na presente invenção está um concentrado adequado para formar uma composição inalável para o uso em um dispositivo de cigarro eletrônico compreendendo dióxido de carbono e pelo menos 60 g/L de nicotina dissolvidos ou dispersos em um solvente, em que a razão molar de dióxido de carbono para nicotina é pelo menos 0,1:1. O concentrado pode compreender pelo menos 80 g/L ou pelo menos 100 g/L. Preferivelmente, o concentrado compreende no máximo 500 g/L de nicotina, mais preferivelmente no máximo 300 g/L de nicotina. A dissolução de dióxido de carbono em tais concentrados pode ser alcançada carregando-se um recipiente a uma pressão aumentada de dióxido de carbono de modo a compensar a natureza particularmente concentrada das composições. Como mencionado previamente, a razão molar mais preferível de dióxido de carbono para nicotina pode ser adaptada dependendo do teor de nicotina. Para os teores de nicotina particularmente altos do concentrado, a razão molar de dióxido de carbono para nicotina está preferivelmente na faixa de 0,1:1 a 2:1, mais preferivelmente 0,1:1 a 1:1.[043] Also disclosed in the present invention is a concentrate suitable for forming an inhalable composition for use in an electronic cigarette device comprising carbon dioxide and at least 60 g/L of nicotine dissolved or dispersed in a solvent, wherein the ratio molar carbon dioxide to nicotine is at least 0.1:1. The concentrate may comprise at least 80 g/L or at least 100 g/L. Preferably, the concentrate comprises at most 500 g/L of nicotine, more preferably at most 300 g/L of nicotine. Dissolving carbon dioxide in such concentrates can be achieved by charging a vessel at increased pressure with carbon dioxide in order to compensate for the particularly concentrated nature of the compositions. As previously mentioned, the most preferable molar ratio of carbon dioxide to nicotine can be adapted depending on the nicotine content. For particularly high nicotine contents of the concentrate, the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is preferably in the range 0.1:1 to 2:1, more preferably 0.1:1 to 1:1.

[044] Os exemplos não limitante seguintes ilustram a invenção.[044] The following non-limiting examples illustrate the invention.

Example 1 (with synthetic nicotine)

[045] Uma solução de nicotina sintética foi fabricada em uma concentração de 2,5% p/p (isto é 2,5 g por 100 g) em uma mistura a 80:20 de glicerol e propilenoglicol. A solução foi dividida na metade, e a uma metade foi adicionada água a 1,0% (p/p). Porções de cada uma destas soluções (20 ml) foram introduzidas a frascos de plástico com tampa de rosca tendo uma capacidade de 520 ml e a cada um foi adicionado 4 a 5 g de dióxido de carbono sólido (gelo seco) suficiente para alcançar uma pressão de 4 a 5 bar. Os frascos tampados foram deixados para equilibrar de modo que pressão acumulasse neles. Misturas de controle do mesmo modo foram criadas que acima, exceto que nenhum dióxido de carbono foi adicionado. Isto resultou na formação de quatro amostras: Amostra 1: nicotina sintética a 2,5% (p/p) Amostra 2: nicotina sintética a 2,5% (p/p) com dióxido de carbono Amostra 3: nicotina sintética a 2,5% (p/p) com água a 1% (p/p) Amostra 4: nicotina sintética a 2,5% (p/p) com dióxido de carbono e água a 1% (p/p)[045] A synthetic nicotine solution was manufactured at a concentration of 2.5% w/w (ie 2.5 g per 100 g) in an 80:20 mixture of glycerol and propylene glycol. The solution was divided in half, and to one half was added 1.0% (w/w) water. Portions of each of these solutions (20 ml) were introduced into plastic screw-top vials having a capacity of 520 ml and to each was added 4 to 5 g of solid carbon dioxide (dry ice) sufficient to reach a pressure from 4 to 5 bar. Capped vials were allowed to equilibrate so that pressure built up in them. Control mixes were created in the same way as above, except that no carbon dioxide was added. This resulted in the formation of four samples: Sample 1: 2.5% (w/w) synthetic nicotine Sample 2: 2.5% (w/w) synthetic nicotine with carbon dioxide Sample 3: 2.0% synthetic nicotine 5% (w/w) with 1% (w/w) water Sample 4: 2.5% (w/w) synthetic nicotine with carbon dioxide and 1% (w/w) water

