BR112021005221A2 - métodos de tratamento - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: MÉTODOS DE TRATAMENTO.
A presente invenção refere-se a métodos e composições para identificar antígenos de tumor de linfócitos humanos e para tratar sujeitos com câncer que são fornecidos neste documento.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS DE TRATAMENTO”.
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Nº 62/737.832, depositado em 27 de setembro de 2018, e do Pedido Provisório U.S. Nº 62/757.915, depositado em 9 de novembro de 2018, os conteúdos de cada um dos quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[002] O câncer é caracterizado pela proliferação de células anormais. Muitos tratamentos incluem cirurgias e quimioterapias caras e dolorosas. Embora haja um interesse crescente em terapias contra o câncer que têm como alvo as células cancerosas usando o próprio sistema imunológico do paciente, tais terapias tiveram sucesso limitado.
[003] A presente invenção apresenta, inter alia, um método para induzir uma resposta imune em um indivíduo.
[004] Um aspecto da divulgação inclui um método de induzir uma resposta imune em um indivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo (i) pelo menos um antígeno inibitório (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais) e (ii) uma quantidade eficaz de um agente ou uma combinação de agentes, induzindo assim uma resposta imune no indivíduo. Em algumas modalidades, a administração do antígeno inibitório ao indivíduo, sem uma quantidade eficaz do agente ou da combinação de agentes, induz uma resposta imune que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígeno no indivíduo.
[005] Em algumas modalidades, a etapa de administração induz uma resposta imune que aumenta o controle imune do tumor ou câncer. Em algumas modalidades, a administração da quantidade eficaz do agente ou combinação de agentes redireciona uma resposta imune ao antígeno inibitório. Em algumas modalidades, a resposta imune ao antígeno inibitório é redirecionada de uma resposta imune que prejudica ou reduz o controle imunológico do tumor ou câncer para uma resposta imune que não altera ou que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer.
[006] Em algumas modalidades, o agente ou combinação de agentes compreende um adjuvante. Em algumas modalidades, o adjuvante é um agonista de TLR, um ativador de inflamassoma, um agonista de NOD2, um inibidor de helicase RIG1 e/ou um agonista de STING. Em algumas modalidades, o agente ou combinação de agentes compreende dois ou mais adjuvantes. Em algumas modalidades, os dois ou mais adjuvantes compreendem um agonista de TLR, um ativador de inflamassoma, um agonista de NOD2, um inibidor de helicase RIG1 e/ou um agonista de STING. Em algumas modalidades, o agente ou combinação de agentes compreende um inibidor de checkpoint (por exemplo, um inibidor de PD-1, um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de CTLA-4). Em algumas modalidades, a combinação de agentes compreende um inibidor de checkpoint e um adjuvante. Em algumas modalidades, o agente ou combinação de agentes compreende um vetor viral, um vetor bacteriano, um exossomo, um lipossoma, DNA, mRNA ou saRNA, um agente quimioterápico ou um inibidor de IDO. Em algumas modalidades, o agente ou combinação de agentes compreende um agonista (por exemplo, um agonista 4-1BB, um agonista OX40 ou um agonista GITR).
[007] Em algumas modalidades, o antígeno inibitório é um antígeno tumoral (por exemplo, antígeno específico de tumor [TSA ou neoantígeno], antígeno associado a tumor [TAA] ou antígeno de câncer/testículo [CTA]). Em algumas modalidades, o antígeno inibitório é um polipeptídeo de comprimento total, ou um fragmento ou peptídeo deste.
[008] Em algumas modalidades, a resposta imune compreende uma resposta imune mediada por células T. Em algumas modalidades, a resposta imune compreende uma resposta imune mediada por células apresentadoras de antígeno (APC). Em algumas modalidades, a resposta imune compreende uma resposta imune mediada por células B. Em algumas modalidades, a resposta imune compreende uma resposta mediada por uma ou mais células do sistema imunológico inato (por exemplo, uma célula NK, uma célula NKT ou um monócito).
[009] Em algumas modalidades, uma resposta imune que prejudica ou reduz o controle imune de um tumor ou célula cancerosa compreende uma resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma diminuição ou nenhuma mudança mensurável, em relação a um controle, no nível de uma ou mais moléculas ou sinais coestimuladores, um ou mais sinais imunológicos ou de citocinas, ou um ou mais moléculas MHC. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma redução ou nenhuma alteração mensurável, em relação a um controle, no armazenamento ou secreção de moléculas líticas imunológicas (por exemplo, granzima ou perforina), ou outras moléculas efetoras imunológicas. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma diminuição ou nenhuma mudança mensurável, em relação a um controle, na atividade de células T CD8+ citotóxicas e/ou Th1 CD4+. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma diminuição ou nenhuma mudança mensurável, em relação a um controle, no recrutamento de tipos de células imunológicas benéficas. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende um aumento, em relação ao controle, no armazenamento ou secreção de citocinas imunorreguladoras (por exemplo, IL-10 ou TGF).
[0010] Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma redução, em relação a um controle, em um nível de um anticorpo antitumoral. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica pode incluir uma redução, em relação a um controle, em um nível de toxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) contra um tumor. A resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma redução, em relação a um controle, em um nível de um anticorpo que se liga ao antígeno inibitório expresso por, ou presente em uma superfície do tumor.
[0011] Em algumas modalidades, uma resposta imune que aumenta o controle imune de um tumor ou célula cancerosa compreende uma resposta de linfócitos benéfica. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende um aumento, em relação a um controle, no nível de uma ou mais moléculas ou sinais coestimuladores imunológicos, uma ou mais citocinas ou sinais de citocina imunológicas ou uma ou mais moléculas de MHC. Em algumas modalidades, a resposta benéfica de linfócitos compreende um aumento, em relação a um controle, no armazenamento ou secreção de moléculas líticas imunes (por exemplo, granzima ou perforina) ou outras moléculas efetoras imunes. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende um aumento, em relação a um controle, na atividade de células T CD8+ citotóxicas. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende um aumento, em relação a um controle, na atividade das células CD4+ Th1. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende um aumento, em relação a um controle, no recrutamento de tipos de células imunes benéficas.
[0012] Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos deletéria ou não benéfica compreende uma redução, em relação a um controle, em um nível de um anticorpo antitumoral. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende um aumento, em relação a um controle, em um nível de toxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) contra um tumor. Em algumas modalidades, a resposta de linfócitos benéfica compreende uma redução, em relação a um controle, em um nível de um anticorpo que se liga ao antígeno inibitório expresso por, ou presente em uma superfície do tumor.
[0013] Em algumas modalidades, o antígeno inibitório e o agente ou combinação de agentes são coadministrados. Em algumas modalidades, o antígeno inibitório e o agente ou combinação de agentes são coadministrados como uma única composição. Em algumas modalidades, o antígeno inibitório e o agente ou combinação de agentes são coadministrados como composições separadas.
[0014] Em algumas modalidades, o antígeno inibitório é administrado antes do agente ou combinação de agentes. Em algumas modalidades, o antígeno inibitório é administrado após o agente ou combinação de agentes.
[0015] Em algumas modalidades, uma resposta imune que aprimora o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma ou mais respostas clínicas benéficas. Em algumas modalidades, uma resposta imune que aprimora o controle imunológico do tumor ou câncer compreende depuração, regressão ou estabilização do tumor ou câncer, por exemplo, um nível de uma ou mais medidas clínicas associadas à depuração, regressão ou estabilização de um câncer. Em algumas modalidades, o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma resposta completa (CR), uma resposta parcial (PR) ou doença estável (SD) usando critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) (incluindo iRECIST e RECIST 1.1).
Em algumas modalidades, uma resposta imune que aumenta o controle imunológica do tumor ou câncer compreende uma ausência de recidiva, recorrência e/ou metástase de um câncer, por exemplo, durante um período de tempo definido (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 semanas ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 anos).
[0016] Em algumas modalidades, uma resposta imune que aumenta o controle imunológica do tumor ou câncer compreende um prognóstico positivo do câncer. Em algumas modalidades, uma resposta imune que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma ausência ou redução de uma ou mais respostas tóxicas e/ou efeitos colaterais (por exemplo, uma ou mais respostas tóxicas mensuráveis e/ou efeitos colaterais) a uma terapia ou combinação de terapias contra câncer.
[0017] Em algumas modalidades, o método de induzir uma resposta imune em um indivíduo pode incluir ainda a administração ao indivíduo de uma terapia contra o câncer ou combinação de terapias.
[0018] Em algumas modalidades, o método para induzir uma resposta imune em um indivíduo compreende ainda um módulo para identificar um antígeno inibitório e/ou antígeno estimulador. O módulo pode identificar um antígeno inibitório e/ou estimulador através da medição da secreção de um ou mais mediadores imunológicos associados a uma ou mais respostas deletérias ou não benéficas ao câncer.
[0019] Em algumas modalidades, o método compreende ainda identificar um ou mais antígenos inibitórios e/ou um ou mais antígenos estimuladores. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a) obter, fornecer ou gerar uma biblioteca compreendendo células bacterianas ou grânulos que compreendem uma pluralidade de antígenos tumorais, em que cada célula bacteriana ou grânulo da biblioteca compreende um antígeno tumoral diferente; b) colocar em contato as células bacterianas ou grânulos com células apresentadoras de antígeno (APCs) de um indivíduo, em que as APCs internalizem as células ou grânulos bacterianos; c) colocar em contato as APCs com linfócitos do indivíduo, sob condições adequadas para ativação de linfócitos por um antígeno tumoral apresentado por uma ou mais APCs; d) determinar se um ou mais linfócitos são ativados por, ou não respondem a, um ou mais antígenos tumorais apresentados por um ou mais APCs, por exemplo, avaliando (por exemplo, detectando ou medindo) um nível (por exemplo, um nível aumentado ou diminuído em relação a um controle) de expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos; e) identificar um ou mais antígenos tumorais que estimulem, inibam e/ou suprimam e/ou tenham um efeito mínimo em um nível de expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos; e (f) identificar como um ou mais antígenos inibitórios um ou mais antígenos tumorais que aumentem a expressão ou secreção de mediadores imunológicos associados a respostas deletérias ou não benéficas ao câncer e/ou um ou mais antígenos tumorais que inibam e/ou suprimam a expressão ou secreção de mediadores imunológicos associados a respostas benéficas ao câncer; e/ou (g) identificar como um ou mais antígenos estimuladores (i), um ou mais antígenos tumorais que aumentam o nível de expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos associados a uma ou mais respostas benéficas ao câncer, e/ou (ii) um ou mais antígenos tumorais que inibam e/ou suprimam o nível de expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos associados a uma ou mais respostas deletérias ou não benéficas ao câncer.
[0020] Em algumas modalidades, as APCs são APCs humanas isoladas do indivíduo; e/ou as células bacterianas compreendem ainda um polipeptídeo de citolisina; e/ou o polipeptídeo de citolisina é listeriolisina O (LLO); e/ou as APCs são fornecidas em uma matriz, e/ou as APCs em cada localização da matriz são colocadas em contato com um conjunto de células bacterianas, cada conjunto compreendendo um antígeno tumoral diferente; e/ou os APCs e linfócitos são isolados do sangue periférico; e/ou as APCs compreendem células imortalizadas; e/ou os linfócitos são derivados de um câncer ou tumor.
[0021] Em algumas modalidades, os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos de comprimento total que codificam mutações, variantes de splice ou translocações presentes em um câncer ou tumor; e/ou os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos que são fragmentos de polipeptídeos de comprimento total que codificam mutações, variantes de splice ou translocações presentes em um câncer ou tumor; e/ou os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos de comprimento total codificados por um vírus ou outro agente infeccioso presente em um câncer ou tumor; e/ou os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos que são fragmentos de polipeptídeos de comprimento total codificados por um vírus ou outro agente infeccioso presente em um câncer ou tumor; e/ou os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos de comprimento total que codificam autoantígenos associados a um câncer ou tumor; e/ou os antígenos tumorais compreendem polipeptídeos que são fragmentos de polipeptídeos de comprimento total que codificam autoantígenos associados a um câncer ou tumor.
[0022] Em algumas modalidades, o método compreende respostas não especificamente estimulantes de células T (por exemplo, com um anticorpo anti-CD3, ou um mitógeno, como PHA, ConA, PMA e Ionomycin), em seguida, pulsar as células T com peptídeos ou antígenos proteicos para detectar uma mudança na resposta imune em relação ao controle.
[0023] Em outro aspecto, a divulgação apresenta composições, por exemplo, composições imunogênicas. Em algumas modalidades, uma composição imunogênica compreende (i) pelo menos um antígeno inibidor descrito neste documento e (ii) uma quantidade eficaz de um agente ou uma combinação de agentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0024] Os presentes ensinamentos descritos neste documento serão mais completamente compreendidos a partir da seguinte descrição de várias modalidades ilustrativas, quando lidas em conjunto com os desenhos anexos. Deve-se entender que os desenhos descritos abaixo são apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo dos presentes ensinamentos de forma alguma.
[0025] A Figura 1 é um gráfico que mostra os níveis de resposta de células T CD8+ normalizados, medidos pela produção de IFNγ (painel A) ou TNF (painel B), contra diferentes proteínas tumorais mutadas.
[0026] A Figura 2 é um diagrama de Venn que mostra a sobreposição limitada entre os antígenos estimuladores e inibidores de células T CD8+ identificados usando métodos da divulgação e algoritmos de predição de epítopo.
[0027] A Figura 3 mostra um diagrama de métodos exemplificativos usados para classificar os antígenos estimuladores e inibidores da divulgação. Três triagens foram executadas medindo IFNγ e TNF (painel A) e uma lista classificada foi gerada com base nas três triagens (painéis B e C).
[0028] A Figura 4 é um gráfico que mostra os resultados de um ensaio IFNγ ELISPOT para determinar a imunogenicidade e o nível de ativação de células T em resposta à imunização com os conjuntos indicados de três ou quatro antígenos. O painel (A) mostra o nível de ativação de células T em resposta aos conjuntos indicados de três ou quatro antígenos administrados com o adjuvante triplo A (CpG, 3D- PHAD, saponina sintética). O painel (B) mostra o nível de ativação de células T em resposta aos conjuntos indicados de três ou quatro antígenos sem adjuvante. Os símbolos representam respostas de camundongos individuais.
[0029] A Figura 5 é um gráfico que mostra as áreas tumorais médias medidas ao longo do tempo em camundongos imunizados com os conjuntos indicados de quatro antígenos.
[0030] A Figura 6 mostra múltiplos gráficos da área do tumor (mm2) medida ao longo do tempo em camundongos individuais dos grupos de imunização indicados. O painel (A) representa a área do tumor em camundongos imunizados apenas com PBS/DMSO de controle, o painel (B) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos estimuladores, o painel (C) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um primeiro conjunto de quatro antígenos inibitórios e o painel (D) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um segundo conjunto de quatro antígenos inibitórios.
[0031] A Figura 7 é um gráfico que mostra a área média do tumor medida ao longo do tempo em camundongos imunizados com os conjuntos indicados de três ou quatro antígenos e adjuvante A triplo (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética).
[0032] A Figura 8 mostra múltiplos gráficos da área do tumor (mm2) medida ao longo do tempo em camundongos individuais dos grupos de imunização indicados. O painel (A) representa a área do tumor em camundongos de controle imunizados apenas com adjuvante, o painel (B) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos estimuladores e adjuvante, o painel (C) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um primeiro conjunto de quatro antígenos inibitórios e adjuvante, o painel
(D) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um segundo conjunto de quatro antígenos estimuladores e adjuvante, e o painel (E) representa a área do tumor em camundongos imunizados com um conjunto de três antígenos eficazes previamente conhecidos (Publicados) e adjuvante. O adjuvante em todos os casos foi o adjuvante triplo A (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética).
[0033] A Figura 9 mostra vários gráficos da porcentagem de sobrevivência de camundongos imunizados ao longo do tempo. O painel (A) mostra a porcentagem de sobrevivência de camundongos ao longo do tempo em experimentos que testam a imunização com conjuntos indicados de quatro antígenos ou apenas PBS/DMSO de controle. O painel (B) mostra a sobrevivência percentual de camundongos ao longo do tempo em experimentos que testam a imunização com conjuntos indicados de três ou quatro antígenos mais o adjuvante A triplo (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética), ou o adjuvante A triplo apenas.
[0034] A Figura 10 mostra varreduras de fluorescência de seções de tumor representativas de camundongos imunizados apenas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), ou um conjunto de antígenos inibitórios apenas. O painel (A) mostra uma seção corada com CD8+ e DAPI fluorescente de um tumor representativo (médio) de um camundongo imunizado apenas com PBS. O painel (B) mostra uma seção corada com CD8+ e DAPI fluorescente de um tumor hiperprogressivo de um camundongo imunizado com um conjunto de antígenos inibitórios apenas.
[0035] A Figura 11 é um gráfico que mostra o número médio de células T CD8+ infiltrantes em tumores inteiros (N = 2) de camundongos imunizados com solução salina tamponada com fosfato (PBS) apenas, ou um conjunto de antígenos inibitórios apenas.
[0036] A Figura 12 mostra gráficos do volume médio do tumor
(mm3) medido ao longo do tempo em camundongos dos grupos de imunização indicados. O painel (A) representa o volume médio do tumor para camundongos imunizados com: (1) apenas adjuvante; (2) um conjunto compreendendo o antígeno inibitório In21 e dois antígenos eficazes previamente conhecidos com adjuvante (ln21 + publicado); ou (3) apenas dois antígenos eficazes previamente conhecidos (publicado). O painel (B) representa o volume médio do tumor para camundongos imunizados como no Painel A, e adicionalmente para camundongos imunizados com: (4) um conjunto compreendendo 4 antígenos inibitórios e dois antígenos eficazes previamente conhecidos com adjuvante (Conjunto de inibidores + publicado); ou (5) um conjunto compreendendo o antígeno inibitório In17 e dois antígenos eficazes previamente conhecidos com adjuvante (ln17 + publicado). O adjuvante em todos os casos foi o adjuvante B triplo (CpG, 3D-PHAD, QS21).
[0037] A Figura 13 mostra os resultados da imunização terapêutica com um conjunto de 4 antígenos combinados com o adjuvante B triplo (CpG, 3D-PHAD, QS21) em comparação com a imunização apenas com o adjuvante. Os resultados para os painéis A-B são expressos como o volume do tumor em mm3 ao longo do tempo. O painel A mostra as curvas médias para os dois grupos de imunização. O painel B mostra curvas para ratos individuais nos dois grupos de imunização. Os painéis C e D mostram a correlação entre o volume do tumor em mm3 e as unidades formadoras de manchas de IFN por 200 mil células, uma medida de imunogenicidade e ativação de células T, usando duas convenções gráficas diferentes. No Painel C, os símbolos quadrados representam as unidades formadoras de manchas de IFN por 200 mil células. Os círculos representam o volume do tumor (mm3) no dia 17, após a injeção com células cancerosas B16F10 no dia 0. Cada símbolo nos gráficos representa a resposta de um camundongo individual.
[0038] A Figura 14 mostra os resultados dos ensaios ELISPOT de
IFNγ para determinar a imunogenicidade e o nível de ativação das células T em células do sangue periférico de camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos inibitórios em combinação com o adjuvante indicado. O painel (A) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante poli-IC. O painel (B) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante triplo B (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21). O painel (C) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante de Freund incompleto (IFA). O painel (D) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante CpG. O painel (E) mostra a ativação de células T após a imunização com antígenos inibitórios e nenhum adjuvante (apenas peptídeo). Os camundongos de controle foram imunizados apenas com o adjuvante indicado ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). As células do sangue periférico de camundongos imunizados foram estimuladas com peptídeos sobrepostos que abrangem os antígenos inibitórios (Conjunto inibitório) ou apenas meio (Meio), conforme indicado no eixox. Os resultados são expressos como o número de unidades formadoras de manchas de IFN por 200,000 células. Cada símbolo nos gráficos representa a resposta de um camundongo individual.
[0039] A Figura 15 mostra os resultados dos ensaios IFNγ ELISPOT para determinar a imunogenicidade e nível de ativação de células T em esplenócitos de camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos inibitórios em combinação com o adjuvante indicado. O painel (A) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante poli-IC. O painel (B) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante triplo B (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21). O painel (C) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante de Freund incompleto (IFA). O painel (D) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante CpG. O painel (E) mostra a ativação de células T após a imunização com antígenos inibitórios e nenhum adjuvante (apenas peptídeo). Os camundongos de controle foram imunizados apenas com o adjuvante indicado ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). As células do sangue periférico de camundongos imunizados foram estimuladas com peptídeos sobrepostos que abrangem os antígenos inibitórios (Conjunto inibitório) ou apenas meio (Meio), conforme indicado no eixox. Os resultados são expressos como o número de unidades formadoras de manchas de IFN por 400,000 células. Cada símbolo nos gráficos representa a resposta de um camundongo individual.
[0040] A Figura 16 mostra os resultados dos ensaios IFNγ ELISPOT para determinar a imunogenicidade e o nível de ativação das células T em células dos linfonodos de camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos inibitórios em combinação com o adjuvante indicado. O painel (A) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante poli-IC. O painel (B) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante triplo B (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21). O painel (C) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante de Freund incompleto (IFA). O painel (D) mostra a ativação de células T após imunização com antígenos inibitórios e adjuvante CpG. O painel (E) mostra a ativação de células T após a imunização com antígenos inibitórios e nenhum adjuvante (apenas peptídeo). Os camundongos de controle foram imunizados apenas com o adjuvante indicado ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). As células dos linfonodos de camundongos imunizados foram estimuladas com peptídeos sobrepostos que abrangem os antígenos inibitórios (Conjunto inibitório) ou apenas meio (Meio), conforme indicado no eixox. Os resultados são expressos como o número de unidades formadoras de manchas de IFN por 200,000 células. Cada símbolo nos gráficos representa a resposta de um camundongo individual.
[0041] A Figura 17 mostra o volume do tumor medido em camundongos individuais dos grupos de imunização indicados. O painel (A) representa o volume do tumor ao longo do tempo (a partir do dia 0 = injeção com células cancerosas B16F10) em camundongos imunizados apenas com o adjuvante B triplo (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21). O painel (B) representa o volume do tumor (mm3) ao longo do tempo (a partir do dia 0= injeção com células cancerosas B16F10) em camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos inibitórios e adjuvante B triplo (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21). Cada linha nos gráficos representa o volume do tumor (mm3) de um camundongo individual.
[0042] A Figura 18 mostra a fold change no volume do tumor medido ao longo do tempo em camundongos imunizados com um conjunto de 4 antígenos inibitórios e o adjuvante indicado, em relação aos camundongos controle imunizados apenas com adjuvante. Os grupos de imunização indicados no eixo x compreendiam adjuvante poli-IC, adjuvante triplo B (Triplo: CpG, 3D-PHAD, QS21), adjuvante incompleto de Freund (IFA), adjuvante CpG ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Os painéis (A), (B), (C), (D) e (E) representam a fold change do volume do tumor nos dias 7, 9, 11, 14 e 16, respectivamente, após a injeção com células cancerosas B16F10 em dia 0. Cada barra nos gráficos representa os resultados de um grupo de camundongos imunizados.
[0043] A Figura 19 mostra a correlação entre o volume do tumor e unidades formadoras de manchas de IFN em células do sangue periférico, uma medida de imunogenicidade e ativação de células T, para camundongos imunizados com um conjunto de quatro antígenos inibitórios em combinação com o adjuvante B triplo (CpG, 3D-PHAD, QS21). Os símbolos quadrados representam unidades formadoras de pontos de IFN por 200 mil células. Os círculos representam o volume do tumor (mm3) no dia 17 (painel A) e no dia 22 (painel B), após a injeção com células cancerosas B16F10 no dia 0. Cada símbolo nos gráficos representa os resultados de um camundongo individual. As linhas conectam os resultados para um camundongo individual. Preto indica correlação entre baixa IFNresposta imune baixa) e tumor hiperprogressivo. Cinza indica correlação entre alta IFNresposta imune alta) e progressão de tumor mais lenta. Branco indica que não há correlação.
[0044] Ativar: conforme usado neste documento, um peptídeo apresentado por uma célula apresentadora de antígeno (APC) "ativa" um linfócito se a atividade do linfócito for modulada de forma detectável após a exposição ao peptídeo apresentado pela APC, sob condições que permitam que o reconhecimento específico do antígeno ocorra. Qualquer indicador de atividade de linfócitos pode ser avaliado para determinar se um linfócito está ativado, por exemplo, proliferação de células T, fosforilação ou desfosforilação de um receptor, fluxo de cálcio, rearranjo citoesquelético, expressão aumentada ou diminuída e/ou secreção de mediadores imunológicos, como citocinas ou mediadores solúveis, expressão aumentada ou diminuída de um ou mais marcadores de superfície celular.
[0045] Administração: Conforme usado neste documento, o termo "administração" normalmente refere-se à administração de uma composição a um indivíduo ou sistema. Aqueles versados na técnica estarão cientes de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo, por exemplo, um humano.
Por exemplo, em algumas modalidades, a administração pode ser sistêmica ou local.
Em algumas modalidades, a administração pode ser enteral ou parenteral.
Em algumas modalidades, a administração pode ser por injeção (por exemplo, injeção intramuscular, intravenosa ou subcutânea). Em algumas modalidades, a injeção pode envolver injeção em bolus, gotejamento, perfusão ou infusão.
Em algumas modalidades, a administração pode ser tópica.
Os versados na técnica estarão cientes das vias de administração adequadas para uso com terapias particulares descritas neste documento, por exemplo, dentre aquelas listadas em www.fda.gov, que incluem auricular (ótica), bucal, conjuntival, cutânea, dentária, endocervical, endossinusial, endotraqueal, entérica, epidural, extra-amniótica, extracorpórea, intersticial, intra-abdominal, intra-amniótica, intra-arterial, intra-articular, intrabiliar, intrabrônquica, intrabursal, intracardíaca, intracartilaginosa, intracaudal, intracavernosa, intracavitária, intracisternal, intracorneal, intracoronal, intracorporus cavernosum, intradérmico, intranodal, intradiscal, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmico, intraesofágico, intragástico, intragengival, intralesional, intraluminal, intralinfático, intramedular, intrameninge, intramuscular, intraocular, intraovariana, intrapericardial, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrasnal, intraespinal, intrasinovial, intratendinosa, intratesticular, intratecal, intratorácica, intratubular, intratumoral, intratimpânica, intrauterina, intravascular, intravenosa, bolus intravenoso, gotejamento intravenoso, intraventricular, intravítrea, laríngea, nasal, nasogástrica, oftálmica, oral, orofaríngea, parentérica, percutânea, periarticular, peridural, perineural, periodontal, retal, respiratória (por exemplo , inalação), retrobulbar, tecido mole, subaracnóide, subconjuntival, subcutânea, sublingual, submucosa,
tópica, transdérmica, transmucosa, transplacentária, transtraqueal, ureteral, uretral ou vaginal. Em algumas modalidades, a administração pode envolver eletro-osmose, hemodiálise, infiltração, iontoforese, irrigação e/ou curativo oclusivo. Em algumas modalidades, a administração pode envolver a dosagem que é intermitente (por exemplo, uma pluralidade de doses separadas no tempo) e/ou periódica (por exemplo, doses individuais separadas por um período de tempo comum). Em algumas modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua.
[0046] Antígeno: o termo "antígeno", conforme utilizado neste documento, refere-se a uma molécula (por exemplo, um polipeptídeo) que induz uma resposta imune específica. As respostas imunes específicas do antígeno, também conhecidas como respostas imunes adaptativas, são mediadas por linfócitos (por exemplo, células T, células B, células NK) que expressam receptores de antígenos (por exemplo, receptores de células T, receptores de células B). Em certas modalidades, um antígeno é um antígeno de células T e provoca uma resposta imune celular. Em certas modalidades, um antígeno é um antígeno de células B e provoca uma resposta humoral (isto é, anticorpo). Em certas modalidades, um antígeno é um antígeno de células T e um antígeno de células B. Conforme utilizado neste documento, o termo "antígeno" engloba um polipeptídeo de comprimento total, bem como uma porção ou fragmento imunogênico do polipeptídeo e um epítopo peptídico dentro dos polipeptídeos (por exemplo, um epítopo peptídico ligado por uma molécula de complexo principal de histocompatibilidade (MHC) (por exemplo, MHC classe I ou MHC classe II)).
[0047] Célula apresentadoras de antígeno: uma "célula apresentadora de antígeno" ou "APC" refere-se a uma célula que apresenta peptídeos em moléculas de MHC de classe I e/ou MHC de classe II para reconhecimento por células T. As APC incluem APC profissional (por exemplo, células dendríticas, macrófagos, células B), que têm a capacidade de estimular linfócitos não exposto, e APC não profissional (por exemplo, fibroblastos, células epiteliais, células endoteliais, células gliais). Em certas modalidades, as APC são capazes de internalizar (por exemplo, endocitose) membros de uma biblioteca (por exemplo, células de uma biblioteca de células bacterianas) que expressam polipeptídeos heterólogos como antígenos candidatos.
[0048] Polipeptídeo de autolisina: um “polipeptídeo de autolisina” é um polipeptídeo que facilita ou medeia a autólise de uma célula (por exemplo, uma célula bacteriana) que foi internalizada por uma célula eucariótica. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de autolisina é um polipeptídeo de autolisina bacteriano. Os polipeptídeos de autolisina incluem, e não estão limitados a, polipeptídeos cujas sequências são divulgadas no GenBank® sob Acc. Nos. NP_388823.1, NP_266427.1, e P0AGC3.1.
[0049] Câncer: conforme usado neste documento, o termo "câncer" refere-se a uma doença, distúrbio ou condição em que as células exibem crescimento relativamente anormal, não controlado e/ou autônomo, de modo que exibam uma taxa de proliferação anormalmente elevada e/ou fenótipo de crescimento aberrante, caracterizado por uma perda significativa do controle da proliferação celular. Em algumas modalidades, um câncer pode ser caracterizado por um ou mais tumores. Os versados na técnica estão cientes de uma variedade de tipos de câncer, incluindo, por exemplo, carcinoma adrenocortical, astrocitoma, carcinoma de células basais, carcinoide, cardíaco, colangiocarcinoma, cordoma, neoplasias mieloproliferativas crônicas, craniofaringioma, carcinoma ductal in situ, ependimoma, melanoma intraocular, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), doença trofoblástica gestacional, glioma,
histiocitose, leucemia (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia mielomielogênica, leucemia mieloide), linfoma (por exemplo, linfoma de Burkitt [linfoma não Hodgkin], linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, micose fungoide, síndrome de Sezary, linfoma relacionado à AIDS, linfoma folicular, linfoma difuso linfoma de células B grandes), melanoma, carcinoma de células Merkel, mesotelioma, mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), síndrome mielodisplásica, papilomatose, paraganglioma, feocromacitoma, blastoma pleuropulmonar, retinoblastoma, sarcoma (por exemplo, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma uterino, sarcoma vascular), tumor de Wilm, e/ou câncer do córtex adrenal, ânus, apêndice, duto biliar, bexiga, osso, cérebro, mama, brônquio, sistema nervoso central, cérvix, cólon, endométrio, esôfago, olho, trompa de falópio, vesícula biliar, trato gastrointestinal, célula germinativa, cabeça e pescoço, coração, intestino, rim (por exemplo, tumor de Wilm), laringe, fígado, pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas), boca, cavidade nasal, cavidade oral, ovário, pâncreas, reto, pele, estômago, testículos, garganta, tireoide, pênis, faringe, peritônio, pituitária, próstata, reto, glândula salivar, ureter, uretra, útero, vagina ou vulva.
[0050] Polipeptídeo de citolisina: um “polipeptídeo de citolisina” é um polipeptídeo que tem a capacidade de formar poros em uma membrana de uma célula eucariótica. Um polipeptídeo de citolisina, quando expresso na célula hospedeira (por exemplo, uma célula bacteriana) que foi internalizado por uma célula eucariótica, facilita a liberação de componentes da célula hospedeira (por exemplo, macromoléculas da célula hospedeira, como polipeptídeos da célula hospedeira) no citosol da célula de internalização célula. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de citolisina é um polipeptídeo de citolisina bacteriana. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de citolisina é um polipeptídeo de citolisina citoplasmática. Os polipeptídeos de citolisina incluem, e não estão limitados a, polipeptídeos cujas sequências são divulgadas na Pat. U.S. Nº
6.004.815, e no GenBank® sob Acc. Nos. NP_463733.1, NP_979614, NP_834769, YP_084586, YP_895748, YP_694620, YP_012823, NP_346351, YP_597752, BAB41212.2, NP_561079.1, YP_001198769, and NP_359331.1.
[0051] Polipeptídeo de citolisina citoplasmática: um "polipeptídeo de citolisina citoplasmática" é um polipeptídeo de citolisina que tem a capacidade de formar poros em uma membrana de uma célula eucariótica e que é expresso como um polipeptídeo citoplasmático em uma célula bacteriana. Um polipeptídeo citoplasmático de citolisina não é significativamente secretado por uma célula bacteriana. Os polipeptídeos citoplasmáticos de citolisina podem ser fornecidos por uma variedade de meios. Em algumas modalidades, um polipeptídeo citoplasmático de citolisina é fornecido como um ácido nucleico que codifica o polipeptídeo citoplasmático de citolisina. Em algumas modalidades, é fornecido um polipeptídeo citoplasmático de citolisina ligado a um grânulo. Em algumas modalidades, um polipeptídeo citoplasmático de citolisina tem uma sequência que é alterada em relação à sequência de um polipeptídeo de citolisina secretado (por exemplo, alterado por deleção ou alteração de uma sequência de sinal para torná-la não funcional). Em algumas modalidades, um polipeptídeo citoplasmático de citolisina é citoplasmático porque é expresso em uma célula incompetente para secreção. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de citolisina citoplasmático é citoplasmático porque é expresso em uma célula que não reconhece e medeia a secreção de uma sequência de sinal ligada ao polipeptídeo de citolisina. Em algumas modalidades, um polipeptídeo citoplasmático de citolisina é um polipeptídeo de citolisina bacteriana.
[0052] Heterólogo: o termo "heterólogo", conforme utilizado neste documento para se referir a genes ou polipeptídeos, se refere a um gene ou polipeptídeo que não ocorre naturalmente no organismo em que está presente e/ou sendo expresso, e/ou que foi introduzido no organismo pela mão do homem. Em algumas modalidades, um polipeptídeo heterólogo é um antígeno tumoral descrito neste documento.
[0053] Mediador imunológico: conforme usado neste documento, o termo "mediador imunológico" refere-se a qualquer molécula que afeta as células e os processos envolvidos nas respostas imunes. Mediadores imunológicos incluem citocinas, quimiocinas, proteínas solúveis e marcadores de superfície celular.
[0054] Melhorar, aumentar, inibir, estimular, suprimir ou reduzir: conforme usado neste documento, os termos "melhorar", "aumentar", "inibir", "estimular", "suprimir", "reduzir" ou equivalentes gramaticais dos mesmos indicam valores que são relativos a uma linha de base ou outra medição de referência. Em algumas modalidades, uma medição de referência apropriada pode ser ou compreender uma medição em um sistema particular (por exemplo, em um único indivíduo) sob outras condições comparáveis na presença de (por exemplo, antes e/ou após) um agente ou tratamento específico, ou na presença de um agente de referência comparável apropriado. O efeito de um determinado agente ou tratamento pode ser direto ou indireto. Em algumas modalidades, uma medição de referência apropriada pode ser ou pode compreender uma medição em um sistema comparável conhecido ou esperado para responder de uma maneira particular, na presença do agente ou tratamento relevante. Em algumas modalidades, um peptídeo apresentado por uma célula apresentadora de antígeno (APC) "estimula" ou é "estimulador" para um linfócito, se o linfócito for ativado para um fenótipo associado a respostas benéficas, após a exposição ao peptídeo apresentado pelas APC sob condições que permitam que o reconhecimento específico do antígeno ocorra, conforme observado por, por exemplo, proliferação de células T, fosforilação ou desfosforilação de um receptor, fluxo de cálcio, rearranjo citoesquelético, expressão aumentada ou diminuída e/ou secreção de mediadores imunológicos, como citocinas ou mediadores solúveis, expressão aumentada ou diminuída de um ou mais marcadores de superfície celular, em relação a um controle. Em algumas modalidades, um peptídeo apresentado por uma célula apresentadora de antígeno "suprime", "inibe" ou é "inibidor" a um linfócito, se o linfócito for ativado a um fenótipo associado a respostas deletérias ou não benéficas, após a exposição ao peptídeo apresentado pelas APC sob condições que permitam que o reconhecimento específico do antígeno ocorra, conforme observado por, por exemplo, fosforilação ou desfosforilação de um receptor, fluxo de cálcio, rearranjo citoesquelético, expressão aumentada ou diminuída e/ou secreção de mediadores imunológicos, como citocinas ou mediadores solúveis , expressão aumentada ou diminuída de um ou mais marcadores de superfície celular, em relação a um controle.
[0055] Antígeno inibitório: um “antígeno inibitório” é um antígeno que inibe, suprime, prejudica e/ou reduz o controle imunológico de um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, um antígeno inibitório promove o crescimento do tumor, permite o crescimento do tumor, melhora o crescimento do tumor, ativa o crescimento do tumor, acelera o crescimento do tumor e/ou aumenta e/ou permite a metástase do tumor. Em algumas modalidades, um antígeno inibitório estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo; e/ou inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para um indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno inibitório é o alvo de uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo; e/ou inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para um indivíduo.
[0056] Polipeptídeo de invasina: um “polipeptídeo de invasina” é um polipeptídeo que facilita ou medeia a captação de uma célula (por exemplo, uma célula bacteriana) por uma célula eucariótica. A expressão de um polipeptídeo de invasina em uma célula bacteriana não invasiva confere à célula a capacidade de entrar em uma célula eucariótica. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de invasina é um polipeptídeo de invasina bacteriano. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de invasina é um polipeptídeo de invasina de Yersinia (por exemplo, um polipeptídeo de invasina de Yersinia compreendendo uma sequência divulgada no GenBank® sob Acc. N°YP_070195.1).
[0057] Listeriolisina O (LLO): os termos "listeriolisina O" ou "LLO" referem-se a um polipeptídeo de listeriolisina O de Listeria monocytogenes e suas formas truncadas que retêm a capacidade de formação de poros (por exemplo, formas citoplasmáticas de LLO, incluindo formas truncadas sem uma sequência de sinal) Em algumas modalidades, um LLO é um LLO citoplasmático. Sequências LLO exemplificativas são mostradas na Tabela 1, abaixo.
[0058] Polipeptídeo: o termo "polipeptídeo", conforme usado neste documento, geralmente tem seu significado reconhecido na técnica de um polímero de pelo menos três aminoácidos. Aqueles versados na técnica apreciarão, no entanto, que o termo "polipeptídeo" se destina a ser suficientemente geral para englobar não apenas polipeptídeos com a sequência completa citada neste documento (ou em uma referência ou banco de dados especificamente mencionado neste documento), mas também para englobar polipeptídeos que representam fragmentos funcionais (isto é, fragmentos que retêm pelo menos uma atividade) e fragmentos imunogênicos de tais polipeptídeos completos. Além disso, aqueles versados na técnica entendem que as sequências de proteína geralmente toleram alguma substituição sem destruir a atividade. Assim, qualquer polipeptídeo que retenha atividade e compartilhe pelo menos cerca de 30-40% de identidade de sequência geral, muitas vezes maior que cerca de 50%, 60%, 70% ou 80%, e adicionalmente que incluem, geralmente, pelo menos uma região de identidade bem maior, muitas vezes maior que 90% ou mesmo 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% em uma ou mais regiões altamente conservadas, geralmente, englobando pelo menos 3-4, e muitas vezes até 20 ou mais aminoácidos com outro polipeptídeo da mesma classe, é englobado dentro do termo "polipeptídeo" relevante, conforme usado neste documento. Outras regiões de semelhança e/ou identidade podem ser determinadas por aqueles versados na técnica por meio da análise das sequências de vários polipeptídeos.
[0059] Células primárias: conforme usado neste documento, "células primárias" referem-se a células de um organismo que não foram imortalizadas in vitro. Em algumas modalidades, as células primárias são células retiradas diretamente de um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Em algumas modalidades, as células primárias são descendentes de células retiradas de um indivíduo (por exemplo, células que foram passadas in vitro). As células primárias incluem células que foram estimuladas a proliferar em cultura.
[0060] Reeducar: Conforme usado neste documento, no contexto da resposta de um linfócito, "reeducar" refere-se à alteração em uma ou mais respostas de um linfócito a um antígeno particular. Em certas modalidades, um antígeno estimula inicialmente uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo, e/ou o antígeno inicialmente inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para um indivíduo, e tal linfócito é reeducado de modo que o antígeno não estimule mais uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo, e/ou o antígeno não mais iniba e/ou suprima uma ou mais respostas de linfócitos que sejam benéficas para um indivíduo. Em algumas dessas modalidades, tal linfócito é reeducado de modo que o antígeno estimule uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para um indivíduo e/ou o antígeno inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo.
[0061] Redirecionar: conforme usado neste documento, no contexto de uma resposta imune, "redirecionar" refere-se a uma alteração em um ou mais aspectos de uma resposta imune. Em certas modalidades, uma resposta imune inicial (por exemplo, uma resposta imune inicial a um antígeno) compromete ou reduz o controle imunológico de um tumor ou câncer, e tal resposta imune inicial é redirecionada, de modo que a resposta imune (por exemplo, ao antígeno) não compromete mais ou reduz o controle imunológico de um tumor ou câncer. Em algumas dessas modalidades, essa resposta imune redirecionada aprimora o controle imunológico de um tumor.
[0062] Resposta: conforme usado neste documento, no contexto de um indivíduo (um paciente ou organismo experimental), "resposta", "responsivo" ou "responsividade" refere-se a uma alteração na condição de um indivíduo que ocorre como resultado de, ou se correlaciona com tratamento. Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta benéfica. Em certas modalidades, uma resposta benéfica pode incluir estabilização da condição de um indivíduo (por exemplo, prevenção ou retardo da deterioração esperada ou tipicamente observada para ocorrer na ausência do tratamento), melhoria (por exemplo, redução na frequência e/ou intensidade) de um ou mais sintomas da condição e/ou melhora nas perspectivas de cura da doença, etc. Em certas modalidades, para um indivíduo que tem câncer, uma resposta benéfica pode incluir: o indivíduo tem uma resposta clínica positiva à terapia contra câncer ou uma combinação de terapias; o indivíduo tem uma resposta espontânea a um câncer; o indivíduo está em remissão parcial ou completa do câncer; o indivíduo eliminou um câncer; o indivíduo não teve recidiva, recorrência ou metástase de câncer; o indivíduo tem um prognóstico positivo de câncer; o indivíduo não experimentou respostas tóxicas ou efeitos colaterais a uma terapia contra câncer ou combinação de terapias. Em certas modalidades, para um indivíduo que tinha câncer, as respostas benéficas ocorreram no passado ou estão em andamento.
[0063] Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta deletéria ou não benéfica. Em certas modalidades, uma resposta deletéria ou não benéfica pode incluir deterioração da condição de um indivíduo, falta de melhoria (por exemplo, nenhuma redução na frequência e/ou intensidade) de um ou mais sintomas da condição e/ou degradação nas perspectivas para a cura da doença, etc. Em certas modalidades, para um indivíduo que tem câncer, uma resposta benéfica pode incluir: o indivíduo tem uma resposta clínica negativa à terapia contra câncer ou uma combinação de terapias; o indivíduo não está em remissão parcial ou completa do câncer; o indivíduo não eliminou um câncer; o indivíduo teve recidiva, recorrência ou metástase de câncer; o indivíduo tem um prognóstico negativo de câncer; o indivíduo experimentou respostas tóxicas ou efeitos colaterais a uma terapia contra câncer ou combinação de terapias. Em certas modalidades, para um indivíduo que tinha câncer, as respostas deletérias ou não benéficas ocorreram no passado ou estão em andamento.
[0064] Conforme usado neste documento, no contexto de uma célula, órgão, tecido ou componente celular, por exemplo, um linfócito, "resposta", "responsivo" ou "responsividade" refere-se a uma alteração na atividade celular que ocorre como resultado de, ou correlaciona-se com a administração ou exposição a um agente, por exemplo, um antígeno tumoral.
Em certas modalidades, uma resposta benéfica pode incluir aumento da expressão e/ou secreção de mediadores imunológicos associados a respostas ou resultados clínicos positivos em um indivíduo.
Em certas modalidades, uma resposta benéfica pode incluir diminuição da expressão e/ou secreção de mediadores imunológicos associados à resposta clínica negativa ou resultados em um indivíduo.
Em certas modalidades, uma resposta deletéria ou não benéfica pode incluir aumento da expressão e/ou secreção de mediadores imunológicos associados a respostas clínicas negativas ou resultados em um indivíduo.
Em certas modalidades, uma resposta deletéria ou não benéfica pode incluir diminuição da expressão e/ou secreção de mediadores imunológicos associados a respostas clínicas positivas ou resultados em um indivíduo.
Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta clínica.
Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta celular.
Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta direta.
Em certas modalidades, uma resposta é uma resposta indireta.
Em certas modalidades, "não resposta", "não responsivo" ou "não responsividade" significa resposta mínima ou nenhuma resposta detectável.
Em certas modalidades, uma "resposta mínima" não inclui nenhuma resposta detectável.
Em certas modalidades, a presença, extensão e/ou natureza da resposta pode ser medida e/ou caracterizada de acordo com critérios específicos.
Em certas modalidades, tais critérios podem incluir critérios clínicos e/ou critérios objetivos.
Em certas modalidades, as técnicas para avaliar a resposta podem incluir, mas não estão limitadas a, exame clínico, tomografia por emissão de pósitrons, raio-X de tórax, varredura por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética, ultrassom, endoscopia, laparoscopia, presença ou nível de um marcador particular em uma amostra, citologia e/ou histologia. Quando uma resposta de interesse é uma resposta de um tumor a uma terapia, os versados na técnica estarão cientes de uma variedade de técnicas estabelecidas para avaliar tal resposta, incluindo, por exemplo, para determinar a carga do tumor, tamanho do tumor, estágio do tumor, etc. Métodos e diretrizes para avaliar a resposta ao tratamento são discutidos em Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216; e Seymour et al., Lancet Oncol., 2017, 18:e143-52. Os critérios de resposta exatos podem ser selecionados de qualquer maneira apropriada, desde que, ao comparar grupos de tumores, pacientes ou organismo experimental e/ou células, órgãos, tecidos ou componentes celulares, os grupos a serem comparados sejam avaliados com base nos mesmos ou critérios comparáveis para determinar a taxa de resposta. Um versado na técnica será capaz de selecionar os critérios apropriados.
[0065] Antígeno Estimulador: um “antígeno estimulador” é um antígeno que aprimora, melhora, aumenta e/ou estimula o controle imunológico de um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, um antígeno estimulador é o alvo de uma resposta imune que reduz, mata, encolhe, reabsorve e/ou erradica o crescimento do tumor; não promove, permite, melhora, ativa e/ou acelera o crescimento do tumor; diminui a metástase do tumor e/ou desacelera o crescimento do tumor. Em algumas modalidades, um antígeno estimulador inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para um indivíduo; e/ou estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para um indivíduo.
[0066] Tumor: conforme usado neste documento, o termo "tumor" refere-se a um crescimento anormal de células ou tecido. Em algumas modalidades, um tumor pode compreender células que são pré- cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. Em algumas modalidades, um tumor está associado ou é uma manifestação de um câncer. Em algumas modalidades, um tumor pode ser um tumor disperso ou um tumor líquido. Em algumas modalidades, um tumor pode ser um tumor sólido.
[0067] Avanços recentes em terapias com inibidores de checkpoint imunológico, como ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe para imunoterapia contra o câncer, resultaram em uma eficácia dramática em indivíduos que sofrem de NSCLC, entre outras indicações. O nivolumabe e o pembroluzimabe foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para uso em pacientes com NSCLC avançado que foram previamente tratados com quimioterapia. Eles solidificaram a importância das respostas das células T no controle de tumores. Neoantígenos, antígenos de rejeição de câncer em potencial que estão inteiramente ausentes do genoma humano normal, são postulados como relevantes para o controle do tumor; no entanto, as tentativas de defini-los e seu papel na depuração do tumor foram prejudicados pela escassez de ferramentas disponíveis para defini-los de uma forma biologicamente relevante e imparcial (Schumacher e Schreiber, 2015 Science 348: 69- 74, Gilchuk et al., 2015 Curr Opin Immunol 34: 43-51).
[0068] Tomando o carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) como exemplo, o sequenciamento completo do exoma de tumores NSCLC de pacientes tratados com pembrolizumabe mostrou que a carga de mutação não sinônima mais elevada em tumores foi associada a uma resposta objetiva melhorada, benefício clínico durável e sobrevivência sem progressão (Rizvi et al., (2015) Science 348 (6230): 124-8). Neste estudo, a carga mutacional média não sinônima da corte de descoberta foi de 209 e da coorte de validação foi de 200. No entanto, simplesmente porque uma mutação foi identificada por sequenciamento, não significa que o epítopo que ela cria pode ser reconhecido por uma célula T ou serve como um antígeno protetor para respostas de células T (Gilchuk et al., 2015 Curr Opin Immunol 34: 43- 51), tornando o uso da palavra neoantígeno um nome impróprio. Com 200 ou mais alvos potenciais de células T em NSCLC, não é viável testar todos os epítopos previstos para determinar quais das mutações servem como neoantígenos e quais neoantígenos estão associados a evidências clínicas de controle de tumor. Recentemente, um estudo de McGranahan et al., mostrou que a carga clonal de neoantígenos e a sobrevida geral em adenocarcinomas pulmonares primários estão relacionadas. No entanto, mesmo o enriquecimento para neoantígenos clonais resulta em alvos de antígenos potenciais que variam de 50 a aproximadamente 400 (McGranahan et al., 2016 Science 351:1463-69). Descobertas semelhantes foram descritas para pacientes com melanoma que responderam à terapia com ipilimumabe (Snyder et al., 2015 NEJM; Van Allen et al., 2015 Science) e em pacientes com câncer colorretal deficiente no reparo de incompatibilidade que foram tratados com pembrolizumabe (Le et al., 2015 NEJM).
[0069] A presente divulgação fornece métodos e sistemas para a identificação rápida de antígenos tumorais (por exemplo, antígenos específicos de tumor (TSAs ou neoantígenos), antígenos associados a tumor (TAAs) ou antígenos de câncer/testículo (CTAs)) que provocam respostas de células T e particularmente que provocam respostas de células T humanas, bem como polipeptídeos que são potenciais antígenos tumorais. Para os fins desta divulgação, "antígenos tumorais" inclui antígenos tumorais e potenciais antígenos tumorais. Conforme descrito neste documento, os métodos da presente divulgação identificaram antígenos tumorais estimuladores que não foram identificados por algoritmos conhecidos. Além disso, os métodos da presente divulgação identificaram antígenos tumorais supressores e/ou inibidores que não são identificáveis por algoritmos conhecidos. Os métodos da presente divulgação também identificaram polipeptídeos que são antígenos tumorais potenciais, isto é, polipeptídeos que ativam células T de indivíduos não cancerosos, mas não células T de indivíduos que sofrem de câncer. A presente divulgação também fornece métodos de seleção de antígenos tumorais e antígenos tumorais potenciais, métodos de uso dos antígenos tumorais selecionados e antígenos tumorais potenciais, composições imunogênicas compreendendo os antígenos tumorais selecionados e antígenos tumorais potenciais e métodos de fabricação de composições imunogênicas.
[0070] Além disso, a presente divulgação fornece métodos de reeducação de linfócitos para alterar uma ou mais respostas de linfócitos a um determinado antígeno (por exemplo, um antígeno inibitório); métodos de redirecionamento de uma ou mais respostas imunes (por exemplo, para um antígeno, por exemplo, um antígeno inibitório); e métodos de tratamento de indivíduos (por exemplo, indivíduos com um tumor ou câncer) por meio da reeducação de linfócitos para alterar uma ou mais respostas imunes de linfócitos a um antígeno particular (por exemplo, um antígeno inibitório) e/ou redirecionando uma ou mais respostas imunes (por exemplo, a um antígeno, por exemplo, um antígeno inibitório). Geração de biblioteca
[0071] Uma biblioteca é uma coleção de membros (por exemplo, células ou partículas não celulares, como partículas de vírus, lipossomas ou grânulos (por exemplo, grânulos revestidos com polipeptídeos, como polipeptídeos traduzidos in vitro, por exemplo, grânulos de afinidade, por exemplo, grânulos revestidos de anticorpos ou ligação de grânulos a NTA-Ni para polipeptídeos de interesse). De acordo com a presente divulgação, os membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou conduzem)
polipeptídeos de interesse descritos neste documento. Em algumas modalidades, os membros de uma biblioteca são células que expressam internamente polipeptídeos de interesse descritos neste documento. Em algumas modalidades, os membros de uma biblioteca que são partículas conduzem e/ou estão ligados a polipeptídeos de interesse. O uso de uma biblioteca em um sistema de ensaio permite a avaliação simultânea in vitro de respostas celulares a vários antígenos candidatos. De acordo com a presente divulgação, uma biblioteca é projetada para ser internalizada por células apresentadoras de antígeno humano, de modo que os peptídeos dos membros da biblioteca, incluindo peptídeos de polipeptídeos de interesse expressos internamente, sejam apresentados em moléculas de MHC das células apresentadoras de antígeno para reconhecimento por células T.
[0072] As bibliotecas podem ser usadas em ensaios que detectam peptídeos apresentados por moléculas MHC de classe I e MHC de classe II humanas. Os polipeptídeos expressos pelos membros da biblioteca internalizados são digeridos em compartimentos endocíticos intracelulares (por exemplo, fagossomas, endossomos, lisossomas) das células humanas e apresentados em moléculas MHC de classe II, que são reconhecidas pelas células T CD4+ humanas. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem um polipeptídeo de citolisina, além de um polipeptídeo de interesse. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem um polipeptídeo de invasina, além do polipeptídeo de interesse. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem um polipeptídeo de autolisina, além do polipeptídeo de interesse. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca são fornecidos com células que expressam um polipeptídeo de citolisina (ou seja, a citolisina e o polipeptídeo de interesse não são expressos na mesma célula, e uma célula apresentadora de antígeno é exposta a membros que incluem a citolisina e membros que incluem o polipeptídeo de interesse, de modo que a célula apresentadora de antígeno internalize ambos, e de modo que a citolisina facilite a entrega de polipeptídeos de interesse para a via MHC de classe I da célula apresentadora de antígeno).Um polipeptídeo de citolisina pode ser expresso constitutivamente em uma célula, ou pode estar sob o controle de um sistema de expressão induzível (por exemplo, um promotor induzível). Em algumas modalidades, uma citolisina é expressa sob o controle de um promotor induzível para minimizar a citotoxicidade para a célula que expressa a citolisina.
[0073] Uma vez internalizado por uma célula humana, um polipeptídeo de citolisina perfura compartimentos intracelulares na célula humana, proporcionando que os polipeptídeos expressos pelos membros da biblioteca ganhem acesso ao citosol da célula humana. Os polipeptídeos liberados no citosol são apresentados nas moléculas MHC classe I, que são reconhecidas pelas células T CD8+.
[0074] Uma biblioteca pode incluir qualquer tipo de célula ou partícula que pode ser internalizada por e entregar um polipeptídeo de interesse (e um polipeptídeo de citolisina, em aplicações onde um polipeptídeo de citolisina é desejável) para células apresentadoras de antígeno para uso em métodos descritos neste documento. Embora o termo "célula" seja usado ao longo do presente relatório descritivo para se referir a um membro da biblioteca, entende-se que, em algumas modalidades, o membro da biblioteca é uma partícula não celular, como uma partícula de vírus, lipossoma ou grânulo. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem polinucleotídeos que codificam o polipeptídeo de interesse (e o polipeptídeo de citolisina) e podem ser induzidos a expressar o polipeptídeo de interesse (e o polipeptídeo de citolisina) antes e/ou durante a internalização por células apresentadoras de antígeno.
[0075] Em algumas modalidades, o polipeptídeo de citolisina é heterólogo para a célula da biblioteca na qual é expresso e facilita a entrega de polipeptídeos expressos pela célula da biblioteca no citosol de uma célula humana que internalizou a célula da biblioteca.
Os polipeptídeos de citolisina incluem polipeptídeos de citolisina bacteriana, tais como listeriolisina O (LLO), estreptolisina O (SLO) e perfringolisina O (PFO). Polipeptídeos de citolisina adicionais são descritos na Patente U.S.
Nº 6.004.815. Em certas modalidades, os membros da biblioteca expressam LLO.
Em algumas modalidades, um polipeptídeo de citolisina não é significativamente secretado pela célula da biblioteca (por exemplo, menos de 20%, 10%, 5% ou 1% do polipeptídeo de citolisina produzido pela célula é secretado). Por exemplo, o polipeptídeo de citolisina é um polipeptídeo de citolisina citoplasmático, tal como um polipeptídeo LLO citoplasmático (por exemplo, uma forma de LLO que não possui a sequência de sinal N- terminal, conforme descrito em Higgins et al., Mol.
Microbiol. 31 (6):1631-1641,1999). Sequências de polipeptídeos de citolisina exemplares são mostradas na Tabela 1. A sequência de listeriolisina O (Δ3-25) mostrada na segunda linha da Tabela 1 tem uma deleção dos resíduos 3-25, em relação à sequência LLO mostrada na primeira linha da Tabela 1, e é um polipeptídeo LLO citoplasmático.
Em algumas modalidades, uma citolisina é expressa constitutivamente em uma célula hospedeira da biblioteca.
Em outras modalidades, uma citolisina é expressa sob o controle de um promotor induzível.
Os polipeptídeos de citolisina podem ser expressos a partir do mesmo vetor, ou de um vetor diferente, como o polipeptídeo de interesse em uma célula da biblioteca.
Tabela 1. Polipeptídeos citolisina exemplificativos Nome do polipeptídeo No. de acesso do Sequência Polipeptídica (espécies) polipeptídeo Nº. de GI listeriolisina O NP_463733.1 MKKIMLVFITLILVSLPIAQQTEAKDASAFNKENSISSMAPP (Listeria monocitogenes) GI:16802248 ASPPASPKTPIEKKHADEIDKYIQGLDYNKNNVLVYHGDA
ECTGLAWEWWRTVIDDRNLPLVKNRNISIWGTTLYPKYS NKVDNPIE (SEQ ID NO:1) listeriolisina O (∆3-25) MKDASAFNKENSISSMAPPASPPASPKTPIEKKHADEIDK
AHFTSSIYLPGNARNINVYAKECTGLAWEWWRTVIDDRN LPLVKNRNISIWGTTLYPKYSNKVDNPIE(SEQ ID NO:2) estreptolisina O BAB41212.2 MSNKKTFKKYSRVAGLLTAALIIGNLVTANAESNKQNTAS (Streptococcus pyogenes) GI:71061060 TETTTTSEQPKPESSELTIEKAGQKMDDMLNSNDMIKLAP
RIMARECTGLAWEWWRKVIDERDVKLSKEINVNISGSTLS PYGSITYK (SEQ ID NO:3) perfringolisina O NP_561079.1 MIRFKKTKLIASIAMALCLFSQPVISFSKDITDKNQSIDSGIS (Clostridium perfringens) GI:18309145 SLSYNRNEVLASNGDKIESFVPKEGKKTGNKFIVVERQKR
ANARNIRIKARECTGLAWEWWRDVISEYDVPLTNNINVSI WGTTLYPGSSITYN (SEQ ID NO:4) Pneumolisina NP_359331.1 MANKAVNDFILAMNYDKKKLLTHQGESIENRFIKEGNQLP (Streptococcus GI:933687 DEFVVIERKKRSLSTNTSDISVTATNDSRLYPGALLVVDET pneumoniae) LLENNPTLLAVDRAPMTYSIDLPGLASSDSFLQVEDPSNS
RNGQDLTAHFTTSIPLKGNVRNLSVKIRECTGLAWEWWR TVYEKTDLPLVRKRTISIWGTTLYPQVEDKVEND (SEQ ID NO:5)
[0076] Em algumas modalidades, um membro da biblioteca (por exemplo, um membro da biblioteca que é uma célula bacteriana) inclui uma invasina que facilita a absorção pela célula apresentadora de antígeno. Em algumas modalidades, um membro da biblioteca inclui uma autolisina que facilita a autólise do membro da biblioteca dentro da célula de apresentadora de antígeno. Em algumas modalidades, um membro da biblioteca inclui uma invasina e uma autolisina. Em algumas modalidades, um membro da biblioteca que é uma célula de E. coli inclui uma invasina e/ou uma autolisina. Em várias modalidades, as células da biblioteca que expressam uma invasina e/ou autolisina são usadas em métodos que também empregam células apresentadoras de antígeno não profissionais ou células apresentadoras de antígeno que são de linhas celulares. Isberg et al. (Cell, 1987, 50: 769-778), Sizemore et al. (Science, 1995, 270: 299-302) e Courvalin et al. (CR Acad. Sci. Paris, 1995, 318:1207-12) descreve a expressão de uma invasina para efetuar a endocitose de bactérias por células alvo. As autolisinas são descritas por Cao et al., Infect. Immun. 1998, 66(6): 2984-2986; Margot et al., J. Bacteriol. 1998, 180(3):749-752; Buist et al., Appl. Environ. Microbiol., 1997, 63(7):2722-2728; Yamanaka et al., FEMS Microbiol. Lett., 1997, 150(2): 269-275; Romero et al., FEMS Microbiol. Lett., 1993, 108(1):87-92; Betzner and Keck, Mol. Gen. Genet., 1989, 219(3): 489- 491; Lubitz et al., J. Bacteriol., 1984, 159(1):385-387; and Tomasz et al., J. Bacteriol., 1988, 170(12): 5931-5934. Em algumas modalidades, uma autolisina tem uma característica que permite a lise retardada, por exemplo, a autolisina é sensível à temperatura ou ao tempo (ver, por exemplo, Chang et al., 1995, J. Bact. 177, 3283-3294; Raab et al., 1985, J. Mol. Biol. 19, 95-105; Gerds et al., 1995, Mol. Microbiol. 17, 205-210). Citolisinas úteis também incluem autolisinas de dependência (veneno/antídoto), (ver, por exemplo, Magnuson R, et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(31), 18705-18710; Smith A S, et al., 1997, Mol. Microbiol. 26 (5), 961-970).
[0077] Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem células bacterianas. Em certas modalidades, a biblioteca inclui células bacterianas não patogênicas e não virulentas. Exemplos de bactérias para uso como membros da biblioteca incluem E. coli, mycobacteria,
Listeria monocytogenes, Shigella flexneri, Bacillus subtilis, ou Salmonella.
[0078] Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem células eucarióticas (por exemplo, células de levedura). Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem vírus (por exemplo, bacteriófagos). Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem lipossomas. Métodos para preparar lipossomas que incluem uma citolisina e outros agentes são descritos em Kyung-Dall et al., Pat. Nº 5.643.599. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca incluem grânulos. Os métodos para a preparação de bibliotecas constituídas por grânulos são descritos, por exemplo, em Lam et al., Nature 354: 82-84, 1991, US Pat. Nos. 5.510.240 e 7.262.269, e referências citadas nestes.
[0079] Em certas modalidades, uma biblioteca é construída clonando-se polinucleotídeos que codificam polipeptídeos de interesse, ou porções destes, em vetores que expressam os polipeptídeos de interesse em células da biblioteca. Os polinucleotídeos podem ser sintetizados sinteticamente. Os polinucleotídeos podem ser clonados projetando iniciadores que amplificam os polinucleotídeos. Os iniciadores podem ser projetados usando o software disponível, como Primer3Plus (disponível na seguinte URL: bioinformatics.nl/cgi- bin/primer3plus/primer3plus.cgi; consulte Rozen e Skaletsky, In: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, NJ, pp. 365-386, 2000). Outros métodos para projetar iniciadores são conhecidos pelos versados na técnica. Em algumas modalidades, os iniciadores são construídos de modo a produzir polipeptídeos que são truncados e/ou carecem de regiões hidrofóbicas (por exemplo, sequências de sinal ou regiões transmembranares) para promover a expressão eficiente. A localização de sequências de sinal previstas e locais de clivagem de sequência de sinal prevista em uma determinada sequência de quadro de leitura aberta (ORF) pode ser determinada usando o software disponível, ver, por exemplo, Dyrløv et al., J. Mol. Biol., 340:783-795, 2004, e a seguinte URL: cbs.dtu.dk/services/SignalP/). Por exemplo, se uma sequência de sinal estiver prevista para ocorrer nos 20 aminoácidos do N-terminal de uma determinada sequência polipeptídica, um iniciador é projetado para anelar com uma sequência de codificação a jusante dos nucleotídeos que codificam os 20 aminoácidos do N-terminal, de modo que a sequência amplificada codifica um produto sem esta sequência de sinal.
[0080] Os iniciadores também podem ser projetados para incluir sequências que facilitam as etapas de clonagem subsequentes. ORFs podem ser amplificados diretamente do DNA genômico (por exemplo, DNA genômico de uma célula tumoral) ou de polinucleotídeos produzidos por transcrição reversa (RT-PCR) de mRNAs expressos pela célula tumoral. RT-PCR de mRNA é útil, por exemplo, quando a sequência genômica de interesse contém regiões intrônicas. ORFs amplificados por PCR são clonados em um vetor apropriado e o tamanho, a sequência e a expressão de ORFs podem ser verificados antes do uso em ensaios imunológicos.
[0081] Em algumas modalidades, um polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo de interesse está ligado a uma sequência que codifica uma tag (por exemplo, uma tag de epítopo do N-terminal ou C-terminal) ou uma proteína repórter (por exemplo, uma proteína fluorescente). Tags de epítopo e proteínas repórter facilitam a purificação de polipeptídeos expressos e podem permitir que se verifique se um determinado polipeptídeo é expresso de forma adequada em uma célula hospedeira de biblioteca, por exemplo, antes de usar a célula em uma triagem. Tags de epítopo úteis incluem, por exemplo, uma tag de poli- histidina (His), uma tag de epítopo V5 da proteína P e V de paramixovírus, uma tag de hemaglutinina (HA), uma tag myc e outros. Em algumas modalidades, um polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo de interesse é fundido a uma sequência que codifica uma etiqueta que é um epítopo antigênico conhecido (por exemplo, um epítopo de célula T restrito a MHC classe I e/ou MHC classe II de um antígeno modelo, como uma ovalbumina), e que pode ser usada para verificar se um polipeptídeo de interesse é expresso e que a proteína de fusão polipeptídeo-tag é processada e apresentada em ensaios de apresentação de antígeno. Em algumas modalidades, uma tag inclui um epítopo de célula T de uma célula T murina (por exemplo, uma linha de células T murina). Em algumas modalidades, um polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo de interesse está ligado a uma tag que facilita a purificação e uma tag que é um epítopo antigênico conhecido. Proteínas repórter úteis incluem proteínas fluorescentes de ocorrência natural e seus derivados, por exemplo, Proteína Fluorescente Verde (Aequorea Victoria) e Verde Neon (Branchiostoma lanceolatum). Painéis de proteínas cromogênicas e fluorescentes sinteticamente derivadas também estão disponíveis em fontes comerciais.
[0082] Os polinucleotídeos que codificam um polipeptídeo de interesse são clonados em um vetor de expressão para introdução nas células hospedeiras da biblioteca. Vários sistemas de vetor estão disponíveis para facilitar a clonagem e manipulação de polinucleotídeos, como o sistema Gateway® Cloning (Invitrogen). Como é conhecido pelos versados na técnica, os vetores de expressão incluem elementos que conduzem a produção de polipeptídeos de interesse codificados por um polinucleotídeo em células hospedeiras da biblioteca (por exemplo, promotor e outros elementos reguladores). Em algumas modalidades, a expressão do polipeptídeo é controlada por um elemento indutível (por exemplo, um promotor indutível, por exemplo, um promotor indutível por IPTG ou arabinose, ou um sistema de polimerase de RNA do fago T7 indutível por IPTG, um promotor de lactose (lac), um triptofano (trp) promotor, um promotor tac, um promotor trc, um promotor de fago lambda, um promotor de fosfatase alcalina (phoA), para dar apenas alguns exemplos; ver Cantrell, Meth. em Mol. Biol., 235: 257-276, Humana Press, Casali e Preston, Eds.). Em algumas modalidades, os polipeptídeos são expressos como polipeptídeos citoplasmáticos. Em algumas modalidades, o vetor usado para a expressão do polipeptídeo é um vetor que tem um alto número de cópias em uma célula hospedeira da biblioteca. Em algumas modalidades, o vetor usado para expressão tem um número de cópias que é mais do que 25, 50, 75, 100, 150, 200 ou 250 cópias por célula. Em algumas modalidades, o vetor usado para expressão tem uma origem de replicação ColE1. Os vetores úteis para a expressão de polipeptídeos em bactérias incluem vetores pET (Novagen), vetores pDEST Gateway® (Invitrogen), vetores pGEX (Amersham Biosciences), vetores pPRO (BD Biosciences), vetores pBAD (Invitrogen), vetores pLEX (Invitrogen), vetores pMAL™ (New England BioLabs), vetores pGEMEX (Promega) e vetores pQE (Qiagen). Os sistemas de vetores para a produção de bibliotecas de fagos são conhecidos e incluem os vetores Novagen T7Select® e o Sistema de Clonagem de Exibição de Peptídeo de New England Biolabs Ph.D.™.
[0083] Em algumas modalidades, as células hospedeiras da biblioteca expressam (seja constitutivamente ou quando induzidas, dependendo do sistema de expressão selecionado) um polipeptídeo de interesse em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou 70% da proteína celular total.Em algumas modalidades, o nível de um polipeptídeo disponível em ou em um membro da biblioteca (por exemplo, célula, partícula de vírus, lipossoma, grânulo) é tal que as células apresentadoras de antígeno expostas a uma quantidade suficiente dos membros da biblioteca são apresentadas em epítopos polipeptídicos de moléculas de MHC em uma densidade que é comparável à densidade apresentada por células apresentadoras de antígeno pulsadas com peptídeos purificados.
[0084] Métodos para produção eficiente e em grande escala de bibliotecas estão disponíveis. Por exemplo, recombinases sítio específicas ou enzimas de restrição de corte raro podem ser usadas para transferir polinucleotídeos entre vetores de expressão na orientação adequada e quadro de leitura (Walhout et al., Meth. Enzymol. 328:575–592, 2000; Marsischky et al., Genome Res. 14:2020–202, 2004; Blommel et al., Protein Expr. Purif. 47: 562–570, 2006).
[0085] Para a produção de bibliotecas de lipossomas, polipeptídeos expressos (por exemplo, polipeptídeos purificados ou parcialmente purificados) podem ser aprisionados em membranas lipossomais, por exemplo, como descrito em Wassef et al., Pat. Nº 4.863.874; Wheatley et al., US Pat. Nº 4.921.757; Huang et al., US Pat. Nº 4.925.661; ou Martin et al., US Pat. Nº 5.225.212.
[0086] Uma biblioteca pode ser projetada para incluir polipeptídeos de comprimento total e/ou porções de polipeptídeos. A expressão de polipeptídeos de comprimento total maximiza os epítopos disponíveis para apresentação por uma célula apresentadora de antígeno humano, aumentando assim a probabilidade de identificação de um antígeno. No entanto, em algumas modalidades, é útil expressar porções de polipeptídeos, ou polipeptídeos que são alterados de outra forma para atingir uma expressão eficiente. Por exemplo, em algumas modalidades, polinucleotídeos que codificam polipeptídeos que são grandes (por exemplo, mais de 1,000 aminoácidos), que têm regiões hidrofóbicas estendidas, peptídeos de sinal, domínios transmembranares ou domínios que causam toxicidade celular, são modificados (por exemplo, por truncamento do C-terminal, truncamento do N-terminal ou deleção interna) para reduzir a citotoxicidade e permitir a expressão eficaz de uma célula de biblioteca, que por sua vez facilita a apresentação dos polipeptídeos codificados em células humanas. Outros tipos de modificações, como mutações pontuais ou otimização de códons, também podem ser usados para aprimorar a expressão.
[0087] O número de polipeptídeos incluídos em uma biblioteca pode ser variado. Por exemplo, em algumas modalidades, uma biblioteca pode ser projetada para expressar polipeptídeos de pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% ou mais, de ORFs em uma célula alvo (por exemplo, célula tumoral). Em algumas modalidades, uma biblioteca expressa pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2500, 5000, 10,000 ou mais polipeptídeos diferentes de interesse, cada um dos quais pode representar um polipeptídeo codificado por um único polinucleotídeo de comprimento total ou porção do mesmo.
[0088] Em algumas modalidades, os ensaios podem se concentrar na identificação de antígenos que são polipeptídeos secretados, polipeptídeos expressos na superfície celular ou determinantes de virulência, por exemplo, para identificar antígenos que provavelmente serão alvos de respostas imunes humorais e mediadas por células.
[0089] Além dos polipeptídeos de interesse, as bibliotecas podem incluir tags ou proteínas repórter que permitam purificar, analisar ou avaliar facilmente a apresentação do MHC do polipeptídeo de interesse. Em algumas modalidades, os polipeptídeos expressos por uma biblioteca incluem tags do C-terminal que incluem um epítopo de célula T restrito a MHC classe I e MHC classe II de um antígeno modelo, como ovalbumina de galinha (OVA). A expressão da proteína da biblioteca e a apresentação do MHC são validadas usando esses epítopos. Em algumas modalidades, os epítopos são OVA247-265 e OVA258-265,
respectivamente, correspondendo às posições na sequência de aminoácidos encontrada no GenBank® sob Acc. N° NP_990483. A expressão e a apresentação de ORFs ligados podem ser verificadas com ensaios de apresentação de antígeno usando hibridomas de células T (por exemplo, células de hibridoma B3Z T, que são restritas a H2-Kb, e células de hibridoma KZO T, que são restritas a H2-Ak) que reconhecem especificamente esses epítopos.
[0090] Conjuntos de membros da biblioteca (por exemplo, células bacterianas) podem ser fornecidos em uma matriz (por exemplo, em um suporte sólido, como uma placa de 96 poços) e separados de modo que os membros em cada local expressem um polipeptídeo de interesse diferente, ou um diferente conjunto de polipeptídeos de interesse.
[0091] Os métodos de utilização de membros da biblioteca para a identificação de antígenos de células T são descritos em detalhes abaixo. Além desses métodos, os membros da biblioteca também têm utilidade em ensaios para identificar antígenos de células B. Por exemplo, o lisado preparado a partir de membros da biblioteca que incluem polipeptídeos de interesse pode ser usado para triar uma amostra compreendendo anticorpos (por exemplo, uma amostra de soro) de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo que foi exposto a um agente infeccioso de interesse, um indivíduo que tem câncer e/ou um indivíduo controle), para determinar se os anticorpos presentes no indivíduo reagem com o polipeptídeo de interesse. Os métodos adequados para avaliar a reatividade do anticorpo são conhecidos e incluem, por exemplo, ensaios ELISA. Polipeptídeos de interesse
[0092] Em algumas modalidades, métodos e composições descritos neste documento podem ser usados para identificar e/ou detectar respostas imunes em um polipeptídeo de interesse. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de interesse é codificado por uma ORF de uma célula tumoral alvo e os membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou carregam) ORFs de uma célula tumoral alvo. Em algumas de tais modalidades, uma biblioteca pode ser usada em métodos descritos neste documento para avaliar as respostas imunes a um ou mais polipeptídeos de interesse codificados por uma ou mais ORFs. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos de interesse como antígenos estimuladores (por exemplo, que estimulam uma resposta imune, por exemplo, uma resposta de células T, por exemplo, expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos). Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos de interesse como antígenos ou antígenos potenciais que têm efeito mínimo ou nenhum efeito sobre uma resposta imune (por exemplo, expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos). Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos de interesse como antígenos inibitórios e/ou supressores (por exemplo, que inibem, suprimem, regulam negativamente, prejudicam e / ou previnem uma resposta imune, por exemplo, uma resposta de células T, por exemplo, expressão e/ou secreção de um ou mais mediadores imunológicos). Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos de interesse como antígenos tumorais ou potenciais antígenos tumorais, por exemplo, antígenos específicos de tumor (TSAs ou neoantígenos), antígenos associados a tumor (TAAs) ou antígenos de câncer/testículo (CTAs).
[0093] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de interesse é um antígeno tumoral em potencial, e os métodos e composições descritos neste documento podem ser usados para identificar e/ou detectar respostas imunes a um ou mais antígenos tumorais conhecidos. Por exemplo, membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou conduzem) antígenos tumorais putativos (por exemplo, um polipeptídeo previamente identificado (por exemplo, por um terceiro) como um antígeno tumoral, por exemplo, identificado como um antígeno tumoral usando um método diferente do método da presente divulgação). Em algumas modalidades, um antígeno tumoral putativo é um antígeno tumoral descrito neste documento. Em algumas dessas modalidades, tais bibliotecas podem ser usadas para avaliar se e/ou a extensão em que tal antígeno tumoral putativo medeia uma resposta imune. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais putativos como antígenos estimuladores. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais putativos como antígenos que têm efeito mínimo ou nenhum efeito sobre uma resposta imune. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais putativos como antígenos inibitórios e/ou supressores.
[0094] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de interesse é um antígeno tumoral pré-selecionado e os métodos e composições descritos neste documento podem ser usados para identificar e/ou detectar respostas imunes a um ou mais antígenos tumorais pré- selecionados. Por exemplo, em algumas modalidades, os membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou carregam) um ou mais polipeptídeos identificados como antígenos tumorais usando um método da presente divulgação e/ou usando um método diferente de um método da presente divulgação. Em algumas de tais modalidades, tais bibliotecas podem ser usadas para avaliar se e/ou a extensão em que tais antígenos tumorais medeiam uma resposta imune por uma célula imunológica de um ou mais indivíduos (por exemplo, um indivíduo que tem câncer e/ou um indivíduo controle) para obter um ou mais perfis de resposta descritos neste documento. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais pré-selecionados como antígenos estimuladores para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais pré-selecionados como antígenos que têm efeito mínimo ou nenhum efeito em uma resposta imune para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais pré-selecionados como antígenos inibitórios e/ou supressores para um ou mais indivíduos.
[0095] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de interesse é um antígeno tumoral conhecido e os métodos e composições descritos neste documento podem ser usados para identificar e/ou detectar respostas imunes a um ou mais antígenos tumorais conhecidos. Por exemplo, em algumas modalidades, os membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou carregam) um ou mais polipeptídeos identificados como um antígeno tumoral usando um método da presente divulgação, e/ou usando um método diferente de um método da presente divulgação. Em algumas de tais modalidades, tais bibliotecas podem ser usadas para avaliar se e/ou a extensão em que tais antígenos tumorais medeiam uma resposta imune por uma célula imunológica de um ou mais indivíduos (por exemplo, um indivíduo que tem câncer e/ou um indivíduo controle) para obter um ou mais perfis de resposta descritos neste documento. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais conhecidos como antígenos estimuladores para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais conhecidos como antígenos que têm efeito mínimo ou nenhum efeito sobre uma resposta imune para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais antígenos tumorais conhecidos como antígenos inibitórios e/ou supressores para um ou mais indivíduos.
[0096] Em algumas modalidades, um polipeptídeo de interesse é um antígeno tumoral em potencial, e os métodos e composições descritos neste documento podem ser usados para identificar e/ou detectar respostas imunes a um ou mais antígenos tumorais conhecidos. Por exemplo, em algumas modalidades, os membros de uma biblioteca incluem (por exemplo, expressam internamente ou conduzem) um ou mais polipeptídeos identificados como sendo de interesse, por exemplo, mutações de codificação associadas a um tumor, usando um método da presente divulgação e/ou usando um método diferente de um método da presente divulgação. Em algumas de tais modalidades, tais bibliotecas podem ser usadas para avaliar se e/ou a extensão em que tais polipeptídeos medeiam uma resposta imune por uma célula imunológica de um ou mais indivíduos (por exemplo, um indivíduo que tem câncer e/ou um indivíduo controle) para obter um ou mais perfis de resposta descritos neste documento. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos como antígenos estimuladores para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos como antígenos que têm efeito mínimo ou nenhum efeito em uma resposta imune para um ou mais indivíduos. Em algumas modalidades, os métodos da divulgação identificam um ou mais polipeptídeos como antígenos inibitórios e/ou supressores para um ou mais indivíduos. Antígenos tumorais
[0097] Os polipeptídeos de interesse usados em métodos e sistemas descritos neste documento incluem antígenos tumorais e antígenos tumorais potenciais, por exemplo, antígenos específicos de tumor (TSAs ou neoantígenos), antígenos associados a tumores (TAAs) e/ou antígenos de câncer/testículo (CTAs). Antígenos tumorais exemplares incluem, por exemplo, MART-1/MelanA (MART-I ou MLANA), gp100 (Pmel 17 ou SILV), tirosinase, TRP-1, TRP-2, MAGE- 1, MAGE-3 (também conhecido como HIP8), BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15, Calcitonina, Calretinina, Antígeno carcinoembrionário (CEA), Cromogranina, Citoqueratina, Desmina, Proteína de membrana epitelial (EMA), Fator VIII, Proteína ácida fibrilar glial (GFAP), fluído da proteína da doença cística macroscópica (GCDFP-15), HMB-45, gonadotrofina coriônica humana (hCG), inibina, marcador de linfócitos, MART-1 (Melan-A), Myo D1, actina muscular específica (MSA), neurofilamento, enolase específica de neurônio (NSE), fosfatase alcalina placentária (PLAP), antígeno específico da próstata, PTPRC (CD45), proteína S100, actina de músculo liso (SMA), sinaptofisina, tireoglobulina, fator de transcrição da tireóide-1, Tumor M2-PK, vimentina, p53, Ras, HER- 2/neu, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos do vírus Epstein Barr (por exemplo, EBNA1), antígeno do papilomavírus humano (HPV) E6 ou E7 (HPV_E6 ou HPV_E7), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO-1 (também conhecido como CTAG1B), erbB, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG- 72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-as, beta-catenina, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, alfa-fetoproteína (AFP), beta- HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3\CA 27.29\BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733\EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, proteína de ligação TA-90\Mac-2\proteína associada a ciclofilina C, TAAL6, TAG72, TLP, MUC16, IL13Rα2, FRα, VEGFR2, Lewis Y, FAP, EphA2, CEACAM5, EGFR, CA6, CA9, GPNMB, EGP1, FOLR1, receptor endotelial, STEAP1, SLC44A4, Nectina-4, AGS-16, guanalil ciclase C, MUC-1, CFC1B, cadeia de integrina alfa 3 (de a3b1, a cadeia do receptor da laminina), TPS, CD19, CD20, CD22, CD30, CD31, CD72, CD180, CD171 (L1CAM), CD123, CD133, CD138, CD37,
CD70, CD79a, CD79b, CD56, CD74, CD166, CD71, CD34, CD99, CD117, CD80, CD28, CD13, CD15, CD25, CD10, CLL-1/CLEC12A, ROR1, Glypican 3 (GPC3), Mesotelina, CD33/IL3Ra, c -Met, PSCA, PSMA, Glicolipídeo F77, EGFRvIII, BCMA, GD-2, PSAP, prosteína (também conhecido como P501S), PSMA, Survivina (também conhecido como BIRC5) e MAGE-A3, MAGEA2, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, BIRC5, CDH3, CEACAM3, CGB_isoforma2, ELK4, ERBB2, HPSE1, HPSE2, KRAS_isoforma1, KRAS_isoforma2, MUC1, SMAD4, TERT, 2. TERT.3, TGFBR2, EGAG9_isoform1, TP53, CGB_isoforma1, IMPDH2, LCK, angiopoietina-1 (Ang1) (também conhecido como ANGPT1), XIAP (também conhecido como BIRC4), galectina-3 (também conhecido como LGALS3), VEGF-A (também conhecido como VEGF), ATP6S1 (também conhecido como ATP6AP1), MAGE-A1, cIAP-1 (também conhecido como BIRC2), fator de inibição da migração de macrófagos (MIF), galectina-9 (também conhecido como LGALS9), progranulina PGRN (também conhecido como granulina), OGFR, MLIAP (também conhecido como BIRC7), TBX4 (também conhecido como ICPPS, SPS ou T-Box4), inibidor de proteína leucocitária secretora (Slpi) (também conhecido como antileucoproteinase), Ang2 (também conhecido como ANGPT2), galectina-1 (também conhecido como LGALS1), TRP-2 (também conhecido como DCT), hTERT (transcriptase reversa da telomerase) proteína relacionada à tirosinase 1 (TRP-1, TYRP1), NOR- 90/UBF-2 (também conhecido como UBTF), LGMN, SPA17, PRTN3, TRRAP_1, TRRAP_2, TRRAP_3, TRRAP_4, MAGEC2, PRAME, SOX10, RAC1, HRAS, GAGE4, AR, CYP1B1, MMP8, TYR, PDGFRB, KLK3, PAX3, PAX5, ST3GAL5, PLAC1, RhoC, MYCN, REG3A, CSAG2, CTAG2-1a, CTAG2-1b, PAGE4, BRAF, GRM3, ERBB4, KIT, MAPK1, MFI2, SART3, ST8SIA1, WDR46, AKAP-4, RGS5, FOSL1, PRM2, ACRBP, CTCFL, CSPG4, CCNB1, MSLN, WT1, SSX2, KDR,
ANKRD30A, MAGED1, MAP3K9, XAGE1B, PREX2, CD276, TEK, AIM1, ALK, FOLH1, GRIN2A MAP3K5 e uma ou mais isoformas de qualquer antígenos tumoral anteriores. Antígenos tumorais exemplares são fornecidos na lista de sequências que o acompanha. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral compreende uma variante de uma sequência de aminoácidos fornecida na lista de sequências em anexo (por exemplo, uma sequência que é pelo menos cerca de 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% idêntica a uma sequência de aminoácidos fornecida na lista de sequências e/ou uma sequência que inclui uma mutação, deleção e/ou inserção de pelo menos um aminoácido (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais aminoácidos) em relação a uma sequência de aminoácidos fornecida na lista de sequências em anexo).
