BR112021005201A2

BR112021005201A2 - controle bioeletrônico não invasivo e seletivo de pressão arterial

Info

Publication number: BR112021005201A2
Application number: BR112021005201-1A
Authority: BR
Inventors: Patrick Ganzer
Original assignee: Battelle Memorial Institute
Priority date: 2018-09-21
Filing date: 2019-09-20
Publication date: 2021-06-08
Also published as: IL281649A; AU2019343934B2; US10806920B2; US20200094040A1; WO2020061403A1; EP3852618A1; AU2019343934A1

Abstract

CONTROLE BIOELETRÔNICO NÃO INVASIVO E SELETIVO DE PRESSÃO ARTERIAL. Métodos e sistemas para controle não invasivo seletivo de pressão arterial são descritos. Por exemplo, estimulação não invasiva do nervo auriculotemporal (na superfície da orelha) facilita uma diminuição da pressão arterial sem uma diminuição correspondente da frequência cardíaca ou da frequência respiratória, como ocorre na estimulação dos nervos vago cervical e trigêmeo. Tal terapia pode ser particularmente benéfica durante crises hipertensivas ou eventos semelhantes em que o corpo diminui naturalmente a frequência cardíaca e a frequência respiratória para compensar um aumento da pressão arterial.

Description

CONTROLE BIOELETRÔNICO NÃO INVASIVO E SELETIVO DA PRESSÃO ARTERIAL REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisional U.S. No. de Série 62/734.670, depositado em 21 de setembro de 2018, intitulado "NON-INVASIVE AND SELECTIVE BIOELECTRONIC CONTROL OF BLOOD PRESSURE", cuja totalidade é aqui incorporada por referência.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0002] A medicina bioeletrônica é um campo terapêutico que visa o tratamento de disfunções e doenças usando o estímulo nervoso periférico. O estímulo nervoso é geralmente usado como forma de afetar a liberação de moléculas, função de órgãos, atividade do sistema nervoso central e outros eventos fisiológicos. Particularmente, o estímulo do nervo vago (VNS) é uma das interfaces de medicina bioeletrônica mais comum e tem sido usado para tratar uma ampla gama de doenças, incluindo epilepsia, depressão, insuficiência cardíaca e obesidade.

[0003] Os protocolos de VNS bioeletrônicos geralmente seguem um cronograma de estímulo nervoso pré-programado, também conhecido como estímulo de circuito aberto. Por exemplo, os tratamentos de VNS de circuito aberto para pacientes que sofrem de epilepsia podem seguir um cronograma pré-programado distribuindo estímulo ao longo do dia em um ciclo de trabalho de 30 segundos seguido por 5 minutos sem estímulo.

[0004] Alguns estados de doença podem se beneficiar do estímulo de circuito fechado para desencadear uma rápida ativação neural e efeitos terapêuticos otimizados. Por exemplo, lesão da medula espinhal (SCI) e acidente vascular cerebral são as principais causas de paralisia, e geralmente deixam circuitos motores extensivamente danificados (por exemplo, circuitos neurais que inervam a musculatura de um membro). Esses circuitos danificados podem ser reconectados para permitir a recuperação usando terapias que promovem a mudança do circuito neural, também conhecido como plasticidade neural (por exemplo, plasticidade sináptica ou brotamento axonal). Os medicamentos bioeletrônicos de circuito fechado podem facilitar a plasticidade neural e a recuperação após uma lesão.

[0005] O estímulo bioeletrônico pode ser não invasivo ao direcionar ramificações nervosas que são acessíveis através de estímulo transcutâneo. No entanto, ainda existem desafios para os medicamentos bioeletrônicos não invasivos. Isso inclui, por exemplo, a identificação de um material de eletrodo suficientemente robusto para estímulo. Além disso, o estímulo invasivo pode ter como alvo diretamente um nervo (ou ramificação nervosa) de interesse para fornecer uma função fisiológica particular, por exemplo, com um eletrodo manguito colocado diretamente no nervo. Em contraste, o estímulo não invasivo pode ser menos seletivo quanto à ativação nervosa ou função fisiológica.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] De acordo com um exemplo, um método da presente invenção compreende o estímulo não invasivo de uma superfície de uma orelha externa ou de um nervo auriculotemporal de um indivíduo de modo que: uma pressão arterial do indivíduo diminua em relação à pressão arterial no momento em que o estímulo é aplicado; e concomitantemente com a diminuição da pressão arterial: a frequência cardíaca do indivíduo seja mantida ou aumentada, ou a frequência cardíaca do indivíduo aumente mais do que em resposta ao referido estímulo aplicado ao nervo vago cervical ou trigêmeo.