[046] Como estabelecido, a quantidade de nicotina em cada Amostra foi 2,5% (p/p), que dada a densidade do sistema de solvente de cada amostra, é aproximadamente 3,0 g por 100 ml ou 3,0% p/v.[046] As established, the amount of nicotine in each Sample was 2.5% (w/w), which given the density of the solvent system of each sample, is approximately 3.0 g per 100 ml or 3.0% p/v.

[047] O pH de cada amostra foi medido tomando-se uma porção de cada amostra, diluindo-se a porção com um volume igual de água e medindo-se o pH. Uma solução de controle (nenhum CO2) mostrou um pH de 9,3. Uma solução de uma mistura com dióxido de carbono introduzido mostrou um pH de 6,9 a 7,0.[047] The pH of each sample was measured by taking a portion of each sample, diluting the portion with an equal volume of water and measuring the pH. A control solution (no CO2) showed a pH of 9.3. A solution of a mixture with introduced carbon dioxide showed a pH of 6.9 to 7.0.

[048] As Amostras 1 a 4 foram testadas quanto à experiência de inalação em um dispositivo de vaporização. Os dispositivos de vaporização usados nos testes tinham atomizadores de gotejamento rebuildables (RDA), especificamente um “geek vape” modelo Tsumani 24 RDA, e consistiam em dois atomizadores de gotejamento preenchidos com uma bobina de 8 voltas de fio Kanthal de 0,4 mm tendo uma resistência de aproximadamente 1,1 ohm. A vaporização foi alcançada usando uma energia de 24 Watts. O mesmo algodão Nakamichi (japonês) foi usado para fornecer os pavios para cada RDA. O pavio foi trocado e o atomizador limpo entre cada e-líquido testado. Os mods (que fornecem a energia elétrica para o atomizador) eram um ou outro das unidades de rDNA Vaporshark ou unidades de Aspire NX75. Estes dois mods são suficientemente próximos em projeto e desempenho para tornar a comparação significativa. Ambos estes mods têm controle de temperatura e energia. Os mods foram usados em modo de energia, cada mod configurado para liberar 24 watts ao atomizador. Neste nível de energia e com esta bobina, a temperatura da bobina em uso provavelmente está em torno de 200 °C, bem abaixo do ponto de ebulição de Glicerina, o principal componente do e-líquido. Para os testes iniciais, apenas os dois mods Vaporshark estavam disponíveis e, assim, testes iniciais foram conduzidos usando comparação pareada. Para os testes posteriores, cinco líquidos puderam ser comparados em uma rodada de teste. Os testes mais extensos permitiram o uso de um “padrão” constante como observado abaixo contra o qual outros resultados podem ser comparados conforme necessário. O uso do padrão permitiu que o padrão e dois pares de e- líquidos fossem testados em cada batelada de 5 testes. Os resultados dos testes iniciais usando 2 mods foram confirmados usando a configuração de 5 mod estendida.[048] Samples 1 to 4 were tested for inhalation experience in a vaporizing device. The vaping devices used in the tests had rebuildable drip atomizers (RDA), specifically a “geek vape” model Tsumani 24 RDA, and consisted of two drip atomizers filled with an 8-turn coil of 0.4 mm Kanthal wire having a resistance of approximately 1.1 ohm. Vaporization was achieved using a power of 24 Watts. The same Nakamichi (Japanese) cotton was used to provide the wicks for each RDA. The wick was changed and the atomizer cleaned between each e-liquid tested. The mods (which provide the electrical power for the atomizer) were either one of the Vaporshark rDNA units or Aspire NX75 units. These two mods are close enough in design and performance to make the comparison meaningful. Both of these mods have temperature and power control. The mods were used in power mode, each mod set to deliver 24 watts to the atomizer. At this power level and with this coil, the temperature of the coil in use is likely to be around 200°C, well below the boiling point of Glycerin, the main component of e-liquid. For initial testing, only the two Vaporshark mods were available, so initial testing was conducted using pairwise comparison. For further tests, five liquids could be compared in one test run. More extensive testing has allowed the use of a constant “standard” as noted below against which other results can be compared as needed. Using the standard allowed the standard and two pairs of e-liquids to be tested in each batch of 5 tests. Initial test results using 2 mods have been confirmed using the extended 5 mod setup.