[0098] Antígenos tumorais específicos (TSAs ou neoantígenos) são antígenos tumorais que não são codificados no genoma do hospedeiro normal (ver, por exemplo, Yarchoan et al., Nat. Rev. Cancer. 2017 Feb
24. doi: 10.1038/nrc.2016.154; Gubin et al., J. Clin. Invest. 125:3413- 3421 (2015)). Em algumas modalidades, os TSAs surgem de mutações somáticas e/ou outras alterações genéticas. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de mutações missense ou in-frame. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de mutações de deslocamento de quadro ou mutações de códon de perda de parada. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de mutações de inserção ou deleção. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de mutações de duplicação ou expansão de repetição. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de variantes de splice ou splicing impróprio. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de fusões gênicas. Em algumas modalidades, os TSAs surgem de translocações. Em algumas modalidades, os TSAs incluem proteínas virais oncogênicas. Por exemplo, como com o carcinoma de células de Merkel (MCC) associado ao poliomavírus de células de
Merkel (MCPyV) e cânceres do colo do útero, orofaringe e outros locais associados ao papilomavírus humano (HPV), os TSAs incluem proteínas codificadas por quadros de leitura abertos viral. Para os fins desta divulgação, os termos "mutação" e "mutações" abrangem todas as mutações e alterações genéticas que podem dar origem a um antígeno codificado no genoma de um câncer ou célula tumoral de um indivíduo, mas não em uma célula normal ou não cancerosa do mesmo indivíduo. Em algumas modalidades, os TSAs são específicos (pessoais) para um indivíduo. Em algumas modalidades, os TSAs são compartilhados por mais de um indivíduo, por exemplo, menos de 1%, 1-3%, 1-5%, 1-10% ou mais de indivíduos que sofrem de câncer. Em algumas modalidades, os TSAs compartilhados por mais de um indivíduo podem ser conhecidos ou pré-selecionados.
[0099] Em algumas modalidades, um TSA é codificado por um quadro de leitura aberto de um vírus. Por exemplo, uma biblioteca pode ser projetada para expressar polipeptídeos de um dos seguintes vírus: um vírus da imunodeficiência (por exemplo, um vírus da imunodeficiência humana (HIV), por exemplo, HIV-1, HIV-2), um vírus da hepatite (por exemplo, hepatite Vírus B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite A, vírus da hepatite não A e não B), um vírus herpes (por exemplo, vírus herpes simplex tipo I (HSV-1), HSV-2, vírus varicela-zoster, vírus Epstein Barr, citomegalovírus humano, herpesvírus humano 6 (HHV-6), HHV-7, HHV-8), um poxvírus (por exemplo, varíola, vaccinia, varíola do macaco, vírus do molusco contagioso), vírus da influenza, um vírus do papiloma humano, adenovírus, rinovírus, corona vírus, vírus sincicial respiratório, vírus da raiva, vírus coxsackie, vírus da leucemia de células T humanas (tipos I, II e III), vírus parainfluenza, paramixovírus, poliovírus, rotavírus, rinovírus, vírus da rubéola, vírus do sarampo, vírus da caxumba, adenovírus, vírus da febre amarela, vírus Norwalk, vírus do Nilo
Ocidental, um vírus da dengue, Corona vírus da síndrome respiratória aguda severa (SARS-CoV), buniavírus, vírus Ebola, vírus Marburg, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina venezuelana, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite St. Louis, vírus Junin, vírus Lassa e vírus da coriomeningite linfocítica. As bibliotecas para outros vírus também podem ser produzidas e usadas de acordo com os métodos descritos neste documento.
[00100] Antígenos específicos de tumor são conhecidos na técnica, qualquer um dos quais pode ser usado em métodos descritos neste documento. Em algumas modalidades, as sequências de genes que codificam polipeptídeos que são neoantígenos potenciais ou putativos são determinadas por sequenciamento do genoma e/ou exoma de tecido tumoral e tecido saudável a partir de um indivíduo com câncer usando tecnologias de sequenciamento de última geração. Em algumas modalidades, os genes que são selecionados com base em sua frequência de mutação e capacidade de codificar um neoantígeno potencial ou putativo são sequenciados usando tecnologia de sequenciamento de última geração. O sequenciamento de última geração se aplica ao sequenciamento do genoma, resequenciamento do genoma, perfil do transcriptoma (RNA-Seq), interações DNA- proteína (sequenciamento do ChIP) e caracterização do epigenoma (de Magalhaes et al. (2010) Aging Research Reviews 9 (3): 315-323; Hall N (2007) J. Exp. Biol. 209 (Pt 9): 1518-1525; Church (2006) Sci. Am. 294 (1): 46-54; ten Bosch et al. (2008) Journal of Molecular Diagnostics 10 (6): 484-492; Tucker T et al. (2009) The American Journal of Human Genetics 85 (2): 142-154). O sequenciamento de última geração pode ser usado para revelar rapidamente a presença de mutações discretas, como mutações de codificação em tumores individuais, por exemplo, alterações de aminoácidos individuais (por exemplo, mutações missense, mutações in-frame) ou novos expansões de aminoácidos gerados por inserções de deslocamento no quadro, deleções, fusões gênicas, mutações de leitura em códons de parada, duplicação ou mutações de expansão de repetição e tradução de variantes de splice ou íntrons que sofreram splice incorretamente e translocações (por exemplo, “neoORFs”).
[00101] Outro método para identificar neoantígenos potenciais ou putativos é o sequenciamento direto de proteínas. O sequenciamento de proteínas de digestão enzimática usando técnicas de MS multidimensionais (MSn), incluindo espectrometria de massa em tandem (MS/MS)) também pode ser usado para identificar neoantígenos. Essas abordagens proteômicas podem ser usadas para análises rápidas e altamente automatizadas (ver, por exemplo, Gevaert et al., Electrophoresis 21: 1145-1154 (2000)). Métodos de alto rendimento para sequenciamento de novo de proteínas desconhecidas também podem ser usados para analisar o proteoma de um tumor de indivíduo para identificar neoantígenos potenciais expressos ou putativos. Por exemplo, o sequenciamento de proteínas meta shotgun pode ser usado para identificar potenciais expressos ou neoantígenos putativos (ver, por exemplo, Guthals et al. (2012) Molecular and Cellular Proteomics 11 (10): 1084-96).
[00102] Neoantígenos potenciais ou putativos também podem ser identificados usando multímeros MHC para identificar respostas de células T específicas para neoantígenos. Por exemplo, a análise de alto rendimento de respostas de células T específicas para neoantígenos em amostras de pacientes pode ser realizada usando técnicas de triagem com base em tetrâmero MHC (ver, por exemplo, Hombrink et al. (2011) PLoS One; 6(8): e22523; Hadrup et al. (2009) Nature Methods, 6 (7): 520-26; van Rooij et al. (2013) Journal of Clinical Oncology, 31: 1- 4; e Heemskerk et al. (2013) EMBO Journal, 32 (2): 194-203).
[00103] Em algumas modalidades, um ou mais antígenos específicos de tumor conhecidos ou pré-selecionados, ou um ou mais antígenos específicos de tumor potenciais ou putativos identificados usando um desses métodos, podem ser incluídos em uma biblioteca descrita neste documento.
[00104] Os antígenos associados a tumor (TAAs) incluem proteínas codificadas em um genoma normal (ver, por exemplo, Ward et al., Adv. Immunol. 130:25-74 (2016)). Em algumas modalidades, os TAAs são antígenos de diferenciação normais ou proteínas normais expressas de forma aberrante. Proteínas normais superexpressas que possuem funções de promoção de crescimento/sobrevivência, tais como tumor 1 de Wilms (WT1) ( Ohminami et al., Blood 95: 286-293 (2000)) ou Her2/neu (Kawashima et al., Cancer Res. 59:431-435 (1999)), são TAAs que participam diretamente do processo oncogênico. Modificações pós- tradução, como fosforilação, de proteínas também podem levar à formação de TAAs (Doyle, J. Biol. Chem. 281: 32676-32683 (2006); Cobbold, Sei. Transl. Med. 5:203ra125 (2013)). TAAs são geralmente compartilhados por mais de um indivíduo, por exemplo, menos de 1%, 1-3%, 1-5%, 1-10%, 1-20% ou mais de indivíduos que sofrem de câncer. Em algumas modalidades, os TAAs são antígenos tumorais conhecidos ou pré-selecionados. Em algumas modalidades, no que diz respeito a um indivíduo individual, os TAAs são antígenos tumorais potenciais ou putativos. Os antígenos de câncer/testículo (CTAs) são expressos por vários tipos de tumor e por tecidos reprodutivos (por exemplo, testículos, ovários fetais e trofoblastos), mas são limitados ou nenhuma expressão detectável em outros tecidos normais no adulto e geralmente não são apresentados em células reprodutivas normais, porque esses tecidos não expressam moléculas MHC de classe I (ver, por exemplo, Coulie et al., Nat. Rev. Cancer 14: 135-146 (2014); Simpson et al., Nat. Rev. Cancer 5:615-625 (2005); Scanlan et al., Immunol. Rev. 188: 22-32 (2002)). Triagens da biblioteca
Células humanas para apresentação de antígenos
[00105] A presente divulgação fornece, inter alia, composições e métodos para identificar antígenos tumorais reconhecidos por células imunológicas humanas. As células apresentadoras de antígenos humanos expressam ligantes para receptores de antígenos e outras moléculas de ativação imunológicas em linfócitos humanos. Dadas as diferenças nas especificidades de ligação do peptídeo MHC e nas enzimas de processamento de antígeno entre as espécies, os antígenos processados e apresentados por células humanas são mais provavelmente antígenos humanos fisiologicamente relevantes in vivo do que os antígenos identificados em sistemas não humanos. Consequentemente, os métodos de identificação desses antígenos empregam células humanas para apresentar polipeptídeos de antígenos tumorais candidatos. Qualquer célula humana que internaliza membros da biblioteca e apresenta polipeptídeos expressos pelos membros da biblioteca em moléculas de MHC pode ser usada como uma célula apresentadora de antígeno, de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, as células humanas usadas para a apresentação do antígeno são células humanas primárias. As células podem incluir células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de um ser humano. Em algumas modalidades, as células do sangue periférico são separadas em subconjuntos (por exemplo, subconjuntos compreendendo células dendríticas, macrófagos, monócitos, células B ou combinações dos mesmos) antes de usar em um ensaio de apresentação de antígeno. Em algumas modalidades, um subconjunto de células que expressa MHC de classe II é selecionado do sangue periférico. Em um exemplo, uma população de células incluindo células dendríticas é isolada do sangue periférico. Em algumas modalidades, um subconjunto de células dendríticas é isolado (por exemplo, plasmocitoide, mieloide ou um subconjunto destes). Os marcadores de células dendríticas humanas incluem CD1c, CD1a, CD303, CD304, CD141 e CD209. As células podem ser selecionadas com base na expressão de um ou mais desses marcadores (por exemplo, células que expressam CD303, CD1c e CD141).
[00106] As células dendríticas podem ser isoladas por seleção positiva a partir de sangue periférico usando kits disponíveis comercialmente (por exemplo, da Miltenyi Biotec Inc.). Em algumas modalidades, as células dendríticas são expandidas ex vivo antes de serem utilizadas em um ensaio. As células dendríticas também podem ser produzidas por cultura de células do sangue periférico sob condições que promovem a diferenciação de precursores de monócitos em células dendríticas in vitro. Estas condições incluem tipicamente a cultura das células na presença de citocinas, tais como GM-CSF e IL-4 (ver, por exemplo, Inaba et al., Isolation of dendritic cells, Curr. Protoc. Protoc. Immunol. Maio; Capítulo 3: Unidade 3.7, 2001). Os procedimentos para a expansão in vitro de células-tronco hematopoiéticas e progenitoras (por exemplo, retiradas da medula óssea ou sangue periférico), e a diferenciação dessas células em células dendríticas in vitro, são descritos na Pat. U.S. Nº 5.199.942, e Pub. de Pat. U.S.20030077263. Resumidamente, as células tronco hematopoéticas e progenitoras CD34+ são isoladas do sangue periférico ou da medula óssea e expandidas in vitro em condições de cultura que incluem um ou mais de Flt3-L, IL-1, IL-3 e ligante c-kit.
[00107] Em algumas modalidades, células imortalizadas que expressam moléculas de MHC humanas (por exemplo, células humanas ou células não humanas que são projetadas para expressar moléculas de MHC humanas) são usadas para apresentação de antígeno. Por exemplo, os ensaios podem empregar células COS transfectadas com moléculas MHC humanas ou células HeLa.
[00108] Em algumas modalidades, tanto as células apresentadoras de antígeno quanto as células imunológicas usadas no método são derivadas do mesmo indivíduo (por exemplo, células T autólogas e APC são usadas). Nessas modalidades, pode ser vantajoso isolar sequencialmente subconjuntos de células do sangue periférico do indivíduo, para maximizar o rendimento de células disponíveis para os ensaios. Por exemplo, pode-se primeiro isolar subconjuntos de células CD4+ e CD8+ T do sangue periférico. Em seguida, as células dendríticas (DC) são isoladas da população de células T depletadas. As células depletadas T e DC restantes são usadas para suplementar as DC em ensaios ou são usadas sozinhas como células apresentadoras de antígeno. Em algumas modalidades, as DC são usadas com células depletadas de T e DC em um ensaio, em uma proporção de 1:2, 1:3, 1:4 ou 1:5. Em algumas modalidades, as células de apresentação de antígeno e células imunes usadas no método são derivadas de diferentes indivíduos (por exemplo, células T heterólogas e APC são usadas).
[00109] As células apresentadoras de antígeno podem ser isoladas de outras fontes além do sangue periférico. Por exemplo, as células que apresentam antígeno podem ser retiradas de um tecido mucoso (por exemplo, nariz, boca, tecido brônquico, tecido traqueal, o trato gastrointestinal, o trato genital (por exemplo, tecido vaginal) ou tecido linfoide associado), cavidade peritoneal, gânglios linfáticos, baço, medula óssea, timo, pulmão, fígado, rim, tecido neuronal, tecido endócrino ou outro tecido, para uso em ensaios de triagem. Em algumas modalidades, as células são retiradas de um tecido que é o sítio de uma resposta imune ativa (por exemplo, uma úlcera, ferida ou abcesso). As células podem ser isoladas do tecido removido cirurgicamente, por meio de lavagem ou outros meios.
[00110] As células apresentadoras de antígeno úteis nos métodos descritos neste documento não estão limitadas a células apresentadoras de antígeno "profissionais". Em algumas modalidades, células apresentadoras de antígeno não profissionais podem ser utilizadas de forma eficaz na prática dos métodos da presente divulgação. Células apresentadoras de antígenos não profissionais incluem fibroblastos, células epiteliais, células endoteliais, células neuronais/gliais, células linfoides ou mieloides que não são células apresentadoras de antígenos profissionais (por exemplo, células T, neutrófilos), células musculares, células hepáticas e outros tipos de células.
[00111] As células apresentadoras de antígeno são cultivadas com membros da biblioteca que expressam um polipeptídeo de interesse (e, se desejado, um polipeptídeo de citolisina) sob condições em que as células apresentadoras de antígeno internalizam, processam e apresentam polipeptídeos expressos pelos membros da biblioteca em moléculas de MHC. Em algumas modalidades, os membros da biblioteca são mortos ou inativados antes da cultura com as células apresentadoras de antígeno. As células ou vírus podem ser inativados por qualquer agente apropriado (por exemplo, fixação com solventes orgânicos, irradiação, congelamento). Em algumas modalidades, os membros da biblioteca são células que expressam ORFs ligados a uma tag (por exemplo, uma tag que compreende um ou mais epítopos de células T conhecidos) ou proteína repórter, a expressão da qual foi verificada antes da cultura.
[00112] Em algumas modalidades, as células apresentadoras de antígeno são incubadas com membros da biblioteca a 37°C por entre 30 minutos e 5 horas (por exemplo, durante 45 minutos a 1,5 hora). Após a incubação, as células apresentadoras de antígeno podem ser lavadas para remover membros da biblioteca que não foram internalizados. Em certas modalidades, as células apresentadoras de antígeno não são aderentes e a lavagem requer a centrifugação das células. As células apresentadoras de antígeno lavadas podem ser incubadas a 37 °C por um período adicional de tempo (por exemplo, 30 minutos a 2 horas) antes da exposição aos linfócitos, para permitir o processamento do antígeno. Em algumas modalidades, é desejável fixar e matar as células apresentadoras de antígeno antes da exposição aos linfócitos (por exemplo, tratando as células com paraformaldeído a 1%).
[00113] Os números de células apresentadoras de antígenos e membros da biblioteca podem ser variados, desde que os membros da biblioteca forneçam quantidades de polipeptídeos de interesse suficientes para apresentação em moléculas de MHC. Em algumas modalidades, as células apresentadoras de antígeno são fornecidas em uma matriz e são colocadas em contato com conjuntos de células da biblioteca, cada conjunto expressando um polipeptídeo de interesse diferente. Em certas modalidades, cada localização na matriz inclui 1 x 103 – 1 x 106 de células apresentadoras de antígeno, e as células são postas em contato com 1 x 103 – 1 x 108 de células da biblioteca que são células bacterianas.
[00114] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, as células apresentadoras de antígeno podem ser isoladas de modo fresco, mantidas em cultura e/ou descongeladas do armazenamento congelado, antes da incubação com células da biblioteca ou após a incubação com células da biblioteca. Linfócitos Humanos
[00115] Nos métodos da presente divulgação, os linfócitos humanos são testados quanto à reatividade específica do antígeno para células apresentadoras de antígeno, por exemplo, células apresentadoras de antígeno que foram incubadas com bibliotecas que expressam polipeptídeos de interesse, como descrito acima. Os métodos da presente divulgação permitem a identificação rápida de antígenos humanos usando pools de linfócitos isolados de um indivíduo ou descendência das células. A detecção de respostas específicas do antígeno não depende de procedimentos laboriosos para isolar clones de células T individuais. Em algumas modalidades, os linfócitos humanos são linfócitos primários. Em algumas modalidades, os linfócitos humanos são células NKT, células T gama-delta ou células NK. Assim como as células apresentadoras de antígeno podem ser separadas em subconjuntos antes do uso em ensaios de apresentação de antígeno, uma população de linfócitos com um marcador específico ou outra característica pode ser usada. Em algumas modalidades, uma população de linfócitos T é isolada. Em algumas modalidades, uma população de células T CD4+ é isolada. Em algumas modalidades, uma população de células T CD8+ é isolada. As células T CD8+ reconhecem antígenos peptídicos apresentados no contexto de moléculas MHC de classe I. Assim, em algumas modalidades, as células T CD8+ são usadas com células apresentadoras de antígeno que foram expostas a células hospedeiras da biblioteca que coexpressam um polipeptídeo de citolisina, além de um polipeptídeo de interesse. Os subconjuntos de células T que expressam outros marcadores de superfície celular também podem ser isolados, por exemplo, para fornecer células com um fenótipo particular. Estes incluem CLA (para células T de migração na pele), CD25, CD30, CD69, CD154 (para células T ativadas), CD45RO (para células T de memória), CD294 (para células Th2), células que expressam TCR, CD3 e CD56 (para células T NK). Outros subconjuntos também podem ser selecionados.
[00116] Os linfócitos podem ser isolados e separados por qualquer meio conhecido na técnica (por exemplo, usando métodos baseados em anticorpos, tais como aqueles que empregam separação magnética de grânulos, panning ou citometria de fluxo). Os reagentes para identificar e isolar linfócitos humanos e seus subconjuntos são bem conhecidos e estão disponíveis comercialmente.
[00117] Os linfócitos para uso em métodos descritos neste documento podem ser isolados de células mononucleares de sangue periférico ou de outros tecidos em um ser humano. Em algumas modalidades, os linfócitos são retirados de tumores, gânglios linfáticos, um tecido da mucosa (por exemplo, nariz, boca, tecido brônquico, tecido traqueal, o trato gastrointestinal, o trato genital (por exemplo, tecido vaginal) ou tecido linfoide associado), cavidade peritoneal, baço, timo, pulmão, fígado, rim, tecido neuronal, tecido endócrino, cavidade peritoneal, medula óssea ou outros tecidos. Em algumas modalidades, as células são retiradas de um tecido que é o sítio de uma resposta imune ativa (por exemplo, uma úlcera, ferida ou abcesso). As células podem ser isoladas do tecido removido cirurgicamente, por meio de lavagem ou outros meios.
[00118] Os linfócitos retirados de um indivíduo podem ser mantidos em cultura ou congelados até o uso em ensaios de apresentação de antígenos. Em algumas modalidades, os linfócitos isolados recentemente podem ser estimulados in vitro por células apresentadoras de antígeno expostas às células da biblioteca, conforme descrito acima. Em algumas modalidades, esses linfócitos exibem estimulação detectável sem a necessidade de expansão prévia específica do não antígeno. No entanto, os linfócitos primários também induzem respostas específicas do antígeno detectáveis quando estimulados não especificamente in vitro. Assim, em algumas modalidades, os linfócitos são estimulados a proliferar in vitro de uma maneira não específica para o antígeno, antes do uso em um ensaio de apresentação de antígeno. Os linfócitos também podem ser estimulados de uma maneira específica para o antígeno antes de serem usados em um ensaio de apresentação de antígeno. Em algumas modalidades, as células são estimuladas a proliferar por uma biblioteca (por exemplo,
antes do uso em um ensaio de apresentação de antígeno que emprega a biblioteca). A expansão das células in vitro fornece um maior número de células para uso em ensaios. As células T primárias podem ser estimuladas a se expandir, por exemplo, por exposição a um mitógeno de células T policlonais, como fitoemaglutinina ou concanavalina, por tratamento com anticorpos que estimulam a proliferação ou por tratamento com partículas revestidas com os anticorpos. Em algumas modalidades, as células T são expandidas por tratamento com anticorpos anti-CD2, anti-CD3 e anti-CD28. Em algumas modalidades, as células T são expandidas por tratamento com interleucina-2 (IL-2). Em algumas modalidades, os linfócitos são descongelados do armazenamento congelado e expandidos (por exemplo, estimulados a proliferar, por exemplo, de uma maneira não específica para o antígeno ou de uma maneira específica para o antígeno) antes do contato com as células apresentadoras de antígeno. Em algumas modalidades, os linfócitos são descongelados do armazenamento congelado e não são expandidos antes do contato com as células apresentadoras de antígeno. Em algumas modalidades, os linfócitos são isolados de fresco e expandidos (por exemplo, estimulados a proliferar, por exemplo, de uma maneira não específica para o antígeno ou de uma maneira específica para o antígeno) antes do contato com as células apresentadoras de antígeno. Ensaios de apresentação de antígeno
[00119] Em ensaios de apresentação de antígeno, as células T são cultivadas com células apresentadoras de antígeno preparadas de acordo com os métodos descritos acima, sob condições que permitem o reconhecimento de células T de peptídeos apresentados por moléculas de MHC nas células apresentadoras de antígeno. Em algumas modalidades, as células T são incubadas com células apresentadoras de antígeno a 37 °C por entre 12-48 horas (por exemplo, por 24 horas). Em algumas modalidades, as células T são incubadas com células apresentadoras de antígeno a 37°C por 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dias. O número de células apresentadoras de antígeno e células T pode ser variado. Em algumas modalidades, a proporção de células T para células de apresentação de antígeno em um determinado ensaio é 1:10, 1:5, 1:2, 1:1, 2:1, 5:1, 10:1, 20:1, 25:1, 30:1, 32:1, 35:1 ou 40:1. Em algumas modalidades, as células de apresentação de antígeno são fornecidas em uma matriz (por exemplo, em uma placa de 96 poços), em que as células em cada localização da matriz foram colocadas em contato com conjuntos de células da biblioteca, cada conjunto incluindo um polipeptídeo de interesse diferente. Em certas modalidades, cada localização na matriz inclui 1 x 103 – 1 x 106 células apresentadoras de antígeno, e as células são colocadas em contato com 1 x 103 – 1 x 106 células T.
[00120] Após as células T terem sido incubadas com células apresentadoras de antígeno, as culturas são testadas para ativação. A ativação de linfócitos pode ser detectada por qualquer meio conhecido na técnica, por exemplo, proliferação de células T, fosforilação ou desfosforilação de um receptor, fluxo de cálcio, rearranjo citoesquelético, expressão aumentada ou diminuída e/ou secreção de mediadores imunológicos, como citocinas ou mediadores solúveis, aumento ou diminuição da expressão de um ou mais marcadores de superfície celular. Em algumas modalidades, os sobrenadantes da cultura são colhidos e submetidos ao ensaio quanto ao aumento e/ou diminuição da expressão e/ou secreção de um ou mais polipeptídeos associados à ativação, por exemplo, uma citocina, mediador solúvel, marcador de superfície celular ou outro mediador imune. Em algumas modalidades, uma ou mais citocinas são selecionadas de TRAIL, IFN- gama, IL-12p70, IL-2, TNF-alfa, MIP1-alfa, MIP1-beta, CXCL9, CXCL10, MCP1, RANTES, IL-1 beta, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13,
IL-15, CXCL11, IL-3, IL-5, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23A, IL-24, IL-27, IL-31, IL-32, TGF-beta, CSF, GM-CSF, TRANCE (também conhecido como RANK L), MIP3-alfa e fractalcina. Em algumas modalidades, um ou mais mediadores solúveis são selecionados de granzima A, granzima B, sFas, sFasL, perforina e granulisina. Em algumas modalidades, um ou mais marcadores de superfície celular são selecionados de CD107a, CD107b, CD25, CD69, CD45RA, CD45RO, CD137 (4-1BB), CD44, CD62L, CD27, CCR7, CD154 (CD40L), KLRG- 1, CD71, HLA-DR, CD122 (IL-2RB), CD28, IL7Ra (CD127), CD38, CD26, CD134 (OX-40), CTLA-4 (CD152), LAG-3, TIM-3 (CD366), CD39, PD1 (CD279), FoxP3, TIGIT, CD160, BTLA, 2B4 (CD244), e KLRG1. A secreção de citocinas em sobrenadantes de cultura pode ser detectada, por exemplo, por ELISA, matriz de grânulos, por exemplo, com um analisador Luminex® . A produção de citocinas também pode ser avaliada por RT-PCR de mRNA isolado das células T ou por análise ELISPOT de citocinas liberadas pelas células T. Em algumas modalidades, a proliferação de células T nas culturas é determinada (por exemplo, pela detecção da incorporação de 3H timidina). Em algumas modalidades, a lise da célula alvo é determinada (por exemplo, detectando a lise dependente de células T de células apresentadoras de antígeno marcadas com Na2 51CrO4). Os ensaios de lise de células alvo são normalmente realizados com células CD8+ T. Os protocolos para esses métodos de detecção são conhecidos. Ver, por exemplo, Current Protocols In Immunology, John E. Coligan et al. (eds), Wiley and Sons, New York, NY, 2007. Um versado na técnica entende que controles apropriados são usados nestes métodos de detecção, por exemplo, para ajustar a ativação de fundo não específica do antígeno, para confirmar a capacidade de apresentação de células apresentadoras de antígeno e para confirmar a viabilidade de linfócitos.
[00121] Em algumas modalidades, células de apresentação de antígeno e linfócitos usados no método são do mesmo indivíduo. Em algumas modalidades, as células de apresentação de antígeno e os linfócitos usados no método são de diferentes indivíduos.
[00122] Em algumas modalidades, os ensaios de apresentação de antígeno são repetidos usando linfócitos do mesmo indivíduo que foram submetidos a uma ou mais rodadas anteriores de exposição a células apresentadoras de antígeno, por exemplo, para aprimorar a detecção de respostas ou para aumentar respostas iniciais fracas. Em algumas modalidades, os ensaios de apresentação de antígeno são repetidos usando células apresentadoras de antígeno do mesmo indivíduo que foram submetidas a uma ou mais rodadas anteriores de exposição a uma biblioteca, por exemplo, para aprimorar a detecção de respostas ou para aprimorar as respostas iniciais fracas. Em algumas modalidades, os ensaios de apresentação de antígeno são repetidos usando linfócitos do mesmo indivíduo que foram submetidos a uma ou mais rodadas anteriores de exposição a células apresentadoras de antígeno e células apresentadoras de antígeno do mesmo indivíduo que foram submetidas a uma ou mais rodadas anteriores de exposição a uma biblioteca, por exemplo, para aprimorar a detecção de respostas ou para aprimorar as respostas iniciais fracas. Em algumas modalidades, os ensaios de apresentação de antígeno são repetidos usando células apresentadoras de antígeno e linfócitos de diferentes indivíduos, por exemplo, para identificar antígenos reconhecidos por vários indivíduos ou comparar reatividades que diferem entre indivíduos. Métodos de identificação de antígenos tumorais
[00123] Uma vantagem dos métodos descritos neste documento é sua capacidade de identificar antígenos humanos clinicamente relevantes. Os humanos com câncer podem ter linfócitos que reconhecem especificamente antígenos tumorais, que são o produto de uma resposta imune adaptativa decorrente de uma exposição anterior. Em algumas modalidades, essas células estão presentes com uma frequência mais alta do que as células de um indivíduo que não tem câncer e/ou as células são prontamente reativadas quando reexpostas ao estímulo antigênico adequado (por exemplo, as células são células de "memória") Assim, os humanos que têm ou tiveram câncer são doadores de células particularmente úteis para a identificação de antígenos in vitro. O indivíduo pode ser aquele que se recuperou do câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo foi recentemente diagnosticado com câncer (por exemplo, o indivíduo foi diagnosticado há menos de um ano, três meses, dois meses, um mês ou duas semanas, antes do isolamento de linfócitos e/ou células apresentadoras de antígeno do Iidivíduo). Em algumas modalidades, o indivíduo foi diagnosticado com câncer pela primeira vez mais de três meses, seis meses ou um ano antes do isolamento de linfócitos e/ou células apresentadoras de antígeno.
[00124] Em algumas modalidades, os linfócitos são triados contra células apresentadoras de antígeno que foram colocadas em contato com uma biblioteca de células cujos membros expressam ou conduzem polipeptídeos de interesse, e os linfócitos são de um indivíduo que não foi diagnosticado com câncer. Em algumas modalidades, esses linfócitos são usados para determinar reatividades secundárias (isto é, não específicas do antígeno). Em algumas modalidades, esses linfócitos são usados para identificar antígenos, reatividade aos quais existe em indivíduos não cancerosos.
[00125] As células de vários doadores (por exemplo, vários indivíduos que têm câncer) podem ser coletadas e testadas em métodos descritos neste documento. Em algumas modalidades, as células de vários doadores são testadas a fim de determinar se um determinado antígeno tumoral é reativo em uma ampla porção da população, ou para identificar vários antígenos tumorais que podem ser combinados posteriormente para produzir uma composição imunogênica que será eficaz em uma grande parte da população.
[00126] Os ensaios de apresentação de antígeno são úteis no contexto de doenças infecciosas e não infecciosas. Os métodos descritos neste documento são aplicáveis a qualquer contexto em que uma avaliação rápida da imunidade celular humana seja benéfica. Em algumas modalidades, a reatividade antigênica para polipeptídeos que são diferencialmente expressos por células neoplásicas (por exemplo, células tumorais) é avaliada. Conjuntos de ácidos nucleicos expressos diferencialmente por células neoplásicas foram identificados usando técnicas estabelecidas, como hibridização subtrativa. Os métodos descritos neste documento podem ser usados para identificar antígenos que foram funcionais em um indivíduo no qual ocorreu uma resposta imune antitumoral. Em outras modalidades, os métodos são usados para avaliar se um indivíduo tem linfócitos que reagem a um antígeno tumoral ou conjunto de antígenos tumorais.
[00127] Em algumas modalidades, os ensaios de apresentação de antígeno são usados para examinar a reatividade a autoantígenos em células de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo predisposto a, ou sofrendo de uma condição autoimune. Esses métodos podem ser usados para fornecer indicadores de diagnóstico ou prognóstico do estado de doença do indivíduo ou para identificar autoantígenos. Para esses ensaios, em algumas modalidades, são preparadas bibliotecas que incluem uma matriz de polipeptídeos humanos. Em algumas modalidades, são preparadas bibliotecas que incluem polipeptídeos de agentes infecciosos que são suspeitos de induzir respostas de reação cruzada para autoantígenos. Para exemplos de antígenos de agentes infecciosos que se acredita provocar respostas autoimunes de reação cruzada, ver Barzilai et al., Curr Opin Rheumatol., 19(6):636-43, 2007;
Ayada et al., Ann NY Acad Sei., 1108:594-602, 2007; Drouin et al., Mol Immunol., 45(1):180-9, 2008; e Bach, J Autoimmun., 25 Suppl:74-80,
2005.
[00128] Conforme discutido, a presente divulgação inclui métodos nos quais polipeptídeos de interesse são incluídos em uma biblioteca (por exemplo, expressos em células da biblioteca ou conduzidos em ou nas partículas ou grânulos). Após os membros da biblioteca serem internalizados por células apresentadoras de antígeno, os polipeptídeos de interesse são processados proteoliticamente dentro das células apresentadoras de antígeno e fragmentos de peptídeos dos polipeptídeos são apresentados em moléculas de MHC expressas nas células apresentadoras de antígeno. A identidade do polipeptídeo que estimula um linfócito humano em um ensaio descrito neste documento pode ser determinada a partir do exame do conjunto de células da biblioteca que foram fornecidas às células de apresentação de antígeno que produziram a estimulação. Em algumas modalidades, é útil mapear o epítopo dentro do polipeptídeo que está ligado por moléculas de MHC para produzir a estimulação observada. Este epítopo, ou o polipeptídeo mais longo do qual é derivado (ambos os quais são referidos como um "antígeno" neste documento) pode formar a base para uma composição imunogênica ou para um estímulo antigênico em futuros ensaios de apresentação de antígeno.
[00129] Métodos para identificar peptídeos ligados por moléculas de MHC são conhecidos. Em algumas modalidades, os epítopos são identificados gerando mutantes de deleção do polipeptídeo de interesse e testando-os quanto à capacidade de estimular linfócitos. As deleções que perdem a capacidade de estimular os linfócitos, quando processadas e apresentadas por células apresentadoras de antígenos, perderam o epítopo do peptídeo. Em algumas modalidades, os epítopos são identificados sintetizando peptídeos correspondentes a porções do polipeptídeo de interesse e testando os peptídeos quanto à capacidade de estimular linfócitos (por exemplo, em ensaios de apresentação de antígeno em que células apresentadoras de antígeno são pulsadas com os peptídeos). Outros métodos para identificar peptídeos ligados a MHC envolvem a lise das células apresentadoras de antígeno que incluem o peptídeo antigênico, purificação por afinidade das moléculas de MHC de lisados celulares e subsequente eluição e análise de peptídeos de MHC (Falk, K. et al. Nature 351: 290, 1991, e Pat. U.S. Nº 5.989.565).
[00130] Em outras modalidades, é útil identificar os receptores de células T clonais que foram expandidos em resposta ao antígeno. Os receptores clonais de células T são identificados por sequenciamento de DNA do repertório de receptores de células T (Howie et al, 2015 Sci Trans Med 7: 301). Ao identificar a especificidade e função do TCR, os TCRs podem ser transfectados em outros tipos de células e usados em estudos funcionais ou para novas imunoterapias.
[00131] Em outras modalidades, é útil identificar e isolar células T responsivas a um antígeno tumoral em um indivíduo. As células T isoladas podem ser expandidas ex vivo e administradas a um indivíduo para terapia ou profilaxia do câncer. Métodos de Identificação de Respostas Imunes de um Indivíduo
[00132] A divulgação fornece métodos de identificação de uma ou mais respostas imunes de um indivíduo. Em algumas modalidades, uma ou mais respostas imunes de um indivíduo são determinadas para a) fornecer uma biblioteca descrita neste documento que inclui um painel de antígenos tumorais (por exemplo, antígenos tumorais conhecidos, antígenos tumorais descritos neste documento ou antígenos tumorais, antígenos tumorais potenciais, e/ou outros polipeptídeos de interesse identificados usando um método descrito neste documento); b) contatar a biblioteca com células apresentadoras de antígeno do indivíduo; c) contatar as células apresentadoras de antígeno com linfócitos do indivíduo; e d) determinar se um ou mais linfócitos são estimulados, inibidos e/ou suprimidos por, ativados por, ou não respondem a um ou mais antígenos tumorais apresentados por uma ou mais células apresentadoras de antígeno. Em algumas modalidades, a biblioteca inclui cerca de 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ou mais antígenos tumorais.
[00133] Em algumas modalidades, a estimulação, não estimulação, inibição e/ou supressão, ativação e/ou não responsividade dos linfócitos é determinada avaliando os níveis de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas ou outros mediadores imunológicos descritos neste documento. Em algumas modalidades, os níveis de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que são pelo menos 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% ou mais, superior do que um nível de controle indica estimulação de linfócitos. Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios padrão maiores do que a média de um nível de controle indica estimulação de linfócitos. Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios absolutos medianos (MADs) maiores do que um nível de resposta mediano a um controle indica estimulação de linfócitos. Em algumas modalidades, um controle é um controle negativo, por exemplo, um clone que expressa Neon Green (NG). Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% ou mais, abaixo de um nível de controle indica inibição e/ou supressão de linfócitos. Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios padrão mais baixos do que a média de um nível de controle indica inibição e/ou supressão de linfócitos. Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios absolutos medianos (MADs) menos que do que um nível de resposta mediano a um controle indica inibição e/ou supressão de linfócitos.
Em algumas modalidades, um controle é um controle negativo, por exemplo, um clone que expressa Neon Green (NG). Em algumas modalidades, os níveis de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que são pelo menos 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% ou mais, superior ou abaixo de um nível de controle indica ativação de linfócitos.
Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios padrão maiores ou menores do que a média de um nível de controle indica ativação de linfócitos.
Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 desvios absolutos medianos (MADs) maiores ou menores do que um nível de resposta mediana a um controle, indica ativação de linfócitos.
Em algumas modalidades, um controle é um controle negativo, por exemplo, um clone que expressa Neon Green (NG). Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que está dentro de cerca de 20%, 15%, 10%, 5% ou menos de um nível de controle indica não responsividade ou não estimulação dos linfócitos.
Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é menor que 1 ou 2 desvios padrão maiores ou menores do que a média de um nível de controle indica não responsividade ou não estimulação dos linfócitos.
Em algumas modalidades, um nível de uma ou mais citocinas expressas ou secretadas que é inferior a 1 ou 2 desvios absolutos medianos (MADs) superior ou inferior a um nível de resposta mediana a um controle indica não responsividade ou não estimulação dos linfócitos.
Em algumas modalidades, um perfil de resposta do indivíduo pode incluir uma quantificação, identificação e/ou representação de um painel de diferentes citocinas (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ou mais citocinas) e do número total de antígenos tumorais (por exemplo, de todos ou uma porção de diferentes antígenos tumorais da biblioteca) que estimulam, não estimulam, inibem e/ou suprimem, ativam, ou não têm ou têm efeito mínimo na produção, expressão ou secreção de cada membro do painel de citocinas. Métodos de Seleção de Antígenos Tumorais e Métodos de Indução ou Inibição de uma Resposta Imune em um Indivíduo
[00134] Em geral, as respostas imunes podem ser definidas de forma útil em termos de seus efeitos finais integrados e funcionais. Dhabar et al. (2014) propuseram que as respostas imunes podem ser categorizadas como imunoprotetoras, imunopatológicas e imunorreguladoras/inibitórias. Embora essas categorias forneçam construtos úteis para organizar ideias, uma resposta imune in vivo geral provavelmente consiste em vários tipos de respostas com quantidades variáveis de dominância de cada categoria. Respostas imunoprotetoras ou benéficas são definidas como respostas que promovem a cicatrização eficaz de feridas, eliminam infecções e câncer e medeiam a memória imunológica induzida por vacina. Essas respostas estão associadas a citocinas e mediadores, como IFN-gama, IL-12, IL-2, Granzyme B, CD107, etc. Respostas imunopatológicas ou deletérias são definidas como aquelas que são direcionadas contra o próprio (doenças autoimunes como esclerose múltipla, artrite, lúpus) ou antígenos inócuos (asma, alergias) e respostas envolvendo inflamação crônica sem resolução. Essas respostas também podem estar associadas a moléculas que estão implicadas em respostas imunoprotetoras, mas também incluem mediadores imunológicos, como TNF-alfa, IL-10, IL-13, IL-17, IL-4, IgE, histamina, etc. As respostas imunorregulatórias são definidas como aquelas que envolvem células do sistema imunológico e fatores que regulam (principalmente regulam negativamente) a função de outras células do sistema imunológico.
Estudos recentes sugerem que existe um braço do sistema imunológico que funciona para inibir as respostas imunes.
Por exemplo, as células T regulatórias CD4+CD25+FoxP3+, IL-10 e TGF-beta, entre outras, mostraram ter funções imunorreguladoras/inibitórias.
A função fisiológica desses fatores é manter as respostas pró-inflamatórias, alérgicas e autoimunes sob controle, mas eles também podem suprimir a imunidade antitumoral e ser indicativos de prognóstico negativo para o câncer.
No contexto de tumores, a expressão de moléculas coestimuladoras frequentemente diminui e a expressão de ligantes coinibidores aumenta.
As moléculas de MHC são frequentemente reguladas negativamente nas células tumorais, favorecendo seu escape.
O microambiente tumoral, incluindo células do estroma, células imunológicas associadas a tumores e outros tipos de células, produzem muitos fatores inibidores, como IL-10, TGF-β e IDO.
Células imunológicas inibitórias, incluindo T regs, células Tr1, DCs imaturas (iDCs), pDCs e MDSC podem ser encontradas no microambiente tumoral. (Y Li UT GSBS Thesis 2016). Exemplos de mediadores e seus efeitos imunológicos são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Mediadores Imunológicos Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI Induz apoptose de TRAIL células tumorais, induz Maioria das X X ? X ? ? células células imunossupressoras
Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI Crítico para imunidade inata e adaptativa, a Células T, patógenos, inibe a IFN-gama células NK, X X ? X ? X replicação viral, aumenta células NKT a expressão de MHC de classe I Diferenciação Th1; estimula o crescimento de células T, induz a DCs, IL-12 secreção de IFN- macrófagos, X X ? X ? X gama/TNF-alfa a partir neutrófilos de células T, aprimora os CTLs Proliferação de células T, diferenciação em Células T, IL-2 células T efetoras e de X X X ? ? ? APCs memória e células T reguladoras Induz febres, apoptose, Macrofagos, TNF-alfa inflamação, inibe a X X ? X ? X APCs replicação viral Efeitos quimiotáticos/pró- Macró- MIP-1 alfa inflamatórios, ativa fagos, DCs, X X ? ? ? X granulócitos, induz células T secreção de IL- 1/IL6/TNF-alfa Efeitos quimiotáticos/pró- Macrófagos, MIP-1 beta inflamatórios, ativa DCs, X X ? ? ? X granulócitos, induz células T secreção de IL- 1/IL6/TNF-alfa Quimioatraente de CXCL9 células T, induzido por APCs X X ? X ? X IFN-gama
Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI Quimioatraente para células T, macrófagos, CXCL10 NK e DCs, promove a APCs X X ? ? ? X adesão de células T às células endoteliais Recruta monócitos, MCP-1 a maioria células T de memória e X X ? X ? X das células
DCS Recruta células T, eosinófilos, basófilos, RANTES induz células T X X ? ? ? X proliferação/ativação de células NK, marcador de ativação de células T Quimioatraente para CXCL11 APCs X X ? ? ? X células T ativadas Estimula a proliferação de células mieloides, Células T, IL-3 X X ? ? ? ? induz o crescimento de APCs células T Produzido por células Th17, induz a produção IL-17 de IL6, GCSF, GMCSF, células T X X ? X ? X
I IL1b, TGF-beta, TNF- alfa, quimiocinas Pró-inflamatório, induz imunidade mediada por IL-18 Macrófagos X X ? X ? X células, produção de IFN-gama Induz proliferação, Células T IL-21 regulada positivamente X X X X ? ? CD4 em Th2/Th17 TFh Imunidade mediada por Células NK, IL-22 X X ? X ? X células, pró-inflamatória células T
Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI
IL-23 Pró-inflamatório APCs X X ? X ? X
Monócitos, Controla a sobrevivência IL-24 macrofágos X X ? ? ? X e a proliferação células Th2 Induz a diferenciação de células T, regula positivamente a IL-10, pode ser pró ou anti- APCs, IL-27 X X X X ? X inflamatório; promove células T Th1/Tr1, inibe Th2/Th17/células T regulatórias Pró-inflamatório, aumenta a secreção de Células T, IL-32 X X ? X ? X citocinas inflamatórias e células NK quimiocinas Induz as células CSF mieloides a proliferar e APCs X X X ? ? ? se diferenciar Promove a proliferação e maturação de células T, GM-CSF: macrófagos e X X ? ? ? X macrófagos eosinófilos, fator de crescimento Ajuda na maturação/sobrevivência das DC, marcador de TRANCE ativação de células T, células T ? X ? X ? ? antiapoptótico, estimula a atividade dos osteoclastos Quimiotático para MIP-3 alfa X X ? ? ? X células T, DCs
Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI Quimiotático para Células fractalquina X X ? ? ? X células T e monócitos endoteliais Estimula células B, proliferação Th2, diferenciação de células plasmáticas, IgE, regula células Th2, IL-4 ? X ? X X X positivamente a basófilos expressão de MHC Classe II, diminui a produção de IFN-gama Regula negativamente a Monócitos, expressão de citocinas células Th2, IL-10 Th1/MHC Classe X ? X X X X células T II/expressão de molécula regulatórias coestimuladora Estimula células B, células Th2, IL-5 secreção de Ig, ativação ? X ? X X X mastócitos de eosinófilos células Th2, Semelhante a IL4, induz células NK, IL-13 a produção de IgE, mastócitos, ? X ? X X X citocina Th2 eosinófilos, basófilos Inibe a proliferação, atividade e função de células T TGF-beta células T; bloqueia os ? ? X X X ? regulatórias efeitos das citocinas pró- inflamatórias Induz febres, pró- Macrófagos IL-1 beta X X ? X ? X inflamatórias Pró-inflamatório, impulsiona a formação células T, IL-6 ? X ? X X X de osteoclastos, ativa macrófagos Th17
Resultados Secretado Resultados deletérios Citocina Função Benéficos por Câncer ID AI Câncer ID AI Macrófagos, Recruta neutrófilos para IL-8 células ? X ? X ? X o sítio da infecção epiteliais Células Imunidade mediada por Th2, IL-31 X X ? X ? X células, pró-inflamatória macrófagos, DCs Proliferação e Células T, IL-15 sobrevivência de células X X X ? ? ? células NK
T Células T, Proliferação Th2, IL-9 neutrófilos, ? ? X X X ? secreção de citocinas mastócitos ID = doença infecciosa IA = Doença autoimune
[00135] A divulgação fornece métodos e sistemas para identificar e selecionar (ou desmarcar) antígenos tumorais (por exemplo, antígenos estimuladores e/ou inibitórios). Em algumas modalidades, um antígeno estimulador é um antígeno tumoral (por exemplo, um antígeno tumoral descrito neste documento) que estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno estimulador é um antígeno tumoral (por exemplo, um antígeno tumoral descrito neste documento) que inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo. Exemplos de respostas imunes que podem levar a respostas antitumorais benéficas (por exemplo, que podem aprimorar o controle imunológico de um tumor) incluem, mas não estão limitados a 1) células T CD8+ citotóxicas que podem eficazmente matar células cancerígenas e liberar os perforina e/ou granzimas mediadoras para ativar a morte de células tumorais; e 2) células T CD4+ Th1 que desempenham um papel importante na defesa do hospedeiro e podem secretar IL-2, IFN-gama e TNF-alfa. Estes são induzidos por IL-12, IL-2 e IFN gama entre outras citocinas.
[00136] Em algumas modalidades, um antígeno inibitório é um antígeno tumoral (por exemplo, um antígeno tumoral descrito neste documento) que estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno inibitório é um antígeno tumoral (por exemplo, um antígeno tumoral descrito neste documento) que inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo. Exemplos de respostas imunes que podem levar a respostas antitumorais deletérias ou não benéficas (por exemplo, que podem comprometer ou reduzir o controle de um tumor) incluem, mas não estão limitados a 1) células T reguladoras que são uma população de células T que podem suprimir uma resposta imune e segregar citocinas imunossupressoras, como TGF-beta e IL-10, e expressar as moléculas CD25 e FoxP3; e 2) células Th2 que têm como alvo respostas contra alérgenos, mas não são produtivas contra o câncer. Estes são induzidos pelo aumento de IL-4 e IL-10 e podem secretar IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13.
[00137] Adicionalmente ou alternativamente, os antígenos tumorais podem ser identificados e/ou selecionados (ou desmarcados) com base na associação com respostas desejáveis ou benéficas, por exemplo, respostas clínicas. Adicionalmente ou alternativamente, os antígenos tumorais podem ser identificados e/ou selecionados (ou desmarcados) com base na associação com respostas indesejáveis, deletérias ou não benéficas, por exemplo, respostas clínicas. Os antígenos tumorais podem ser identificados e/ou selecionados (ou desmarcados) com base em uma combinação dos métodos anteriores, aplicados em qualquer ordem.
[00138] Respostas pelas quais antígenos tumorais ou fragmentos imunogênicos dos mesmos (i) estimulam respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo, (ii) estimulam a expressão de citocinas que são benéficas para o indivíduo, (iii) inibem e/ou suprimem respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéfica para o indivíduo, ou (iv) inibem e/ou suprimem a expressão de citocinas que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo, são denominadas "respostas benéficas".
[00139] Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo.
[00140] Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado aumenta a expressão e/ou secreção de citocinas que são benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado inibe e/ou suprime a expressão de citocinas que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo.
[00141] Em algumas modalidades, a administração de um ou mais antígenos tumorais selecionados ao indivíduo provoca uma resposta imune do indivíduo. Em algumas modalidades, a administração de um ou mais antígenos tumorais selecionados ao indivíduo provoca uma resposta imune benéfica do indivíduo. Em algumas modalidades, a administração de um ou mais antígenos tumorais selecionados ao indivíduo provoca uma resposta benéfica do indivíduo. Em algumas modalidades, a administração de um ou mais antígenos tumorais selecionados ao indivíduo melhora a resposta clínica do indivíduo a uma terapia contra câncer.
[00142] Respostas pelas quais antígenos tumorais ou fragmentos imunogênicos dos mesmos (i) estimulam respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo, (ii) estimulam a expressão de citocinas que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo, (iii)
inibem e/ou suprimem respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo, ou (iv) inibem e/ou suprimem a expressão de citocinas que são benéficas para o indivíduo, são denominadas "respostas deletérias ou não benéficas".
[00143] Em algumas modalidades, um ou mais antígenos tumorais são selecionados (ou desmarcados) com base na associação com respostas imunes desejáveis ou benéficas. Em algumas modalidades, um ou mais antígenos tumorais são selecionados (ou desmarcados) com base na associação com respostas imunológicas indesejáveis, deletérias ou não benéficas.
[00144] Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado estimula uma ou mais respostas de linfócitos que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado inibe e/ou suprime uma ou mais respostas de linfócitos que são benéficas para o indivíduo.
[00145] Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado aumenta a expressão e/ou secreção de citocinas que são deletérias ou não benéficas para o indivíduo. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral selecionado inibe e/ou suprime a expressão de citocinas que são benéficas para o indivíduo.
[00146] Em algumas modalidades, um ou mais antígenos tumorais são desmarcados pelos métodos descritos neste documento.
[00147] Em algumas modalidades, um ou mais antígenos tumorais selecionados são excluídos da administração para um indivíduo. Métodos de Seleção de Potenciais Antígenos Tumorais
[00148] Em tumores bem estabelecidos, a ativação de respostas de células T antitumorais endógenas é frequentemente insuficiente para resultar na regressão tumoral completa. Além disso, as células T que foram educadas no contexto do microambiente tumoral às vezes são ativadas de forma subótima, têm baixa avidez e, em última análise,
falham em reconhecer as células tumorais que expressam o antígeno. Além disso, os tumores são complexos e compreendem vários tipos de células com vários graus de expressão de genes mutados, tornando difícil gerar respostas de células T policlonais que sejam adequadas para controlar o crescimento tumoral. Como resultado, os pesquisadores da área propuseram que é importante identificar em indivíduos com câncer as mutações que são "antígenos tumorais em potencial", além daquelas que são confirmadas no indivíduo com câncer para serem reconhecidas por suas células T.
[00149] Atualmente, não existem métodos confiáveis para identificar potenciais antígenos tumorais de uma forma abrangente. Métodos computacionais têm sido desenvolvidos na tentativa de prever o que é um antígeno, porém existem muitas limitações para essas abordagens. Em primeiro lugar, a modelagem de predição e apresentação de epítopos precisa levar em consideração os mais de 12.000 alelos HLA que codificam moléculas de MHC, com cada indivíduo expressando até 14 deles, todos com diferentes afinidades de epítopos. Em segundo lugar, a grande maioria dos epítopos previstos falham em ser encontrados por tumores quando são avaliados usando espectrometria de massa. Terceiro, os algoritmos preditivos não levam em consideração o reconhecimento de células T do antígeno, e a maioria dos epítopos previstos são incapazes de provocar respostas de células T mesmo quando estão presentes. Finalmente, o segundo braço da imunidade celular, o subconjunto de células T CD4+, é frequentemente esquecido; a maioria das ferramentas in silico se concentra em aglutinantes de MHC classe I. As ferramentas para prever epítopos MHC classe II estão subdesenvolvidas e são mais variáveis.
[00150] A presente divulgação fornece métodos para a) identificar polipeptídeos que são potenciais antígenos tumorais em ensaios de apresentação de antígenos da divulgação e b) selecionar polipeptídeos com base em seu potencial antigênico. Os métodos são realizados sem fazer previsões sobre o que poderia ser um alvo de respostas de células T ou apresentado pelo MHC e sem a necessidade de deconvolução. Os métodos podem ser expandidos para explorar o potencial antigênico em indivíduos saudáveis que compartilham os mesmos alelos do MHC como um indivíduo, para identificar aqueles antígenos tumorais potenciais que seriam mais adequados para incluir em uma composição imunogênica ou formulação de vacina. Os métodos garantem que o potencial antígeno tumoral seja processado e apresentado no contexto das moléculas de MHC em questão, e que as células T possam responder ao antígeno tumoral potencial se forem expostas ao antígeno tumoral potencial nas condições certas (por exemplo, no contexto de uma vacina com um forte sinal de perigo a partir de um adjuvante ou sistema de distribuição).
[00151] Os métodos anteriores para seleção de antígenos tumorais podem ser aplicados à seleção de antígenos tumorais potenciais, isto é, polipeptídeos que codificam uma ou mais mutações presentes ou expressas em um câncer ou célula tumoral de um indivíduo. Métodos de Redirecionamento de Respostas Imunes e/ou Reeducação de Linfócitos
[00152] Conforme discutido neste documento, a divulgação fornece métodos de redirecionamento de uma ou mais respostas imunes (por exemplo, uma ou mais respostas imunes descritas neste documento), por exemplo, reeducando um ou mais linfócitos. Em algumas modalidades, os métodos incluem administrar a um indivíduo (i) um antígeno inibitório descrito neste documento e (ii) uma quantidade eficaz de um agente ou uma combinação de agentes, induzindo assim uma resposta imune no indivíduo. Em algumas modalidades, a administração do antígeno inibitório ao indivíduo, sem uma quantidade eficaz do agente ou da combinação de agentes, induz uma resposta imune que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígeno no indivíduo. Em certas modalidades, um antígeno inibitório e um agente ou uma combinação de agentes são formulados como uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição de vacina descrita neste documento.
[00153] Conforme discutido neste documento, em algumas modalidades, a presente divulgação fornece métodos e sistemas relacionados ao redirecionamento de uma ou mais respostas imunes em um indivíduo. Em algumas modalidades, uma resposta imune inicial em um indivíduo compromete ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo (por exemplo, o indivíduo tem uma resposta clinicamente negativa ou é clinicamente não responsivo). Em algumas modalidades, uma resposta imune inicial em um indivíduo que compromete ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo é redirecionada (por exemplo, usando métodos da divulgação) de modo que a resposta imune em um indivíduo aprimora o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo (por exemplo, o indivíduo tem uma resposta clinicamente positiva).
[00154] Se uma resposta imune compromete ou aprimora o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena pode ser medido e/ou caracterizado, de acordo com critérios específicos. Em certas modalidades, tais critérios podem incluir critérios clínicos e/ou critérios objetivos. Em certas modalidades, as técnicas para avaliar a resposta podem incluir, mas não estão limitadas a, exame clínico, tomografia por emissão de pósitrons, raio-X de tórax, varredura por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética, ultrassom, endoscopia, laparoscopia, presença ou nível de um marcador particular em uma amostra, citologia e/ou histologia. Uma resposta positiva, uma resposta negativa e/ou nenhuma resposta de um tumor pode ser avaliada por aqueles versados na técnica usando uma variedade de técnicas estabelecidas para avaliar tal resposta, incluindo, por exemplo, para determinar uma ou mais das cargas tumorais, tamanho do tumor, estágio do tumor, etc. Métodos e diretrizes para avaliar a resposta ao tratamento são discutidos em Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216; e Seymour et al., Lancet Oncol., 2017, 18:e143-52.
[00155] Em algumas modalidades, o controle imunológico aprimorado de um tumor ou câncer resulta em uma diminuição medida na carga tumoral, tamanho do tumor e/ou estágio do tumor. Em algumas modalidades, o controle imunológico comprometido de um tumor ou câncer não resulta em uma diminuição medida na carga tumoral, tamanho do tumor ou estágio do tumor. Em algumas modalidades, o controle imunológico comprometido de um tumor ou câncer resulta em um aumento medido na carga tumoral, tamanho do tumor ou estágio do tumor.
[00156] Agentes exemplares que podem ser usados para reeducar uma célula T e/ou para redirecionar uma resposta imune incluem adjuvantes, citocinas, terapias de bloqueio de checkpoint imunológico (por exemplo, descrito neste documento), vetores virais, vetores bacterianos, exossomos, lipossomas, DNAs, mRNAs, saRNAs, agentes quimioterápicos e inibidores de IDO. Adjuvantes
[00157] Os adjuvantes podem ser amplamente separados em duas classes, com base em seus principais mecanismos de ação: sistemas de transmissão de vacina e adjuvantes imunoestimuladores (ver, por exemplo, Singh et al, Curr. HIV Res. 1:309-20, 2003). Os sistemas de transmissão de vacinas são frequentemente formulações em partículas, por exemplo, emulsões, micropartículas, complexos imunoestimulantes (ISCOMs), que podem ser, por exemplo, partículas e/ou matrizes e lipossomas. Em contraste, os adjuvantes imunoestimuladores são algumas vezes derivados de patógenos e podem representar padrões moleculares associados a patógenos (PAMP), por exemplo, lipopolissacarídeos (LPS), monofosforil lipídeo (MPL) ou DNA contendo CpG, que ativam células do sistema imunológico inato.
[00158] Alternativamente, os adjuvantes podem ser classificados como orgânicos e inorgânicos. Os adjuvantes inorgânicos incluem sais de alúmen, tais como fosfato de alumínio, sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo e hidróxido de alumínio, que são comumente usados em vacinas humanas. Os adjuvantes orgânicos compreendem moléculas orgânicas incluindo macromoléculas. Um exemplo de um adjuvante orgânico é a toxina da cólera.
[00159] Os adjuvantes também podem ser classificados pela resposta que induzem, e os adjuvantes podem ativar mais de um tipo de resposta. Em algumas modalidades, o adjuvante induz a ativação de células T CD4+. O adjuvante pode induzir a ativação de células TH1 e/ou ativação de células TH17 e/ou ativação de células TH2. Alternativamente, o adjuvante pode induzir a ativação de células TH1 e/ou células TH17, mas não a ativação de células TH2, ou vice-versa. Em algumas modalidades, o adjuvante induz a ativação de células T CD8 +. Em modalidades adicionais, o adjuvante pode induzir a ativação de células T Natural Killer (NKT). Em algumas modalidades, o adjuvante induz a ativação de células TH1 ou células TH17 ou células TH2. Em outras modalidades, o adjuvante induz a ativação de células B. Em ainda outras modalidades, o adjuvante induz a ativação de células apresentadoras de antígeno. Essas categorias não são mutuamente exclusivas; em alguns casos, um adjuvante ativo mais de um tipo de célula.
[00160] Em certas modalidades, um adjuvante é uma substância que aumenta o número ou a atividade das células apresentadoras de antígeno, como as células dendríticas. Em certas modalidades, um adjuvante promove a maturação de células apresentadoras de antígeno, como células dendríticas. Em algumas modalidades, um adjuvante é um ativador do inflamassoma. Em algumas modalidades, o ativador do inflamassoma é sulfato de potássio de alumínio, um agonista de RIG-1, como poli(dA:dT), um agonista de TLR5, como a flagelina, ou um antagonista de dectina-1, como Curdlan. Em algumas modalidades, o adjuvante é ou compreende uma saponina. Normalmente, a saponina é um glicosídeo triterpeno, como os isolados da casca da árvore de quilaia. Um extrato de saponina de uma fonte biológica pode ser fracionado adicionalmente (por exemplo, por cromatografia) para isolar as porções do extrato com a melhor atividade adjuvante e com toxicidade aceitável. As frações típicas do extrato da árvore de Quillaja saponaria usadas como adjuvantes são conhecidas como frações A e C. Um adjuvante de saponina exemplar é QS-21, que está disponível da Antigenics. QS-21 é uma pequena molécula conjugada com oligossacarídeo. Opcionalmente, QS-21 pode ser misturado com um lipídeo, como 3D-MPL ou colesterol.
[00161] Uma forma particular de saponinas que podem ser utilizadas em formulações de vacinas descritas neste documento são os complexos imunoestimulantes (ISCOMs). Os ISCOMs são uma classe de adjuvantes reconhecidos na técnica, que geralmente compreendem frações de saponina da Quillaja e lipídios (por exemplo, colesterol e fosfolipídios, como fosfatidil colina). Em certas modalidades, um ISCOM é montado junto com um polipeptídeo ou ácido nucleico de interesse. No entanto, diferentes frações de saponina podem ser usadas em diferentes razões. Além disso, as diferentes frações de saponina podem existir juntas nas mesmas partículas ou ter substancialmente apenas uma fração por partícula (de modo que a razão indicada das frações A e C sejam geradas pela mistura de partículas com as diferentes frações). Neste contexto, "substancialmente" refere-se a menos de
20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% ou mesmo 1%. Tais adjuvantes podem compreender a fração A e a fração C misturadas em uma razão de 70-95 A:30-5 C, tal como 70 A: 30 C a 75 A: 25 C, 75 A: 25 C a 80 A: 20 C, 80 A: 20 C a 85 A: 15 C, 85 A: 15 C a 90 A: 10 C, 90 A: 10 C a 95 A: 5 C, ou 95 A: 5 C a 99 A: 1 C. ISCOMatrix, produzido por CSL e AbISCO 100 e 300, produzido por Isconova, são matrizes do ISCOM compreendendo saponina, colesterol e fosfolipídeo (lipídeos de membranas celulares), que formam estruturas semelhantes a gaiolas tipicamente 40-50 nm de diâmetro. Posintro, produzido pela Nordic Vaccines, é uma matriz do ISCOM onde o imunogênio é ligado à partícula por uma infinidade de mecanismos diferentes, por exemplo, interação eletrostática por modificação de carga, incorporação de grupos quelantes ou ligação direta.
[00162] Em algumas modalidades, o adjuvante é um agonista de TLR, um agonista de STING ou uma molécula que desencadeia o inflamassoma. Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR2, como Pam3CSK4. Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR3, como Poli-IC ou Poli-ICLC (Hiltonol). Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR4, como 3D-PHAD. Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR7, como imiquimod ou R848. Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR5, como a flagelina. Em algumas modalidades, o agonista de TLR é um agonista de TLR9, como CpG.
[00163] Em algumas modalidades, o adjuvante é uma nanoemulsão que é uma emulsão de óleo em água de alta energia com um tamanho de 150-400 nanômetros e inclui surfactantes para fornecer estabilidade.
[00164] Os adjuvantes podem ser ligados covalentemente aos antígenos (por exemplo, os polipeptídeos descritos acima). Em algumas modalidades, o adjuvante pode ser uma proteína que induz respostas inflamatórias por meio da ativação de células apresentadoras de antígeno (APCs). Em algumas modalidades, uma ou mais dessas proteínas podem ser fundidas de forma recombinante com um antígeno de escolha, de modo que a molécula de fusão resultante promova a maturação das células dendríticas, ative as células dendríticas para produzir citocinas e quimiocinas e, finalmente, aprimore a apresentação do antígeno para células T e iniciação de respostas de células T (ver Wu et al., Cancer Res 2005; 65 (11), pp 4947-4954).Outros adjuvantes exemplificativos que podem ser covalentemente ligados a antígenos compreendem polissacarídeos, moléculas pequenas, peptídeos sintéticos, lipopeptídeos e ácidos nucleicos.
[00165] O adjuvante pode ser usado sozinho ou em combinação com dois ou mais tipos. Os adjuvantes podem ser conjugados diretamente aos antígenos. Os adjuvantes também podem ser combinados para aumentar a magnitude da resposta imune ao antígeno. Normalmente, o mesmo adjuvante ou mistura de adjuvantes é administrado em cada evento de estimulação (por exemplo, vacinação, injeção primária ou injeção de reforço). Opcionalmente, no entanto, um adjuvante pode ser administrado com a primeira estimulação, mas não em estimulações subsequentes. Alternativamente, um adjuvante forte pode ser administrado na estimulação inicial, e um adjuvante mais fraco ou dose mais baixa do adjuvante forte pode ser administrada em re-estimulações subsequentes. O adjuvante pode ser administrado antes do antígeno, simultaneamente com o antígeno ou após a administração do antígeno a um indivíduo (às vezes em 1, 2, 6 ou 12 horas; às vezes em 1, 2 ou 5 dias; às vezes em 1, 2, ou 3 meses; às vezes dentro de 6, 12 ou 18 meses; às vezes dentro de 2, 3, 4, 5, 10 ou 15 anos). Em algumas modalidades, um adjuvante pode ser diretamente combinado ou formulado com um antígeno para fazer uma composição de vacina. Em certas modalidades, um adjuvante pode ser administrado separadamente de um antígeno. Um adjuvante pode ser administrado separadamente, mas simultaneamente com um antígeno, ou pode ser administrado separadamente entre as doses de um antígeno. Agentes Quimioterápicos
[00166] Um "agente quimioterápico" é um composto químico útil no tratamento de câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitadas a: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcaloides de plantas antimitóticas, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores da topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores e inibidores da quinase. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos incluem erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTER®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS No. 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (cis-diamina, dicloroplatina (II), CAS No. 15663-27-1), carboplatina (CAS No. 41575- 94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), temozolomida (4-metil- 5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N, N-dimetil- etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) e doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD e rapamicina.
[00167] Exemplos adicionais de agentes quimioterápicos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutente (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de MEK, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584
(Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnibe (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenibe (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinibe (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnibe (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sem Cremophor), formulações de nanopartícula manipuladas de albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.), vandetanibe (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o topotecan análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas nitrogenadas, tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos da enedina (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gama1I, caliqueamicina omegaI1 (Angew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino- doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- adrenérgicos, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo polissacarídico
PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2”- triclorotrietilamina; tricotecenos (toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos expostos acima.
[00168] Em algumas modalidades, um anticorpo pode ser usado como um agente para se ligar a células tumorais que expressam o antígeno inibitório para estimular uma citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (ADCC) contra as células tumorais. Os anticorpos podem se ligar às células tumorais que expressam o antígeno inibidor e impedir a ativação da célula T inibitória específica do antígeno (ou seja, "cap" o antígeno inibitório). Métodos de Medição da Mudança na Resposta dos Linfócitos
[00169] O redirecionamento de uma resposta imune ou reeducação de um linfócito pode ser determinado medindo a mudança na resposta dos linfócitos a um ou mais antígenos.
[00170] Em algumas modalidades, a resposta dos linfócitos pode ser medida em um nível celular. Em algumas modalidades, a resposta dos linfócitos pode ser medida realizando ensaios para medir o nível de certos mediadores imunológicos. Os ensaios podem incluir, mas não estão limitados aos ensaios de apresentação de antígeno descritos anteriormente. Os mediadores imunológicos medidos podem ser mediadores imunológicos conhecidos e mediadores imunológicos descritos neste documento, por exemplo, citocinas. Um ensaio exemplificativo para medir a resposta de linfócitos pode ser um ensaio que usa uma técnica de ensaio imunoenzimático (ELISA), como um ensaio ELISPOT. Os ensaios também podem incluir a análise da regulação positiva das moléculas da superfície celular, como moléculas coestimuladoras (ou seja, CD28, LFA-1, CD137 [4-1BB], CD154 [CD40L]), marcadores de memória efetores (ouseja , CD45RO, CD62L) ou moléculas HLA por citometria de fluxo. Os ensaios também podem incluir a avaliação de genes benéficos por meio de análises de chip de gene.
[00171] Em um nível celular, o redirecionamento de respostas imunes ou reeducação de linfócitos pode ser determinado pela mudança percentual na secreção de citocinas em resposta a um antígeno identificado em comparação com um nível de controle onde o antígeno não é apresentado, por exemplo, por mais de 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou 20%. Um nível de controle pode ser sem apresentação de um antígeno ou sem a adição de uma composição para induzir o redirecionamento de uma resposta imune ou reeducação, como um adjuvante. O redirecionamento de uma resposta imunológica ou reeducação pode ser determinado por uma mudança nos níveis de mediadores imunológicos em resposta a um antígeno apresentado sozinho em comparação com um antígeno apresentado em combinação com um adjuvante. O redirecionamento de uma resposta imune ou reeducação pode ser determinado por uma mudança nos níveis de um ou mais mediadores imunológicos ao longo do tempo, por exemplo, por mais de 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou 20%. Em algumas modalidades, o redirecionamento de uma resposta imune ou reeducação pode ser determinado por uma mudança nos níveis de diferentes mediadores imunológicos produzidos por um linfócito, ou a mudança no tipo predominante de mediador imunológico produzido por um linfócito, em resposta à apresentação de um antígeno. Por exemplo, a mudança na expressão e/ou secreção de IL-10 para IFN-gama pode indicar redirecionamento ou reeducação a partir de uma resposta imunossupressora para uma resposta imunoestimuladora.
[00172] No nível do tecido, uma resposta imune pode ser medida pela patologia de um tecido em um indivíduo. Em algumas modalidades, os critérios RECIST (http://recist.eortc.org/publications/) podem ser usados para determinar se os tumores encolhem, crescem ou permanecem os mesmos. Em algumas modalidades, as patologias que caracterizam tumores podem ser usadas para caracterizar uma resposta imune ao longo do tempo e podem incluir tamanho do tumor, expressão alterada de marcadores genéticos, invasão de órgãos adjacentes e/ou nódulos linfáticos por células tumorais. Em algumas modalidades, a resposta imune pode ser evidenciada pelo tamanho de um tumor, usando uma métrica, como a área e/ou volume tumoral. A área e/ou o volume tumoral podem ser medidos ao longo do tempo e a resposta imune pode ser indicada pela mudança no tamanho e/ou na cinética de crescimento tumoral. Em algumas modalidades, uma mudança no tamanho do tumor ou na taxa de crescimento em um indivíduo imunizado com uma composição imunogênica pode ser comparada à mudança no tamanho do tumor ou na taxa de crescimento em um indivíduo de controle não imunizado. Em algumas modalidades, a infiltração dos tumores com células imunológicas pode ser monitorada com imuno-histoquímica multiparâmetros, sequenciamento do receptor de células T ou avaliação de linfócitos infiltrados tumorais enriquecidos usando imunoensaios convencionais. O redirecionamento da resposta imune ou reeducação dos linfócitos pode ser determinado por um aumento na infiltração do tumor pelas células T.
[00173] O redirecionamento de respostas imunes ou reeducação de linfócitos em um nível de tecido pode ser determinado por uma mudança no crescimento de um tumor ao longo do tempo em um indivíduo imunizado com antígeno em comparação com um controle, por exemplo, em mais de 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou 20%. O redirecionamento de respostas imunes ou reeducação de linfócitos em um nível de tecido pode ser demonstrado por uma diferença na área ou volume tumoral em um indivíduo imunizado com antígeno em comparação com um controle, por exemplo, que é mais do que 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% ou 20%. Um nível de controle pode ser sem apresentação de um antígeno ou sem a adição de uma composição para induzir o redirecionamento de uma resposta imune ou reeducação, como um adjuvante. Composições Imunogênicas e Usos dos Mesmos
[00174] A presente divulgação fornece composições que incluem um antígeno tumoral ou antígenos tumorais descritos neste documento e/ou identificados ou selecionados por métodos descritos neste documento, ácidos nucleicos que codificam os antígenos tumorais e métodos de uso das composições. Em algumas modalidades, uma composição inclui antígenos tumorais que são peptídeos de 8-40 aminoácidos, 8-60 aminoácidos, 8-100. 8-150 ou 8-200 aminoácidos de comprimento (por exemplo, peptídeos de ligação a MHC, por exemplo, peptídeos 23-29, 24-28, 25-27, 8-30, 8-29, 8-28, 8-27, 8-26, 8-25, 8-24, 8-23, 8-22, 8-21, 8-20, 8-15, 8-12 aminoácidos de comprimento). Em algumas modalidades, uma composição inclui um ou mais antígenos tumorais que são cerca de 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% do comprimento dos polipeptídeos de comprimento total. Em algumas modalidades, uma composição inclui um ou mais antígenos tumorais que são truncados por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou mais aminoácidos, em relação aos polipeptídeos de comprimento total. As composições podem incluir antígenos tumorais que são, ou que compreendem, peptídeos de ligação a MHC de classe I, peptídeos de ligação a MHC de classe II ou ambos os peptídeos de ligação a MHC de classe I e MHC de classe II. As composições podem incluir um único antígeno tumoral ou múltiplos antígenos tumorais. Em algumas modalidades, uma composição inclui um conjunto de dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais antígenos tumorais. Em algumas modalidades, uma composição inclui dez, quinze, vinte, vinte e cinco, trinta ou mais antígenos tumorais. Em algumas modalidades, os antígenos tumorais ou peptídeos são fornecidos como uma ou mais proteínas de fusão. Em algumas modalidades, uma composição compreende ácidos nucleicos que codificam os antígenos ou peptídeos tumorais. Em algumas modalidades, os ácidos nucleicos que codificam os antígenos tumorais ou peptídeos são fornecidos como um ou mais construtos de fusão.
[00175] A divulgação também fornece ácidos nucleicos que codificam os antígenos tumorais. Os ácidos nucleicos podem ser usados para produzir vetores de expressão, por exemplo, para a produção recombinante dos antígenos tumorais, ou para administração baseada em ácido nucleico in vivo (por exemplo, vacinação com DNA).
[00176] Em algumas modalidades, os antígenos tumorais são usados em ensaios de diagnóstico. Para esses ensaios, composições incluindo os antígenos tumorais podem ser fornecidas em kits, por exemplo, para detectar a reatividade do anticorpo, ou reatividade celular, em uma amostra de um indivíduo.
[00177] Em algumas modalidades, as composições de antígenos tumorais são usadas para induzir uma resposta imune em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. As composições de antígenos tumorais podem ser usadas para criar anticorpos (por exemplo, em um animal não humano, como um camundongo, rato,
hamster ou cabra), por exemplo, para uso em ensaios de diagnóstico e para aplicações terapêuticas. Em algumas modalidades, um antígeno tumoral descoberto por um método descrito neste documento pode ser um antígeno de células B potente. As preparações de anticorpos podem ser produzidas imunizando um indivíduo com o antígeno tumoral e isolando o antissoro do indivíduo. Os métodos para induzir títulos elevados de afinidade elevada, anticorpos específicos do antígeno, e para isolar os anticorpos específicos do antígeno tumoral a partir de antissoros, são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, as composições de antígenos tumorais são usadas para criar anticorpos monoclonais, por exemplo, anticorpos monoclonais humanos. Em algumas modalidades, as composições de antígeno tumoral podem induzir uma resposta de células T. Em algumas modalidades, as composições de antígeno tumoral podem induzir uma resposta de células T e uma resposta de células B.
[00178] Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral é usada para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano para fornecer uma resposta terapêutica. Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral é usada para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano que redireciona uma resposta imune indesejável. Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral induz uma resposta imune que faz com que o indivíduo tenha uma resposta clínica positiva descrita neste documento, por exemplo, em comparação com um indivíduo a quem não foi administrada a composição de antígeno tumoral. Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral induz uma resposta imune que faz com que o indivíduo tenha uma resposta clínica melhorada, por exemplo, em comparação com um indivíduo a quem não foi administrada a composição de antígeno tumoral. Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral é usada para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano para efeito paliativo. A resposta imune pode resultar em terapia completa ou parcial.
[00179] Em algumas modalidades, uma composição de antígeno tumoral é usada para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano para fornecer uma resposta profilática. A resposta imune pode resultar em proteção completa ou parcial.
[00180] Em algumas modalidades, a composição inclui um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável a fim de alterar, redirecionar ou reeducar a resposta imune de um indivíduo ou linfócito. Uma composição imunogênica também pode incluir um adjuvante para aumentar a imunogenicidade da formulação, (por exemplo, óleo em água, adjuvante de Freund incompleto, fosfato de alumínio, hidróxido de alumínio, adjuvantes de saponina, agonistas de receptores semelhantes a toll, ou dipeptídeos de muramil) ou qualquer um dos adjuvantes previamente descritos.
[00181] Em algumas modalidades, a imunogenicidade de um antígeno tumoral é avaliada in vivo. Em algumas modalidades, as respostas humorais a um antígeno tumoral são avaliadas (por exemplo, detectando títulos de anticorpos para o antígeno tumoral administrado). Em algumas modalidades, as respostas imunes celulares a um antígeno tumoral são avaliadas, por exemplo, pela detecção da frequência de células específicas do antígeno em uma amostra do indivíduo (por exemplo, pela coloração de células T do indivíduo com MHC/tetrâmeros de peptídeo contendo o peptídeo antigênico , para detectar células T específicas do antígeno, ou através da detecção de células específicas do antígeno usando um ensaio de apresentação de antígeno, tal como um ensaio descrito neste documento). Em algumas modalidades, a capacidade de um antígeno tumoral ou antígenos para induzir imunidade protetora ou terapêutica é avaliada em um modelo animal.
Em algumas modalidades, a capacidade de um antígeno tumoral ou antígenos para estimular ou suprimir e/ou inibir a imunidade é avaliada em um modelo animal.
[00182] Em algumas modalidades, uma composição imunogênica inclui um antígeno tumoral ligado a uma proteína carreadora. Exemplos de proteínas carreadoras incluem, por exemplo, toxinas e toxóides (químicos ou genéticos), que podem ou não ser mutantes, como a toxina do antraz, PA e DNI (PharmAthene, Inc.), toxóide da difteria (Massachusetts State Biological Labs; Serum Institute of India, Ltd.) ou CRM 197, toxina do tétano, toxóide do tétano (Massachusetts State Biological Labs; Serum Institute of India, Ltd.), fragmento Z da toxina do tétano, exotoxina A ou mutantes da exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, flagelina bacteriana, pneumolisina, uma proteína da membrana externa de Neisseria meningitidis (cepa disponível na ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, Va.)), proteína Pseudomonas aeruginosa Hcp1, enterotoxina termolábil de E. coli , toxina tipo shiga, proteína LTB humana, um extrato de proteína de células bacterianas inteiras e qualquer outra proteína que pode ser reticulada por um ligante. Outras proteínas carreadoras úteis incluem lipoproteína de alta densidade (HDL), albumina de soro bovino (BSA), P40 e riboflavina de frango. Muitas proteínas carreadoras estão disponíveis comercialmente (por exemplo, da Sigma Aldrich).
[00183] Em algumas modalidades, uma composição imunogênica incluindo um antígeno tumoral identificado por um método descrito neste documento é usada em conjunto com uma vacina disponível. Por exemplo, um antígeno identificado conforme descrito neste documento pode ser usado como um componente suplementar de uma formulação de vacina ou como um antígeno de reforço em um protocolo de vacinação.
[00184] Em algumas modalidades, uma composição imunogênica está em um volume de cerca de 0,5 mL para injeção subcutânea, 0,1 mL para injeção intradérmica ou 0,002-0,02 mL para administração percutânea. Uma dose de 0,5 ml da composição pode conter aproximadamente 2-500 g do antígeno tumoral.
[00185] Em algumas modalidades, uma composição imunogênica é administrada por via parenteral (por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Em algumas modalidades, a distribuição por um meio que penetra fisicamente na camada dérmica é usada (por exemplo, uma agulha, pistola de ar ou abrasão).