[0007] Em várias modalidades do exemplo acima, o estímulo é aplicado em uma área da orelha externa inervada pelo nervo auriculotemporal do indivíduo; o estímulo é aplicado com um eletrodo que compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista; o estímulo aplicado é de, pelo menos, 40 microcoulombs; o estímulo aplicado compreende impulsos menores que ou iguais a 3 mA, menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos; cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica; o estímulo é aplicado durante uma crise hipertensiva; e/ou um parâmetro do estímulo ou um tempo de aplicação do estímulo é determinado com base em um parâmetro fisiológico detectado.

[0008] De acordo com um segundo exemplo da invenção aqui, um método de diminuição da pressão arterial de um indivíduo compreende estimular uma superfície de uma orelha externa ou de um nervo auriculotemporal de um indivíduo com, pelo menos, 40 microcoulombs, diminuindo assim concomitantemente a referida pressão arterial e manter ou aumentar a frequência cardíaca do referido indivíduo durante o referido estímulo.

[0009] Em várias modalidades do segundo exemplo, o estímulo é aplicado em uma área da orelha externa inervada pelo nervo auriculotemporal do indivíduo; o estímulo é aplicado com um eletrodo que compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista; o estímulo compreende impulsos elétricos menores que ou iguais a 3 mA, menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos; cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica; e/ou um parâmetro do estímulo ou um tempo de aplicação do estímulo é determinado com base em um parâmetro fisiológico detectado.

[0010] Ainda em outros exemplos da presente invenção, um dispositivo de estímulo pode ser usado para realizar qualquer um dos métodos acima. Por exemplo, um dispositivo de estímulo pode compreender: uma fonte de alimentação; e um eletrodo configurado para aplicar uma corrente de estímulo a uma superfície de um orelha externa de um indivíduo, a corrente de estímulo sendo fornecida pela fonte de alimentação, em que: a corrente de estímulo se aplica a, pelo menos, 40 microcoulombs, e uma pressão arterial do indivíduo é diminuída concomitantemente com a manutenção ou aumento da frequência cardíaca do indivíduo, em resposta à referida aplicação da corrente de estímulo.

[0011] Em várias modalidades do exemplo acima, a corrente de estímulo compreende impulsos menores que ou iguais a 3 mA, menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos; cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica; o eletrodo compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista; o sistema ainda compreende um controlador; e um sensor fisiológico configurado para detectar um parâmetro fisiológico do indivíduo, em que o controlador é configurado para determinar um parâmetro da corrente de estímulo ou um tempo de aplicação da corrente de estímulo, e para controlar correspondentemente a fonte de alimentação para fornecer a corrente de estímulo para o eletrodo, com base no parâmetro fisiológico detectado; e/ou o controlador está configurado para causar a referida aplicação da corrente de estímulo durante uma crise hipertensiva.

BREVE DESCRIÇÃO DAS DIVERSAS VISTAS DO DESENHO

[0012] A Figura 1 ilustra a diminuição reflexiva na frequência cardíaca em resposta ao aumento da pressão arterial induzida por uma aplicação de Angiotensina II.

[0013] A Figura 2 ilustra a inervação auriculotemporal da orelha externa.

[0014] A Figura 3 ilustra a relação entre a diminuição da pressão arterial e a carga de estímulo nervosa auriculotemporal não invasiva total.

[0015] A Figura 4 ilustra um exemplo de eletrodo de condução eletrônica iônica mista (MIEC).

[0016] As Figuras 5A e 5B ilustram os parâmetros fisiológicos resultantes do estímulo do nervo vago cervical esquerdo (cVNS) e estímulo do nervo auriculotemporal não invasivo (atNS), respectivamente, de acordo com um primeiro experimento.

[0017] As Figuras 6A e 6B ilustram os parâmetros fisiológicos resultantes do estímulo do nervo vago cervical esquerdo (cVNS) e estímulo do nervo auriculotemporal não invasivo (atNS), respectivamente, de acordo com um segundo experimento.

