BR112021004435A2 - cd73 inhibitors and their pharmaceutical uses - Google Patents
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Abstract
"INIBIDORES DE CD73 E SEUS USOS FARMACÊUTICOS". A presente invenção refere-se a compostos inibidores de CD73 (também conhecidos como ecto-5´-nucleotidase) são fornecidos, bem como composições e usos dos mesmos para o tratamento ou prevenção de doenças, distúrbios e condições associadas a CD73 ou relacionadas, incluindo distúrbios relacionados ao câncer e ao sistema imunológico. Os compostos inibidores de CD73 incluem compostos com a estrutura apresentada na Fórmula I e seus ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis."CD73 INHIBITORS AND THEIR PHARMACEUTICAL USES". The present invention relates to CD73 inhibitory compounds (also known as ecto-5'-nucleotidase) are provided, as well as compositions and uses thereof for the treatment or prevention of diseases, disorders and conditions associated with or related to CD73, including disorders related to cancer and the immune system. CD73 inhibitory compounds include compounds having the structure shown in Formula I and pharmaceutically acceptable esters or salts thereof.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDO- RES DE CD73 E SEUS USOS FARMACÊUTICOS".Invention Patent Descriptive Report for "CD73 INHIBITORS AND THEIR PHARMACEUTICAL USES".
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório Norte-americano nº 62/773.267, depositado em 30 de no- vembro de 2018, e do Pedido de Patente Chinesa nº 201811057145.X, depositado em 11 de setembro de 2018, cada um dos quais é no pre- sente documento incorporado por referência em sua totalidade.[001] This application claims the priority benefit of US Provisional Application No. 62/773,267, filed on November 30, 2018, and Chinese Patent Application No. 201811057145.X, filed on September 11, 2018, each of which is herein incorporated by reference in its entirety.
[002] A presente invenção refere-se a compostos e composições que inibem CD73 (ecto-5 -nucleotidase) e seus usos para tratar e/ou prevenir doenças, distúrbios e condições associadas a CD73 ou rela- cionadas, incluindo distúrbios relacionados ao câncer e ao sistema imunológico.[002] The present invention relates to compounds and compositions that inhibit CD73 (ecto-5-nucleotidase) and their uses to treat and/or prevent diseases, disorders and conditions associated with or related to CD73, including cancer-related disorders. and to the immune system.
[003] As ectonucleotidases são um grupo de etoenzimas locali- zadas na superfície celular. Os membros da família da ectonucleotida- se incluem ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterases (E-NPPs), ectonucleosídeo trifosfato difosfo-hidrolases (E-NTPDases), ecto-5'- nucleotidase (eSNT, também conhecido como CD73) e fosfatase alca- lina (AP). Essas enzimas hidrolisam uma variedade de nucleotídeos extracelulares em nucleosídeos, incluindo adenosina. Os nucleotídeos extracelulares são moléculas sinalizadoras importantes que desenca- deiam respostas celulares agindo em seus respectivos receptores (por exemplo, a adenosina ativa os receptores P1, e os seus nucleotídeos (ADP, ATP) ativam os receptores P2). O 5'-monofosfato de adenosina (AMP) é um substrato principal da CD73 que é hidrolisado em adeno- sina. A adenosina está presente em todo o corpo e é um importante regulador da sinalização celular purinérgica, vital para muitos proces- sos fisiológicos e fisiopatológicos.[003] Ectonucleotidases are a group of etoenzymes located on the cell surface. Members of the ectonucleotidase family include ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterases (E-NPPs), ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolases (E-NTPDases), ecto-5'-nucleotidase (eSNT, also known as CD73) and alkaline phosphatase ( AP). These enzymes hydrolyze a variety of extracellular nucleotides to nucleosides, including adenosine. Extracellular nucleotides are important signaling molecules that trigger cellular responses by acting on their respective receptors (eg, adenosine activates P1 receptors, and their nucleotides (ADP, ATP) activate P2 receptors. Adenosine 5'-monophosphate (AMP) is a major substrate of CD73 that is hydrolyzed to adenosine. Adenosine is present throughout the body and is an important regulator of purinergic cell signaling, vital for many physiological and pathophysiological processes.