[00186] Em algumas modalidades, uma composição imunogênica é administrada a um indivíduo, por exemplo, por injeção intramuscular, injeção intradérmica ou imunização transcutânea com adjuvantes imunológicos apropriados. As composições podem ser administradas, uma ou mais vezes, muitas vezes incluindo uma segunda administração projetada para aumentar uma resposta imune em um indivíduo. A frequência e a quantidade de dosagem da composição podem variar dependendo da atividade específica da composição e da resposta clínica do indivíduo, e podem ser determinadas por experimentação de rotina.
[00187] As formulações de composições imunogênicas podem ser fornecidas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em uma condição liofilizada (liofilizada) exigindo apenas a adição do carreador líquido estéril imediatamente antes de usar. Produção de Antígenos Tumorais
[00188] Um antígeno tumoral (por exemplo, um antígeno tumoral descrito neste documento) adequado para uso em qualquer método ou composição da divulgação pode ser produzido por qualquer meio disponível, tal como recombinante ou sinteticamente (ver, por exemplo, Jaradat Amino Acids 50:39-68 (2018); Behrendt et al., J. Pept. Sci. 22:4-
27 (2016)). Por exemplo, um antígeno tumoral pode ser produzido de forma recombinante utilizando um sistema de células hospedeiras manipulados para expressar um ácido nucleico que codifica o antígeno tumoral. Alternativamente ou adicionalmente, um antígeno tumoral pode ser produzido pela ativação de genes endógenos.
[00189] Em que as proteínas são produzidas de forma recombinante, qualquer sistema de expressão pode ser usado. Para dar apenas alguns exemplos, os sistemas de expressão conhecidos incluem, por exemplo, E. coli, ovo, baculovírus, planta, levedura ou células de mamífero.
[00190] Em algumas modalidades, os antígenos tumorais recombinantes adequados para a presente invenção são produzidos em células de mamíferos. Exemplos não limitativos de células de mamífero que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção incluem linhagem de mieloma de camundongo BALB/c (NSO/l, ECACC Nº: 85110503); retinoblastos humanos (PER.C6, CruCell, Leiden, Holanda); linhagem CV1 de rim de macaco transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); linhagem de rim embrionário humano (células HEK293 ou 293 subclonadas para crescimento em cultura em suspensão, Graham et al., J. Gen Virol., 36:59,1977); linhagem de células de fibrossarcoma humano (por exemplo, HT1080); células de rim de hamster bebê (BHK21, ATCC CCL 10); Células de ovário de hamster chinês +/- DHFR (CHO, Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216, 1980); células de Sertoli de camundongo (TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243- 251, 1980); células de rim de macaco (CV1 ATCC CCL 70); Células de rim de macaco verde africano (VERO-76, ATCC CRL-1 587); células de carcinoma cervical humano (HeLa, ATCC CCL 2); células renais caninas (MDCK, ATCC CCL 34); células de fígado de rato búfalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células de pulmão humano (W138, ATCC CCL 75); células de fígado humano (Hep G2, HB 8065); tumor mamário de camundongo (MMT 060562, ATCC CCL51); Células TRI (Mather et al.,
Annals N.Y. Acad. Sci., 383: 44-68, 1982); Células MRC 5; Células FS4; e uma linhagem de hepatoma humano (Hep G2).
[00191] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece antígeno tumoral recombinante produzido a partir de células humanas. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece antígeno tumoral recombinante produzido a partir de células CHO ou células HT1080.
[00192] Normalmente, as células que são manipuladas para expressar um antígeno tumoral recombinante podem compreender um transgene que codifica um antígeno tumoral recombinante descrito neste documento. Deve-se apreciar que os ácidos nucleicos que codificam o antígeno tumoral recombinante podem conter sequências regulatórias, sequências de controle de genes, promotores, sequências não codificantes e/ou outras sequências apropriadas para expressar o antígeno tumoral recombinante. Normalmente, a região de codificação está operacionalmente ligada a um ou mais desses componentes de ácido nucleico.
[00193] A região de codificação de um transgene pode incluir uma ou mais mutações silenciosas para otimizar o uso de códons para um tipo de célula particular. Por exemplo, os códons de um transgene de antígeno tumoral podem ser otimizados para expressão em uma célula de vertebrado. Em algumas modalidades, os códons de um transgene de antígeno tumoral podem ser otimizados para expressão em uma célula de mamífero. Em algumas modalidades, os códons de um transgene de antígeno tumoral podem ser otimizados para expressão em uma célula humana.
[00194] Alternativamente ou adicionalmente, um antígeno tumoral pode ser parcialmente ou totalmente preparado por síntese química. Estes métodos podem incluir síntese química, como síntese de polipeptídeos em fase sólida e/ou em fase de solução. Ver, por exemplo,
a metodologia descrita em Bruckdorfer, T. et al. (Curr. Pharm. Biotechnol. 5, 29-43 (2004)). Câncer e Terapia Contra o Câncer
[00195] A presente divulgação fornece métodos e sistemas relacionados a indivíduos que têm ou foram diagnosticados com câncer, como um tumor. Em algumas modalidades, o indivíduo tem (ou teve) uma resposta clínica positiva a uma terapia ou combinação de terapias contra o câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo teve uma resposta espontânea a um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo está em remissão parcial ou completa do câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo eliminou um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo não teve uma recidiva, recorrência ou metástase de um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um prognóstico positivo para o câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo não experimentou respostas tóxicas ou efeitos colaterais a uma terapia ou combinação de terapias contra o câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem (ou teve) uma resposta clínica negativa a uma terapia ou combinação de terapias contra o câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo não eliminou o câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo teve uma recidiva, recorrência ou metástase de um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um prognóstico de câncer negativo. Em algumas modalidades, o indivíduo experimentou respostas tóxicas ou efeitos colaterais a uma terapia ou combinação de terapias contra o câncer.
[00196] Em algumas modalidades, após o tratamento (por exemplo, imunização) com uma composição imunogênica descrita neste documento, uma ou mais respostas imunes do indivíduo se adaptam. Por exemplo, a terapia contra câncer bem-sucedida leva a um nível reduzido de um ou mais antígenos tumorais aos quais uma resposta imune é aumentada.
[00197] Em algumas modalidades, um tumor é ou compreende uma malignidade hematológica, incluindo, mas não se limitando a, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leucemia de células pilosas, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de Hodgkin, não Hodgkin linfoma, histiocitose de células de Langerhans, mieloma múltiplo ou neoplasias mieloproliferativas.
[00198] Em algumas modalidades, um tumor é ou compreende um tumor sólido, incluindo, mas não se limitando a carcinoma de mama, um carcinoma de células escamosas, um câncer de cólon, um câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, um câncer de pulmão, mesotelioma, um câncer geniturinário, um câncer do reto, um câncer gástrico ou um câncer de esôfago.
[00199] Em algumas modalidades particulares, um tumor é ou compreende um tumor avançado e/ou um tumor refratário. Em algumas modalidades, um tumor é caracterizado como avançado quando certas patologias são observadas em um tumor (por exemplo, em uma amostra de tecido, como uma amostra de biópsia, obtida de um tumor) e/ou quando pacientes com câncer com tais tumores normalmente não são considerados ser candidatos à quimioterapia convencional. Em algumas modalidades, patologias que caracterizam tumores como avançados podem incluir tamanho do tumor, expressão alterada de marcadores genéticos, invasão de órgãos adjacentes e/ou nódulos linfáticos por células tumorais. Em algumas modalidades, um tumor é caracterizado como refratário quando os pacientes com tal tumor são resistentes a uma ou mais modalidades terapêuticas conhecidas (por exemplo, um ou mais regimes convencionais de quimioterapia) e/ou quando um determinado paciente demonstrou resistência (por exemplo, falta de responsividade) a uma ou mais de tais modalidades terapêuticas conhecidas.
[00200] Em algumas modalidades, as composições que compreendem um antígeno inibidor e um agente descrito neste documento podem ser administradas em combinação com uma terapia contra o câncer.
A presente divulgação não está limitada a qualquer terapia contra o câncer específica, e qualquer terapia contra o câncer conhecida ou desenvolvida é englobada pela presente divulgação.
As terapias conhecidas contra o câncer incluem, por exemplo, administração de agentes quimioterápicos, radioterapia, excisão cirúrgica, quimioterapia após excisão cirúrgica do tumor, terapia adjuvante, hipotermia localizada ou hipertermia, anticorpos antitumorais e agentes antiangiogênicos.
Em algumas modalidades, câncer e/ou terapia adjuvante inclui um agonista de TLR (por exemplo, CpG, Poly I: C, etc., ver, por exemplo, Wittig et al., Crit.
Rev.
Oncol.
Hematol. 94:31- 44 (2015); Huen et al., Curr.
Opin.
Oncol. 26:237-44 (2014); Kaczanowska et al., J.
Leukoc.
Biol. 93:847-863 (2013)), um agonista STING (ver, por exemplo, US20160362441; US20140329889; Fu et al., Sci.
Transl.
Med. 7:283ra52 (2015); e WO2014189805), um estímulo não específico de imunidade inata e/ou células dendríticas, ou administração de GM-CSF, Interleucina-12, Interleucina-7, Flt-3 ou outras citocinas.
Em algumas modalidades, a terapia do câncer é ou compreende terapia de vírus oncolítico, por exemplo, talimogene leherparepvec. (ver, por exemplo, Fukuhara et al., Cancer Sci. 107:1373-1379 (2016)). Em algumas modalidades, a terapia contra câncer é ou compreende terapia com anticorpos biespecíficos (por exemplo, Choi et al., 2011 Expert Opin Biol Ther; Huehls et al., 2015, Immunol and Cell Biol). Em algumas modalidades, a terapia contra câncer é ou compreende terapia celular, como células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T), células T transduzidas por TCR, células dendríticas, linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) ou células natural killer (NK) (por exemplo, conforme revisado em Sharpe e Mount, 2015, Dis
Model Mech 8:337-50).
[00201] As terapias de anticorpos antitumorais (ou seja, regimes terapêuticos que envolvem a administração de um ou mais agentes de anticorpos antitumorais) estão rapidamente se tornando o padrão de tratamento de muitos tumores. Os agentes de anticorpos foram concebidos ou selecionados para se ligarem a antígenos tumorais, particularmente aqueles expressos nas superfícies das células tumorais. Vários artigos de revisão foram publicados que descrevem agentes de anticorpos antitumorais úteis (ver, por exemplo, Adler et al., Hematol. Oncol. Clin. North Am. 26: 447-81 (2012); Li et al., Drug Discov. Ther. 7:178-84 (2013); Scott et al., Cancer Immun. 12:14 (2012); and Sliwkowski et al., Science 341:1192-1198 (2013)). A Tabela 8 abaixo apresenta uma lista não abrangente de certos antígenos humanos direcionados por agentes de anticorpos disponíveis e conhecidos, e observa certas indicações de câncer para as quais os agentes de anticorpos foram propostos como úteis: Tabela 8: Antígeno Anticorpo (nome comercial Indicação de câncer Humano ou científico) CD2 Siplizumab Linfoma Não Hodgkin CD3 UCHT1 Linfoma periférico ou cutâneo de CD4 HuMax-CD4 células T CD19 SAR3419, MEDI-551 Linfoma difuso de grandes células B CD19 e CD3 ou Anticorpos biespecíficos, Linfoma Não Hodgkin CD22 como Blinatumomab, DT2219ARL CD20 Rituximabe, Veltuzumabe, Malignidades de células B (linfoma Tositumomabe, não Hodgkin, leucemia linfocítica Ofatumumabe, crônica) Ibritumomabe, Obinutuzumabe, CD22 (SIGLEC2) Inotuzumabe, Tetraxetano, Leucemia de células pilosas resistente CAT-8015, DCDT2980S, à quimioterapia, linfoma de Hodgkin Bectumomabe
Antígeno Anticorpo (nome comercial Indicação de câncer Humano ou científico) CD30 Brentuximabe vedotin CD33 Gemtuzumab ozogamicina Leucemia mieloide aguda (Mylotarg) CD37 TRU-016 Leucemia linfocítica crônica CD38 Daratumumabe Mieloma múltiplo, tumores hematológicos CD40 Lucatumumabe Linfoma não Hodgkin CD52 Alemtuzumab (Campath) Leucemia linfocítica crônica CD56 (NCAM1) Lorvotuzumab Câncer de pulmão de células não pequenas CD66e (CEA) Labetuzumab Tumores de mama, cólon e pulmão CD70 SGN-75 Linfoma não Hodgkin CD74 Milatuzumabe Linfoma não Hodgkin CD138 (SYND1) BT062 Mieloma múltiplo CD152 (CTLA-4) Ipilimumabe Melanoma metastático CD221 (IGF1R) AVE1642, IMC-A12, MK- Câncer de glioma, pulmão, mama, 0646, R150, CP 751871 cabeça e pescoço, de próstata e tireoide CD254 (RANKL) Denosumab Carcinoma de mama e próstata CD261 Mapatumumab Tumores de cólon, pulmão e pâncreas (TRAILR1) e malignidades hematológicas CD262 HGS-ETR2, CS-1008 (TRAILR2) CD326 (Epcam) Edrecolomab, 17-1A, Câncer de cólon e reto, ascite IGN101, Catumaxomab, maligna, tumores epiteliais (mama, Adecatumumab cólon, pulmão) CD309 IM-2C6, CDP791 Tumores sólidos derivados de epitélio (VEGFR2) CD319 (SLAMF7) HuLuc63 Mieloma múltiplo CD340 (HER2) Trastuzumab, Pertuzumab, Câncer de mama Ado-trastuzumab emtansina CAIX (CA9) cG250 Carcinoma de células renais EGFR (c-erbB) Cetuximab, Panitumumab, Tumores sólidos, incluindo glioma, nimotuzumab e 806 pulmão, mama, cólon e tumores de cabeça e pescoço EPHA3 (HEK) KB004, IIIA4 Tumores de pulmão, rim e cólon, melanoma, glioma e malignidades
Antígeno Anticorpo (nome comercial Indicação de câncer Humano ou científico) hematológicas Episialina Epitumomab Tumores epiteliais de ovário FAP Sibrotuzumab e F19 Tumores de cólon, mama, pulmão, pâncreas e cabeça e pescoço HLA-DR beta Apolizumab Leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodkin FOLR-1 Farletuzumab Tumores ovarianos 5T4 Anatumomab Câncer de pulmão de células não pequenas GD3/GD2 3F8, ch14.18, KW-2871 Tumores neuroectodérmicos e epiteliais gpA33 huA33 Carcinoma colorretal GPNMB Glembatumumab Câncer de mama HER3 (ERBB3) MM-121 Tumores de mama, cólon, pulmão, ovário e próstata Integrina αVβ3 Etaracizumabe Vasculatura tumoral Integrina α5β1 Volociximab Vasculatura tumoral Antígeno Lewis-Y hu3S193, IgN311 Tumores de mama, cólon, pulmão e próstata MET (HGFR) AMG 102, METMAB, Tumores de mama, ovário e pulmão SCH900105 Mucin-1/CanAg Pemtumomab, oregovomab, Tumores de mama, cólon, pulmão e Cantuzumab ovário PSMA ADC, J591 Câncer de Próstata Fosfatidilserina Bavituximab Tumores sólidos TAG-72 Minretumomab Tumores de mama, cólon e pulmão Tenascina 81C6 Glioma, tumores de mama e próstata VEGF Bevacizumabe Vasculatura tumoral PD-L1 Avelumabe Câncer de pulmão de células não pequenas, MCC CD274 Durvalumab Câncer de pulmão de células não pequenas Enzima IDO Inibidores IDO Múltiplo
[00202] Em algumas modalidades, uma terapia contra câncer é ou compreende terapia de bloqueio de checkpoint imunológico (ver, por exemplo, Martin-Liberal et al., Cancer Treat. Rev. 54:74-86 (2017);
Menon et al., Cancers (Basel) 8:106 (2016)), ou terapia de bloqueio de supressão imunológica. Certas células cancerígenas prosperam aproveitando as vias de checkpoint imunológico como um mecanismo principal de resistência imunológica, particularmente com respeito às células T que são específicas para antígenos tumorais. Por exemplo, certas células cancerígenas podem superexpressar uma ou mais proteínas de checkpoint imunológico responsáveis por inibir uma resposta de células T citotóxicas. Assim, a terapia de bloqueio de checkpoint imunológico pode ser administrada para superar os sinais inibitórios e permitir e/ou aumentar um ataque imunológico contra células cancerígenas. A terapia de bloqueio de checkpoint imunológico pode facilitar as respostas das células imunológicas contra as células cancerígenas, diminuindo, inibindo ou anulando a sinalização por reguladores de resposta imunológica negativos (por exemplo, CTLA-4). Em algumas modalidades, uma terapia contra câncer pode estimular ou aprimorar a sinalização de reguladores positivos da resposta imune (por exemplo, CD28).
[00203] Exemplos de bloqueio de checkpoint imunológico e terapia de bloqueio de supressão imunológica incluem, por exemplo, agentes direcionados a um ou mais de A2AR, B7-H4, BTLA, CTLA-4, CD28, CD40, CD137, GITR, IDO, KIR, LAG-3, PD-1, PD-L1, OX40, TIM-3 e VISTA. Exemplos específicos de agentes de bloqueio de checkpoint imunológico incluem os seguintes anticorpos monoclonais: ipilimumab (direcionado a CTLA-4); tremelimumab (visa CTLA-4); atezolizumab (direcionado a PD-L1); pembrolizumab (direcionado a PD-1); nivolumab (direcionado a PD-1); avelumab; durvalumab; e cemiplimab.
[00204] Exemplos específicos de agentes de bloqueio de imunossupressão incluem: inibidores de Vista (B7-H5, supressor de Ig de domínio v da ativação de células T); inibidores de Lag-3 (gene 3 de ativação de linfócitos, CD223); inibidores de IDO (indolemamina-pirrol-
2,3, -dioxigenase-1,2); inibidores da família de receptores KIR (receptor tipo imunoglobulina de células assassinas); inibidores de CD47; e inibidores de Tigit (imunorreceptor de células T com domínio Ig e ITIM).
[00205] Em algumas modalidades, uma terapia contra o câncer é ou compreende uma terapia de ativação imune. Exemplos específicos de ativadores imunológicos incluem: agonistas de CD40; agonistas de GITR (proteína relacionada com TNF-R induzida por glucocorticoides, CD357); agonistas OX40 (CD134); agonistas de 4-1BB (CD137); ICOS (estimulador de células T induzíveis); agonistas de CD278; agonistas de IL-2 (interleucina 2); e agonistas de interferon.
[00206] Em algumas modalidades, a terapia contra câncer é ou compreende uma combinação de um ou mais agentes de bloqueio de checkpoint imunológico, agentes de bloqueio de supressão imunológica e/ou ativadores imunológicos ou uma combinação de um ou mais agentes de bloqueio de checkpoint imunológico, agentes de bloqueio de supressão imunológica e/ou ativadores imunológicos e outras terapias contra câncer.
[00207] Os métodos descritos neste documento podem incluir a preparação e/ou fornecimento de um relatório, como em formato eletrônico, com base na web ou em formulário de papel. O relatório pode incluir um ou mais resultados de um método descrito neste documento, por exemplo, uma resposta do indivíduo descrito neste documento. Em algumas modalidades, um relatório é gerado, como em formulário em papel ou formato eletrônico, que identifica a presença ou ausência de um ou mais antígenos tumorais (por exemplo, um ou mais antígenos tumorais estimuladores e/ou inibitórios e/ou supressores, ou antígenos tumorais aos quais os linfócitos não respondem, descritos neste documento) para um paciente com câncer e, opcionalmente, um curso recomendado de terapia contra câncer. Em algumas modalidades, o relatório inclui um identificador para o paciente com câncer. Em uma modalidade, o relatório está no formato de um formulário com base na web.
[00208] Em algumas modalidades, adicional ou alternativamente, um relatório inclui informações sobre prognóstico, resistência ou opções terapêuticas potenciais ou sugeridas. O relatório pode incluir informações sobre a provável eficácia de uma opção terapêutica, a aceitabilidade de uma opção terapêutica ou a viabilidade de aplicar a opção terapêutica a um paciente com câncer, por exemplo, identificado no relatório. Por exemplo, o relatório pode incluir informações ou uma recomendação sobre a administração de uma terapia contra câncer, por exemplo, a administração de uma dosagem pré-selecionada ou em um regime de tratamento pré-selecionado, por exemplo, em combinação com uma ou mais terapias alternativas contra câncer para o paciente. O relatório pode ser entregue, por exemplo, a uma entidade descrita neste documento, dentro de 7, 14, 21, 30 ou 45 dias após a execução de um método descrito neste documento. Em algumas modalidades, o relatório é um relatório de tratamento de câncer personalizado.
[00209] Em algumas modalidades, um relatório é gerado para memorizar cada vez que um indivíduo com câncer é testado usando um método descrito neste documento. O indivíduo com câncer pode ser reavaliado em intervalos, como a cada mês, a cada dois meses, a cada seis meses ou a cada ano, ou mais ou menos frequentemente, para monitorar o indivíduo quanto à capacidade de resposta a uma terapia contra câncer e/ou para uma melhora em um ou mais sintomas de câncer, por exemplo, descritos neste documento. Em algumas modalidades, o relatório pode registrar pelo menos o histórico de tratamento do indivíduo com câncer.
[00210] Em uma modalidade, o método inclui fornecer adicionalmente um relatório a outra parte. A outra parte pode ser, por exemplo, o indivíduo com câncer, um cuidador, um médico, um oncologista, um hospital, clínica, pagador terceirizado, companhia de seguros ou um escritório do governo.
[00211] Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas neste documento estão incorporadas para referência em suas totalidades. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser um fator limitante. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento possuem o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. Apesar dos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento poderem ser usados na prática ou no teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos neste documento.
[00212] A divulgação é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos. Os exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. Eles não devem ser interpretados como limitando o escopo ou conteúdo da divulgação de qualquer forma.
[00213] Métodos para identificar antígenos que estimulam e inibem a resposta imunológica em um ambiente tumoral são detalhados abaixo. Além da identificação de antígenos estimuladores ou inibidores, também são demonstrados métodos de redirecionamento de respostas imunológicas e/ou de reeducação de células T por administração de um ou mais adjuvantes, ou outros agentes moduladores imunológicos.
[00214] Um modelo de melanoma foi empregado para identificar antígenos estimuladores e inibitórios murinos usando ATLAS. Os camundongos foram implantados por via subcutânea com tumores B16F10, que foram subsequentemente ressecados para sequenciamento completo do exoma e avaliados quanto a mutações não sinônimas. Bibliotecas ATLAS que expressam individualmente cada mutação foram construídas e usadas para triar células T esplênicas de camundongos com tumor para identificar antígenos estimuladores ou inibitórios. Os antígenos candidatos foram fabricados como peptídeos longos sintéticos e administrados por via subcutânea a camundongos C57BL/6 com ou sem adjuvante para elucidar a capacidade das vacinas compreendendo antígenos estimuladores ou inibitórios de impactar o crescimento do tumor. Exemplo 1. identificação de antígenos estimuladores e inibitórios usando triagens mATLAS Métodos
[00215] Uma coorte de camundongos C57BL/6J portadores de tumores B16F10 foram sacrificados e seus tumores e baços colhidos. O DNA obtido a partir de tumores agrupados foi sequenciado e analisado quanto a mutações não sinônimas. Mais de 1600 dessas mutações foram identificadas e estas foram sintetizadas como fragmentos de DNA de 399bp centrados mediante alteração do par de bases e transformados individualmente em bactérias E. coli, expressando cLLO para construir uma biblioteca de neoantígenos candidatos. Os esplenócitos congelados de baços agrupados de camundongos portadores de tumor foram descongelados e as células T CD8+ foram classificadas usando um kit de grânulos de seleção negativa. Estes foram subsequentemente expandidos com grânulos CD3/CD28 e IL-2 durante 7 dias seguido por 1 dia de repouso, após a remoção dos grânulos e citocina. APCs de camundongo (RAW309 Cr. linhagem celular de macrófagos) foram cultivadas durante a noite, lavadas com PBS, em seguida, cocultivadas com a biblioteca bacteriana durante 2 horas, lavadas com PBS e, em seguida, cultivadas com células T CD8+ em repouso e não especificamente expandidas durante a noite. O sobrenadante colhido da cocultura foi testado para IFNγ e TNFα por um ensaio de eletroquimioluminescência de Meso Scale Discovery (MSD)
de camundongo personalizado de 384 poços. Resultados
[00216] Sessenta e oito antígenos foram identificados como estimuladores (excedendo um limite estatístico acima do controle negativo, um fragmento de 399bp do gene da actina de camundongo) e 57 antígenos foram identificados como inibidores (reduzidos além de um limite estatístico abaixo do controle negativo), para IFNγ, TNFα ou ambos (Figura 1). Apenas 2% (6 de 283) de NetMHCpan (Nielsen et al., PLoS One. 29 de agosto de 2007; 2(8):e796) os antígenos de ligação previstos foram empiricamente identificados pelo mATLAS como antígenos estimuladores. 6% (17 de 283) dos antígenos previstos de NetMHCpan foram identificados por mATLAS como antígenos inibitórios (FIGURA 2).
[00217] Os 50 antígenos estimuladores e 50 inibitórios principais, e aproximadamente 50 antígenos mais próximos do controle negativo (sem respostas), foram usados em duas triagens mATLAS de repetição adicionais com réplicas aumentadas. Cada antígeno foi classificado por seu sinal IFNγ em todas as 3 triagens, bem como uma classificação separada para seu sinal TNFα em todas as 3 triagens. Os 10 antígenos classificados na parte de cima (estimuladores) e 8 dos 10 antígenos classificados na parte inferior (inibitórios) foram sintetizados cada um como peptídeos longos sintéticos de 27mer (SLPs) para uso na vacinação de camundongos, bem como quatro peptídeos sobrepostos de 15mer (OLPs) para uso em ensaios ex vivo (Figura 3 painéis AC). Exemplo 2. Estudo de vacina contra câncer em camundongos (vacinação terapêutica) Métodos
[00218] Os 8 principais antígenos estimuladores e 8 principais inibitórios identificados e sintetizados no Exemplo 1 foram divididos em 2 grupos de 4 antígenos estimuladores e 2 grupos de 4 antígenos inibitórios, respectivamente. Peptídeos longos sintéticos liofilizados individuais (SLPs), 27 aminoácidos de comprimento, foram reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré-misturados, então congelados e liofilizados por 21h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Os conjuntos de 4 antígenos são denominados Stim 1, Stim 2, Inhib 1 e Inhib 2. Estes foram reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00219] Os conjuntos de 4 antígenos estimuladores ou inibitórios foram usados para imunizar camundongos com tumor B16F10 com ou sem uma combinação tripla de adjuvante (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética), indicado como adjuvante triplo A, no seguinte cronograma: as células cancerosas foram injetadas por via subcutânea no flanco direito no dia 0 (ATCC-passagem 7, células 100K em 100l de Matrigel 20%), as formulações de vacina foram administradas por via subcutânea na base da cauda no dia 3, dia 10 e dia 17. Para vacinas somente SLP, o grupo de controle foi injetado com PBS/DMSO; para vacinas com adjuvante, o grupo de controle foi injetado com o adjuvante triplo A. Um grupo de controle positivo foi injetado com 3 antígenos B16F10 publicados: M27 (neoantígeno CD8+), M30 (neoantígeno CD4+) e Trp2 (antígeno associado ao tumor CD8+, TAA), anteriormente demonstrado ter imunogenicidade e eficácia no tratamento do modelo de tumor B16F10 (Castle JC, Kreiter S et al (2012). Exploiting the Mutanome for Tumor Vaccination. Cancer Research 72(5); Kreiter S et al (2015). Os epítopos mutantes do MHC de classe II conduzem as respostas imunes terapêuticas ao câncer. Nature 520(7549)). A dosagem de SLPs foi de 50 g por SLP/camundongo/dia.
[00220] O sangue total heparinizado foi coletado no dia 17 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer.
As células foram contadas por um instrumento Guava, normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com peptídeos sobrepostos (OLPs; 15mers sobrepostos por 11aa) para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebeu. Por exemplo, para um camundongo imunizado com antígenos peptídicos 1-4, as células foram estimuladas com OLPs 1a-d, 2a-d, 3a-d e 4a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11 aa no total).
[00221] O tamanho do tumor foi medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos foram sacrificados quando os tumores atingiram o tamanho máximo ou tornaram-se ulcerados e não cicatrizaram em 24 horas. Nenhum camundongo neste estudo foi sacrificado por outras razões de saúde. Resultados
[00222] Conforme mostrado na FIGURA 4B, camundongos que foram vacinados com conjuntos de 4 antígenos estimuladores ou inibitórios (sem adjuvante), geralmente não secretam IFNγ acima do nível de controle de PBS/DMSO após re-estimulação. No entanto, como visto na FIGURA 4A, os camundongos que foram vacinados com 2 conjuntos diferentes de antígenos estimuladores (Stim 1 e Stim 2) combinados com o adjuvante triplo A tiveram respostas de células T vigorosas à re-estimulação do antígeno, com respostas que eram comparáveis ao controle positivo (publicado). Os camundongos vacinados com um conjunto de antígenos inibitórios (Inhib 1) combinados com o adjuvante triplo A mostraram respostas de IFNγ fracas no ensaio ELISPOT.
[00223] A imunização terapêutica com 2 conjuntos diferentes de antígenos inibidores na ausência de adjuvante levou a um aumento marcado e significativo na cinética de crescimento do tumor (FIGURA 5, Inib 1 e Inib 2). No dia 14, camundongos individuais que foram imunizados com conjuntos de antígenos inibidores (Inhib 1 e Inhib 2) tiveram tumores maiores do que os camundongos imunizados com PBS/DMSO ou um conjunto de antígenos estimuladores (caixas inferiores, FIGURA 6C e 6D vs. 6A e 6B). No dia 21, mais da metade dos camundongos do grupo Inhib 2 tiveram que ser sacrificados devido ao tamanho de seus tumores (caixa superior, FIGURA 6D), o que resultou na diminuição das taxas de sobrevivência representadas na FIGURA 9A.
[00224] Surpreendentemente, a imunização terapêutica com um conjunto de antígenos inibitórios (Inhib 1) combinado com o adjuvante triplo A levou a um ligeiro atraso na cinética de crescimento do tumor, mais evidente após o Dia 28 em relação ao adjuvante apenas (caixas, FIGURA 8C em comparação com FIGURA 8A). Um aumento modesto nas taxas de sobrevivência em relação ao adjuvante apenas também foi observado (FIGURA 9B, Inhib 1 + adj em comparação com apenas o adjuvante). Esses efeitos não foram discerníveis nos dias 1-18 do experimento.
[00225] A imunização terapêutica com um conjunto de antígenos estimuladores (Stim 1) combinado com o adjuvante triplo A também levou a um atraso na cinética de crescimento do tumor em relação ao adjuvante apenas (caixas, FIGURA 8B em comparação com a FIGURA 8A). Estes camundongos tiveram melhor sobrevivência em relação ao adjuvante apenas (FIGURA 9B, Stim 1 + adj em comparação com apenas o adjuvante).
[00226] FIGURA 7 mostra a área média do tumor para os grupos de camundongos imunizados com conjuntos de antígenos estimuladores ou antígenos inibitórios combinados com o adjuvante A triplo (Stim 1 + adj, Stim 2 + adj, Inhib 1 + adj), o conjunto de controle positivo de 3 antígenos B16F10 eficazes previamente conhecidos combinados com adjuvante triplo A (Castle + adj), ou adjuvante triplo A apenas. Exemplo 3. Estudo de vacina contra câncer de camundongo: deconvolução de um conjunto de 4 antígenos inibitórios (vacinação terapêutica) Métodos
[00227] Os 8 principais antígenos estimuladores e inibitórios identificados e sintetizados no Exemplo 1 são divididos cada um em 2 grupos de 4 antígenos. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré-misturados, então congelados e liofilizados por 21h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes são reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00228] Um pool de 4 antígenos estimuladores, um conjunto de 4 antígenos inibitórios ou 4 antígenos inibitórios individuais (sem adjuvante) são usados para vacinar camundongos com tumor B16F10 no seguinte cronograma: as células cancerosas são injetadas por via subcutânea no flanco direito em d0 (ATCC -passagem 7, células 100K em 100l de Matrigel a 20%), as formulações de vacinas são injetadas por via subcutânea na base da cauda em d3, d10, d17. O grupo controle é injetado com PBS/DMSO. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia.
[00229] O sangue total heparinizado é coletado no dia 16 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. As células são normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IL10 ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebe. Por exemplo, para um camundongo imunizado com peptídeos 1-4, as células são estimuladas com OLPs 1a-d, 2a-d, 3a-d e 4a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11 aa no total).
[00230] O tamanho do tumor é medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos são sacrificados quando os tumores atingem o tamanho máximo ou os tumores ulceram e não cicatrizam em 24 horas. Exemplo 4. Estudo de vacina contra câncer de camundongo com adjuvante poli-ICLC (vacinação terapêutica) Métodos
[00231] Os 8 principais antígenos inibitórios identificados e sintetizados no Exemplo 1 são divididos cada um em 2 grupos de 4 antígenos. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré-misturados, então congelados e liofilizados por 21h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes são reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00232] Um conjunto de 4 antígenos inibitórios, com e sem adjuvante poli-ICLC, são usados para vacinar camundongos com tumor B16F10 no seguinte cronograma: as células cancerosas são injetadas por via subcutânea no flanco direito em d0 (ATCC -passagem 7, células 100K em 100l de Matrigel a 20%), as formulações de vacinas são injetadas por via subcutânea na base da cauda em d3, d10, d17. O grupo controle é injetado com PBS/DMSO. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia.
[00233] O sangue total heparinizado é coletado no dia 16 do estudo
(ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. As células são normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebe. Por exemplo, para um camundongo imunizado com peptídeos 1-4, as células são estimuladas com OLPs 1a-d, 2a-d, 3a-d e 4a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11 aa no total).
[00234] O tamanho do tumor é medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos são sacrificados quando os tumores atingem o tamanho máximo ou os tumores ulceram e não cicatrizam em 24 horas. Exemplo 5. Estudo de vacina contra câncer de camundongo: competição de antígenos (vacinação terapêutica)
[00235] Este estudo de vacinação terapêutica examina se os antígenos inibitórios podem competir com os antígenos estimuladores previamente conhecidos. Dois tipos de vacinas de competição são avaliados: sistêmica (onde um conjunto de 3 antígenos estimulatórios previamente conhecidos é injetado com adjuvante em um sítio, e um conjunto de 4 antígenos estimuladores ou inibitórios é injetado sem adjuvante em outro sítio), ou agrupado (onde um conjunto de 3 antígenos estimuladores previamente conhecidos mais um único antígeno estimulador ou inibidor é injetado, com adjuvante, em um sítio). Métodos
[00236] Os 8 principais antígenos estimuladores e inibitórios identificados e sintetizados de acordo com o Exemplo 1 são divididos cada um em 2 grupos de 4 antígenos. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré-misturados, então congelados e liofilizados por 21h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes são reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00237] Os camundongos com tumor B16F10 são vacinados no seguinte cronograma: as células cancerosas são injetadas por via subcutânea no flanco direito em d0 (ATCC-passagem 7, células 100K em 100lde Matrigel 20%), a vacina é injetada por via subcutânea na base da cauda ou na garganta do pescoço em d3, d10, d17. Os grupos experimentais são injetados com: 1) um conjunto de 3 antígenos B16F10 estimuladores previamente conhecidos: M27 (neoantígeno CD8), M30 (neoantígeno CD4) e Trp2 (antígeno associado ao tumor CD8, TAA) mais adjuvante; 2) o mesmo conjunto de 3 antígenos estimuladores conhecidos mais adjuvante em um sítio, e um conjunto de 4 antígenos estimuladores em um segundo sítio; 3) o mesmo conjunto de 3 antígenos estimuladores conhecidos mais adjuvante em um sítio, e um conjunto de 4 antígenos inibitórios em um segundo sítio; 4) o mesmo conjunto de 3 antígenos estimuladores conhecidos mais 1 antígeno estimulador mais adjuvante em um sítio; ou 5) o mesmo conjunto de 3 antígenos estimuladores conhecidos mais 1 antígeno inibitório mais adjuvante em um sítio. Os grupos de controle são injetados com PBS/DMSO, adjuvante sozinho, um conjunto de 4 antígenos estimuladores ou um conjunto de 4 antígenos inibitórios. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia.
[00238] O sangue total heparinizado é coletado no dia d16 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. As células são normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebe. Por exemplo, para um camundongo imunizado com peptídeos 1-4, as células são estimuladas com OLPs 1a-d, 2a-d, 3a-d e 4a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11 aa no total).
[00239] O tamanho do tumor é medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos são sacrificados quando os tumores atingem o tamanho máximo ou os tumores ulceram e não cicatrizam em 24 horas. Exemplo 6. Estudo de vacina contra câncer de camundongo: combinação de vacina e inibidor de checkpoint (vacinação terapêutica)
[00240] Este estudo de vacinação terapêutica inclui braços de estudo com e sem adjuvante, e com e sem inibição de checkpoint (CPI, anti- PD1). O efeito do CPI sozinho ou do CPI com adjuvante em conjunto com a vacinação com conjuntos de antígenos estimuladores, inibitórios e previamente conhecidos é avaliado. O CPI é administrado 1 e 4 dias após cada uma das 3 vacinações e, a seguir, a cada 3 dias por mais 3 tratamentos (terminando no d30). Métodos
[00241] Os 8 principais antígenos estimuladores e inibitórios identificados e sintetizados de acordo com o Exemplo 1 são divididos cada um em 2 grupos de 4 antígenos. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré-misturados, então congelados e liofilizados por 21h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes são reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00242] Os camundongos com tumor B16F10 são vacinados no seguinte cronograma: as células cancerosas são injetadas por via subcutânea no flanco direito em d0 (ATCC-passagem 7, células 100K em 100l de Matrigel 20%), a vacina é injetada por via subcutânea na base da cauda em d3, d10, d17. O CPI é administrado 1 e 4 dias após cada uma das 3 vacinações e, a seguir, a cada 3 dias por mais 3 tratamentos (terminando no d30). Os grupos experimentais são injetados por via subcutânea na base da cauda com: 1) um conjunto de 4 antígenos estimuladores; 2) um conjunto de 4 antígenos inibitórios; 3) um conjunto de 4 antígenos estimuladores mais adjuvante; 4) um conjunto de 4 antígenos inibitórios mais adjuvante; 5) um conjunto de 3 antígenos B16F10 estimuladores conhecidos: M27 (neoantígeno CD8), M30 (neoantígeno CD4) e Trp2 (antígeno associado ao tumor CD8, TAA) mais adjuvante; 6) um conjunto de 4 antígenos estimuladores mais adjuvante; 7) um conjunto de 4 antígenos inibitórios mais adjuvante; ou 8) um conjunto de 3 antígenos estimuladores conhecidos mais adjuvante. Cada formulação é administrada na ausência ou presença de CPI, conforme descrito. Os grupos de controle são injetados com PBS/DMSO, adjuvante sozinho, CPI sozinho, adjucante e CPI, um conjunto de 4 antígenos estimuladores ou um conjunto de 4 antígenos inibitórios. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia.
[00243] O sangue total heparinizado é coletado no dia d16 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. As células são normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebe. Por exemplo, para um camundongo imunizado com peptídeos 1-4, as células são estimuladas com OLPs 1a-d, 2a-d, 3a-d e 4a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11 aa no total).
[00244] O tamanho do tumor é medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos são sacrificados quando os tumores atingem o tamanho máximo ou os tumores ulceram e não cicatrizam em 24 horas. Exemplo 7. Histologia de tumor de camundongo Métodos
[00245] Os tumores foram coletados dos camundongos sacrificados do Exemplo 2. Resumidamente, os 8 principais antígenos estimuladores e 8 principais inibitórios identificados e sintetizados no Exemplo 1 foram divididos em 2 grupos de 4 antígenos estimuladores e 2 grupos de 4 antígenos inibitórios, respectivamente. Os conjuntos de antígenos foram usados para vacinar camundongos com tumor B16F10 com ou sem triplo adjuvante A (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética) no seguinte cronograma: as células cancerosas foram injetadas no dia 0, a vacina foi injetada no dia 3, dia 10 e dia 17. Para vacinas somente SLP, o grupo de controle foi injetado com PBS/DMSO; para vacinas com adjuvante, o grupo de controle foi injetado com o triplo adjuvante A.
[00246] O tamanho do tumor foi medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos foram sacrificados quando os tumores atingiram o tamanho máximo ou tornaram-se ulcerados e não cicatrizaram em 24 horas. Nenhum camundongo neste estudo foi sacrificado por outras razões de saúde.
[00247] Os tumores coletados foram fixados com formalina e corados por imunohistoquímica fluorescente para CD8+ (vermelho) com DAPI (azul) como contra-coloração nuclear. Os tumores foram fotografados por varredura de lâmina inteira e as células T CD8+ foram contadas pelo software ImageJ usando limiar fluorescente e critérios de tamanho. O gráfico indica contagens de células de tumores inteiros. Resultados
[00248] FIGURA 10 mostra varreduras de fluorescência de seções de tumor representativas de camundongos imunizados com PBS ou um conjunto de antígenos inibitórios. O painel (A) mostra uma seção corada com CD8+ e DAPI fluorescente de um tumor representativo (médio) de um camundongo imunizado apenas com PBS. O painel (B) mostra uma seção corada com CD8+ e DAPI fluorescente de um tumor hiperprogressivo representativo de um camundongo imunizado com um conjunto de antígenos inibitórios apenas. Setas brancas apontam para células T CD8+ infiltrantes (pontos vermelhos). Como pode ser visto na comparação dos Painéis A e B, o tumor hiperprogressivo representativo de camundongos imunizados com antígenos inibitórios contém apenas menos células T CD8+ infiltrantes do que o tumor representativo de camundongos imunizados apenas com PBS.
[00249] FIGURA 11 é um gráfico que mostra o número médio de células T CD8+ infiltrantes em tumores inteiros (N = 2) de camundongos tratados apenas com PBS ou um conjunto de antígenos inibitórios apenas. Como na FIGURA 10, os tumores hiper-progressivos de camundongos imunizados com antígenos inibitórios contêm substancialmente menos células T CD8+ infiltrantes do que os tumores de camundongos imunizados apenas com PBS.
[00250] A infiltração de células T CD8+ é considerada uma indicação de imunidade antitumoral e se correlaciona com a melhora do prognóstico. A redução da infiltração de células T CD8+ pode ser um fator que contribui para a hiperprogressão observada de tumores. Exemplo 8. Estudo de vacina contra câncer de camundongo: competição de antígenos (vacinação terapêutica)
[00251] Para avaliar se os antígenos inibitórios podem competir com antígenos eficazes conhecidos e diminuir a proteção contra tumores, conjuntos de antígenos publicados anteriormente mais antígenos inibitórios únicos identificados no Exemplo 1, combinados com uma combinação de adjuvante tripla de CpG, 3D-PHAD e QS-21 (denotado adjuvante triplo B ou triplo), foram usados para imunizar camundongos. Métodos
[00252] Os 4 constituintes do antígeno inibitório do conjunto denominado Inhib 2, do Exemplo 1, foram re-sintetizados. SLPs individuais liofilizados foram reconstituídos em ACN a 50% em H2O e uma porção pré-misturada, então congelados e liofilizados durante 48h e subsequentemente congelados novamente como peptídeos individuais e conjuntos liofilizados. Estes foram reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%). Os antígenos eficazes conhecidos foram conforme observados no Exemplo 2: M27 (neoantígeno CD8+ ), M30 (neoantígeno CD4+ ) e Trp2 (antígeno associado ao tumor CD8+ , TAA), mostrou ter imunogenicidade e eficácia no tratamento do modelo de tumor B16F10 (Castle JC, Kreiter S et al (2012). Exploiting the Mutanome for Tumor Vaccination. Cancer Research 72(5); Kreiter S et al (2015). Os epítopos mutantes do MHC de classe II conduzem as respostas imunes terapêuticas ao câncer. Nature 520(7549))
[00253] Camundongos com tumor B16F10 foram vacinados no seguinte cronograma: as células cancerosas foram injetadas por via subcutânea no flanco direito no dia 0 (ATCC-passagem 6, células 100K em 100lde Matrigel 20%), a vacina foi injetada subcutaneamente na base da cauda no dia 3, dia 10 e dia 17. Os grupos experimentais foram injetados com: 1) um conjunto de 2 antígenos B16F10 eficazes previamente conhecidos, denominados Publicado: M30 (neoantígeno CD4+ ) e Trp2 (antígeno associado ao tumor CD8+ , TAA), com adjuvante triplo B; 2) o mesmo conjunto que 1) mais todos os 4 antígenos inibitórios do conjunto Inhib 2 (descrito no Exemplo 1), com o adjuvante B triplo; 3-4) o mesmo conjunto que 1) mais um de cada um de dois dos 4 constituintes do antígeno inibitório do conjunto Inhib 2 (In21, In17), com adjuvante B triplo. O grupo de controle foi injetado com adjuvante B triplo apenas. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia.
[00254] O tamanho do tumor foi medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos foram sacrificados quando os tumores atingiram o tamanho máximo ou tornaram-se ulcerados e não cicatrizaram em 24 horas. Resultados
[00255] FIGURA 12 mostra que a adição de um antígeno inibitório pode anular significativamente os efeitos protetores de antígenos eficazes conhecidos. No Painel A, a imunização com um conjunto compreendendo o antígeno inibitório In21 e antígenos eficazes conhecidos reverteu a proteção do crescimento tumoral observado com o conjunto de antígenos eficazes conhecidos sozinho (publicado), em um grau maior mesmo do que o controle negativo apenas de adjuvante. O painel B mostra a variabilidade nos efeitos deletérios dos antígenos inibitórios. A imunização com um conjunto compreendendo o antígeno inibitório In17 e antígenos eficazes conhecidos resultou em uma ligeira redução da proteção. Exemplo 9. Estudo de vacina contra câncer em camundongos II (vacinação terapêutica) Métodos
[00256] Os 4 constituintes do antígeno inibitório do conjunto denominado Inhib 2, do Exemplo 1, foram re-sintetizados. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré- misturados, então congelados e liofilizados durante 48h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes foram reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00257] O conjunto de Inhib 2 de 4 antígenos inibitórios foi combinado com o adjuvante B triplo (CpG, 3D-PHAD, QS21) e usado para imunizar camundongos com tumor B16F10 no seguinte cronograma: as células cancerosas foram injetadas por via subcutânea no flanco direito no dia 0 (ATCC-passagem 6, células 100K em 100ul de Matrigel 20%), as formulações de vacina foram administradas por via subcutânea na base da cauda no dia 3, dia 10 e dia 17. O grupo controle foi injetado apenas com adjuvante B triplo. A dosagem de SLPs foi de 50ug por SLP/camundongo/dia. A dosagem de adjuvante B triplo foi CpG (5ug/camundongo), 3D-PHAD (5ug/camundongo) e QS21 (25ug prime, reforço de 12,5ug/camundongo).
[00258] O sangue total heparinizado foi coletado no dia 17 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. As células foram contadas por um instrumento Goiaba, normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. As células de cada amostra de camundongo individual foram divididas em 2 poços: o poço 1 continha apenas meio, o poço 2 continha OLPs agrupados (1 µg/ml) específicos para a vacina que o camundongo recebeu, ou seja, para um camundongo imunizado com antígenos peptídicos 5-8 (conjunto de Inhib 2), as células foram estimuladas com OLPs 5a-d, 6a- d, 7a-d e 8a-d (16 15mers individuais sobrepostos por 11aa no total).
[00259] O tamanho do tumor foi medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado. Os camundongos foram sacrificados quando os tumores atingiram o tamanho máximo ou tornaram-se ulcerados e não cicatrizaram em 24 horas. Nenhum camundongo neste estudo foi sacrificado por outras razões de saúde. Resultados
[00260] FIGURA 13 mostra os resultados da imunização terapêutica com o conjunto Inhib 2 de 4 antígenos inibitórios combinados com o adjuvante triplo B. Aproximadamente metade dos camundongos imunizados teve um aumento marcado e significativo na cinética de crescimento do tumor (hiperprogressão), em comparação com a imunização de controle com triplo adjuvante B apenas. A hiperprogressão se correlacionou com secreção menor de IFN , ou seja, menor resposta imune. Os resultados para os painéis A-B são expressos como o volume do tumor em mm3 ao longo do tempo. O painel A mostra as curvas médias para os dois grupos de imunização. O painel B mostra curvas para camundongos individuais nos dois grupos de imunização. Os painéis C e D mostram a correlação entre o volume do tumor em mm3 e as unidades formadoras de manchas de IFN a cada 200 mil células. Estes resultados contrastam com os resultados obtidos para o conjunto de Inhib 1 combinado com o adjuvante A triplo (CpG, 3D-PHAD, saponina sintética) mostrado na FIGURA 8, sugerindo que a hiperprogressão pode ser dependente de adjuvante, dependente de antígeno ou ambos. Exemplo 10. Impacto diferencial de antígenos inibitórios com adjuvantes no crescimento do tumor em camundongos Métodos
[00261] Os 4 constituintes do antígeno inibitório do conjunto denominado Inhib 2, do Exemplo 1, foram re-sintetizados. SLPs individuais liofilizados são reconstituídos em ACN a 50% em H2O e pré- misturados, então congelados e liofilizados durante 48h e subsequentemente congelados novamente como conjuntos liofilizados. Estes foram reconstituídos no dia da imunização em PBS/DMSO ou
PBS/adjuvantes/DMSO (concentração final de DMSO: 4%).
[00262] Conjuntos de 4 antígenos inibitórios foram usados para vacinar camundongos com tumor B16F10 com ou sem os seguintes adjuvantes: 1) adjuvante incompleto de Freund (IFA); 2) CpG; 3) poli-IC; ou 4) adjuvante B triplo (CpG, 3D-PHAD, QS-21). Foi utilizado o seguinte cronograma: as células cancerosas foram injetadas no dia 0 (ATCC-passagem 6, células 100K em 100lde Matrigel 20%, por via subcutânea no flanco direito). A vacina foi injetada no dia 3, dia 10 e dia
17. Os grupos de controle foram injetados com PBS ou cada adjuvante sozinho, na ausência de antígenos. Quinze camundongos por grupo foram avaliados. A dosagem de SLPs é de 50g por SLP/camundongo/dia. A dosagem de adjuvante por camundongo por dia foi: IFA = 1: 1 emulsão com antígenos; CpG (5g); poli-IC (5g); adjuvante triplo B = prime: QS-21 (25g), 3D-PHAD (5g), CpG (5g) e reforço: QS-21 (12,5g), 3D-PHAD (5g), CpG (5g). As vacinas formuladas finais foram injetadas por injeção subcutânea na base da cauda (50l de cada lado da base da cauda para um total de 100l).
[00263] O sangue foi coletado por sangramento retro-orbital no dia 17 do estudo (ou seja, 6 dias após a injeção da vacina nº 2), os glóbulos vermelhos foram lisados e as células restantes ressuspensas em meio OpTmizer. Além disso, em um subconjunto de camundongos, baços e nódulos linfáticos de drenagem foram coletados entre os dias 20-35. As células foram contadas por um instrumento Guava, normalizadas para uma concentração de células e semeadas em uma placa IFNγ ELISPOT com estimulantes para cultura durante a noite. Cada amostra de sangue ou célula de camundongo individual foi dividida em 2 poços e estimulada apenas com meio ou com peptídeos sobrepostos (OLPs; 15mers se sobrepondo por 11 aa) abrangendo cada um dos antígenos da vacina. Cada OLP foi usado a 1g /ml na placa de cultura ELISPOT durante a noite.
[00264] O tamanho do tumor foi medido 3x por semana e, subsequentemente, diariamente, após atingir um limite de tamanho especificado (2000mm3). Os camundongos foram sacrificados quando os tumores atingiram o tamanho máximo ou tornaram-se ulcerados e não cicatrizaram em 24 horas. Nenhum camundongo neste estudo foi sacrificado por outras razões de saúde. Resultados
[00265] Conforme mostrado na FIGURA 14, camundongos que foram vacinados com conjuntos de 4 antígenos inibitórios com ou sem adjuvante geralmente não secretam IFNγ acima do nível de controle apenas de adjuvante após a estimulação. A única exceção foram os camundongos que foram vacinados com antígenos combinados com o adjuvante triplo B, onde houve um aumento estatisticamente significativo na secreção de citocinas das células T do sangue periférico em resposta à vacinação. O efeito foi observado em aproximadamente metade dos camundongos, ou seja, metade respondeu e metade não respondeu. O mesmo foi verdadeiro para esplenócitos (FIGURA 15) e células de nódulos linfáticos (FIGURA 16) avaliados a partir de um subconjunto de camundongos no estudo; houve um grande aumento na proporção de células secretoras de IFNγ em cerca de metade dos camundongos avaliados no grupo imunizado com antígenos inibitórios e adjuvante B triplo. Nenhum dos outros adjuvantes induziu respostas de células T estimuladoras em esplenócitos ou células de linfonodos imunizados camundongos com tumor.
[00266] Surpreendentemente, a imunização terapêutica com diferentes adjuvantes levou a diferentes cinéticas de crescimento do tumor. Consistente com os dados de imunogenicidade mostrados na FIGURA 14-16, os camundongos que receberam antígenos inibitórios com o adjuvante B triplo mostraram cinética de crescimento tumoral ligeiramente reduzida em comparação com os camundongos que receberam apenas o adjuvante B triplo. As curvas de crescimento na FIGURA 17 mostram um atraso no crescimento do tumor em camundongos com tumores excedendo 500mm2 (dia 14 para adjuvante apenas e dia 17 para adjuvante mais antígenos), bem como nenhum camundongo atingindo tamanhos de tumor superiores a 1500mm2 no dia 18, e menos camundongos atingindo 1000 mm2 ou excedendo1500 mm2 no dia 21 no grupo que contém o antígeno. Em contraste, como mostrado na FIGURA 18, no dia 7, camundongos vacinados com antígenos inibitórios adjuvados com poli-IC tiveram aumento acentuado no tamanho do tumor em relação aos camundongos que receberam apenas poli-IC (ou qualquer um dos outros grupos). Este efeito foi mantido ao longo do tempo, embora o fold-change tenha diminuído com o tempo. Da mesma forma, os camundongos que receberam antígenos inibitórios sem adjuvante ou antígenos inibitórios com IFA tiveram tamanhos de tumor maiores em relação aos camundongos que receberam apenas PBS ou IFA, respectivamente. No dia 17 do estudo, os camundongos que receberam antígenos inibitórios com adjuvante IFA mantiveram os tamanhos do tumor que eram 1,5 vezes maiores do que seus homólogos apenas IFA. Em contraste, não houve essencialmente nenhuma diferença no crescimento do tumor entre os camundongos que receberam CpG com antígenos inibitórios e aqueles que receberam CpG sozinho. FIGURA 19 mostra a correlação entre o volume do tumor em mm3 e unidades formadoras de manchas de IFN a cada 200 mil células para o grupo de imunização B com adjuvante triplo + Inhib2. Como no Exemplo 9, a hiperprogressão se correlacionou com menor secreção de IFN, ou seja, menor resposta imune.
[00267] Tomados em conjunto, esses resultados demonstram que as respostas imunes e o controle do crescimento do tumor em resposta à vacinação com antígenos inibitórios são maleáveis. Com o adjuvante apropriado, as respostas a antígenos inibitórios que prejudicam ou reduzem o controle imunológico de tumores podem ser anuladas.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS Isoforma de heparanase 1, preproproteína, NP_001092010.1, NP_006656.2 (SEQ ID NO: 6) 1 mllrskpalp pplmllllgp lgplspgalp rpaqaqdvvd ldfftqeplh lvspsflsvt 61 idanlatdpr flillgspkl rtlarglspa ylrfggtktd flifdpkkes tfeersywqs 121 qvnqdickyg sippdveekl rlewpyqeql llrehyqkkf knstysrssv dvlytfancs 181 gldlifglna llrtadlqwn ssnaqllldy csskgynisw elgnepnsfl kkadifings 241 qlgedfiqlh kllrkstfkn aklygpdvgq prrktakmlk sflkaggevi dsvtwhhyyl 301 ngrtatkedf lnpdvldifi ssvqkvfqvv estrpgkkvw lgetssaygg gapllsdtfa 361 agfmwldklg lsarmgievv mrqvffgagn yhlvdenfdp lpdywlsllf kklvgtkvlm 421 asvqgskrrk lrvylhctnt dnprykegdl tlyainlhnv tkylrlpypf snkqvdkyll 481 rplgphglls ksvqlngltl kmvddqtlpp lmekplrpgs slglpafsys ffvirnakva 541 aci Isoforma 2 de heparanase, preproproteína, NP_001159970.1 (SEQ ID NO: 7) 1 mllrskpalp pplmllllgp lgplspgalp rpaqaqdvvd ldfftqeplh lvspsflsvt 61 idanlatdpr flillgspkl rtlarglspa ylrfggtktd flifdpkkes tfeersywqs 121 qvnqdickyg sippdveekl rlewpyqeql llrehyqkkf knstysrssv dvlytfancs 181 gldlifglna llrtadlqwn ssnaqllldy csskgynisw elgnepnsfl kkadifings 241 qlgedfiqlh kllrkstfkn aklygpdvgq prrktakmlk sflkaggevi dsvtwhhyyl 301 ngrtatkedf lnpdvldifi ssvqkvfqdy wlsllfkklv gtkvlmasvq gskrrklrvy 361 lhctntdnpr ykegdltlya inlhnvtkyl rlpypfsnkq vdkyllrplg phgllsksvq 421 lngltlkmvd dqtlpplmek plrpgsslgl pafsysffvi rnakvaaci Membro da família SMAD 4, mães contra homólogo decapentaplégico 4, NP_005350.1 (SEQ ID NO: 8) 1 mdnmsitntp tsndaclsiv hslmchrqgg esetfakrai eslvkklkek kdeldslita 61 ittngahpsk cvtiqrtldg rlqvagrkgf phviyarlwr wpdlhknelk hvkycqyafd 121 lkcdsvcvnp yhyervvspg idlsgltlqs napssmmvkd eyvhdfegqp slsteghsiq
181 tiqhppsnra stetystpal lapsesnats tanfpnipva stsqpasilg gshsegllqi 241 asgpqpgqqq ngftgqpaty hhnstttwtg srtapytpnl phhqnghlqh hppmpphpgh 301 ywpvhnelaf qppisnhpap eywcsiayfe mdvqvgetfk vpsscpivtv dgyvdpsggd 361 rfclgqlsnv hrteaierar lhigkgvqle ckgegdvwvr clsdhavfvq syyldreagr 421 apgdavhkiy psayikvfdl rqchrqmqqq aataqaaaaa qaaavagnip gpgsvggiap 481 aislsaaagi gvddlrrlci lrmsfvkgwg pdyprqsike tpcwieihlh ralqlldevl 541 htmpiadpqp ld Caderina 3, preproteína de isoforma 1, NP_001784.2 1 mglprgplas llllqvcwlq caasepcrav freaevtlea ggaeqepgqa lgkvfmgcpg 61 qepalfstdn ddftvrnget vqerrslker nplkifpskr ilrrhkrdwv vapisvpeng 121 kgpfpqrlnq lksnkdrdtk ifysitgpga dsppegvfav eketgwllln kpldreeiak 181 yelfghavse ngasvedpmn isiivtdqnd hkpkftqdtf rgsvlegvlp gtsvmqvtat 241 deddaiytyn gvvaysihsq epkdphdlmf tihrstgtis vissgldrek vpeytltiqa 301 tdmdgdgstt tavavveild andnapmfdp qkyeahvpen avghevqrlt vtdldapnsp 361 awratylimg gddgdhftit thpesnqgil ttrkgldfea knqhtlyvev tneapfvlkl 421 ptstativvh vedvneapvf vppskvvevq egiptgepvc vytaedpdke nqkisyrilr 481 dpagwlamdp dsgqvtavgt ldredeqfvr nniyevmvla mdngsppttg tgtllltlid 541 vndhgpvpep rqiticnqsp vrqvlnitdk dlsphtspfq aqltddsdiy wtaevneegd 601 tvvlslkkfl kqdtydvhls lsdhgnkeql tviratvcdc hghvetcpgp wkggfilpvl 661 gavlallfll lvllllvrkk rkikeplllp eddtrdnvfy ygeegggeed qdyditqlhr 721 glearpevvl rndvaptiip tpmyrprpan pdeignfiie nlkaantdpt appydtllvf 781 dyegsgsdaa slssltssas dqdqdydyln ewgsrfkkla dmygggedd Caderina 3, precursor de isoforma 2, NP_001304124.1 1 mglprgplas llllqvcwlq caasepcrav freaevtlea ggaeqepgqa lgkvfmgcpg 61 qepalfstdn ddftvrnget vqerrslker nplkifpskr ilrrhkrdwv vapisvpeng 121 kgpfpqrlnq lksnkdrdtk ifysitgpga dsppegvfav eketgwllln kpldreeiak