[0018] As Figuras 7A e 7B ilustram parâmetros fisiológicos resultantes do estímulo do nervo vago cervical esquerdo (cVNS) e estímulo do nervo auriculotemporal não invasivo (atNS), respectivamente, de acordo com um terceiro experimento.

[0019] As Figuras 8A e 8B ilustram os parâmetros fisiológicos durante uma crise hipertensiva com e sem estímulo do nervo auriculotemporal (atNS), respectivamente, de acordo com um quarto experimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0020] Atualmente, acredita-se que o estímulo da ramificação cervical esquerda do nervo vago ativa as fibras barorreceptoras aórticas ascendentes (mediando a vasodilatação), bem como, as fibras sinoatriais cardíacas descendentes (mediando a bradicardia). Assim, o estímulo do nervo vago cervical (cVNS) suficiente para induzir uma resposta pode causar uma diminuição na pressão arterial, mas também causa um desaceleramento correspondente da frequência cardíaca. Uma diminuição na frequência respiratória (bradipneia) também foi encontrada com cVNS.

[0021] No entanto, ao tratar hipertensão, seria desejável evitar a exacerbação de bradicardia e bradipneia durante eventos hipertensivos. Isso ocorre porque o corpo comumente tenta diminuir o fluxo sanguíneo durante estados de hipertensão por meio de desaceleração "reflexiva" do coração e da respiração. Este tipo de resposta é ilustrado na Fig. 1. Como pode ser visto, uma crise hipertensiva foi induzida com a aplicação de Angiontensina II (Ang II) através de injeção. À medida que a pressão arterial medida aumentou em resposta à aplicação de Ang II, a frequência cardíaca diminuiu seguida por uma diminuição lenta da pressão arterial em direção ao nível de repouso. Isso durou até que a aplicação de Ang II foi interrompida. Em vista disso, se uma terapia para tratar a hipertensão durante um evento hipertensivo causar bradicardia e bradipneia, a terapia pode exacerbar a frequência cardíaca e frequência respiratória naturalmente diminuídas.

[0022] Em vista do exposto acima, a presente invenção refere-se ao estímulo bioeletrônico não invasivo; e particularmente, para o controle seletivo da pressão arterial (por exemplo, pressão sanguínea arterial (ABP)) de uma maneira que também não afete a frequência cardíaca ou a frequência respiratória. Tal controle pode, portanto, representar uma terapêutica bioeletrônica para o tratamento de estados hipertensivos. O controle seletivo da pressão arterial (por exemplo, diminuição da pressão arterial sem diminuições correspondentes na frequência cardíaca e/ou frequência respiratória) pode ser útil em outros estados fisiológicos similares, doenças e cenários terapêuticos diferentes da hipertensão. Por exemplo, tratamentos de doença arterial coronariana, arritmias, aterosclerose, pericardite, miocardite, choque obstrutivo, acidente vascular cerebral, pressão intracerebral e edema e similares também podem se beneficiar do controle bioeletrônico da presente invenção.

[0023] Mais particularmente, o estímulo do nervo auriculotemporal (atNS) pode reduzir seletivamente a pressão arterial sem uma diminuição correspondente na frequência cardíaca. O nervo auriculotemporal é um pequeno componente da ramificação mandibular do nervo trigêmeo. O nervo auriculotemporal é composto principalmente de fibras aferentes de gasserectomia próximas à articulação temporomandibular. Acredita-se que o atNS cause a ativação de um subcomponente do reflexo trigeminocardíaco (TCR). A compressão mecânica de muitas ramificações do nervo trigêmeo parece mediar hipotensão e/ou bradicardia pronunciada. Acredita-se ainda que o atNS ativa os "circuitos barorreflexos" clássicos sem ativar os circuitos de regulação do batimento cardíaco. Isso ocorre porque um subconjunto do circuito barorreflexo recebe informações da periferia ou vasculatura e, por sua vez, inibe a vasoconstrição através de informações descendentes para os neurônios na medula espinhal, levando à vasodilatação.