[049] O usuário experienciou que misturas sem CO2 presente forneceram uma sensação áspera e adstringente na boca e garganta quando inaladas. As misturas com o CO2 forneceram uma sensação mais suave na boca e garganta. O usuário classificou os resultados na Tabela 1: Tabela 1 [049] The user experienced that mixtures without CO2 present provided a harsh, astringent sensation in the mouth and throat when inhaled. Mixtures with CO2 provided a smoother mouth and throat sensation. The user sorted the results in Table 1: Table 1

Example 2 (with tobacco nicotine)

[050] Soluções foram preparadas como para o Exemplo 1, exceto que usando-se nicotina que foi extraída do tabaco e com soluções de nicotina tanto a 1,0% p/p (isto é, 1 g por 100 g) quanto a 2,5% p/p (isto é 2,5 g por 100 g). Os detalhes das unidades de vaporização são como descritos no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 2.[050] Solutions were prepared as for Example 1, except using nicotine that was extracted from tobacco and with nicotine solutions at both 1.0% w/w (i.e. 1 g per 100 g) and 2 .5% w/w (i.e. 2.5g per 100g). Details of the vaporization units are as described in Example 1. The results are shown in Table 2.

[051] Como estabelecido, a quantidade de nicotina em cada Amostra foi 2,5% (p/p), que dada a densidade do sistema de solvente de cada amostra é aproximadamente 3,0 g por 100 ml ou 3,0% p/v; ou, foi 1% (p/p), que dada a densidade do sistema de solvente de cada amostra é aproximadamente 1,2% p/v. Tabela 2 [051] As established, the amount of nicotine in each Sample was 2.5% (w/w), which given the density of the solvent system of each sample is approximately 3.0 g per 100 ml or 3.0% p /v; or, it was 1% (w/w), which given the density of the solvent system of each sample is approximately 1.2% w/v. Table 2

Example 3: Solubility of carbon dioxide in nicotine solutions

[052] Em frascos de plástico pesados de 500 ml contendo aproximadamente 50 g de uma solução de nicotina em glicerol/propilenoglicol de acordo com a Tabela 3 foram adicionados 4 a 5 g de dióxido de carbono sólido (gelo seco), suficiente para elevar a pressão para 4 a 5 bar. As misturas foram mantidas sob pressão por 3 dias antes da pressão ser liberada, e as misturas depois foram colocadas à temperatura ambiente por 48 horas e depois o novo peso da solução, medido. A alteração no peso antes e depois da adição do CO2 permite que a quantidade de CO2 incorporada na solução fosse derivada, bem como a razão molar de CO2 para nicotina. Os resultados são mostrados na Tabela 3.[052] In heavy plastic bottles of 500 ml containing approximately 50 g of a solution of nicotine in glycerol/propylene glycol according to Table 3, 4 to 5 g of solid carbon dioxide (dry ice) were added, sufficient to raise the pressure to 4 to 5 bar. The mixtures were held under pressure for 3 days before the pressure was released, and the mixtures were then placed at room temperature for 48 hours and then the new weight of the solution was measured. The change in weight before and after the addition of CO2 allows the amount of CO2 incorporated in the solution to be derived, as well as the molar ratio of CO2 to nicotine. The results are shown in Table 3.