181 yelfghavse ngasvedpmn isiivtdqnd hkpkftqdtf rgsvlegvlp gtsvmqvtat 241 deddaiytyn gvvaysihsq epkdphdlmf tihrstgtis vissgldrek vpeytltiqa 301 tdmdgdgstt tavavveild andnapmfdp qkyeahvpen avghevqrlt vtdldapnsp 361 awratylimg gddgdhftit thpesnqgil ttrkgldfea knqhtlyvev tneapfvlkl 421 ptstativvh vedvneapvf vppskvvevq egiptgepvc vytaedpdke nqkisyrilr 481 dpagwlamdp dsgqvtavgt ldredeqfvr nniyevmvla mdngsppttg tgtllltlid 541 vndhgpvpep rqiticnqsp vrqvlnitdk dlsphtspfq aqltddsdiy wtaevneegd 601 tvvlslkkfl kqdtydvhls lsdhgnkeql tviratvcdc hghvetcpgp wkggfilpvl 661 gavlallfll lvllllvrkk rkikeplllp eddtrdnvfy ygeegggeed qdyditqlhr 721 glearpevvl rndvaptiip tpmyrprpan pdeignfiie grgergsqrg ngglqlargr 781 trrs Caderina 3, isoforma 3, NP_001304125.1 1 mgcpgqepal fstdnddftv rngetvqerr slkernplki fpskrilrrh krdwvvapis 61 vpengkgpfp qrlnqlksnk drdtkifysi tgpgadsppe gvfaveketg wlllnkpldr 121 eeiakyelfg havsengasv edpmnisiiv tdqndhkpkf tqdtfrgsvl egvlpgtsvm 181 qvtatdedda iytyngvvay sihsqepkdp hdlmftihrs tgtisvissg ldrekvpeyt 241 ltiqatdmdg dgstttavav veildandna pmfdpqkyea hvpenavghe vqrltvtdld 301 apnspawrat ylimggddgd hftitthpes nqgilttrkg ldfeaknqht lyvevtneap 361 fvlklptsta tivvhvedvn eapvfvppsk vvevqegipt gepvcvytae dpdkenqkis 421 yrilrdpagw lamdpdsgqv tavgtldred eqfvrnniye vmvlamdngs ppttgtgtll 481 ltlidvndhg pvpeprqiti cnqspvrqvl nitdkdlsph tspfqaqltd dsdiywtaev 541 neegdtvvls lkkflkqdty dvhlslsdhg nkeqltvira tvcdchghve tcpgpwkggf 601 ilpvlgavla llflllvlll lvrkkrkike plllpeddtr dnvfyygeeg ggeedqdydi 661 tqlhrglear pevvlrndva ptiiptpmyr prpanpdeig nfiienlkaa ntdptappyd 721 tllvfdyegs gsdaaslssl tssasdqdqd ydylnewgsr fkkladmygg gedd Subunidade beta 3 da gonadotrofina coriônica, precursor, NP_000728.1 1 memfqgllll lllsmggtwa skeplrprcr pinatlavek egcpvcitvn tticagycpt 61 mtrvlqgvlp alpqvvcnyr dvrfesirlp gcprgvnpvv syavalscqc alcrrsttdc
121 ggpkdhpltc ddprfqdsss skapppslps psrlpgpsdt pilpq Subunidade beta 5 da gonadotrofina coriônica, precursor, NP_149032.1 1 memfqgllll lllsmggtwa skeplrprcr pinatlavek egcpvcitvn tticagycpt 61 mtrvlqgvlp alpqvvcnyr dvrfesirlp gcprgvnpvv syavalscqc alcrrsttdc 121 ggpkdhpltc ddprfqdsss skapppslps psrlpgpsdt pilpq Homólogo do fator 1 de agrupamento da citocromo c oxidase, isoforma a, NP_001308126.1, NP_001308127.1, NP_001308128.1, NP_001308129.1, NP_001337853.1, NP_001337854.1, NP_001337855.1, NP_001337856.1, NP_060694.2 1 mmwqkyagsr rsmplgaril fhgvfyaggf aivyyliqkf hsralyykla veqlqshpea 61 qealgpplni hylklidren fvdivdaklk ipvsgskseg llyvhssrgg pfqrwhldev 121 flelkdgqqi pvfklsgeng devkke Homólogo do fator 1 de agrupamento da citocromo c oxidase, isoforma b, NP_001308130.1 1 mplgarilfh gvfyaggfai vyyliqkfhs ralyyklave qlqshpeaqe algpplnihy 61 lklidrenfv divdaklkip vsgsksegll yvhssrggpf qrwhldevfl elkdgqqipv 121 fklsgengde vkke Homólogo do fator de agrupamento da citocromo c oxidase 1, isoforma c, NP_001308131.1, NP_001308132.1, NP_001308133.1, NP_001308134.1 1 mmwqkyagsr rsmplgaril fhgvfyaggf aivyyliqsk ypasrlrpdl llacscssir 61 gnt Homólogo do fator 1 de montagem da citocromo c oxidase, isoforma d, NP_001337857.1 1 mqeaggqclw eqgsfstvcs mpgalplcit sfkfhsraly yklaveqlqs hpeaqealgp 61 plnihylkli drenfvdivd aklkipvsgs ksegllyvhs srggpfqrwh ldevflelkd 121 gqqipvfkls gengdevkke Sítio de ligação ao receptor de estrogênio associado, antígeno, 9, NP_001265867.1, NP_004206.1, NP_936056.1, NP_001308129.1, 1 maitqfrlfk fctclatvfs flkrlicrsg rgrklsgdqi tlpttvdyss vpkqtdveew
61 tswdedapts vkieggngnv atqqnsleql epdyfkdmtp tirktqkivi kkreplnfgi 121 pdgstgfssr laatqdlpfi hqsselgdld twqentnawe eeedaawqae evlrqqklad 181 rekraaeqqr kkmekeaqrl mkkeqnkigv kls Fator de transcrição ETS, isoforma a, NP_001964.2 1 mdsaitlwqf llqllqkpqn khmicwtsnd gqfkllqaee varlwgirkn kpnmnydkls 61 ralryyyvkn iikkvngqkf vykfvsypei lnmdpmtvgr iegdceslnf sevsssskdv 121 enggkdkppq pgaktssrnd yihsglyssf tlnslnssnv klfklikten paeklaekks 181 pqeptpsvik fvttpskkpp vepvaatisi gpsispssee tiqaletlvs pklpsleapt 241 sasnvmtafa ttppissipp lqepprtpsp plsshpdidt didsvasqpm elpenlslep 301 kdqdsvllek dkvnnssrsk kpkglelapt lvitssdpsp lgilspslpt asltpaffsq 361 tpiiltpspl lssihfwstl spvaplspar lqgantlfqf psvlnshgpf tlsgldgpst 421 pgpfspdlqk t Fator de transcrição ETS, isoforma b, NP_068567.1 1 mdsaitlwqf llqllqkpqn khmicwtsnd gqfkllqaee varlwgirkn kpnmnydkls 61 ralryyyvkn iikkvngqkf vykfvsypei lnmdpmtvgr iegdceslnf sevsssskdv 121 enggkdkppq pgaktssrnd yihsglyssf tlnslnssnv klfklikten paeklaekks 181 pqeptpsvik fvttpskkpp vepvaatisi gpsispssee tiqaletlvs pklpsleapt 241 sasnvmtafa ttppissipp lqepprtpsp plsshpdidt didsvasqpm elpenlslep 301 kdqdsvllek dkvnnssrsk kpkglelapt lvitssdpsp lgilspslpt asltpaffsq 361 vacslfmvsp llsficpfkq iqnlytqvcf lllrfvlerl cvtvm Receptor tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma de precursor a, NP_004439.2 1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl 61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng 121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla 181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc 241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp 301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan 361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp
421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv 481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec 541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc 601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg 661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel 721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp 781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr 841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft 901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm 961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda 1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strsgggdlt lglepseeea prsplapseg 1081 agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv 1141 nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq 1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv Receptor tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma b, NP_001005862.1 1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq 61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk 121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse 181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa 241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr 301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta
361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi 421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla 481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq 541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc 601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl 661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv 721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv 781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll 841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare 901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq 961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss 1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq 1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp 1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper 1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma c NP_001276865.1 1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq 61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg 121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc 181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac 241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc 301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla
361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri 421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh 481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv 541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk 601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili 661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy 721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq 781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks 841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel 901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse 961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp 1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa 1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg 1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp 1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma de precursor d NP_001276866.1 1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl 61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng 121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla 181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc 241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp 301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan 361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp 421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv
481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec 541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc 601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg 661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel 721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp 781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr 841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft 901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm 961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda 1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2, isoform e, NP_001276867.1 1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq 61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk 121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse 181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa 241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr 301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta 361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi 421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla 481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq 541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc 601 ths Monofosfato de inosina desidrogenase 2, NP_000875.2
1 madylisggt syvpddglta qqlfncgdgl tyndflilpg yidftadqvd ltsaltkkit 61 lktplvsspm dtvteagmai amaltggigf ihhnctpefq anevrkvkky eqgfitdpvv 121 lspkdrvrdv feakarhgfc gipitdtgrm gsrlvgiiss rdidflkeee hdcfleeimt 181 kredlvvapa gitlkeanei lqrskkgklp ivneddelva iiartdlkkn rdyplaskda 241 kkqllcgaai gtheddkyrl dllaqagvdv vvldssqgns ifqinmikyi kdkypnlqvi 301 ggnvvtaaqa knlidagvda lrvgmgsgsi citqevlacg rpqatavykv seyarrfgvp 361 viadggiqnv ghiakalalg astvmmgsll aatteapgey ffsdgirlkk yrgmgsldam 421 dkhlssqnry fseadkikva qgvsgavqdk gsihkfvpyl iagiqhscqd igaksltqvr 481 ammysgelkf ekrtssaqve ggvhslhsye krlf Proto-oncogene KRAS, GTPase, isoforma a, NP_203524.1 1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl 121 psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq rvedafytlv reirqyrlkk iskeektpgc 181 vkikkciim Proto-oncogene KRAS, GTPase, isoforma b, NP_004976.2 1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl 121 psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq gvddafytlv reirkhkekm skdgkkkkkk 181 sktkcvim Receptor 2 do fator de crescimento de transformação beta, isoforma de precursor A, NP_001020018.1 1 mgrgllrglw plhivlwtri astipphvqk sdvemeaqkd eiicpscnrt ahplrhinnd 61 mivtdnngav kfpqlckfcd vrfstcdnqk scmsncsits icekpqevcv avwrkndeni 121 tletvchdpk lpyhdfiled aaspkcimke kkkpgetffm cscssdecnd niifseeynt 181 snpdlllvif qvtgisllpp lgvaisviii fycyrvnrqq klsstwetgk trklmefseh 241 caiileddrs disstcanni nhntellpie ldtlvgkgrf aevykaklkq ntseqfetva 301 vkifpyeeya swktekdifs dinlkhenil qfltaeerkt elgkqywlit afhakgnlqe 361 yltrhviswe dlrklgssla rgiahlhsdh tpcgrpkmpi vhrdlkssni lvkndltccl 421 cdfglslrld ptlsvddlan sgqvgtarym apevlesrmn lenvesfkqt dvysmalvlw 481 emtsrcnavg evkdyeppfg skvrehpcve smkdnvlrdr grpeipsfwl nhqgiqmvce 541 tltecwdhdp earltaqcva erfselehld rlsgrscsee kipedgslnt tk Receptor 2 do fator de crescimento de transformação beta, precursor de isoforma B, NP_003233.4 1 mgrgllrglw plhivlwtri astipphvqk svnndmivtd nngavkfpql ckfcdvrfst 61 cdnqkscmsn csitsicekp qevcvavwrk ndenitletv chdpklpyhd filedaaspk 121 cimkekkkpg etffmcscss decndniifs eeyntsnpdl llvifqvtgi sllpplgvai 181 sviiifycyr vnrqqklsst wetgktrklm efsehcaiil eddrsdisst canninhnte 241 llpieldtlv gkgrfaevyk aklkqntseq fetvavkifp yeeyaswkte kdifsdinlk 301 henilqflta eerktelgkq ywlitafhak gnlqeyltrh viswedlrkl gsslargiah 361 lhsdhtpcgr pkmpivhrdl kssnilvknd ltcclcdfgl slrldptlsv ddlansgqvg 421 tarymapevl esrmnlenve sfkqtdvysm alvlwemtsr cnavgevkdy eppfgskvre 481 hpcvesmkdn vlrdrgrpei psfwlnhqgi qmvcetltec wdhdpearlt aqcvaerfse 541 lehldrlsgr scseekiped gslnttk Actinina alfa 4, isoforma 1, NP_004915.2 1 mvdyhaanqs yqygpssagn gaggggsmgd ymaqeddwdr dllldpawek qqrktftawc 61 nshlrkagtq ienidedfrd glklmlllev isgerlpkpe rgkmrvhkin nvnkaldfia 121 skgvklvsig aeeivdgnak mtlgmiwtii lrfaiqdisv eetsakegll lwcqrktapy 181 knvnvqnfhi swkdglafna lihrhrpeli eydklrkddp vtnlnnafev aekyldipkm 241 ldaedivnta rpdekaimty vssfyhafsg aqkaetaanr ickvlavnqe nehlmedyek 301 lasdllewir rtipwledrv pqktiqemqq kledfrdyrr vhkppkvqek cqleinfntl 361 qtklrlsnrp afmpsegkmv sdinngwqhl eqaekgyeew llneirrler ldhlaekfrq 421 kasiheawtd gkeamlkhrd yetatlsdik alirkheafe sdlaahqdrv eqiaaiaqel 481 neldyydshn vntrcqkicd qwdalgslth srrealekte kqleaidqlh leyakraapf 541 nnwmesamed lqdmfivhti eeieglisah dqfkstlpda drereailai hkeaqriaes 601 nhiklsgsnp yttvtpqiin skwekvqqlv pkrdhallee qskqqsnehl rrqfasqanv
661 vgpwiqtkme eigrisiemn gtledqlshl kqyersivdy kpnldlleqq hqliqealif 721 dnkhtnytme hirvgweqll ttiartinev enqiltrdak gisqeqmqef rasfnhfdkd 781 hggalgpeef kaclislgyd vendrqgeae fnrimslvdp nhsglvtfqa fidfmsrett 841 dtdtadqvia sfkvlagdkn fitaeelrre lppdqaeyci armapyqgpd avpgaldyks 901 fstalygesd l Actinina alfa 4, isoforma 2, NP_001308962.1 1 mvdyhaanqs yqygpssagn gaggggsmgd ymaqeddwdr dllldpawek qqrktftawc 61 nshlrkagtq ienidedfrd glklmlllev isgerlpkpe rgkmrvhkin nvnkaldfia 121 skgvklvsig aeeivdgnak mtlgmiwtii lrfaiqdisv eetsakegll lwcqrktapy 181 knvnvqnfhi swkdglafna lihrhrpeli eydklrkddp vtnlnnafev aekyldipkm 241 ldaedivgtl rpdekaimty vscfyhafsg aqkaetaanr ickvlavnqe nehlmedyek 301 lasdllewir rtipwledrv pqktiqemqq kledfrdyrr vhkppkvqek cqleinfntl 361 qtklrlsnrp afmpsegkmv sdinngwqhl eqaekgyeew llneirrler ldhlaekfrq 421 kasiheawtd gkeamlkhrd yetatlsdik alirkheafe sdlaahqdrv eqiaaiaqel 481 neldyydshn vntrcqkicd qwdalgslth srrealekte kqleaidqlh leyakraapf 541 nnwmesamed lqdmfivhti eeieglisah dqfkstlpda drereailai hkeaqriaes 601 nhiklsgsnp yttvtpqiin skwekvqqlv pkrdhallee qskqqsnehl rrqfasqanv 661 vgpwiqtkme eigrisiemn gtledqlshl kqyersivdy kpnldlleqq hqliqealif 721 dnkhtnytme hirvgweqll ttiartinev enqiltrdak gisqeqmqef rasfnhfdkk 781 qtgsmdsddf rallistgys lgeaefnrim slvdpnhsgl vtfqafidfm srettdtdta 841 dqviasfkvl agdknfitae elrrelppdq aeyciarmap yqgpdavpga ldyksfstal 901 ygesdl Receptor de ativina A tipo 1, NP_001096.1, NP_001104537.1, NP_001334592.1, NP_001334593.1, NP_001334594.1, NP_001334595.1, NP_001334596.1 1 mvdgvmilpv limialpsps medekpkvnp klymcvcegl scgnedhceg qqcfsslsin 61 dgfhvyqkgc fqvyeqgkmt cktppspgqa veccqgdwcn rnitaqlptk gksfpgtqnf 121 hlevgliils vvfavcllac llgvalrkfk rrnqerlnpr dveygtiegl ittnvgdstl 181 adlldhscts gsgsglpflv qrtvarqitl lecvgkgryg evwrgswqge nvavkifssr 241 dekswfrete lyntvmlrhe nilgfiasdm tsrhsstqlw lithyhemgs lydylqlttl 301 dtvsclrivl siasglahlh ieifgtqgkp aiahrdlksk nilvkkngqc ciadlglavm 361 hsqstnqldv gnnprvgtkr ymapevldet iqvdcfdsyk rvdiwafglv lwevarrmvs 421 ngivedykpp fydvvpndps fedmrkvvcv dqqrpnipnr wfsdptltsl aklmkecwyq 481 npsarltalr ikktltkidn sldklktdc Álcool desidrogenase 1C (classe I), polipeptídeo gama, NP_000660.1 1 mstagkvikc kaavlwelkk pfsieeveva ppkahevrik mvaagicrsd ehvvsgnlvt 61 plpvilghea agivesvgeg vttvkpgdkv iplftpqcgk cricknpesn yclkndlgnp 121 rgtlqdgtrr ftcsgkpihh fvgvstfsqy tvvdenavak idaasplekv cligcgfstg 181 ygsavkvakv tpgstcavfg lggvglsvvm gckaagaari iavdinkdkf akakelgate 241 cinpqdykkp iqevlkemtd ggvdfsfevi grldtmmasl lccheacgts vivgvppdsq 301 nlsinpmlll tgrtwkgaif ggfkskesvp klvadfmakk fsldalitni lpfekinegf 361 dllrsgksir tvltf Receptor de adenosina A2a, NP_000666.2, NP_001265426.1, NP_001265427.1, NP_001265428.1, NP_001265429.1 1 mpimgssvyi tvelaiavla ilgnvlvcwa vwlnsnlqnv tnyfvvslaa adiavgvlai 61 pfaitistgf caachgclfi acfvlvltqs sifsllaiai dryiairipl rynglvtgtr 121 akgiiaicwv lsfaigltpm lgwnncgqpk egknhsqgcg egqvaclfed vvpmnymvyf 181 nffacvlvpl llmlgvylri flaarrqlkq mesqplpger arstlqkevh aakslaiivg 241 lfalcwlplh iincftffcp dcshaplwlm ylaivlshtn svvnpfiyay rirefrqtfr 301 kiirshvlrq qepfkaagts arvlaahgsd geqvslrlng hppgvwangs aphperrpng
361 yalglvsggs aqesqgntgl pdvellshel kgvcpeppgl ddplaqdgag vs Fator de troca de nucleotídeo Rho guanina 16, NP_055263.2 1 maqrhsdssl eekllghrfh selrldaggn pasglpmvrg sprvrddaaf qpqvpappqp 61 rppgheepwp ivlstespaa lklgtqqlip kslavaskak tparhqsfga avlsreaarr 121 dpkllpapsf slddmdvdkd pggmlrrnlr nqsyraamkg lgkpggqgda iqlspklqal 181 aeepsqphtr spaknkktlg rkrghkgsfk ddpqlyqeiq erglntsqes dddildesss 241 pegtqkvdat ivvksyrpaq vtwsqlpevv elgildqlst eerkrqeamf eiltsefsyq 301 hslsilveef lqskelratv tqmehhhlfs nildvlgasq rffedleqrh kaqvlvedis 361 dileehaekh fhpyiaycsn evyqqrtlqk lissnaafre alreierrpa cgglpmlsfl 421 ilpmqrvtrl pllmdtlclk tqghseryka asralkaisk lvrqcnegah rmermeqmyt 481 lhtqldfskv kslplisasr wllkrgelfl veetglfrki asrptcylfl fndvlvvtkk 541 kseesymvqd yaqmnhiqve kiepselplp gggnrsssvp hpfqvtllrn segrqeqlll 601 ssdsasdrar wivalthser qwqglsskgd lpqveitkaf fakqadevtl qqadvvlvlq 661 qedgwlyger lrdgetgwfp edfarfitsr vavegnvrrm erlrvetdv Ligante peptídico de células B, isoforma 1, NP_037446.1 1 mdklnkitvp asqklrqlqk mvhdiknneg gimnkikklk vkappsvprr dyasespade 61 eeqwsddfds dyenpdehsd semyvmpaee naddsyeppp veqetrpvhp alpfargeyi 121 dnrssqrhsp pfsktlpskp swpsekarlt stlpaltalq kpqvppkpkg lledeadyvv 181 pvedndenyi hptesssppp ekapmvnrst kpnsstpasp pgtasgrnsg awetkspppa 241 apsplpragk kpttplkttp vasqqnassv ceekpipaer hrgsshrqea vqspvfppaq 301 kqihqkpipl prfteggnpt vdgplpsfss nstiseqeag vlckpwyaga cdrksaeeal 361 hrsnkdgsfl irkssghdsk qpytlvvffn krvynipvrf ieatkqyalg rkkngeeyfg 421 svaeiirnhq hsplvlidsq nntkdstrlk yavkvs Ligante peptídico de células B, isoforma 2, NP_001107566.1 1 mdklnkitvp asqklrqlqk mvhdiknneg gimnkikklk vkappsvprr dyasespade
61 eeqwsddfds dyenpdehsd semyvmpaee naddsyeppp veqetrpvhp alpfargeyi 121 dnrssqrhsp pfsktlpskp swpsekarlt stlpaltalq kpqvppkpkg lledeadyvv 181 pvedndenyi hptesssppp ekgrnsgawe tkspppaaps plpragkkpt tplkttpvas 241 qqnassvcee kpipaerhrg sshrqeavqs pvfppaqkqi hqkpiplprf teggnptvdg 301 plpsfssnst iseqeagvlc kpwyagacdr ksaeealhrs nkdgsflirk ssghdskqpy 361 tlvvffnkrv ynipvrfiea tkqyalgrkk ngeeyfgsva eiirnhqhsp lvlidsqnnt 421 kdstrlkyav kvs Ligante peptídico de células B, isoforma 3, NP_001245369.1 1 mdklnkitvp asqklrqlqk mvhdiknneg gimnkikklk vkappsvprr dyasespade 61 eeqwsddfds dyenpdehsd semyvmpaee naddsyeppp veqetrpvhp alpfargeyi 121 dnrssqrhsp pfsktlpskp swpsekarlt stlpaltalq kpqvppkpkg lledeadyvv 181 pvedndenyi hptesssppp ekapmvnrst kpnsstpasp pgtasgrnsg awetkspppa 241 apsplpragk kpttplkttp vasqqnassv ceekpipaer hrgsshrqea vqspvfppaq 301 kqihqkpipl prfteggnpt vdgplpsfss nstiseqeag vlckpwyaga cdrksaeeal 361 hrsnkyfgsv aeiirnhqhs plvlidsqnn tkdstrlkya vkvs Ligante peptídico de células B, isoforma 4, NP_001245370.1 1 mdklnkitvp asqklrqlqk mvhdiknneg gimnkikklk vkappsvprr dyasespade 61 eeqwsddfds dyenpdehsd semyvmpaee naddsyeppp veqetrpvhp alpfargeyi 121 dnrssqrhsp pfsktlpskp swpsekarlt stlpaltalq kpqvppkpkg lledeadyvv 181 pvedndenyi hptesssppp ekgrnsgawe tkspppaaps plpragkkpt tplkttpvas 241 qqnassvcee kpipaerhrg sshrqeavqs pvfppaqkqi hqkpiplprf teggnptvdg 301 plpsfssnst iseqeagvlc kpwyagacdr ksaeealhrs nkyfgsvaei irnhqhsplv 361 lidsqnntkd strlkyavkv s Ligante peptídico de células B, isoforma 5, NP_001245371.1 1 mdklnkitvp asqklrqlqk mvhdiknneg gimnkikklk vkappsvprr dyasespade 61 eeqwsddfds dyenpdehsd semyvmpaee naddsyeppp veqetrpvhp alpfargtas 121 grnsgawetk spppaapspl pragkkpttp lkttpvasqq nassvceekp ipaerhrgss 181 hrqeavqspv fppaqkqihq kpiplprfte ggnptvdgpl psfssnstis eqeagvlckp 241 wyagacdrks aeealhrsnk yfgsvaeiir nhqhsplvli dsqnntkdst rlkyavkvs Basonuclin 1, isoforma a, NP_001708.3 1 mrrrppsrgg rgaararetr rqprhrsgrr maeaisctln cscqsfkpgk inhrqcdqck 61 hgwvahalsk lrippmypts qveivqsnvv fdisslmlyg tqaipvrlki lldrlfsvlk 121 qdevlqilha ldwtlqdyir gyvlqdasgk vldhwsimts eeevatlqqf lrfgetksiv 181 elmaiqekee qsiiippsta nvdirafies cshrssslpt pvdkgnpssi hpfenlisnm 241 tfmlpfqffn plppaligsl peqymleqgh dqsqdpkqev hgpfpdssfl tssstpfqve 301 kdqclncpda itkkedsthl sdsssynivt kfertqlspe akvkpernsl gtkkgrvfct 361 acektfydkg tlkihynavh lkikhkctie gcnmvfsslr srnrhsanpn prlhmpmnrn 421 nrdkdlrnsl nlassenykc pgftvtspdc rpppsypgsg edskgqpafp nigqngvlfp 481 nlktvqpvlp fyrspatpae vantpgilps lpllsssipe qlisnempfd alpkkksrks 541 smpikiekea veianekrhn lssdedmplq vvsedeqeac spqshrvsee qhvqsgglgk 601 pfpegerpch resviessga isqtpeqath nsereteqtp alimvpreve dgghehyftp 661 gmepqvpfsd ymelqqrlla gglfsalsnr gmafpcleds kelehvgqha larqieenrf 721 qcdickktfk nacsvkihhk nmhvkemhtc tvegcnatfp srrsrdrhss nlnlhqkals 781 qealessedh fraayllkdv akeayqdvaf tqqasqtsvi fkgtsrmgsl vypitqvhsa 841 slesynsgpl segtildlst tssmksesss hsswdsdgvs eegtvlmeds dgncegsslv 901 pgedeypicv lmekadqsla slpsglpitc hlcqktysnk gtfrahyktv hlrqlhkckv 961 pgcntmfssv rsrnrhsqnp nlhkslassp shlq Basonuclin 1, isoforma b, NP_001288135.1 1 mrcrnmffsf kaslcgcgaa tapsltaisc tlncscqsfk pgkinhrqcd qckhgwvaha 61 lsklrippmy ptsqveivqs nvvfdisslm lygtqaipvr lkilldrlfs vlkqdevlqi 121 lhaldwtlqd yirgyvlqda sgkvldhwsi mtseeevatl qqflrfgetk sivelmaiqe 181 keeqsiiipp stanvdiraf iescshrsss lptpvdkgnp ssihpfenli snmtfmlpfq 241 ffnplppali gslpeqymle qghdqsqdpk qevhgpfpds sfltssstpf qvekdqclnc 301 pdaitkkeds thlsdsssyn ivtkfertql speakvkper nslgtkkgrv fctacektfy 361 dkgtlkihyn avhlkikhkc tiegcnmvfs slrsrnrhsa npnprlhmpm nrnnrdkdlr 421 nslnlassen ykcpgftvts pdcrpppsyp gsgedskgqp afpnigqngv lfpnlktvqp 481 vlpfyrspat paevantpgi lpslpllsss ipeqlisnem pfdalpkkks rkssmpikie 541 keaveianek rhnlssdedm plqvvsedeq eacspqshrv seeqhvqsgg lgkpfpeger 601 pchresvies sgaisqtpeq athnserete qtpalimvpr evedgghehy ftpgmepqvp 661 fsdymelqqr llagglfsal snrgmafpcl edskelehvg qhalarqiee nrfqcdickk 721 tfknacsvki hhknmhvkem htctvegcna tfpsrrsrdr hssnlnlhqk alsqealess 781 edhfraayll kdvakeayqd vaftqqasqt svifkgtsrm gslvypitqv hsaslesyns 841 gplsegtild lsttssmkse ssshsswdsd gvseegtvlm edsdgncegs slvpgedeyp 901 icvlmekadq slaslpsglp itchlcqkty snkgtfrahy ktvhlrqlhk ckvpgcntmf 961 ssvrsrnrhs qnpnlhksla sspshlq Dobra BPI contendo o membro 1 da família A, precursor, NP_001230122.1, NP_057667.1, NP_570913.1 1 mfqtgglivf ygllaqtmaq fgglpvpldq tlplnvnpal plsptglags ltnalsngll 61 sggllgilen lplldilkpg ggtsggllgg llgkvtsvip glnniidikv tdpqllelgl 121 vqspdghrly vtiplgiklq vntplvgasl lrlavkldit aeilavrdkq erihlvlgdc
181 thspgslqis lldglgplpi qglldsltgi lnkvlpelvq gnvcplvnev lrglditlvh 241 divnmlihgl qfvikv Subunidade auxiliar beta 3 do canal controlado por voltagem de cálcio, isoforma 1, NP_000716.2 1 myddsyvpgf edseagsads ytsrpsldsd vsleedresa rrevesqaqq qlerakhkpv 61 afavrtnvsy cgvldeecpv qgsgvnfeak dflhikekys ndwwigrlvk eggdiafips 121 pqrlesirlk qeqkarrsgn psslsdignr rspppslakq kqkqaehvpp ydvvpsmrpv 181 vlvgpslkgy evtdmmqkal fdflkhrfdg risitrvtad lslakrsvln npgkrtiier 241 ssarssiaev qseierifel akslqlvvld adtinhpaql aktslapiiv fvkvsspkvl 301 qrlirsrgks qmkhltvqmm aydklvqcpp esfdvilden qledacehla eylevywrat 361 hhpapgpgll gppsaipglq nqqllgerge ehsplerdsl mpsdeasess rqawtgssqr 421 ssrhleedya dayqdlyqph rqhtsglpsa nghdpqdrll aqdsehnhsd rnwqrnrpwp 481 kdsy Subunidade auxiliar beta 3 do canal controlado por voltagem de cálcio, isoforma 2, NP_001193844.1 1 myddsyvpgf edseagsads ytsrpsldsd vsleedresa rrevesqaqq qlerakkysn 61 dwwigrlvke ggdiafipsp qrlesirlkq eqkarrsgnp sslsdignrr spppslakqk 121 qkqaehvppy dvvpsmrpvv lvgpslkgye vtdmmqkalf dflkhrfdgr isitrvtadl 181 slakrsvlnn pgkrtiiers sarssiaevq seierifela kslqlvvlda dtinhpaqla 241 ktslapiivf vkvsspkvlq rlirsrgksq mkhltvqmma ydklvqcppe sfdvildenq 301 ledacehlae ylevywrath hpapgpgllg ppsaipglqn qqllgergee hsplerdslm 361 psdeasessr qawtgssqrs srhleedyad ayqdlyqphr qhtsglpsan ghdpqdrlla
421 qdsehnhsdr nwqrnrpwpk dsy Subunidade auxiliar beta 3 do canal controlado por voltagem de cálcio, isoforma 3, NP_001193845.1 1 msfsdssatf llnegsadsy tsrpsldsdv sleedresar revesqaqqq lerakhkpva 61 favrtnvsyc gvldeecpvq gsgvnfeakd flhikekysn dwwigrlvke ggdiafipsp 121 qrlesirlkq eqkarrsgnp sslsdignrr spppslakqk qkqaehvppy dvvpsmrpvv 181 lvgpslkgye vtdmmqkalf dflkhrfdgr isitrvtadl slakrsvlnn pgkrtiiers 241 sarssiaevq seierifela kslqlvvlda dtinhpaqla ktslapiivf vkvsspkvlq 301 rlirsrgksq mkhltvqmma ydklvqcppe sfdvildenq ledacehlae ylevywrath 361 hpapgpgllg ppsaipglqn qqllgergee hsplerdslm psdeasessr qawtgssqrs 421 srhleedyad ayqdlyqphr qhtsglpsan ghdpqdrlla qdsehnhsdr nwqrnrpwpk 481 dsy Subunidade auxiliar beta 3 do canal controlado por voltagem de cálcio, isoforma 4, NP_001193846.1 1 megsadsyts rpsldsdvsl eedresarre vesqaqqqle rakhkpvafa vrtnvsycgv 61 ldeecpvqgs gvnfeakdfl hikekysndw wigrlvkegg diafipspqr lesirlkqeq 121 karrsgnpss lsdignrrsp ppslakqkqk qaehvppydv vpsmrpvvlv gpslkgyevt 181 dmmqkalfdf lkhrfdgris itrvtadlsl akrsvlnnpg krtiierssa rssiaevqse 241 ierifelaks lqlvvldadt inhpaqlakt slapiivfvk vsspkvlqrl irsrgksqmk 301 hltvqmmayd klvqcppesf dvildenqle dacehlaeyl evywrathhp apgpgllgpp 361 saipglqnqq llgergeehs plerdslmps deasessrqa wtgssqrssr hleedyaday 421 qdlyqphrqh tsglpsangh dpqdrllaqd sehnhsdrnw qrnrpwpkds y Caspase 3, preproproteína, NP_001341706.1, NP_001341707.1,
NP_004346.3, NP_116786.1 1 mentensvds ksiknlepki ihgsesmdsg isldnsykmd ypemglciii nnknfhkstg 61 mtsrsgtdvd aanlretfrn lkyevrnknd ltreeivelm rdvskedhsk rssfvcvlls 121 hgeegiifgt ngpvdlkkit nffrgdrcrs ltgkpklfii qacrgteldc gietdsgvdd 181 dmachkipve adflyaysta pgyyswrnsk dgswfiqslc amlkqyadkl efmhiltrvn 241 rkvatefesf sfdatfhakk qipcivsmlt kelyfyh Caspase 3, isoforma b, NP_001341708.1, NP001341709.1 1 mdsgisldns ykmdypemgl ciiinnknfh kstgmtsrsg tdvdaanlre tfrnlkyevr 61 nkndltreei velmrdvske dhskrssfvc vllshgeegi ifgtngpvdl kkitnffrgd 121 rcrsltgkpk lfiiqacrgt eldcgietds gvdddmachk ipveadflya ystapgyysw 181 rnskdgswfi qslcamlkqy adklefmhil trvnrkvate fesfsfdatf hakkqipciv 241 smltkelyfy h Caspase 3, isoforma c, NP_001341710.1, NP001341711.1 1 mentensvds ksiknlepki ihgsesmdsg isldnsykmd ypemglciii nnknfhkstg 61 mtsrsgtdvd aanlretfrn lkyevrnknd ltreeivelm rdvskedhsk rssfvcvlls 121 hgeegiifgt ngpvdlkkit nffrgdrcrs ltgkpklfii qviilgeiqr mapgsssrfv 181 pc Caspase 3, isoforma d, NP_001341712.1 1 msdalikvsm entensvdsk siknlepkii hgsesmdsgi sldnsykmdy pemglciiin 61 nknfhkstgm tsrsgtdvda anlretfrnl kyevrnkndl treeivelmr dvskedhskr 121 ssfvcvllsh geegiifgtn gpvdlkkitn ffrgdrcrsl tgkpklfiiq viilgeiqrm 181 apgsssrfvp c Caspase 3, isoforma e, NP_001341713.1 1 mdsgisldns ykmdypemgl ciiinnknfh kstgmtsrsg tdvdaanlre tfrnlkyevr 61 nkndltreei velmrdvske dhskrssfvc vllshgeegi ifgtngpvdl kkitnffrgd 121 rcrsltgkpk lfiiqviilg eiqrmapgss srfvpc Caveolina 1, isoforma alfa, NP_001744.2 1 msggkyvdse ghlytvpire qgniykpnnk amadelsekq vydahtkeid lvnrdpkhln 61 ddvvkidfed viaepegths fdgiwkasft tftvtkywfy rllsalfgip maliwgiyfa
121 ilsflhiwav vpciksflie iqcisrvysi yvhtvcdplf eavgkifsnv rinlqkei Caveolina 1, isoforma beta, NP_001166366.1, NP_001166367.1, NP_001166368.1 1 madelsekqv ydahtkeidl vnrdpkhlnd dvvkidfedv iaepegthsf dgiwkasftt 61 ftvtkywfyr llsalfgipm aliwgiyfai lsflhiwavv pciksfliei qcisrvysiy 121 vhtvcdplfe avgkifsnvr inlqkei Caderina 1, isoforma de pré-proteína 1, NP_004351.1 1 mgpwsrslsa lllllqvssw lcqepepchp gfdaesytft vprrhlergr vlgrvnfedc 61 tgrqrtayfs ldtrfkvgtd gvitvkrplr fhnpqihflv yawdstyrkf stkvtlntvg 121 hhhrppphqa svsgiqaell tfpnsspglr rqkrdwvipp iscpenekgp fpknlvqiks 181 nkdkegkvfy sitgqgadtp pvgvfiiere tgwlkvtepl dreriatytl fshavssngn 241 avedpmeili tvtdqndnkp eftqevfkgs vmegalpgts vmevtatdad ddvntynaai 301 aytilsqdpe lpdknmftin rntgvisvvt tgldresfpt ytlvvqaadl qgeglsttat 361 avitvtdtnd nppifnptty kgqvpenean vvittlkvtd adapntpawe avytilnddg 421 gqfvvttnpv nndgilktak gldfeakqqy ilhvavtnvv pfevslttst atvtvdvldv 481 neapifvppe krvevsedfg vgqeitsyta qepdtfmeqk ityriwrdta nwleinpdtg 541 aistraeldr edfehvknst ytaliiatdn gspvatgtgt lllilsdvnd napipeprti 601 ffcernpkpq viniidadlp pntspftael thgasanwti qyndptqesi ilkpkmalev 661 gdykinlklm dnqnkdqvtt levsvcdceg aagvcrkaqp veaglqipai lgilggilal 721 lililllllf lrrravvkep llppeddtrd nvyyydeegg geedqdfdls qlhrgldarp 781 evtrndvapt lmsvprylpr panpdeignf idenlkaadt dptappydsl lvfdyegsgs 841 eaaslsslns sesdkdqdyd ylnewgnrfk kladmyggge dd Caderina 1, isoforma de precursor 2, NP_001304113.1 1 mgpwsrslsa lllllqvssw lcqepepchp gfdaesytft vprrhlergr vlgrvnfedc 61 tgrqrtayfs ldtrfkvgtd gvitvkrplr fhnpqihflv yawdstyrkf stkvtlntvg 121 hhhrppphqa svsgiqaell tfpnsspglr rqkrdwvipp iscpenekgp fpknlvqiks 181 nkdkegkvfy sitgqgadtp pvgvfiiere tgwlkvtepl dreriatytl fshavssngn 241 avedpmeili tvtdqndnkp eftqevfkgs vmegalpgts vmevtatdad ddvntynaai
301 aytilsqdpe lpdknmftin rntgvisvvt tgldresfpt ytlvvqaadl qgeglsttat 361 avitvtdtnd nppifnpttg ldfeakqqyi lhvavtnvvp fevslttsta tvtvdvldvn 421 eapifvppek rvevsedfgv gqeitsytaq epdtfmeqki tyriwrdtan wleinpdtga 481 istraeldre dfehvknsty taliiatdng spvatgtgtl llilsdvndn apipeprtif 541 fcernpkpqv iniidadlpp ntspftaelt hgasanwtiq yndptqesii lkpkmalevg 601 dykinlklmd nqnkdqvttl evsvcdcega agvcrkaqpv eaglqipail gilggilall 661 ililllllfl rrravvkepl lppeddtrdn vyyydeeggg eedqdfdlsq lhrgldarpe 721 vtrndvaptl msvprylprp anpdeignfi denlkaadtd ptappydsll vfdyegsgse 781 aaslsslnss esdkdqdydy lnewgnrfkk ladmyggged d Caderina 1, isoforma 3, NP_001304114.1 1 meqkityriw rdtanwlein pdtgaistra eldredfehv knstytalii atdngspvat 61 gtgtlllils dvndnapipe prtiffcern pkpqviniid adlppntspf taelthgasa 121 nwtiqyndpt qesiilkpkm alevgdykin lklmdnqnkd qvttlevsvc dcegaagvcr 181 kaqpveaglq ipailgilgg ilallilill lllflrrrav vkepllpped dtrdnvyyyd 241 eegggeedqd fdlsqlhrgl darpevtrnd vaptlmsvpr ylprpanpde ignfidenlk 301 aadtdptapp ydsllvfdye gsgseaasls slnssesdkd qdydylnewg nrfkkladmy 361 gggedd Caderina 1, isoforma 4, NP_001304115.1 1 malevgdyki nlklmdnqnk dqvttlevsv cdcegaagvc rkaqpveagl qipailgilg 61 gilallilil llllflrrra vvkepllppe ddtrdnvyyy deegggeedq dfdlsqlhrg 121 ldarpevtrn dvaptlmsvp rylprpanpd eignfidenl kaadtdptap pydsllvfdy 181 egsgseaasl sslnssesdk dqdydylnew gnrfkkladm ygggedd Subunidade 8C da citocromo c oxidase, NP_892016.1 1 mpllrgrcpa rrhyrrlall glqpaprfah sgpprqrpls aaemavglvv ffttfltpaa 61 yvlgnlkqfr rn Carnitina palmitoiltransferase 1A, isoforma 1, NP_001867.2 1 maeahqavaf qftvtpdgid lrlshealrq iylsglhswk kkfirfkngi itgvypasps 61 swlivvvgvm ttmyakidps lgiiakinrt letancmssq tknvvsgvlf gtglwvaliv
121 tmryslkvll syhgwmfteh gkmsratkiw mgmvkifsgr kpmlysfqts lprlpvpavk 181 dtvnrylqsv rplmkeedfk rmtalaqdfa vglgprlqwy lklkswwatn yvsdwweeyi 241 ylrgrgplmv nsnyyamdll yilpthiqaa ragnaihail lyrrkldree ikpirllgst 301 iplcsaqwer mfntsripge etdtiqhmrd skhivvyhrg ryfkvwlyhd grllkpreme 361 qqmqrildnt sepqpgearl aaltagdrvp warcrqayfg rgknkqslda vekaaffvtl 421 deteegyrse dpdtsmdsya ksllhgrcyd rwfdksftfv vfkngkmgln aehswadapi 481 vahlweyvms idslqlgyae dghckgdinp nipyptrlqw dipgecqevi etslntanll 541 andvdfhsfp fvafgkgiik kcrtspdafv qlalqlahyk dmgkfcltye asmtrlfreg 601 rtetvrsctt escdfvramv dpaqtveqrl klfklasekh qhmyrlamtg sgidrhlfcl 661 yvvskylave spflkevlse pwrlstsqtp qqqvelfdle nnpeyvssgg gfgpvaddgy 721 gvsyilvgen linfhisskf scpetdshrf grhlkeamtd iitlfglssn skk Carnitina palmitoiltransferase 1A, isoforma 2, NP_001027017.1 1 maeahqavaf qftvtpdgid lrlshealrq iylsglhswk kkfirfkngi itgvypasps 61 swlivvvgvm ttmyakidps lgiiakinrt letancmssq tknvvsgvlf gtglwvaliv 121 tmryslkvll syhgwmfteh gkmsratkiw mgmvkifsgr kpmlysfqts lprlpvpavk 181 dtvnrylqsv rplmkeedfk rmtalaqdfa vglgprlqwy lklkswwatn yvsdwweeyi 241 ylrgrgplmv nsnyyamdll yilpthiqaa ragnaihail lyrrkldree ikpirllgst 301 iplcsaqwer mfntsripge etdtiqhmrd skhivvyhrg ryfkvwlyhd grllkpreme 361 qqmqrildnt sepqpgearl aaltagdrvp warcrqayfg rgknkqslda vekaaffvtl 421 deteegyrse dpdtsmdsya ksllhgrcyd rwfdksftfv vfkngkmgln aehswadapi 481 vahlweyvms idslqlgyae dghckgdinp nipyptrlqw dipgecqevi etslntanll 541 andvdfhsfp fvafgkgiik kcrtspdafv qlalqlahyk dmgkfcltye asmtrlfreg 601 rtetvrsctt escdfvramv dpaqtveqrl klfklasekh qhmyrlamtg sgidrhlfcl
661 yvvskylave spflkevlse pwrlstsqtp qqqvelfdle nnpeyvssgg gfgpvaddgy 721 gvsyilvgen linfhisskf scpetgiisq gpssdt Antígeno 1A de câncer/testículo, NP_640343.1 1 mqaegrgtgg stgdadgpgg pgipdgpggn aggpgeagat ggrgprgaga arasgpggga 61 prgphggaas glngccrcga rgpesrllef ylampfatpm eaelarrsla qdapplpvpg 121 vllkeftvsg niltirltaa dhrqlqlsis sclqqlsllm witqcflpvf laqppsgqrr Ligante de quimiocina de motivo C-X-C 13, NP_006410.1 1 mkfistslll mllvsslspv qgvlevyyts lrcrcvqess vfiprrfidr iqilprgngc 61 prkeiivwkk nksivcvdpq aewiqrmmev lrkrssstlp vpvfkrkip Diacilglicerol quinase eta, isoforma 1, NP_001191433.1, NP_690874.2 1 magaggqhhp pgaaggaaag agaavtsaaa sagpgedssd seaeqegpqk lirkvstsgq 61 irtktsikeg qllkqtssfq rwkkryfklr grtlyyakds kslifdevdl sdasvaeast 121 knannsftii tpfrrlmlca enrkemedwi sslksvqtre pyevaqfnve hfsgmhnwya 181 csharptfcn vcreslsgvt shglscevck fkahkrcavr atnnckwttl asigkdiied 241 edgvamphqw legnlpvsak cavcdktcgs vlrlqdwkcl wcktmvhtac kdlyhpicpl 301 gqckvsiipp ialnstdsdg fcratfsfcv spllvfvnsk sgdnqgvkfl rrfkqllnpa 361 qvfdlmnggp hlglrlfqkf dnfrilvcgg dgsvgwvlse idklnlnkqc qlgvlplgtg 421 ndlarvlgwg gsydddtqlp qilekleras tkmldrwsim tyelklppka sllpgppeas 481 eefymtiyed svathltkil nsdehavvis saktlcetvk dfvakvekty dktlenavva 541 davaskcsvl nekleqllqa lhtdsqaapv lpglsplive edavesssee slgeskeqlg 601 ddvtkpssqk avkpreimlr anslkkavrq vieeagkvmd dptvhpcepa nqssdydste 661 tdeskeeakd dgakesitvk taprspdara syghsqtdsv pgpavaaske nlpvlntrii 721 cpglraglaa siagssiink mllanidpfg atpfidpdld svdgysekcv mnnyfgigld 781 akislefnnk reehpekcrs rtknlmwygv lgtrellqrs yknleqrvql ecdgqyiplp
841 slqgiavlni psyaggtnfw ggtkeddifa apsfddkile vvaifdsmqm avsrviklqh 901 hriaqcrtvk itifgdegvp vqvdgeawvq ppgiikivhk nraqmltrdr afestlkswe 961 dkqkcdsgkp vlrthlyihh aidlateevs qmqlcsqaae elitricdaa tihclleqel 1021 ahavnacsha lnkanprcpe sltrdtatei ainvkalyne tesllvgrvp lqlespheer 1081 vsnalhsvev elqklteipw lyyilhpned eeppmdctkr nnrstvfriv pkfkkekvqk 1141 qktssqpgsg dtesgscean spgn Diacilglicerol quinase eta, isoforma 2, NP_821077.1 1 magaggqhhp pgaaggaaag agaavtsaaa sagpgedssd seaeqegpqk lirkvstsgq 61 irtktsikeg qllkqtssfq rwkkryfklr grtlyyakds kslifdevdl sdasvaeast 121 knannsftii tpfrrlmlca enrkemedwi sslksvqtre pyevaqfnve hfsgmhnwya 181 csharptfcn vcreslsgvt shglscevck fkahkrcavr atnnckwttl asigkdiied 241 edgvamphqw legnlpvsak cavcdktcgs vlrlqdwkcl wcktmvhtac kdlyhpicpl 301 gqckvsiipp ialnstdsdg fcratfsfcv spllvfvnsk sgdnqgvkfl rrfkqllnpa 361 qvfdlmnggp hlglrlfqkf dnfrilvcgg dgsvgwvlse idklnlnkqc qlgvlplgtg 421 ndlarvlgwg gsydddtqlp qilekleras tkmldrwsim tyelklppka sllpgppeas 481 eefymtiyed svathltkil nsdehavvis saktlcetvk dfvakvekty dktlenavva 541 davaskcsvl nekleqllqa lhtdsqaapv lpglsplive edavesssee slgeskeqlg 601 ddvtkpssqk avkpreimlr anslkkavrq vieeagkvmd dptvhpcepa nqssdydste 661 tdeskeeakd dgakesitvk taprspdara syghsqtdsv pgpavaaske nlpvlntrii 721 cpglraglaa siagssiink mllanidpfg atpfidpdld svdgysekcv mnnyfgigld 781 akislefnnk reehpekcrs rtknlmwygv lgtrellqrs yknleqrvql ecdgqyiplp 841 slqgiavlni psyaggtnfw ggtkeddifa apsfddkile vvaifdsmqm avsrviklqh 901 hriaqcrtvk itifgdegvp vqvdgeawvq ppgiikivhk nraqmltrdr afestlkswe 961 dkqkcdsgkp vlrthlyihh aidlateevs qmqlcsqaae elitricdaa tihclleqel 1021 ahavnacsha lnkanprcpe sltrdtatei ainvkalyne tesllvgrvp lqlespheer 1081 vsnalhsvev elqklteipw lyyilhpned eeppmdctkr nnrstvfriv pkfkkekvqk
1141 qktssqpvqk wgteevaawl dllnlgeykd ifirhdirga ellhlerrdl kdlgipkvgh 1201 vkrilqgike lgrstpqsev Diacilglicerol quinase eta, isoforma 3, NP_001191434.1 1 mlcaenrkem edwisslksv qtrepyevaq fnvehfsgmh nwyacsharp tfcnvcresl 61 sgvtshglsc evckfkahkr cavratnnck wttlasigkd iiededgvam phqwlegnlp 121 vsakcavcdk tcgsvlrlqd wkclwcktmv htackdlyhp icplgqckvs iippialnst 181 dsdgfcratf sfcvspllvf vnsksgdnqg vkflrrfkql lnpaqvfdlm nggphlglrl 241 fqkfdnfril vcggdgsvgw vlseidklnl nkqcqlgvlp lgtgndlarv lgwggsyddd 301 tqlpqilekl erastkmldr wsimtyelkl ppkasllpgp peaseefymt iyedsvathl 361 tkilnsdeha vvissaktlc etvkdfvakv ektydktlen avvadavask csvlnekleq 421 llqalhtdsq aapvlpglsp liveedaves sseeslgesk eqlgddvtkp ssqkavkpre 481 imlranslkk avrqvieeag kvmddptvhp cepanqssdy dstetdeske eakddgakes 541 itvktaprsp darasyghsq tdsvpgpava askenlpvln triicpglra glaasiagss 601 iinkmllani dpfgatpfid pdldsvdgys ekcvmnnyfg igldakisle fnnkreehpe 661 kcrsrtknlm wygvlgtrel lqrsyknleq rvqlecdgqy iplpslqgia vlnipsyagg 721 tnfwggtked difaapsfdd kilevvaifd smqmavsrvi klqhhriaqc rtvkitifgd 781 egvpvqvdge awvqppgiik ivhknraqml trdrafestl kswedkqkcd sgkpvlrthl 841 yihhaidlat eevsqmqlcs qaaeelitri cdaatihcll eqelahavna cshalnkanp 901 rcpesltrdt ateiainvka lynetesllv grvplqlesp heervsnalh svevelqklt 961 eipwlyyilh pnedeeppmd ctkrnnrstv frivpkfkke kvqkqktssq pvqkwgteev 1021 aawldllnlg eykdifirhd irgaellhle rrdlkntvge krdtkengkh mdlgipkvgh 1081 vkrilqgike lgrstpqsev Diacilglicerol quinase eta, isoforma 4, NP_001191435.1 1 mlcaenrkem edwisslksv qtrepyevaq fnvehfsgmh nwyacsharp tfcnvcresl 61 sgvtshglsc evckfkahkr cavratnnck wttlasigkd iiededgvam phqwlegnlp
121 vsakcavcdk tcgsvlrlqd wkclwcktmv htackdlyhp icplgqckvs iippialnst 181 dsdgfcratf sfcvspllvf vnsksgdnqg vkflrrfkql lnpaqvfdlm nggphlglrl 241 fqkfdnfril vcggdgsvgw vlseidklnl nkqcqlgvlp lgtgndlarv lgwggsyddd 301 tqlpqilekl erastkmldr wsimtyelkl ppkasllpgp peaseefymt iyedsvathl 361 tkilnsdeha vvissaktlc etvkdfvakv ektydktlen avvadavask csvlnekleq 421 llqalhtdsq aapvlpglsp liveedaves sseeslgesk eqlgddvtkp ssqkavkpre 481 imlranslkk avrqvieeag kvmddptvhp cepanqssdy dstetdeske eakddgakes 541 itvktaprsp darasyghsq tdsvpgpava askenlpvln triicpglra glaasiagss 601 iinkmllani dpfgatpfid pdldsvdgys ekcvmnnyfg igldakisle fnnkreehpe 661 kcrsrtknlm wygvlgtrel lqrsyknleq rvqlecdgqy iplpslqgia vlnipsyagg 721 tnfwggtked difaapsfdd kilevvaifd smqmavsrvi klqhhriaqc rtvkitifgd 781 egvpvqvdge awvqppgiik ivhknraqml trdrafestl kswedkqkcd sgkpvlrthl 841 yihhaidlat eevsqmqlcs qaaeelitri cdaatihcll eqelahavna cshalnkanp 901 rcpesltrdt ateiainvka lynetesllv grvplqlesp heervsnalh svevelqklt 961 eipwlyyilh pnedeeppmd ctkrnnrstv frivpkfkke kvqkqktssq pvqkwgteev 1021 aawldllnlg eykdifirhd irgaellhle rrdlkdlgip kvghvkrilq gikelgrstp 1081 qsev Diacilglicerol quinase eta, isoforma 5, NP_001284358.1 1 mwnisqgctt gtpaptpdpp svtcaervfl esppmacpak vhtackdlyh picplgqckv 61 siippialns tdsdgfcrat fsfcvspllv fvnsksgdnq gvkflrrfkq llnpaqvfdl 121 mnggphlglr lfqkfdnfri lvcggdgsvg wvlseidkln lnkqcqlgvl plgtgndlar 181 vlgwggsydd dtqlpqilek lerastkmld rwsimtyelk lppkasllpg ppeaseefym 241 tiyedsvath ltkilnsdeh avvissaktl cetvkdfvak vektydktle navvadavas 301 kcsvlnekle qllqalhtds qaapvlpgls pliveedave ssseeslges keqlgddvtk 361 pssqkavkpr eimlranslk kavrqvieea gkvmddptvh pcepanqssd ydstetdesk 421 eeakddgake sitvktaprs pdarasyghs qtdsvpgpav aaskenlpvl ntriicpglr
481 aglaasiags siinkmllan idpfgatpfi dpdldsvdgy sekcvmnnyf gigldakisl 541 efnnkreehp ekcrsrtknl mwygvlgtre llqrsyknle qrvqlecdgq yiplpslqgi 601 avlnipsyag gtnfwggtke ddifaapsfd dkilevvaif dsmqmavsrv iklqhhriaq 661 crtvkitifg degvpvqvdg eawvqppgii kivhknraqm ltrdrafest lkswedkqkc 721 dsgkpvlrth lyihhaidla teevsqmqlc sqaaeelitr icdaatihcl leqelahavn 781 acshalnkan prcpesltrd tateiainvk alynetesll vgrvplqles pheervsnal 841 hsvevelqkl teipwlyyil hpnedeeppm dctkrnnrst vfrivpkfkk ekvqkqktss 901 qpgsgdtesg sceanspgn Fator de alongamento da tradução eucariótica 2, NP_001952.1 1 mvnftvdqir aimdkkanir nmsviahvdh gkstltdslv ckagiiasar agetrftdtr 61 kdeqerciti kstaislfye lsendlnfik qskdgagfli nlidspghvd fssevtaalr 121 vtdgalvvvd cvsgvcvqte tvlrqaiaer ikpvlmmnkm drallelqle peelyqtfqr 181 ivenvnviis tygegesgpm gnimidpvlg tvgfgsglhg waftlkqfae myvakfaakg 241 egqlgpaera kkvedmmkkl wgdryfdpan gkfsksatsp egkklprtfc qlildpifkv 301 fdaimnfkke etakliekld ikldsedkdk egkpllkavm rrwlpagdal lqmitihlps 361 pvtaqkyrce llyegppdde aamgikscdp kgplmmyisk mvptsdkgrf yafgrvfsgl 421 vstglkvrim gpnytpgkke dlylkpiqrt ilmmgryvep iedvpcgniv glvgvdqflv 481 ktgtittfeh ahnmrvmkfs vspvvrvave aknpadlpkl veglkrlaks dpmvqciiee 541 sgehiiagag elhleiclkd leedhacipi kksdpvvsyr etvseesnvl clskspnkhn 601 rlymkarpfp dglaedidkg evsarqelkq rarylaekye wdvaearkiw cfgpdgtgpn 661 iltditkgvq ylneikdsvv agfqwatkeg alceenmrgv rfdvhdvtlh adaihrgggq 721 iiptarrcly asvltaqprl mepiylveiq cpeqvvggiy gvlnrkrghv feesqvagtp 781 mfvvkaylpv nesfgftadl rsntggqafp qcvfdhwqil pgdpfdnssr psqvvaetrk 841 rkglkegipa ldnfldkl Fator de iniciação da tradução eucariótica 5A, isoforma A, NP_001137232.1 1 mcgtggtdsk trrpphrasf lkrleskplk maddldfetg dagasatfpm qcsalrkngf
61 vvlkgrpcki vemstsktgk hghakvhlvg idiftgkkye dicpsthnmd vpnikrndfq 121 ligiqdgyls llqdsgevre dlrlpegdlg keieqkydcg eeilitvlsa mteeaavaik 181 amak Fator de iniciação da tradução eucariótica 5A, isoforma B, NP_001137233.1, NP_001137234.1, NP_001961.1 1 maddldfetg dagasatfpm qcsalrkngf vvlkgrpcki vemstsktgk hghakvhlvg 61 idiftgkkye dicpsthnmd vpnikrndfq ligiqdgyls llqdsgevre dlrlpegdlg 121 keieqkydcg eeilitvlsa mteeaavaik amak Fibronectina 1, precursor da isoforma 1, NP_997647.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg
841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipevpql tdlsfvditd ssiglrwtpl nsstiigyri tvvaagegip ifedfvdssv 1321 gyytvtglep gidydisvit linggesapt tltqqtavpp ptdlrftnig pdtmrvtwap 1381 ppsidltnfl vryspvknee dvaelsisps dnavvltnll pgteyvvsvs svyeqhestp 1441 lrgrqktgld sptgidfsdi tansftvhwi apratitgyr irhhpehfsg rpredrvphs 1501 rnsitltnlt pgteyvvsiv alngreespl ligqqstvsd vprdlevvaa tptslliswd 1561 apavtvryyr itygetggns pvqeftvpgs kstatisglk pgvdytitvy avtgrgdspa 1621 sskpisinyr teidkpsqmq vtdvqdnsis vkwlpssspv tgyrvtttpk ngpgptktkt 1681 agpdqtemti eglqptveyv vsvyaqnpsg esqplvqtav tnidrpkgla ftdvdvdsik 1741 iawespqgqv sryrvtyssp edgihelfpa pdgeedtael qglrpgseyt vsvvalhddm 1801 esqpligtqs taipaptdlk ftqvtptsls aqwtppnvql tgyrvrvtpk ektgpmkein 1861 lapdsssvvv sglmvatkye vsvyalkdtl tsrpaqgvvt tlenvspprr arvtdatett 1921 itiswrtkte titgfqvdav pangqtpiqr tikpdvrsyt itglqpgtdy kiylytlndn 1981 arsspvvida staidapsnl rflattpnsl lvswqpprar itgyiikyek pgspprevvp 2041 rprpgvteat itglepgtey tiyvialknn qksepligrk ktdelpqlvt lphpnlhgpe 2101 ildvpstvqk tpfvthpgyd tgngiqlpgt sgqqpsvgqq mifeehgfrr ttppttatpi 2161 rhrprpyppn vgeeiqighi predvdyhly phgpglnpna stgqealsqt tiswapfqdt 2221 seyiischpv gtdeeplqfr vpgtstsatl tgltrgatyn iivealkdqq rhkvreevvt 2281 vgnsvnegln qptddscfdp ytvshyavgd ewermsesgf kllcqclgfg sghfrcdssr 2341 wchdngvnyk igekwdrqge ngqmmsctcl gngkgefkcd pheatcyddg ktyhvgeqwq 2401 keylgaicsc tcfggqrgwr cdncrrpgge pspegttgqs ynqysqryhq rtntnvncpi 2461 ecfmpldvqa dredsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 3, NP_002017.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg
1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk 1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt nidrpkglaf tdvdvdsiki awespqgqvs ryrvtysspe dgihelfpap 1681 dgeedtaelq glrpgseytv svvalhddme sqpligtqst aipaptdlkf tqvtptslsa 1741 qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt 1801 srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt 1861 ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll 1921 vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq 1981 ksepligrkk tdelpqlvtl phpnlhgpei ldvpstvqkt pfvthpgydt gngiqlpgts 2041 gqqpsvgqqm ifeehgfrrt tppttatpir hrprpyppnv gqealsqtti swapfqdtse 2101 yiischpvgt deeplqfrvp gtstsatltg ltrgatynii vealkdqqrh kvreevvtvg 2161 nsvneglnqp tddscfdpyt vshyavgdew ermsesgfkl lcqclgfgsg hfrcdssrwc 2221 hdngvnykig ekwdrqgeng qmmsctclgn gkgefkcdph eatcyddgkt yhvgeqwqke 2281 ylgaicsctc fggqrgwrcd ncrrpggeps pegttgqsyn qysqryhqrt ntnvncpiec 2341 fmpldvqadr edsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 4, NP_997643.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq
61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk
1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt nidrpkglaf tdvdvdsiki awespqgqvs ryrvtysspe dgihelfpap 1681 dgeedtaelq glrpgseytv svvalhddme sqpligtqst aipaptdlkf tqvtptslsa 1741 qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt 1801 srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt 1861 ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll 1921 vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq 1981 ksepligrkk tvqktpfvth pgydtgngiq lpgtsgqqps vgqqmifeeh gfrrttpptt 2041 atpirhrprp yppnvgqeal sqttiswapf qdtseyiisc hpvgtdeepl qfrvpgtsts 2101 atltgltrga tyniivealk dqqrhkvree vvtvgnsvne glnqptddsc fdpytvshya 2161 vgdewermse sgfkllcqcl gfgsghfrcd ssrwchdngv nykigekwdr qgengqmmsc 2221 tclgngkgef kcdpheatcy ddgktyhvge qwqkeylgai csctcfggqr gwrcdncrrp 2281 ggepspegtt gqsynqysqr yhqrtntnvn cpiecfmpld vqadredsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 5, NP_997641.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc
421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk 1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt tipaptdlkf tqvtptslsa qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl 1681 apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti 1741 tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna 1801 rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr 1861 prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq ksepligrkk tdelpqlvtl phpnlhgpei 1921 ldvpstvqkt pfvthpgydt gngiqlpgts gqqpsvgqqm ifeehgfrrt tppttatpir
1981 hrprpyppnv geeiqighip redvdyhlyp hgpglnpnas tgqealsqtt iswapfqdts 2041 eyiischpvg tdeeplqfrv pgtstsatlt gltrgatyni ivealkdqqr hkvreevvtv 2101 gnsvneglnq ptddscfdpy tvshyavgde wermsesgfk llcqclgfgs ghfrcdssrw 2161 chdngvnyki gekwdrqgen gqmmsctclg ngkgefkcdp heatcyddgk tyhvgeqwqk 2221 eylgaicsct cfggqrgwrc dncrrpggep spegttgqsy nqysqryhqr tntnvncpie 2281 cfmpldvqad redsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 6, NP_997639.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp
721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk 1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt tipaptdlkf tqvtptslsa qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl 1681 apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti 1741 tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna 1801 rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr 1861 prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq ksepligrkk tgqealsqtt iswapfqdts 1921 eyiischpvg tdeeplqfrv pgtstsatlt gltrgatyni ivealkdqqr hkvreevvtv 1981 gnsvneglnq ptddscfdpy tvshyavgde wermsesgfk llcqclgfgs ghfrcdssrw 2041 chdngvnyki gekwdrqgen gqmmsctclg ngkgefkcdp heatcyddgk tyhvgeqwqk 2101 eylgaicsct cfggqrgwrc dncrrpggep spegttgqsy nqysqryhqr tntnvncpie 2161 cfmpldvqad redsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 7, NP_473375.2
1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpvsi pprnlgy Fibronectina 1, precursor da isoforma 8, NP_001293058.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc
421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipevpql tdlsfvditd ssiglrwtpl nsstiigyri tvvaagegip ifedfvdssv 1321 gyytvtglep gidydisvit linggesapt tltqqtavpp ptdlrftnig pdtmrvtwap 1381 ppsidltnfl vryspvknee dvaelsisps dnavvltnll pgteyvvsvs svyeqhestp 1441 lrgrqktgld sptgidfsdi tansftvhwi apratitgyr irhhpehfsg rpredrvphs 1501 rnsitltnlt pgteyvvsiv alngreespl ligqqstvsd vprdlevvaa tptslliswd 1561 apavtvryyr itygetggns pvqeftvpgs kstatisglk pgvdytitvy avtgrgdspa 1621 sskpisinyr teidkpsqmq vtdvqdnsis vkwlpssspv tgyrvtttpk ngpgptktkt 1681 agpdqtemti eglqptveyv vsvyaqnpsg esqplvqtav tnidrpkgla ftdvdvdsik 1741 iawespqgqv sryrvtyssp edgihelfpa pdgeedtael qglrpgseyt vsvvalhddm 1801 esqpligtqs taipaptdlk ftqvtptsls aqwtppnvql tgyrvrvtpk ektgpmkein 1861 lapdsssvvv sglmvatkye vsvyalkdtl tsrpaqgvvt tlenvspprr arvtdatett
1921 itiswrtkte titgfqvdav pangqtpiqr tikpdvrsyt itglqpgtdy kiylytlndn 1981 arsspvvida staidapsnl rflattpnsl lvswqpprar itgyiikyek pgspprevvp 2041 rprpgvteat itglepgtey tiyvialknn qksepligrk ktdelpqlvt lphpnlhgpe 2101 ildvpstvqk tpfvthpgyd tgngiqlpgt sgqqpsvgqq mifeehgfrr ttppttatpi 2161 rhrprpyppn vgqealsqtt iswapfqdts eyiischpvg tdeeplqfrv pgtstsatlt 2221 gltrgatyni ivealkdqqr hkvreevvtv gnsvneglnq ptddscfdpy tvshyavgde 2281 wermsesgfk llcqclgfgs ghfrcdssrw chdngvnyki gekwdrqgen gqmmsctclg 2341 ngkgefkcdp heatcyddgk tyhvgeqwqk eylgaicsct cfggqrgwrc dncrrpggep 2401 spegttgqsy nqysqryhqr tntnvncpie cfmpldvqad redsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 9, NP_001293059.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq
601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipevpql tdlsfvditd ssiglrwtpl nsstiigyri tvvaagegip ifedfvdssv 1321 gyytvtglep gidydisvit linggesapt tltqqtavpp ptdlrftnig pdtmrvtwap 1381 ppsidltnfl vryspvknee dvaelsisps dnavvltnll pgteyvvsvs svyeqhestp 1441 lrgrqktgld sptgidfsdi tansftvhwi apratitgyr irhhpehfsg rpredrvphs 1501 rnsitltnlt pgteyvvsiv alngreespl ligqqstvsd vprdlevvaa tptslliswd 1561 apavtvryyr itygetggns pvqeftvpgs kstatisglk pgvdytitvy avtgrgdspa 1621 sskpisinyr teidkpsqmq vtdvqdnsis vkwlpssspv tgyrvtttpk ngpgptktkt 1681 agpdqtemti eglqptveyv vsvyaqnpsg esqplvqtav ttipaptdlk ftqvtptsls 1741 aqwtppnvql tgyrvrvtpk ektgpmkein lapdsssvvv sglmvatkye vsvyalkdtl 1801 tsrpaqgvvt tlenvspprr arvtdatett itiswrtkte titgfqvdav pangqtpiqr 1861 tikpdvrsyt itglqpgtdy kiylytlndn arsspvvida staidapsnl rflattpnsl 1921 lvswqpprar itgyiikyek pgspprevvp rprpgvteat itglepgtey tiyvialknn 1981 qksepligrk ktgqealsqt tiswapfqdt seyiischpv gtdeeplqfr vpgtstsatl 2041 tgltrgatyn iivealkdqq rhkvreevvt vgnsvnegln qptddscfdp ytvshyavgd 2101 ewermsesgf kllcqclgfg sghfrcdssr wchdngvnyk igekwdrqge ngqmmsctcl 2161 gngkgefkcd pheatcyddg ktyhvgeqwq keylgaicsc tcfggqrgwr cdncrrpgge
2221 pspegttgqs ynqysqryhq rtntnvncpi ecfmpldvqa dredsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 10, NP_001293060.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp 301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis
1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk 1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt tipaptdlkf tqvtptslsa qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl 1681 apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti 1741 tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna 1801 rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr 1861 prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq ksepligrkk tdelpqlvtl phpnlhgpei 1921 ldvpstvqkt pfvthpgydt gngiqlpgts gqqpsvgqqm ifeehgfrrt tppttatpir 1981 hrprpyppnv gqealsqtti swapfqdtse yiischpvgt deeplqfrvp gtstsatltg 2041 ltrgatynii vealkdqqrh kvreevvtvg nsvneglnqp tddscfdpyt vshyavgdew 2101 ermsesgfkl lcqclgfgsg hfrcdssrwc hdngvnykig ekwdrqgeng qmmsctclgn 2161 gkgefkcdph eatcyddgkt yhvgeqwqke ylgaicsctc fggqrgwrcd ncrrpggeps 2221 pegttgqsyn qysqryhqrt ntnvncpiec fmpldvqadr edsre Fibronectina 1, precursor da isoforma 11, NP_001293061.1 1 mlrgpgpgll llavqclgta vpstgasksk rqaqqmvqpq spvavsqskp gcydngkhyq 61 inqqwertyl gnalvctcyg gsrgfncesk peaeetcfdk ytgntyrvgd tyerpkdsmi 121 wdctcigagr grisctianr cheggqsyki gdtwrrphet ggymlecvcl gngkgewtck 181 piaekcfdha agtsyvvget wekpyqgwmm vdctclgegs gritctsrnr cndqdtrtsy 241 rigdtwskkd nrgnllqcic tgngrgewkc erhtsvqtts sgsgpftdvr aavyqpqphp
301 qpppyghcvt dsgvvysvgm qwlktqgnkq mlctclgngv scqetavtqt yggnsngepc 361 vlpftyngrt fyscttegrq dghlwcstts nyeqdqkysf ctdhtvlvqt rggnsngalc 421 hfpflynnhn ytdctsegrr dnmkwcgttq nydadqkfgf cpmaaheeic ttnegvmyri 481 gdqwdkqhdm ghmmrctcvg ngrgewtcia ysqlrdqciv dditynvndt fhkrheeghm 541 lnctcfgqgr grwkcdpvdq cqdsetgtfy qigdswekyv hgvryqcycy grgigewhcq 601 plqtypsssg pvevfitetp sqpnshpiqw napqpshisk yilrwrpkns vgrwkeatip 661 ghlnsytikg lkpgvvyegq lisiqqyghq evtrfdfttt ststpvtsnt vtgettpfsp 721 lvatsesvte itassfvvsw vsasdtvsgf rveyelseeg depqyldlps tatsvnipdl 781 lpgrkyivnv yqisedgeqs lilstsqtta pdappdptvd qvddtsivvr wsrpqapitg 841 yrivyspsve gsstelnlpe tansvtlsdl qpgvqyniti yaveenqest pvviqqettg 901 tprsdtvpsp rdlqfvevtd vkvtimwtpp esavtgyrvd vipvnlpgeh gqrlpisrnt 961 faevtglspg vtyyfkvfav shgreskplt aqqttkldap tnlqfvnetd stvlvrwtpp 1021 raqitgyrlt vgltrrgqpr qynvgpsvsk yplrnlqpas eytvslvaik gnqespkatg 1081 vfttlqpgss ippyntevte ttivitwtpa prigfklgvr psqggeapre vtsdsgsivv 1141 sgltpgveyv ytiqvlrdgq erdapivnkv vtplspptnl hleanpdtgv ltvswerstt 1201 pditgyritt tptngqqgns leevvhadqs sctfdnlspg leynvsvytv kddkesvpis 1261 dtiipavppp tdlrftnigp dtmrvtwapp psidltnflv ryspvkneed vaelsispsd 1321 navvltnllp gteyvvsvss vyeqhestpl rgrqktglds ptgidfsdit ansftvhwia 1381 pratitgyri rhhpehfsgr predrvphsr nsitltnltp gteyvvsiva lngreespll 1441 igqqstvsdv prdlevvaat ptslliswda pavtvryyri tygetggnsp vqeftvpgsk 1501 statisglkp gvdytitvya vtgrgdspas skpisinyrt eidkpsqmqv tdvqdnsisv 1561 kwlpssspvt gyrvtttpkn gpgptktkta gpdqtemtie glqptveyvv svyaqnpsge 1621 sqplvqtavt tipaptdlkf tqvtptslsa qwtppnvqlt gyrvrvtpke ktgpmkeinl 1681 apdsssvvvs glmvatkyev svyalkdtlt srpaqgvvtt lenvspprra rvtdatetti 1741 tiswrtktet itgfqvdavp angqtpiqrt ikpdvrsyti tglqpgtdyk iylytlndna
1801 rsspvvidas taidapsnlr flattpnsll vswqpprari tgyiikyekp gspprevvpr 1861 prpgvteati tglepgteyt iyvialknnq ksepligrkk tvqktpfvth pgydtgngiq 1921 lpgtsgqqps vgqqmifeeh gfrrttpptt atpirhrprp yppnvgqeal sqttiswapf 1981 qdtseyiisc hpvgtdeepl qfrvpgtsts atltgltrga tyniivealk dqqrhkvree 2041 vvtvgnsvne glnqptddsc fdpytvshya vgdewermse sgfkllcqcl gfgsghfrcd 2101 ssrwchdngv nykigekwdr qgengqmmsc tclgngkgef kcdpheatcy ddgktyhvge 2161 qwqkeylgai csctcfggqr gwrcdncrrp ggepspegtt gqsynqysqr yhqrtntnvn 2221 cpiecfmpld vqadredsre Complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR beta 1, precursor, NP_001230894.1 1 mvclrlpggs cmavltvtlm vlssplalag dtrprfleys tsechffngt ervryldryf 61 hnqeenvrfd sdvgefravt elgrpdaeyw nsqkdlleqk rgrvdnycrh nygvvesftv 121 qrrvhpkvtv ypsktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw frngqeektg vvstglihng 181 dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewrar sesaqskmls gvggfvlgll 241 flgaglfiyf rnqkghsglq prgfls Complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR beta 1, precursor, NP_001346122.1 1 mvclklpggs cmaaltvtlm vlssplalag dtqprflwqg kykchffngt ervqflerlf 61 ynqeefvrfd sdvgeyravt elgrpvaesw nsqkdiledr rgqvdtvcrh nygvgesftv 121 qrrvhpevtv ypaktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng 181 dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvm spltvewrar sesaqskmls gvggfvlgll 241 flgaglfiyf rnqkghsglq ptgfls Complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR beta 1, precursor, NP_001346123.1 1 mvclkfpggs cmaaltvtlm vlssplalag dtrprfleqv khechffngt ervrfldryf 61 yhqeeyvrfd sdvgeyravt elgrpdaeyw nsqkdlleqr raevdtycrh nygvvesftv 121 qrrvypevtv ypaktqplqh hnllvcsvng fypgsievrw frngqeektg vvstgliqng
181 dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpslt spltvewrar sesaqskmls gvggfvlgll 241 flgaglfiyf rnqkghsglq ptgfls Complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR beta 1, precursor, NP_002115.2 1 mvclklpggs cmtaltvtlm vlssplalsg dtrprflwqp krechffngt ervrfldryf 61 ynqeesvrfd sdvgefravt elgrpdaeyw nsqkdileqa raavdtycrh nygvvesftv 121 qrrvqpkvtv ypsktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw flngqeekag mvstgliqng 181 dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewrar sesaqskmls gvggfvlgll 241 flgaglfiyf rnqkghsglq ptgfls Complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR beta 5, precursor, NP_002116.2 1 mvclklpggs ymakltvtlm vlssplalag dtrprflqqd kyechffngt ervrflhrdi 61 ynqeedlrfd sdvgeyravt elgrpdaeyw nsqkdfledr raavdtycrh nygvgesftv 121 qrrvepkvtv ypartqtlqh hnllvcsvng fypgsievrw frnsqeekag vvstgliqng 181 dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewraq sesaqskmls gvggfvlgll 241 flgaglfiyf knqkghsglh ptglvs Hidroxisteroide 17-beta desidrogenase 3, NP_000188.1 1 mgdvleqffi ltgllvclac lakcvrfsrc vllnywkvlp ksflrsmgqw avitgagdgi 61 gkaysfelak rglnvvlisr tlekleaiat eierttgrsv kiiqadftkd diyehikekl 121 agleigilvn nvgmlpnllp shflnapdei qslihcnits vvkmtqlilk hmesrqkgli 181 lnissgialf pwplysmysa skafvcafsk alqeeykake viiqvltpya vstamtkyln 241 tnvitktade fvkeslnyvt iggetcgcla heilagflsl ipawafysga fqrlllthyv 301 aylklntkvr Enzima degradante de insulina, isoforma 1, NP_004960.2 1 mryrlawllh palpstfrsv lgarlppper lcgfqkktys kmnnpaikri gnhitksped 61 kreyrglela ngikvllisd pttdkssaal dvhigslsdp pniaglshfc ehmlflgtkk 121 ypkeneysqf lsehagssna ftsgehtnyy fdvshehleg aldrfaqffl cplfdesckd 181 revnavdseh eknvmndawr lfqlekatgn pkhpfskfgt gnkytletrp nqegidvrqe 241 llkfhsayys snlmavcvlg reslddltnl vvklfseven knvplpefpe hpfqeehlkq
301 lykivpikdi rnlyvtfpip dlqkyyksnp ghylghligh egpgsllsel kskgwvntlv 361 ggqkegargf mffiinvdlt eegllhvedi ilhmfqyiqk lraegpqewv fqeckdlnav 421 afrfkdkerp rgytskiagi lhyypleevl taeylleefr pdliemvldk lrpenvrvai 481 vsksfegktd rteewygtqy kqeaipdevi kkwqnadlng kfklptknef iptnfeilpl 541 ekeatpypal ikdtamsklw fkqddkfflp kaclnfeffs pfayvdplhc nmaylylell 601 kdslneyaya aelaglsydl qntiygmyls vkgyndkqpi llkkiiekma tfeidekrfe 661 iikeaymrsl nnfraeqphq hamyylrllm tevawtkdel kealddvtlp rlkafipqll 721 srlhieallh gnitkqaalg imqmvedtli ehahtkpllp sqlvryrevq lpdrgwfvyq 781 qrnevhnncg ieiyyqtdmq stsenmflel fcqiisepcf ntlrtkeqlg yivfsgprra 841 ngiqglrfii qsekpphyle srveaflitm eksiedmtee afqkhiqala irrldkpkkl 901 saecakywge iisqqynfdr dntevaylkt ltkediikfy kemlavdapr rhkvsvhvla 961 remdscpvvg efpcqndinl sqapalpqpe viqnmtefkr glplfplvkp hinfmaakl Enzima degradante de insulina, isoforma 2, NP_001159418.1 1 msklwfkqdd kfflpkacln feffspfayv dplhcnmayl ylellkdsln eyayaaelag 61 lsydlqntiy gmylsvkgyn dkqpillkki iekmatfeid ekrfeiikea ymrslnnfra 121 eqphqhamyy lrllmtevaw tkdelkeald dvtlprlkaf ipqllsrlhi eallhgnitk 181 qaalgimqmv edtliehaht kpllpsqlvr yrevqlpdrg wfvyqqrnev hnncgieiyy 241 qtdmqstsen mflelfcqii sepcfntlrt keqlgyivfs gprrangiqg lrfiiqsekp 301 phylesrvea flitmeksie dmteeafqkh iqalairrld kpkklsaeca kywgeiisqq 361 ynfdrdntev aylktltked iikfykemla vdaprrhkvs vhvlaremds cpvvgefpcq 421 ndinlsqapa lpqpeviqnm tefkrglplf plvkphinfm aakl Enzima degradante de insulina, isoforma 3, NP_001309722.1 1 mryrlawllh palpstfrsv lgarlppper lcgfqkktys kmnnpaikri gnhitksped 61 kreyrglela ngikvllisd pttdkssaal dvhigslsdp pniaglshfc ehmlflgtkk 121 ypkeneysqf lsehagssna ftsgehtnyy fdvshehleg aldrfaqffl cplfdesckd 181 revnavdseh eknvmndawr lfqlekatgn pkhpfskfgt gnkytletrp nqegidvrqe 241 llkfhsayys snlmavcvlg reslddltnl vvklfseven knvplpefpe hpfqeehlkq 301 lykivpikdi rnlyvtfpip dlqkyyksnp ghylghligh egpgsllsel kskgwvntlv 361 ggqkegargf mffiinvdlt eegllhvedi ilhmfqyiqk lraegpqewv fqeckdlnav