[0024] O nervo auriculotemporal pode ser ativado de forma não invasiva de forma mais eficaz por estímulo em um local na orelha externa correspondente à inervação do nervo auriculotemporal da orelha externa. A Fig. 2 ilustra essa inervação anatômica. Notavelmente, o nervo auriculotemporal 202 é acessível em uma região 204 da orelha externa 200 perto da área ao redor da concha, particularmente a anti-hélice. Embora não mostrado, também é observado que a orelha externa 200 inclui a ramificação auricular do nervo vago (acessível perto do trago e da concha), o nervo occipital (acessível perto da hélice e anti-hélice) e o nervo auricular maior (acessível do lóbulo). Desta maneira, um outro aspecto da presente invenção refere-se ao estímulo transcutâneo não invasivo em uma área da orelha externa em torno da concha, particularmente incluindo porções da anti-hélice para diminuir seletivamente a pressão arterial sem uma diminuição ou outra mudança significativa na frequência cardíaca. Tal estímulo é doravante referido como estímulo do nervo auriculotemporal não invasivo (atNS).

[0025] A Fig. 3 ilustra a relação entre a diminuição da pressão arterial e a corrente atNS total (mostrada como carga em microcoulombs). Em outras palavras, a Fig. 3 ilustra a relação entre a carga aplicada e o efeito do estímulo na redução da pressão arterial. Como pode ser visto na figura, a diminuição da pressão arterial começa com uma carga de "limite de ativação" durante o atNS de cerca de 40 microcoulombs e a diminuição máxima da pressão arterial devido ao atNS que ocorre em cerca de 70 microcoulombs. Depois disso, o efeito do atNS na diminuição da pressão arterial diminui, mas permanece significativo em relação à diminuição causada pela carga limite de ativação. Desta maneira, a região 300 à esquerda do limite de ativação corresponde a uma carga "abaixo do limite" insuficiente para diminuir a pressão arterial, enquanto a região 302 à direita do limite de ativação corresponde a uma carga "acima do limite" que pode afetar a diminuição da pressão arterial.

[0026] Dependendo da modalidade, os protocolos de estímulo do atNS podem controlar qualquer parâmetro de estímulo para atingir cargas acima do limite. Por exemplo, uma corrente aplicada, frequência, duração de impulso, duração do trem de impulsos e forma de onda podem ser todas controladas seletivamente para atingir uma carga de estímulo desejada para as características únicas de um paciente individual e o controle de pressão arterial desejado. Tais mudanças nos parâmetros de estímulo podem ser restringidas, por exemplo, pela capacidade de aplicar estímulo em um local particular na orelha de um paciente, a bioimpedância particular do paciente (por exemplo, como afetada pelas concentrações de gordura e água no corpo) e as variações únicas na inervação anatômica da orelha de cada paciente.

[0027] Em vista disso, o estímulo do atNS menor que ou igual a cerca de 3 mA, menor que ou igual a cerca de 100 Hz, com uma duração de impulso menor que ou um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos pode efetuar uma diminuição da pressão arterial desejada sem diminuições correspondentes na frequência cardíaca e respiratória. Mais particularmente, o atNS pode ser aplicado a cerca de 0,4 - 1,6 mA, menor que ou igual a 60 Hz, com uma duração de impulso de 0,3 ms (300 um trem de 0,5 - 30 segundos para fornecer uma carga limite acima do desejado para efetuar diminuição da pressão arterial seletiva. De acordo com uma modalidade particular de protocolo de estímulo, o atNS é aplicado a cerca de 1,6 mA a 5 Hz, tendo uma duração de impulso de trem de 30 segundos. Tal estímulo pode ser aplicado de acordo com qualquer tipo de onda, por exemplo, uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica. Além disso, embora as durações de trem particulares sejam observadas acima, o atNS pode ser aplicado por qualquer período de tempo para o qual uma alteração da pressão arterial seja desejada, por exemplo, durante um período inteiro de um evento hipertensivo, que pode durar muitos minutos.

[0028] O estímulo não invasivo discutido acima pode ser realizado com eletrodos secos ou eletrodos de hidrogel. Os eletrodos secos podem ser compostos de um material de interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista (MIEC), tal como descrito na Publicação Internacional Número WO