[053] Em um experimento comparativo, um frasco contendo 20 g de nicotina pura foi carregado similarmente com dióxido de carbono; isto não resultou em nenhum aumento de peso, sugerindo que nenhum CO2 foi incorporado na solução. Tabela 3[053] In a comparative experiment, a vial containing 20 g of pure nicotine was similarly charged with carbon dioxide; this did not result in any weight gain, suggesting that no CO2 was incorporated into the solution. Table 3

Example 4: Comparative examples

[054] Um experimento foi conduzido de acordo com o procedimento de formar composições inaláveis permitidas em KR 10-1208473. O experimento seguinte foi realizado em escala dupla comparado àquele indicado em KR 10-1208473 para facilitar a pesagem mais exata. A temperatura ambiente adotada no experimento seguinte foi aprox. 16 °C, que é considerada mais baixa do que a temperatura laboratorial em KR 10-1208473. Os níveis de CO2 alcançados no experimento seguinte são, portanto, considerados mais altos do que aqueles realmente alcançados em KR 10-1208473.[054] An experiment was conducted in accordance with the procedure for forming inhalable compositions permitted in KR 10-1208473. The following experiment was performed on a double scale compared to that indicated in KR 10-1208473 to facilitate more accurate weighing. The ambient temperature adopted in the following experiment was approx. 16 °C, which is considered lower than the laboratory temperature in KR 10-1208473. The CO2 levels achieved in the following experiment are therefore considered to be higher than those actually achieved in KR 10-1208473.

[055] Uma composição líquida foi fabricada usando propilenoglicol a 65% em vol., glicerina vegetal a 23% em vol., álcool etílico a 2% em vol., água a 7% em vol. e mentol. O mentol (um material sólido) foi adicionado em 3 g a 97 ml da mistura de propilenoglicol/glicerina vegetal/álcool etílico/água para compor o volume total de 100 ml, tal que o mentol está presente em 3 g por 100 ml. A composição líquida foi saturada com dióxido de carbono na temperatura ambiente e pressão atmosférica adicionando-se em um frasco de 500 ml, 100 ml da composição líquida e 2 g de seco gelo. O frasco depois foi selado e depois agitado por vários minutos para dissolver o dióxido de carbono na composição líquida. Depois de aproximadamente 1 hora, o frasco foi despressurizado. O frasco depois foi deslacrado e agitado novamente por aproximadamente 1 minuto. Ele foi deixado à temperatura ambiente e pressão atmosférica por aproximadamente 30 minutos para saturar a composição líquida com dióxido de carbono.[055] A liquid composition was manufactured using propylene glycol 65% by vol., vegetable glycerin 23% by vol., ethyl alcohol 2% by vol., water 7% by vol. and menthol. Menthol (a solid material) was added in 3 g to 97 ml of the propylene glycol/vegetable glycerin/ethyl alcohol/water mixture to make the total volume 100 ml, such that menthol is present at 3 g per 100 ml. The liquid composition was saturated with carbon dioxide at room temperature and atmospheric pressure by adding to a 500 ml flask 100 ml of the liquid composition and 2 g of dry ice. The vial was then sealed and then shaken for several minutes to dissolve the carbon dioxide in the liquid composition. After approximately 1 hour, the flask was depressurized. The flask was then unsealed and shaken again for approximately 1 minute. It was left at room temperature and atmospheric pressure for approximately 30 minutes to saturate the liquid composition with carbon dioxide.

[056] Medindo-se o peso da composição antes e depois da saturação de CO2, os resultados seguintes foram obtidos. Amostra 1: 106,772 g da mistura tinham 1,5 mg/g (40 mg/25 ml) de CO2. Amostra 2: 106,465 g da mistura tinham 1,62 mg/g (43 mg/25 ml) de CO2.[056] By measuring the weight of the composition before and after CO2 saturation, the following results were obtained. Sample 1: 106.772 g of the mixture had 1.5 mg/g (40 mg/25 ml) CO 2 . Sample 2: 106.465 g of the mixture had 1.62 mg/g (43 mg/25 ml) CO 2 .

[057] Após isso, 80 mg de nicotina foi adicionado. Depois de 48 horas, as quantidades de CO2 foram: Amostra 1: 0,9 mg/g, isto é, 0,96 mg/ml de CO2 Amostra 2: 1,06 mg/g, isto é, 1,13 mg/ml de CO2[057] After this, 80 mg of nicotine was added. After 48 hours, the amounts of CO2 were: Sample 1: 0.9 mg/g, i.e. 0.96 mg/ml CO2 Sample 2: 1.06 mg/g, i.e. 1.13 mg/ ml of CO2

[058] Consequentemente, a metodologia de KR 10-1208473 resulta em quantidades significativamente mais baixas de CO2 incorporado em comparação à metodologia usada no Exemplo 3.[058] Consequently, the methodology of KR 10-1208473 results in significantly lower amounts of incorporated CO2 compared to the methodology used in Example 3.