421 afrfkdkerp rgytskiagi lhyypleevl taeylleefr pdliemvldk lrpenvrvai 481 vsksfegktd rteewygtqy kqeaipdevi kkwqnadlng kfklptknef iptnfeilpl 541 ekeatpypal ikdtamsklw fkqddkfflp kaclnfeffs ryiyadplhc nmtylfirll 601 kddlkeytya arlsglsygi asgmnaills vkgyndkqpi llkkiiekma tfeidekrfe 661 iikeaymrsl nnfraeqphq hamyylrllm tevawtkdel kealddvtlp rlkafipqll 721 srlhieallh gnitkqaalg imqmvedtli ehahtkpllp sqlvryrevq lpdrgwfvyq 781 qrnevhnncg ieiyyqtdmq stsenmflel fcqiisepcf ntlrtkeqlg yivfsgprra 841 ngiqglrfii qsekpphyle srveaflitm eksiedmtee afqkhiqala irrldkpkkl 901 saecakywge iisqqynfdr dntevaylkt ltkediikfy kemlavdapr rhkvsvhvla 961 remdscpvvg efpcqndinl sqapalpqpe viqnmtefkr glplfplvkp hinfmaakl Enzima degradante de insulina, isoforma 4, NP_001309723.1 1 mryrlawllh palpstfrsv lgarlppper lcgfqkktys kmnnpaikri gnhitksped 61 kreyrglela ngikvllisd pttdkssaal dvhigslsdp pniaglshfc ehmlflgtkk 121 ypkeneysqf lsehagssna ftsgehtnyy fdvshehleg aldrfaqffl cplfdesckd 181 revnavdseh eknvmndawr lfqlekatgn pkhpfskfgt greslddltn lvvklfseve 241 nknvplpefp ehpfqeehlk qlykivpikd irnlyvtfpi pdlqkyyksn pghylghlig 301 hegpgsllse lkskgwvntl vggqkegarg fmffiinvdl teegllhved iilhmfqyiq 361 klraegpqew vfqeckdlna vafrfkdker prgytskiag ilhyypleev ltaeylleef 421 rpdliemvld klrpenvrva ivsksfegkt drteewygtq ykqeaipdev ikkwqnadln 481 gkfklptkne fiptnfeilp lekeatpypa likdtamskl wfkqddkffl pkaclnfeff 541 spfayvdplh cnmaylylel lkdslneyay aaelaglsyd lqntiygmyl svkgyndkqp 601 illkkiiekm atfeidekrf eiikeaymrs lnnfraeqph qhamyylrll mtevawtkde 661 lkealddvtl prlkafipql lsrlhieall hgnitkqaal gimqmvedtl iehahtkpll 721 psqlvryrev qlpdrgwfvy qqrnevhnnc gieiyyqtdm qstsenmfle lfcqiisepc 781 fntlrtkeql gyivfsgprr angiqglrfi iqsekpphyl esrveaflit meksiedmte 841 eafqkhiqal airrldkpkk lsaecakywg eiisqqynfd rdntevaylk tltkediikf 901 ykemlavdap rrhkvsvhvl aremdscpvv gefpcqndin lsqapalpqp eviqnmtefk 961 rglplfplvk phinfmaakl Enzima degradante de insulina, isoforma 5, NP_001309724.1,
NP_001309725.1 1 mnnpaikrig nhitkspedk reyrglelan gikvllisdp ttdkssaald vhigslsdpp 61 niaglshfce hmlflgtkky pkeneysqfl sehagssnaf tsgehtnyyf dvshehlega 121 ldrfaqfflc plfdesckdr evnavdsehe knvmndawrl fqlekatgnp khpfskfgtg 181 nkytletrpn qegidvrqel lkfhsayyss nlmavcvlgr eslddltnlv vklfsevenk 241 nvplpefpeh pfqeehlkql ykivpikdir nlyvtfpipd lqkyyksnpg hylghlighe 301 gpgsllselk skgwvntlvg gqkegargfm ffiinvdlte egllhvedii lhmfqyiqkl 361 raegpqewvf qeckdlnava frfkdkerpr gytskiagil hyypleevlt aeylleefrp 421 dliemvldkl rpenvrvaiv sksfegktdr teewygtqyk qeaipdevik kwqnadlngk 481 fklptknefi ptnfeilple keatpypali kdtamsklwf kqddkfflpk aclnfeffsp 541 fayvdplhcn maylylellk dslneyayaa elaglsydlq ntiygmylsv kgyndkqpil 601 lkkiiekmat feidekrfei ikeaymrsln nfraeqphqh amyylrllmt evawtkdelk 661 ealddvtlpr lkafipqlls rlhieallhg nitkqaalgi mqmvedtlie hahtkpllps 721 qlvryrevql pdrgwfvyqq rnevhnncgi eiyyqtdmqs tsenmflelf cqiisepcfn 781 tlrtkeqlgy ivfsgprran giqglrfiiq sekpphyles rveaflitme ksiedmteea 841 fqkhiqalai rrldkpkkls aecakywgei isqqynfdrd ntevaylktl tkediikfyk 901 emlavdaprr hkvsvhvlar emdscpvvge fpcqndinls qapalpqpev iqnmtefkrg 961 lplfplvkph infmaakl Enzima degradante de insulina, isoforma 6, NP_001309726.1 1 msklwfkqdd kfflpkacln feffsryiya dplhcnmtyl firllkddlk eytyaarlsg 61 lsygiasgmn aillsvkgyn dkqpillkki iekmatfeid ekrfeiikea ymrslnnfra 121 eqphqhamyy lrllmtevaw tkdelkeald dvtlprlkaf ipqllsrlhi eallhgnitk 181 qaalgimqmv edtliehaht kpllpsqlvr yrevqlpdrg wfvyqqrnev hnncgieiyy 241 qtdmqstsen mflelfcqii sepcfntlrt keqlgyivfs gprrangiqg lrfiiqsekp 301 phylesrvea flitmeksie dmteeafqkh iqalairrld kpkklsaeca kywgeiisqq 361 ynfdrdntev aylktltked iikfykemla vdaprrhkvs vhvlaremds cpvvgefpcq 421 ndinlsqapa lpqpeviqnm tefkrglplf plvkphinfm aakl Indoleamina 2,3-dioxigenase 1, NP_002155.1 1 mahamenswt iskeyhidee vgfalpnpqe nlpdfyndwm fiakhlpdli esgqlrerve
61 klnmlsidhl tdhksqrlar lvlgcitmay vwgkghgdvr kvlprniavp ycqlskklel 121 ppilvyadcv lanwkkkdpn kpltyenmdv lfsfrdgdcs kgfflvsllv eiaaasaikv 181 iptvfkamqm qerdtllkal leiascleka lqvfhqihdh vnpkaffsvl riylsgwkgn 241 pqlsdglvye gfwedpkefa ggsagqssvf qcfdvllgiq qtaggghaaq flqdmrrymp 301 pahrnflcsl esnpsvrefv lskgdaglre aydacvkalv slrsyhlqiv tkyilipasq 361 qpkenktsed pskleakgtg gtdlmnflkt vrstteksll keg Proteína 5 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina, precursor, NP_000590.1 1 mvlltavlll laayagpaqs lgsfvhcepc dekalsmcpp splgcelvke pgcgccmtca 61 laegqscgvy tercaqglrc lprqdeekpl hallhgrgvc lneksyreqv kierdsrehe 121 epttsemaee tyspkifrpk htriselkae avkkdrrkkl tqskfvggae ntahpriisa 181 pemrqeseqg pcrrhmeasl qelkasprmv pravylpncd rkgfykrkqc kpsrgrkrgi 241 cwcvdkygmk lpgmeyvdgd fqchtfdssn ve Proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina, precursor da isoforma 1, NP_001544.1 1 merpslrall lgaaglllll lplssssssd tcgpcepasc pplpplgcll getrdacgcc 61 pmcargegep cggggagrgy capgmecvks rkrrkgkaga aaggpgvsgv cvcksrypvc 121 gsdgttypsg cqlraasqra esrgekaitq vskgtceqgp sivtppkdiw nvtgaqvyls 181 cevigiptpv liwnkvkrgh ygvqrtellp gdrdnlaiqt rggpekhevt gwvlvsplsk 241 edageyecha snsqgqasas akitvvdalh eipvkkgega el Proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina, precursor da isoforma 2, NP_001240764.1 1 merpslrall lgaaglllll lplssssssd tcgpcepasc pplpplgcll getrdacgcc 61 pmcargegep cggggagrgy capgmecvks rkrrkgkaga aaggpgvsgv cvcksrypvc 121 gsdgttypsg cqlraasqra esrgekaitq vskgtceqgp sivtppkdiw nvtgaqvyls 181 cevigiptpv liwnkvkrgh ygvqrtellp gdrdnlaiqt rggpekhevt gwvlvsplsk
241 edageyecha snsqgqasas akitvvdalh eipvkkgtq Membro 1 da subfamília K do canal de domínio de dois poros de potássio, NP_002236.1 1 mlqslagssc vrlverhrsa wcfgflvlgy llylvfgavv fssvelpyed llrqelrklk 61 rrfleehecl seqqleqflg rvleasnygv svlsnasgnw nwdftsalff astvlsttgy 121 ghtvplsdgg kafciiysvi gipftllflt avvqritvhv trrpvlyfhi rwgfskqvva 181 ivhavllgfv tvscfffipa avfsvleddw nflesfyfcf islstiglgd yvpgegynqk 241 frelykigit cylllgliam lvvletfcel helkkfrkmf yvkkdkdedq vhiiehdqls 301 fssitdqaag mkedqkqnep fvatqssacv dgpanh Proteína de membrana associada lisossomal 3, precursor, NP_055213.2 1 mprqlsaaaa lfaslavilh dgsqmrakaf petrdysqpt aaatvqdikk pvqqpakqap 61 hqtlaarfmd ghitfqtaat vkiptttpat tkntattspi tytlvttqat pnnshtappv 121 tevtvgpsla pyslpptitp pahttgtsss tvshttgntt qpsnqttlpa tlsialhkst 181 tgqkpvqpth apgttaaahn ttrtaapast vpgptlapqp ssvktgiyqv lngsrlcika 241 emgiqlivqd kesvfsprry fnidpnatqa sgncgtrksn lllnfqggfv nltftkdees 301 yyisevgayl tvsdpetiyq gikhavvmfq tavghsfkcv seqslqlsah lqvkttdvql 361 qafdfeddhf gnvdecssdy tivlpvigai vvglclmgmg vykirlrcqs sgyqri Membro da família MAGE B2, NP_002355.2 1 mprgqksklr arekrrkard etrglnvpqv teaeeeeapc csssvsggaa ssspaagipq 61 epqrapttaa aaaagvsstk skkgakshqg eknasssqas tstkspsedp ltrksgslvq 121 fllykykikk svtkgemlki vgkrfrehfp eilkkasegl svvfglelnk vnpnghtytf 181 idkvdltdee sllsswdfpr rkllmpllgv iflngnsate eeiweflnml gvydgeehsv 241 fgepwklitk dlvqekyley kqvpssdppr fqflwgpray aetskmkvle flakvngttp 301 cafpthyeea lkdeekagv Proteína quinase 13 ativada por mitogênio, NP_002745.1 1 mslirkkgfy kqdvnktawe lpktyvspth vgsgaygsvc saidkrsgek vaikklsrpf 61 qseifakray rellllkhmq henviglldv ftpasslrnf ydfylvmpfm qtdlqkimgm 121 efseekiqyl vyqmlkglky ihsagvvhrd lkpgnlavne dcelkildfg larhadaemt
181 gyvvtrwyra pevilswmhy nqtvdiwsvg cimaemltgk tlfkgkdyld qltqilkvtg 241 vpgtefvqkl ndkaaksyiq slpqtprkdf tqlfpraspq aadllekmle ldvdkrltaa 301 qalthpffep frdpeeetea qqpfddsleh ekltvdewkq hiykeivnfs piarkdsrrr 361 sgmkl Receptor de macrófago com estrutura colágena, NP_006761.1 1 mrnkkilked ellsetqqaa fhqiamepfe invpkpkrrn gvnfslavvv iylilltaga 61 gllvvqvlnl qarlrvlemy flndtlaaed spsfsllqsa hpgehlaqga srlqvlqaql 121 twvrvshehl lqrvdnftqn pgmfrikgeq gapglqghkg amgmpgapgp pgppaekgak 181 gamgrdgatg psgpqgppgv kgeaglqgpq gapgkqgatg tpgpqgekgs kgdggligpk 241 getgtkgekg dlglpgskgd rgmkgdagvm gppgaqgskg dfgrpgppgl agfpgakgdq 301 gqpglqgvpg ppgavghpga kgepgsagsp graglpgspg spgatglkgs kgdtglqgqq 361 grkgesgvpg pagvkgeqgs pglagpkgap gqagqkgdqg vkgssgeqgv kgekgergen 421 svsvrivgss nrgraevyys gtwgticdde wqnsdaivfc rmlgyskgra lykvgagtgq 481 iwldnvqcrg testlwsctk nswghhdcsh eedagvecsv Enzima málica 1, enzima málica dependente de NADP, NP_002386.1 1 mepeaprrrh thqrgylltr nphlnkdlaf tleerqqlni hgllppsfns qeiqvlrvvk 61 nfehlnsdfd rylllmdlqd rneklfyrvl tsdiekfmpi vytptvglac qqyslvfrkp 121 rglfitihdr ghiasvlnaw pedvikaivv tdgerilglg dlgcngmgip vgklalytac 181 ggmnpqeclp vildvgtene ellkdplyig lrqrrvrgse yddfldefme avsskygmnc 241 liqfedfanv nafrllnkyr nqyctfnddi qgtasvavag llaalritkn klsdqtilfq 301 gageaalgia hlivmaleke glpkekaikk iwlvdskgli vkgrasltqe kekfahehee 361 mknleaivqe ikptaligva aiggafseqi lkdmaafner piifalsnpt skaecsaeqc 421 ykitkgraif asgspfdpvt lpngqtlypg qgnnsyvfpg valgvvacgl rqitdniflt 481 taeviaqqvs dkhleegrly pplntirdvs lkiaekivkd ayqektatvy pepqnkeafv
541 rsqmystdyd qilpdcyswp eevqkiqtkv dq Proteína inibidora de migração e invasão, NP_068752.2 1 mveaeelaql rllnlellrq lwvgqdavrr svaraasess lessssynse tpstpetsst 61 slstscprgr ssvwgppdac rgdlrdvars gvaslppakc qhqeslgrpr phsapslgts 121 slrdpepsgr lgdpgpqeaq tprsilaqqs klskprvtfs eesavpkrsw rlrpylgydw 181 iagsldtsss itsqpeaffs klqefretnk eecicshpep qlpglressg sgveedhecv 241 ycyrvnrrlf pvpvdpgtpc rlcrtprdqq gpgtlaqpah vrvsiplsil epphryhihr 301 rksfdasdtl alprhcllgw difppkseks saprnldlws svsaeaqhqk lsgtsspfhp 361 aspmqmlppt ptwsvpqvpr phvprqkp Matriz metalopeptidase 12, preproproteína de macrófago metaloelastase, NP_002417.2 1 mkfllilllq atasgalpln sstsleknnv lfgerylekf ygleinklpv tkmkysgnlm 61 kekiqemqhf lglkvtgqld tstlemmhap rcgvpdvhhf rempggpvwr khyityrinn 121 ytpdmnredv dyairkafqv wsnvtplkfs kintgmadil vvfargahgd fhafdgkggi 181 lahafgpgsg iggdahfded efwtthsggt nlfltavhei ghslglghss dpkavmfpty 241 kyvdintfrl saddirgiqs lygdpkenqr lpnpdnsepa lcdpnlsfda vttvgnkiff 301 fkdrffwlkv serpktsvnl isslwptlps gieaayeiea rnqvflfkdd kywlisnlrp 361 epnypksihs fgfpnfvkki daavfnprfy rtyffvdnqy wryderrqmm dpgypklitk 421 nfqgigpkid avfysknkyy yffqgsnqfe ydfllqritk tlksnswfgc Matriz metalopeptidase 7, matrilisina preproproteína, NP_002414.1 1 mrltvlcavc llpgslalpl pqeaggmsel qweqaqdylk rfylydsetk nansleaklk 61 emqkffglpi tgmlnsrvie imqkprcgvp dvaeyslfpn spkwtskvvt yrivsytrdl 121 phitvdrlvs kalnmwgkei plhfrkvvwg tadimigfar gahgdsypfd gpgntlahaf 181 apgtglggda hfdederwtd gsslginfly aathelghsl gmghssdpna vmyptygngd 241 pqnfklsqdd ikgiqklygk rsnsrkk Proteína de mielina zero tipo 1, proteína 1 precursora da isoforma a tipo proteína de mielina zero, NP_003944.1 1 maasagagav iaapdsrrwl wsvlaaalgl ltagvsalev ytpkeifvan gtqgkltckf 61 kststtgglt svswsfqpeg adttvsffhy sqgqvylgny ppfkdriswa gdldkkdasi
121 nienmqfihn gtyicdvknp pdivvqpghi rlyvvekenl pvfpvwvvvg ivtavvlglt 181 llismilavl yrrknskrdy tgcstsesls pvkqaprksp sdteglvksl psgshqgpvi 241 yaqldhsggh hsdkinkses vvyadirkn Proteína de mielina zero tipo 1, proteína 1 precursora da isoforma b tipo proteína de mielina zero, NP_078845.3 1 maasagagav iaapdsrrwl wsvlaaalgl ltagvsalev ytpkeifvan gtqgkltckf 61 kststtgglt svswsfqpeg adttvsffhy sqgqvylgny ppfkdriswa gdldkkdasi 121 nienmqfihn gtyicdvknp pdivvqpghi rlyvvekenl pvfpvwvvvg ivtavvlglt 181 llismilavl yrrknskrdy tgaqsymhs Proteína de mielina zero tipo 1, proteína 1 precursora da isoforma c tipo proteína de mielina zero, NP_001139663.1 1 maasagagav iaapdsrrwl wsvlaaalgl ltagvsalev ytpkeifvan gtqgkltckf 61 kststtgglt svswsfqpeg adttvsgpvi yaqldhsggh hsdkinkses vvyadirkn Receptor sequestrador de macrófagos 1, receptor sequestrador de macrófagos tipos I e II da isoforma tipo 1, NP_619729.1 1 meqwdhfhnq qedtdscses vkfdarsmta llppnpknsp slqeklksfk aalialyllv 61 favlipligi vaaqllkwet kncsvsstna nditqsltgk gndseeemrf qevfmehmsn 121 mekriqhild meanlmdteh fqnfsmttdq rfndillqls tlfssvqghg naideisksl 181 islnttlldl qlnienlngk iqentfkqqe eiskleervy nvsaeimamk eeqvhleqei 241 kgevkvlnni tndlrlkdwe hsqtlrnitl iqgppgppge kgdrgptges gprgfpgpig 301 ppglkgdrga igfpgsrglp gyagrpgnsg pkgqkgekgs gntltpftkv rlvggsgphe 361 grveilhsgq wgticddrwe vrvgqvvcrs lgypgvqavh kaahfgqgtg piwlnevfcf 421 gressieeck irqwgtracs hsedagvtct l Receptor sequestrador de macrófagos 1, receptor sequestrador de macrófagos tipos I e II da isoforma tipo 2, NP_002436.1 1 meqwdhfhnq qedtdscses vkfdarsmta llppnpknsp slqeklksfk aalialyllv 61 favlipligi vaaqllkwet kncsvsstna nditqsltgk gndseeemrf qevfmehmsn 121 mekriqhild meanlmdteh fqnfsmttdq rfndillqls tlfssvqghg naideisksl
181 islnttlldl qlnienlngk iqentfkqqe eiskleervy nvsaeimamk eeqvhleqei 241 kgevkvlnni tndlrlkdwe hsqtlrnitl iqgppgppge kgdrgptges gprgfpgpig 301 ppglkgdrga igfpgsrglp gyagrpgnsg pkgqkgekgs gntlrpvqlt dhiragps Receptor sequestrador de macrófagos 1, receptor sequestrador de macrófagos tipos I e II da isoforma tipo 3, NP_619730.1 1 meqwdhfhnq qedtdscses vkfdarsmta llppnpknsp slqeklksfk aalialyllv 61 favlipligi vaaqllkwet kncsvsstna nditqsltgk gndseeemrf qevfmehmsn 121 mekriqhild meanlmdteh fqnfsmttdq rfndillqls tlfssvqghg naideisksl 181 islnttlldl qlnienlngk iqentfkqqe eiskleervy nvsaeimamk eeqvhleqei 241 kgevkvlnni tndlrlkdwe hsqtlrnitl iqgppgppge kgdrgptges gprgfpgpig 301 ppglkgdrga igfpgsrglp gyagrpgnsg pkgqkgekgs gntlstgpiw lnevfcfgre 361 ssieeckirq wgtracshse dagvtctl Mioneurina, isoforma A, NP_001172047.1, NP_061127.1 1 mqyshhcehl lerlnkqrea gflcdctivi gefqfkahrn vlasfseyfg aiyrstsenn 61 vfldqsqvka dgfqkllefi ytgtlnldsw nvkeihqaad ylkveevvtk ckikmedfaf 121 ianpssteis sitgnielnq qtclltlrdy nnreksevst dliqanpkqg alakkssqtk 181 kkkkafnspk tgqnktvqyp sdilenasve lfldanklpt pvveqvaqin dnseleltsv 241 ventfpaqdi vhtvtvkrkr gksqpncalk ehsmsniasv kspyeaensg eeldqryska 301 kpmcntcgkv fseasslrrh mrihkgvkpy vchlcgkaft qcnqlkthvr thtgekpykc 361 elcdkgfaqk cqlvfhsrmh hgeekpykcd vcnlqfatss nlkiharkhs gekpyvcdrc 421 gqrfaqastl tyhvrrhtge kpyvcdtcgk afavssslit hsrkhtgekp yicgicgksf 481 issgelnkhf rshtgerpfi celcgnsytd iknlkkhktk vhsgadktld ssaedhtlse 541 qdsiqkspls etmdvkpsdm tlplalplgt edhhmllpvt dtqsptsdtl lrstvngyse 601 pqliflqqly Mioneurina, isoforma B, NP_001172048.1 1 mqyshhcehl lerlnkqrea gflcdctivi gefqfkahrn vlasfseyfg aiyrstsenn 61 vfldqsqvka dgfqkllefi ytgtlnldsw nvkeihqaad ylkveevvtk ckikmedfaf 121 ianpssteis sitgnielnq qtclltlrdy nnreksevst dliqanpkqg alakkssqtk
181 kkkkafnspk tgqnktvqyp sdilenasve lfldanklpt pvveqvaqin dnseleltsv 241 ventfpaqdi vhtvtvkrkr gksqpncalk ehsmsniasv kspyeaensg eeldqryska 301 kpmcntcgkv fseasslrrh mrihkgvkpy vchlcgkaft qcnqlkthvr thtgekpykc 361 elcdkgfaqk cqlvfhsrmh hgeekpykcd vcnlqfatss nlkiharkhs gekpyvcdrc 421 gqrfaqastl tyhvrrhtge kpyvcdtcgk afavssslit hsrkhtgekp yicgicgksf 481 issgelnkhf rshtgadktl dssaedhtls eqdsiqkspl setmdvkpsd mtlplalplg 541 tedhhmllpv tdtqsptsdt llrstvngys epqliflqql y N-acetilglucosamina quinase, isoforma 1, NP_060037.3 1 mrtrtgsqla arevtgsgav prqlegrrcq agrdanggts sdgsssmaai yggvegggtr 61 sevllvsedg kilaeadgls tnhwligtdk cverinemvn rakrkagvdp lvplrslgls 121 lsggdqedag rilieelrdr fpylsesyli ttdaagsiat atpdggvvli sgtgsncrli 181 npdgsesgcg gwghmmgdeg saywiahqav kivfdsidnl eaaphdigyv kqamfhyfqv 241 pdrlgilthl yrdfdkcrfa gfcrkiaega qqgdplsryi frkagemlgr hivavlpeid 301 pvlfqgkigl pilcvgsvwk swellkegfl laltqgreiq aqnffssftl mklrhssalg 361 gaslgarhig hllpmdysan aiafysytfs N-acetilglucosamina quinase, isoforma 2, NP_001317354.1, NP_001317355.1 1 mvnrakrkag vdplvplrsl glslsggdqe dagrilieel rdrfpylses ylittdaags 61 iatatpdggv vlisgtgsnc rlinpdgses gcggwghmmg degsaywiah qavkivfdsi 121 dnleaaphdi gyvkqamfhy fqvpdrlgil thlyrdfdkc rfagfcrkia egaqqgdpls 181 ryifrkagem lgrhivavlp eidpvlfqgk iglpilcvgs vwkswellke gfllaltqgr 241 eiqaqnffss ftlmklrhss alggaslgar highllpmdy sanaiafysy tfs Napsina A peptidase aspártica, preproproteína, NP_004842.1 1 mspppllqpl llllpllnve psgatlirip lhrvqpgrri lnllrgwrep aelpklgaps 61 pgdkpifvpl snyrdvqyfg eiglgtppqn ftvafdtgss nlwvpsrrch ffsvpcwlhh 121 rfdpkasssf qangtkfaiq ygtgrvdgil sedkltiggi kgasvifgea lwepslvfaf
181 ahfdgilglg fpilsvegvr ppmdvlveqg lldkpvfsfy lnrdpeepdg gelvlggsdp 241 ahyippltfv pvtvpaywqi hmervkvgpg ltlcakgcaa ildtgtslit gpteeiralh 301 aaiggiplla geyiilcsei pklpavsfll ggvwfnltah dyviqttrng vrlclsgfqa 361 ldvpppagpf wilgdvflgt yvavfdrgdm kssarvglar artrgadlgw getaqaqfpg Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 1, NP_001136060.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqttp vtmqvgegqq vqivqaqpqg qaqqaqsgtg qtmqvmqqii tntgeiqqip 241 vqlnagqlqy irlaqpvsgt qvvqgqiqtl atnaqqgqrn asqgkprrcl ketlqitqte 301 vqqgqqqfsq ftdgqqlyqi qqvtmpagqd laqpmfiqsa nqpsdgqapq vtgd Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 2, NP_055038.2 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqttp vtmqvgegqq vqivqaqpqg qaqqaqsgtg qtmqvmqqii tntgeiqqip 241 vqlnagqlqy irlaqpvsgt qvvqgqiqtl atnaqqitqt evqqgqqqfs qftdgqqlyq 301 iqqvtmpagq dlaqpmfiqs anqpsdgqap qvtgd Fator de transcrição nuclear subunidade gama Y, isoforma 3, NP_001136059.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqttp vtmqvgegqq vqivqaqpqg qaqqaqsgtg qtmqvmqqii tntgeiqqip 241 vqlnagqlqy irlaqpvsgt qvvqgqiqtl atnaqqitqt evqqgqqqfs qftdgqlyqi
301 qqvtmpagqd laqpmfiqsa nqpsdgqapq vtgd Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 4, NP_001136061.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkr 61 ndiamaitkf dqfdflidiv prdelkppkr qeevrqsvtp aepvqyyftl aqqptavqvq 121 gqqqgqqtts stttiqpgqi iiaqpqqgqt tpvtmqvgeg qqvqivqaqp qgqaqqaqsg 181 tgqtmqvmqq iitntgeiqq ipvqlnagql qyirlaqpvs gtqvvqgqiq tlatnaqqit 241 qtevqqgqqq fsqftdgqql yqiqqvtmpa gqdlaqpmfi qsanqpsdgq apqvtgd Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 5, NP_001136062.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqtmq vmqqiitntg eiqqipvqln agqlqyirla qpvsgtqvvq gqiqtlatna 241 qqitqtevqq gqqqfsqftd gqqlyqiqqv tmpagqdlaq pmfiqsanqp sdgqapqvtg 301 d Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 6, NP_001295043.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqttp vtmqvgegqq vqivqaqpqg qaqqaqsgtg qtmqvmqqii tntgeiqqip 241 vqlnagqlqy irlaqpvsgt qvvqgqiqtl atnaqqgqrn asqgkprrcl ketlqitqte 301 vqqgqqqfsq ftdgqrnsvq qarvseltge aeprevkatg nstpctsslp tthppshrag 361 ascvccsqpq qsstspppsd alqwvvvevs gtpnqlethr elhaplpgmt slsplhpsqq 421 lyqiqqvtmp agqdlaqpmf iqsanqpsdg qapqvtgd
Subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, isoforma 7, NP_001295044.1 1 msteggfggt sssdaqqslq sfwprvmeei rnltvkdfrv qelplarikk imkldedvkm 61 isaeapvlfa kaaqifitel tlrawihted nkrrtlqrnd iamaitkfdq fdflidivpr 121 delkppkrqe evrqsvtpae pvqyyftlaq qptavqvqgq qqgqqttsst ttiqpgqiii 181 aqpqqgqttp vtmqvgegqq vqivqaqpqg qaqqaqsgtg qtmqvmqqii tntgeiqqip 241 vqlnagqlqy irlaqpvsgt qvvqgqiqtl atnaqqitqt evqqgqqqfs qftdgqrnsv 301 qqarvseltg eaeprevkat gnstpctssl ptthppshra gascvccsqp qqsstsppps 361 dalqwvvvev sgtpnqleth relhaplpgm tslsplhpsq qlyqiqqvtm pagqdlaqpm 421 fiqsanqpsd gqapqvtgd Fator de repressão NFKB, isoforma 1, NP_001166958.1 1 mgfmlplifr ysprlmekil qmaegidige mpsydlvlsk pskgqkrhls tcdgqnppkk 61 qagskfharp rfepvhfvas sskderqedp ygpqtkevne qthfasmprd iyqdytqdsf 121 siqdgnsqyc dssgfiltkd qpvtanmyfd sgnpapstts qqansqstpe pspsqtfpes 181 vvaekqyfie kltatiwknl snpemtsgsd kinytymltr ciqacktnpe yiyaplkeip 241 padipknkkl ltdgyacevr cqniylttgy agskngsrdr atelavkllq krievrvvrr 301 kfkhtfgedl vvcqigmssy efppalkppe dlvvlgkdas gqpifnasak hwtnfviten 361 andaigilnn sasfnkmsie ykyemmpnrt wrcrvflqdh claegygtkk tskhaaadea 421 lkilqktqpt ypsvkssqch tgssprgsgk kkdikdlvvy enssnpvctl ndtaqfnrmt 481 veyvyermtg lrwkckvile seviaeavgv kktvkyeaag eavktlkktq ptvinnlkkg 541 avedvisrne iqgrsaeeay kqqikednig nqllrkmgwt ggglgksgeg irepisvkeq 601 hkreglgldv ervnkiakrd ieqiirnyar seshtdltfs reltnderkq ihqiaqkygl 661 kskshgvghd rylvvgrkrr kedlldqlkq egqvghyelv mpqan
Fator de repressão NFKB, isoforma 2, NP_001166959.1, NP_060014.2 1 mekilqmaeg idigempsyd lvlskpskgq krhlstcdgq nppkkqagsk fharprfepv 61 hfvassskde rqedpygpqt kevneqthfa smprdiyqdy tqdsfsiqdg nsqycdssgf 121 iltkdqpvta nmyfdsgnpa psttsqqans qstpepspsq tfpesvvaek qyfiekltat 181 iwknlsnpem tsgsdkinyt ymltrciqac ktnpeyiyap lkeippadip knkklltdgy 241 acevrcqniy lttgyagskn gsrdratela vkllqkriev rvvrrkfkht fgedlvvcqi 301 gmssyefppa lkppedlvvl gkdasgqpif nasakhwtnf vitenandai gilnnsasfn 361 kmsieykyem mpnrtwrcrv flqdhclaeg ygtkktskha aadealkilq ktqptypsvk 421 ssqchtgssp rgsgkkkdik dlvvyenssn pvctlndtaq fnrmtveyvy ermtglrwkc 481 kvilesevia eavgvkktvk yeaageavkt lkktqptvin nlkkgavedv isrneiqgrs 541 aeeaykqqik ednignqllr kmgwtggglg ksgegirepi svkeqhkreg lgldvervnk 601 iakrdieqii rnyarsesht dltfsreltn derkqihqia qkyglksksh gvghdrylvv 661 grkrrkedll dqlkqegqvg hyelvmpqan Ativador de plasminogênio, uroquinase, preproproteína da isoforma 1 do ativador de plasminogênio tipo uroquinase, NP_002649.1 1 mrallarlll cvlvvsdskg snelhqvpsn cdclnggtcv snkyfsnihw cncpkkfggq 61 hceidksktc yegnghfyrg kastdtmgrp clpwnsatvl qqtyhahrsd alqlglgkhn 121 ycrnpdnrrr pwcyvqvglk plvqecmvhd cadgkkpssp peelkfqcgq ktlrprfkii 181 ggefttienq pwfaaiyrrh rggsvtyvcg gslispcwvi sathcfidyp kkedyivylg 241 rsrlnsntqg emkfevenli lhkdysadtl ahhndiallk irskegrcaq psrtiqticl 301 psmyndpqfg tsceitgfgk enstdylype qlkmtvvkli shrecqqphy ygsevttkml 361 caadpqwktd scqgdsggpl vcslqgrmtl tgivswgrgc alkdkpgvyt rvshflpwir 421 shtkeengla l Ativador de plasminogênio, uroquinase, isoforma 2 do ativador de plasminogênio tipo uroquinase, NP_001138503.1
1 mvfhlrtrye qancdclngg tcvsnkyfsn ihwcncpkkf ggqhceidks ktcyegnghf 61 yrgkastdtm grpclpwnsa tvlqqtyhah rsdalqlglg khnycrnpdn rrrpwcyvqv 121 glkplvqecm vhdcadgkkp ssppeelkfq cgqktlrprf kiiggeftti enqpwfaaiy 181 rrhrggsvty vcggslispc wvisathcfi dypkkedyiv ylgrsrlnsn tqgemkfeve 241 nlilhkdysa dtlahhndia llkirskegr caqpsrtiqt iclpsmyndp qfgtsceitg 301 fgkenstdyl ypeqlkmtvv klishrecqq phyygsevtt kmlcaadpqw ktdscqgdsg 361 gplvcslqgr mtltgivswg rgcalkdkpg vytrvshflp wirshtkeen glal Ativador de plasminogênio, uroquinase, isoforma 3 do ativador de plasminogênio tipo uroquinase, NP_001306120.1 1 mgrpclpwns atvlqqtyha hrsdalqlgl gkhnycrnpd nrrrpwcyvq vglkplvqec 61 mvhdcadgkk pssppeelkf qcgqktlrpr fkiiggeftt ienqpwfaai yrrhrggsvt 121 yvcggslisp cwvisathcf idypkkedyi vylgrsrlns ntqgemkfev enlilhkdys 181 adtlahhndi allkirskeg rcaqpsrtiq ticlpsmynd pqfgtsceit gfgkenstdy 241 lypeqlkmtv vklishrecq qphyygsevt tkmlcaadpq wktdscqgds ggplvcslqg 301 rmtltgivsw grgcalkdkp gvytrvshfl pwirshtkee nglal Receptor tirosina quinase tipo receptor órfão 1, precursor de isoforma 1 de receptor transmembrana de tirosina-proteína quinase inativa ROR1, NP_005003.2 1 mhrprrrgtr ppllallaal llaargaaaq etelsvsael vptsswniss elnkdsyltl 61 depmnnitts lgqtaelhck vsgnppptir wfkndapvvq eprrlsfrst iygsrlrirn 121 ldttdtgyfq cvatngkevv sstgvlfvkf gppptaspgy sdeyeedgfc qpyrgiacar 181 fignrtvyme slhmqgeien qitaaftmig tsshlsdkcs qfaipslchy afpycdetss 241 vpkprdlcrd eceilenvlc qteyifarsn pmilmrlklp ncedlpqpes peaancirig 301 ipmadpinkn hkcynstgvd yrgtvsvtks grqcqpwnsq yphthtftal rfpelngghs 361 ycrnpgnqke apwcftlden fksdlcdipa cdskdskekn kmeilyilvp svaiplaial 421 lffficvcrn nqksssapvq rqpkhvrgqn vemsmlnayk pkskakelpl savrfmeelg 481 ecafgkiykg hlylpgmdha qlvaiktlkd ynnpqqwtef qqeaslmael hhpnivcllg
541 avtqeqpvcm lfeyinqgdl heflimrsph sdvgcssded gtvkssldhg dflhiaiqia 601 agmeylsshf fvhkdlaarn iligeqlhvk isdlglsrei ysadyyrvqs ksllpirwmp 661 peaimygkfs sdsdiwsfgv vlweifsfgl qpyygfsnqe viemvrkrql lpcsedcppr 721 myslmtecwn eipsrrprfk dihvrlrswe glsshtsstt psggnattqt tslsaspvsn 781 lsnprypnym fpsqgitpqg qiagfigppi pqnqrfipin gypippgyaa fpaahyqptg 841 pprviqhcpp pksrspssas gststghvts lpssgsnqea nipllphmsi pnhpggmgit 901 vfgnksqkpy kidskqasll gdanihghte smisael Receptor tirosina quinase tipo receptor órfão 1, precursor da isoforma 2 do receptor transmembrana de tirosina-proteína quinase ROR1 inativa, NP_001077061.1 1 mhrprrrgtr ppllallaal llaargaaaq etelsvsael vptsswniss elnkdsyltl 61 depmnnitts lgqtaelhck vsgnppptir wfkndapvvq eprrlsfrst iygsrlrirn 121 ldttdtgyfq cvatngkevv sstgvlfvkf gppptaspgy sdeyeedgfc qpyrgiacar 181 fignrtvyme slhmqgeien qitaaftmig tsshlsdkcs qfaipslchy afpycdetss 241 vpkprdlcrd eceilenvlc qteyifarsn pmilmrlklp ncedlpqpes peaancirig 301 ipmadpinkn hkcynstgvd yrgtvsvtks grqcqpwnsq yphthtftal rfpelngghs 361 ycrnpgnqke apwcftlden fksdlcdipa cgk Fator de transcrição 1 relacionado a runt, isoforma AML1a do fator de transcrição 1 relacionado a runt, NP_001116079.1 1 mripvdasts rrftppstal spgkmsealp lgapdagaal agklrsgdrs mvevladhpg 61 elvrtdspnf lcsvlpthwr cnktlpiafk vvalgdvpdg tlvtvmagnd enysaelrna 121 taamknqvar fndlrfvgrs grgksftlti tvftnppqva tyhraikitv dgpreprrhr 181 qklddqtkpg slsfserlse leqlrrtamr vsphhpaptp npraslnhst afnpqpqsqm 241 qeedtapwrc Fator de transcrição 1 relacionado a runt, isoforma AML1b do fator de transcrição 1 relacionado a runt, NP_001001890.1 1 mripvdasts rrftppstal spgkmsealp lgapdagaal agklrsgdrs mvevladhpg 61 elvrtdspnf lcsvlpthwr cnktlpiafk vvalgdvpdg tlvtvmagnd enysaelrna 121 taamknqvar fndlrfvgrs grgksftlti tvftnppqva tyhraikitv dgpreprrhr
181 qklddqtkpg slsfserlse leqlrrtamr vsphhpaptp npraslnhst afnpqpqsqm 241 qdtrqiqpsp pwsydqsyqy lgsiaspsvh patpispgra sgmttlsael ssrlstapdl 301 tafsdprqfp alpsisdprm hypgaftysp tpvtsgigig msamgsatry htylpppypg 361 ssqaqggpfq asspsyhlyy gasagsyqfs mvggersppr ilppctnast gsallnpslp 421 nqsdvveaeg shsnsptnma psarleeavw rpy Fator de transcrição 1 relacionado a runt, isoforma AML1c do fator de transcrição 1 relacionado a runt, NP_001745.2 1 masdsifesf psypqcfmre cilgmnpsrd vhdastsrrf tppstalspg kmsealplga 61 pdagaalagk lrsgdrsmve vladhpgelv rtdspnflcs vlpthwrcnk tlpiafkvva 121 lgdvpdgtlv tvmagndeny saelrnataa mknqvarfnd lrfvgrsgrg ksftltitvf 181 tnppqvatyh raikitvdgp reprrhrqkl ddqtkpgsls fserlseleq lrrtamrvsp 241 hhpaptpnpr aslnhstafn pqpqsqmqdt rqiqpsppws ydqsyqylgs iaspsvhpat 301 pispgrasgm ttlsaelssr lstapdltaf sdprqfpalp sisdprmhyp gaftysptpv 361 tsgigigmsa mgsatryhty lpppypgssq aqggpfqass psyhlyygas agsyqfsmvg 421 gerspprilp pctnastgsa llnpslpnqs dvveaegshs nsptnmapsa rleeavwrpy Proteína do tensoativo A1, precursor da isoforma 1 da proteína A1 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001158116.1, NP_001158119.1, NP_005402.3 1 mwlcplalnl ilmaasgavc evkdvcvgsp gipgtpgshg lpgrdgrdgl kgdpgppgpm 61 gppgempcpp gndglpgapg ipgecgekge pgergppglp ahldeelqat lhdfrhqilq 121 trgalslqgs imtvgekvfs sngqsitfda iqeacaragg riavprnpee neaiasfvkk 181 yntyayvglt egpspgdfry sdgtpvnytn wyrgepagrg keqcvemytd gqwndrncly 241 srlticef
Proteína do tensoativo A1, precursor da isoforma 2 da proteína A1 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001087239.2 1 mrpcqvpgaa tgpramwlcp lalnlilmaa sgavcevkdv cvgspgipgt pgshglpgrd 61 grdglkgdpg ppgpmgppge mpcppgndgl pgapgipgec gekgepgerg ppglpahlde 121 elqatlhdfr hqilqtrgal slqgsimtvg ekvfssngqs itfdaiqeac araggriavp 181 rnpeeneaia sfvkkyntya yvgltegpsp gdfrysdgtp vnytnwyrge pagrgkeqcv 241 emytdgqwnd rnclysrlti cef Proteína do tensoativo A1, precursor da isoforma 3 da proteína A1 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001158117.1 1 mrpcqvpgaa tgpramwlcp lalnlilmaa sgavcevkdv cvgtpgipge cgekgepger 61 gppglpahld eelqatlhdf rhqilqtrga lslqgsimtv gekvfssngq sitfdaiqea 121 caraggriav prnpeeneai asfvkkynty ayvgltegps pgdfrysdgt pvnytnwyrg 181 epagrgkeqc vemytdgqwn drnclysrlt icef Proteína do tensoativo A1, precursor da isoforma 4 da proteína A1 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001158118.1 1 mwlcplalnl ilmaasgavc evkdvcvgtp gipgecgekg epgergppgl pahldeelqa 61 tlhdfrhqil qtrgalslqg simtvgekvf ssngqsitfd aiqeacarag griavprnpe 121 eneaiasfvk kyntyayvgl tegpspgdfr ysdgtpvnyt nwyrgepagr gkeqcvemyt 181 dgqwndrncl ysrlticef Proteína do tensoativo A2, precursor da isoforma 1 da proteína A2 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001092138.1, NP_001307742.1 1 mwlcplaltl ilmaasgaac evkdvcvgsp gipgtpgshg lpgrdgrdgv kgdpgppgpm 61 gppgetpcpp gnnglpgapg vpgergekge agergppglp ahldeelqat lhdfrhqilq
121 trgalslqgs imtvgekvfs sngqsitfda iqeacaragg riavprnpee neaiasfvkk 181 yntyayvglt egpspgdfry sdgtpvnytn wyrgepagrg keqcvemytd gqwndrncly 241 srlticef Proteína do tensoativo A2, precursor da isoforma 2 da proteína A2 associada ao tensoativo pulmonar, NP_001307743.1 1 mpgaatgpra mwlcplaltl ilmaasgaac evkdvcvgsp gipgtpgshg lpgrdgrdgv 61 kgdpgppgpm gppgetpcpp gnnglpgapg vpgergekge agergppglp ahldeelqat 121 lhdfrhqilq trgalslqgs imtvgekvfs sngqsitfda iqeacaragg riavprnpee 181 neaiasfvkk yntyayvglt egpspgdfry sdgtpvnytn wyrgepagrg keqcvemytd 241 gqwndrncly srlticef Proteína B do tensoativo, precursor da proteína B associada ao tensoativo pulmonar, NP_000533.3, NP_942140.2 1 mhqagypgcr gamaeshllq wlllllptlc gpgtaawtts slacaqgpef wcqsleqalq 61 cralghclqe vwghvgaddl cqecedivhi lnkmakeaif qdtmrkfleq ecnvlplkll 121 mpqcnqvldd yfplvidyfq nqtdsngicm hlglcksrqp epeqepgmsd plpkplrdpl 181 pdplldklvl pvlpgalqar pgphtqdlse qqfpiplpyc wlcralikri qamipkgala 241 vavaqvcrvv plvaggicqc laerysvill dtllgrmlpq lvcrlvlrcs mddsagprsp 301 tgewlprdse chlcmsvttq agnsseqaip qamlqacvgs wldrekckqf veqhtpqllt 361 lvprgwdaht tcqalgvcgt mssplqcihs pdl Proteína C do tensoativo, precursor da isoforma 1 da proteína C associada ao tensoativo pulmonar, NP_001165881.1, NP_003009.2 1 mdvgskevlm esppdysaap rgrfgipccp vhlkrllivv vvvvlivvvi vgallmglhm 61 sqkhtemvle msigapeaqq rlalsehlvt tatfsigstg lvvydyqqll iaykpapgtc 121 cyimkiapes ipslealtrk vhnfqmecsl qakpavptsk lgqaegrdag sapsggdpaf
181 lgmavstlcg evplyyi Proteína C do tensoativo, precursor da isoforma 2 da proteína C associada ao tensoativo pulmonar, NP_001165828.1, NP_001304707.1, NP_001304709.1 1 mdvgskevlm esppdysaap rgrfgipccp vhlkrllivv vvvvlivvvi vgallmglhm 61 sqkhtemvle msigapeaqq rlalsehlvt tatfsigstg lvvydyqqll iaykpapgtc 121 cyimkiapes ipslealtrk vhnfqakpav ptsklgqaeg rdagsapsgg dpaflgmavs 181 tlcgevplyy i Proteína C do tensoativo, precursor da isoforma 3 da proteína C associada ao tensoativo pulmonar, NP_001304708.1 1 mdvgskevlm esppvlemsi gapeaqqrla lsehlvttat fsigstglvv ydyqqlliay 61 kpapgtccyi mkiapesips lealtrkvhn fqmecslqak pavptsklgq aegrdagsap 121 sggdpaflgm avstlcgevp lyyi Proteína D do tensoativo, precursor da proteína D associada ao tensoativo pulmonar, NP_003010.4 1 mllfllsalv lltqplgyle aemktyshrt mpsactlvmc ssvesglpgr dgrdgregpr 61 gekgdpglpg aagqagmpgq agpvgpkgdn gsvgepgpkg dtgpsgppgp pgvpgpagre 121 gplgkqgnig pqgkpgpkge agpkgevgap gmqgsagarg lagpkgergv pgergvpgnt 181 gaagsagamg pqgspgargp pglkgdkgip gdkgakgesg lpdvaslrqq vealqgqvqh 241 lqaafsqykk velfpngqsv gekifktagf vkpfteaqll ctqaggqlas prsaaenaal 301 qqlvvaknea aflsmtdskt egkftyptge slvysnwapg epnddggsed cveiftngkw 361 ndracgekrl vvcef Membro 5 da família de carreador de soluto 2, família de carreador de soluto 2, isoforma 1 do membro transportador de glicose facilitado 5, NP_001315548.1, NP_003030.1
1 meqqdqsmke grltlvlala tliaafgssf qygynvaavn spallmqqfy netyygrtge 61 fmedfpltll wsvtvsmfpf ggfigsllvg plvnkfgrkg allfnnifsi vpailmgcsr 121 vatsfeliii srllvgicag vssnvvpmyl gelapknlrg algvvpqlfi tvgilvaqif 181 glrnllanvd gwpillgltg vpaalqllll pffpespryl liqkkdeaaa kkalqtlrgw 241 dsvdrevaei rqedeaekaa gfisvlklfr mrslrwqlls iivlmggqql sgvnaiyyya 301 dqiylsagvp eehvqyvtag tgavnvvmtf cavfvvellg rrlllllgfs icliaccvlt 361 aalalqdtvs wmpyisivcv isyvighalg pspipallit eiflqssrps afmvggsvhw 421 lsnftvglif pfiqeglgpy sfivfavicl lttiyifliv petkaktfie inqiftkmnk 481 vsevypekee lkelppvtse q Membro 5 da família de carreador de soluto 2, família de carreador de soluto 2, isoforma 2 do membro transportador de glicose facilitado 5, NP_001129057.1 1 meqqdqsmke grltlvlala tliaafgssf qygynvaavn spallmqqfy netyygrtge 61 fmedfpltll wsvtvsmfpf ggfigsllvg plvnkfgrkg allfnnifsi vpailmgcsr 121 vatsfeliii srllvgicag vssnvvpmyl gelapknlrg algvvpqlfi tvgilvaqif 181 glrnllanvd gefrtsrehp hpftttlgpl lvfqshhhrt glsadwsllt gwmslggpsc 241 pept Membro 5 da família de carreador de soluto 2, família de carreador de soluto 2, isoforma 3 do membro transportador de glicose facilitado 5, NP_001315549.1 1 mgttwllstp qhwtgefmed fpltllwsvt vsmfpfggfi gsllvgplvn kfgrkgallf 61 nnifsivpai lmgcsrvats feliiisrll vgicagvssn vvpmylgela pknlrgalgv 121 vpqlfitvgi lvaqifglrn llanvdgwpi llgltgvpaa lqllllpffp esprylliqk 181 kdeaaakkal qtlrgwdsvd revaeirqed eaekaagfis vlklfrmrsl rwqllsiivl 241 mggqqlsgvn aiyyyadqiy lsagvpeehv qyvtagtgav nvvmtfcavf vvellgrrll 301 lllgfsicli accvltaala lqdtvswmpy isivcvisyv ighalgpspi palliteifl 361 qssrpsafmv ggsvhwlsnf tvglifpfiq eglgpysfiv faviclltti yiflivpetk 421 aktfieinqi ftkmnkvsev ypekeelkel ppvtseq Membro 5 da família de carreador de soluto 2, família de carreador de soluto 2, isoforma 4 do membro transportador de glicose facilitado 5,
NP_001315550.1 1 mylgelapkn lrgalgvvpq lfitvgilva qifglrnlla nvdgwpillg ltgvpaalql 61 lllpffpesp rylliqkkde aaakkalqtl rgwdsvdrev aeirqedeae kaagfisvlk 121 lfrmrslrwq llsiivlmgg qqlsgvnaiy yyadqiylsa gvpeehvqyv tagtgavnvv 181 mtfcavfvve llgrrlllll gfsicliacc vltaalalqd tvswmpyisi vcvisyvigh 241 algpspipal liteiflqss rpsafmvggs vhwlsnftvg lifpfiqegl gpysfivfav 301 icllttiyif livpetkakt fieinqiftk mnkvsevype keelkelppv tseq Antígeno 9 associado ao esperma, isoforma 1 da proteína C-Jun-amino- terminal de interação com quinase 4, NP_001124000.1 1 meledgvvyq eepggsgavm servsglags iyreferlig rydeevvkel mplvvavlen 61 ldsvfaqdqe hqvelellrd dneqlitqye rekalrkhae ekfiefedsq eqekkdlqtr 121 veslesqtrq lelkaknyad qisrleerea elkkeynalh qrhtemihny mehlertklh 181 qlsgsdqles tahsrirker pislgifplp agdglltpda qkggetpgse qwkfqelsqp 241 rshtslkvsn spepqkaveq edelsdvsqg gskattpast ansdvatipt dtplkeeneg 301 fvkvtdapnk seiskhievq vaqetrnvst gsaeneekse vqaiiestpe ldmdkdlsgy 361 kgsstptkgi enkafdrnte slfeelssag sgligdvdeg adllgmgrev enlilentql 421 letknalniv kndliakvde ltcekdvlqg eleavkqakl kleeknrele eelrkaraea 481 edarqkakdd ddsdiptaqr krftrvemar vlmernqyke rlmelqeavr wtemirasre 541 npamqekkrs siwqffsrlf ssssnttkkp eppvnlkyna ptshvtpsvk krsstlsqlp 601 gdkskafdfl seeteaslas rreqkreqyr qvkahvqked grvqafgwsl pqkykqvtng 661 qgenkmknlp vpvylrplde kdtsmklwca vgvnlsggkt rdggsvvgas vfykdvagld 721 tegskqrsas qssldkldqe lkeqqkelkn qeelsslvwi ctsthsatkv liidavqpgn 781 ildsftvcns hvlciasvpg aretdypage dlsesgqvdk aslcgsmtsn ssaetdsllg 841 gitvvgcsae gvtgaatsps tngaspvmdk ppemeaense vdenvptaee ateategnag
901 saedtvdisq tgvytehvft dplgvqiped lspvyqssnd sdaykdqisv lpneqdlvre 961 eaqkmssllp tmwlgaqngc lyvhssvaqw rkclhsiklk dsilsivhvk givlvaladg 1021 tlaifhrgvd gqwdlsnyhl ldlgrphhsi rcmtvvhdkv wcgyrnkiyv vqpkamkiek 1081 sfdahprkes qvrqlawvgd gvwvsirlds tlrlyhahty qhlqdvdiep yvskmlgtgk 1141 lgfsfvrita lmvscnrlwv gtgngviisi pltetnktsg vpgnrpgsvi rvygdensdk 1201 vtpgtfipyc smahaqlcfh ghrdavkffv avpgqvispq ssssgtdltg dkagpsaqep 1261 gsqtplksml visggegyid frmgdegges ellgedlple psvtkaersh livwqvmygn 1321 e Antígeno 9 associado ao esperma, isoforma 2 da proteína C-Jun-amino- terminal de interação com quinase 4, NP_001123999.1 1 meledgvvyq eepggsgavm servsglags iyreferlig rydeevvkel mplvvavlen 61 ldsvfaqdqe hqvelellrd dneqlitqye rekalrkhae ekfiefedsq eqekkdlqtr 121 veslesqtrq lelkaknyad qisrleerea elkkeynalh qrhtemihny mehlertklh 181 qlsgsdqles tahsrirker pislgifplp agdglltpda qkggetpgse qwkfqelsqp 241 rshtslkdel sdvsqggska ttpastansd vatiptdtpl keenegfvkv tdapnkseis 301 khievqvaqe trnvstgsae neeksevqai iestpeldmd kdlsgykgss tptkgienka 361 fdrnteslfe elssagsgli gdvdegadll gmgrevenli lentqlletk nalnivkndl 421 iakvdeltce kdvlqgelea vkqaklklee knreleeelr karaeaedar qkakddddsd 481 iptaqrkrft rvemarvlme rnqykerlme lqeavrwtem irasrenpam qekkrssiwq 541 fvptrfsrlf ssssnttkkp eppvnlkyna ptshvtpsvk krsstlsqlp gdkskafdfl 601 seeteaslas rreqkreqyr qvkahvqked grvqafgwsl pqkykqvtng qgenkmknlp 661 vpvylrplde kdtsmklwca vgvnlsggkt rdggsvvgas vfykdvagld tegskqrsas 721 qssldkldqe lkeqqkelkn qeelsslvwi ctsthsatkv liidavqpgn ildsftvcns 781 hvlciasvpg aretdypage dlsesgqvdk aslcgsmtsn ssaetdsllg gitvvgcsae 841 gvtgaatsps tngaspvmdk ppemeaense vdenvptaee ateategnag saedtvdisq 901 tgvytehvft dplgvqiped lspvyqssnd sdaykdqisv lpneqdlvre eaqkmssllp 961 tmwlgaqngc lyvhssvaqw rkclhsiklk dsilsivhvk givlvaladg tlaifhrgvd 1021 gqwdlsnyhl ldlgrphhsi rcmtvvhdkv wcgyrnkiyv vqpkamkiek sfdahprkes 1081 qvrqlawvgd gvwvsirlds tlrlyhahty qhlqdvdiep yvskmlgtgk lgfsfvrita 1141 lmvscnrlwv gtgngviisi pltetnktsg vpgnrpgsvi rvygdensdk vtpgtfipyc 1201 smahaqlcfh ghrdavkffv avpgqvispq ssssgtdltg dkagpsaqep gsqtplksml 1261 visggegyid frmgdegges ellgedlple psvtkaersh livwqvmygn e Antígeno 9 associado ao esperma, isoforma 3 da proteína C-Jun-amino- terminal de interação com quinase 4, NP_003962.3 1 meledgvvyq eepggsgavm servsglags iyreferlig rydeevvkel mplvvavlen 61 ldsvfaqdqe hqvelellrd dneqlitqye rekalrkhae ekfiefedsq eqekkdlqtr 121 veslesqtrq lelkaknyad qisrleerea elkkeynalh qrhtemihny mehlertklh 181 qlsgsdqles tahsrirker pislgifplp agdglltpda qkggetpgse qwkfqelsqp 241 rshtslkdel sdvsqggska ttpastansd vatiptdtpl keenegfvkv tdapnkseis 301 khievqvaqe trnvstgsae neeksevqai iestpeldmd kdlsgykgss tptkgienka 361 fdrnteslfe elssagsgli gdvdegadll gmgrevenli lentqlletk nalnivkndl 421 iakvdeltce kdvlqgelea vkqaklklee knreleeelr karaeaedar qkakddddsd 481 iptaqrkrft rvemarvlme rnqykerlme lqeavrwtem irasrenpam qekkrssiwq 541 ffsrlfssss nttkkpeppv nlkynaptsh vtpsvkkrss tlsqlpgdks kafdflseet
601 easlasrreq kreqyrqvka hvqkedgrvq afgwslpqky kqvtngqgen kmknlpvpvy 661 lrpldekdts mklwcavgvn lsggktrdgg svvgasvfyk dvagldtegs kqrsasqssl 721 dkldqelkeq qkelknqeel sslvwictst hsatkvliid avqpgnilds ftvcnshvlc 781 iasvpgaret dypagedlse sgqvdkaslc gsmtsnssae tdsllggitv vgcsaegvtg 841 aatspstnga spvmdkppem eaensevden vptaeeatea tegnagsaed tvdisqtgvy 901 tehvftdplg vqipedlspv yqssndsday kdqisvlpne qdlvreeaqk mssllptmwl 961 gaqngclyvh ssvaqwrkcl hsiklkdsil sivhvkgivl valadgtlai fhrgvdgqwd 1021 lsnyhlldlg rphhsircmt vvhdkvwcgy rnkiyvvqpk amkieksfda hprkesqvrq 1081 lawvgdgvwv sirldstlrl yhahtyqhlq dvdiepyvsk mlgtgklgfs fvritalmvs 1141 cnrlwvgtgn gviisiplte tnktsgvpgn rpgsvirvyg densdkvtpg tfipycsmah 1201 aqlcfhghrd avkffvavpg qvispqssss gtdltgdkag psaqepgsqt plksmlvisg 1261 gegyidfrmg deggesellg edlplepsvt kaershlivw qvmygne Antígeno 9 associado ao esperma, isoforma 4 da proteína C-Jun-amino- terminal de interação com quinase 4, NP_001238900.1 1 mspgcmllfv fgfvggavvi nsailvslsv lllvhfsist gvpaltqnlp rilrkerpis 61 lgifplpagd glltpdaqkg getpgseqwk fqelsqprsh tslkdelsdv sqggskattp 121 astansdvat iptdtplkee negfvkvtda pnkseiskhi evqvaqetrn vstgsaenee 181 ksevqaiies tpeldmdkdl sgykgsstpt kgienkafdr nteslfeels sagsgligdv 241 degadllgmg revenlilen tqlletknal nivkndliak vdeltcekdv lqgeleavkq 301 aklkleeknr eleeelrkar aeaedarqka kddddsdipt aqrkrftrve marvlmernq 361 ykerlmelqe avrwtemira srenpamqek krssiwqffs rlfssssntt kkpeppvnlk 421 ynaptshvtp svkkrsstls qlpgdkskaf dflseeteas lasrreqkre qyrqvkahvq 481 kedgrvqafg wslpqkykqv tngqgenkmk nlpvpvylrp ldekdtsmkl wcavgvnlsg 541 gktrdggsvv gasvfykdva gldtegskqr sasqssldkl dqelkeqqke lknqeelssl 601 vwictsthsa tkvliidavq pgnildsftv cnshvlcias vpgaretdyp agedlsesgq 661 vdkaslcgsm tsnssaetds llggitvvgc saegvtgaat spstngaspv mdkppemeae 721 nsevdenvpt aeeateateg nagsaedtvd isqtgvyteh vftdplgvqi pedlspvyqs 781 sndsdaykdq isvlpneqdl vreeaqkmss llptmwlgaq ngclyvhssv aqwrkclhsi 841 klkdsilsiv hvkgivlval adgtlaifhr gvdgqwdlsn yhlldlgrph hsircmtvvh 901 dkvwcgyrnk iyvvqpkamk ieksfdahpr kesqvrqlaw vgdgvwvsir ldstlrlyha 961 htyqhlqdvd iepyvskmlg tgklgfsfvr italmvscnr lwvgtgngvi isipltetvi 1021 lhqgrllglr anktsgvpgn rpgsvirvyg densdkvtpg tfipycsmah aqlcfhghrd 1081 avkffvavpg qvispqssss gtdltgdkag psaqepgsqt plksmlvisg gegyidfrmg 1141 deggesellg edlplepsvt kaershlivw qvmygne Homólogo SGT1, conjunto de complexo de cinetocore MIS12 cochaperona, isoforma A de homólogo de proteína SGT1, NP_006695.1 1 maaaaagtat sqrffqsfsd alidedpqaa leeltkaleq kpddaqyycq raychillgn 61 ycvavadakk slelnpnnst amlrkgicey heknyaaale tftegqklds adanfsvwik 121 rcqeaqngse sevwthqski kydwyqtesq vvitlmiknv qkndvnvefs ekelsalvkl 181 psgedynlkl ellhpiipeq stfkvlstki eiklkkpeav rweklegqgd vptpkqfvad 241 vknlypsssp ytrnwdklvg eikeeeknek legdaalnrl fqqiysdgsd evkramnksf 301 mesggtvlst nwsdvgkrkv einppddmew kky Homólogo SGT1, conjunto de complexo de cinetocore MIS12 cochaperona, isoforma B de homólogo de proteína SGT1, NP_001124384.1
1 maaaaagtat sqrffqsfsd alidedpqaa leeltkaleq kpddaqyycq raychillgn 61 ycvavadakk slelnpnnst amlrkgicey heknyaaale tftegqkldi etgfhrvgqa 121 glqlltssdp paldsqsagi tgadanfsvw ikrcqeaqng sesevwthqs kikydwyqte 181 sqvvitlmik nvqkndvnve fsekelsalv klpsgedynl klellhpiip eqstfkvlst 241 kieiklkkpe avrweklegq gdvptpkqfv advknlypss spytrnwdkl vgeikeeekn 301 eklegdaaln rlfqqiysdg sdevkramnk sfmesggtvl stnwsdvgkr kveinppddm 361 ewkky Homólogo SGT1, conjunto de complexo de cinetocore MIS12 cochaperona, isoforma C do homólogo de proteína SGT1, NP_001307760.1 1 mlsqkevava dakkslelnp nnstamlrkg iceyheknya aaletftegq kldsadanfs 61 vwikrcqeaq ngsesevwth qskikydwyq tesqvvitlm iknvqkndvn vefsekelsa 121 lvklpsgedy nlklellhpi ipeqstfkvl stkieiklkk peavrwekle gqgdvptpkq 181 fvadvknlyp ssspytrnwd klvgeikeee kneklegdaa lnrlfqqiys dgsdevkram 241 nksfmesggt vlstnwsdvg krkveinppd dmewkky Membro 2 da família sulfotransferase 1C, isoforma a sulfotransferase 1C2, NP_001047.1 1 maltsdlgkq iklkevegtl lqpatvdnws qiqsfeakpd dllictypka gttwiqeivd 61 mieqngdvek cqraiiqhrh pfiewarppq psgvekakam psprilkthl stqllppsfw 121 ennckflyva rnakdcmvsy yhfqrmnhml pdpgtweeyf etfingkvvw gswfdhvkgw 181 wemkdrhqil flfyedikrd pkheirkvmq fmgkkvdetv ldkivqetsf ekmkenpmtn 241 rstvsksild qsissfmrkg tvgdwknhft vaqnerfdei yrrkmegtsi nfcmel Membro 2 da família sulfotransferase 1C, isoforma b sulfotransferase
1C2, NP_789795.1 1 maltsdlgkq iklkevegtl lqpatvdnws qiqsfeakpd dllictypka gttwiqeivd 61 mieqngdvek cqraiiqhrh pfiewarppq psetgfhhva qaglkllsss nppastsqsa 121 kitdllppsf wennckflyv arnakdcmvs yyhfqrmnhm lpdpgtweey fetfingkvv 181 wgswfdhvkg wwemkdrhqi lflfyedikr dpkheirkvm qfmgkkvdet vldkivqets 241 fekmkenpmt nrstvsksil dqsissfmrk gtvgdwknhf tvaqnerfde iyrrkmegts 301 infcmel Proteína transmembrana Proteína transmembrana Proteína transmembrana Proteína transmembrana Proteína transmembrana Proteína transmembrana Proteína transmembrana 52B, isoform 1, NP_694567.1 1 mswrpqpcci sscclttdwv hlwyiwllvv igallllcgl tslcfrcccl srqqngedgg 61 pppcevtvia fdhdstlqst itslqsvfgp aarrilavah shsslgqlps sldtlpgyee 121 alhmsrftva mcgqkapdlp pvpeekqlpp tekestrivd swn Proteína transmembrana 52B, precursor da isoforma 2, NP_001073283.1 1 mgvrvhvvaa sallyfills gtrceencgn pehclttdwv hlwyiwllvv igallllcgl 61 tslcfrcccl srqqngedgg pppcevtvia fdhdstlqst itslqsvfgp aarrilavah 121 shsslgqlps sldtlpgyee alhmsrftva mcgqkapdlp pvpeekqlpp tekestrivd 181 swn Exportina 7, NP_055839.3 1 madhvqslaq lenlckqlye ttdtttrlqa ekalveftns pdclskcqll lergsssysq 61 llaatcltkl vsrtnnplpl eqridirnyv lnylatrpkl atfvtqaliq lyaritklgw 121 fdcqkddyvf rnaitdvtrf lqdsveycii gvtilsqltn einqadtthp ltkhrkiass 181 frdsslfdif tlscnllkqa sgknlnlnde sqhgllmqll klthnclnfd figtstdess 241 ddlctvqipt swrsafldss tlqlffdlyh sippsfsplv lsclvqiasv rrslfnnaer 301 akflshlvdg vkrilenpqs lsdpnnyhef crllarlksn yqlgelvkve nypevirlia
361 nftvtslqhw efapnsvhyl lslwqrlaas vpyvkateph mletytpevt kayitsrles 421 vhiilrdgle dpledtglvq qqldqlstig rceyektcal lvqlfdqsaq syqellqsas 481 aspmdiavqe grltwlvyii gaviggrvsf astdeqdamd gelvcrvlql mnltdsrlaq 541 agneklelam lsffeqfrki yigdqvqkss klyrrlsevl glndetmvls vfigkiitnl 601 kywgrcepit sktlqllndl sigyssvrkl vklsavqfml nnhtsehfsf lginnqsnlt 661 dmrcrttfyt algrllmvdl gededqyeqf mlpltaafea vaqmfstnsf neqeakrtlv 721 glvrdlrgia fafnaktsfm mlfewiypsy mpilqraiel wyhdpacttp vlklmaelvh 781 nrsqrlqfdv sspngillfr etskmitmyg nriltlgevp kdqvyalklk gisicfsmlk 841 aalsgsyvnf gvfrlygdda ldnalqtfik lllsiphsdl ldypklsqsy ysllevltqd 901 hmnfiaslep hvimyilssi segltaldtm vctgccscld hivtylfkql srstkkrttp 961 lnqesdrflh imqqhpemiq qmlstvlnii ifedcrnqws msrpllglil lnekyfsdlr 1021 nsivnsqppe kqqamhlcfe nlmegiernl ltknrdrftq nlsafrrevn dsmknstygv 1081 nsndmms Proto-oncogene 1 YES, família Src tirosina quinase, tirosina-proteína quinase Sim, NP_005424.1 1 mgcikskenk spaikyrpen tpepvstsvs hygaepttvs pcpsssakgt avnfsslsmt 61 pfggssgvtp fggasssfsv vpssypaglt ggvtifvaly dyearttedl sfkkgerfqi 121 inntegdwwe arsiatgkng yipsnyvapa dsiqaeewyf gkmgrkdaer lllnpgnqrg 181 iflvresett kgayslsird wdeirgdnvk hykirkldng gyyittraqf dtlqklvkhy 241 tehadglchk lttvcptvkp qtqglakdaw eipreslrle vklgqgcfge vwmgtwngtt 301 kvaiktlkpg tmmpeaflqe aqimkklrhd klvplyavvs eepiyivtef mskgslldfl 361 kegdgkylkl pqlvdmaaqi adgmayierm nyihrdlraa nilvgenlvc kiadfglarl 421 iedneytarq gakfpikwta peaalygrft iksdvwsfgi lqtelvtkgr vpypgmvnre 481 vleqvergyr mpcpqgcpes lhelmnlcwk kdpderptfe yiqsfledyf tatepqyqpg 541 enl Domínio bobina enrolada contendo 80, domínio bobina enrolada contendo precursor 80, NP_955805.1, NP_955806.1
1 mtwrmgprft mllamwlvcg sephphatir gshggrkvpl vspdssrpar flrhtgrsrg 61 ierstleepn lqplqrrrsv pvlrlarpte pparsdinga avrpeqrpaa rgspremird 121 egssarsrml rfpsgssspn ilasfagknr vwvisaphas egyyrlmmsl lkddvycela 181 erhiqqivlf hqageeggkv rritsegqil eqpldpslip klmsflklek gkfgmvllkk 241 tlqveerypy pvrleamyev idqgpirrie kirqkgfvqk ckasgvegqv vaegndgggg 301 agrpslgsek kkedprraqv pptresrvkv lrklaatapa lpqppstpra ttlppapatt 361 vtrstsravt vaarpmttta fpttqrpwtp spshrppttt evitarrpsv senlyppsrk 421 dqhrerpqtt rrpskatsle sftnapptti sepstraagp grfrdnrmdr rehghrdpnv 481 vpgppkpake kppkkkaqdk ilsneyeeky dlsrptasql edelqvgnvp lkkakeskkh 541 eklekpekek kkkmknenad kllksekqmk ksekkskqek ekskkkkggk teqdgyqkpt 601 nkhftqspkk svadllgsfe gkrrlllita pkaennmyvq qrdeylesfc kmatrkisvi 661 tifgpvnnst mkidhfqldn ekpmrvvdde dlvdqrlise lrkeygmtyn dffmvltdvd 721 lrvkqyyevp itmksvfdli dtfqsrikdm ekqkkegivc kedkkqslen flsrfrwrrr 781 llvisapnde dwaysqqlsa lsgqacnfgl rhitilkllg vgeevggvle lfpingssvv 841 eredvpahlv kdirnyfqvs peyfsmllvg kdgnvkswyp spmwsmvivy dlidsmqlrr 901 qemaiqqslg mrcpedeyag ygyhsyhqgy qdgyqddyrh hesyhhgypy Precursor da proteína de ligação à acrosina NP_115878.2 1 mrkpaagflp sllkvlllpl apaaaqdstq astpgsplsp teyerffall tptwkaettc 61 rlrathgcrn ptlvqldqye nhglvpdgav csnlpyaswf esfcqfthyr csnhvyyakr 121 vlcsqpvsil spntlkeiea saevspttmt spisphftvt erqtfqpwpe rlsnnveell 181 qsslslggqe qapehkqeqg vehrqeptqe hkqeegqkqe eqeeeqeeeg kqeegqgtke 241 greavsqlqt dsepkfhses lssnpssfap rvrevestpm imeniqelir saqeidemne 301 iydensywrn qnpgsllqlp hteallvlcy siventciit ptakawkyme eeilgfgksv
361 cdslgrrhms tcalcdfcsl kleqchseas lqrqqcdtsh ktpfvsplla sqslsignqv 421 gspesgrfyg ldlygglhmd fwcarlatkg cedvrvsgwl qteflsfqdg dfptkicdtd 481 yiqypnycsf ksqqclmrnr nrkvsrmrcl qnetysalsp gksedvvlrw sqefstltlg 541 qfg Alfa-fetoproteína, isoforma 1 NP_001125.1 1 mkwvesifli fllnftesrt lhrneygias ildsyqctae isladlatif faqfvqeaty 61 kevskmvkda ltaiekptgd eqssgclenq lpafleelch ekeilekygh sdccsqseeg 121 rhncflahkk ptpasiplfq vpepvtscea yeedretfmn kfiyeiarrh pflyaptill 181 waarydkiip scckaenave cfqtkaatvt kelresslln qhacavmknf gtrtfqaitv 241 tklsqkftkv nfteiqklvl dvahvhehcc rgdvldclqd gekimsyics qqdtlsnkit 301 eccklttler gqciihaend ekpeglspnl nrflgdrdfn qfssgeknif lasfvheysr 361 rhpqlavsvi lrvakgyqel lekcfqtenp lecqdkgeee lqkyiqesqa lakrscglfq 421 klgeyylqna flvaytkkap qltsselmai trkmaataat ccqlsedkll acgegaadii 481 ighlcirhem tpvnpgvgqc ctssyanrrp cfsslvvdet yvppafsddk fifhkdlcqa 541 qgvalqtmkq eflinlvkqk pqiteeqlea viadfsglle kccqgqeqev cfaeegqkli 601 sktraalgv Alfa-fetoproteína, isoforma 2 NP_001341646.1 1 mnkfiyeiar rhpflyapti llwaarydki ipscckaena vecfqtkaat vtkelressl 61 lnqhacavmk nfgtrtfqai tvtklsqkft kvnfteiqkl vldvahvheh ccrgdvldcl 121 qdgerimsyi csqqdtlsnk iteccklttl ergqciihae ndekpeglsp nlnrflgdrd 181 fnqfssgekn iflasfvhey srrhpqlavs vilrvakgyq ellekcfqte nplecqdkge 241 eelqkyiqes qalakrscgl fqklgeyylq naflvaytkk apqltsselm aitrkmaata 301 atccqlsedk llacgegaad iiighlcirh emtpvnpgvg qcctssyanr rpcfsslvvd 361 etyvppafsd dkfifhkdlc qaqgvalqtm kqeflinlvk qkpqiteeql eaviadfsgl 421 lekccqgqeq evcfaeegqk lisktraalg v Ausente na proteína NP_001615.2 de melanoma 1 1 mplsppaqgd pgepspcrpp kkhttfhlwr skkkqqpapp dcgvfvphpl papagearal 61 dvvdgkyvvr dsqefplhcg esqffhttse algslllesg ifkksraqpp ednrrkpvlg 121 klgtlftagr rrnsrngles ptrsnakpls pkdvvaspkl peresersrs qssqlkqtdt
181 seegsprenp reaegelpes ggpaappdae lsprwsssaa avavqqchen dspqleplea 241 egepfpdatt takqlhsspg nssrqenaet parspgedas pgagheqeaf lgvrgapgsp 301 tqerpagglg eapngapsvc aeegslgprn arsqppkgas dlpgeppaeg aahtassaqa 361 dctarpkgha hpakvltldi ylsktegaqv depvvitpra edcgdwddme krssgrrsgr 421 rrgsqkstds pgadaelpes aarddavfdd evapnaasdn asaekkvksp raaldggvas 481 aaspeskpsp gtkgqlrges drskqpppas sptkrkgrsr aleavpappa sgprapakes 541 ppkrvpdpsp vtkgtaaesg eeaaraipre lpvksssllp eikpehkrgp lpnhfngrae 601 ggrsrelgra agapgasdad glkprnhfgv grstvttkvt lpakpkhvel nlktpknlds 661 lgnehnpfsq pvhkgntatk islfenkrtn ssprhtdirg qrntpasskt fvgraklnla 721 kkakemeqpe kkvmpnspqn gvlvketaie tkvtvseeei lpatrgmngd ssenqalgpq 781 pnqddkadvq tdagclsepv asalipvkdh kllekedsea adskslvlen vtdtaqdipt 841 tvdtkdlppt ampkpqhtfs dsqspaessp gpslslsapa pgdvpkdtcv qspissfpct 901 dlkvsenhkg cvlpvsrqnn ekmpllelgg ettpplster speavgsecp srvlvqvrsf 961 vlpvestqdv ssqvipesse vrevqlptch snepevvsva scappqeevl gnehshctae 1021 laaksgpqvi ppasektlpi qaqsqgsrtp lmaessptns pssgnhlatp qrpdqtvtng 1081 qdspasllni sagsddsvfd sssdmekfte iikqmdsavc mpmkrkkarm pnspaphfam 1141 ppihedhlek vfdpkvftfg lgkkkesqpe mspalhlmqn ldtksklrpk rasaeqsvlf 1201 kslhtntngn seplvmpein dkenrdvtng gikrsrleks alfssllssl pqdkifspsv
1261 tsvntmttaf stsqngslsq ssvsqptteg appcglnkeq snllpdnslk vfnfnsssts 1321 hsslkspshm ekypqkektk edldsrsnlh lpetkfsels klknddmeka nhiesviksn 1381 lpncansdtd fmglfkssry dpsisfsgms lsdtmtlrgs vqnklnprpg kvviysepdv 1441 sekcievfsd iqdcsswsls pvilikvvrg cwilyeqpnf eghsipleeg elelsglwgi 1501 edilerheea esdkpvvigs irhvvqdyrv shidlftepe glgilssyfd dteemqgfgv 1561 mqktcsmkvh wgtwliyeep gfqgvpfile pgeypdlsfw dteeayigsm rplkmggrkv 1621 efptdpkvvv yekpffegkc veletgmcsf vmeggeteea tgddhlpfts vgsmkvlrgi 1681 wvayekpgft ghqylleege yrdwkawggy ngelqslrpi lgdfsnahmi myseknfgsk 1741 gssidvlgiv anlketgygv ktqsinvlsg vwvayenpdf tgeqyildkg fytsfedwgg 1801 knckissvqp icldsftgpr rrnqihlfse pqfqghsqsf eettsqidds fstkscrvsg 1861 gswvvydgen ftgnqyvlee ghypclsamg cppgatfksl rfidvefsep tiilferedf 1921 kgkkielnae tvnlrslgfn tqirsvqvig giwvtyeygs yrgrqfllsp aevpnwyefs 1981 gcrqigslrp fvqkriyfrl rnkatglfms tngnledlkl lriqvmedvg addqiwiyqe 2041 gcikcriaed ccltivgslv tsgsklglal dqnadsqfws lksdgriysk lkpnlvldik 2101 ggtqydqnhi ilntvskekf tqvweamvly t Proteína de ancoragem de A-quinase 4, isoforma 1 NP_003877.2 1 mmaysdttmm sddidwlrsh rgvckvdlyn pegqqdqdrk vicfvdvstl nvedkdykda 61 assssegnln lgsleekeii vikdtekkdq sktegsvclf kqapsdpvsv lnwllsdlqk 121 yalgfqhals pststckhkv gdtegeyhra ssencysvya dqvnidylmn rpqnlrlemt 181 aakntnnnqs psappakpps tqravispdg ecsiddlsfy vnrlsslviq mahkeikekl 241 egkskclhhs icpspgnker isprtpaski asemayeave ltaaemrgtg eesreggqks 301 flyselsnks ksgdkqmsqr eskefadsis kglmvyanqv asdmmvslmk tlkvhssgkp 361 ipasvvlkrv llrhtkeivs dlidscmknl hnitgvlmtd sdfvsavkrn lfnqwkqnat 421 dimeamlkrl vsaligeeke tksqslsyas lkagshdpkc rnqslefstm kaemkerdkg 481 kmksdpcksl tsaekvgehi lkegltiwnq kqgnsckvat kacsnkdekg ekinastdsl 541 akdlivsalk liqyhltqqt kgkdtceedc pgstmgymaq stqyekcggg qsakalsvkq 601 leshrapgps tcqkenqhld sqkmdmsniv lmliqkllne npfkcedpce genkcsepra 661 skaasmsnrs dkaeeqcqeh qeldctsgmk qangqfidkl vesvmklcli makysndgaa 721 laeleeqaas ankpnfrgtr cihsgampqn yqdslghevi vnnqcstnsl qkqlqavlqw 781 iaasqfnvpm lyfmgdkdgq leklpqvsak aaekgysvgg llqevmkfak erqpdeavgk 841 varkqlldwl lanl Proteína de ancoragem de A-quinase 4, isoforma 2 NP_647450.1 1 msddidwlrs hrgvckvdly npegqqdqdr kvicfvdvst lnvedkdykd aassssegnl 61 nlgsleekei ivikdtekkd qsktegsvcl fkqapsdpvs vlnwllsdlq kyalgfqhal 121 spststckhk vgdtegeyhr assencysvy adqvnidylm nrpqnlrlem taakntnnnq 181 spsappakpp stqravispd gecsiddlsf yvnrlsslvi qmahkeikek legkskclhh 241 sicpspgnke risprtpask iasemayeav eltaaemrgt geesreggqk sflyselsnk 301 sksgdkqmsq reskefadsi skglmvyanq vasdmmvslm ktlkvhssgk pipasvvlkr 361 vllrhtkeiv sdlidscmkn lhnitgvlmt dsdfvsavkr nlfnqwkqna tdimeamlkr 421 lvsaligeek etksqslsya slkagshdpk crnqslefst mkaemkerdk gkmksdpcks
481 ltsaekvgeh ilkegltiwn qkqgnsckva tkacsnkdek gekinastds lakdlivsal 541 kliqyhltqq tkgkdtceed cpgstmgyma qstqyekcgg gqsakalsvk qleshrapgp 601 stcqkenqhl dsqkmdmsni vlmliqklln enpfkcedpc egenkcsepr askaasmsnr 661 sdkaeeqcqe hqeldctsgm kqangqfidk lvesvmklcl imakysndga alaeleeqaa 721 sankpnfrgt rcihsgampq nyqdslghev ivnnqcstns lqkqlqavlq wiaasqfnvp 781 mlyfmgdkdg qleklpqvsa kaaekgysvg gllqevmkfa kerqpdeavg kvarkqlldw 841 llanl Receptor de trirosina quinase ALK, isoforma 1 NP_004295.2 1 mgaigllwll plllstaavg sgmgtgqrag spaagpplqp replsysrlq rkslavdfvv 61 pslfrvyard lllppsssel kagrpeargs laldcapllr llgpapgvsw tagspapaea 121 rtlsrvlkgg svrklrrakq lvlelgeeai legcvgppge aavgllqfnl selfswwirq 181 gegrlrirlm pekkasevgr egrlsaaira sqprllfqif gtghsslesp tnmpspspdy 241 ftwnltwimk dsfpflshrs ryglecsfdf pceleysppl hdlrnqswsw rripseeasq 301 mdlldgpgae rskemprgsf lllntsadsk htilspwmrs ssehctlavs vhrhlqpsgr 361 yiaqllphne aareillmpt pgkhgwtvlq grigrpdnpf rvaleyissg nrslsavdff 421 alkncsegts pgskmalqss ftcwngtvlq lgqacdfhqd caqgedesqm crklpvgfyc 481 nfedgfcgwt qgtlsphtpq wqvrtlkdar fqdhqdhall lsttdvpase satvtsatfp 541 apiksspcel rmswlirgvl rgnvslvlve nktgkeqgrm vwhvaayegl slwqwmvlpl 601 ldvsdrfwlq mvawwgqgsr aivafdnisi sldcyltisg edkilqntap ksrnlfernp 661 nkelkpgens prqtpifdpt vhwlfttcga sgphgptqaq cnnayqnsnl svevgsegpl 721 kgiqiwkvpa tdtysisgyg aaggkggknt mmrshgvsvl gifnlekddm lyilvgqqge
781 dacpstnqli qkvcigennv ieeeirvnrs vhewaggggg gggatyvfkm kdgvpvplii 841 aaggggrayg aktdtfhper lennssvlgl ngnsgaaggg ggwndntsll wagkslqega 901 tgghscpqam kkwgwetrgg fggggggcss ggggggyigg naasnndpem dgedgvsfis 961 plgilytpal kvmeghgevn ikhylncshc evdechmdpe shkvicfcdh gtvlaedgvs 1021 civsptpeph lplslilsvv tsalvaalvl afsgimivyr rkhqelqamq melqspeykl 1081 sklrtstimt dynpnycfag ktssisdlke vprknitlir glghgafgev yegqvsgmpn 1141 dpsplqvavk tlpevcseqd eldflmeali iskfnhqniv rcigvslqsl prfillelma 1201 ggdlksflre trprpsqpss lamldllhva rdiacgcqyl eenhfihrdi aarnclltcp 1261 gpgrvakigd fgmardiyra syyrkggcam lpvkwmppea fmegiftskt dtwsfgvllw 1321 eifslgympy psksnqevle fvtsggrmdp pkncpgpvyr imtqcwqhqp edrpnfaiil 1381 erieyctqdp dvintalpie ygplveeeek vpvrpkdpeg vppllvsqqa kreeerspaa 1441 ppplpttssg kaakkptaae isvrvprgpa vegghvnmaf sqsnppselh kvhgsrnkpt 1501 slwnptygsw ftekptkknn piakkephdr gnlglegsct vppnvatgrl pgasllleps 1561 sltanmkevp lfrlrhfpcg nvnygyqqqg lpleaatapg aghyedtilk sknsmnqpgp Receptor de tirosina quinese ALK, isoforma 2 NP_001340694.1 1 mqmelqspey klsklrtsti mtdynpnycf agktssisdl kevprknitl irglghgafg 61 evyegqvsgm pndpsplqva vktlpevcse qdeldflmea liiskfnhqn ivrcigvslq 121 slprfillel maggdlksfl retrprpsqp sslamldllh vardiacgcq yleenhfihr 181 diaarncllt cpgpgrvaki gdfgmardiy rasyyrkggc amlpvkwmpp eafmegifts 241 ktdtwsfgvl lweifslgym pypsksnqev lefvtsggrm dppkncpgpv yrimtqcwqh 301 qpedrpnfai ilerieyctq dpdvintalp ieygplveee ekvpvrpkdp egvppllvsq 361 qakreeersp aappplptts sgkaakkpta aeisvrvprg pavegghvnm afsqsnppse 421 lhkvhgsrnk ptslwnptyg swftekptkk nnpiakkeph drgnlglegs ctvppnvatg 481 rlpgasllle pssltanmke vplfrlrhfp cgnvnygyqq qglpleaata pgaghyedti 541 lksknsmnqp gp Angiopoietina-2, isoforma a NP_001138.1 1 mwqivfftls cdlvlaaayn nfrksmdsig kkqyqvqhgs csytfllpem dncrsssspy 61 vsnavqrdap leyddsvqrl qvlenimenn tqwlmkleny iqdnmkkemv eiqqnavqnq 121 tavmieigtn llnqtaeqtr kltdveaqvl nqttrlelql lehslstnkl ekqildqtse 181 inklqdknsf lekkvlamed khiiqlqsik eekdqlqvlv skqnsiieel ekkivtatvn 241 nsvlqkqqhd lmetvnnllt mmstsnsakd ptvakeeqis frdcaevfks ghttngiytl 301 tfpnsteeik aycdmeaggg gwtiiqrred gsvdfqrtwk eykvgfgnps geywlgnefv 361 sqltnqqryv lkihlkdweg neayslyehf ylsseelnyr ihlkgltgta gkissisqpg 421 ndfstkdgdn dkcickcsqm ltggwwfdac gpsnlngmyy pqrqntnkfn gikwyywkgs 481 gyslkattmm irpadf Angiopoietina-2, isoforma b NP_001112359.1 1 mwqivfftls cdlvlaaayn nfrksmdsig kkqyqvqhgs csytfllpem dncrsssspy 61 vsnavqrdap leyddsvqrl qvlenimenn tqwlmkleny iqdnmkkemv eiqqnavqnq 121 tavmieigtn llnqtaeqtr kltdveaqvl nqttrlelql lehslstnkl ekqildqtse 181 inklqdknsf lekkvlamed khiiqlqsik eekdqlqvlv skqnsiieel ekkivtatvn 241 nsvlqkqqhd lmetvnnllt mmstsnskdp tvakeeqisf rdcaevfksg httngiytlt 301 fpnsteeika ycdmeagggg wtiiqrredg svdfqrtwke ykvgfgnpsg eywlgnefvs
361 qltnqqryvl kihlkdwegn eayslyehfy lsseelnyri hlkgltgtag kissisqpgn 421 dfstkdgdnd kcickcsqml tggwwfdacg psnlngmyyp qrqntnkfng ikwyywkgsg 481 yslkattmmi rpadf Angiopoietina-2, isoforma c NP_001112360.1 1 mwqivfftls cdlvlaaayn nfrksmdsig kkqyqvqhgs csytfllpem dncrsssspy 61 vsnavqrdap leyddsvqrl qvlenimenn tqwlmkvlnq ttrlelqlle hslstnklek 121 qildqtsein klqdknsfle kkvlamedkh iiqlqsikee kdqlqvlvsk qnsiieelek 181 kivtatvnns vlqkqqhdlm etvnnlltmm stsnsakdpt vakeeqisfr dcaevfksgh 241 ttngiytltf pnsteeikay cdmeaggggw tiiqrredgs vdfqrtwkey kvgfgnpsge 301 ywlgnefvsq ltnqqryvlk ihlkdwegne ayslyehfyl sseelnyrih lkgltgtagk 361 issisqpgnd fstkdgdndk cickcsqmlt ggwwfdacgp snlngmyypq rqntnkfngi 421 kwyywkgsgy slkattmmir padf Angiopoietina-1, precursor da isoforma 1 NP_001137.2 1 mtvflsfafl aailthigcs nqrrspensg rrynriqhgq caytfilpeh dgncresttd 61 qyntnalqrd aphvepdfss qklqhlehvm enytqwlqkl enyivenmks emaqiqqnav 121 qnhtatmlei gtsllsqtae qtrkltdvet qvlnqtsrle iqllenslst yklekqllqq 181 tneilkihek nsllehkile megkhkeeld tlkeekenlq glvtrqtyii qelekqlnra 241 ttnnsvlqkq qlelmdtvhn lvnlctkegv llkggkreee kpfrdcadvy qagfnksgiy 301 tiyinnmpep kkvfcnmdvn gggwtviqhr edgsldfqrg wkeykmgfgn psgeywlgne 361 fifaitsqrq ymlrielmdw egnraysqyd rfhignekqn yrlylkghtg tagkqsslil 421 hgadfstkda dndncmckca lmltggwwfd acgpsnlngm fytagqnhgk lngikwhyfk 481 gpsyslrstt mmirpldf Angiopoietina-1, precursor da isoforma 2 NP_001186788.1 1 mtvflsfafl aailthigcs nqrrspensg rrynriqhgq caytfilpeh dgncresttd
61 qyntnalqrd aphvepdfss qklqhlehvm enytqwlqkl enyivenmks emaqiqqnav 121 qnhtatmlei gtsllsqtae qtrkltdvet qvlnqtsrle iqllenslst yklekqllqq 181 tneilkihek nsllehkile megkhkeeld tlkeekenlq glvtrqtyii qelekqlnra 241 ttnnsvlqkq qlelmdtvhn lvnlctkevl lkggkreeek pfrdcadvyq agfnksgiyt 301 iyinnmpepk kvfcnmdvng ggwtviqhre dgsldfqrgw keykmgfgnp sgeywlgnef 361 ifaitsqrqy mlrielmdwe gnraysqydr fhignekqny rlylkghtgt agkqsslilh 421 gadfstkdad ndncmckcal mltggwwfda cgpsnlngmf ytagqnhgkl ngikwhyfkg 481 psyslrsttm mirpldf Angiopoietina-1, precursor da isoforma 3 NP_001300980.1 1 megkhkeeld tlkeekenlq glvtrqtyii qelekqlnra ttnnsvlqkq qlelmdtvhn 61 lvnlctkegv llkggkreee kpfrdcadvy qagfnksgiy tiyinnmpep kkvfcnmdvn 121 gggwtviqhr edgsldfqrg wkeykmgfgn psgeywlgne fifaitsqrq ymlrielmdw 181 egnraysqyd rfhignekqn yrlylkghtg tagkqsslil hgadfstkda dndncmckca 241 lmltggwwfd acgpsnlngm fytagqnhgk lngikwhyfk gpsyslrstt mmirpldf Proteína 30A NP_443723.2 contendo domínio de repetição de anquirina 1 mtkrkktinl niqdaqkrta lhwacvnghe evvtflvdrk cqldvldgeh rtplmkalqc 61 hqeacanili dsgadinlvd vygntalhya vyseilsvva kllshgavie vhnkasltpl 121 llsitkrseq ivefllikna nanavnkykc talmlavchg sseivgmllq qnvdvfaadi 181 cgvtaehyav tcgfhhiheq imeyirklsk nhqntnpegt sagtpdeaap laertpdtae 241 slvektpdea aplvertpdt aeslvektpd eaaslvegts dkiqclekat sgkfeqsaee 301 tpreitspak etsekftwpa kgrprkiawe kkedtpreim spaketsekf twaakgrprk 361 iawekketpv ktgcvarvts nktkvlekgr skmiacptke sstkasandq rfpseskqee 421 deeyscdsrs lfessakiqv cipesiyqkv meinreveep pkkpsafkpa iemqnsvpnk
481 afelkneqtl radpmfppes kqkdyeensw dseslcetvs qkdvclpkat hqkeidking 541 kleespnkdg llkatcgmkv siptkalelk dmqtfkaepp gkpsafepat emqksvpnka 601 lelkneqtlr adeilpsesk qkdyeenswd teslcetvsq kdvclpkaah qkeidkingk 661 legspvkdgl lkancgmkvs iptkalelmd mqtfkaeppe kpsafepaie mqksvpnkal 721 elkneqtlra deilpseskq kdyeesswds eslcetvsqk dvclpkathq keidkingkl 781 eespdndgfl kapcrmkvsi ptkalelmdm qtfkaeppek psafepaiem qksvpnkale 841 lkneqtlrad qmfpseskqk kveenswdse slretvsqkd vcvpkathqk emdkisgkle 901 dstslskild tvhscerare lqkdhceqrt gkmeqmkkkf cvlkkklsea keiksqlenq 961 kvkweqelcs vrltlnqeee krrnadilne kireelgrie eqhrkelevk qqleqalriq 1021 dielksvesn lnqvshthen enyllhencm lkkeiamlkl eiatlkhqyq ekenkyfedi 1081 kilkeknael qmtlklkees ltkrasqysg qlkvliaent mltsklkekq dkeileaeie 1141 shhprlasav qdhdqivtsr ksqepafhia gdaclqrkmn vdvsstiynn evlhqplsea 1201 qrkskslkin lnyagdalre ntlvsehaqr dqretqcqmk eaehmyqneq dnvnkhteqq 1261 esldqklfql qsknmwlqqq lvhahkkadn kskitidihf lerkmqhhll kekneeifny 1321 nnhlknriyq yekekaeten s Receptor de andrógeno, isoforma 1 NP_000035.2 1 mevqlglgrv yprppsktyr gafqnlfqsv reviqnpgpr hpeaasaapp gasllllqqq 61 qqqqqqqqqq qqqqqqqqqq etsprqqqqq qgedgspqah rrgptgylvl deeqqpsqpq 121 salechperg cvpepgaava askglpqqlp appdeddsaa pstlsllgpt fpglsscsad 181 lkdilseast mqllqqqqqe avsegsssgr areasgapts skdnylggts tisdnakelc