2018/191317, publicado em 18 de Outubro de 2018 e intitulado "MIXED IONIC

ELECTRONIC CONDUCTORS FOR IMPROVED CHARGE TRANSPORT IN

ELECTROTHERAPEUTIC DEVICES Esses materiais MIEC compreendem um material elástico flexível que é leve e pode ser facilmente moldado para se ajustar a vários fatores de forma e geometrias de interface. Isso permite que interfaces bioeletrônicas personalizadas se moldem a partes do corpo específicas de um paciente (tal como a orelha externa) e para maior conforto do paciente e aderência do eletrodo. Além disso, o material MIEC acopla-se eletricamente à pele de maneira robusta. A interface MIEC pode usar nanotubos de carbono como o condutor eletrônico e ácido hialurônico como o condutor iônico intercalado em uma matriz. Isso permite baixas resistências interfaciais e fluxo eficiente de corrente de uma interface metálica tradicional para o MIEC, e através da pele para estímulo. Além disso, a interface MIEC evita a necessidade de um hidrogel ou loção condutora, e é robusta às flutuações de temperatura e umidade. Considerando o acima, eletrodos que incorporam materiais de interface MIEC podem permitir o acesso a populações maiores de pacientes para maximizar a aplicação de medicamentos bioeletrônicos, tal como atNS, para pacientes que sofrem de doenças.

[0029] De acordo com uma modalidade, tais interfaces MIEC são compostas por uma mistura de nanotubos de carbono (CNTs), ácido hialurônico (HA) e partículas elastoméricas (partículas AN-BD). A Fig. 4 ilustra um exemplo de eletrodo seco utilizando uma interface MIEC. Como visto no mesmo, o eletrodo 400 é composto por camadas condutoras tradicionais ligadas a fios de estímulo e um estimulador controlado por computador. Na modalidade particular da Fig. 4, essas camadas condutoras incluem uma camada de cobre (Cu) 406 e camada acrílica 410 ligada por camadas de epóxi de prata (Ag) 404, 408. A camada de epóxi de prata 408 entre as camadas de cobre e acrílicas 406, 410 é fornecida com uma tensão de corrente alternada (CA) ou corrente de estímulo similar (por exemplo, de acordo com os parâmetros/protocolo de estímulo) de uma fonte de alimentação 412 através de um condutor de platina irídio (Pt-Ir)

414. A camada de epóxi de prata 404 se liga à camada de interface MIEC 402 para a camada de cobre 406. O eletrodo 400 é, de preferência, configurado para ser acoplado à orelha (por exemplo, através de um clipe ou adesivo biocompatível condutor) de uma maneira que o torna capaz de aplicar estímulo ao nervo auriculotemporal ou a outros nervos desejados.

[0030] Em uma modalidade, a fonte de alimentação 412 fornece a tensão CA ou corrente de estímulo de uma fonte de corrente (por exemplo, um estimulador de corrente bipolar) ou através de descarga capacitiva. A fonte 412 pode ser controlada por um controlador, tal como um circuito integrado, processador, circuito discreto ou similar (não mostrado), que controla a saída da fonte 412 de acordo com parâmetros e/ou protocolo de estímulo, tais como aqueles discutidos acima. Em algumas modalidades, esses parâmetros podem ser predeterminados e armazenados em uma memória.

[0031] Em algumas modalidades, a fonte de alimentação 412, o controlador e o estímulo do atNS resultante podem ser parte de um sistema de estímulo de circuito fechado. Tal sistema de circuito fechado pode incluir vários sensores para monitorar e/ou prever uma crise hipertensiva, estado fisiológico ou similares, por exemplo, com base em uma pressão arterial monitorada, frequência cardíaca, fotopletismograma e/ou outros parâmetros fisiológicos. Essas medições podem ser feitas por qualquer meio conhecido, por exemplo, fotopletismografia, eletrocardiogramas (ECG) e similares. O controlador pode receber sinais indicando tais parâmetros fisiológicos de um paciente e determinar se a crise ou condição está ocorrendo ou terminou, ou prever se a condição está prestes a ocorrer ou a terminar. Com base nessas determinações, o controlador pode identificar os protocolos e parâmetros de estímulo adequados e o tempo de estímulo e, em seguida, controlar a fonte de alimentação para fornecer o estímulo do atNS correspondente. Os protocolos e parâmetros de estímulo adequados podem ser com base na condição atual do paciente (por exemplo, uma gravidade da condição), condição futura prevista e/ou ser programados para coincidir com vários eventos fisiológicos, por exemplo, uma parte particular do ciclo cardíaco, tal como a onda R). Essas determinações e previsões podem ser com base nos parâmetros medidos, podem ser dependentes de informações 'passadas' em uma série de tempo (por exemplo, um modelo de memória de curto prazo longo) ou independentes de informações 'passadas' (por exemplo, previsões instantâneas de uma máquina de vetor de suporte). Em algumas modalidades, o controlador pode incluir modelos de aprendizado de máquina ou ser parte de um sistema de aprendizado de máquina treinado para determinar, por exemplo, quando (por exemplo, em quais estados fisiológicos) e como (por exemplo, protocolos específicos) para efetuar o estímulo.