Example 5: Solubility of carbon dioxide in low propylene glycol nicotine solutions

[059] Usando a mesma metodologia como aquela do Exemplo 3, soluções de nicotina em glicerol, nicotina, água, e propilenoglicol (se presente) foram fabricadas como detalhado na Tabela 4. Na Tabela 4, propilenoglicol é referido como “PG”. O propilenoglicol, quando presente, originou-se da adição de uma composição flavorizante de tabaco. A composição flavorizante de tabaco, referida na Tabela 4 como “TF”, (composta de flavorizante de tabaco dissolvido/disperso em propilenoglicol) incluiu propilenoglicol a 65% em peso. Portanto, a adição de 8% da composição flavorizante resultou na adição de 5,2% em peso de propilenoglicol à composição inalável global, como detalhado na tabela abaixo. Para cada experimento, a solução usada estava dentro de 0,2 g de 50,0 g. Como com o Exemplo 3, as soluções foram pesadas antes e depois da adição do CO2, e a alteração no peso antes e depois da adição do CO2 permitiu que a quantidade de CO2 incorporado na solução fosse derivada. A quantidade de dióxido de carbono relatada como sendo incorporada em solução é o resultado médio alcançado através de dois experimentos. Tabela 4[059] Using the same methodology as that of Example 3, solutions of nicotine in glycerol, nicotine, water, and propylene glycol (if present) were manufactured as detailed in Table 4. In Table 4, propylene glycol is referred to as “PG”. Propylene glycol, when present, originated from the addition of a tobacco flavoring composition. The tobacco flavoring composition, referred to in Table 4 as “TF”, (composed of tobacco flavoring dissolved/dispersed in propylene glycol) included 65% by weight propylene glycol. Therefore, the addition of 8% of the flavoring composition resulted in the addition of 5.2% by weight of propylene glycol to the overall inhalable composition, as detailed in the table below. For each experiment, the solution used was within 0.2 g of 50.0 g. As with Example 3, the solutions were weighed before and after the CO2 addition, and the change in weight before and after the CO2 addition allowed the amount of CO2 incorporated in the solution to be derived. The amount of carbon dioxide reported as being incorporated into solution is the average result achieved across two experiments. Table 4

Claims

1. Inhalable composition suitable for use in an electronic cigarette device, characterized in that it comprises at least 1 g/L of nicotine and at least 0.027 g/L of carbon dioxide dissolved or dispersed in a solvent, wherein the ratio molar carbon dioxide to nicotine is at least 0.025:1, wherein the solvent comprises at most 5% by volume of water relative to the total volume of solvent.

2. Composition according to claim 1, characterized in that it comprises 1 to 60 g/L of nicotine.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises at least 3 g/L of nicotine.

4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the solvent comprises glycerol, or propylene glycol, or water, or mixtures thereof.

5. Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the proportion of glycerol to propylene glycol present in the solvent is in the range of 95:5 to 5:95 by volume.

6. Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the ratio of glycerol to propylene glycol present in the solvent is in the range of 80:20 to 20:80 by volume.

7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the ratio of glycerol to propylene glycol present in the solvent is in the range of 70:30 to 30:70 by volume.

8. Composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it additionally comprises one or more flavoring compounds.

9. Method for manufacturing the inhalable composition defined in any one of claims 1 to 8, characterized in that it comprises the steps of: adding at least 1 g/L of nicotine to a solvent inside a sealable container to form a solution or nicotine dispersion; and introducing carbon dioxide into the vessel such that the pressure within the vessel is in the range of 1 to 15 atmospheres as measured at 20°C, such that at least 0.027 g/L of carbon dioxide dissolves or disperses in the solvent, and such that the molar ratio of carbon dioxide to nicotine is at least 0.025:1.