241 kavsvsmglg vealehlspg eqlrgdcmya pllgvppavr ptpcaplaec kgsllddsag 301 kstedtaeys pfkggytkgl egeslgcsgs aaagssgtle lpstlslyks galdeaaayq 361 srdyynfpla lagppppppp phpharikle npldygsawa aaaaqcrygd laslhgagaa 421 gpgsgspsaa assswhtlft aeegqlygpc gggggggggg gggggggggg gggeagavap 481 ygytrppqgl agqesdftap dvwypggmvs rvpypsptcv ksemgpwmds ysgpygdmrl 541 etardhvlpi dyyfppqktc licgdeasgc hygaltcgsc kvffkraaeg kqkylcasrn 601 dctidkfrrk ncpscrlrkc yeagmtlgar klkklgnlkl qeegeasstt spteettqkl 661 tvshiegyec qpiflnvlea iepgvvcagh dnnqpdsfaa llsslnelge rqlvhvvkwa 721 kalpgfrnlh vddqmaviqy swmglmvfam gwrsftnvns rmlyfapdlv fneyrmhksr 781 mysqcvrmrh lsqefgwlqi tpqeflcmka lllfsiipvd glknqkffde lrmnyikeld 841 riiackrknp tscsrrfyql tklldsvqpi arelhqftfd llikshmvsv dfpemmaeii 901 svqvpkilsg kvkpiyfhtq Receptor de andrógeno, isoforma 2 NP_001011645.1 1 milwlhslet ardhvlpidy yfppqktcli cgdeasgchy galtcgsckv ffkraaegkq 61 kylcasrndc tidkfrrknc pscrlrkcye agmtlgarkl kklgnlklqe egeassttsp 121 teettqkltv shiegyecqp iflnvleaie pgvvcaghdn nqpdsfaall sslnelgerq 181 lvhvvkwaka lpgfrnlhvd dqmaviqysw mglmvfamgw rsftnvnsrm lyfapdlvfn 241 eyrmhksrmy sqcvrmrhls qefgwlqitp qeflcmkall lfsiipvdgl knqkffdelr 301 mnyikeldri iackrknpts csrrfyqltk lldsvqpiar elhqftfdll ikshmvsvdf 361 pemmaeiisv qvpkilsgkv kpiyfhtq Receptor de andrógeno, isoforma 3 NP_001334990.1 1 mevqlglgrv yprppsktyr gafqnlfqsv reviqnpgpr hpeaasaapp gasllllqqq 61 qqqqqqqqqq qqqqqqqqqq etsprqqqqq qgedgspqah rrgptgylvl deeqqpsqpq
121 salechperg cvpepgaava askglpqqlp appdeddsaa pstlsllgpt fpglsscsad 181 lkdilseast mqllqqqqqe avsegsssgr areasgapts skdnylggts tisdnakelc 241 kavsvsmglg vealehlspg eqlrgdcmya pllgvppavr ptpcaplaec kgsllddsag 301 kstedtaeys pfkggytkgl egeslgcsgs aaagssgtle lpstlslyks galdeaaayq 361 srdyynfpla lagppppppp phpharikle npldygsawa aaaaqcrygd laslhgagaa 421 gpgsgspsaa assswhtlft aeegqlygpc gggggggggg gggggggggg gggeagavap 481 ygytrppqgl agqesdftap dvwypggmvs rvpypsptcv ksemgpwmds ysgpygdmrl 541 etardhvlpi dyyfppqktc licgdeasgc hygaltcgsc kvffkraaeg kqkylcasrn 601 dctidkfrrk ncpscrlrkc yeagmtlgek frvgnckhlk mtrp Receptor de andrógeno, isoforma 4 NP_001334992.1 1 mevqlglgrv yprppsktyr gafqnlfqsv reviqnpgpr hpeaasaapp gasllllqqq 61 qqqqqqqqqq qqqqqqqqqq etsprqqqqq qgedgspqah rrgptgylvl deeqqpsqpq 121 salechperg cvpepgaava askglpqqlp appdeddsaa pstlsllgpt fpglsscsad 181 lkdilseast mqllqqqqqe avsegsssgr areasgapts skdnylggts tisdnakelc 241 kavsvsmglg vealehlspg eqlrgdcmya pllgvppavr ptpcaplaec kgsllddsag 301 kstedtaeys pfkggytkgl egeslgcsgs aaagssgtle lpstlslyks galdeaaayq 361 srdyynfpla lagppppppp phpharikle npldygsawa aaaaqcrygd laslhgagaa 421 gpgsgspsaa assswhtlft aeegqlygpc gggggggggg gggggggggg gggeagavap 481 ygytrppqgl agqesdftap dvwypggmvs rvpypsptcv ksemgpwmds ysgpygdmrl
541 etardhvlpi dyyfppqktc licgdeasgc hygaltcgsc kvffkraaeg kqkylcasrn 601 dctidkfrrk ncpscrlrkc yeagmtlgaa vvvserilrv fgvsewlp Receptor de andrógeno, isoforma 5 NP_001334993.1 1 mevqlglgrv yprppsktyr gafqnlfqsv reviqnpgpr hpeaasaapp gasllllqqq 61 qqqqqqqqqq qqqqqqqqqq etsprqqqqq qgedgspqah rrgptgylvl deeqqpsqpq 121 salechperg cvpepgaava askglpqqlp appdeddsaa pstlsllgpt fpglsscsad 181 lkdilseast mqllqqqqqe avsegsssgr areasgapts skdnylggts tisdnakelc 241 kavsvsmglg vealehlspg eqlrgdcmya pllgvppavr ptpcaplaec kgsllddsag 301 kstedtaeys pfkggytkgl egeslgcsgs aaagssgtle lpstlslyks galdeaaayq 361 srdyynfpla lagppppppp phpharikle npldygsawa aaaaqcrygd laslhgagaa 421 gpgsgspsaa assswhtlft aeegqlygpc gggggggggg gggggggggg gggeagavap 481 ygytrppqgl agqesdftap dvwypggmvs rvpypsptcv ksemgpwmds ysgpygdmrn 541 trrkrlwkli irsinscics pretevpvrq qk proteína acessória de transporte de ATPase H+ 1 NP_001174.2 1 mmaamatarv rmgprcaqal wrmpwlpvfl slaaaaaaaa aeqqvplvlw ssdrdlwapa 61 adtheghits dlqlstyldp alelgprnvl lflqdklsie dftayggvfg nkqdsafsnl 121 enaldlapss lvlpavdwya vstlttylqe klgasplhvd latlrelkln aslpalllir 181 lpytassglm aprevltgnd evigqvlstl ksedvpytaa ltavrpsrva rdvavvaggl 241 grqllqkqpv spvihppvsy ndtaprilfw aqnfsvaykd qwedltpltf gvqelnltgs 301 fwndsfarls ltyerlfgtt vtfkfilanr lypvsarhwf tmerlevhsn gsvayfnasq 361 vtgpsiysfh ceyvsslskk gsllvartqp spwqmmlqdf qiqafnvmge qfsyasdcas 421 ffspgiwmgl ltslfmlfif tyglhmilsl ktmdrfddhk gptisltqiv
Antígeno 1 de precursor de melanoma B NP_001178.1 1 maaravflal saqllqarlm keespvvswr lepedgtalc fif BCR/ABL fusion protein e14ab NG_050673.1 1 gcacctgcag ggagggcagg cagctagcct gaaggctgat ccccccttcc tgttagcact 61 tttgatggga ctagtggact ttggttcaga aggaagagct atgcttgtta gggcctcttg 121 tctcctccca ggagtggaca aggtgggtta ggagcagttt ctccctgagt ggctgctgct 181 gggtggttga ggagatgcac ggcttctgtt cctagtcaca aggctgcagc agacgctcct 241 cagatgctct gtgccttgga tctggcccca ctcccgtcct cccagccctc ctctcctcca 301 gctacctgcc agccggcact tttggtcaag ctgttttgca ttcactgttg cacatatgct 361 cagtcacaca cacagcatac gctatgcaca tgtgtccaca cacaccccac ccacatccca 421 catcaccccg accccctctg ctgtccttgg aaccttatta cacttcgagt cactggtttg 481 cctgtattgt gaaaccagct ggatcctgag atccccaaga cagaaatcat gatgagtatg 541 tttttggccc atgacactgg cttaccttgt gccaggcaga tggcagccac acagtgtcca 601 ccggatggtt gattttgaag cagagttagc ttgtcacctg cctccctttc ccgggacaac 661 agaagctgac ctctttgatc tcttgcgcag atgatgagtc tccggggctc tatgggtttc 721 tgaatgtcat cgtccactca gccactggat ttaagcagag ttcaagtaag tactggtttg 781 gggaggaggg ttgcagcggc cgagccaggg tctccaccca ggaaggactc atcgggcagg 841 gtgtggggaa acagggaggt tgttcagatg accacgggac acctttgacc ctggccgctg 901 tggagtgttt gtgctggttg atgccttctg ggtgtggaat tgtttttccc ggagtggcct 961 ctgccctctc ccctagcctg tctcagatcc tgggagctgg tgagctgccc cctgcaggtg 1021 gatcgagtaa ttgcaggggt ttggcaagga ctttgacaga catccccagg ggtgcccggg 1081 agtgtggggt ccaagccagg agggctgtca gcagtgcacc ttcaccccac agcagagcag 1141 atttggctgc tctgtcgagc tggatggata ctactttttt tttcctttcc ctctaagtgg 1201 gggtctcccc cagctactgg agctgtcaga acagtgaagg ctggtaacac atgagttgca 1261 ctgtgtaagt ttctcgaggc cgggcgcagt ggctcatgcc tgtaatccca gcactttggg 1321 aggctgaggc aggtggatcg cttgagctca ggagttggag accagcctga ccaacatggt 1381 gaaaccctgt gtctactaaa aatacaaaga ttagccgggc taggcagtgg gcacctgtaa 1441 tcacaactgc ttgggaggct gagggaagag aatcgcttga acccaggagg cggaggttgc 1501 agtgagccga gcttgtgcca ctgcattcca gcctgggcga cagagcaaga ctccgcctca 1561 aaaaaaaaaa aaaaaagttc ctagaaacag caaaatgtgg agacagaaag cttaccaggg 1621 attgttgggg aatggggttg ggagagagga ctaactgcag atgaacccaa gggggacttt 1681 ttaggtgaga gcagtgtcgt gaaaagactg tggtgctgtt tgcgctcaca tttacatttc 1741 ctaaaattct ttaaacccta cacttggaat ggatgaatta catgacatgc agattgcacc 1801 ttcataacat aatctttctc ctgggcccct gtctctggct gcctcataaa cgctggtgtt 1861 tccctcgtgg gcctccctgc atccctgcat ctcctcccgg gtcctgtctg tgagcaatac 1921 agcgtgacac cctacgctgc cccgtggtcc cgggcttgtc tctccttgcc tccctgttac 1981 ctttctttct atctcttcct tgccccgtgc actcaacctt gcatccccaa accaaaccta 2041 ttattcatgg accccaaact tgttcctctt atgtcctgtc cctttgaggg gcaccaccat 2101 ccacccgcat ggccaagcca gaaaccgtgg tctgctctcc ctccgttaaa tgccattctc 2161 catcagtgag gcttcttagt catctctggc tgcctggcca ggccctggct gtggcctcct 2221 ccctggtctt tgtagctctg gatatccctg cagaaagggt ccccactacc aggcctctcc 2281 atccccagtc tcaggtagtt tttctaaaat gcaaacccca ccctgcaact taccgcccac 2341 agcccagccc actcttctcc aggcctcgcc tccctccctt ccccctgcac cccacgactt 2401 ctccagcact gagctgcttc ctgtgcccca cagtggcctg gagtcccctt tgccttaact 2461 ctttgcccca tagtacagcg gggtctgctc tgattgtagg ggcttcccac atcccccagg
2521 atggctgccc tctgctgtgg catcactgtg taacaatggc gtgtacacct ctctgtcccc 2581 accagtgcag ggcccttctc atcgtagggg ctttagctgg ggtttgtgga tcgactgagt 2641 gaacgaatgt tgtgggaagt cccgtttccc agccgcaccc agggaaattc cacagagcgg 2701 gcaggggcat cgcatgaggt gctggtgttc acgccagacc acaattaggt gtttaatttt 2761 taaaaagaaa gttacaacct ttttttttta tttttatttt ttctgattct gcaaataaca 2821 cctgctctta cagaccatgt gggtgatgtg gaaaagacct gtgaccttct ccatgtccac 2881 ttctccccac agatctgtac tgcaccctgg aggtggattc ctttgggtat tttgtgaata 2941 aagcaaagac gcgcgtctac agggacacag ctgagcca Serina/treonina-proteína quinase B-raf, isoforma 1 NP_004324.2 1 maalsggggg gaepgqalfn gdmepeagag agaaassaad paipeevwni kqmikltqeh 61 iealldkfgg ehnppsiyle ayeeytskld alqqreqqll eslgngtdfs vsssasmdtv 121 tsssssslsv lpsslsvfqn ptdvarsnpk spqkpivrvf lpnkqrtvvp arcgvtvrds 181 lkkalmmrgl ipeccavyri qdgekkpigw dtdiswltge elhvevlenv pltthnfvrk 241 tfftlafcdf crkllfqgfr cqtcgykfhq rcstevplmc vnydqldllf vskffehhpi 301 pqeeaslaet altsgsspsa pasdsigpqi ltspspsksi pipqpfrpad edhrnqfgqr 361 drsssapnvh intiepvnid dlirdqgfrg dggsttglsa tppaslpgsl tnvkalqksp 421 gpqrerksss ssedrnrmkt lgrrdssddw eipdgqitvg qrigsgsfgt vykgkwhgdv 481 avkmlnvtap tpqqlqafkn evgvlrktrh vnillfmgys tkpqlaivtq wcegsslyhh 541 lhiietkfem iklidiarqt aqgmdylhak siihrdlksn niflhedltv kigdfglatv 601 ksrwsgshqf eqlsgsilwm apevirmqdk npysfqsdvy afgivlyelm tgqlpysnin 661 nrdqiifmvg rgylspdlsk vrsncpkamk rlmaeclkkk rderplfpqi lasiellars 721 lpkihrsase pslnragfqt edfslyacas pktpiqaggy gafpvh Serina/treonina-proteína quinase B-raf, isoforma 2 NP_001341538.1 1 maalsggggg gaepgqalfn gdmepeagag agaaassaad paipeevwni kqmikltqeh 61 iealldkfgg ehnppsiyle ayeeytskld alqqreqqll eslgngtdfs vsssasmdtv
121 tsssssslsv lpsslsvfqn ptdvarsnpk spqkpivrvf lpnkqrtvvp arcgvtvrds 181 lkkalmmrgl ipeccavyri qdgekkpigw dtdiswltge elhvevlenv pltthnfvrk 241 tfftlafcdf crkllfqgfr cqtcgykfhq rcstevplmc vnydqldllf vskffehhpi 301 pqeeaslaet altsgsspsa pasdsigpqi ltspspsksi pipqpfrpad edhrnqfgqr 361 drsssapnvh intiepvnid dlirdqgfrg dggsttglsa tppaslpgsl tnvkalqksp 421 gpqrerksss ssedrnrmkt lgrrdssddw eipdgqitvg qrigsgsfgt vykgkwhgdv 481 avkmlnvtap tpqqlqafkn evgvlrktrh vnillfmgys tkpqlaivtq wcegsslyhh 541 lhiietkfem iklidiarqt aqgmdylhak siihrdlksn niflhedltv kigdfglatv 601 ksrwsgshqf eqlsgsilwm apevirmqdk npysfqsdvy afgivlyelm tgqlpysnin 661 nrdqiifmvg rgylspdlsk vrsncpkamk rlmaeclkkk rderplfpqi lasiellars 721 lpkihrsase pslnragfqt edfslyacas pktpiqaggy gefaafk Precursor da anidrase carbônica 9 NP_001207.2 1 maplcpspwl pllipapapg ltvqlllsll llvpvhpqrl prmqedsplg ggssgeddpl 61 geedlpseed spreedppge edlpgeedlp geedlpevkp kseeegslkl edlptveapg 121 dpqepqnnah rdkegddqsh wryggdppwp rvspacagrf qspvdirpql aafcpalrpl 181 ellgfqlppl pelrlrnngh svqltlppgl emalgpgrey ralqlhlhwg aagrpgseht 241 veghrfpaei hvvhlstafa rvdealgrpg glavlaafle egpeensaye qllsrleeia 301 eegsetqvpg ldisallpsd fsryfqyegs lttppcaqgv iwtvfnqtvm lsakqlhtls 361 dtlwgpgdsr lqlnfratqp lngrvieasf pagvdsspra aepvqlnscl aagdilalvf 421 gllfavtsva flvqmrrqhr rgtkggvsyr paevaetga G/ciclina-B1 específica para mitose, isoforma 1 NP_114172.1 1 malrvtrnsk inaenkakin magakrvpta paatskpglr prtalgdign kvseqlqakm 61 pmkkeakpsa tgkvidkklp kplekvpmlv pvpvsepvpe pepepepepv keeklspepi 121 lvdtaspspm etsgcapaee dlcqafsdvi lavndvdaed gadpnlcsey vkdiyaylrq
181 leeeqavrpk yllgrevtgn mrailidwlv qvqmkfrllq etmymtvsii drfmqnncvp 241 kkmlqlvgvt amfiaskyee myppeigdfa fvtdntytkh qirqmemkil ralnfglgrp 301 lplhflrras kigevdveqh tlakylmelt mldydmvhfp psqiaagafc lalkildnge 361 wtptlqhyls yteesllpvm qhlaknvvmv nqgltkhmtv knkyatskha kistlpqlns 421 alvqdlakav akv G/ciclina-B1 específica para mitose, isoforma 2 NP_001341773.1 1 malrvtrnsk inaenkakin magakrvpta paatskpglr prtalgdign kvseqlqakm 61 pmkkeakpsa tgkvidkklp kplekvpmlv pvpvsepvpe pepepepepv keeklspepi 121 lvdtaspspm etsgcapaee dlcqafsdvi lavndvdaed gadpnlcsey vkdiyaylrq 181 leeeqavrpk yllgrevtgn mrailidwlv qvqmkfrllq etmymtvsii drfmqnncvp 241 kkmlqlvgvt amfiaskyee myppeigdfa fvtdntytkh qirqmemkil ralnfglgrp 301 lplhflrras kigevdveqh tlakylmelt mldydmvhfp psqiaagafc lalkildnge 361 wtvknkyats khakistlpq lnsalvqdla kavakv G/ciclina-B1 específica para mitose, isoforma 3 NP_001341774.1 1 malrvtrnsk inaenkakin magakrvpta paatskpglr prtalgdign kvseqlqakm 61 pmkkeakpsa tgkvidkklp kplekvpmlv pvpvsepvpe pepepepepv keeklspepi 121 lvdtaspspm etsgcapaee dlcqafsdvi lavndvdaed gadpnlcsey vkdiyaylrq 181 lenncvpkkm lqlvgvtamf iaskyeemyp peigdfafvt dntytkhqir qmemkilral 241 nfglgrplpl hflrraskig evdveqhtla kylmeltmld ydmvhfppsq iaagafclal 301 kildngewtp tlqhylsyte esllpvmqhl aknvvmvnqg ltkhmtvknk yatskhakis 361 tlpqlnsalv qdlakavakv CD276, precursor de isoforma a NP_001019907.1 1 mlrrrgspgm gvhvgaalga lwfcltgale vqvpedpvva lvgtdatlcc sfspepgfsl 61 aqlnliwqlt dtkqlvhsfa egqdqgsaya nrtalfpdll aqgnaslrlq rvrvadegsf 121 tcfvsirdfg saavslqvaa pyskpsmtle pnkdlrpgdt vtitcssyqg ypeaevfwqd 181 gqgvpltgnv ttsqmaneqg lfdvhsilrv vlgangtysc lvrnpvlqqd ahssvtitpq
241 rsptgavevq vpedpvvalv gtdatlrcsf spepgfslaq lnliwqltdt kqlvhsfteg 301 rdqgsayanr talfpdllaq gnaslrlqrv rvadegsftc fvsirdfgsa avslqvaapy 361 skpsmtlepn kdlrpgdtvt itcssyrgyp eaevfwqdgq gvpltgnvtt sqmaneqglf 421 dvhsvlrvvl gangtysclv rnpvlqqdah gsvtitgqpm tfppealwvt vglsvclial 481 lvalafvcwr kikqsceeen agaedqdgeg egsktalqpl khsdskeddg qeia CD276, precursor da isoforma b NP_001316557.1, NP_079516.1 1 mlrrrgspgm gvhvgaalga lwfcltgale vqvpedpvva lvgtdatlcc sfspepgfsl 61 aqlnliwqlt dtkqlvhsfa egqdqgsaya nrtalfpdll aqgnaslrlq rvrvadegsf 121 tcfvsirdfg saavslqvaa pyskpsmtle pnkdlrpgdt vtitcssyrg ypeaevfwqd 181 gqgvpltgnv ttsqmaneqg lfdvhsvlrv vlgangtysc lvrnpvlqqd ahgsvtitgq 241 pmtfppealw vtvglsvcli allvalafvc wrkikqscee enagaedqdg egegsktalq 301 plkhsdsked dgqeia CD276, isoforma c NP_001316558.1 1 mtlepnkdlr pgdtvtitcs syqgypeaev fwqdgqgvpl tgnvttsqma neqglfdvhs 61 ilrvvlgang tysclvrnpv lqqdahssvt itpqrsptga vevqvpedpv valvgtdatl 121 rcsfspepgf slaqlnliwq ltdtkqlvhs ftegrdqgsa yanrtalfpd llaqgnaslr 181 lqrvrvadeg sftcfvsird fgsaavslqv aapyskpsmt lepnkdlrpg dtvtitcssy 241 rgypeaevfw qdgqgvpltg nvttsqmane qglfdvhsvl rvvlgangty sclvrnpvlq 301 qdahgsvtit gqpmtfppea lwvtvglsvc liallvalaf vcwrkikqsc eeenagaedq 361 dgegegskta lqplkhsdsk eddgqeia Molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 3, precursor da isoforma 1 NP_001806.2 1 mgppsasphr ecipwqglll tasllnfwnp pttaklties mplsvaegke vlllvhnlpq 61 hlfgyswykg ervdgnsliv gyvigtqqat pgaaysgret iytnaslliq nvtqndigfy 121 tlqviksdlv neeatgqfhv yqenapglpv gavagivtgv lvgvalvaal vcflllaktg 181 rtsiqrdlke qqpqalapgr gpshssafsm splstaqapl pnprtaasiy eellkhdtni 241 ycrmdhkaev as Molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 3, precursor da isoforma 2 NP_001264092.1 1 mgppsasphr ecipwqglll tasllnfwnp pttaklties mplsvaegke vlllvhnlpq
61 hlfgyswykg ervdgnsliv gyvigtqqat pgaaysgret iytnaslliq nvtqndigfy 121 tlqviksdlv neeatgqfhv yqenapglpv gavagivtgv lvgvalvaal vcflllaktg 181 rpwslpqlcl ldvpslhcpg pptqpqdssf hl Molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 5, pré-proteína isoforma 1 NP_001278413.1, NP_004354.3 1 mespsapphr wcipwqrlll taslltfwnp pttaklties tpfnvaegke vlllvhnlpq 61 hlfgyswykg ervdgnrqii gyvigtqqat pgpaysgrei iypnaslliq niiqndtgfy 121 tlhviksdlv neeatgqfrv ypelpkpsis snnskpvedk davaftcepe tqdatylwwv 181 nnqslpvspr lqlsngnrtl tlfnvtrndt asykcetqnp vsarrsdsvi lnvlygpdap 241 tisplntsyr sgenlnlsch aasnppaqys wfvngtfqqs tqelfipnit vnnsgsytcq 301 ahnsdtglnr ttvttitvya eppkpfitsn nsnpvededa valtcepeiq nttylwwvnn 361 qslpvsprlq lsndnrtltl lsvtrndvgp yecgiqnels vdhsdpviln vlygpddpti 421 spsytyyrpg vnlslschaa snppaqyswl idgniqqhtq elfisnitek nsglytcqan 481 nsasghsrtt vktitvsael pkpsissnns kpvedkdava ftcepeaqnt tylwwvngqs 541 lpvsprlqls ngnrtltlfn vtrndarayv cgiqnsvsan rsdpvtldvl ygpdtpiisp 601 pdssylsgan lnlschsasn pspqyswrin gipqqhtqvl fiakitpnnn gtyacfvsnl 661 atgrnnsivk sitvsasgts pglsagatvg imigvlvgva li Molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 5, pré-proteína isoforma 2 NP_001295327.1 1 mespsapphr wcipwqrlll taslltfwnp pttaklties tpfnvaegke vlllvhnlpq 61 hlfgyswykg ervdgnrqii gyvigtqqat pgpaysgrei iypnaslliq niiqndtgfy 121 tlhviksdlv neeatgqfrv ypelpkpsis snnskpvedk davaftcepe tqdatylwwv 181 nnqslpvspr lqlsngnrtl tlfnvtrndt asykcetqnp vsarrsdsvi lnvlygpdap 241 tisplntsyr sgenlnlsch aasnppaqys wfvngtfqqs tqelfipnit vnnsgsytcq 301 ahnsdtglnr ttvttitvye ppkpfitsnn snpvededav altcepeiqn ttylwwvnnq 361 slpvsprlql sndnrtltll svtrndvgpy ecgiqnelsv dhsdpvilnv lygpddptis 421 psytyyrpgv nlslschaas nppaqyswli dgniqqhtqe lfisnitekn sglytcqann 481 sasghsrttv ktitvsaelp kpsissnnsk pvedkdavaf tcepeaqntt ylwwvngqsl 541 pvsprlqlsn gnrtltlfnv trndarayvc giqnsvsanr sdpvtldvly gpdtpiispp
601 dssylsganl nlschsasnp spqyswring ipqqhtqvlf iakitpnnng tyacfvsnla 661 tgrnnsivks itvsasgtsp glsagatvgi migvlvgval i Repetição de IAP baculoviral contendo 2, isoforma 1 NP_001157.1, NP_001243092.1 1 mhktasqrlf pgpsyqniks imedstilsd wtnsnkqkmk ydfscelyrm stystfpagv 61 pvserslara gfyytgvndk vkcfccglml dnwklgdspi qkhkqlypsc sfiqnlvsas 121 lgstskntsp mrnsfahsls ptlehsslfs gsysslspnp lnsravedis ssrtnpysya 181 msteearflt yhmwpltfls pselaragfy yigpgdrvac facggklsnw epkddamseh 241 rrhfpncpfl ensletlrfs isnlsmqtha armrtfmywp ssvpvqpeql asagfyyvgr 301 nddvkcfccd gglrcwesgd dpwvehakwf prceflirmk gqefvdeiqg ryphlleqll 361 stsdttgeen adppiihfgp gesssedavm mntpvvksal emgfnrdlvk qtvqskiltt 421 genyktvndi vsallnaede kreeekekqa eemasddlsl irknrmalfq qltcvlpild 481 nllkanvink qehdiikqkt qiplqareli dtilvkgnaa anifknclke idstlyknlf 541 vdknmkyipt edvsglslee qlrrlqeert ckvcmdkevs vvfipcghlv vcqecapslr 601 kcpicrgiik gtvrtfls Repetição de IAP baculoviral contendo 2, isoforma 2 NP_001243095.1 1 mstystfpag vpvserslar agfyytgvnd kvkcfccglm ldnwklgdsp iqkhkqlyps 61 csfiqnlvsa slgstsknts pmrnsfahsl sptlehsslf sgsysslspn plnsravedi 121 sssrtnpysy amsteearfl tyhmwpltfl spselaragf yyigpgdrva cfacggklsn 181 wepkddamse hrrhfpncpf lensletlrf sisnlsmqth aarmrtfmyw pssvpvqpeq 241 lasagfyyvg rnddvkcfcc dgglrcwesg ddpwvehakw fprceflirm kgqefvdeiq 301 gryphlleql lstsdttgee nadppiihfg pgesssedav mmntpvvksa lemgfnrdlv 361 kqtvqskilt tgenyktvnd ivsallnaed ekreeekekq aeemasddls lirknrmalf 421 qqltcvlpil dnllkanvin kqehdiikqk tqiplqarel idtilvkgna aanifknclk 481 eidstlyknl fvdknmkyip tedvsglsle eqlrrlqeer tckvcmdkev svvfipcghl
541 vvcqecapsl rkcpicrgii kgtvrtfls Proteína do gene 2/3 associado a condrossarcoma, isoforma X1 XP_006724920.1 1 mwmgliqlve gvkrkdqgfl ekefyhktni kmrceflacw paftvlgeaw rdqvdwsrll 61 rdtglvkmsr kprassplsn nhpptpkrrg sgrhplnpgp ealskfprqp grekgpikev 121 pgtkgsp Proteína do gene 2/3 associado a condrossarcoma, isoforma X2 XP_016885512.1 1 mwmgliqlve gvkrkdqgfl ekefyhktni kmrceflacw paftvlgeaw rdqvdwsrll 61 rdtglvkmsr kprassplsn nhpptpkrfp rqpgrekgpi kevpgtkgsp Precursor de proteoglicano 4 de sulfato de condroitina NP_001888.2 1 mqsgprpplp apglalaltl tmlarlasaa sffgenhlev pvataltdid lqlqfstsqp 61 eallllaagp adhlllqlys grlqvrlvlg qeelrlqtpa etllsdsiph tvvltvvegw 121 atlsvdgfln assavpgapl evpyglfvgg tgtlglpylr gtsrplrgcl haatlngrsl 181 lrpltpdvhe gcaeefsasd dvalgfsgph slaafpawgt qdegtleftl ttqsrqapla 241 fqaggrrgdf iyvdifeghl ravvekgqgt vllhnsvpva dgqphevsvh inahrleisv 301 dqypthtsnr gvlsyleprg slllggldae asrhlqehrl gltpeatnas llgcmedlsv 361 ngqrrglrea lltrnmaagc rleeeeyedd ayghyeafst lapeawpame lpepcvpepg 421 lppvfanftq lltisplvva eggtawlewr hvqptldlme aelrksqvlf svtrgarhge 481 leldipgaqa rkmftlldvv nrkarfihdg sedtsdqlvl evsvtarvpm psclrrgqty 541 llpiqvnpvn dpphiifphg slmvilehtq kplgpevfqa ydpdsacegl tfqvlgtssg 601 lpverrdqpg epatefscre leagslvyvh rggpaqdltf rvsdglqasp patlkvvair 661 paiqihrstg lrlaqgsamp ilpanlsvet navgqdvsvl frvtgalqfg elqkqgaggv 721 egaewwatqa fhqrdveqgr vrylstdpqh haydtvenla levqvgqeil snlsfpvtiq 781 ratvwmlrle plhtqntqqe tlttahleat leeagpsppt fhyevvqapr kgnlqlqgtr 841 lsdgqgftqd diqagrvtyg ataraseave dtfrfrvtap pyfsplytfp ihiggdpdap 901 vltnvllvvp eggegvlsad hlfvkslnsa sylyevmerp rhgrlawrgt qdkttmvtsf 961 tnedllrgrl vyqhddsett eddipfvatr qgessgdmaw eevrgvfrva iqpvndhapv
1021 qtisrifhva rggrrllttd dvafsdadsg fadaqlvltr kdllfgsiva vdeptrpiyr 1081 ftqedlrkrr vlfvhsgadr gwiqlqvsdg qhqatallev qasepylrva ngsslvvpqg 1141 gqgtidtavl hldtnldirs gdevhyhvta gprwgqlvra gqpatafsqq dlldgavlys 1201 hngslsprdt mafsveagpv htdatlqvti alegplaplk lvrhkkiyvf qgeaaeirrd 1261 qleaaqeavp padivfsvks ppsagylvmv srgaladepp sldpvqsfsq eavdtgrvly 1321 lhsrpeawsd afsldvasgl gaplegvlve levlpaaipl eaqnfsvpeg gsltlappll 1381 rvsgpyfptl lglslqvlep pqhgalqked gpqartlsaf swrmveeqli ryvhdgsetl 1441 tdsfvlmana semdrqshpv aftvtvlpvn dqppilttnt glqmwegata pipaealrst 1501 dgdsgsedlv ytieqpsngr vvlrgapgte vrsftqaqld gglvlfshrg tldggfrfrl 1561 sdgehtspgh ffrvtaqkqv llslkgsqtl tvcpgsvqpl ssqtlrasss agtdpqllly 1621 rvvrgpqlgr lfhaqqdstg ealvnftqae vyagnilyeh emppepfwea hdtlelqlss 1681 ppardvaatl avavsfeaac pqrpshlwkn kglwvpegqr aritvaalda snllasvpsp 1741 qrsehdvlfq vtqfpsrgql lvseeplhag qphflqsqla agqlvyahgg ggtqqdgfhf 1801 rahlqgpaga svagpqtsea faitvrdvne rppqpqasvp lrltrgsrap israqlsvvd 1861 pdsapgeiey evqraphngf lslvggglgp vtrftqadvd sgrlafvang ssvagifqls 1921 msdgaspplp mslavdilps aievqlrapl evpqalgrss lsqqqlrvvs dreepeaayr 1981 liqgpqyghl lvggrptsaf sqfqidqgev vfaftnfsss hdhfrvlala rgvnasavvn 2041 vtvrallhvw aggpwpqgat lrldptvlda gelanrtgsv prfrllegpr hgrvvrvpra 2101 rtepggsqlv eqftqqdled grlglevgrp egrapgpagd sltlelwaqg vppavasldf 2161 atepynaarp ysvallsvpe aarteagkpe sstptgepgp masspepava kggflsflea 2221 nmfsviipmc lvllllalil pllfylrkrn ktgkhdvqvl takprnglag dtetfrkvep 2281 gqaipltavp gqgpppggqp dpellqfcrt pnpalkngqy wv Isoforma do antígeno 2 de câncer/testículo LAGE-1a NP_758965.2
1 mqaegrgtgg stgdadgpgg pgipdgpggn aggpgeagat ggrgprgaga arasgprgga 61 prgphggaas aqdgrcpcga rrpdsrllel hitmpfsspm eaelvrrils rdaaplprpg 121 avlkdftvsg nllfirltaa dhrqlqlsis sclqqlsllm witqcflpvf laqapsgqrr Isoforma do antígeno 2 de câncer/testículo LAGE-1b NP_066274.2 1 mqaegrgtgg stgdadgpgg pgipdgpggn aggpgeagat ggrgprgaga arasgprgga 61 prgphggaas aqdgrcpcga rrpdsrllel hitmpfsspm eaelvrrils rdaaplprpg 121 avlkdftvsg nllfmsvrdq dregagrmrv vgwglgsasp egqkardlrt pkhkvseqrp 181 gtpgppppeg aqgdgcrgva fnvmfsaphi Repressor transcricional CTCFL, isoforma 1 NP_001255969.1, NP_001255970.1, NP_542185.2 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwin lhrhsekcgs geaksaasgk grrtrkrkqt ilkeatkgqk 601 eaakgwkeaa ngdeaaaeea sttkgeqfpg emfpvacret tarvkeevde gvtcemllnt 661 mdk Repressor transcricional CTCFL, isoforma 2 NP_001255971.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv
61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwin lhrhsekcgs geaksaasgk grrtrkrkqt ilkeatkgqk 601 eaakgwkeaa ngdaaaeeas ttkgeqfpge mfpvacrett arvkeevdeg vtcemllntm 661 dk Repressor transcricional CTCFL, isoforma 3 NP_001255972.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwin lhrhsekcgs geaksaasgk grrtrkrkqt ilkeatkgqk 601 eaakgwkeaa ngdeaaaeea sttkgeqfpg emfpvacret tarvkeevde gvtcemllnt 661 mdnsagctgr mmlvsawllg rpqetynqgr rrrgsrrvtw
Repressor transcricional CTCFL, isoforma 4 NP_001255973.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwin lhrhsekcgs geaksaasgk grrtrkrkqt ilkeatkgqk 601 eaakgwkeaa ngdgvisahr nlcllgssds hasvsgagit darhhawliv llflvemgfy 661 hvshs Repressor transcricional CTCFL, isoforma 5 NP_001255974.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwil wvgnsevael ggpgsgpllr lqsgcppglh hpkaglgped 601 plpgqlrhtt agtglssllq gplcraa Repressor transcricional CTCFL, isoforma 6 NP_001255975.1
1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgvhmrnl haysaaelkc rycsavfher 421 yaliqhqkth knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln 481 ahfrkyhdan fiptvykcsk cgkgfsrwin lhrhsekcgs geaksaasgk grrtrkrkqt 541 ilkeatkgqk eaakgwkeaa ngdeaaaeea sttkgeqfpg emfpvacret tarvkeevde 601 gvtcemllnt mdk Repressor transcricional CTCFL, isoforma 7 NP_001255976.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveasklkrh 361 vrshtgerpf qccqcsyasr dtyklkrhmr thsgekpyec hichtrftqs gtmkihilqk 421 hgenvpkyqc phcatiiark sdlrvhmrnl haysaaelkc rycsavfher yaliqhqkth 481 knekrfkckh csyackqerh mtahirthtg ekpftclscn kcfrqkqlln ahfrkyhdan 541 fiptvykcsk cgkgfsrwit skwsglkpqt fit Repressor transcricional CTCFL, isoforma 8 NP_001255977.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll
121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya sveerhmtah 361 irthtgekpf tclscnkcfr qkqllnahfr kyhdanfipt vykcskcgkg fsrwilwvgn 421 sevaelggpg sgpllrlqsg cppglhhpka glgpedplpg qlrhttagtg lssllqgplc 481 raa Repressor transcricional CTCFL, isoforma 9 NP_001255978.1 1 msgdersdei vltvsnsnve eqedqptagq adaekakstk nqrktkgakg tfhcdvcmft 61 ssrmssfnrh mkthtsekph lchlclktfr tvtllrnhvn thtgtrpykc ndcnmafvts 121 gelvrhrryk hthekpfkcs mckyasveas klkrhvrsht gerpfqccqc syasrdtykl 181 krhmrthsge kpyechicht rftqsgtmki hilqkhgenv pkyqcphcat iiarksdlrv 241 hmrnlhaysa aelkcrycsa vfheryaliq hqkthknekr fkckhcsyac kqerhmtahi 301 rthtgekpft clscnkcfrq kqllnahfrk yhdanfiptv ykcskcgkgf srwinlhrhs 361 ekcgsgeaks aasgkgrrtr krkqtilkea tkgqkeaakg wkeaangdgv isahrnlcll 421 gssdshasvs gagitdarhh awlivllflv emgfyhvshs Repressor transcricional CTCFL, isoforma 10 NP_001255979.1 1 msgdersdei vltvsnsnve eqedqptagq adaekakstk nqrktkgakg tfhcdvcmft 61 ssrmssfnrh mkthtsekph lchlclktfr tvtllrnhvn thtgtrpykc ndcnmafvts 121 gelvrhrryk hthekpfkcs mckyasveas klkrhvrsht gerpfqccqc syasrdtykl 181 krhmrthsge kpyechicht rftqsgtmki hilqkhgenv pkyqcphcat iiarksdlrv 241 hmrnlhaysa aelkcrycsa vfheryaliq hqkthknekr fkckhcsyac kqerhmtahi 301 rthtgekpft clscnkcfrq kqllnahfrk yhdanfiptv ykcskcgkgf srwilwvgns 361 evaelggpgs gpllrlqsgc ppglhhpkag lgpedplpgq lrhttagtgl ssllqgplcr 421 aa Repressor transcricional CTCFL, isoforma 11 NP_001255980.1,
NP_001255981.1 1 maateisvls eqftkikele lmpekglkee ekdgvcrekd hrspseleae rtsgafqdsv 61 leeevelvla pseesekyil tlqtvhftse avelqdmsll siqqqegvqv vvqqpgpgll 121 wleegprqsl qqcvaisiqq elyspqemev lqfhaleenv mvasedskla vslaettgli 181 kleeeqeknq llaertkeql ffvetmsgde rsdeivltvs nsnveeqedq ptagqadaek 241 akstknqrkt kgakgtfhcd vcmftssrms sfnrhmktht sekphlchlc lktfrtvtll 301 rnhvnthtgt rpykcndcnm afvtsgelvr hrrykhthek pfkcsmckya svevkpfldl 361 klhgilveaa vqvtpsvtns ricykqafyy sykiyagnnm hsll Transcriptional repressor CTCFL, isoform 12 NP_001255983.1 1 mftssrmssf nrhmkthtse kphlchlclk tfrtvtllrn hvnthtgtrp ykcndcnmaf 61 vtsgelvrhr rykhthekpf kcsmckyasv easklkrhvr shtgerpfqc cqcsyasrdt 121 yklkrhmrth sgekpyechi chtrftqsgt mkihilqkhg envpkyqcph catiiarksd 181 lrvhmrnlha ysaaelkcry csavfherya liqhqkthkn ekrfkckhcs yackqerhmt 241 ahirthtgek pftclscnkc frqkqllnah frkyhdanfi ptvykcskcg kgfsrwinlh 301 rhsekcgsge aksaasgkgr rtrkrkqtil keatkgqkea akgwkeaang dgvisahrnl 361 cllgssdsha svsgagitda rhhawlivll flvemgfyhv shs Repressor transcricional CTCFL, isoforma 13 NP_001255984.1 1 mftssrmssf nrhmkthtse kphlchlclk tfrtvtllrn hvnthtgtrp ykcndcnmaf 61 vtsgelvrhr rykhthekpf kcsmckyasv easklkrhvr shtgerpfqc cqcsyasrdt 121 yklkrhmrth sgekpyechi chtrftqsgt mkihilqkhg envpkyqcph catiiarksd 181 lrvhmrnlha ysaaelkcry csavfherya liqhqkthkn ekrfkckhcs yackqerhmt 241 ahirthtgek pftclscnkc frqkqllnah frkyhdanfi ptvykcskcg kgfsrwvly Citocromo P450 1B1 NP_000095.2 1 mgtslspndp wplnplsiqq ttlllllsvl atvhvgqrll rqrrrqlrsa ppgpfawpli 61 gnaaavgqaa hlsfarlarr ygdvfqirlg scpivvlnge raihqalvqq gsafadrpaf 121 asfrvvsggr smafghyseh wkvqrraahs mmrnfftrqp rsrqvleghv lsearelval 181 lvrgsadgaf ldprpltvva vanvmsavcf gcryshddpe frellshnee fgrtvgagsl
241 vdvmpwlqyf pnpvrtvfre feqlnrnfsn fildkflrhc eslrpgaapr dmmdafilsa 301 ekkaagdshg ggarldlenv patitdifga sqdtlstalq wllllftryp dvqtrvqael 361 dqvvgrdrlp cmgdqpnlpy vlaflyeamr fssfvpvtip hattantsvl gyhipkdtvv 421 fvnqwsvnhd plkwpnpenf dparfldkdg linkdltsrv mifsvgkrrc igeelskmql 481 flfisilahq cdfranpnep akmnfsyglt ikpksfkvnv tlresmelld savqnlqake 541 tcq Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma a NP_005219.2 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf 181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc 241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv 301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk 361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf 421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl 481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkcn 541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm 601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygctg pglegcptng pkipsiatgm vgalllllvv 661 algiglfmrr rhivrkrtlr rllqerelve pltpsgeapn qallrilket efkkikvlgs 721 gafgtvykgl wipegekvki pvaikelrea tspkankeil deayvmasvd nphvcrllgi 781 cltstvqlit qlmpfgclld yvrehkdnig sqyllnwcvq iakgmnyled rrlvhrdlaa 841 rnvlvktpqh vkitdfglak llgaeekeyh aeggkvpikw malesilhri ythqsdvwsy 901 gvtvwelmtf gskpydgipa seissilekg erlpqppict idvymimvkc wmidadsrpk 961 freliiefsk mardpqrylv iqgdermhlp sptdsnfyra lmdeedmddv vdadeylipq
1021 qgffsspsts rtpllsslsa tsnnstvaci drnglqscpi kedsflqrys sdptgalted 1081 siddtflpvp eyinqsvpkr pagsvqnpvy hnqplnpaps rdphyqdphs tavgnpeyln 1141 tvqptcvnst fdspahwaqk gshqisldnp dyqqdffpke akpngifkgs taenaeylrv 1201 apqssefiga Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma b NP_958439.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf 181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc 241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv 301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk 361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf 421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl 481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkcn 541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm 601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygs Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma c NP_958440.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf 181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc
241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv 301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk 361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgls Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma d NP_958441.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf 181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc 241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv 301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk 361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf 421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl 481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkcn 541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm 601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygpgn eslkamlfcl fklsscnqsn dgsvshqsgs 661 paaqesclgw ipsllpsefq lgwggcshlh awpsasviit assch Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma e NP_001333826.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qgqkcdpscp ngscwgagee ncqkltkiic aqqcsgrcrg 181 kspsdcchnq caagctgpre sdclvcrkfr deatckdtcp plmlynptty qmdvnpegky 241 sfgatcvkkc prnyvvtdhg scvracgads yemeedgvrk ckkcegpcrk vcngigigef 301 kdslsinatn ikhfknctsi sgdlhilpva frgdsfthtp pldpqeldil ktvkeitgfl 361 liqawpenrt dlhafenlei irgrtkqhgq fslavvslni tslglrslke isdgdviisg 421 nknlcyanti nwkklfgtsg qktkiisnrg ensckatgqv chalcspegc wgpeprdcvs 481 crnvsrgrec vdkcnllege prefvensec iqchpeclpq amnitctgrg pdnciqcahy 541 idgphcvktc pagvmgennt lvwkyadagh vchlchpnct ygctgpgleg cptngpkips 601 iatgmvgall lllvvalgig lfmrrrhivr krtlrrllqe relvepltps geapnqallr 661 ilketefkki kvlgsgafgt vykglwipeg ekvkipvaik elreatspka nkeildeayv 721 masvdnphvc rllgicltst vqlitqlmpf gclldyvreh kdnigsqyll nwcvqiakgm 781 nyledrrlvh rdlaarnvlv ktpqhvkitd fglakllgae ekeyhaeggk vpikwmales 841 ilhriythqs dvwsygvtvw elmtfgskpy dgipaseiss ilekgerlpq ppictidvym 901 imvkcwmida dsrpkfreli iefskmardp qrylviqgde rmhlpsptds nfyralmdee 961 dmddvvdade ylipqqgffs spstsrtpll sslsatsnns tvacidrngl qscpikedsf 1021 lqryssdptg altedsiddt flpvpgewlv wkqscsstss thsaaaslqc psqvlppasp 1081 egetvadlqt q Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma f NP_001333827.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qeilhgavrf snnpalcnve siqwrdivss dflsnmsmdf 181 qnhlgscqkc dpscpngscw gageencqkl tkiicaqqcs grcrgkspsd cchnqcaagc 241 tgpresdclv crkfrdeatc kdtcpplmly npttyqmdvn pegkysfgat cvkkcprnyv
301 vtdhgscvra cgadsyemee dgvrkckkce gpcrkvcngi gigefkdsls inatnikhfk 361 nctsisgdlh ilpvafrgds fthtppldpq eldilktvke itgflliqaw penrtdlhaf 421 enleiirgrt kqhgqfslav vslnitslgl rslkeisdgd viisgnknlc yantinwkkl 481 fgtsgqktki isnrgensck atgqvchalc spegcwgpep rdcvscrnvs rgrecvdkcn 541 llegeprefv enseciqchp eclpqamnit ctgrgpdnci qcahyidgph cvktcpagvm 601 genntlvwky adaghvchlc hpnctygctg pglegcptng pkipsiatgm vgalllllvv 661 algiglfmrr rhivrkrtlr rllqerelve pltpsgeapn qallrilket efkkikvlgs 721 gafgtvykgl wipegekvki pvaikelrea tspkankeil deayvmasvd nphvcrllgi 781 cltstvqlit qlmpfgclld yvrehkdnig sqyllnwcvq iakgmnyled rrlvhrdlaa 841 rnvlvktpqh vkitdfglak llgaeekeyh aeggkvpikw malesilhri ythqsdvwsy 901 gvtvwelmtf gskpydgipa seissilekg erlpqppict idvymimvkc wmidadsrpk 961 freliiefsk mardpqrylv iqgdermhlp sptdsnfyra lmdeedmddv vdadeylipq 1021 qgffsspsts rtpllsslsa tsnnstvaci drnglqscpi kedsflqrys sdptgalted 1081 siddtflpvp gewlvwkqsc sstssthsaa aslqcpsqvl ppaspegetv adlqtq Receptor do fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma g NP_001333828.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkv cqgtsnkltq lgtfedhfls lqrmfnncev 61 vlgnleityv qrnydlsflk tiqevagyvl ialntverip lenlqiirgn myyensyala 121 vlsnydankt glkelpmrnl qgqkcdpscp ngscwgagee ncqkltkiic aqqcsgrcrg 181 kspsdcchnq caagctgpre sdclvcrkfr deatckdtcp plmlynptty qmdvnpegky 241 sfgatcvkkc prnyvvtdhg scvracgads yemeedgvrk ckkcegpcrk vcngigigef 301 kdslsinatn ikhfknctsi sgdlhilpva frgdsfthtp pldpqeldil ktvkeitgfl 361 liqawpenrt dlhafenlei irgrtkqhgq fslavvslni tslglrslke isdgdviisg
421 nknlcyanti nwkklfgtsg qktkiisnrg ensckatgqv chalcspegc wgpeprdcvs 481 crnvsrgrec vdkcnllege prefvensec iqchpeclpq amnitctgrg pdnciqcahy 541 idgphcvktc pagvmgennt lvwkyadagh vchlchpnct ygctgpgleg cptngpkips 601 iatgmvgall lllvvalgig lfmrrrhivr krtlrrllqe relvepltps geapnqallr 661 ilketefkki kvlgsgafgt vykglwipeg ekvkipvaik elreatspka nkeildeayv 721 masvdnphvc rllgicltst vqlitqlmpf gclldyvreh kdnigsqyll nwcvqiakgm 781 nyledrrlvh rdlaarnvlv ktpqhvkitd fglakllgae ekeyhaeggk vpikwmales 841 ilhriythqs dvwsygvtvw elmtfgskpy dgipaseiss ilekgerlpq ppictidvym 901 imvkcwmida dsrpkfreli iefskmardp qrylviqgde rmhlpsptds nfyralmdee 961 dmddvvdade ylipqqgffs spstsrtpll sslsatsnns tvacidrngl qscpikedsf 1021 lqryssdptg altedsiddt flpvpeyinq svpkrpagsv qnpvyhnqpl npapsrdphy 1081 qdphstavgn peylntvqpt cvnstfdspa hwaqkgshqi sldnpdyqqd ffpkeakpng 1141 ifkgstaena eylrvapqss efiga Receptor do fator de crescimento epidérmico, isoforma h NP_001333829.1 1 mfnncevvlg nleityvqrn ydlsflktiq evagyvlial ntveriplen lqiirgnmyy 61 ensyalavls nydanktglk elpmrnlqei lhgavrfsnn palcnvesiq wrdivssdfl 121 snmsmdfqnh lgscqkcdps cpngscwgag eencqkltki icaqqcsgrc rgkspsdcch 181 nqcaagctgp resdclvcrk frdeatckdt cpplmlynpt tyqmdvnpeg kysfgatcvk 241 kcprnyvvtd hgscvracga dsyemeedgv rkckkcegpc rkvcngigig efkdslsina 301 tnikhfknct sisgdlhilp vafrgdsfth tppldpqeld ilktvkeitg flliqawpen
361 rtdlhafenl eiirgrtkqh gqfslavvsl nitslglrsl keisdgdvii sgnknlcyan 421 tinwkklfgt sgqktkiisn rgensckatg qvchalcspe gcwgpeprdc vscrnvsrgr 481 ecvdkcnlle geprefvens eciqchpecl pqamnitctg rgpdnciqca hyidgphcvk 541 tcpagvmgen ntlvwkyada ghvchlchpn ctygctgpgl egcptngpki psiatgmvga 601 lllllvvalg iglfmrrrhi vrkrtlrrll qerelveplt psgeapnqal lrilketefk 661 kikvlgsgaf gtvykglwip egekvkipva ikelreatsp kankeildea yvmasvdnph 721 vcrllgiclt stvqlitqlm pfgclldyvr ehkdnigsqy llnwcvqiak gmnyledrrl 781 vhrdlaarnv lvktpqhvki tdfglakllg aeekeyhaeg gkvpikwmal esilhriyth 841 qsdvwsygvt vwelmtfgsk pydgipasei ssilekgerl pqppictidv ymimvkcwmi 901 dadsrpkfre liiefskmar dpqrylviqg dermhlpspt dsnfyralmd eedmddvvda 961 deylipqqgf fsspstsrtp llsslsatsn nstvacidrn glqscpiked sflqryssdp 1021 tgaltedsid dtflpvpeyi nqsvpkrpag svqnpvyhnq plnpapsrdp hyqdphstav 1081 gnpeylntvq ptcvnstfds pahwaqkgsh qisldnpdyq qdffpkeakp ngifkgstae 1141 naeylrvapq ssefiga Receptor de fator de crescimento epidérmico, precursor da isoforma i NP_001333870.1 1 mrpsgtagaa llallaalcp asraleekkg nyvvtdhgsc vracgadsye meedgvrkck 61 kcegpcrkvc ngigigefkd slsinatnik hfknctsisg dlhilpvafr gdsfthtppl 121 dpqeldilkt vkeitgflli qawpenrtdl hafenleiir grtkqhgqfs lavvslnits 181 lglrslkeis dgdviisgnk nlcyantinw kklfgtsgqk tkiisnrgen sckatgqvch 241 alcspegcwg peprdcvscr nvsrgrecvd kcnllegepr efvenseciq chpeclpqam 301 nitctgrgpd nciqcahyid gphcvktcpa gvmgenntlv wkyadaghvc hlchpnctyg
361 ctgpglegcp tngpkipsia tgmvgallll lvvalgiglf mrrrhivrkr tlrrllqere 421 lvepltpsge apnqallril ketefkkikv lgsgafgtvy kglwipegek vkipvaikel 481 reatspkank eildeayvma svdnphvcrl lgicltstvq litqlmpfgc lldyvrehkd 541 nigsqyllnw cvqiakgmny ledrrlvhrd laarnvlvkt pqhvkitdfg lakllgaeek 601 eyhaeggkvp ikwmalesil hriythqsdv wsygvtvwel mtfgskpydg ipaseissil 661 ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidads rpkfreliie fskmardpqr ylviqgderm 721 hlpsptdsnf yralmdeedm ddvvdadeyl ipqqgffssp stsrtpllss lsatsnnstv 781 acidrnglqs cpikedsflq ryssdptgal tedsiddtfl pvpeyinqsv pkrpagsvqn 841 pvyhnqplnp apsrdphyqd phstavgnpe ylntvqptcv nstfdspahw aqkgshqisl 901 dnpdyqqdff pkeakpngif kgstaenaey lrvapqssef iga Molécula de adesão de células epiteliais NP_002345.2 1 mappqvlafg lllaaatatf aaaqeecvce nyklavncfv nnnrqcqcts vgaqntvics 61 klaakclvmk aemngsklgr rakpegalqn ndglydpdcd esglfkakqc ngtsmcwcvn 121 tagvrrtdkd teitcservr tywiiielkh karekpydsk slrtalqkei ttryqldpkf 181 itsilyennv itidlvqnss qktqndvdia dvayyfekdv kgeslfhskk mdltvngeql 241 dldpgqtliy yvdekapefs mqglkagvia vivvvviavv agivvlvisr kkrmakyeka 301 eikemgemhr elna Receptor 2 de efrina tipo A, precursor da isoforma 1 NP_004422.2 1 melqaaracf allwgcalaa aaaaqgkevv lldfaaagge lgwlthpygk gwdlmqnimn 61 dmpiymysvc nvmsgdqdnw lrtnwvyrge aerifielkf tvrdcnsfpg gasscketfn 121 lyyaesdldy gtnfqkrlft kidtiapdei tvssdfearh vklnveersv gpltrkgfyl 181 afqdigacva llsvrvyykk cpellqglah fpetiagsda pslatvagtc vdhavvppgg 241 eeprmhcavd gewlvpigqc lcqagyekve dacqacspgf fkfeasespc lecpehtlps 301 pegatscece egffrapqdp asmpctrpps aphyltavgm gakvelrwtp pqdsggredi
361 vysvtceqcw pesgecgpce asvrysepph gltrtsvtvs dlephmnytf tvearngvsg 421 lvtsrsfrta svsinqtepp kvrlegrstt slsvswsipp pqqsrvwkye vtyrkkgdsn 481 synvrrtegf svtlddlapd ttylvqvqal tqegqgagsk vhefqtlspe gsgnlavigg 541 vavgvvlllv lagvgffihr rrknqrarqs pedvyfskse qlkplktyvd phtyedpnqa 601 vlkftteihp scvtrqkvig agefgevykg mlktssgkke vpvaiktlka gytekqrvdf 661 lgeagimgqf shhniirleg viskykpmmi iteymengal dkflrekdge fsvlqlvgml 721 rgiaagmkyl anmnyvhrdl aarnilvnsn lvckvsdfgl srvleddpea tyttsggkip 781 irwtapeais yrkftsasdv wsfgivmwev mtygerpywe lsnhevmkai ndgfrlptpm 841 dcpsaiyqlm mqcwqqerar rpkfadivsi ldklirapds lktladfdpr vsirlpstsg 901 segvpfrtvs ewlesikmqq ytehfmaagy taiekvvqmt nddikrigvr lpghqkriay 961 sllglkdqvn tvgipi Receptor 2 de efrina tipo A, isoforma 2 NP_001316019.1 1 mqnimndmpi ymysvcnvms gdqdnwlrtn wvyrgeaeri fielkftvrd cnsfpggass 61 cketfnlyya esdldygtnf qkrlftkidt iapdeitvss dfearhvkln veersvgplt 121 rkgfylafqd igacvallsv rvyykkcpel lqglahfpet iagsdapsla tvagtcvdha 181 vvppggeepr mhcavdgewl vpigqclcqa gyekvedacq acspgffkfe asespclecp 241 ehtlpspega tsceceegff rapqdpasmp ctrppsaphy ltavgmgakv elrwtppqds 301 ggredivysv tceqcwpesg ecgpceasvr ysepphgltr tsvtvsdlep hmnytftvea 361 rngvsglvts rsfrtasvsi nqteppkvrl egrsttslsv swsipppqqs rvwkyevtyr 421 kkgdsnsynv rrtegfsvtl ddlapdttyl vqvqaltqeg qgagskvhef qtlspegsgn 481 laviggvavg vvlllvlagv gffihrrrkn qrarqspedv yfskseqlkp lktyvdphty 541 edpnqavlkf tteihpscvt rqkvigagef gevykgmlkt ssgkkevpva iktlkagyte 601 kqrvdflgea gimgqfshhn iirlegvisk ykpmmiitey mengaldkfl rekdgefsvl 661 qlvgmlrgia agmkylanmn yvhrdlaarn ilvnsnlvck vsdfglsrvl eddpeatytt
721 sggkipirwt apeaisyrkf tsasdvwsfg ivmwevmtyg erpywelsnh evmkaindgf 781 rlptpmdcps aiyqlmmqcw qqerarrpkf adivsildkl irapdslktl adfdprvsir 841 lpstsgsegv pfrtvsewle sikmqqyteh fmaagytaie kvvqmtnddi krigvrlpgh 901 qkriaysllg lkdqvntvgi pi Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, precursor da isoforma a NP_004439.2 1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl 61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng 121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla 181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc 241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp 301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan 361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp 421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv 481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec 541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc 601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg 661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel 721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp 781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr 841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft 901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm 961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda 1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strsgggdlt lglepseeea prsplapseg 1081 agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv 1141 nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq 1201 ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma b NP_001005862.1 1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq 61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk 121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse 181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa 241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr 301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta 361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi 421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla 481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq 541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc 601 thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl 661 lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv 721 aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv 781 renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll 841 dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare 901 ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq 961 nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss 1021 strsgggdlt lglepseeea prsplapseg agsdvfdgdl gmgaakglqs lpthdpsplq 1081 rysedptvpl psetdgyvap ltcspqpeyv nqpdvrpqpp spregplpaa rpagatlerp 1141 ktlspgkngv vkdvfafgga venpeyltpq ggaapqphpp pafspafdnl yywdqdpper 1201 gappstfkgt ptaenpeylg ldvpv Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma c NP_001276865.1 1 mprgswkpqv ctgtdmklrl paspethldm lrhlyqgcqv vqgnleltyl ptnaslsflq 61 diqevqgyvl iahnqvrqvp lqrlrivrgt qlfednyala vldngdplnn ttpvtgaspg 121 glrelqlrsl teilkggvli qrnpqlcyqd tilwkdifhk nnqlaltlid tnrsrachpc 181 spmckgsrcw gessedcqsl trtvcaggca rckgplptdc cheqcaagct gpkhsdclac 241 lhfnhsgice lhcpalvtyn tdtfesmpnp egrytfgasc vtacpynyls tdvgsctlvc 301 plhnqevtae dgtqrcekcs kpcarvcygl gmehlrevra vtsaniqefa gckkifgsla 361 flpesfdgdp asntaplqpe qlqvfetlee itgylyisaw pdslpdlsvf qnlqvirgri 421 lhngaysltl qglgiswlgl rslrelgsgl alihhnthlc fvhtvpwdql frnphqallh 481 tanrpedecv geglachqlc arghcwgpgp tqcvncsqfl rgqecveecr vlqglpreyv 541 narhclpchp ecqpqngsvt cfgpeadqcv acahykdppf cvarcpsgvk pdlsympiwk 601 fpdeegacqp cpincthscv dlddkgcpae qraspltsii savvgillvv vlgvvfgili 661 krrqqkirky tmrrllqete lvepltpsga mpnqaqmril ketelrkvkv lgsgafgtvy 721 kgiwipdgen vkipvaikvl rentspkank eildeayvma gvgspyvsrl lgicltstvq 781 lvtqlmpygc lldhvrenrg rlgsqdllnw cmqiakgmsy ledvrlvhrd laarnvlvks 841 pnhvkitdfg larlldidet eyhadggkvp ikwmalesil rrrfthqsdv wsygvtvwel 901 mtfgakpydg ipareipdll ekgerlpqpp ictidvymim vkcwmidsec rprfrelvse 961 fsrmardpqr fvviqnedlg paspldstfy rslledddmg dlvdaeeylv pqqgffcpdp 1021 apgaggmvhh rhrssstrsg ggdltlglep seeeaprspl apsegagsdv fdgdlgmgaa 1081 kglqslpthd psplqrysed ptvplpsetd gyvapltcsp qpeyvnqpdv rpqppspreg 1141 plpaarpaga tlerpktlsp gkngvvkdvf afggavenpe yltpqggaap qphpppafsp 1201 afdnlyywdq dppergapps tfkgtptaen peylgldvpv Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma d NP_001276866.1 1 melaalcrwg lllallppga astqvctgtd mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl 61 eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng 121 dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla 181 ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc 241 aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp 301 ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan 361 iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp 421 dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv 481 pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec 541 veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc 601 psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc thscvdlddk gcpaeqrasp ltsiisavvg 661 illvvvlgvv fgilikrrqq kirkytmrrl lqetelvepl tpsgampnqa qmrilketel 721 rkvkvlgsga fgtvykgiwi pdgenvkipv aikvlrents pkankeilde ayvmagvgsp 781 yvsrllgicl tstvqlvtql mpygclldhv renrgrlgsq dllnwcmqia kgmsyledvr 841 lvhrdlaarn vlvkspnhvk itdfglarll dideteyhad ggkvpikwma lesilrrrft 901 hqsdvwsygv tvwelmtfga kpydgipare ipdllekger lpqppictid vymimvkcwm 961 idsecrprfr elvsefsrma rdpqrfvviq nedlgpaspl dstfyrslle dddmgdlvda 1021 eeylvpqqgf fcpdpapgag gmvhhrhrss strnm Receptor-tirosina-proteína quinase erbB-2, isoforma e
NP_001276867.1 1 mklrlpaspe thldmlrhly qgcqvvqgnl eltylptnas lsflqdiqev qgyvliahnq 61 vrqvplqrlr ivrgtqlfed nyalavldng dplnnttpvt gaspgglrel qlrslteilk 121 ggvliqrnpq lcyqdtilwk difhknnqla ltlidtnrsr achpcspmck gsrcwgesse 181 dcqsltrtvc aggcarckgp lptdccheqc aagctgpkhs dclaclhfnh sgicelhcpa 241 lvtyntdtfe smpnpegryt fgascvtacp ynylstdvgs ctlvcplhnq evtaedgtqr 301 cekcskpcar vcyglgmehl revravtsan iqefagckki fgslaflpes fdgdpasnta 361 plqpeqlqvf etleeitgyl yisawpdslp dlsvfqnlqv irgrilhnga ysltlqglgi 421 swlglrslre lgsglalihh nthlcfvhtv pwdqlfrnph qallhtanrp edecvgegla 481 chqlcarghc wgpgptqcvn csqflrgqec veecrvlqgl preyvnarhc lpchpecqpq 541 ngsvtcfgpe adqcvacahy kdppfcvarc psgvkpdlsy mpiwkfpdee gacqpcpinc 601 ths Receptor tirosina-proteína quinase erbB-4, isoforma JM-a/precursor CVT-1 NP_005226.1 1 mkpatglwvw vsllvaagtv qpsdsqsvca gtenklssls dleqqyralr kyyencevvm 61 gnleitsieh nrdlsflrsv revtgyvlva lnqfrylple nlriirgtkl yedryalaif 121 lnyrkdgnfg lqelglknlt eilnggvyvd qnkflcyadt ihwqdivrnp wpsnltlvst 181 ngssgcgrch ksctgrcwgp tenhcqtltr tvcaeqcdgr cygpyvsdcc hrecaggcsg 241 pkdtdcfacm nfndsgacvt qcpqtfvynp ttfqlehnfn akytygafcv kkcphnfvvd 301 ssscvracps skmeveengi kmckpctdic pkacdgigtg slmsaqtvds snidkfinct 361 kingnliflv tgihgdpyna ieaidpekln vfrtvreitg flniqswppn mtdfsvfsnl 421 vtiggrvlys glsllilkqq gitslqfqsl keisagniyi tdnsnlcyyh tinwttlfst 481 inqrivirdn rkaenctaeg mvcnhlcssd gcwgpgpdqc lscrrfsrgr iciescnlyd 541 gefrefengs icvecdpqce kmedglltch gpgpdnctkc shfkdgpncv ekcpdglqga 601 nsfifkyadp drechpchpn ctqgcngpts hdciyypwtg hstlpqhart pliaagvigg
661 lfilvivglt favyvrrksi kkkralrrfl etelvepltp sgtapnqaql rilketelkr 721 vkvlgsgafg tvykgiwvpe getvkipvai kilnettgpk anvefmdeal imasmdhphl 781 vrllgvclsp tiqlvtqlmp hgclleyvhe hkdnigsqll lnwcvqiakg mmyleerrlv 841 hrdlaarnvl vkspnhvkit dfglarlleg dekeynadgg kmpikwmale cihyrkfthq 901 sdvwsygvti welmtfggkp ydgiptreip dllekgerlp qppictidvy mvmvkcwmid 961 adsrpkfkel aaefsrmard pqrylviqgd drmklpspnd skffqnllde edledmmdae 1021 eylvpqafni pppiytsrar idsnrseigh spppaytpms gnqfvyrdgg faaeqgvsvp 1081 yraptstipe apvaqgatae ifddsccngt lrkpvaphvq edsstqrysa dptvfapers 1141 prgeldeegy mtpmrdkpkq eylnpveenp fvsrrkngdl qaldnpeyhn asngppkaed 1201 eyvneplyln tfantlgkae ylknnilsmp ekakkafdnp dywnhslppr stlqhpdylq 1261 eystkyfykq ngrirpivae npeylsefsl kpgtvlpppp yrhrntvv Receptor tirosina-proteína quinase erbB-4, isoforma JM-a/precursor CVT-2 NP_001036064.1 1 mkpatglwvw vsllvaagtv qpsdsqsvca gtenklssls dleqqyralr kyyencevvm 61 gnleitsieh nrdlsflrsv revtgyvlva lnqfrylple nlriirgtkl yedryalaif 121 lnyrkdgnfg lqelglknlt eilnggvyvd qnkflcyadt ihwqdivrnp wpsnltlvst 181 ngssgcgrch ksctgrcwgp tenhcqtltr tvcaeqcdgr cygpyvsdcc hrecaggcsg 241 pkdtdcfacm nfndsgacvt qcpqtfvynp ttfqlehnfn akytygafcv kkcphnfvvd 301 ssscvracps skmeveengi kmckpctdic pkacdgigtg slmsaqtvds snidkfinct 361 kingnliflv tgihgdpyna ieaidpekln vfrtvreitg flniqswppn mtdfsvfsnl 421 vtiggrvlys glsllilkqq gitslqfqsl keisagniyi tdnsnlcyyh tinwttlfst
481 inqrivirdn rkaenctaeg mvcnhlcssd gcwgpgpdqc lscrrfsrgr iciescnlyd 541 gefrefengs icvecdpqce kmedglltch gpgpdnctkc shfkdgpncv ekcpdglqga 601 nsfifkyadp drechpchpn ctqgcngpts hdciyypwtg hstlpqhart pliaagvigg 661 lfilvivglt favyvrrksi kkkralrrfl etelvepltp sgtapnqaql rilketelkr 721 vkvlgsgafg tvykgiwvpe getvkipvai kilnettgpk anvefmdeal imasmdhphl 781 vrllgvclsp tiqlvtqlmp hgclleyvhe hkdnigsqll lnwcvqiakg mmyleerrlv 841 hrdlaarnvl vkspnhvkit dfglarlleg dekeynadgg kmpikwmale cihyrkfthq 901 sdvwsygvti welmtfggkp ydgiptreip dllekgerlp qppictidvy mvmvkcwmid 961 adsrpkfkel aaefsrmard pqrylviqgd drmklpspnd skffqnllde edledmmdae 1021 eylvpqafni pppiytsrar idsnrnqfvy rdggfaaeqg vsvpyrapts tipeapvaqg 1081 ataeifddsc cngtlrkpva phvqedsstq rysadptvfa persprgeld eegymtpmrd 1141 kpkqeylnpv eenpfvsrrk ngdlqaldnp eyhnasngpp kaedeyvnep lylntfantl 1201 gkaeylknni lsmpekakka fdnpdywnhs lpprstlqhp dylqeystky fykqngrirp 1261 ivaenpeyls efslkpgtvl ppppyrhrnt vv Prolil endopeptidase FAP, isoforma 1 NP_004451.2 1 mktwvkivfg vatsavlall vmcivlrpsr vhnseentmr altlkdilng tfsyktffpn 61 wisgqeylhq sadnnivlyn ietgqsytil snrtmksvna snyglspdrq fvylesdysk 121 lwrysytaty yiydlsngef vrgnelprpi qylcwspvgs klayvyqnni ylkqrpgdpp 181 fqitfngren kifngipdwv yeeemlatky alwwspngkf layaefndtd ipviaysyyg 241 deqyprtini pypkagaknp vvrifiidtt ypayvgpqev pvpamiassd yyfswltwvt 301 dervclqwlk rvqnvsvlsi cdfredwqtw dcpktqehie esrtgwaggf fvstpvfsyd 361 aisyykifsd kdgykhihyi kdtvenaiqi tsgkweaini frvtqdslfy ssnefeeypg
421 rrniyrisig syppskkcvt chlrkercqy ytasfsdyak yyalvcygpg ipistlhdgr 481 tdqeikilee nkelenalkn iqlpkeeikk levdeitlwy kmilppqfdr skkyplliqv 541 yggpcsqsvr svfavnwisy laskegmvia lvdgrgtafq gdkllyavyr klgvyevedq 601 itavrkfiem gfidekriai wgwsyggyvs slalasgtgl fkcgiavapv ssweyyasvy 661 terfmglptk ddnlehykns tvmaraeyfr nvdyllihgt addnvhfqns aqiakalvna 721 qvdfqamwys dqnhglsgls tnhlythmth flkqcfslsd Prolil endopeptidase FAP, isoforma 2 NP_001278736.1 1 mktwvkivfg vatsavlall vmcivlrpsr vhnseentmr altlkdilng tfsyktffpn 61 wisgqeylhq sadnnivlyn ietgqsytil snrtmlwrys ytatyyiydl sngefvrgne 121 lprpiqylcw spvgsklayv yqnniylkqr pgdppfqitf ngrenkifng ipdwvyeeem 181 latkyalwws pngkflayae fndtdipvia ysyygdeqyp rtinipypka gaknpvvrif 241 iidttypayv gpqevpvpam iassdyyfsw ltwvtdervc lqwlkrvqnv svlsicdfre 301 dwqtwdcpkt qehieesrtg waggffvstp vfsydaisyy kifsdkdgyk hihyikdtve 361 naiqitsgkw eainifrvtq dslfyssnef eeypgrrniy risigsypps kkcvtchlrk 421 ercqyytasf sdyakyyalv cygpgipist lhdgrtdqei kileenkele nalkniqlpk 481 eeikklevde itlwykmilp pqfdrskkyp lliqvyggpc sqsvrsvfav nwisylaske 541 gmvialvdgr gtafqgdkll yavyrklgvy evedqitavr kfiemgfide kriaiwgwsy 601 ggyvsslala sgtglfkcgi avapvsswey yasvyterfm glptkddnle hyknstvmar 661 aeyfrnvdyl lihgtaddnv hfqnsaqiak alvnaqvdfq amwysdqnhg lsglstnhly 721 thmthflkqc fslsd Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 1 NP_004467.1 1 mwnllhetds avatarrprw lcagalvlag gffllgflfg wfikssneat nitpkhnmka 61 fldelkaeni kkflynftqi phlagteqnf qlakqiqsqw kefgldsvel ahydvllsyp 121 nkthpnyisi inedgneifn tslfeppppg yenvsdivpp fsafspqgmp egdlvyvnya 181 rtedffkler dmkincsgki viarygkvfr gnkvknaqla gakgvilysd padyfapgvk 241 sypdgwnlpg ggvqrgniln lngagdpltp gypaneyayr rgiaeavglp sipvhpigyy 301 daqkllekmg gsappdsswr gslkvpynvg pgftgnfstq kvkmhihstn evtriynvig 361 tlrgavepdr yvilgghrds wvfggidpqs gaavvheivr sfgtlkkegw rprrtilfas 421 wdaeefgllg stewaeensr llqergvayi nadssiegny tlrvdctplm yslvhnltke 481 lkspdegfeg kslyeswtkk spspefsgmp risklgsgnd fevffqrlgi asgrarytkn 541 wetnkfsgyp lyhsvyetye lvekfydpmf kyhltvaqvr ggmvfelans ivlpfdcrdy 601 avvlrkyadk iysismkhpq emktysvsfd slfsavknft eiaskfserl qdfdksnpiv 661 lrmmndqlmf lerafidplg lpdrpfyrhv iyapsshnky agesfpgiyd alfdieskvd 721 pskawgevkr qiyvaaftvq aaaetlseva Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 2 NP_001014986.1 1 mwnllhetds avatarrprw lcagalvlag gffllgflfg wfikssneat nitpkhnmka 61 fldelkaeni kkflynftqi phlagteqnf qlakqiqsqw kefgldsvel ahydvllsyp 121 nkthpnyisi inedgneifn tslfeppppg yenvsdivpp fsafspqgmp egdlvyvnya 181 rtedffkler dmkincsgki viarygkvfr gnkvknaqla gakgvilysd padyfapgvk 241 sypdgwnlpg ggvqrgniln lngagdpltp gypaneyayr rgiaeavglp sipvhpigyy 301 daqkllekmg gsappdsswr gslkvpynvg pgftgnfstq kvkmhihstn evtriynvig 361 tlrgavepdr yvilgghrds wvfggidpqs gaavvheivr sfgtlkkegw rprrtilfas 421 wdaeefgllg stewaeensr llqergvayi nadssiegny tlrvdctplm yslvhnltke 481 lkspdegfeg kslyeswtkk spspefsgmp risklgsgnd fevffqrlgi asgrarytkn 541 wetnkfsgyp lyhsvyetye lvekfydpmf kyhltvaqvr ggmvfelans ivlpfdcrdy 601 avvlrkyadk iysismkhpq emktysvsfd slfsavknft eiaskfserl qdfdkskhvi 661 yapsshnkya gesfpgiyda lfdieskvdp skawgevkrq iyvaaftvqa aaetlseva Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 3 NP_001180400.1 1 mtagssyplf laayactgcl aerlgwfiks sneatnitpk hnmkafldel kaenikkfly 61 nftqiphlag teqnfqlakq iqsqwkefgl dsvelahydv llsypnkthp nyisiinedg 121 neifntslfe ppppgyenvs divppfsafs pqgmpegdlv yvnyartedf fklerdmkin
181 csgkiviary gkvfrgnkvk naqlagakgv ilysdpadyf apgvksypdg wnlpgggvqr 241 gnilnlngag dpltpgypan eyayrrgiae avglpsipvh pigyydaqkl lekmggsapp 301 dsswrgslkv pynvgpgftg nfstqkvkmh ihstnevtri ynvigtlrga vepdryvilg 361 ghrdswvfgg idpqsgaavv heivrsfgtl kkegwrprrt ilfaswdaee fgllgstewa 421 eensrllqer gvayinadss iegnytlrvd ctplmyslvh nltkelkspd egfegkslye 481 swtkkspspe fsgmpriskl gsgndfevff qrlgiasgra rytknwetnk fsgyplyhsv 541 yetyelvekf ydpmfkyhlt vaqvrggmvf elansivlpf dcrdyavvlr kyadkiysis 601 mkhpqemkty svsfdslfsa vknfteiask fserlqdfdk snpivlrmmn dqlmfleraf 661 idplglpdrp fyrhviyaps shnkyagesf pgiydalfdi eskvdpskaw gevkrqiyva 721 aftvqaaaet lseva Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 4 NP_001180401.1 1 mtagssyplf laayactgcl aerlgwfiks sneatnitpk hnmkafldel kaenikkfly 61 nftqiphlag teqnfqlakq iqsqwkefgl dsvelahydv llsypnkthp nyisiinedg 121 neifntslfe ppppgyenvs divppfsafs pqgmpegdlv yvnyartedf fklerdmkin 181 csgkiviary gkvfrgnkvk naqlagakgv ilysdpadyf apgvksypdg wnlpgggvqr 241 gnilnlngag dpltpgypan eyayrrgiae avglpsipvh pigyydaqkl lekmggsapp 301 dsswrgslkv pynvgpgftg nfstqkvkmh ihstnevtri ynvigtlrga vepdryvilg 361 ghrdswvfgg idpqsgaavv heivrsfgtl kkegwrprrt ilfaswdaee fgllgstewa 421 eensrllqer gvayinadss iegnytlrvd ctplmyslvh nltkelkspd egfegkslye 481 swtkkspspe fsgmpriskl gsgndfevff qrlgiasgra rytknwetnk fsgyplyhsv 541 yetyelvekf ydpmfkyhlt vaqvrggmvf elansivlpf dcrdyavvlr kyadkiysis 601 mkhpqemkty svsfdslfsa vknfteiask fserlqdfdk skhviyapss hnkyagesfp 661 giydalfdie skvdpskawg evkrqiyvaa ftvqaaaetl seva Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 5 NP_001180402.1 1 mggsappdss wrgslkvpyn vgpgftgnfs tqkvkmhihs tnevtriynv igtlrgavep
61 dryvilgghr dswvfggidp qsgaavvhei vrsfgtlkke gwrprrtilf aswdaeefgl 121 lgstewaeen srllqergva yinadssieg nytlrvdctp lmyslvhnlt kelkspdegf 181 egkslyeswt kkspspefsg mprisklgsg ndfevffqrl giasgraryt knwetnkfsg 241 yplyhsvyet yelvekfydp mfkyhltvaq vrggmvfela nsivlpfdcr dyavvlrkya 301 dkiysismkh pqemktysvs fdslfsavkn fteiaskfse rlqdfdksnp ivlrmmndql 361 mflerafidp lglpdrpfyr hviyapsshn kyagesfpgi ydalfdiesk vdpskawgev 421 krqiyvaaft vqaaaetlse va Glutamato carboxipeptidase 2, isoforma 6 NP_001338165.1 1 mkafldelka enikkflynf tqiphlagte qnfqlakqiq sqwkefglds velahydvll 61 sypnkthpny isiinedgne ifntslfepp ppgyenvsdi vppfsafspq gmpegdlvyv 121 nyartedffk lerdmkincs gkiviarygk vfrgnkvkna qlagakgvil ysdpadyfap 181 gvksypdgwn lpgggvqrgn ilnlngagdp ltpgypaney ayrrgiaeav glpsipvhpi 241 gyydaqklle kmggsappds swrgslkvpy nvgpgftgnf stqkvkmhih stnevtriyn 301 vigtlrgave pdryvilggh rdswvfggid pqsgaavvhe ivrsfgtlkk egwrprrtil 361 faswdaeefg llgstewaee nsrllqergv ayinadssie gnytlrvdct plmyslvhnl 421 tkelkspdeg fegkslyesw tkkspspefs gmprisklgs gndfevffqr lgiasgrary 481 tknwetnkfs gyplyhsvye tyelvekfyd pmfkyhltva qvrggmvfel ansivlpfdc 541 rdyavvlrky adkiysismk hpqemktysv sfdslfsavk nfteiaskfs erlqdfdksk 601 hviyapsshn kyagesfpgi ydalfdiesk vdpskawgev krqiyvaaft vqaaaetlse 661 va Antígeno 1 relacionado a Fos, isoforma 1 NP_005429.1 1 mfrdfgepgp ssgngggygg paqppaaaqa aqqkfhlvps intmsgsqel qwmvqphflg 61 pssyprplty pqysppqprp gviralgppp gvrrrpceqi speeeerrrv rrernklaaa 121 kcrnrrkelt dflqaetdkl edeksglqre ieelqkqker lelvleahrp ickipegake 181 gdtgstsgts sppapcrpvp cislspgpvl epealhtptl mttpsltpft pslvftypst 241 pepcasahrk sssssgdpss dplgsptlla l
Antígeno 1 relacionado a Fos, isoforma 2 NP_001287773.1 1 mfrdfgepgp ssgngggygg paqppaaaqa aqqkfhlvps intmsgsqel qwmvqphflg 61 pssyprplty pqysppqprp gviralgppp gvrrrpceqe tdkledeksg lqreieelqk 121 qkerlelvle ahrpickipe gakegdtgst sgtssppapc rpvpcislsp gpvlepealh 181 tptlmttpsl tpftpslvft ypstpepcas ahrksssssg dpssdplgsp tllal Antígeno 1 relacionado a Fos, isoforma 3 NP_001287784.1 1 mfrdfgepgp ssgngggygg paqppaaaqa aqqkfhlvps intmsgsqel qwmvqphflg 61 pssyprplty pqysppqprp gviralgppp gvrrrpceqp ggrgappska raeqagcgqv 121 qepeegtdrl paggd Antígeno 1 relacionado a Fos, isoforma 4 NP_001287785.1 1 mfrdfgepgp ssgngggygg paqppaaaqa aqqispeeee rrrvrrernk laaakcrnrr 61 keltdflqae tdkledeksg lqreieelqk qkerlelvle ahrpickipe gakegdtgst 121 sgtssppapc rpvpcislsp gpvlepealh tptlmttpsl tpftpslvft ypstpepcas 181 ahrksssssg dpssdplgsp tllal Antígeno 1 relacionado a Fos, isoforma 5 NP_001287786.1 1 mfrdfgepgp ssgngggygg paqppaaaqa aqqetdkled eksglqreie elqkqkerle 61 lvleahrpic kipegakegd tgstsgtssp papcrpvpci slspgpvlep ealhtptlmt 121 tpsltpftps lvftypstpe pcasahrkss sssgdpssdp lgsptllal Antígeno G 1 NP_001035753.1 1 mswrgrstyy wprprryvqp pemigpmrpe qfsdevepat peegepatqr qdpaaaqege 61 degasagqgp kpeadsqeqg hpqtgceced gpdgqemdpp npeevktpee gegqsqc Antígeno G 12I NP_001465.1 1 mswrgrstyy wprprryvqp pemigpmrpe qfsdevepat peegepatqr qdpaaaqege
61 degasagqgp kpeadsqeqg hpqtgceced gpdgqemdpp npeevktpee gekqsqc Galectina-1 NP_002296.1 1 macglvasnl nlkpgeclrv rgevapdaks fvlnlgkdsn nlclhfnprf nahgdantiv 61 cnskdggawg teqreavfpf qpgsvaevci tfdqanltvk lpdgyefkfp nrlnleainy 121 maadgdfkik cvafd Galectina-3 isoforma 1 NP_002297.2 1 madnfslhda lsgsgnpnpq gwpgawgnqp agaggypgas ypgaypgqap pgaypgqapp 61 gaypgapgay pgapapgvyp gppsgpgayp ssgqpsatga ypatgpygap agplivpynl 121 plpggvvprm litilgtvkp nanrialdfq rgndvafhfn prfnennrrv ivcntkldnn 181 wgreerqsvf pfesgkpfki qvlvepdhfk vavndahllq ynhrvkklne isklgisgdi 241 dltsasytmi Galectina-3, isoforma 3 NP_001344607.1 1 mhsktpcgcf kpwkmadnfs lhdalsgsgn pnpqgwpgaw gnqpagaggy pgasypgayp 61 gqappgaypg qappgaypga pgaypgapap gvypgppsgp gaypssgqps atgaypatgp 121 ygapagpliv pynlplpggv vprmlitilg tvkpnanria ldfqrgndva fhfnprfnen 181 nrrvivcntk ldnnwgreer qsvfpfesgk pfkiqvlvep dhfkvavnda hllqynhrvk 241 klneisklgi sgdidltsas ytmi Galectina-9 curta NP_002299.2 1 mafsgsqapy lspavpfsgt iqgglqdglq itvngtvlss sgtrfavnfq tgfsgndiaf 61 hfnprfedgg yvvcntrqng swgpeerkth mpfqkgmpfd lcflvqssdf kvmvngilfv 121 qyfhrvpfhr vdtisvngsv qlsyisfqpp gvwpanpapi tqtvihtvqs apgqmfstpa 181 ippmmyphpa ypmpfittil gglypsksil lsgtvlpsaq rfhinlcsgn hiafhlnprf 241 denavvrntq idnswgseer slprkmpfvr gqsfsvwilc eahclkvavd gqhlfeyyhr 301 lrnlptinrl evggdiqlth vqt
Galectina-9 longa NP_033665.1 1 mafsgsqapy lspavpfsgt iqgglqdglq itvngtvlss sgtrfavnfq tgfsgndiaf 61 hfnprfedgg yvvcntrqng swgpeerkth mpfqkgmpfd lcflvqssdf kvmvngilfv 121 qyfhrvpfhr vdtisvngsv qlsyisfqnp rtvpvqpafs tvpfsqpvcf pprprgrrqk 181 ppgvwpanpa pitqtvihtv qsapgqmfst paippmmyph paypmpfitt ilgglypsks 241 illsgtvlps aqrfhinlcs gnhiafhlnp rfdenavvrn tqidnswgse erslprkmpf 301 vrgqsfsvwi lceahclkva vdgqhlfeyy hrlrnlptin rlevggdiql thvqt Galectina-9 isoforma 3 NP_001317092.1 1 mafsgsqapy lspavpfsgt iqgglqdglq itvngtvlss sgtrfavnfq tgfsgndiaf 61 hfnprfedgg yvvcntrqng swgpeerkth mpfqkgmpfd lcflvqssdf kvmvngilfv 121 qyfhrvpfhr vdtisvngsv qlsyisfqpp gvwpanpapi tqtvihtvqs apgqmfstpa 181 ippmmyphpa ypmpfittil gglypsksil lsgtvlpsaq rcgscvklta srwpwmvstc 241 lnttia Proteína de pré-melanossoma, isoforma 1 pré-proteína NP_001186983.1 1 mdlvlkrcll hlavigalla vgatkvprnq dwlgvsrqlr tkawnrqlyp ewteaqrldc 61 wrggqvslkv sndgptliga nasfsialnf pgsqkvlpdg qviwvnntii ngsqvwggqp 121 vypqetddac ifpdggpcps gswsqkrsfv yvwktwgqyw qvlggpvsgl sigtgramlg 181 thtmevtvyh rrgsrsyvpl ahsssaftit dqvpfsvsvs qlraldggnk hflrnqpltf 241 alqlhdpsgy laeadlsytw dfgdssgtli sralvvthty lepgpvtaqv vlqaaiplts 301 cgsspvpgtt dghrptaeap nttagqvptt evvgttpgqa ptaepsgtts vqvpttevis 361 tapvqmptae stgmtpekvp vsevmgttla emstpeatgm tpaevsivvl sgttaaqvtt 421 tewvettare lpipepegpd assimstesi tgslgplldg tatlrlvkrq vpldcvlyry 481 gsfsvtldiv qgiesaeilq avpsgegdaf eltvscqggl pkeacmeiss pgcqppaqrl 541 cqpvlpspac qlvlhqilkg gsgtyclnvs ladtnslavv stqlimpvpg illtgqeagl 601 gqvplivgil lvlmavvlas liyrrrlmkq dfsvpqlphs sshwlrlpri fcscpigens 661 pllsgqqv