[0032] Por exemplo, com o estímulo de circuito fechado descrito acima, o atNS pode ser realizado antes de uma leitura de hipertensão para fins preventivos. Em outro exemplo, o estímulo pode ser realizado durante uma leitura de hipertensão a fim de reduzir a pressão arterial. Em ainda outro exemplo, o estímulo pode ser realizado após uma leitura de hipertensão a fim de facilitar a recuperação - por exemplo, porque os eventos de hipertensão podem causar danos ao órgão alvo, tecido danificado pode se beneficiar do aumento da perfusão/fluxo sanguíneo para administração de nutrientes, oxigênio e/ou fatores imunológicos que podem acelerar a cicatrização do tecido.

[0033] O atNS acima descrito foi mostrado experimentalmente em ratos. Nesses experimentos, várias gravações in vivo anestesiadas foram feitas em ratos Sprague Dawley fêmeas adultas. Os animais foram profundamente anestesiados com isoflurano (através de inalação) e administrados com Carprofeno (através de injeção). Um eletrocardiograma (ECG, EMKA), pressão sanguínea arterial da carótida direita e fotopletisograma foram feitos durante o experimento. O nervo vago cervical esquerdo foi isolado cirurgicamente e conectado a um manguito bipolar de platina de irídio (Pt-Ir). No mesmo animal, o nervo auriculotemporal esquerdo foi interfaceado com um eletrodo bipolar MIEC na superfície da pele na orelha externa. O estímulo do nervo vago cervical esquerdo (cVNS) através de manguito bipolar Pt-Ir foi usado como um controle para ilustrar os efeitos cardiopulmonares acompanhados por efeitos colaterais bem conhecidos (por exemplo, bradicardia e bradipneia, tal como observado acima). O estímulo do nervo auriculotemporal não invasivo com o eletrodo MIEC na orelha foi usado como um comparador, demonstrando as diminuições de pressão arterial colaterais significativos (por exemplo, bradicardia e bradipneia) observados. Tanto o cVNS quanto o atNS foram aplicados com parâmetros de estímulo comuns. Os resultados desses experimentos são ilustrados nas Figuras 5A e 5B, 6A e 6B e 7A e 7B. Cada figura ilustra a pressão arterial sistólica, a pressão arterial diastólica, a frequência cardíaca e a frequência respiratória medidas ao longo do experimento.

[0034] A Fig. 5A ilustra os parâmetros fisiológicos registrados acima mencionados resultantes do cVNS de acordo com um primeiro experimento, e a Fig. 5B ilustra aqueles parâmetros fisiológicos resultantes do atNS de acordo com o primeiro experimento. No primeiro experimento mostrado nas Figuras 5A e 5B, um estímulo de 1,6 mA foi aplicado a 30 Hz com uma duração de impulso durante uma sequência de 5 segundos. As linhas tracejadas indicam o período de estímulo. Da mesma forma, as Figuras 6A e 6B ilustram parâmetros fisiológicos registrados de cVNS e atNS, respectivamente, de acordo com um segundo experimento. O segundo experimento mostrado nas Figuras 6A e 6B aplica um estímulo de 1,0 mA a 30 Hz com uma duração de impulso durante uma sequência de 5 segundos. Como observado acima, os protocolos de estímulo para os primeiro e segundo experimentos estão acima dos protocolos limite, capazes de evocar uma diminuição na pressão arterial.

[0035] Como pode ser visto em cada uma das Figuras 5A e 5B, e 6A e 6B, o estímulo limite acima evocou tanto uma diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica, identificada em cada gráfico pelo numeral de referência

500. No entanto, comparando a Fig. 5A com as Figuras 5B, e 6A a 6B (ou seja, comparando cVNS com estímulo do atNS), a diminuição da pressão arterial 500 foi acompanhada por uma diminuição concomitante da frequência cardíaca com cVNS 502, como mostrado nas Figuras 5A e 6A. Em contraste, a frequência cardíaca permaneceu estável ou aumentou 504 durante a aplicação de atNS, como visto nas Figuras 5B e 6B. Da mesma forma, cVNS foi acompanhado por uma queda nítida na taxa de respiração 506, evidente em ambas as Figuras 5A e 5B. Embora alguma mudança na taxa de respiração 508 durante atNS seja perceptível nas Figuras 5B (uma diminuição rápida seguida de aumento) e 6B (um aumento), a taxa de respiração começou a retornar ao estado estacionário antes da remoção do estímulo em ambos os experimentos.

[0036] As Figuras 7A e 7B ilustram os resultados de um terceiro experimento no qual um protocolo de estímulo abaixo do limite de 0,4 mA foi aplicado a 60 Hz com uma duração de impulso durante uma sequência de 0,5 segundo que foi aplicada como um controle. Como visto, cVNS (Fig. 7A) e atNS (Fig. 7B) evocaram pouca ou nenhuma modulação da fisiologia cardiopulmonar. Em cada caso, cada um dos quatro parâmetros medidos (pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca e frequência respiratória) permaneceu essencialmente inalterado durante e após o período de estímulo.

[0037] Outro experimento, ilustrado nas Figuras 8A e 8B, demonstra ainda os efeitos do atNS durante uma crise hipertensiva. Nestes experimentos, os ratos foram anestesiados, similares à abordagem descrita acima (com isoflurano e carprofeno). A Ang II foi introduzida no sistema circulatório do animal através de uma linha da veia da cauda i.v. Uma bomba de seringa controlava a taxa de infusão de Ang II no animal, controlando assim a indução de uma crise hipertensiva. Em um caso (Fig. 8A), o atNS foi aplicado ao nervo auriculotemporal esquerdo interfaceado com um eletrodo bipolar condutor eletrônico iônico misto na superfície da pele na orelha externa simultaneamente com a Ang II. Em um caso comparativo (Fig. 8B), nenhum estímulo foi aplicado para determinar o afeto hipertensivo causado pela Ang II.

[0038] Em cada caso, a pressão arterial e a frequência cardíaca foram monitoradas durante um período de 400 segundos. Ang II (e atNS) foi aplicada durante 200 segundos (entre 100 e 300 segundos). Antes da aplicação de Ang II, o nível de repouso da pressão arterial era de cerca de 100 mmHG e o nível de repouso da frequência cardíaca era de cerca de 325 bpm. Como visto na Fig. 8A, a Ang II fez com que a pressão arterial aumentasse quase para 150 mmHG e a frequência cardíaca diminuísse para menos de 325 bpm. No entanto, após cerca de 20 segundos, a pressão arterial começou a diminuir continuamente em direção ao nível de repouso, atingindo cerca de 120 mmHG ao final da aplicação e estímulo de Ang II. Da mesma forma, após cerca de um minuto de estímulo aplicado, a frequência cardíaca começou a aumentar em direção ao seu nível de repouso, atingindo um estado estacionário de cerca de 310 bpm ao final da aplicação e estímulo de Ang II. Resumindo, o aumento da frequência cardíaca ocorreu concomitantemente com a diminuição da pressão arterial.

[0039] A Fig. 8B ilustra os efeitos hipertensivos da aplicação de Ang II sem estímulo. Em contraste com o caso de estímulo ilustrado na Fig. 8A, a pressão arterial aumentou para cerca de 160 mmHG e atingiu um estado estacionário de cerca de 150 mmHG durante o resto do experimento. Da mesma forma, a pressão arterial diminuiu para um estado estacionário de cerca de 275 bpm ao longo do experimento. Mais particularmente, a diminuição da frequência cardíaca correspondeu temporariamente com a mudança na pressão arterial. Ou seja, a frequência cardíaca e a pressão arterial começaram a mudar no início da aplicação de Ang II e atingiram o estado estacionário quase ao mesmo tempo.

[0040] Comparando as pressões arteriais e as frequências cardíacas em cada caso, atNS mitigou o aumento natural máximo da pressão arterial (limitando o aumento a um máximo menor que 150 mmHG) e quase o fez retornar a um nível de repouso dentro de 200 segundos de aplicação. Da mesma forma, a bradicardia natural foi atenuada, não exacerbada pelo estímulo. Em outras palavras, o experimento das Figuras 8A e 8B demonstra que atNS é capaz de mediar a redução da pressão arterial "seletiva" durante um evento hipertensivo induzido.