Proteína de pré-melanossoma, isoforma 2 precursor NP_001186982.1 1 mdlvlkrcll hlavigalla vgatkgsqvw ggqpvypqet ddacifpdgg pcpsgswsqk 61 rsfvyvwktw gqywqvlggp vsglsigtgr amlgthtmev tvyhrrgsrs yvplahsssa 121 ftitdqvpfs vsvsqlrald ggnkhflrnq pltfalqlhd psgylaeadl sytwdfgdss 181 gtlisralvv thtylepgpv taqvvlqaai pltscgsspv pgttdghrpt aeapnttagq 241 vpttevvgtt pgqaptaeps gttsvqvptt evistapvqm ptaestgmtp ekvpvsevmg 301 ttlaemstpe atgmtpaevs ivvlsgttaa qvtttewvet tarelpipep egpdassims 361 tesitgslgp lldgtatlrl vkrqvpldcv lyrygsfsvt ldivqgiesa eilqavpsge 421 gdafeltvsc qgglpkeacm eisspgcqpp aqrlcqpvlp spacqlvlhq ilkggsgtyc 481 lnvsladtns lavvstqlim pgqeaglgqv plivgillvl mavvlasliy rrrlmkqdfs 541 vpqlphsssh wlrlprifcs cpigenspll sgqqv Proteína de pré-melanossoma, isoforma 3 pré-proteína NP_008859.1 1 mdlvlkrcll hlavigalla vgatkvprnq dwlgvsrqlr tkawnrqlyp ewteaqrldc 61 wrggqvslkv sndgptliga nasfsialnf pgsqkvlpdg qviwvnntii ngsqvwggqp 121 vypqetddac ifpdggpcps gswsqkrsfv yvwktwgqyw qvlggpvsgl sigtgramlg 181 thtmevtvyh rrgsrsyvpl ahsssaftit dqvpfsvsvs qlraldggnk hflrnqpltf 241 alqlhdpsgy laeadlsytw dfgdssgtli sralvvthty lepgpvtaqv vlqaaiplts 301 cgsspvpgtt dghrptaeap nttagqvptt evvgttpgqa ptaepsgtts vqvpttevis 361 tapvqmptae stgmtpekvp vsevmgttla emstpeatgm tpaevsivvl sgttaaqvtt 421 tewvettare lpipepegpd assimstesi tgslgplldg tatlrlvkrq vpldcvlyry 481 gsfsvtldiv qgiesaeilq avpsgegdaf eltvscqggl pkeacmeiss pgcqppaqrl 541 cqpvlpspac qlvlhqilkg gsgtyclnvs ladtnslavv stqlimpgqe aglgqvpliv 601 gillvlmavv lasliyrrrl mkqdfsvpql phssshwlrl prifcscpig enspllsgqq 661 v Proteína de pré-melanossoma, isoforma 4 pré-proteína NP_001307050.1 1 mdlvlkrcll hlavigalla vgatkvprnq dwlgvsrqlr tkawnrqlyp ewteaqrldc
61 wrggqvslkv sndgptliga nasfsialnf pgsqkvlpdg qviwvnntii ngsqvwggqp 121 vypqetddac ifpdggpcps gswsqkrsfv yvwktwgqyw qvlggpvsgl sigtgramlg 181 thtmevtvyh rrgsrsyvpl ahsssaftit dqvpfsvsvs qlraldggnk hflrnqpltf 241 alqlhdpsgy laeadlsytw dfgdssgtli sralvvthty lepgpvtaqv vlqaaiplts 301 cgsspvpgtt dghrptaeap nttagqvptt evvgttpgqa ptaepsgtts vqvpttevis 361 tapvqmptae staaqvttte wvettarelp ipepegpdas simstesitg slgplldgta 421 tlrlvkrqvp ldcvlyrygs fsvtldivqg iesaeilqav psgegdafel tvscqgglpk 481 eacmeisspg cqppaqrlcq pvlpspacql vlhqilkggs gtyclnvsla dtnslavvst 541 qlimpvpgil ltgqeaglgq vplivgillv lmavvlasli yrrrlmkqdf svpqlphsss 601 hwlrlprifc scpigenspl lsgqqv Proteína de pré-melanossoma, isoforma 5 pré-proteína NP_001307051.1 1 mdlvlkrcll hlavigalla vgatkvprnq dwlgvsrqlr tkawnrqlyp ewteaqrldc 61 wrggqvslkv sndgptliga nasfsialnf pgsqkvlpdg qviwvnntii ngsqvwggqp 121 vypqetddac ifpdggpcps gswsqkrsfv yvwktwgqyw qvlggpvsgl sigtgramlg 181 thtmevtvyh rrgsrsyvpl ahsssaftit dqvpfsvsvs qlraldggnk hflrnqpltf 241 alqlhdpsgy laeadlsytw dfgdssgtli sralvvthty lepgpvtaqv vlqaaiplts 301 cgsspvpgtt dghrptaeap nttagqvptt evvgttpgqa ptaepsgtts vqvpttevis 361 tapvqmptae staaqvttte wvettarelp ipepegpdas simstesitg slgplldgta 421 tlrlvkrqvp ldcvlyrygs fsvtldivqg iesaeilqav psgegdafel tvscqgglpk 481 eacmeisspg cqppaqrlcq pvlpspacql vlhqilkggs gtyclnvsla dtnslavvst 541 qlimpgqeag lgqvplivgi llvlmavvla sliyrrrlmk qdfsvpqlph ssshwlrlpr 601 ifcscpigen spllsgqqv Receptor ionotrópico de glutamato, NMDA 2A, isoforma 1 precursor NP_000824.1, NP_001127879.1 1 mgrvgywtll vlpallvwrg papsaaaekg ppalniavml ghshdvtere lrtlwgpeqa 61 aglpldvnvv allmnrtdpk slithvcdlm sgarihglvf gddtdqeava qmldfissht 121 fvpilgihgg asmimadkdp tstffqfgas iqqqatvmlk imqdydwhvf slvttifpgy
181 refisfvktt vdnsfvgwdm qnvitldtsf edaktqvqlk kihssvilly cskdeavlil 241 searslgltg ydffwivpsl vsgntelipk efpsglisvs yddwdyslea rvrdgigilt 301 taassmlekf syipeakasc ygqmerpevp mhtlhpfmvn vtwdgkdlsf teegyqvhpr 361 lvvivlnkdr ewekvgkwen htlslrhavw pryksfsdce pddnhlsivt leeapfvive 421 didpltetcv rntvpcrkfv kinnstnegm nvkkcckgfc idilkklsrt vkftydlylv 481 tngkhgkkvn nvwngmigev vyqravmavg sltineerse vvdfsvpfve tgisvmvsrs 541 ngtvspsafl epfsasvwvm mfvmllivsa iavfvfeyfs pvgynrnlak gkaphgpsft 601 igkaiwllwg lvfnnsvpvq npkgttskim vsvwaffavi flasytanla afmiqeefvd 661 qvtglsdkkf qrphdysppf rfgtvpngst ernirnnypy mhqymtkfnq kgvedalvsl 721 ktgkldafiy daavlnykag rdegcklvti gsgyifattg ygialqkgsp wkrqidlall 781 qfvgdgemee letlwltgic hneknevmss qldidnmagv fymlaaamal slitfiwehl 841 fywklrfcft gvcsdrpgll fsisrgiysc ihgvhieekk kspdfnltgs qsnmlkllrs 901 aknissmsnm nssrmdspkr aadfiqrgsl imdmvsdkgn lmysdnrsfq gkesifgdnm 961 nelqtfvanr qkdnlnnyvf qgqhpltlne snpntvevav steskansrp rqlwkksvds 1021 irqdslsqnp vsqrdeatae nrthslkspr ylpeemahsd isetsnratc hrepdnsknh 1081 ktkdnfkrsv askypkdcse vertylktks ssprdkiyti dgekepgfhl dppqfvenvt 1141 lpenvdfpdp yqdpsenfrk gdstlpmnrn plhneeglsn ndqyklyskh ftlkdkgsph 1201 setseryrqn sthcrsclsn mptysghftm rspfkcdacl rmgnlydide dqmlqetgnp 1261 atgeqvyqqd waqnnalqlq knklrisrqh sydnivdkpr eldlsrpsrs islkdrerll 1321 egnfygslfs vpssklsgkk sslfpqgled skrsksllpd htsdnpflhs hrddqrlvig 1381 rcpsdpykhs lpsqavndsy lrsslrstas ycsrdsrghn dvyisehvmp yaanknnmys 1441 tprvlnscsn rrvykkmpsi esdv
Receptor ionotrópico de glutamato, NMDA 2A, isoforma 2 precursor NP_001127880.1 1 mgrvgywtll vlpallvwrg papsaaaekg ppalniavml ghshdvtere lrtlwgpeqa 61 aglpldvnvv allmnrtdpk slithvcdlm sgarihglvf gddtdqeava qmldfissht 121 fvpilgihgg asmimadkdp tstffqfgas iqqqatvmlk imqdydwhvf slvttifpgy 181 refisfvktt vdnsfvgwdm qnvitldtsf edaktqvqlk kihssvilly cskdeavlil 241 searslgltg ydffwivpsl vsgntelipk efpsglisvs yddwdyslea rvrdgigilt 301 taassmlekf syipeakasc ygqmerpevp mhtlhpfmvn vtwdgkdlsf teegyqvhpr 361 lvvivlnkdr ewekvgkwen htlslrhavw pryksfsdce pddnhlsivt leeapfvive 421 didpltetcv rntvpcrkfv kinnstnegm nvkkcckgfc idilkklsrt vkftydlylv 481 tngkhgkkvn nvwngmigev vyqravmavg sltineerse vvdfsvpfve tgisvmvsrs 541 ngtvspsafl epfsasvwvm mfvmllivsa iavfvfeyfs pvgynrnlak gkaphgpsft 601 igkaiwllwg lvfnnsvpvq npkgttskim vsvwaffavi flasytanla afmiqeefvd 661 qvtglsdkkf qrphdysppf rfgtvpngst ernirnnypy mhqymtkfnq kgvedalvsl 721 ktgkldafiy daavlnykag rdegcklvti gsgyifattg ygialqkgsp wkrqidlall 781 qfvgdgemee letlwltgic hneknevmss qldidnmagv fymlaaamal slitfiwehl 841 fywklrfcft gvcsdrpgll fsisrgiysc ihgvhieekk kspdfnltgs qsnmlkllrs 901 aknissmsnm nssrmdspkr aadfiqrgsl imdmvsdkgn lmysdnrsfq gkesifgdnm 961 nelqtfvanr qkdnlnnyvf qgqhpltlne snpntvevav steskansrp rqlwkksvds 1021 irqdslsqnp vsqrdeatae nrthslkspr ylpeemahsd isetsnratc hrepdnsknh 1081 ktkdnfkrsv askypkdcse vertylktks ssprdkiyti dgekepgfhl dppqfvenvt 1141 lpenvdfpdp yqdpsenfrk gdstlpmnrn plhneeglsn ndqyklyskh ftlkdkgsph 1201 setseryrqn sthcrsclsn mptysghftm rspfkcdacl rmgnlydide dqmlqetgmt
1261 nawllgdapr tltntrchpr r Receptor metabotrópico de glutamato 3 precursor NP_000831.2 1 mkmltrlqvl tlalfskgfl lslgdhnflr reikiegdlv lgglfpinek gtgteecgri 61 nedrgiqrle amlfaidein kddyllpgvk lgvhildtcs rdtyaleqsl efvrasltkv 121 deaeymcpdg syaiqenipl liagviggsy ssvsiqvanl lrlfqipqis yastsaklsd 181 ksrydyfart vppdfyqaka maeilrffnw tyvstvaseg dygetgieaf eqearlrnic 241 iataekvgrs nirksydsvi rellqkpnar vvvlfmrsdd sreliaaasr anasftwvas 301 dgwgaqesii kgsehvayga itlelasqpv rqfdryfqsl npynnhrnpw frdfweqkfq 361 cslqnkrnhr rvcdkhlaid ssnyeqeski mfvvnavyam ahalhkmqrt lcpnttklcd 421 amkildgkkl ykdyllkinf tapfnpnkda dsivkfdtfg dgmgrynvfn fqnvggkysy 481 lkvghwaetl sldvnsihws rnsvptsqcs dpcapnemkn mqpgdvccwi cipcepyeyl 541 adeftcmdcg sgqwptadlt gcydlpedyi rwedawaigp vtiaclgfmc tcmvvtvfik 601 hnntplvkas grelcyillf gvglsycmtf ffiakpspvi calrrlglgs sfaicysall 661 tktnciarif dgvkngaqrp kfispssqvf iclglilvqi vmvsvwlile apgtrrytla 721 ekretvilkc nvkdssmlis ltydvilvil ctvyafktrk cpenfneakf igftmyttci 781 iwlaflpify vtssdyrvqt ttmcisvsls gfvvlgclfa pkvhiilfqp qknvvthrlh 841 lnrfsvsgtg ttysqssast yvptvcngre vldsttssl Oncoproteína E6 de HPV, NP_041325.1 1 mhqkrtamfq dpqerprklp qlctelqtti hdiilecvyc kqqllrrevy dfafrdlciv 61 yrdgnpyavc dkclkfyski seyrhycysl ygttleqqyn kplcdllirc incqkplcpe 121 ekqrhldkkq rfhnirgrwt grcmsccrss rtrretql Oncoproteína E7 de HPV, NP_041326.1 1 mhgdtptlhe ymldlqpett dlycyeqlnd sseeedeidg pagqaepdra hynivtfcck 61 cdstlrlcvq sthvdirtle dllmgtlgiv cpicsqkp GTPase HRas, isoforma 1 NP_001123914.1, NP_005334.1 1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihqyreqi krvkdsddvp mvlvgnkcdl
121 aartvesrqa qdlarsygip yietsaktrq gvedafytlv reirqhklrk lnppdesgpg 181 cmsckcvls GTPase HRas, isoforma 3 NP_001304983.1 1 mtcpwcwwgt svtwlhalwn lgrlrtspea tasptsrprp rpgraaalal apapgpsgtp 61 rdpcdpaapr agvedafytl vreirqhklr klnppdesgp gcmsckcvls GTPase HRas, isoforma 2 NP_789765.1 1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihqyreqi krvkdsddvp mvlvgnkcdl 121 aartvesrqa qdlarsygip yietsaktrq gsrsgsssss gtlwdppgpm Receptor 2 do fator de crescimento endotelial vascular precursor NP_002244.1 1 mqskvllava lwlcvetraa svglpsvsld lprlsiqkdi ltikanttlq itcrgqrdld 61 wlwpnnqsgs eqrvevtecs dglfcktlti pkvigndtga ykcfyretdl asviyvyvqd 121 yrspfiasvs dqhgvvyite nknktvvipc lgsisnlnvs lcarypekrf vpdgnriswd 181 skkgftipsy misyagmvfc eakindesyq simyivvvvg yriydvvlsp shgielsvge 241 klvlnctart elnvgidfnw eypsskhqhk klvnrdlktq sgsemkkfls tltidgvtrs 301 dqglytcaas sglmtkknst fvrvhekpfv afgsgmeslv eatvgervri pakylgyppp 361 eikwykngip lesnhtikag hvltimevse rdtgnytvil tnpiskekqs hvvslvvyvp 421 pqigekslis pvdsyqygtt qtltctvyai ppphhihwyw qleeecanep sqavsvtnpy 481 pceewrsved fqggnkievn knqfaliegk nktvstlviq aanvsalykc eavnkvgrge 541 rvisfhvtrg peitlqpdmq pteqesvslw ctadrstfen ltwyklgpqp lpihvgelpt 601 pvcknldtlw klnatmfsns tndilimelk naslqdqgdy vclaqdrktk krhcvvrqlt 661 vlervaptit gnlenqttsi gesievscta sgnpppqimw fkdnetlved sgivlkdgnr 721 nltirrvrke deglytcqac svlgcakvea ffiiegaqek tnleiiilvg taviamffwl 781 llviilrtvk ranggelktg ylsivmdpde lpldehcerl pydaskwefp rdrlklgkpl 841 grgafgqvie adafgidkta tcrtvavkml kegathsehr almselkili highhlnvvn 901 llgactkpgg plmvivefck fgnlstylrs krnefvpykt kgarfrqgkd yvgaipvdlk 961 rrldsitssq ssassgfvee kslsdveeee apedlykdfl tlehlicysf qvakgmefla
1021 srkcihrdla arnillsekn vvkicdfgla rdiykdpdyv rkgdarlplk wmapetifdr 1081 vytiqsdvws fgvllweifs lgaspypgvk ideefcrrlk egtrmrapdy ttpemyqtml 1141 dcwhgepsqr ptfselvehl gnllqanaqq dgkdyivlpi setlsmeeds glslptspvs 1201 cmeeeevcdp kfhydntagi sqylqnskrk srpvsvktfe dipleepevk vipddnqtds 1261 gmvlaseelk tledrtklsp sfggmvpsks resvasegsn qtsgyqsgyh sddtdttvys 1321 seeaellkli eigvqtgsta qilqpdsgtt lssppv Receptor KIT do fator de crescimento de mastócitos/células-tronco, isoforma 1 precursor NP_000213.1 1 mrgargawdf lcvlllllrv qtgssqpsvs pgepsppsih pgksdlivrv gdeirllctd 61 pgfvkwtfei ldetnenkqn ewitekaeat ntgkytctnk hglsnsiyvf vrdpaklflv 121 drslygkedn dtlvrcpltd pevtnyslkg cqgkplpkdl rfipdpkagi miksvkrayh 181 rlclhcsvdq egksvlsekf ilkvrpafka vpvvsvskas yllregeeft vtctikdvss 241 svystwkren sqtklqekyn swhhgdfnye rqatltissa rvndsgvfmc yanntfgsan 301 vtttlevvdk gfinifpmin ttvfvndgen vdliveyeaf pkpehqqwiy mnrtftdkwe 361 dypksenesn iryvselhlt rlkgteggty tflvsnsdvn aaiafnvyvn tkpeiltydr 421 lvngmlqcva agfpeptidw yfcpgteqrc sasvlpvdvq tlnssgppfg klvvqssids 481 safkhngtve ckayndvgkt sayfnfafkg nnkeqihpht lftplligfv ivagmmciiv 541 miltykylqk pmyevqwkvv eeingnnyvy idptqlpydh kwefprnrls fgktlgagaf 601 gkvveatayg liksdaamtv avkmlkpsah lterealmse lkvlsylgnh mnivnllgac 661 tiggptlvit eyccygdlln flrrkrdsfi cskqedhaea alyknllhsk esscsdstne 721 ymdmkpgvsy vvptkadkrr svrigsyier dvtpaimedd elaldledll sfsyqvakgm 781 aflaskncih rdlaarnill thgritkicd fglardiknd snyvvkgnar lpvkwmapes 841 ifncvytfes dvwsygiflw elfslgsspy pgmpvdskfy kmikegfrml spehapaemy
901 dimktcwdad plkrptfkqi vqliekqise stnhiysnla ncspnrqkpv vdhsvrinsv 961 gstasssqpl lvhddv Receptor KIT do fator de crescimento de mastócitos/células-tronco, isoforma 2 precursor NP_001087241.1 1 mrgargawdf lcvlllllrv qtgssqpsvs pgepsppsih pgksdlivrv gdeirllctd 61 pgfvkwtfei ldetnenkqn ewitekaeat ntgkytctnk hglsnsiyvf vrdpaklflv 121 drslygkedn dtlvrcpltd pevtnyslkg cqgkplpkdl rfipdpkagi miksvkrayh 181 rlclhcsvdq egksvlsekf ilkvrpafka vpvvsvskas yllregeeft vtctikdvss 241 svystwkren sqtklqekyn swhhgdfnye rqatltissa rvndsgvfmc yanntfgsan 301 vtttlevvdk gfinifpmin ttvfvndgen vdliveyeaf pkpehqqwiy mnrtftdkwe 361 dypksenesn iryvselhlt rlkgteggty tflvsnsdvn aaiafnvyvn tkpeiltydr 421 lvngmlqcva agfpeptidw yfcpgteqrc sasvlpvdvq tlnssgppfg klvvqssids 481 safkhngtve ckayndvgkt sayfnfafke qihphtlftp lligfvivag mmciivmilt 541 ykylqkpmye vqwkvveein gnnyvyidpt qlpydhkwef prnrlsfgkt lgagafgkvv 601 eataygliks daamtvavkm lkpsahlter ealmselkvl sylgnhmniv nllgactigg 661 ptlviteycc ygdllnflrr krdsficskq edhaeaalyk nllhskessc sdstneymdm 721 kpgvsyvvpt kadkrrsvri gsyierdvtp aimeddelal dledllsfsy qvakgmafla 781 skncihrdla arnillthgr itkicdfgla rdikndsnyv vkgnarlpvk wmapesifnc 841 vytfesdvws ygiflwelfs lgsspypgmp vdskfykmik egfrmlspeh apaemydimk 901 tcwdadplkr ptfkqivqli ekqisestnh iysnlancsp nrqkpvvdhs vrinsvgsta 961 sssqpllvhd dv Calicreína plasmática isoforma 1 pré-proteína NP_001639.1 1 mwvpvvfltl svtwigaapl ilsrivggwe cekhsqpwqv lvasrgravc ggvlvhpqwv 61 ltaahcirnk svillgrhsl fhpedtgqvf qvshsfphpl ydmsllknrf lrpgddsshd 121 lmllrlsepa eltdavkvmd lptqepalgt tcyasgwgsi epeefltpkk lqcvdlhvis 181 ndvcaqvhpq kvtkfmlcag rwtggkstcs gdsggplvcn gvlqgitswg sepcalperp
241 slytkvvhyr kwikdtivan p Calicreína plasmática isoforma 3 pré-proteína NP_001025218.1 1 mwvpvvfltl svtwigaapl ilsrivggwe cekhsqpwqv lvasrgravc ggvlvhpqwv 61 ltaahcirnk svillgrhsl fhpedtgqvf qvshsfphpl ydmsllknrf lrpgddsshd 121 lmllrlsepa eltdavkvmd lptqepalgt tcyasgwgsi epeefltpkk lqcvdlhvis 181 ndvcaqvhpq kvtkfmlcag rwtggkstcs wviliteltm palpmvlhgs lvpwrggv Calicreína plasmática isoforma 4 pré-proteína NP_001025219.1 1 mwvpvvfltl svtwigaapl ilsrivggwe cekhsqpwqv lvasrgravc ggvlvhpqwv 61 ltaahcirkp gddsshdlml lrlsepaelt davkvmdlpt qepalgttcy asgwgsiepe 121 efltpkklqc vdlhvisndv caqvhpqkvt kfmlcagrwt ggkstcsgds ggplvcngvl 181 qgitswgsep calperpsly tkvvhyrkwi kdtivanp Proteína tirosina quinase LCK, isoforma a NP_001036236.1, NP_005347.3 1 mgcgcsshpe ddwmenidvc enchypivpl dgkgtllirn gsevrdplvt yegsnppasp 61 lqdnlvialh syepshdgdl gfekgeqlri leqsgewwka qslttgqegf ipfnfvakan 121 slepepwffk nlsrkdaerq llapgnthgs fliresesta gsfslsvrdf dqnqgevvkh 181 ykirnldngg fyispritfp glhelvrhyt nasdglctrl srpcqtqkpq kpwwedewev 241 pretlklver lgagqfgevw mgyynghtkv avkslkqgsm spdaflaean lmkqlqhqrl 301 vrlyavvtqe piyiiteyme ngslvdflkt psgikltink lldmaaqiae gmafieerny 361 ihrdlraani lvsdtlscki adfglarlie dneytarega kfpikwtape ainygtftik 421 sdvwsfgill teivthgrip ypgmtnpevi qnlergyrmv rpdncpeely qlmrlcwker 481 pedrptfdyl rsvledffta tegqyqpqp Proteína tirosina quinase LCK, isoforma b NP_001317397.1 1 mgcgcsshpe ddwmenidvc enchypivpl dgkgtllirn gsevrdplvt yegsnppasp 61 lqdnlvialh syepshdgdl gfekgeqlri leqsgewwka qslttgqegf ipfnfvakan 121 slepepwffk nlsrkdaerq llapgnthgs fliresesta gsfslsvrdf dqnqgevvkh 181 ykirnldngg fyispritfp glhelvrhyt ryynghtkva vkslkqgsms pdaflaeanl
241 mkqlqhqrlv rlyavvtqep iyiiteymen gslvdflktp sgikltinkl ldmaaqiaeg 301 mafieernyi hrdlraanil vsdtlsckia dfglarlied neytaregak fpikwtapea 361 inygtftiks dvwsfgillt eivthgripy pgmtnpeviq nlergyrmvr pdncpeelyq 421 lmrlcwkerp edrptfdylr svledfftat egqyqpqp Legumaína pré-proteína NP_001008530.1, NP_005597.3 1 mvwkvavfls valgigavpi ddpedggkhw vvivagsngw ynyrhqadac hayqiihrng 61 ipdeqivvmm yddiaysedn ptpgivinrp ngtdvyqgvp kdytgedvtp qnflavlrgd 121 aeavkgigsg kvlksgpqdh vfiyftdhgs tgilvfpned lhvkdlneti hymykhkmyr 181 kmvfyieace sgsmmnhlpd ninvyattaa npressyacy ydekrstylg dwysvnwmed 241 sdvedltket lhkqyhlvks htntshvmqy gnktistmkv mqfqgmkrka sspvplppvt 301 hldltpspdv pltimkrklm ntndleesrq lteeiqrhld arhlieksvr kivsllaase 361 aeveqllser apltghscyp eallhfrthc fnwhsptyey alrhlyvlvn lcekpyplhr 421 iklsmdhvcl ghy Fator de inibição da migração de macrófagos NP_002406.1 1 mpmfivntnv prasvpdgfl seltqqlaqa tgkppqyiav hvvpdqlmaf ggssepcalc 61 slhsigkigg aqnrsyskll cgllaerlri spdrvyinyy dmnaanvgwn nstfa Membro da família MAGE A1 NP_004979.3 1 msleqrslhc kpeealeaqq ealglvcvqa atssssplvl gtleevptag stdppqspqg 61 asafpttinf trqrqpsegs ssreeegpst scileslfra vitkkvadlv gflllkyrar 121 epvtkaemle sviknykhcf peifgkases lqlvfgidvk eadptghsyv lvtclglsyd 181 gllgdnqimp ktgfliivlv miamegghap eeeiweelsv mevydgrehs aygeprkllt 241 qdlvqekyle yrqvpdsdpa ryeflwgpra laetsyvkvl eyvikvsarv rfffpslrea 301 alreeeegv Antígeno 10 associado a melanoma NP_001011543.2, NP_001238757.1, NP_066386.2 1 mprapkrqrc mpeedlqsqs etqglegaqa plaveedass ststsssfps sfpsssssss
61 sscyplipst peevsaddet pnppqsaqia csspsvvasl pldqsdegss sqkeespstl 121 qvlpdseslp rseidekvtd lvqfllfkyq mkepitkaei lesvirnyed hfpllfseas 181 ecmllvfgid vkevdptghs fvlvtslglt ydgmlsdvqs mpktgilili lsiifiegyc 241 tpeeviweal nmmglydgme hliygeprkl ltqdwvqeny leyrqvpgsd paryeflwgp 301 rahaeirkms llkflakvng sdprsfplwy eealkdeeer aqdriattdd ttamasasss 361 atgsfsype Antígeno 12 associado a melanoma NP_001159858.1, NP_001159859.1, NP_005358.2 1 mpleqrsqhc kpeegleaqg ealglvgaqa pateeqetas ssstlvevtl revpaaesps 61 pphspqgast lpttinytlw sqsdegssne eqegpstfpd letsfqvals rkmaelvhfl 121 llkyrarepf tkaemlgsvi rnfqdffpvi fskaseylql vfgievvevv righlyilvt 181 clglsydgll gdnqivpktg lliivlaiia kegdcapeek iweelsvlea sdgredsvfa 241 hprklltqdl vqenyleyrq vpgsdpacye flwgpralve tsyvkvlhhl lkisggphis 301 ypplhewafr egee Antígeno 2 associado a melanoma NP_001269430.1, NP_001269431.1, NP_001269433.1, NP_001269434.1, NP_005352.1, NP_786884.1, NP_786885.1 1 mpleqrsqhc kpeeglearg ealglvgaqa pateeqqtas ssstlvevtl gevpaadsps 61 pphspqgass fsttinytlw rqsdegssnq eeegprmfpd lesefqaais rkmvelvhfl 121 llkyrarepv tkaemlesvl rncqdffpvi fskaseylql vfgievvevv pishlyilvt 181 clglsydgll gdnqvmpktg lliivlaiia iegdcapeek iweelsmlev fegredsvfa 241 hprkllmqdl vqenyleyrq vpgsdpacye flwgpralie tsyvkvlhht lkiggephis 301 ypplheralr egee Membro da família MAGE A3 NP_005353.1 1 mpleqrsqhc kpeeglearg ealglvgaqa pateeqeaas ssstlvevtl gevpaaespd 61 ppqspqgass lpttmnyplw sqsyedssnq eeegpstfpd lesefqaals rkvaelvhfl 121 llkyrarepv tkaemlgsvv gnwqyffpvi fskassslql vfgielmevd pighlyifat 181 clglsydgll gdnqimpkag lliivlaiia regdcapeek iweelsvlev fegredsilg
241 dpkklltqhf vqenyleyrq vpgsdpacye flwgpralve tsyvkvlhhm vkisggphis 301 ypplhewvlr egee Antígeno 4 associado a melanoma NP_001011548.1, NP_001011549.1, NP_001011550.1, NP_002353.3 1 msseqksqhc kpeegveaqe ealglvgaqa ptteeqeaav ssssplvpgt leevpaaesa 61 gppqspqgas alpttisftc wrqpnegsss qeeegpstsp daeslfreal snkvdelahf 121 llrkyrakel vtkaemlerv iknykrcfpv ifgkaseslk mifgidvkev dpasntytlv 181 tclglsydgl lgnnqifpkt glliivlgti amegdsasee eiweelgvmg vydgrehtvy 241 geprklltqd wvqenyleyr qvpgsnpary eflwgprala etsyvkvleh vvrvnarvri 301 aypslreaal leeeegv Antígeno 6 associado a melanoma NP_005354.1, NP_787064.1 1 mpleqrsqhc kpeeglearg ealglvgaqa pateeqeaas ssstlvevtl gevpaaespd 61 ppqspqgass lpttmnyplw sqsyedssnq eeegpstfpd lesefqaals rkvaklvhfl 121 llkyrarepv tkaemlgsvv gnwqyffpvi fskasdslql vfgielmevd pighvyifat 181 clglsydgll gdnqimpktg fliiilaiia kegdcapeek iweelsvlev fegredsifg 241 dpkklltqyf vqenyleyrq vpgsdpacye flwgpralie tsyvkvlhhm vkisggpris 301 ypllhewalr egee Antígeno 9 associado a melanoma NP_005356.1 1 msleqrsphc kpdedleaqg edlglmgaqe ptgeeeetts ssdskeeevs aagsssppqs 61 pqggasssis vyytlwsqfd egsssqeeee psssvdpaql efmfqealkl kvaelvhfll 121 hkyrvkepvt kaemlesvik nykryfpvif gkasefmqvi fgtdvkevdp aghsyilvta 181 lglscdsmlg dghsmpkaal liivlgvilt kdncapeevi wealsvmgvy vgkehmfyge 241 prklltqdwv qenyleyrqv pgsdpahyef lwgskahaet syekvinylv mlnarepicy 301 pslyeevlge eqegv Antígeno C2 associado a melanoma NP_057333.1 1 mppvpgvpfr nvdndsptsv eledwvdaqh ptdeeeeeas sasstlylvf spssfstsss
61 lilggpeeee vpsgvipnlt esipssppqg ppqgpsqspl ssccssfsws sfseesssqk 121 gedtgtcqgl pdsessftyt ldekvaelve flllkyeaee pvteaemlmi vikykdyfpv 181 ilkrarefme llfglaliev gpdhfcvfan tvgltdegsd degmpensll iiilsvifik 241 gncaseeviw evlnavgvya grehfvygep relltkvwvq ghyleyrevp hssppyyefl 301 wgprahsesi kkkvleflak lnntvpssfp swykdalkdv eervqatidt addatvmase 361 slsvmssnvs fse Antígeno D1 associado a melanoma, isoforma a NP_001005333.1 1 maqkmdcgag llgfqnpdac ravchplpqp pastlplsaf ptlcdppysq lrdppavlsc 61 yctplgaspa paeasvedsa llmqtlmeai qiseapptnq ataaaspqss qpptanemad 121 iqvsaaaarp ksafkvqnat tkgpngvydf sqahnakdvp ntqpkaafks qnatpkgpna 181 aydfsqaatt gelaanksem afkaqnattk vgpnatynfs qslnandlan srpktpfkaw 241 ndttkaptad tqtqnvnqak matsqadiet dpgisepdga taqtsadgsq aqnlesrtii 301 rgkrtrkinn lnveenssgd qrraplaagt wrsapvpvtt qnppgappnv lwqtplawqn 361 psgwqnqtar qtpparqspp arqtppawqn pvawqnpviw pnpviwqnpv iwpnpivwpg 421 pvvwpnplaw qnppgwqtpp gwqtppgwqg ppdwqgppdw plppdwplpp dwplptdwpl 481 ppdwipadwp ippdwqnlrp spnlrpspns rasqnpgaaq prdvallqer anklvkylml 541 kdytkvpikr semlrdiire ytdvypeiie racfvlekkf giqlkeidke ehlyilistp 601 eslagilgtt kdtpklglll vilgvifmng nraseavlwe alrkmglrpg vrhpllgdlr 661 klltyefvkq kyldyrrvpn snppeyeflw glrsyhetsk mkvlrfiaev qkrdprdwta 721 qfmeaadeal daldaaaaea earaeartrm gigdeavsgp wswddiefel ltwdeegdfg
781 dpwsripftf waryhqnars rfpqtfagpi igpggtasan faanfgaigf fwve Antígeno D1 associado a melanoma, isoforma b NP_001005332.1, NP_008917.3 1 maqkmdcgag llgfqaeasv edsallmqtl meaiqiseap ptnqataaas pqssqpptan 61 emadiqvsaa aarpksafkv qnattkgpng vydfsqahna kdvpntqpka afksqnatpk 121 gpnaaydfsq aattgelaan ksemafkaqn attkvgpnat ynfsqslnan dlansrpktp 181 fkawndttka ptadtqtqnv nqakmatsqa dietdpgise pdgataqtsa dgsqaqnles 241 rtiirgkrtr kinnlnveen ssgdqrrapl aagtwrsapv pvttqnppga ppnvlwqtpl 301 awqnpsgwqn qtarqtppar qspparqtpp awqnpvawqn pviwpnpviw qnpviwpnpi 361 vwpgpvvwpn plawqnppgw qtppgwqtpp gwqgppdwqg ppdwplppdw plppdwplpt 421 dwplppdwip adwpippdwq nlrpspnlrp spnsrasqnp gaaqprdval lqeranklvk 481 ylmlkdytkv pikrsemlrd iireytdvyp eiieracfvl ekkfgiqlke idkeehlyil 541 istpeslagi lgttkdtpkl glllvilgvi fmngnrasea vlwealrkmg lrpgvrhpll 601 gdlrklltye fvkqkyldyr rvpnsnppey eflwglrsyh etskmkvlrf iaevqkrdpr 661 dwtaqfmeaa dealdaldaa aaeaearaea rtrmgigdea vsgpwswddi efelltwdee 721 gdfgdpwsri pftfwaryhq narsrfpqtf agpiigpggt asanfaanfg aigffwve Proteína quinase quinase quinase 5 ativada por mitogênio NP_005914.1 1 msteadegit fsvppfapsg fctipeggic rrggaaavge geehqlpppp pgsfwnvesa 61 aapgigcpaa tssssatrgr gssvgggsrr ttvayvinea sqgqlvvaes ealqslreac 121 etvgatletl hfgkldfget tvldrfynad iavvemsdaf rqpslfyhlg vresfsmann 181 iilycdtnsd slqslkeiic qkntmctgny tfvpymitph nkvyccdssf mkgltelmqp
241 nfelllgpic lplvdrfiql lkvaqasssq yfresilndi rkarnlytgk elaaelarir 301 qrvdnievlt adivinllls yrdiqdydsi vklvetlekl ptfdlashhh vkfhyafaln 361 rrnlpgdrak aldimipmvq segqvasdmy clvgriykdm fldsnftdte srdhgaswfk 421 kafeseptlq sginyavlll aaghqfessf elrkvgvkls sllgkkgnle klqsywevgf 481 flgasvland hmrviqasek lfklktpawy lksivetili ykhfvkltte qpvakqelvd 541 fwmdflveat ktdvtvvrfp vlileptkiy qpsylsinne veektisiwh vlpddkkgih 601 ewnfsassvr gvsiskfeer ccflyvlhns ddfqiyfcte lhckkffemv ntiteekgrs 661 teegdcesdl leydyeyden gdrvvlgkgt ygivyagrdl snqvriaike iperdsrysq 721 plheeialhk hlkhknivqy lgsfsengfi kifmeqvpgg slsallrskw gplkdneqti 781 gfytkqileg lkylhdnqiv hrdikgdnvl intysgvlki sdfgtskrla ginpctetft 841 gtlqymapei idkgprgygk aadiwslgct iiematgkpp fyelgepqaa mfkvgmfkvh 901 peipesmsae akafilkcfe pdpdkracan dllvdeflkv sskkkktqpk lsalsagsne 961 ylrsislpvp vlvedtssss eygsvspdte lkvdpfsfkt rakscgerdv kgirtlflgi 1021 pdenfedhsa ppspeekdsg ffmlrkdser ratlhrilte dqdkivrnlm eslaqgaeep 1081 klkwehittl iaslrefvrs tdrkiiattl sklkleldfd shgisqvqvv lfgfqdavnk 1141 vlrnhnikph wmfaldsiir kavqtaitil vpelrphfsl asesdtadqe dldveddhee 1201 qpsnqtvrrp qaviedavat sgvstlsstv shdsqsahrs lnvqlgrmki etnrlleelv 1261 rkekelqall hraieekdqe ikhlklksqp ieipelpvfh lnssgtnted seltdwlrvn 1321 gadedtisrf laedytlldv lyyvtrddlk clrlrggmlc tlwkaiidfr nkqt Proteína quinase quinase quinase 9 ativada por mitogênio, isoforma 1 NP_149132.2 1 mepsrallgc lasaaaaapp gedgagagae eeeeeeeeaa aavgpgelgc daplpywtav 61 feyeaagede ltlrlgdvve vlskdsqvsg degwwtgqln qrvgifpsny vtprsafssr 121 cqpggedpsc yppiqlleid faeltleeii giggfgkvyr afwigdevav kaarhdpded 181 isqtienvrq eaklfamlkh pniialrgvc lkepnlclvm efarggplnr vlsgkrippd 241 ilvnwavqia rgmnylhdea ivpiihrdlk ssnililqkv engdlsnkil kitdfglare
301 whrttkmsaa gtyawmapev irasmfskgs dvwsygvllw elltgevpfr gidglavayg 361 vamnklalpi pstcpepfak lmedcwnpdp hsrpsftnil dqlttieesg ffempkdsfh 421 clqdnwkhei qemfdqlrak ekelrtweee ltraalqqkn qeellrrreq elaereidil 481 erelniiihq lcqekprvkk rkgkfrksrl klkdgnrisl psdfqhkftv qasptmdkrk 541 slinsrsspp asptiiprlr aiqltpgess ktwgrssvvp keegeeeekr apkkkgrtwg 601 pgtlgqkela sgdegspqrr ekanglstps esphfhlglk slvdgykqws ssapnlvkgp 661 rsspalpgft slmemallaa swvvpidiee dedsegpgsg esrlqhspsq sylcipfprg 721 edgdgpssdg iheeptpvns atstpqltpt nslkrggahh rrcevallgc gavlaatglg 781 fdlleagkcq llpleepepp areekkrreg lfqrssrprr stsppsrklf kkeepmlllg 841 dpsasltlls lssisecnst rsllrsdsde ivvyempvsp veapplspct hnplvnvrve 901 rfkrdpnqsl tpthvtlttp sqpsshrrtp sdgalkpetl lasrspssng lspspgagml 961 ktpspsrdpg efprlpdpnv vfpptprrwn tqqdstlerp ktleflprpr psanrqrldp 1021 wwfvspshar stspanssst etpsnldscf asssstveer pglpallpfq agplpptert 1081 lldldaegqs qdstvplcra elnthrpapy eiqqefws Proteína quinase quinase quinase 9 ativada por mitogênio, isoforma 2 NP_001271159.1 1 mepsrallgc lasaaaaapp gedgagagae eeeeeeeeaa aavgpgelgc daplpywtav 61 feyeaagede ltlrlgdvve vlskdsqvsg degwwtgqln qrvgifpsny vtprsafssr 121 cqpggedpsc yppiqlleid faeltleeii giggfgkvyr afwigdevav kaarhdpded 181 isqtienvrq eaklfamlkh pniialrgvc lkepnlclvm efarggplnr vlsgkrippd 241 ilvnwavqia rgmnylhdea ivpiihrdlk ssnililqkv engdlsnkil kitdfglare 301 whrttkmsaa gtyawmapev irasmfskgs dvwsygvllw elltgevpfr gidglavayg 361 vamnklalpi pstcpepfak lmedcwnpdp hsrpsftnil dqlttieesg ffempkdsfh 421 clqdnwkhei qemfdqlrak ekelrtweee ltraalqqkn qeellrrreq elaereidil 481 erelniiihq lcqekprvkk rkgkfrksrl klkdgnrisl psdfqhkftv qasptmdkrk
541 slinsrsspp asptiiprlr aiqltpgess ktwgrssvvp keegeeeekr apkkkgrtwg 601 pgtlgqkela sgdegspqrr ekanglstps esphfhlglk slvdgykqws ssapnlvkgp 661 rsspalpgft slmemededs egpgsgesrl qhspsqsylc ipfprgedgd gpssdgihee 721 ptpvnsatst pqltptnslk rggahhrrce vallgcgavl aatglgfdll eagkcqllpl 781 eepepparee kkrreglfqr ssrprrstsp psrklfkkee pmlllgdpsa sltllslssi 841 secnstrsll rsdsdeivvy empvspveap plspcthnpl vnvrverfkr dpnqsltpth 901 vtlttpsqps shrrtpsdga lkpetllasr spssnglsps pgagmlktps psrdpgefpr 961 lpdpnvvfpp tprrwntqqd stlerpktle flprprpsan rqrldpwwfv spsharstsp 1021 anssstetps nldscfasss stveerpglp allpfqagpl pptertlldl daegqsqdst 1081 vplcraelnt hrpapyeiqq efws Proteína quinase quinase quinase 9 ativada por mitogênio, isoforma 3 NP_001271160.1 1 meltgleval vlilqkveng dlsnkilkit dfglarewhr ttkmsaagty awmapevira 61 smfskgsdvw sygvllwell tgevpfrgid glavaygvam nklalpipst cpepfaklme 121 dcwnpdphsr psftnildql ttieesgffe mpkdsfhclq dnwkheiqem fdqlrakeke 181 lrtweeeltr aalqqknqee llrrreqela ereidilere lniiihqlcq ekprvkkrkg 241 kfrksrlklk dgnrislpsd fqhkftvqas ptmdkrksli nsrssppasp tiiprlraiq 301 cetvsqiswg qntqghlspa lsshrlvqac sihnfchlss tmciymhilt pgessktwgr 361 ssvvpkeege eeekrapkkk grtwgpgtlg qkelasgdeg lkslvdgykq wsssapnlvk 421 gprsspalpg ftslmemall aaswvvpidi eededsegpg sgesrlqhsp sqsylcipfp 481 rgedgdgpss dgiheeptpv nsatstpqlt ptnslkrgga hhrrcevall gcgavlaatg 541 lgfdlleagk cqllpleepe ppareekkrr eglfqrssrp rrstsppsrk lfkkeepmll 601 lgdpsasltl lslssisecn strsllrsds deivvyempv spveapplsp cthnplvnvr 661 verfkrdpnq sltpthvtlt tpsqpsshrr tpsdgalkpe tllasrspss nglspspgag 721 mlktpspsrd pgefprlpdp nvvfpptprr wntqqdstle rpktleflpr prpsanrqrl 781 dpwwfvspsh arstspanss stetpsnlds cfasssstve erpglpallp fqagplppte
841 rtlldldaeg qsqdstvplc raelnthrpa pyeiqqefws Proteína quinase quinase quinase 9 ativada por mitogênio, isoforma 4 NP_001271161.1 1 msaagtyawm apevirasmf skgsdvwsyg vllwelltge vpfrgidgla vaygvamnkl 61 alpipstcpe pfaklmedcw npdphsrpsf tnildqltti eesgffempk dsfhclqdnw 121 kheiqemfdq lrakekelrt weeeltraal qqknqeellr rreqelaere idilerelni 181 iihqlcqekp rvkkrkgkfr ksrlklkdgn rislpsdfqh kftvqasptm dkrkslinsr 241 ssppasptii prlraiqcet vsqiswgqnt qghlspalss hrlvqacsih nfchlsstmc 301 iymhiltpge ssktwgrssv vpkeegeeee krapkkkgrt wgpgtlgqke lasgdeglks 361 lvdgykqwss sapnlvkgpr sspalpgfts lmemallaas wvvpidieed edsegpgsge 421 srlqhspsqs ylcipfprge dgdgpssdgi heeptpvnsa tstpqltptn slkrggahhr 481 rcevallgcg avlaatglgf dlleagkcql lpleepeppa reekkrregl fqrssrprrs 541 tsppsrklfk keepmlllgd psasltllsl ssisecnstr sllrsdsdei vvyempvspv 601 eapplspcth nplvnvrver fkrdpnqslt pthvtlttps qpsshrrtps dgalkpetll 661 asrspssngl spspgagmlk tpspsrdpge fprlpdpnvv fpptprrwnt qqdstlerpk 721 tleflprprp sanrqrldpw wfvspshars tspanssste tpsnldscfa sssstveerp 781 glpallpfqa gplpptertl ldldaegqsq dstvplcrae lnthrpapye iqqefws Proteína quinase 1 ativada por mitogênio NP_002736.3, NP_620407.1 1 maaaaaagag pemvrgqvfd vgprytnlsy igegaygmvc saydnvnkvr vaikkispfe 61 hqtycqrtlr eikillrfrh eniigindii raptieqmkd vyivqdlmet dlykllktqh 121 lsndhicyfl yqilrglkyi hsanvlhrdl kpsnlllntt cdlkicdfgl arvadpdhdh 181 tgflteyvat rwyrapeiml nskgytksid iwsvgcilae mlsnrpifpg khyldqlnhi 241 lgilgspsqe dlnciinlka rnyllslphk nkvpwnrlfp nadskaldll dkmltfnphk 301 rieveqalah pyleqyydps depiaeapfk fdmelddlpk eklkelifee tarfqpgyrs Melan-A NP_005502.1
1 mpredahfiy gypkkghghs yttaeeaagi giltvilgvl lligcwycrr rngyralmdk 61 slhvgtqcal trrcpqegfd hrdskvslqe kncepvvpna ppayeklsae qspppysp Melanotransferrina, isoforma 1 pré-proteína NP_005920.2 1 mrgpsgalwl llalrtvlgg mevrwcatsd peqhkcgnms eafreagiqp sllcvrgtsa 61 dhcvqliaaq eadaitldgg aiyeagkehg lkpvvgevyd qevgtsyyav avvrrsshvt 121 idtlkgvksc htginrtvgw nvpvgylves grlsvmgcdv lkavsdyfgg scvpgagets 181 yseslcrlcr gdssgegvcd kspleryydy sgafrclaeg agdvafvkhs tvlentdgkt 241 lpswgqalls qdfellcrdg sradvtewrq chlarvpaha vvvradtdgg lifrllnegq 301 rlfshegssf qmfsseaygq kdllfkdsts elvpiatqty eawlgheylh amkgllcdpn 361 rlppylrwcv lstpeiqkcg dmavafrrqr lkpeiqcvsa kspqhcmeri qaeqvdavtl 421 sgediytagk tyglvpaage hyapedssns yyvvavvrrd sshaftldel rgkrschagf 481 gspagwdvpv galiqrgfir pkdcdvltav seffnascvp vnnpknypss lcalcvgdeq 541 grnkcvgnsq eryygyrgaf rclvenagdv afvrhttvfd ntnghnsepw aaelrsedye 601 llcpngarae vsqfaacnla qipphavmvr pdtniftvyg lldkaqdlfg ddhnkngfkm 661 fdssnyhgqd llfkdatvra vpvgekttyr gwlgldyvaa legmssqqcs gaaapapgap 721 llplllpala arllppal Melanotransferrina, isoforma 2 precursor NP_201573.1 1 mrgpsgalwl llalrtvlgg mevrwcatsd peqhkcgnms eafreagiqp sllcvrgtsa 61 dhcvqliaaq eadaitldgg aiyeagkehg lkpvvgevyd qevgtsyyav avvrrsshvt 121 idtlkgvksc htginrtvgw nvpvgylves grlsvmgcdv lkavsdyfgg scvpgagets 181 yseslcrlcr gdssgegvcd kspleryydy sgafrclaeg agdvafvkhs tvlentdesp 241 srrqtwtrse eeegecpahe earrtmrssa gqawkwapvh rpqdesdkge fgkraksrdm 301 lg Proteína 7 contendo repetições de IAP de Baculovírus, isoforma alfa NP_647478.1 1 mgpkdsakcl hrgpqpshwa agdgptqerc gprslgspvl gldtcrawdh vdgqilgqlr
61 plteeeeeeg agatlsrgpa fpgmgseelr lasfydwplt aevppellaa agffhtghqd 121 kvrcffcygg lqswkrgddp wtehakwfps cqfllrskgr dfvhsvqeth sqllgswdpw 181 eepedaapva psvpasgype lptprrevqs esaqepggvs paeaqrawwv leppgardve 241 aqlrrlqeer tckvcldrav sivfvpcghl vcaecapglq lcpicrapvr srvrtfls Proteína 7 contendo repetições de IAP de Baculovírus, isoforma beta NP_071444.1 1 mgpkdsakcl hrgpqpshwa agdgptqerc gprslgspvl gldtcrawdh vdgqilgqlr 61 plteeeeeeg agatlsrgpa fpgmgseelr lasfydwplt aevppellaa agffhtghqd 121 kvrcffcygg lqswkrgddp wtehakwfps cqfllrskgr dfvhsvqeth sqllgswdpw 181 eepedaapva psvpasgype lptprrevqs esaqepgard veaqlrrlqe ertckvcldr 241 avsivfvpcg hlvcaecapg lqlcpicrap vrsrvrtfls Colagenase de neutrófilos, isoforma 1 pré-proteína NP_002415.1 1 mfslktlpfl lllhvqiska fpvsskeknt ktvqdylekf yqlpsnqyqs trkngtnviv 61 eklkemqrff glnvtgkpne etldmmkkpr cgvpdsggfm ltpgnpkwer tnltyrirny 121 tpqlseaeve raikdafelw svaspliftr isqgeadini afyqrdhgdn spfdgpngil 181 ahafqpgqgi ggdahfdaee twtntsanyn lflvaahefg hslglahssd pgalmypnya 241 fretsnyslp qddidgiqai yglssnpiqp tgpstpkpcd psltfdaitt lrgeilffkd 301 ryfwrrhpql qrvemnfisl fwpslptgiq aayedfdrdl iflfkgnqyw alsgydilqg 361 ypkdisnygf pssvqaidaa vfyrsktyff vndqfwrydn qrqfmepgyp ksisgafpgi 421 eskvdavfqq ehffhvfsgp ryyafdliaq rvtrvargnk wlncryg Colagenase de neutrófilos, isoforma 2 NP_001291370.1, NP_001291371.1 1 mqqipqeksi ndylekfyql psnqyqstrk ngtnvivekl kemqrffgln vtgkpneetl 61 dmmkkprcgv pdsggfmltp gnpkwertnl tyrirnytpq lseaeverai kdafelwsva 121 spliftrisq geadiniafy qrdhgdnspf dgpngilaha fqpgqgiggd ahfdaeetwt
181 ntsanynlfl vaahefghsl glahssdpga lmypnyafre tsnyslpqdd idgiqaiygl 241 ssnpiqptgp stpkpcdpsl tfdaittlrg eilffkdryf wrrhpqlqrv emnfislfwp 301 slptgiqaay edfdrdlifl fkgnqywals gydilqgypk disnygfpss vqaidaavfy 361 rsktyffvnd qfwrydnqrq fmepgypksi sgafpgiesk vdavfqqehf fhvfsgpryy 421 afdliaqrvt rvargnkwln cryg Mesotelina, isoforma 1 pré-proteína NP_001170826.1, NP_005814.2 1 malptarpll gscgtpalgs llfllfslgw vqpsrtlage tgqeaapldg vlanppniss 61 lsprqllgfp caevsglste rvrelavala qknvklsteq lrclahrlse ppedldalpl 121 dlllflnpda fsgpqactrf fsritkanvd llprgaperq rllpaalacw gvrgsllsea 181 dvralgglac dlpgrfvaes aevllprlvs cpgpldqdqq eaaraalqgg gppygppstw 241 svstmdalrg llpvlgqpii rsipqgivaa wrqrssrdps wrqpertilr prfrrevekt 301 acpsgkkare ideslifykk weleacvdaa llatqmdrvn aipftyeqld vlkhkldely 361 pqgypesviq hlgylflkms pedirkwnvt sletlkalle vnkghemspq vatlidrfvk 421 grgqldkdtl dtltafypgy lcslspeels svppssiwav rpqdldtcdp rqldvlypka 481 rlafqnmngs eyfvkiqsfl ggaptedlka lsqqnvsmdl atfmklrtda vlpltvaevq 541 kllgphvegl kaeerhrpvr dwilrqrqdd ldtlglglqg gipngylvld lsmqealsgt 601 pcllgpgpvl tvlalllast la Mesotelina, isoforma 2 pré-proteína NP_037536.2 1 malptarpll gscgtpalgs llfllfslgw vqpsrtlage tgqeaapldg vlanppniss 61 lsprqllgfp caevsglste rvrelavala qknvklsteq lrclahrlse ppedldalpl 121 dlllflnpda fsgpqactrf fsritkanvd llprgaperq rllpaalacw gvrgsllsea 181 dvralgglac dlpgrfvaes aevllprlvs cpgpldqdqq eaaraalqgg gppygppstw 241 svstmdalrg llpvlgqpii rsipqgivaa wrqrssrdps wrqpertilr prfrrevekt 301 acpsgkkare ideslifykk weleacvdaa llatqmdrvn aipftyeqld vlkhkldely 361 pqgypesviq hlgylflkms pedirkwnvt sletlkalle vnkghemspq aprrplpqva 421 tlidrfvkgr gqldkdtldt ltafypgylc slspeelssv ppssiwavrp qdldtcdprq 481 ldvlypkarl afqnmngsey fvkiqsflgg aptedlkals qqnvsmdlat fmklrtdavl 541 pltvaevqkl lgphveglka eerhrpvrdw ilrqrqddld tlglglqggi pngylvldls
601 mqealsgtpc llgpgpvltv lalllastla Mucina-1, isoforma 1 precursor NP_002447.4 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knalstgvsf 61 fflsfhisnl qfnssledps tdyyqelqrd isemflqiyk qggflglsni kfrpgsvvvq 121 ltlafregti nvhdvetqfn qykteaasry nltisdvsvs dvpfpfsaqs gagvpgwgia 181 llvlvcvlva laivyliala vcqcrrknyg qldifpardt yhpmseypty hthgryvpps 241 stdrspyekv sagnggssls ytnpavaats anl Mucina-1, isoforma 2 precursor NP_001018016.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nafnssledp stdyyqelqr disemflqiy kqggflglsn ikfrpgsvvv qltlafregt 121 invhdvetqf nqykteaasr ynltisdvsv sdvpfpfsaq sgagvpgwgi allvlvcvlv 181 alaivylial avcqcrrkny gqldifpard tyhpmseypt yhthgryvpp sstdrspyek 241 vsagnggssl sytnpavaat sanl Mucina-1, isoforma 3 precursor NP_001018017.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knafnssled 61 pstdyyqelq rdisemflqi ykqggflgls nikfrpgsvv vqltlafreg tinvhdvetq 121 fnqykteaas rynltisdvs vsdvpfpfsa qsgagvpgwg iallvlvcvl valaivylia 181 lavcqcrrkn ygqldifpar dtyhpmseyp tyhthgryvp psstdrspye kvsagnggss 241 lsytnpavaa tsanl Mucina-1, isoforma 5 precursor NP_001037855.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knaipapttt 61 kscretflkc fcrfinkgvf waspilssvs dvpfpfsaqs gagvpgwgia llvlvcvlva 121 laivyliala vcqcrrknyg qldifpardt yhpmseypty hthgryvpps stdrspyekv 181 sagnggssls ytnpavaats anl Mucina-1, isoforma 6 precursor NP_001037856.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knafnssled 61 pstdyyqelq rdisemavcq crrknygqld ifpardtyhp mseyptyhth gryvppsstd 121 rspyekvsag nggsslsytn pavaatsanl Mucina-1, isoforma 7 precursor NP_001037857.1
1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nafnssledp stdyyqelqr disemavcqc rrknygqldi fpardtyhpm seyptyhthg 121 ryvppsstdr spyekvsagn ggsslsytnp avaatsanl Mucina-1, isoforma 8 precursor NP_001037858.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knaipapttt 61 kscretflkc fcrfinkgvf waspilssvw gwgarlghra agaglcsgca ghclshclgc 121 lsvppkelra aghlsspgyl psyervphlp hpwalcap Mucina-1, isoforma 9 precursor NP_001191214.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knavsmtssv 61 lsshspgsgs sttqgqdvtl apatepasgs aatwgqdvts vpvtrpalgs ttppahdvts 121 apdnkpapgs tappahgvts apdtrpapgs tappahgvts apdnrpalgs tappvhnvts 181 asgsasgsas tlvhngtsar atttpaskst pfsipshhsd tpttlashst ktdassthhs 241 tvppltssnh stspqlstgv sffflsfhis nlqfnssled pstdyyqelq rdisemflqi 301 ykqggflgls nikfrpgsvv vqltlafreg tinvhdvetq fnqykteaas rynltisdvs 361 vsdvpfpfsa qsgagvpgwg iallvlvcvl valaivylia lavcqcrrkn ygqldifpar 421 dtyhpmseyp tyhthgryvp psstdrspye kvsagnggss lsytnpavaa tsanl Mucina-1, isoforma 10 precursor NP_001191215.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 navsmtssvl sshspgsgss ttqgqdvtla patepasgsa atwgqdvtsv pvtrpalgst 121 tppahdvtsa pdnkpapgst appahgvtsa pdtrpapgst appahgvtsa pdnrpalgst 181 appvhnvtsa sgsasgsast lvhngtsara tttpaskstp fsipshhsdt pttlashstk 241 tdassthhst vppltssnhs tspqlstgvs ffflsfhisn lqfnssledp stdyyqelqr 301 disemflqiy kqggflglsn ikfrpgsvvv qltlafregt invhdvetqf nqykteaasr 361 ynltisdvsv sdvpfpfsaq sgagvpgwgi allvlvcvlv alaivylial avcqcrrkny 421 gqldifpard tyhpmseypt yhthgryvpp sstdrspyek vsagnggssl sytnpavaat 481 sanl Mucina-1, isoforma 11 precursor NP_001191216.1
1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nalstgvsff flsfhisnlq fnssledpst dyyqelqrdi semflqiykq ggflglsnik 121 frpgsvvvql tlafregtin vhdvetqfnq ykteaasryn ltisdvsvsd vpfpfsaqsg 181 agvpgwgial lvlvcvlval aivylialav cqcrrknygq ldifpardty hpmseyptyh 241 thgryvppss tdrspyekvs agnggsslsy tnpavaatsa nl Mucina-1, isoforma 12 precursor NP_001191217.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nafnssledp stdyyqelqr disemflqiy kqggflglsn ikfrpgsvvv qltlafregt 121 invhdvetqf nqykteaasr ynltisdvsv wgwgarlghr aagaglcsgc aghclshclg 181 clsvppkelr aaghlsspgy lpsyervphl phpwalcap Mucina-1, isoforma 13 precursor NP_001191218.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 naiykqggfl glsnikfrpg svvvqltlaf regtinvhdv etqfnqykte aasrynltis 121 dvsvsdvpfp fsaqsgagvp gwgiallvlv cvlvalaivy lialavcqcr rknygqldif 181 pardtyhpms eyptyhthgr yvppsstdrs pyekvsagng gsslsytnpa vaatsanl Mucin-1, isoform 14 precursor NP_001191219.1 1 mtpgtqspff llllltvltg geketsatqr ssvpsstekn aiykqggflg lsnikfrpgs 61 vvvqltlafr egtinvhdve tqfnqyktea asrynltisd vsvsdvpfpf saqsgagvpg 121 wgiallvlvc vlvalaivyl ialavcqcrr knygqldifp ardtyhpmse yptyhthgry 181 vppsstdrsp yekvsagngg sslsytnpav aatsanl Mucina-1, isoforma 15 precursor NP_001191220.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 naflqiykqg gflglsnikf rpgsvvvqlt lafregtinv hdvetqfnqy kteaasrynl 121 tisdvsvsdv pfpfsaqsga gvpgwgiall vlvcvlvala ivylialavc qcrrknygql 181 difpardtyh pmseyptyht hgryvppsst drspyekvsa gnggsslsyt npavaatsan 241 l Mucina-1, isoforma 16 precursor NP_001191221.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 naipaptttk scretflkwp gsvvvqltla fregtinvhd vetqfnqykt eaasrynlti
121 sdvsvsdvpf pfsaqsgagv pgwgiallvl vcvlvalaiv ylialavcqc rrknygqldi 181 fpardtyhpm seyptyhthg ryvppsstdr spyekvsagn ggsslsytnp avaatsanl Mucina-1, isoforma 17 precursor NP_001191222.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knalstgvsf 61 fflsfhisnl qfnssledps tdyyqelqrd isemflqiyk qggflglsni kfrpgsvvvq 121 ltlafregti nvhdvetqfn qykteaasry nltisdvsgc lsvppkelra aghlsspgyl 181 psyervphlp hpwalcap Mucina-1, isoforma 18 precursor NP_001191223.1 1 mtpgtqspff llllltvltv vtgsghasst pggeketsat qrssvpsste knaipapttt 61 kscretflkw pgsvvvqltl afregtinvh dvetqfnqyk teaasrynlt isdvsvsdvp 121 fpfsaqsgag vpgwgiallv lvcvlvalai vylialavcq crrknygqld ifpardtyhp 181 mseyptyhth gryvppsstd rspyekvsag nggsslsytn pavaatsanl Mucina-1, isoforma 19 precursor NP_001191224.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nafnssledp stdyyqelqr disemsgagv pgwgiallvl vcvlvalaiv ylialavcqc 121 rrknygqldi fpardtyhpm seyptyhthg ryvppsstdr spyekvsagn ggsslsytnp 181 avaatsanl Mucina-1, isoforma 20 precursor NP_001191225.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 naipaptttk scretflkcf crfinkgvfw aspilssvsd vpfpfsaqsg agvpgwgial 121 lvlvcvlval aivylialav cqcrrknygq ldifpardty hpmseyptyh thgryvppss 181 tdrspyekvs agnggsslsy tnpavaatsa nl Mucina-1, isoforma 21 precursor NP_001191226.1 1 mtpgtqspff llllltvlta ttapkpatvv tgsghasstp ggeketsatq rssvpsstek 61 nalstgvsff flsfhisnlq fnssledpst dyyqelqrdi semavcqcrr knygqldifp 121 ardtyhpmse yptyhthgry vppsstdrsp yekvsagngg sslsytnpav aatsanl N-myc proto-oncogene protein, isoform 1 NP_001280157.1, NP_005369.2
1 mpscststmp gmicknpdle fdslqpcfyp deddfyfggp dstppgediw kkfellptpp 61 lspsrgfaeh sseppswvte mllenelwgs paeedafglg glggltpnpv ilqdcmwsgf 121 sareklerav seklqhgrgp ptagstaqsp gagaaspagr ghggaagagr agaalpaela 181 hpaaecvdpa vvfpfpvnkr epapvpaapa sapaagpava sgagiaapag apgvapprpg 241 grqtsggdhk alstsgedtl sdsddeddee edeeeeidvv tvekrrsssn tkavttftit 301 vrpknaalgp graqsselil krclpihqqh nyaapspyve sedappqkki kseasprplk 361 svippkaksl sprnsdseds errrnhnile rqrrndlrss fltlrdhvpe lvknekaakv 421 vilkkateyv hslqaeehql llekeklqar qqqllkkieh artc Proteína de proto-oncogene N-myc, isoforma 2 NP_001280160.1 1 mrgapgncvg aeqalarrkr aqtvairghp rppgppgdtr aesppdplqs agddeddeee 61 deeeeidvvt vekrrsssnt kavttftitv rpknaalgpg raqsselilk rclpihqqhn 121 yaapspyves edappqkkik seasprplks vippkaksls prnsdsedse rrrnhniler 181 qrrndlrssf ltlrdhvpel vknekaakvv ilkkateyvh slqaeehqll lekeklqarq 241 qqllkkieha rtc Proteína de proto-oncogene N-myc, isoforma 3 NP_001280162.1 1 mrgapgncvg aeqalarrkr aqtvairghp rppgppgdtr aesppdplqs agvlevgagp 61 rlprppregs tpgiktngae rspqspagrr adaellhvhh aghdlqeprp rv Antígeno de câncer/testículo 1B NP_001318.1 1 mqaegrgtgg stgdadgpgg pgipdgpggn aggpgeagat ggrgprgaga arasgpggga 61 prgphggaas glngccrcga rgpesrllef ylampfatpm eaelarrsla qdapplpvpg 121 vllkeftvsg niltirltaa dhrqlqlsis sclqqlsllm witqcflpvf laqppsgqrr Receptor do fator de crescimento opioide NP_031372.2 1 mddpdcdstw eedeedaeda ededcedgea agardadagd edeeseepra arpssfqsrm
61 tgsrnwratr dmcryrhnyp dlverdcngd tpnlsfyrne irflpngcfi edilqnwtdn 121 ydllednhsy iqwlfplrep gvnwhakplt lrevevfkss qeiqerlvra yelmlgfygi 181 rledrgtgtv graqnyqkrf qnlnwrshnn lritrilksl gelglehfqa plvrffleet 241 lvrrelpgvr qsaldyfmfa vrcrhqrrql vhfawehfrp rckfvwgpqd klrrfkpssl 301 phplegsrkv eeegspgdpd heastqgrtc gpehskgggr vdegpqprsv epqdagpler 361 sqgdeagghg edrpeplspk eskkrklels rreqpptepg pqsaseveki alnlegcals 421 qgslrtgtqe vggqdpgeav qpcrqplgar vadkvrkrrk vdegagdsaa vasggaqtla 481 lagspapsgh pkaghsengv eedtegrtgp kegtpgspse tpgpspagpa gdepaespse 541 tpgprpagpa gdepaespse tpgprpagpa gdepaespse tpgpspagpt rdepaespse 601 tpgprpagpa gdepaespse tpgprpagpa gdepaespse tpgpspagpt rdepakagea 661 aelqdaeves saksgkp Membro 4 da família de antígeno P NP_001305806.1, NP_008934.1 1 msarvrsrsr grgdgqeapd vvafvapges qqeepptdnq diepgqereg tppieerkve 61 gdcqemdlek trsergdgsd vkektppnpk haktkeagdg qp Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3a NP_000429.2 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilsergkrwr lgrrtcwvtw rasas Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3i NP_001120838.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkvtt pdvekkieey 121 krenpgmfsw eirdkllkda vcdrntvpsv ssisrilrsk fgkgeeeead lerkeaeese
181 kkakhsidgi lserasapqs degsdidsep dlplkrkqrr srttftaeql eelerafert 241 hypdiytree laqrakltea rvqvwfsnrr arwrkqagan qlmafnhlip ggfpptampt 301 lptyqlsets yqptsipqav sdpsstvhrp qplppstvhq stipsnpdss sayclpstrh 361 gfssytdsfv ppsgpsnpmn ptignglspq vmglltnhgg vphqpqtdya lspltgglep 421 tttvsascsq rldhmkslds lptsqsycpp tysttgysmd pvtgyqygqy gqsafhylkp 481 dia Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3b NP_039230.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilsergkalv sgvssh Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3 NP_852122.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilserasapq sdegsdidse pdlplkrkqr rsrttftaeq leelerafer 241 thypdiytre elaqraklte arvqvwfsnr rarwrkqaga nqlmafnhli pggfpptamp 301 tlptyqlset syqptsipqa vsdpsstvhr pqplppstvh qstipsnpds ssayclpstr 361 hgfssytdsf vppsgpsnpm nptignglsp qvmglltnhg gvphqpqtdy alspltggle 421 ptttvsascs qrldhmksld slptsqsycp ptysttgysm dpvtgyqygq ygqskpwtf Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3d NP_852123.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilserasapq sdegsdidse pdlplkrkqr rsrttftaeq leelerafer 241 thypdiytre elaqraklte arvqvwfsnr rarwrkqaga nqlmafnhli pggfpptamp 301 tlptyqlset syqptsipqa vsdpsstvhr pqplppstvh qstipsnpds ssayclpstr 361 hgfssytdsf vppsgpsnpm nptignglsp qvmglltnhg gvphqpqtdy alspltggle 421 ptttvsascs qrldhmksld slptsqsycp ptysttgysm dpvtgyqygq ygqsafhylk 481 pdia Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3e NP_852124.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilserasapq sdegsdidse pdlplkrkqr rsrttftaeq leelerafer 241 thypdiytre elaqraklte arvqvwfsnr rarwrkqaga nqlmafnhli pggfpptamp 301 tlptyqlset syqptsipqa vsdpsstvhr pqplppstvh qstipsnpds ssayclpstr 361 hgfssytdsf vppsgpsnpm nptignglsp qvmglltnhg gvphqpqtdy alspltggle 421 ptttvsascs qrldhmksld slptsqsycp ptysttgysm dpvtgyqygq ygqsafhylk 481 pdiawfqill ntfdkssgee edleq Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3h NP_852125.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilserasapq sdegsdidse pdlplkrkqr rsrttftaeq leelerafer 241 thypdiytre elaqraklte arvqvwfsnr rarwrkqaga nqlmafnhli pggfpptamp 301 tlptyqlset syqptsipqa vsdpsstvhr pqplppstvh qstipsnpds ssayclpstr 361 hgfssytdsf vppsgpsnpm nptignglsp qvpfiissqi slgfksf Proteína box pareada Pax-3, isoforma PAX3g NP_852126.1 1 mttlagavpr mmrpgpgqny prsgfplevs tplgqgrvnq lggvfingrp lpnhirhkiv 61 emahhgirpc visrqlrvsh gcvskilcry qetgsirpga iggskpkqvt tpdvekkiee 121 ykrenpgmfs weirdkllkd avcdrntvps vssisrilrs kfgkgeeeea dlerkeaees 181 ekkakhsidg ilserasapq sdegsdidse pdlplkrkqr rsrttftaeq leelerafer 241 thypdiytre elaqraklte arvqvwfsnr rarwrkqaga nqlmafnhli pggfpptamp 301 tlptyqlset syqptsipqa vsdpsstvhr pqplppstvh qstipsnpds ssayclpstr 361 hgfssytdsf vppsgpsnpm nptignglsp qvpfiissqi srk
Proteína box pareada Pax-5, isoforma 1 NP_057953.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq tteysamasl agglddmkan lasptpadig ssvpgpqsyp 301 ivtgrdlast tlpgypphvp pagqgsysap tltgmvpgse fsgspyshpq yssyndswrf 361 pnpgllgspy yysaaargaa ppaaataydr h Proteína box pareada Pax-5, isoforma 2 NP_001267476.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq tteysamasl agglddmkan lasptpadig ssvpgpqsyp 301 ivtgsefsgs pyshpqyssy ndswrfpnpg llgspyyysa aargaappaa ataydrh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 3 NP_001267477.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq tteysamasl agglddmkan lasptpadig ssvpgpqsyp 301 ivtgrdlast tlpgypphvp pagqgsysap tltgmvpgsp yyysaaarga appaaatayd 361 rh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 4 NP_001267478.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv
61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq gvsfpgvpta tlsiprtttp ggsptrgcla pptiialppe 301 epphlqpplp mtvtdpwsqa gtkh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 5 NP_001267479.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq apptiialpp eepphlqppl pmtvtdpwsq agtkh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 6 NP_001267480.1 1 mfaweirdrl laervcdndt vpsvssinri irtkvqqppn qpvpasshsi vstgsvtqvs 61 svstdsagss ysisgilgit spsadtnkrk rdegiqespv pnghslpgrd flrkqmrgdl 121 ftqqqlevld rvferqhysd iftttepikp eqtteysama slagglddmk anlasptpad 181 igssvpgpqs ypivtgspyy ysaaargaap paaataydrh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 7 NP_001267481.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsivs tgsvtqvssv stdsagssys 181 isgilgitsp sadtnkrkrd egiqespvpn ghslpgrdfl rkqmrgdlft qqqlevldrv 241 ferqhysdif tttepikpeq tteysamasl agglddmkan lasptpadig ssvpgpqsyp 301 ivtgspyyys aaargaappa aataydrh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 8 NP_001267482.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsigi qespvpnghs lpgrdflrkq 181 mrgdlftqqq levldrvfer qhysdifttt epikpeqtte ysamaslagg lddmkanlas 241 ptpadigssv pgpqsypivt grdlasttlp gypphvppag qgsysaptlt gmvpgspyyy 301 saaargaapp aaataydrh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 9 NP_001267483.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg ryyetgsikp gviggskpkv atpkvvekia eykrqnptmf aweirdrlla 121 ervcdndtvp svssinriir tkvqqppnqp vpasshsigi qespvpnghs lpgrdflrkq 181 mrgdlftqqq levldrvfer qhysdifttt epikpeqtte ysamaslagg lddmkanlas 241 ptpadigssv pgpqsypivt grdlasttlp gypphvppag qgsysaptlt gmvpgsefsg 301 spyshpqyss yndswrfpnp gllgspyyys aaargaappa aataydrh Proteína box pareada Pax-5, isoforma 10 NP_001267484.1 1 mdleknyptp rtsrtghggv nqlggvfvng rplpdvvrqr ivelahqgvr pcdisrqlrv 61 shgcvskilg riirtkvqqp pnqpvpassh sivstgsvtq vssvstdsag ssysisgilg 121 itspsadtnk rkrdegiqes pvpnghslpg rdflrkqmrg dlftqqqlev ldrvferqhy 181 sdiftttepi kpeqtteysa maslaggldd mkanlasptp adigssvpgp qsypivtgse 241 fsgspyshpq yssyndswrf pnpgllgspy yysaaargaa ppaaataydr h Proteína box pareada Pax-5, isoforma 11 NP_001267485.1 1 mfaweirdrl laervcdndt vpsvssinri irtkvqqppn qpvpasshsi vstgsvtqvs 61 svstdsagss ysisgilgit spsadtnkrk rdegiqespv pnghslpgrd flrkqmrgdl 121 ftqqqlevld rvferqhysd iftttepikp eqtteysama slagglddmk anlasptpad 181 igssvpgpqs ypivtgrdla sttlpgypph vppagqgsys aptltgmvpg sefsgspysh 241 pqyssyndsw rfpnpgllgs pyyysaaarg aappaaatay drh Receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas, isoforma 1 NP_002600.1 1 mrlpgampal alkgelllls lllllepqis qglvvtppgp elvlnvsstf vltcsgsapv 61 vwermsqepp qemakaqdgt fssvltltnl tgldtgeyfc thndsrglet derkrlyifv 121 pdptvgflpn daeelfiflt eiteitipcr vtdpqlvvtl hekkgdvalp vpydhqrgfs 181 gifedrsyic kttigdrevd sdayyvyrlq vssinvsvna vqtvvrqgen itlmcivign 241 evvnfewtyp rkesgrlvep vtdflldmpy hirsilhips aeledsgtyt cnvtesvndh
301 qdekainitv vesgyvrllg evgtlqfael hrsrtlqvvf eayppptvlw fkdnrtlgds 361 sageialstr nvsetryvse ltlvrvkvae aghytmrafh edaevqlsfq lqinvpvrvl 421 elseshpdsg eqtvrcrgrg mpqpniiwsa crdlkrcpre lpptllgnss eeesqletnv 481 tyweeeqefe vvstlrlqhv drplsvrctl rnavgqdtqe vivvphslpf kvvvisaila 541 lvvltiisli ilimlwqkkp ryeirwkvie svssdgheyi yvdpmqlpyd stwelprdql 601 vlgrtlgsga fgqvveatah glshsqatmk vavkmlksta rssekqalms elkimshlgp 661 hlnvvnllga ctkggpiyii teycrygdlv dylhrnkhtf lqhhsdkrrp psaelysnal 721 pvglplpshv sltgesdggy mdmskdesvd yvpmldmkgd vkyadiessn ymapydnyvp 781 sapertcrat linespvlsy mdlvgfsyqv angmeflask ncvhrdlaar nvlicegklv 841 kicdfglard imrdsnyisk gstflplkwm apesifnsly ttlsdvwsfg illweiftlg 901 gtpypelpmn eqfynaikrg yrmaqpahas deiyeimqkc weekfeirpp fsqlvlller 961 llgegykkky qqvdeeflrs dhpailrsqa rlpgfhglrs pldtssvlyt avqpnegdnd 1021 yiiplpdpkp evadegpleg spslasstln evntsstisc dsplepqdep epepqlelqv 1081 epepeleqlp dsgcpaprae aedsfl Receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas, isoforma 2 NP_001341945.1 1 msqeppqema kaqdgtfssv ltltnltgld tgeyfcthnd srgletderk rlyifvpdpt 61 vgflpndaee lfiflteite itipcrvtdp qlvvtlhekk gdvalpvpyd hqrgfsgife 121 drsyicktti gdrevdsday yvyrlqvssi nvsvnavqtv vrqgenitlm civignevvn 181 fewtyprkes grlvepvtdf lldmpyhirs ilhipsaele dsgtytcnvt esvndhqdek 241 ainitvvesg yvrllgevgt lqfaelhrsr tlqvvfeayp pptvlwfkdn rtlgdssage 301 ialstrnvse tryvseltlv rvkvaeaghy tmrafhedae vqlsfqlqin vpvrvlelse 361 shpdsgeqtv rcrgrgmpqp niiwsacrdl krcprelppt llgnsseees qletnvtywe 421 eeqefevvst lrlqhvdrpl svrctlrnav gqdtqevivv phslpfkvvv isailalvvl 481 tiisliilim lwqkkpryei rwkviesvss dgheyiyvdp mqlpydstwe lprdqlvlgr 541 tlgsgafgqv veatahglsh sqatmkvavk mlkstarsse kqalmselki mshlgphlnv 601 vnllgactkg gpiyiiteyc rygdlvdylh rnkhtflqhh sdkrrppsae lysnalpvgl 661 plpshvsltg esdggymdms kdesvdyvpm ldmkgdvkya diessnymap ydnyvpsape 721 rtcratline spvlsymdlv gfsyqvangm eflaskncvh rdlaarnvli cegklvkicd 781 fglardimrd snyiskgstf lplkwmapes ifnslyttls dvwsfgillw eiftlggtpy 841 pelpmneqfy naikrgyrma qpahasdeiy eimqkcweek feirppfsql vlllerllge 901 gykkkyqqvd eeflrsdhpa ilrsqarlpg fhglrspldt ssvlytavqp negdndyiip 961 lpdpkpevad egplegspsl asstlnevnt sstiscdspl epqdepepep qlelqvepep 1021 eleqlpdsgc papraeaeds fl Receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas, isoforma 3 NP_001341946.1 1 mitnvaflvs lrteatsakp plgtgrwilm ptmstdsrvs plsglmlsrv ssinvsvnav 61 qtvvrqgeni tlmcivigne vvnfewtypr kesgrlvepv tdflldmpyh irsilhipsa 121 eledsgtytc nvtesvndhq dekainitvv esgyvrllge vgtlqfaelh rsrtlqvvfe 181 ayppptvlwf kdnrtlgdss ageialstrn vsetryvsel tlvrvkvaea ghytmrafhe 241 daevqlsfql qinvpvrvle lseshpdsge qtvrcrgrgm pqpniiwsac rdlkrcprel 301 pptllgnsse eesqletnvt yweeeqefev vstlrlqhvd rplsvrctlr navgqdtqev 361 ivvphslpfk vvvisailal vvltiislii limlwqkkpr yeirwkvies vssdgheyiy 421 vdpmqlpyds twelprdqlv lgrtlgsgaf gqvveatahg lshsqatmkv avkmlkstar 481 ssekqalmse lkimshlgph lnvvnllgac tkggpiyiit eycrygdlvd ylhrnkhtfl 541 qhhsdkrrpp saelysnalp vglplpshvs ltgesdggym dmskdesvdy vpmldmkgdv 601 kyadiessny mapydnyvps apertcratl inespvlsym dlvgfsyqva ngmeflaskn 661 cvhrdlaarn vlicegklvk icdfglardi mrdsnyiskg stflplkwma pesifnslyt 721 tlsdvwsfgi llweiftlgg tpypelpmne qfynaikrgy rmaqpahasd eiyeimqkcw 781 eekfeirppf sqlvlllerl lgegykkkyq qvdeeflrsd hpailrsqar lpgfhglrsp
841 ldtssvlyta vqpnegdndy iiplpdpkpe vadegplegs pslasstlne vntsstiscd 901 splepqdepe pepqlelqve pepeleqlpd sgcpapraea edsfl Proteína 1 específica da placenta precursor NP_001303816.1, NP_001303817.1, NP_001303818.1, NP_068568.1 1 mkvfkfiglm illtsafsag sgqspmtvlc sidwfmvtvh pfmlnndvcv hfhelhlglg 61 cppnhvqpha yqftyrvtec girakavsqd mviysteihy sskgtpskfv ipvscaapqk 121 spwltkpcsm rvasksrata qkdekcyevf slsqssqrpn cdcppcvfse eehtqvpchq 181 agaqeaqplq pshfldised wslhtddmig sm Antígeno de melanoma preferencialmente expresso em tumores, isoforma a NP_001278644.1, NP_001278645.1, NP_006106.1, NP_996836.1, NP_996837.1, NP_996838.1, NP_996839.1 1 merrrlwgsi qsryismsvw tsprrlvela gqsllkdeal aiaalellpr elfpplfmaa 61 fdgrhsqtlk amvqawpftc lplgvlmkgq hlhletfkav ldgldvllaq evrprrwklq 121 vldlrknshq dfwtvwsgnr aslysfpepe aaqpmtkkrk vdglsteaeq pfipvevlvd 181 lflkegacde lfsyliekvk rkknvlrlcc kklkifampm qdikmilkmv qldsiedlev 241 tctwklptla kfspylgqmi nlrrlllshi hassyispek eeqyiaqfts qflslqclqa 301 lyvdslfflr grldqllrhv mnpletlsit ncrlsegdvm hlsqspsvsq lsvlslsgvm 361 ltdvspeplq allerasatl qdlvfdecgi tddqllallp slshcsqltt lsfygnsisi 421 salqsllqhl iglsnlthvl ypvplesyed ihgtlhlerl aylharlrel lcelgrpsmv 481 wlsanpcphc gdrtfydpep ilcpcfmpn Antígeno de melanoma preferencialmente expresso em tumores, isoforma b NP_001278646.1, NP_001278648.1, NP_001305055.1, NP_001305056.1 1 msvwtsprrl velagqsllk dealaiaale llprelfppl fmaafdgrhs qtlkamvqaw 61 pftclplgvl mkgqhlhlet fkavldgldv llaqevrprr wklqvldlrk nshqdfwtvw 121 sgnraslysf pepeaaqpmt kkrkvdglst eaeqpfipve vlvdlflkeg acdelfsyli 181 ekvkrkknvl rlcckklkif ampmqdikmi lkmvqldsie dlevtctwkl ptlakfspyl 241 gqminlrrll lshihassyi spekeeqyia qftsqflslq clqalyvdsl fflrgrldql
301 lrhvmnplet lsitncrlse gdvmhlsqsp svsqlsvlsl sgvmltdvsp eplqallera 361 satlqdlvfd ecgitddqll allpslshcs qlttlsfygn sisisalqsl lqhliglsnl 421 thvlypvple syedihgtlh lerlaylhar lrellcelgr psmvwlsanp cphcgdrtfy 481 dpepilcpcf mpn Proteína 2 do trocador Rac dependente de fosfatidilinositol 3,4,5- trifosfato, isoforma a NP_079146.2 1 msedsrgdsr aesakdlekq lrlrvcvlse lqkterdyvg tleflvsafl hrmnqcaask 61 vdknvteetv kmlfsniedi lavhkeflkv veeclhpepn aqqevgtcfl hfkdkfriyd 121 eycsnhekaq klllelnkir tirtfllncm llggrkntdv plegylvtpi qrickyplil 181 kellkrtprk hsdyaavmea lqamkavcsn ineakrqmek levleewqsh iegwegsnit 241 dtctemlmcg vllkissgni qervfflfdn llvyckrkhr rlknskastd ghrylfrgri 301 ntevmevenv ddgtadfhss ghivvngwki hntaknkwfv cmaktpeekh ewfeailker 361 errkglklgm eqdtwvmise qgeklykmmc rqgnlikdrk rklttfpkcf lgsefvswll 421 eigeihrpee gvhlgqalle ngiihhvtdk hqfkpeqmly rfryddgtfy prnemqdvis 481 kgvrlycrlh slftpvirdk dyhlrtyksv vmanklidwl iaqgdcrtre eamifgvglc 541 dngfmhhvle ksefkdepll frffsdeeme gsnmkhrlmk hdlkvvenvi akslliksne 601 gsygfgledk nkvpiiklve kgsnaemagm evgkkifain gdlvfmrpfn evdcflkscl 661 nsrkplrvlv stkpretvki pdsadglgfq irgfgpsvvh avgrgtvaaa aglhpgqcii 721 kvnginvske thasviahvt acrkyrrptk qdsiqwvyns iesaqedlqk shskppgdea 781 gdafdckvee vidkfntmai idgkkehvsl tvdnvhleyg vvyeydstag ikcnvvekmi 841 epkgffslta kilealaksd ehfvqnctsl nslneviptd lqskfsalcs eriehlcqri 901 ssykkfsrvl knrawptfkq akskisplhs sdfcptnchv nvmevsypkt stslgsafgv 961 qldsrkhnsh dkenksseqg klspmvyiqh tittmaapsg lslgqqdghg lryllkeedl 1021 etqdiyqkll gklqtalkev emcvcqiddl lssityspkl erktsegiip tdsdnekger 1081 nskrvcfnva gdeqedsghd tisnrdsysd cnsnrnsias ftsicssqcs syfhsdemds 1141 gdelplsvri shdkqdkihs clehlfsqvd sitnllkgqa vvrafdqtky ltpgrglqef 1201 qqemepklsc pkrlrlhikq dpwnlpssvr tlaqnirkfv eevkcrllla lleysdsetq 1261 lrrdmvfcqt lvatvcafse qlmaalnqmf dnskenemet weasrrwldq ianagvlfhf 1321 qsllspnltd eqamledtlv alfdlekvsf yfkpseeepl vanvpltyqa egsrqalkvy 1381 fyidsyhfeq lpqrlknggg fkihpvlfaq alesmegyyy rdnvsveefq aqinaaslek 1441 vkqynqklra fyldksnspp nstskaayvd klmrplnald elyrlvasfi rskrtaacan 1501 tacsasgvgl lsvsselcnr lgachiimcs sgvhrctlsv tleqaiilar shglppryim 1561 qatdvmrkqg arvqntaknl gvrdrtpqsa prlyklcepp ppagee Proteína 2 do trocador Rac dependente de fosfatidilinositol 3,4,5- trifosfato, isoforma b NP_079446.3 1 msedsrgdsr aesakdlekq lrlrvcvlse lqkterdyvg tleflvsafl hrmnqcaask 61 vdknvteetv kmlfsniedi lavhkeflkv veeclhpepn aqqevgtcfl hfkdkfriyd 121 eycsnhekaq klllelnkir tirtfllncm llggrkntdv plegylvtpi qrickyplil 181 kellkrtprk hsdyaavmea lqamkavcsn ineakrqmek levleewqsh iegwegsnit 241 dtctemlmcg vllkissgni qervfflfdn llvyckrkhr rlknskastd ghrylfrgri 301 ntevmevenv ddgtadfhss ghivvngwki hntaknkwfv cmaktpeekh ewfeailker 361 errkglklgm eqdtwvmise qgeklykmmc rqgnlikdrk rklttfpkcf lgsefvswll 421 eigeihrpee gvhlgqalle ngiihhvtdk hqfkpeqmly rfryddgtfy prnemqdvis 481 kgvrlycrlh slftpvirdk dyhlrtyksv vmanklidwl iaqgdcrtre eamifgvglc 541 dngfmhhvle ksefkdepll frffsdeeme gsnmkhrlmk hdlkvvenvi akslliksne 601 gsygfgledk nkvpiiklve kgsnaemagm evgkkifain gdlvfmrpfn evdcflkscl 661 nsrkplrvlv stkpretvki pdsadglgfq irgfgpsvvh avgrgtvaaa aglhpgqcii 721 kvnginvske thasviahvt acrkyrrptk qdsiqwvyns iesaqedlqk shskppgdea
781 gdafdckvee vidkfntmai idgkkehvsl tvdnvhleyg vvyeydstag ikcnvvekmi 841 epkgffslta kilealaksd ehfvqnctsl nslneviptd lqskfsalcs eriehlcqri 901 ssykkvqase rfynftarha vwehsfdlhs vsstfpvpvt meflllpppl lgisqdgrqh 961 cipedlpsqe mllaerapv Protamina-2, isoforma 1 NP_002753.2 1 mvryrvrsls ershevyrqq lhgqeqghhg qeeqglspeh vevyerthgq shyrrrhcsr 61 rrlhrihrrq hrscrrrkrr scrhrrrhrr gcrtrkrtcr rh Protamina-2, isoforma 2 NP_001273285.1 1 mvryrvrsls ershevyrqq lhgqeqghhg qeeqglspeh vevyerthgq shyrrrhcsr 61 rrlhrihrrq hrscrrrkrr scrhrrrhrr eslgdplnqn flsqkaaepg rehaegtklp 121 gpltpswklr ksrpkhqvrp Protamina-2, isoforma 3 NP_001273286.1 1 mvryrvrsls ershevyrqq lhgqeqghhg qeeqglspeh vevyerthgq shyrrrhcsr 61 rrlhrihrrq hrscrrh Protamina-2, isoforma 4 NP_001273287.1 1 mvryrvrsls ershevyrqq lhgqeqghhg qeeqglspeh vevyerthgq shyrrrhcsr 61 rrlhrihrrq hrscrrrkrr scrhrrrhrr epgrehaegt klpgpltpsw klrksrpkhq 121 vrp Protamina-2, isoforma 5 NP_001273288.1 1 mvryrvrsls ershevyrqq lhgqeqghhg qeeqglspeh vevyerthgq shyrrrhcsr 61 rrlhrihrrq hrscrrrkrr scrhrrrhrr glpapppcpa cp Progranulina NP_002078.1 1 mwtlvswval taglvagtrc pdgqfcpvac cldpggasys ccrplldkwp ttlsrhlggp 61 cqvdahcsag hsciftvsgt ssccpfpeav acgdghhccp rgfhcsadgr scfqrsgnns 121 vgaiqcpdsq fecpdfstcc vmvdgswgcc pmpqascced rvhccphgaf cdlvhtrcit 181 ptgthplakk lpaqrtnrav alsssvmcpd arsrcpdgst ccelpsgkyg ccpmpnatcc