[0041] De acordo com a presente invenção, o estímulo não invasivo do nervo auriculotemporal (na superfície da orelha) facilita uma diminuição na pressão arterial sem uma diminuição correspondente na frequência cardíaca ou frequência respiratória, como ocorre no estímulo do nervo vago cervical e trigêmeo. Essa terapia pode ser particularmente benéfica durante crises hipertensivas, em que o corpo diminui naturalmente a frequência cardíaca e frequência respiratória para compensar o aumento da pressão arterial.

[0042] Embora o estímulo acima tenha sido descrito particularmente no que se refere ao nervo auriculotemporal na orelha esquerda, deve ser entendido que os princípios descritos aqui podem ser igualmente aplicáveis à orelha direita. Além disso, devido à densidade de diferentes ramificações nervosas dentro da orelha, o estímulo indireto de outros nervos além do nervo auriculotemporal (por exemplo, por campos produzidos pelo eletrodo de estímulo) pode contribuir para os efeitos descritos acima. Da mesma forma, isso significa que um eletrodo de estímulo não precisa necessariamente ser colocado na orelha de uma maneira que estimule principalmente ou apenas o nervo auriculotemporal. Em vez disso, a colocação geral do eletrodo na superfície do orelha externa pode ser suficiente para evocar as respostas descritas acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende estímulo não invasivo de uma superfície de uma orelha externa ou de um nervo auriculotemporal de um indivíduo, de modo que: uma pressão arterial do indivíduo diminua em relação à pressão arterial no momento em que o estímulo é aplicado; e concomitantemente com a diminuição da pressão arterial: a frequência cardíaca do indivíduo seja mantida ou aumentada, ou a frequência cardíaca do indivíduo aumente mais do que em resposta ao referido estímulo aplicado ao nervo vago cervical ou trigêmeo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo é aplicado em uma área da orelha externa inervada pelo nervo auriculotemporal do indivíduo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo é aplicado com um eletrodo que compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo aplicado é de, pelo menos, 40 microcoulombs.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo aplicado compreende impulsos menores que ou iguais a 3 mA menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo é aplicado durante uma crise hipertensiva.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um parâmetro do estímulo ou um tempo de aplicação do estímulo é determinado com base em um parâmetro fisiológico detectado.

9. Método de diminuição de uma pressão arterial de um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende estimular uma superfície de uma orelha externa ou um nervo auriculotemporal de um indivíduo com, pelo menos, 40 microcoulombs, diminuindo assim concomitantemente a referida pressão arterial e mantendo ou aumentando a frequência cardíaca do referido indivíduo durante o referido estímulo.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo é aplicado em uma área da orelha externa inervada pelo nervo auriculotemporal do indivíduo.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo é aplicado com um eletrodo que compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o estímulo compreende impulsos elétricos menores que ou iguais a 3 mA menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que um parâmetro do estímulo ou um tempo de aplicação do estímulo é determinado com base em um parâmetro fisiológico detectado.

15. Dispositivo de estímulo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma fonte de energia; e um eletrodo configurado para aplicar uma corrente de estímulo a uma superfície de uma orelha externa de um indivíduo, a corrente de estímulo sendo fornecida pela fonte de energia, em que: a corrente de estímulo aplica-se a, pelo menos, 40 microcoulombs, e uma pressão arterial do indivíduo é diminuída concomitantemente com uma manutenção ou aumento da frequência cardíaca do indivíduo, em resposta à referida aplicação da corrente de estímulo.

16. Dispositivo de estímulo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a corrente de estímulo compreende impulsos menores que ou iguais a 3 mA menores que ou iguais a 100 Hz, cada impulso tendo uma duração de impulso menor que ou igual a 0,9 ms para um trem de impulsos menor que ou igual a 15 minutos.

17. Dispositivo de estímulo, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que cada impulso é uma onda quadrada bifásica que tem uma borda de ataque anódica.

18. Dispositivo de estímulo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o eletrodo compreende uma interface de eletrodo de condução eletrônica iônica mista.

19. Dispositivo de estímulo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente: um controlador; e um sensor fisiológico configurado para detectar um parâmetro fisiológico do indivíduo, em que o controlador é configurado para determinar um parâmetro da corrente de estímulo ou um tempo de aplicação da corrente de estímulo, e para controlar correspondentemente a fonte de energia para fornecer a corrente de estímulo ao eletrodo, com base no parâmetro fisiológico detectado.

20. Dispositivo de estímulo, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o controlador é configurado para causar a referida aplicação da corrente de estímulo durante uma crise hipertensiva.