241 sdhlhccpqd tvcdliqskc lskenattdl ltklpahtvg dvkcdmevsc pdgytccrlq 301 sgawgccpft qavccedhih ccpagftcdt qkgtceqgph qvpwmekapa hlslpdpqal 361 krdvpcdnvs scpssdtccq ltsgewgccp ipeavccsdh qhccpqgytc vaegqcqrgs 421 eivaglekmp arraslshpr digcdqhtsc pvgqtccpsl ggswaccqlp havccedrqh 481 ccpagytcnv karscekevv saqpatflar sphvgvkdve cgeghfchdn qtccrdnrqg 541 waccpyrqgv ccadrrhccp agfrcaargt kclrreaprw daplrdpalr qll Mieloblastina precursor NP_002768.3 1 mahrppspal asvllallls gaaraaeivg gheaqphsrp ymaslqmrgn pgshfcggtl 61 ihpsfvltaa hclrdipqrl vnvvlgahnv rtqeptqqhf svaqvflnny daenklndvl 121 liqlsspanl sasvatvqlp qqdqpvphgt qclamgwgrv gahdppaqvl qelnvtvvtf 181 fcrphnictf vprrkagicf gdsggplicd giiqgidsfv iwgcatrlfp dfftrvalyv 241 dwirstlrrv eakgrp Antígeno de células-tronco da próstata pré-proteína NP_005663.2 1 maglalqpgt allcysckaq vsnedclqve nctqlgeqcw tariravgll tviskgcsln 61 cvddsqdyyv gkknitccdt dlcnasgaha lqpaaailal lpalglllwg pgql Substrato 1 da toxina botulínica C3 relacionada a Ras isoforma Rac1b NP_061485.1 1 mqaikcvvvg dgavgktcll isyttnafpg eyiptvfdny sanvmvdgkp vnlglwdtag 61 qedydrlrpl sypqtvgety gkditsrgkd kpiadvflic fslvspasfe nvrakwypev 121 rhhcpntpii lvgtkldlrd dkdtieklke kkltpitypq glamakeiga vkylecsalt 181 qrglktvfde airavlcppp vkkrkrkcll l Proteína 3-alfa derivada da ilhota de regeneração precursor NP_002571.1, NP_620354.1, NP_620355.1 1 mlppmalpsv swmllsclml lsqvqgeepq relpsarirc pkgskaygsh cyalflspks 61 wtdadlacqk rpsgnlvsvl sgaegsfvss lvksignsys yvwiglhdpt qgtepngegw
121 ewsssdvmny fawernpsti sspghcasls rstaflrwkd yncnvrlpyv ckftd Regulador da proteína 5 de sinalização da proteína G, isoforma 1 NP_003608.1 1 mckglaalph sclerakeik iklgillqkp dsvgdlvipy nekpekpakt qktsldealq 61 wrdsldkllq nnyglasfks flksefseen lefwiacedy kkikspakma ekakqiyeef 121 iqteapkevn idhftkditm knlvepslss fdmaqkriha lmekdslprf vrsefyqeli 181 k Regulador da proteína 5 de sinalização da proteína G, isoforma 2 NP_001182232.1, NP_001241677.1 1 maekakqiye efiqteapke vnidhftkdi tmknlvepsl ssfdmaqkri halmekdslp 61 rfvrsefyqe lik Regulador da proteína 5 de sinalização da proteína G, isoforma 3 NP_001241678.1 1 mckglaalph sclerakeik iklgillqkp dsvgdlvipy nekpekpakt qktsldealq 61 wrdsldkllq nnyglasfks flksefseen lefwiacedy kkikspakma ekakqiyeef 121 iqteapkevg lwvnidhftk ditmknlvep slssfdmaqk rihalmekds lprfvrsefy 181 qelik Proteína RhoC de ligação a GTP relacionada a Rho precursor NP_001036143.1, NP_001036144.1, NP_786886.1 1 maairkklvi vgdgacgktc llivfskdqf pevyvptvfe nyiadievdg kqvelalwdt 61 agqedydrlr plsypdtdvi lmcfsidspd slenipekwt pevkhfcpnv piilvgnkkd 121 lrqdehtrre lakmkqepvr seegrdmanr isafgylecs aktkegvrev fematraglq 181 vrknkrrrgc pil Antígeno 1 de sarcoma NP_061136.2 1 mqasplqtsq ptppeelhaa ayvftndgqq mrsdevnlva tghqskkkhs rkskrhsssk 61 rrksmsswld kqedaavths iceerinngq pvadnvlsta ppwpdatiah nireermeng 121 qsrtdkvlst appqlvhmaa agipsmstrd lhstvthnir eermengqpq pdnvlstgpt 181 glinmaatpi pamsardlya tvthnvceqk menvqpapdn vlltlrprri nmtdtgispm
241 strdpyatit ynvpeekmek gqpqpdnils tastglinva gagtpaistn glystvphnv 301 ceekmendqp qpnnvlstvq pviiyltatg ipgmntrdqy atithnvcee rvvnnqplps 361 nalstvlpgl aylatadmpa mstrdqhati ihnlreekkd nsqptpdnvl savtpelinl 421 agagippmst rdqyatvnhh vhearmengq rkqdnvlsnv lsglinmaga sipamssrdl 481 yatithsvre ekmesgkpqt dkvisndapq lghmaaggip smstkdlyat vtqnvheerm 541 ennqpqpsyd lstvlpglty ltvagipams trdqyatvth nvheekikng qaasdnvfst 601 vppafinmaa tgvssmstrd qyaavthnir eekinnsqpa pgnilstapp wlrhmaaagi 661 sstitrdlyv tathsvheek mtngqqapdn slstvppgci nlsgagiscr strdlyatvi 721 hdiqeeemen dqtppdgfls nsdspelinm tghcmppnal dsfshdftsl skdellykpd 781 snefavgtkn ysvsagdppv tvmslvetvp ntpqispama kkinddikyq lmkevrrfgq 841 nyerifille evqgsmkvkr qfveftikea arfkkvvliq qlekalkeid shchlrkvkh 901 mrkr Antígeno 3 de carcinoma de células escamosas reconhecido por células T NP_055521.1 1 mataaetsas epeaeskagp kadgeedevk aartrrkvls ravaaatykt mgpawdqqee 61 gvsesdgdey amassaessp geyeweydee eeknqleier leeqlsinvy dynchvdlir 121 llrlegeltk vrmarqkmse ifplteelwl ewlhdeisma qdgldrehvy dlfekavkdy 181 icpniwleyg qysvggigqk gglekvrsvf eralssvglh mtkglalwea yrefesaive 241 aarlekvhsl frrqlaiply dmeatfaeye ewsedpipes viqnynkalq qlekykpyee 301 allqaeaprl aeyqayidfe mkigdpariq liferalven clvpdlwiry sqyldrqlkv 361 kdlvlsvhnr airncpwtva lwsryllame rhgvdhqvis vtfekalnag fiqatdyvei 421 wqayldylrr rvdfkqdssk eleelraaft raleylkqev eerfnesgdp scvimqnwar
481 iearlcnnmq karelwdsim trgnakyanm wleyynlera hgdtqhcrka lhravqctsd 541 ypehvcevll tmertegsle dwdiavqkte trlarvneqr mkaaekeaal vqqeeekaeq 601 rkraraekka lkkkkkirgp ekrgadedde kewgddeeeq pskrrrvens ipaagetqnv 661 evaagpagkc aavdveppsk qkekaaslkr dmpkvlhdss kdsitvfvsn lpysmqepdt 721 klrplfeacg evvqirpifs nrgdfrgycy vefkeeksal qalemdrksv egrpmfvspc 781 vdksknpdfk vfrystslek hklfisglpf sctkeeleei ckahgtvkdl rlvtnragkp 841 kglayveyen esqasqavmk mdgmtikeni ikvaisnppq rkvpekpetr kapggpmllp 901 qtygargkgr tqlsllpral qrpsaaapqa engpaaapav aapaateapk msnadfaklf 961 lrk Inibidor de proteína leucocitária secretora NP_003055.1 1 mkssglfpfl vllalgtlap wavegsgksf kagvcppkks aqclrykkpe cqsdwqcpgk 61 krccpdtcgi kcldpvdtpn ptrrkpgkcp vtygqclmln ppnfcemdgq ckrdlkccmg 121 mcgkscvspv ka Fator de transcrição SOX-10 NP_008872.1 1 maeeqdlsev elspvgseep rclspgsaps lgpdgggggs glraspgpge lgkvkkeqqd 61 geadddkfpv cireavsqvl sgydwtlvpm pvrvngasks kphvkrpmna fmvwaqaarr 121 kladqyphlh naelsktlgk lwrllnesdk rpfieeaerl rmqhkkdhpd ykyqprrrkn 181 gkaaqgeaec pggeaeqggt aaiqahyksa hldhrhpgeg spmsdgnpeh psgqshgppt 241 ppttpktelq sgkadpkrdg rsmgeggkph idfgnvdige ishevmsnme tfdvaeldqy 301 lppnghpghv ssysaagygl gsalavasgh sawiskppgv alptvsppgv dakaqvktet 361 agpqgpphyt dqpstsqiay tslslphygs afpsisrpqf dysdhqpsgp yyghsgqasg 421 lysafsymgp sqrplytais dpspsgpqsh spthweqpvy ttlsrp Proteína de superfície do espermatozoide Sp17 NP_059121.1 1 msipfsnthy ripqgfgnll egltreilre qpdnipafaa ayfesllekr ektnfdpaew 61 gskvedrfyn nhafeeqepp eksdpkqees qisgkeeets vtildsseed kekeevaavk 121 iqaafrghia reeakkmktn slqneekeen k Proteína SSX2, isoforma NP_003138.3 1 mngddafarr ptvgaqipek iqkafddiak yfskeewekm kasekifyvy mkrkyeamtk 61 lgfkatlppf mcnkraedfq gndldndpnr gnqverpqmt fgrlqgispk impkkpaeeg 121 ndseevpeas gpqndgkelc ppgkpttsek ihersgnrea qekeerrgta hrwssqnthn 181 igrfslstsm gavhgtpkti thnrdpkggn mpgptdcvre nsw Proteína SSX2, isoforma b NP_783629.1 1 mngddafarr ptvgaqipek iqkafddiak yfskeewekm kasekifyvy mkrkyeamtk 61 lgfkatlppf mcnkraedfq gndldndpnr gnqverpqmt fgrlqgispk impkkpaeeg 121 ndseevpeas gpqndgkelc ppgkpttsek ihersgpkrg ehawthrlre rkqlviyeei 181 sdpeedde Proteína SSX2, isoforma c NP_001265626.1 1 mngddafarr ptvgaqipek iqkafddiak yfskeewekm kasekifyvy mkrkyeamtk 61 lgfkatlppf mcnkraedfq gndldndpnr gnqverpqmt fgrlqgispk impkkpaeeg 121 ndseevpeas gpqndgkelc ppgkpttsek ihersgnrea qekeerrgta hrwssqnthn 181 igpkrgehaw thrlrerkql viyeeisdpe edde
Lactosilceramida alfa-2,3-sialiltransferase, isoforma 1 NP_003887.3 1 mrtkaagcae rrplqprtea aaapagramp seytyvklrs dcsrpslqwy traqskmrrp 61 slllkdilkc tllvfgvwil yilklnytte ecdmkkmhyv dpdhvkraqk yaqqvlqkec 121 rpkfaktsma llfehrysvd llpfvqkapk dseaeskydp pfgfrkfssk vqtllellpe 181 hdlpehlkak tcrrcvvigs ggilhglelg htlnqfdvvi rlnsapvegy sehvgnktti 241 rmtypegapl sdleyysndl fvavlfksvd fnwlqamvkk etlpfwvrlf fwkqvaekip 301 lqpkhfriln pviiketafd ilqysepqsr fwgrdknvpt igviavvlat hlcdevslag 361 fgydlnqprt plhyfdsqcm aamnfqtmhn vttetkfllk lvkegvvkdl sggidref Lactosilceramida alfa-2,3-sialiltransferase, isoforma 2 NP_001035902.1 1 masvpmpsey tyvklrsdcs rpslqwytra qskmrrpsll lkdilkctll vfgvwilyil 61 klnytteecd mkkmhyvdpd hvkraqkyaq qvlqkecrpk faktsmallf ehrysvdllp 121 fvqkapkdse aeskydppfg frkfsskvqt llellpehdl pehlkaktcr rcvvigsggi 181 lhglelghtl nqfdvvirln sapvegyseh vgnkttirmt ypegaplsdl eyysndlfva 241 vlfksvdfnw lqamvkketl pfwvrlffwk qvaekiplqp khfrilnpvi iketafdilq 301 ysepqsrfwg rdknvptigv iavvlathlc devslagfgy dlnqprtplh yfdsqcmaam 361 nfqtmhnvtt etkfllklvk egvvkdlsgg idref Lactosilceramida alfa-2,3-sialiltransferase, isoforma 3 NP_001341152.1, NP_001341153.1, NP_001341155.1, NP_001341162.1, NP_001341163.1, NP_001341177.1 1 mallfehrys vdllpfvqka pkdseaesky dppfgfrkfs skvqtllell pehdlpehlk 61 aktcrrcvvi gsggilhgle lghtlnqfdv virlnsapve gysehvgnkt tirmtypega 121 plsdleyysn dlfvavlfks vdfnwlqamv kketlpfwvr lffwkqvaek iplqpkhfri 181 lnpviiketa fdilqysepq srfwgrdknv ptigviavvl athlcdevsl agfgydlnqp 241 rtplhyfdsq cmaamnfqtm hnvttetkfl lklvkegvvk dlsggidref Lactosilceramida alfa-2,3-sialiltransferase, isoforma 4 NP_001341156.1, NP_001341158.1, NP_001341167.1 1 mpseytyvkl rsdcsrpslq wytraqskmr rpslllkdil kctllvfgvw ilyilklnyt 61 teecdmkkmh yvdpdhvkra qkyaqqvlqk ecrpkfakts mallfehrys vdllpfvqka 121 pkdseaesky dppfgfrkfs skvqtllell pehdlpehlk aktcrrcvvi gsggilhgle
181 lghtlnqfdv virlnsapve gysehvgnkt tirmtypega plsdleyysn dlfvavlfks 241 vdfnwlqamv kketlpfwvr lffwkqvaek iplqpkhfri lnpviiketa fdilqysepq 301 srfwgrdknv ptigviavvl athlcdevsl agfgydlnqp rtplhyfdsq cmaamnfqtm 361 hnvttetkfl lklvkegvvk dlsggidref Lactosilceramida alfa-2,3-sialiltransferase, isoforma 5 NP_001341176.1 1 mtypegapls dleyysndlf vavlfksvdf nwlqamvkke tlpfwvrlff wkqvaekipl 61 qpkhfrilnp viiketafdi lqysepqsrf wgrdknvpti gviavvlath lcdevslagf 121 gydlnqprtp lhyfdsqcma amnfqtmhnv ttetkfllkl vkegvvkdls ggidref Alfa-N-acetilneuraminida alfa-2,8-sialiltransferase, isoforma 1 NP_003025.1 1 mspcgrarrq tsrgamavla wkfprtrlpm gasalcvvvl cwlyifpvyr lpnekeivqg 61 vlqqgtawrr nqtaarafrk qmedccdpah lfamtkmnsp mgksmwydge flysftidns 121 tyslfpqatp fqlplkkcav vgnggilkks gcgrqidean fvmrcnlppl sseytkdvgs 181 ksqlvtanps iirqrfqnll wsrktfvdnm kiynhsyiym pafsmktgte pslrvyytls 241 dvganqtvlf anpnflrsig kfwksrgiha krlstglflv saalglceev aiygfwpfsv 301 nmheqpishh yydnvlpfsg fhampeeflq lwylhkigal rmqldpcedt slqpts Alfa-N-acetilneuraminida alfa-2,8-sialiltransferase, isoforma 2 NP_001291379.1 1 mtgsfythsp ltiqltlssh rcnlpplsse ytkdvgsksq lvtanpsiir qrfqnllwsr 61 ktfvdnmkiy nhsyiympaf smktgtepsl rvyytlsdvg anqtvlfanp nflrsigkfw 121 ksrgihakrl stglflvsaa lglceevaiy gfwpfsvnmh eqpishhyyd nvlpfsgfha 181 mpeeflqlwy lhkigalrmq ldpcedtslq pts Survivina, isoforma 1 NP_001159.2 1 mgaptlppaw qpflkdhris tfknwpfleg cactpermae agfihcpten epdlaqcffc 61 fkelegwepd ddpieehkkh ssgcaflsvk kqfeeltlge flkldrerak nkiaketnnk 121 kkefeetaek vrraieqlaa md Survivina, isoforma 2 NP_001012270.1 1 mgaptlppaw qpflkdhris tfknwpfleg cactpermae agfihcpten epdlaqcffc 61 fkelegwepd ddpmqrkpti rrknlrklrr kcavpssswl pwieasgrsc lvpewlhhfq
121 glfpgatslp vgplams Survivina, isoforma 3 NP_001012271.1 1 mgaptlppaw qpflkdhris tfknwpfleg cactpermae agfihcpten epdlaqcffc 61 fkelegwepd ddpigpgtva yacntstlgg rggritreeh kkhssgcafl svkkqfeelt 121 lgeflkldre raknkiaket nnkkkefeet aekvrraieq laamd T-box 4, isoforma 1 NP_001308049.1 1 mlqdkglses eeafrapgpa lgeasaanap epalaapgls gaalgsppgp gadvvaaaaa 61 eqtienikvg lhekelwkkf heagtemiit kagrrmfpsy kvkvtgmnpk tkyillidiv 121 paddhrykfc dnkwmvagka epampgrlyv hpdspatgah wmrqlvsfqk lkltnnhldp 181 fghiilnsmh kyqprlhivk adennafgsk ntafcthvfp etsfisvtsy qnhkitqlki 241 ennpfakgfr gsddsdlrva rlqskeypvi sksimrqrli spqlsatpdv gpllgthqal 301 qhyqhengah sqlaepqdlp lstfptqrds slfyhclkrr adgtrhldlp ckrsyleaps 361 svgedhyfrs pppydqqmls psycsevtpr eacmysgsgp eiagvsgvdd lpppplscnm 421 wtsvspytsy svqtmetvpy qpfpthftat tmmprlptls aqssqppgna hfsvynqlsq 481 sqvrergpsa sfprerglpq gcerkppsph lnaaneflys qtfslsress lqyhsgmgtv 541 enwtdg T-box 4, isoforma 2 NP_060958.2 1 mlqdkglses eeafrapgpa lgeasaanap epalaapgls gaalgsppgp gadvvaaaaa 61 eqtienikvg lhekelwkkf heagtemiit kagrrmfpsy kvkvtgmnpk tkyillidiv 121 paddhrykfc dnkwmvagka epampgrlyv hpdspatgah wmrqlvsfqk lkltnnhldp 181 fghiilnsmh kyqprlhivk adennafgsk ntafcthvfp etsfisvtsy qnhkitqlki 241 ennpfakgfr gsddsdlrva rlqskeypvi sksimrqrli spqlsatpdv gpllgthqal 301 qhyqhengah sqlaepqdlp lstfptqrds slfyhclkrr dgtrhldlpc krsyleapss 361 vgedhyfrsp ppydqqmlsp sycsevtpre acmysgsgpe iagvsgvddl pppplscnmw 421 tsvspytsys vqtmetvpyq pfpthftatt mmprlptlsa qssqppgnah fsvynqlsqs 481 qvrergpsas fprerglpqg cerkppsphl naaneflysq tfslsressl qyhsgmgtve 541 nwtdg Receptor de angiopoietina-1, isoforma 1 NP_000450.2 1 mdslaslvlc gvslllsgtv egamdlilin slplvsdaet sltciasgwr phepitigrd 61 fealmnqhqd plevtqdvtr ewakkvvwkr ekaskingay fcegrvrgea irirtmkmrq 121 qasflpatlt mtvdkgdnvn isfkkvlike edaviykngs fihsvprhev pdilevhlph 181 aqpqdagvys aryiggnlft saftrlivrr ceaqkwgpec nhlctacmnn gvchedtgec 241 icppgfmgrt cekacelhtf grtckercsg qegcksyvfc lpdpygcsca tgwkglqcne 301 achpgfygpd cklrcscnng emcdrfqgcl cspgwqglqc eregiprmtp kivdlpdhie 361 vnsgkfnpic kasgwplptn eemtlvkpdg tvlhpkdfnh tdhfsvaift ihrilppdsg 421 vwvcsvntva gmvekpfnis vkvlpkplna pnvidtghnf avinissepy fgdgpikskk 481 llykpvnhye awqhiqvtne ivtlnylepr teyelcvqlv rrgeggeghp gpvrrfttas 541 iglppprgln llpksqttln ltwqpifpss eddfyvever rsvqksdqqn ikvpgnltsv 601 llnnlhpreq yvvrarvntk aqgewsedlt awtlsdilpp qpenikisni thssaviswt 661 ildgysissi tirykvqgkn edqhvdvkik natitqyqlk glepetayqv difaennigs 721 snpafshelv tlpesqapad lgggkmllia ilgsagmtcl tvllafliil qlkranvqrr 781 maqafqnvre epavqfnsgt lalnrkvknn pdptiypvld wndikfqdvi gegnfgqvlk 841 arikkdglrm daaikrmkey askddhrdfa gelevlcklg hhpniinllg acehrgylyl 901 aieyaphgnl ldflrksrvl etdpafaian stastlssqq llhfaadvar gmdylsqkqf 961 ihrdlaarni lvgenyvaki adfglsrgqe vyvkktmgrl pvrwmaiesl nysvyttnsd 1021 vwsygvllwe ivslggtpyc gmtcaelyek lpqgyrlekp lncddevydl mrqcwrekpy 1081 erpsfaqilv slnrmleerk tyvnttlyek ftyagidcsa eeaa Receptor de angiopoietina-1, isoforma 2 NP_001277006.1
1 mdslaslvlc gvslllsgtv egamdlilin slplvsdaet sltciasgwr phepitigrd 61 fealmnqhqd plevtqdvtr ewakkvvwkr ekaskingay fcegrvrgea irirtmkmrq 121 qasflpatlt mtvdkgdnvn isfkkvlike edaviykngs fihsvprhev pdilevhlph 181 aqpqdagvys aryiggnlft saftrlivrr ceaqkwgpec nhlctacmnn gvchedtgec 241 icppgfmgrt cekacelhtf grtckercsg qegcksyvfc lpdpygcsca tgwkglqcne 301 giprmtpkiv dlpdhievns gkfnpickas gwplptneem tlvkpdgtvl hpkdfnhtdh 361 fsvaiftihr ilppdsgvwv csvntvagmv ekpfnisvkv lpkplnapnv idtghnfavi 421 nissepyfgd gpikskklly kpvnhyeawq hiqvtneivt lnyleprtey elcvqlvrrg 481 eggeghpgpv rrfttasigl ppprglnllp ksqttlnltw qpifpssedd fyveverrsv 541 qksdqqnikv pgnltsvlln nlhpreqyvv rarvntkaqg ewsedltawt lsdilppqpe 601 nikisniths saviswtild gysissitir ykvqgknedq hvdvkiknat itqyqlkgle 661 petayqvdif aennigssnp afshelvtlp esqapadlgg gkmlliailg sagmtcltvl 721 lafliilqlk ranvqrrmaq afqnvreepa vqfnsgtlal nrkvknnpdp tiypvldwnd 781 ikfqdvigeg nfgqvlkari kkdglrmdaa ikrmkeyask ddhrdfagel evlcklghhp 841 niinllgace hrgylylaie yaphgnlldf lrksrvletd pafaiansta stlssqqllh 901 faadvargmd ylsqkqfihr dlaarnilvg enyvakiadf glsrgqevyv kktmgrlpvr 961 wmaieslnys vyttnsdvws ygvllweivs lggtpycgmt caelyeklpq gyrlekplnc 1021 ddevydlmrq cwrekpyerp sfaqilvsln rmleerktyv nttlyekfty agidcsaeea 1081 a Receptor de angiopoietina-1, isoforma 3 NP_001277007.1 1 mdslaslvlc gvslllsasf lpatltmtvd kgdnvnisfk kvlikeedav iykngsfihs 61 vprhevpdil evhlphaqpq dagvysaryi ggnlftsaft rlivrrceaq kwgpecnhlc 121 tacmnngvch edtgecicpp gfmgrtceka celhtfgrtc kercsgqegc ksyvfclpdp 181 ygcscatgwk glqcnegipr mtpkivdlpd hievnsgkfn pickasgwpl ptneemtlvk 241 pdgtvlhpkd fnhtdhfsva iftihrilpp dsgvwvcsvn tvagmvekpf nisvkvlpkp 301 lnapnvidtg hnfaviniss epyfgdgpik skkllykpvn hyeawqhiqv tneivtlnyl
361 eprteyelcv qlvrrgegge ghpgpvrrft tasiglpppr glnllpksqt tlnltwqpif 421 psseddfyve verrsvqksd qqnikvpgnl tsvllnnlhp reqyvvrarv ntkaqgewse 481 dltawtlsdi lppqpeniki snithssavi swtildgysi ssitirykvq gknedqhvdv 541 kiknatitqy qlkglepeta yqvdifaenn igssnpafsh elvtlpesqa padlgggkml 601 liailgsagm tcltvllafl iilqlkranv qrrmaqafqn reepavqfns gtlalnrkvk 661 nnpdptiypv ldwndikfqd vigegnfgqv lkarikkdgl rmdaaikrmk eyaskddhrd 721 fagelevlck lghhpniinl lgacehrgyl ylaieyaphg nlldflrksr vletdpafai 781 anstastlss qqllhfaadv argmdylsqk qfihrdlaar nilvgenyva kiadfglsrg 841 qevyvkktmg rlpvrwmaie slnysvyttn sdvwsygvll weivslggtp ycgmtcaely 901 eklpqgyrle kplncddevy dlmrqcwrek pyerpsfaqi lvslnrmlee rktyvnttly 961 ekftyagidc saeeaa Transcriptase reversa da telomerase, isoforma 1 NP_937983.2 1 mpraprcrav rsllrshyre vlplatfvrr lgpqgwrlvq rgdpaafral vaqclvcvpw 61 darpppaaps frqvsclkel varvlqrlce rgaknvlafg falldgargg ppeafttsvr 121 sylpntvtda lrgsgawgll lrrvgddvlv hllarcalfv lvapscayqv cgpplyqlga 181 atqarpppha sgprrrlgce rawnhsvrea gvplglpapg arrrggsasr slplpkrprr 241 gaapepertp vgqgswahpg rtrgpsdrgf cvvsparpae eatslegals gtrhshpsvg 301 rqhhagppst srpprpwdtp cppvyaetkh flyssgdkeq lrpsfllssl rpsltgarrl 361 vetiflgsrp wmpgtprrlp rlpqrywqmr plflellgnh aqcpygvllk thcplraavt 421 paagvcarek pqgsvaapee edtdprrlvq llrqhsspwq vygfvraclr rlvppglwgs 481 rhnerrflrn tkkfislgkh aklslqeltw kmsvrdcawl rrspgvgcvp aaehrlreei 541 lakflhwlms vyvvellrsf fyvtettfqk nrlffyrksv wsklqsigir qhlkrvqlre 601 lseaevrqhr earpalltsr lrfipkpdgl rpivnmdyvv gartfrrekr aerltsrvka 661 lfsvlnyera rrpgllgasv lglddihraw rtfvlrvraq dpppelyfvk vdvtgaydti 721 pqdrltevia siikpqntyc vrryavvqka ahghvrkafk shvstltdlq pymrqfvahl
781 qetsplrdav vieqssslne assglfdvfl rfmchhavri rgksyvqcqg ipqgsilstl 841 lcslcygdme nklfagirrd glllrlvddf llvtphltha ktflrtlvrg vpeygcvvnl 901 rktvvnfpve dealggtafv qmpahglfpw cgllldtrtl evqsdyssya rtsirasltf 961 nrgfkagrnm rrklfgvlrl kchslfldlq vnslqtvctn iykilllqay rfhacvlqlp 1021 fhqqvwknpt fflrvisdta slcysilkak nagmslgakg aagplpseav qwlchqafll 1081 kltrhrvtyv pllgslrtaq tqlsrklpgt tltaleaaan palpsdfkti ld Transcriptase reversa da telomerase, isoforma 2 NP_001180305.1 1 mpraprcrav rsllrshyre vlplatfvrr lgpqgwrlvq rgdpaafral vaqclvcvpw 61 darpppaaps frqvsclkel varvlqrlce rgaknvlafg falldgargg ppeafttsvr 121 sylpntvtda lrgsgawgll lrrvgddvlv hllarcalfv lvapscayqv cgpplyqlga 181 atqarpppha sgprrrlgce rawnhsvrea gvplglpapg arrrggsasr slplpkrprr 241 gaapepertp vgqgswahpg rtrgpsdrgf cvvsparpae eatslegals gtrhshpsvg 301 rqhhagppst srpprpwdtp cppvyaetkh flyssgdkeq lrpsfllssl rpsltgarrl 361 vetiflgsrp wmpgtprrlp rlpqrywqmr plflellgnh aqcpygvllk thcplraavt 421 paagvcarek pqgsvaapee edtdprrlvq llrqhsspwq vygfvraclr rlvppglwgs 481 rhnerrflrn tkkfislgkh aklslqeltw kmsvrdcawl rrspgvgcvp aaehrlreei 541 lakflhwlms vyvvellrsf fyvtettfqk nrlffyrksv wsklqsigir qhlkrvqlre 601 lseaevrqhr earpalltsr lrfipkpdgl rpivnmdyvv gartfrrekr aerltsrvka 661 lfsvlnyera rrpgllgasv lglddihraw rtfvlrvraq dpppelyfvk vdvtgaydti 721 pqdrltevia siikpqntyc vrryavvqka ahghvrkafk shvstltdlq pymrqfvahl 781 qetsplrdav vieqssslne assglfdvfl rfmchhavri rgksyvqcqg ipqgsilstl 841 lcslcygdme nklfagirrd glllrlvddf llvtphltha ktflsyarts irasltfnrg 901 fkagrnmrrk lfgvlrlkch slfldlqvns lqtvctniyk illlqayrfh acvlqlpfhq 961 qvwknptffl rvisdtaslc ysilkaknag mslgakgaag plpseavqwl chqafllklt 1021 rhrvtyvpll gslrtaqtql srklpgttlt aleaaanpal psdfktild Antígeno tumoral celular p53, isoforma a NP_000537.3, NP_001119584.1 1 meepqsdpsv epplsqetfs dlwkllpenn vlsplpsqam ddlmlspddi eqwftedpgp 61 deaprmpeaa ppvapapaap tpaapapaps wplsssvpsq ktyqgsygfr lgflhsgtak 121 svtctyspal nkmfcqlakt cpvqlwvdst pppgtrvram aiykqsqhmt evvrrcphhe 181 rcsdsdglap pqhlirvegn lrveylddrn tfrhsvvvpy eppevgsdct tihynymcns 241 scmggmnrrp iltiitleds sgnllgrnsf evrvcacpgr drrteeenlr kkgephhelp 301 pgstkralpn ntssspqpkk kpldgeyftl qirgrerfem frelnealel kdaqagkepg 361 gsrahsshlk skkgqstsrh kklmfktegp dsd Antígeno tumoral celular p53, isoforma b NP_001119586.1 1 meepqsdpsv epplsqetfs dlwkllpenn vlsplpsqam ddlmlspddi eqwftedpgp 61 deaprmpeaa ppvapapaap tpaapapaps wplsssvpsq ktyqgsygfr lgflhsgtak 121 svtctyspal nkmfcqlakt cpvqlwvdst pppgtrvram aiykqsqhmt evvrrcphhe 181 rcsdsdglap pqhlirvegn lrveylddrn tfrhsvvvpy eppevgsdct tihynymcns 241 scmggmnrrp iltiitleds sgnllgrnsf evrvcacpgr drrteeenlr kkgephhelp 301 pgstkralpn ntssspqpkk kpldgeyftl qdqtsfqken c Antígeno tumoral celular p53, isoforma c NP_001119585.1 1 meepqsdpsv epplsqetfs dlwkllpenn vlsplpsqam ddlmlspddi eqwftedpgp 61 deaprmpeaa ppvapapaap tpaapapaps wplsssvpsq ktyqgsygfr lgflhsgtak 121 svtctyspal nkmfcqlakt cpvqlwvdst pppgtrvram aiykqsqhmt evvrrcphhe 181 rcsdsdglap pqhlirvegn lrveylddrn tfrhsvvvpy eppevgsdct tihynymcns 241 scmggmnrrp iltiitleds sgnllgrnsf evrvcacpgr drrteeenlr kkgephhelp 301 pgstkralpn ntssspqpkk kpldgeyftl qmlldlrwcy flinss Antígeno tumoral celular p53, isoforma d NP_001119587.1
1 mfcqlaktcp vqlwvdstpp pgtrvramai ykqsqhmtev vrrcphherc sdsdglappq 61 hlirvegnlr veylddrntf rhsvvvpyep pevgsdctti hynymcnssc mggmnrrpil 121 tiitledssg nllgrnsfev rvcacpgrdr rteeenlrkk gephhelppg stkralpnnt 181 ssspqpkkkp ldgeyftlqi rgrerfemfr elnealelkd aqagkepggs rahsshlksk 241 kgqstsrhkk lmfktegpds d Antígeno tumoral celular p53, isoforma e NP_001119588.1 1 mfcqlaktcp vqlwvdstpp pgtrvramai ykqsqhmtev vrrcphherc sdsdglappq 61 hlirvegnlr veylddrntf rhsvvvpyep pevgsdctti hynymcnssc mggmnrrpil 121 tiitledssg nllgrnsfev rvcacpgrdr rteeenlrkk gephhelppg stkralpnnt 181 ssspqpkkkp ldgeyftlqd qtsfqkenc Antígeno tumoral celular p53, isoforma f NP_001119589.1 1 mfcqlaktcp vqlwvdstpp pgtrvramai ykqsqhmtev vrrcphherc sdsdglappq 61 hlirvegnlr veylddrntf rhsvvvpyep pevgsdctti hynymcnssc mggmnrrpil 121 tiitledssg nllgrnsfev rvcacpgrdr rteeenlrkk gephhelppg stkralpnnt 181 ssspqpkkkp ldgeyftlqm lldlrwcyfl inss Antígeno tumoral celular p53, isoforma g NP_001119590.1, NP_001263689.1, NP_001263690.1 1 mddlmlspdd ieqwftedpg pdeaprmpea appvapapaa ptpaapapap swplsssvps 61 qktyqgsygf rlgflhsgta ksvtctyspa lnkmfcqlak tcpvqlwvds tpppgtrvra 121 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 181 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg 241 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqirgrerfe 301 mfrelneale lkdaqagkep ggsrahsshl kskkgqstsr hkklmfkteg pdsd Antígeno tumoral celular p53, isoforma h NP_001263624.1 1 mddlmlspdd ieqwftedpg pdeaprmpea appvapapaa ptpaapapap swplsssvps 61 qktyqgsygf rlgflhsgta ksvtctyspa lnkmfcqlak tcpvqlwvds tpppgtrvra 121 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 181 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg
241 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqmlldlrwc 301 yflinss Antígeno tumoral celular p53, isoforma i NP_001263625.1 1 mddlmlspdd ieqwftedpg pdeaprmpea appvapapaa ptpaapapap swplsssvps 61 qktyqgsygf rlgflhsgta ksvtctyspa lnkmfcqlak tcpvqlwvds tpppgtrvra 121 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 181 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg 241 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqdqtsfqke 301 nc Antígeno tumoral celular p53, isoforma j NP_001263626.1 1 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 61 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg 121 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqirgrerfe 181 mfrelneale lkdaqagkep ggsrahsshl kskkgqstsr hkklmfkteg pdsd Antígeno tumoral celular p53, isoforma k NP_001263627.1 1 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 61 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg 121 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqdqtsfqke 181 nc Antígeno tumoral celular p53, isoforma l NP_001263628.1 1 maiykqsqhm tevvrrcphh ercsdsdgla ppqhlirveg nlrveylddr ntfrhsvvvp 61 yeppevgsdc ttihynymcn sscmggmnrr piltiitled ssgnllgrns fevrvcacpg 121 rdrrteeenl rkkgephhel ppgstkralp nntssspqpk kkpldgeyft lqmlldlrwc 181 yflinss Dopacromo tautomerase, isoforma 1 NP_001913.2 1 msplwwgfll sclgckilpg aqgqfprvcm tvdslvnkec cprlgaesan vcgsqqgrgq 61 ctevradtrp wsgpyilrnq ddrelwprkf fhrtckctgn fagyncgdck fgwtgpncer 121 kkppvirqni hslspqereq flgaldlakk rvhpdyvitt qhwlgllgpn gtqpqfancs 181 vydffvwlhy ysvrdtllgp grpyraidfs hqgpafvtwh ryhllclerd lqrlignesf
241 alpywnfatg rnecdvctdq lfgaarpddp tlisrnsrfs swetvcdsld dynhlvtlcn 301 gtyegllrrn qmgrnsmklp tlkdirdcls lqkfdnppff qnstfsfrna legfdkadgt 361 ldsqvmslhn lvhsflngtn alphsaandp ifvvlhsftd aifdewmkrf nppadawpqe 421 lapighnrmy nmvpffppvt neelfltsdq lgysyaidlp vsveetpgwp ttllvvmgtl 481 valvglfvll aflqyrrlrk gytplmethl sskryteea Dopacromo tautomerase, isoforma 2 NP_001123361.1 1 msplwwgfll sclgckilpg aqgqfprvcm tvdslvnkec cprlgaesan vcgsqqgrgq 61 ctevradtrp wsgpyilrnq ddrelwprkf fhrtckctgn fagyncgdck fgwtgpncer 121 kkppvirqni hslspqereq flgaldlakk rvhpdyvitt qhwlgllgpn gtqpqfancs 181 vydffvwlhy ysvrdtllgp grpyraidfs hqgpafvtwh ryhllclerd lqrlignesf 241 alpywnfatg rnecdvctdq lfgaarpddp tlisrnsrfs swetvcdsld dynhlvtlcn 301 gtyegllrrn qmgrnsmklp tlkdirdcls lqkfdnppff qnstfsfrna legfdkadgt 361 ldsqvmslhn lvhsflngtn alphsaandp ifvvisnrll ynattnileh vrkekatkel 421 pslhvlvlhs ftdaifdewm krfnppadaw pqelapighn rmynmvpffp pvtneelflt 481 sdqlgysyai dlpvsveetp gwpttllvvm gtlvalvglf vllaflqyrr lrkgytplme 541 thlsskryte ea Dopacromo tautomerase, isoforma 3 NP_001309111.1, NP_001309112.1, NP_001309113.1, NP_001309114.1 1 mgrnsmklpt lkdirdclsl qkfdnppffq nstfsfrnal egfdkadgtl dsqvmslhnl 61 vhsflngtna lphsaandpi fvvlhsftda ifdewmkrfn ppadawpqel apighnrmyn 121 mvpffppvtn eelfltsdql gysyaidlpv sveetpgwpt tllvvmgtlv alvglfvlla 181 flqyrrlrkg ytplmethls skryteea Dopacromo tautomerase, isoforma 4, NP_001309115.1 1 mllgiqrqmk crlrsdvtkr leedehvnth spmrrgnfag yncgdckfgw tgpncerkkp 61 pvirqnihsl spqereqflg aldlakkrvh pdyvittqhw lgllgpngtq pqfancsvyd 121 ffvwlhyysv rdtllgpgrp yraidfshqg pafvtwhryh llclerdlqr lignesfalp 181 ywnfatgrne cdvctdqlfg aarpddptli srnsrfsswe tvcdslddyn hlvtlcngty 241 egllrrnqmg rnsmklptlk dirdclslqk fdnppffqns tfsfrnaleg fdkadgtlds 301 qvmslhnlvh sflngtnalp hsaandpifv vlhsftdaif dewmkrfnpp adawpqelap 361 ighnrmynmv pffppvtnee lfltsdqlgy syaidlpvsv eetpgwpttl lvvmgtlval 421 vglfvllafl qyrrlrkgyt plmethlssk ryteea Proteína associada ao domínio de transformação/transcrição, isoforma 1 NP_001231509.1 1 mafvatqgat vvdqttlmkk ylqfvaaltd vntpdetklk mmqevsenfe nvtsspqyst 61 flehiiprfl tflqdgevqf lqekpaqqlr klvleiihri ptnehlrpht knvlsvmfrf 121 leteneenvl iclriiielh kqfrppitqe ihhfldfvkq iykelpkvvn ryfenpqvip 181 entvpppemv gmittiavkv nperedsetr thsiiprgsl slkvlaelpi ivvlmyqlyk 241 lnihnvvaef vplimntiai qvsaqarqhk lynkelyadf iaaqiktlsf layiiriyqe 301 lvtkysqqmv kgmlqllsnc paetahlrke lliaakhilt telrnqfipc mdklfdesil 361 igsgytaret lrplaystla dlvhhvrqhl plsdlslavq lfakniddes lpssiqtmsc 421 klllnlvdci rskseqesgn grdvlmrmle vfvlkfhtia ryqlsaifkk ckpqselgav 481 eaalpgvpta paapgpapsp apvpappppp pppppatpvt papvppfekq gekdkedkqt 541 fqvtdcrslv ktlvcgvkti twgitsckap geaqfipnkq lqpketqiyi klvkyamqal 601 diyqvqiagn gqtyirvanc qtvrmkeeke vlehfagvft mmnpltfkei fqttvpymve 661 risknyalqi vansflanpt tsalfatilv eylldrlpem gsnvelsnly lklfklvfgs 721 vslfaaeneq mlkphlhkiv nssmelaqta kepynyflll ralfrsiggg shdllyqefl 781 pllpnllqgl nmlqsglhkq hmkdlfvelc ltvpvrlssl lpylpmlmdp lvsalngsqt 841 lvsqglrtle lcvdnlqpdf lydhiqpvra elmqalwrtl rnpadsishv ayrvlgkfgg 901 snrkmlkesq klhyvvtevq gpsitvefsd ckaslqlpme kaietaldcl ksantepyyr 961 rqawevikcf lvammsledn khalyqllah pnftektipn viishrykaq dtparktfeq 1021 altgafmsav ikdlrpsalp fvaslirhyt mvavaqqcgp fllpcyqvgs qpstamfhse 1081 engskgmdpl vlidaiaicm ayeekelcki gevalavifd vasiilgske racqlplfsy 1141 iverlcaccy eqawyaklgg vvsikflmer lpltwvlqnq qtflkallfv mmdltgevsn 1201 gavamakttl eqllmrcatp lkdeeraeei vaaqeksfhh vthdlvrevt spnstvrkqa 1261 mhslqvlaqv tgksvtvime phkevlqdmv ppkkhllrhq panaqiglme gntfcttlqp 1321 rlftmdlnvv ehkvfytell nlceaedsal tklpcykslp slvplriaal nalaacnylp 1381 qsrekiiaal fkalnstnse lqeageacmr kflegatiev dqihthmrpl lmmlgdyrsl 1441 tlnvvnrlts vtrlfpnsfn dkfcdqmmqh lrkwmevvvi thkggqrsdg nesisecgrc 1501 plspfcqfee mkicsaiinl fhlipaapqt lvkpllevvm kteramliea gspfreplik 1561 fltrhpsqtv elfmmeatln dpqwsrmfms flkhkdarpl rdvlaanpnr fitlllpgga 1621 qtavrpgsps tstmrldlqf qaikiisiiv knddswlasq hslvsqlrrv wvsenfqerh 1681 rkenmaatnw kepkllaycl lnyckrnygd iellfqllra ftgrflcnmt flkeymeeei 1741 pknysiaqkr alffrfvdfn dpnfgdelka kvlqhilnpa flysfekgeg eqllgppnpe 1801 gdnpesitsv fitkvldpek qadmldslri yllqyatllv ehaphhihdn nknrnsklrr 1861 lmtfawpcll skacvdpack ysghlllahi iakfaihkki vlqvfhsllk ahamearaiv 1921 rqamailtpa vparmedghq mlthwtrkii veeghtvpql vhilhlivqh fkvyypvrhh 1981 lvqhmvsamq rlgftpsvti eqrrlavdls evvikwelqr ikdqqpdsdm dpnssgegvn 2041 svsssikrgl svdsaqevkr frtatgaisa vfgrsqslpg adsllakpid kqhtdtvvnf 2101 lirvacqvnd ntntagspge vlsrrcvnll ktalrpdmwp kselklqwfd kllmtveqpn 2161 qvnygnictg levlsflltv lqspailssf kplqrgiaac mtcgntkvlr avhsllsrlm 2221 sifptepsts svaskyeele clyaavgkvi yegltnyeka tnanpsqlfg tlmilksacs 2281 nnpsyidrli svfmrslqkm vrehlnpqaa sgsteatsgt selvmlslel vktrlavmsm 2341 emrknfiqai ltsliekspd akilravvki veewvknnsp maanqtptlr eksillvkmm 2401 tyiekrfped lelnaqfldl vnyvyrdetl sgseltakle paflsglrca qplirakffe 2461 vfdnsmkrrv yerllyvtcs qnweamgnhf wikqcielll avcekstpig tscqgamlps 2521 itnvinlads hdraafamvt hvkqeprere nseskeedve idielapgdq tstpktkels 2581 ekdignqlhm ltnrhdkfld tlrevktgal lsafvqlchi sttlaektwv qlfprlwkil 2641 sdrqqhalag eispflcsgs hqvqrdcqps alncfveams qcvppipirp cvlkylgkth
2701 nlwfrstlml ehqafekgls lqikpkqtte fyeqesitpp qqeildslae lysllqeedm 2761 waglwqkrck ysetataiay eqhgffeqaq esyekamdka kkehersnas paifpeyqlw 2821 edhwircske lnqwealtey gqskghinpy lvlecawrvs nwtamkealv qvevscpkem 2881 awkvnmyrgy laichpeeqq lsfierlvem asslairewr rlphvvshvh tpllqaaqqi 2941 ielqeaaqin aglqptnlgr nnslhdmktv vktwrnrlpi vsddlshwss ifmwrqhhyq 3001 gkptwsgmhs ssivtayens sqhdpssnna mlgvhasasa iiqygkiark qglvnvaldi 3061 lsrihtiptv pivdcfqkir qqvkcylqla gvmgknecmq gleviestnl kyftkemtae 3121 fyalkgmfla qinkseeank afsaavqmhd vlvkawamwg dylenifvke rqlhlgvsai 3181 tcylhacrhq nesksrkyla kvlwllsfdd dkntladavd kycigvppiq wlawipqllt 3241 clvgsegkll lnlisqvgrv ypqavyfpir tlyltlkieq reryksdpgp iratapmwrc 3301 srimhmqrel hptllssleg ivdqmvwfre nwheevlrql qqglakcysv afeksgavsd 3361 akitphtlnf vkklvstfgv glenvsnvst mfssaasesl arraqataqd pvfqklkgqf 3421 ttdfdfsvpg smklhnlisk lkkwikilea ktkqlpkffl ieekcrflsn fsaqtaevei 3481 pgeflmpkpt hyyikiarfm prveivqkhn taarrlyirg hngkiypylv mndacltesr 3541 reervlqllr llnpclekrk ettkrhlfft vprvvavspq mrlvednpss lslveiykqr 3601 cakkgiehdn pisryydrla tvqargtqas hqvlrdilke vqsnmvprsm lkewalhtfp 3661 natdywtfrk mftiqlalig faefvlhlnr lnpemlqiaq dtgklnvayf rfdindatgd 3721 ldanrpvpfr ltpniseflt tigvsgplta smiavarcfa qpnfkvdgil ktvlrdeiia 3781 whkktqedts splsaagqpe nmdsqqlvsl vqkavtaimt rlhnlaqfeg geskvntlva 3841 aansldnlcr mdpawhpwl Proteína associada ao domínio de transformação/transcrição, isoforma
2 NP_003487.1 1 mafvatqgat vvdqttlmkk ylqfvaaltd vntpdetklk mmqevsenfe nvtsspqyst 61 flehiiprfl tflqdgevqf lqekpaqqlr klvleiihri ptnehlrpht knvlsvmfrf 121 leteneenvl iclriiielh kqfrppitqe ihhfldfvkq iykelpkvvn ryfenpqvip 181 entvpppemv gmittiavkv nperedsetr thsiiprgsl slkvlaelpi ivvlmyqlyk 241 lnihnvvaef vplimntiai qvsaqarqhk lynkelyadf iaaqiktlsf layiiriyqe 301 lvtkysqqmv kgmlqllsnc paetahlrke lliaakhilt telrnqfipc mdklfdesil 361 igsgytaret lrplaystla dlvhhvrqhl plsdlslavq lfakniddes lpssiqtmsc 421 klllnlvdci rskseqesgn grdvlmrmle vfvlkfhtia ryqlsaifkk ckpqselgav 481 eaalpgvpta paapgpapsp apvpappppp pppppatpvt papvppfekq gekdkedkqt 541 fqvtdcrslv ktlvcgvkti twgitsckap geaqfipnkq lqpketqiyi klvkyamqal 601 diyqvqiagn gqtyirvanc qtvrmkeeke vlehfagvft mmnpltfkei fqttvpymve 661 risknyalqi vansflanpt tsalfatilv eylldrlpem gsnvelsnly lklfklvfgs 721 vslfaaeneq mlkphlhkiv nssmelaqta kepynyflll ralfrsiggg shdllyqefl 781 pllpnllqgl nmlqsglhkq hmkdlfvelc ltvpvrlssl lpylpmlmdp lvsalngsqt 841 lvsqglrtle lcvdnlqpdf lydhiqpvra elmqalwrtl rnpadsishv ayrvlgkfgg 901 snrkmlkesq klhyvvtevq gpsitvefsd ckaslqlpme kaietaldcl ksantepyyr 961 rqawevikcf lvammsledn khalyqllah pnftektipn viishrykaq dtparktfeq 1021 altgafmsav ikdlrpsalp fvaslirhyt mvavaqqcgp fllpcyqvgs qpstamfhse 1081 engskgmdpl vlidaiaicm ayeekelcki gevalavifd vasiilgske racqlplfsy 1141 iverlcaccy eqawyaklgg vvsikflmer lpltwvlqnq qtflkallfv mmdltgevsn 1201 gavamakttl eqllmrcatp lkdeeraeei vaaqeksfhh vthdlvrevt spnstvrkqa 1261 mhslqvlaqv tgksvtvime phkevlqdmv ppkkhllrhq panaqiglme gntfcttlqp 1321 rlftmdlnvv ehkvfytell nlceaedsal tklpcykslp slvplriaal nalaacnylp 1381 qsrekiiaal fkalnstnse lqeageacmr kflegatiev dqihthmrpl lmmlgdyrsl 1441 tlnvvnrlts vtrlfpnsfn dkfcdqmmqh lrkwmevvvi thkggqrsdg nemkicsaii 1501 nlfhlipaap qtlvkpllev vmkteramli eagspfrepl ikfltrhpsq tvelfmmeat 1561 lndpqwsrmf msflkhkdar plrdvlaanp nrfitlllpg gaqtavrpgs pststmrldl 1621 qfqaikiisi ivknddswla sqhslvsqlr rvwvsenfqe rhrkenmaat nwkepkllay 1681 cllnyckrny gdiellfqll raftgrflcn mtflkeymee eipknysiaq kralffrfvd 1741 fndpnfgdel kakvlqhiln paflysfekg egeqllgppn pegdnpesit svfitkvldp 1801 ekqadmldsl riyllqyatl lvehaphhih dnnknrnskl rrlmtfawpc llskacvdpa 1861 ckysghllla hiiakfaihk kivlqvfhsl lkahameara ivrqamailt pavparmedg 1921 hqmlthwtrk iiveeghtvp qlvhilhliv qhfkvyypvr hhlvqhmvsa mqrlgftpsv 1981 tieqrrlavd lsevvikwel qrikdqqpds dmdpnssgeg vnsvsssikr glsvdsaqev 2041 krfrtatgai savfgrsqsl pgadsllakp idkqhtdtvv nflirvacqv ndntntagsp 2101 gevlsrrcvn llktalrpdm wpkselklqw fdkllmtveq pnqvnygnic tglevlsfll 2161 tvlqspails sfkplqrgia acmtcgntkv lravhsllsr lmsifpteps tssvaskyee 2221 leclyaavgk viyegltnye katnanpsql fgtlmilksa csnnpsyidr lisvfmrslq 2281 kmvrehlnpq aasgsteats gtselvmlsl elvktrlavm smemrknfiq ailtslieks 2341 pdakilravv kiveewvknn spmaanqtpt lreksillvk mmtyiekrfp edlelnaqfl 2401 dlvnyvyrde tlsgseltak lepaflsglr caqplirakf fevfdnsmkr rvyerllyvt 2461 csqnweamgn hfwikqciel llavcekstp igtscqgaml psitnvinla dshdraafam 2521 vthvkqepre renseskeed veidielapg dqtstpktke lsekdignql hmltnrhdkf 2581 ldtlrevktg allsafvqlc histtlaekt wvqlfprlwk ilsdrqqhal ageispflcs 2641 gshqvqrdcq psalncfvea msqcvppipi rpcvlkylgk thnlwfrstl mlehqafekg 2701 lslqikpkqt tefyeqesit ppqqeildsl aelysllqee dmwaglwqkr ckysetatai 2761 ayeqhgffeq aqesyekamd kakkehersn aspaifpeyq lwedhwircs kelnqwealt 2821 eygqskghin pylvlecawr vsnwtamkea lvqvevscpk emawkvnmyr gylaichpee 2881 qqlsfierlv emasslaire wrrlphvvsh vhtpllqaaq qiielqeaaq inaglqptnl 2941 grnnslhdmk tvvktwrnrl pivsddlshw ssifmwrqhh yqaivtayen ssqhdpssnn 3001 amlgvhasas aiiqygkiar kqglvnvald ilsrihtipt vpivdcfqki rqqvkcylql 3061 agvmgknecm qgleviestn lkyftkemta efyalkgmfl aqinkseean kafsaavqmh 3121 dvlvkawamw gdylenifvk erqlhlgvsa itcylhacrh qnesksrkyl akvlwllsfd 3181 ddkntladav dkycigvppi qwlawipqll tclvgsegkl llnlisqvgr vypqavyfpi 3241 rtlyltlkie qreryksdpg piratapmwr csrimhmqre lhptllssle givdqmvwfr 3301 enwheevlrq lqqglakcys vafeksgavs dakitphtln fvkklvstfg vglenvsnvs 3361 tmfssaases larraqataq dpvfqklkgq fttdfdfsvp gsmklhnlis klkkwikile 3421 aktkqlpkff lieekcrfls nfsaqtaeve ipgeflmpkp thyyikiarf mprveivqkh 3481 ntaarrlyir ghngkiypyl vmndacltes rreervlqll rllnpclekr kettkrhlff 3541 tvprvvavsp qmrlvednps slslveiykq rcakkgiehd npisryydrl atvqargtqa 3601 shqvlrdilk evqsnmvprs mlkewalhtf pnatdywtfr kmftiqlali gfaefvlhln 3661 rlnpemlqia qdtgklnvay frfdindatg dldanrpvpf rltpnisefl ttigvsgplt 3721 asmiavarcf aqpnfkvdgi lktvlrdeii awhkktqedt ssplsaagqp enmdsqqlvs 3781 lvqkavtaim trlhnlaqfe ggeskvntlv aaansldnlc rmdpawhpwl Precursor de tirosinase NP_000363.1 1 mllavlycll wsfqtsaghf pracvssknl mekeccppws gdrspcgqls grgscqnill 61 snaplgpqfp ftgvddresw psvfynrtcq csgnfmgfnc gnckfgfwgp ncterrllvr 121 rnifdlsape kdkffayltl akhtissdyv ipigtygqmk ngstpmfndi niydlfvwmh 181 yyvsmdallg gseiwrdidf aheapaflpw hrlfllrweq eiqkltgden ftipywdwrd 241 aekcdictde ymggqhptnp nllspasffs swqivcsrle eynshqslcn gtpegplrrn 301 pgnhdksrtp rlpssadvef clsltqyesg smdkaanfsf rntlegfasp ltgiadasqs 361 smhnalhiym ngtmsqvqgs andpifllhh afvdsifeqw lrrhrplqev ypeanapigh 421 nresymvpfi plyrngdffi sskdlgydys ylqdsdpdsf qdyiksyleq asriwswllg
481 aamvgavlta llaglvsllc rhkrkqlpee kqpllmeked yhslyqshl Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma NP_001020537.2 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvyvgar cclmpwslpg 361 phpcgpcser rkhlfvqdpq tckcsckntd srckarqlel nertcrcdkp rr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma b NP_003367.4 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvpcgpc serrkhlfvq 361 dpqtckcsck ntdsrckarq lelnertcrc dkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma c NP_001020538.2 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksrp cgpcserrkh lfvqdpqtck 361 csckntdsrc karqlelner tcrcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma d NP_001020539.2 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckarqleln 361 ertcrcdkpr r Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma e NP_001020540.2 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckm Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma f NP_001020541.2 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe kcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma g NP_001028928.1 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckarqleln 361 ertcrsltrk d Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma h NP_001165093.1
1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg 61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma i NP_001165094.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvyvgar cclmpwslpg 181 phpcgpcser rkhlfvqdpq tckcsckntd srckarqlel nertcrcdkp rr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma j NP_001165095.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvpcgpc serrkhlfvq 181 dpqtckcsck ntdsrckarq lelnertcrc dkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma k NP_001165096.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksrp cgpcserrkh lfvqdpqtck 181 csckntdsrc karqlelner tcrcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma l NP_001165097.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem
121 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckarqleln 181 ertcrcdkpr r Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma m NP_001165098.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckm Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma n NP_001165099.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe kcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma o NP_001165100.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckarqleln 181 ertcrsltrk d Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma p NP_001165101.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rcdkprr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma q NP_001191313.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvcdkpr r Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma r NP_001191314.1 1 mtdrqtdtap spsyhllpgr rrtvdaaasr gqgpepapgg gvegvgargv alklfvqllg
61 csrfggavvr ageaepsgaa rsassgreep qpeegeeeee keeergpqwr lgarkpgswt 121 geaavcadsa paarapqala rasgrggrva rrgaeesgpp hspsrrgsas ragpgraset 181 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 241 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 301 sflqhnkcec rpkkdrarqe kksvrgkgkg qkrkrkksry kswsvcdkpr r Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma s NP_001273973.1 1 maegggqnhh evvkfmdvyq rsychpietl vdifqeypde ieyifkpscv plmrcggccn 61 deglecvpte esnitmqimr ikphqgqhig emsflqhnkc ecrpkkdrar qenpcgpcse 121 rrkhlfvqdp qtckcscknt dsrckarqle lnertcrcdk prr Fator de crescimento endotelial vascular A, isoforma VEGF-Ax precursor NP_001303939.1 1 mnfllswvhw slalllylhh akwsqaapma egggqnhhev vkfmdvyqrs ychpietlvd 61 ifqeypdeie yifkpscvpl mrcggccnde glecvptees nitmqimrik phqgqhigem 121 sflqhnkcec rpkkdrarqe npcgpcserr khlfvqdpqt ckcsckntds rckarqleln 181 ertcrcdkpr rsagqeegas lrvsgtrslt rkd Proteína 46 contendo repetição WD, isoforma 1 NP_005443.3 1 metapkpgkd vppkkdklqt krkkprrywe eetvpttaga spgpprnkkn relrpqrpkn 61 ayilkksris kkpqvpkkpr ewknpesqrg lsgtqdpfpg papvpvevvq kfcridksrk 121 lphskaktrs rlevaeaeee etsikaarse lllaeepgfl egedgedtak icqadiveav 181 diasaakhfd lnlrqfgpyr lnysrtgrhl afggrrghva aldwvtkklm ceinvmeavr 241 dirflhseal lavaqnrwlh iydnqgielh cirrcdrvtr leflpfhfll atasetgflt 301 yldvsvgkiv aalnaragrl dvmsqnpyna vihlghsngt vslwspamke plakilchrg 361 gvravavdst gtymatsgld hqlkifdlrg tyqplstrtl phgaghlafs qrgllvagmg 421 dvvniwagqg kasppsleqp ylthrlsgpv hglqfcpfed vlgvghtggi tsmlvpgage 481 pnfdglesnp yrsrkqrqew evkallekvp aelicldpra laevdvisle qgkkeqierl 541 gydpqakapf qpkpkqkgrs staslvkrkr kvmdeehrdk vrqslqqqhh keakakptga 601 rpsaldrfvr Proteína 46 contendo repetição WD, isoforma 2 NP_001157739.1 1 metapkpgkd vppkkdklqt krkkprewkn pesqrglsgt qdpfpgpapv pvevvqkfcr 61 idksrklphs kaktrsrlev aeaeeeetsi kaarsellla eepgfleged gedtakicqa 121 diveavdias aakhfdlnlr qfgpyrlnys rtgrhlafgg rrghvaaldw vtkklmcein 181 vmeavrdirf lhseallava qnrwlhiydn qgielhcirr cdrvtrlefl pfhfllatas 241 etgfltyldv svgkivaaln aragrldvms qnpynavihl ghsngtvslw spamkeplak 301 ilchrggvra vavdstgtym atsgldhqlk ifdlrgtyqp lstrtlphga ghlafsqrgl 361 lvagmgdvvn iwagqgkasp psleqpylth rlsgpvhglq fcpfedvlgv ghtggitsml 421 vpgagepnfd glesnpyrsr kqrqewevka llekvpaeli cldpralaev dvisleqgkk 481 eqierlgydp qakapfqpkp kqkgrsstas lvkrkrkvmd eehrdkvrqs lqqqhhkeak 541 akptgarpsa ldrfvr Proteína de tumor de Wilms, isoforma A NP_000369.4 1 mdflllqdpa stcvpepasq htlrsgpgcl qqpeqqgvrd pggiwaklga aeasaerlqg 61 rrsrgasgse pqqmgsdvrd lnallpavps lgggggcalp vsgaaqwapv ldfappgasa 121 ygslggpapp papppppppp phsfikqeps wggaepheeq clsaftvhfs gqftgtagac 181 rygpfgpppp sqassgqarm fpnapylpsc lesqpairnq gystvtfdgt psyghtpshh 241 aaqfpnhsfk hedpmgqqgs lgeqqysvpp pvygchtptd sctgsqalll rtpyssdnly 301 qmtsqlecmt wnqmnlgatl kghstgyesd nhttpilcga qyrihthgvf rgiqdvrrvp
361 gvaptlvrsa setsekrpfm caypgcnkry fklshlqmhs rkhtgekpyq cdfkdcerrf 421 srsdqlkrhq rrhtgvkpfq cktcqrkfsr sdhlkthtrt htgekpfscr wpscqkkfar 481 sdelvrhhnm hqrnmtklql al Proteína de tumor de Wilms, isoforma B NP_077742.3 1 mdflllqdpa stcvpepasq htlrsgpgcl qqpeqqgvrd pggiwaklga aeasaerlqg 61 rrsrgasgse pqqmgsdvrd lnallpavps lgggggcalp vsgaaqwapv ldfappgasa 121 ygslggpapp papppppppp phsfikqeps wggaepheeq clsaftvhfs gqftgtagac 181 rygpfgpppp sqassgqarm fpnapylpsc lesqpairnq gystvtfdgt psyghtpshh 241 aaqfpnhsfk hedpmgqqgs lgeqqysvpp pvygchtptd sctgsqalll rtpyssdnly 301 qmtsqlecmt wnqmnlgatl kgvaagssss vkwtegqsnh stgyesdnht tpilcgaqyr 361 ihthgvfrgi qdvrrvpgva ptlvrsaset sekrpfmcay pgcnkryfkl shlqmhsrkh 421 tgekpyqcdf kdcerrfsrs dqlkrhqrrh tgvkpfqckt cqrkfsrsdh lkthtrthtg 481 ekpfscrwps cqkkfarsde lvrhhnmhqr nmtklqlal Proteína de tumor de Wilms, isoforma D NP_077744.4 1 mdflllqdpa stcvpepasq htlrsgpgcl qqpeqqgvrd pggiwaklga aeasaerlqg 61 rrsrgasgse pqqmgsdvrd lnallpavps lgggggcalp vsgaaqwapv ldfappgasa 121 ygslggpapp papppppppp phsfikqeps wggaepheeq clsaftvhfs gqftgtagac 181 rygpfgpppp sqassgqarm fpnapylpsc lesqpairnq gystvtfdgt psyghtpshh 241 aaqfpnhsfk hedpmgqqgs lgeqqysvpp pvygchtptd sctgsqalll rtpyssdnly 301 qmtsqlecmt wnqmnlgatl kgvaagssss vkwtegqsnh stgyesdnht tpilcgaqyr
361 ihthgvfrgi qdvrrvpgva ptlvrsaset sekrpfmcay pgcnkryfkl shlqmhsrkh 421 tgekpyqcdf kdcerrfsrs dqlkrhqrrh tgvkpfqckt cqrkfsrsdh lkthtrthtg 481 ktsekpfscr wpscqkkfar sdelvrhhnm hqrnmtklql al Proteína de tumor de Wilms, isoforma E NP_001185480.1 1 mekgystvtf dgtpsyghtp shhaaqfpnh sfkhedpmgq qgslgeqqys vpppvygcht 61 ptdsctgsqa lllrtpyssd nlyqmtsqle cmtwnqmnlg atlkgvaags sssvkwtegq 121 snhstgyesd nhttpilcga qyrihthgvf rgiqdvrrvp gvaptlvrsa setsekrpfm 181 caypgcnkry fklshlqmhs rkhtgekpyq cdfkdcerrf srsdqlkrhq rrhtgvkpfq 241 cktcqrkfsr sdhlkthtrt htgekpfscr wpscqkkfar sdelvrhhnm hqrnmtklql 301 al Proteína de tumor de Wilms, isoforma F NP_001185481.1 1 mekgystvtf dgtpsyghtp shhaaqfpnh sfkhedpmgq qgslgeqqys vpppvygcht 61 ptdsctgsqa lllrtpyssd nlyqmtsqle cmtwnqmnlg atlkghstgy esdnhttpil 121 cgaqyrihth gvfrgiqdvr rvpgvaptlv rsasetsekr pfmcaypgcn kryfklshlq 181 mhsrkhtgek pyqcdfkdce rrfsrsdqlk rhqrrhtgvk pfqcktcqrk fsrsdhlkth 241 trthtgktse kpfscrwpsc qkkfarsdel vrhhnmhqrn mtklqlal Membro 1 da família de antígeno X, isoforma a NP_001091063.2 1 mespkkknqq lkvgilhlgs rqkkiriqlr sqcatwkvic kscisqtpgi nldlgsgvkv 61 kiipkeehck mpeageeqpq v Membro 1 da família de antígeno X, isoforma d NP_001091065.1 1 mespkkknqq lkvgilhlgs rqkkiriqlr sqvlgremrd megdlqelhq sntgdksgfg 61 frrqgednt Inibidor de apoptose ligado ao X NP_001158.2, NP_001191330.1 1 mtfnsfegsk tcvpadinke eefveefnrl ktfanfpsgs pvsastlara gflytgegdt 61 vrcfschaav drwqygdsav grhrkvspnc rfingfylen satqstnsgi qngqykveny 121 lgsrdhfald rpsethadyl lrtgqvvdis dtiyprnpam yseearlksf qnwpdyahlt 181 prelasagly ytgigdqvqc fccggklknw epcdrawseh rrhfpncffv lgrnlnirse 241 sdavssdrnf pnstnlprnp smadyearif tfgtwiysvn keqlaragfy algegdkvkc
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[00268] Deve ser entendido que embora a divulgação tenha sido descrita em conjunto com sua descrição detalhada, a descrição anterior destina-se a ilustrar e não a limitar o escopo da invenção, o qual está definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir:
Claims (50)
1. Método para induzir uma resposta imunológica em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo (i) pelo menos um antígeno inibidor e (ii) uma quantidade eficaz de um agente ou uma combinação de agentes, induzindo assim uma resposta imunológica no indivíduo, em que a administração do antígeno inibidor ao indivíduo, sem uma quantidade eficaz do agente ou da combinação de agentes, induz uma resposta imunológica que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração induz uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a administração da quantidade eficaz do agente ou combinação de agentes redireciona uma resposta imunológica ao antígeno inibidor.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a resposta imunológica ao antígeno inibidor é redirecionada de uma resposta imunológica que prejudica ou reduz o controle imunológico do tumor ou câncer para uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente ou combinação de agentes compreende um adjuvante.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende um ou mais dentre um agonista de TLR, um ativador de inflamassoma,
um agonista de NOD2, um inibidor de helicase RIG1 ou um agonista de STING.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende QS-21 ou uma variante sintética.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende um agonista de TLR4, um agonista de TLR9 ou um agonista de TLR4 e um agonista de TLR9.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende 3D-PHAD, CpG ou 3D-PHAD e CpG.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende um agonista de TLR4, um agonista de TLR9 e um ativador de inflamassoma.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o adjuvante ou combinação de adjuvantes compreende 3D-PHAD, CpG e QS-21.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente ou combinação de agentes compreende um inibidor de checkpoint (por exemplo, um inibidor de PD-1, um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de CTLA-4).
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a combinação de agentes compreende um inibidor de checkpoint e um adjuvante.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente ou combinação de agentes compreende um vetor viral, um vetor bacteriano, um exossoma, um lipossoma, DNA, mRNA ou saRNA.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente ou combinação de agentes compreende um agente quimioterápico ou um inibidor de IDO.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor é um antígeno de tumor (por exemplo, antígeno específico de tumor [TSA ou neoantígeno], antígeno associado a tumor [TAA] ou antígeno câncer/testículo [CTA]).
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a resposta imunológica compreende uma resposta imunológica mediada por células T.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a resposta imunológica compreende uma resposta imunológica mediada por uma célula apresentadora de antígeno (APC).
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a resposta imunológica compreende uma resposta imunológica mediada por células B.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a resposta imunológica compreende uma resposta mediada por uma ou mais células do sistema imunológico inato (por exemplo, uma célula NK, uma célula NKT ou um monócito).
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena compreende uma resposta linfocitária deletéria ou não benéfica.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução ou nenhuma alteração mensurável, em comparação com um controle, no nível de uma ou mais moléculas ou sinais coestimuladores imunológicos, uma ou mais citocinas imunológicas ou sinais de citocina, ou uma ou mais moléculas de MHC.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução ou nenhuma alteração mensurável, em comparação com um controle, no armazenamento ou secreção de moléculas líticas imunológicas (por exemplo, granzima ou perforina), ou outras moléculas efetoras imunológicas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução ou nenhuma alteração mensurável, em comparação com um controle, na atividade de células T CD8+ e/ou Th1 CD4+ citotóxicas.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução ou nenhuma alteração mensurável, em comparação com um controle, no recrutamento de tipos de células imunológicas benéficas.
26. Método, de acordo com as reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o linfócito deletério ou não benéfico de qualquer uma das respostas compreende uma redução, em comparação com um controle, em um nível de um anticorpo antitumoral.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução, em comparação com um controle, em um nível de toxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) contra um tumor.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
21 a 27, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária deletéria ou não benéfica compreende uma redução, em comparação com um controle, em um nível de um anticorpo que se liga ao antígeno inibidor expresso por, ou presente em uma superfície do, tumor.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena compreende uma resposta linfocitária benéfica.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, no nível de uma ou mais moléculas ou sinais coestimuladores imunológicos, uma ou mais citocinas ou sinais de citocina imunológicos ou uma ou mais moléculas de MHC.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, no armazenamento ou na secreção de moléculas líticas imunológicas (por exemplo, granzima ou perforina) ou outras moléculas efetoras imunológicas.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, na atividade de células T CD8+ e/ou Th1 CD4+ citotóxicas.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, no recrutamento de tipos de células imunológicas benéficas.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, em um nível de um anticorpo antitumoral.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, em um nível de toxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) contra um tumor.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que a resposta linfocitária benéfica compreende um aumento, em comparação com um controle, em um nível de um anticorpo que se liga ao antígeno inibidor expresso por, ou presente em uma superfície do, tumor.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor e o agente ou combinação de agentes são coadministrados.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor e o agente ou combinação de agentes são coadministrados como uma única composição.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor e o agente ou combinação de agentes são coadministrados como composições separadas.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor é administrado antes do agente ou combinação de agentes.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o antígeno inibidor é administrado após o agente ou combinação de agentes.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 41, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma ou mais respostas clínicas benéficas.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende eliminação, regressão ou estabilização do tumor ou câncer, por exemplo, um nível de uma ou mais medidas clínicas associadas à eliminação, regressão ou estabilização de um câncer.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma ausência de reincidência, recorrência e/ou metástase de um câncer, por exemplo, durante um período de tempo definido (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 semanas, ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 anos).
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende um prognóstico de câncer positivo.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que uma resposta imunológica que potencializa o controle imunológico do tumor ou câncer compreende uma ausência ou redução de uma ou mais respostas tóxicas e/ou efeitos colaterais (por exemplo, uma ou mais respostas tóxicas e/ou efeitos colaterais mensuráveis) para uma terapia de câncer ou combinação de terapias.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração ao indivíduo de uma terapia de câncer ou combinação de terapias.
48. Composição imunogênica caracterizada pelo fato de que compreende (i) pelo menos um antígeno inibidor (por exemplo, um antígeno inibidor descrito neste documento), e (ii) uma quantidade eficaz de um agente ou uma combinação de agentes descritos neste documento.
49. Uso de: (i) pelo menos um antígeno inibidor, e (ii) um agente ou uma combinação de agentes, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para induzir uma resposta imunológica em um indivíduo, sendo que o uso do antígeno inibidor, sem o agente ou a combinação de agentes, induz uma resposta imunológica que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo.
50. Invenção, que está sob qualquer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de reivindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou processo, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilustrado no pedido de patente, Uso de: (i) pelo menos um antígeno inibidor, e (ii) um agente ou uma combinação de agentes, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar câncer em um indivíduo, sendo que o dito uso induz uma resposta imunológica em um indivíduo, sendo que o uso do antígeno inibidor, sem o agente ou a combinação de agentes, induz uma resposta imunológica que prejudica ou reduz o controle imunológico de um tumor ou célula cancerígena no indivíduo.
Resposta estimuladora Sem resposta Resposta inibitória
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 348/371 Resposta Média de IFN- Normalizada Cromossomo 1/19
Resposta Média de IFN- Normalizada Cromossomo
Inibitório Neoantígeno
Previsto
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 350/371 Triagem1
Triagem2
Triagem3
Log de Fold-Change Sobre Actina (399bp)
Log de Fold-Change Sobre Actina (399bp) Antígeno Antígeno 3/19
Lista de classificação Antígenos estimuladores mATLAS Antígenos inibitórios mATLAS gerada comparando 3 Antígeno Classificação Classificação Antígeno Classificação Classificação triagens Baixo nº: IFNg TNFa Nome IFNg TNFa Nome estimulador Alto nº: inibitório
Antígeno+vacinas adjuvantes imunogenicidade de vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Contagem de mancha
Média com 95% CI ELISPOT por poço
Meio Meio
Meio
Meio
Meio Re-estimulação de peptídeo:
Publicado Publicado
Publicado
Publicado
Publicado Vacinação de camundongo: Adjuvante Stim1+ Stim2+ Inhib1+ Publicado+ Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante
Vacinas apenas antígeno imunogenicidade de vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Contagem de mancha
Média com 95% CI ELISPOT por poço
Meio
Meio Meio
Meio
Re-estimulação de peptídeo: Vacinação de camundongo:
eficácia de vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Vacinas apenas peptídeo
Primeiro camundongo sacrificado Área do tumor
Média e SEM (L*W)
Dia
Estimulador 1
Área de tumor (mm^2) Área de tumor (mm^2)
Dia Dia
Inibitório 1 Inibitório 2 Área de tumor (mm^2) Área de tumor (mm^2)
Dia Dia eficácia de vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Peptídeo + Vacinas de adjuvante
Primeiro camundongo Adjuvante apenas sacrificado Área do tumor
Média e SEM (L*W)
Dia
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 355/371 Área de tumor (mm^2) Dia Adjuvante apenas
Área de tumor (mm^2) Dia Estimulador 1 +adj
Área de tumor (mm^2) Inibitório 1 +adj
Dia 8/19
Dia Publicado + adj
Área de tumor (mm^2)
Continuado Estimulador2+adj
Dia
Área de tumor (mm^2)
vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Porcentagem de sobrevivência vacina de câncer de camundongo mATLAS Cronograma da vacina: terapêutico Adjuvante apenas Porcentagem de sobrevivência
Publicado+adj
Dia
Painel A: Painel B: PBS Inibitório
Células T CD8+ Infiltrantes de tumor Varredura de lâmina inteira Contagem de células de tumor IHC
Inibitório
PAINEL A Adjuvante apenas In21+Publicado Publicado Volume tumoral Dia
PAINEL B Adjuvante apenas In21+Publicado In17+Publicado In17+Publicado Publicado Volume tumoral Dia Dia
Curvas Médias Curvas de camundongo individuais Adjuvante apenas Adjuvante apenas Conjunto Inhib2+Adjuvante Conjunto Inhib2+Adjuvante
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 360/371 sacrificado Primeiro camundongo
Volume tumoral Volume tumoral Dia Dia 13/19
Conjunto Inhib2+Adjuvante Conjunto Inhib2+Adjuvante Contagem de manchas vs Volume tumoral
Hiperprogressão Altamente imunogêncico de manchas IFN de manchas IFN
Unidades de formação
(a cada 200 mil células)
Volume tumoral Unidades de formação (a cada 200 mil células)
Volume tumoral
Adjuvante Poli-IC Adjuvante Triplo
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 361/371 Adjuvante IFA
Imunização Imunização Imunização
Adjuvante apenas- Adjuvante apenas- Adjuvante apenas-IFA PoliIC Triplo Inibitório+PoliIC Inibitório+Triplo Inibitório+IFA
(por 200 mil células)
(por 200 mil células) Meio Conjunto Inibitório Meio Conjunto Inibitório Meio Conjunto Inibitório Estímulo Estímulo Estímulo (por 200 mil células)
Unidades de formação de manchas IFN
Unidades de formação de manchas IFN Unidades de formação de manchas IFN 14/19
Adjuvante CpG Peptídeo apenas
Imunização Imunização
Adjuvante apenas- CpG PBS Apenas Inibitório+CpG Inibitório 2 Apenas
(por 200 mil células) (por 200 mil células) Meio Conjunto Inibitório Meio Conjunto Inibitório Estímulo Estímulo
Unidades de formação de manchas IFN Unidades de formação de manchas IFN
Adjuvante Poli-IC Adjuvante Triplo Adjuvante IFA
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 362/371 Imunização Imunização Imunização Adjuvante apenas- Adjuvante apenas- Adjuvante apenas IFA PoliIC Triplo Inibitório2+PoliIC Inibitório2+Triplo Inibitório2+IFA manchas IFN manchas IFN (por 400 mil células)
(por 400 mil células) Unidades de formação de
Unidades de formação de Meio Conjunto Inibitório Meio Conjunto Inibitório Estímulo Meio Conjunto Inibitório Estímulo (por 400 mil células)
Estímulo Unidades de formação de manchas IFN
Adjuvante CpG Peptídeo apenas 15/19
Imunização Imunização
Adjuvante apenas- CpG CpG Apenas Inibitório2+CpG Inibitório 2 Apenas +CpG
IFN manchas IFN (por 400 mil células)
Unidades de formação de (por 400 mil células) Meio Conjunto Inibitório Meio Conjunto Inibitório Estímulo Estímulo
Unidades de formação de manchas
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 363/371 Respostas de linfonodo
PoliIC Triplo Imunização
Grupo + ou –
Antígenos Inhib2 manchas IFN 16/19
(por 200 mil células)
Unidades de formação de
Adjuvante Triplo + Peptídeos
Dia Volume tumoral Adjuvante Triplo
Dia
Volume tumoral
Fold change no volume do tumor em relação a Fold change no volume do controle sem peptídeo tumor em relação a controle sem peptídeo
Petição 870210045607, de 20/05/2021, pág. 365/371 PoliC PoliC Triplo
Triplo Dia 7
Fold change no volume do tumor em relação a controle
Dia 11 sem peptídeo
PoliC 18/19
Fold change no volume do
Triplo Fold change no volume do tumor em relação a controle tumor em relação a controle sem peptídeo
Dia 16 sem peptídeo PoliC Triplo
PoliC Triplo Dia 9
Dia 14
Volume Tumoral vs.
Resposta a IFN Volume Tumoral vs.
Resposta a IFN Dia 17 Dia 17
Volume Tumoral Dia 17 Volume Tumoral Dia 17
SFU de IFN por 200 mil SFU de IFN por 200 mil células células
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