[004] Existem muitos dados que implicam a atividade enzimática da CD73 na promoção e metástase do câncer. A CD73 é regulada po- sitivamente em muitos tipos de células cancerígenas e tumores, e sua expressão demonstrou estar associada à neovascularização, invasão e metástase do tumor. A cascata hidrolítica do ATP extracelular para a adenosina é uma importante via reguladora imunossupressora no mi- croambiente tumoral. A superexpressão de CD73 prejudica as respos- tas imunes antitumorais adaptativas e realça o crescimento do tumor e a metástase. A adenosina extracelular também está implicada na regu- lação das respostas adaptativas à hipoxia. A diminuição da atividade de eS5NT com anticorpos monoclonais, siRNA e inibidores de molécu- las pequenas, incluindo AMPCP (adenosina [(a,B)-metileno]difosfato) demonstrou atenuar o crescimento e metástase de tumores (veja, por exemplo, Zhou et al., Oncol. Rep. 17 (2007): 1341-1346; Stagg e Smyth, Oncogene, 29 (2010): 5346-5358). O crescimento do tumor também é prejudicado em camundongos deficientes em CD73 e foi estabelecido que esses efeitos são amplamente mediados pela dimi- nuição da produção de adenosina nesses camundongos. Os inibidores de CD73 foram explorados ativamente quanto ao seu potencial tera- pêutico contra o câncer (veja, por exemplo, M. al-Rashida et al., Eur. J. Med. Chem., 115 (2016): 484-494, e referências aí citadas).[004] There are many data that implicate the enzymatic activity of CD73 in the promotion and metastasis of cancer. CD73 is up-regulated in many types of cancer cells and tumors, and its expression has been shown to be associated with tumor neovascularization, invasion, and metastasis. The hydrolytic cascade from extracellular ATP to adenosine is an important immunosuppressive regulatory pathway in the tumor microenvironment. Overexpression of CD73 impairs adaptive anti-tumor immune responses and enhances tumor growth and metastasis. Extracellular adenosine is also involved in the regulation of adaptive responses to hypoxia. Decreased eS5NT activity with monoclonal antibodies, siRNA, and small molecule inhibitors including AMPCP (adenosine [(a,B)-methylene]diphosphate) has been shown to attenuate tumor growth and metastasis (see, for example, Zhou et al. al., Oncol.Rep. 17 (2007): 1341-1346; Stagg and Smyth, Oncogene, 29 (2010): 5346-5358). Tumor growth is also impaired in CD73-deficient mice and it has been established that these effects are largely mediated by decreased adenosine production in these mice. CD73 inhibitors have been actively explored for their therapeutic potential against cancer (see, for example, M. al-Rashida et al., Eur. J. Med. Chem., 115 (2016): 484-494, and references cited therein).
[005] As células tumorais superam as respostas antitumorais em parte por meio de mecanismos imunossupressores. Existem vários desses mecanismos moduladores imunológicos. Entre eles, a adeno- sina é um fator-chave que pode ser gerado por células cancerígenas e imunológicas no microambiente tumoral para suprimir as respostas antitumorais. A geração de adenosina a partir do trifosfato de adenosi- na (ATP) é catalisada por duas proteínas da superfície celular, CD73 e CD39, e pode ser aumentada sob estresse metabólico, como condi- ções de hipoxia tumoral. A adenosina exerce suas funções imunorre-[005] Tumor cells overcome antitumor responses in part through immunosuppressive mechanisms. There are several such modulatory immune mechanisms. Among them, adenosine is a key factor that can be generated by cancer and immune cells in the tumor microenvironment to suppress antitumor responses. The generation of adenosine from adenosine triphosphate (ATP) is catalyzed by two cell surface proteins, CD73 and CD39, and can be increased under metabolic stress, such as conditions of tumor hypoxia. Adenosine exerts its immunoreactive functions.
guladoras por meio de quatro receptores de adenosina (ARs), denomi- nados A1, A2A, AZB e A3, que são expressos em várias células do sistema imunológico. A superexpressão de enzimas geradoras de adenosina, como CD73 e ARs, foi correlacionada com a progressão do tumor em uma infinidade de tipos de câncer. Uma vez que a sinaliza- ção de ARs aumenta a progressão do tumor, sua modulação também representa uma abordagem terapêutica promissora para o câncer (M. H. Kazemi, et al., J. Cell. Physiol., 233 (2018): 2032-2057, e referên- cias aí citadas).gulators through four adenosine receptors (ARs), called A1, A2A, AZB and A3, which are expressed in various cells of the immune system. Overexpression of adenosine-generating enzymes such as CD73 and ARs has been correlated with tumor progression in a multitude of cancers. Since ARs signaling increases tumor progression, their modulation also represents a promising therapeutic approach for cancer (MH Kazemi, et al., J. Cell. Physiol., 233 (2018): 2032-2057, and references cited there).
[006] Como mencionado acima, as ectonucleotidases são enzi- mas localizadas na superfície celular que regulam as vias de sinaliza- ção purinérgica (e pirimidinérgica). Existem quatro famílias distintas de ectonucleotidases: ectonucleosídeo trifosfatifosfidrolasea (CD39), ec- tonucleotídeo pirofosfatases/fosfodiesterases, fosfatases alcalinas e ecto-5 -nucleotidase (eSNT, também conhecida como CD73). CD73 é uma metalofosfatase di-Zn ancorada em glicofosfatidilinositol. A CD73 catalisa a desfosforilação do monofosfato de adenosina extracelular (AMP) em adenosina. Esta cascata ectoenzimática em conjunto com a CD39 gera adenosina a partir do ATP. A conversão catalisada por CD73 de AMP em adenosina é considerada um contribuidor principal para os níveis elevados de adenosina extracelular no microambiente tumoral (Stagg, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA: 107 (2010) : 1547- 1552). A expressão de CD73 é diretamente regulada positivamente pelo fator-1a induzível por hipoxia, o que explica o aumento observado na adenosina extracelular em tumores malignos hipóxicos. A CD73 também é expressa por células T reguladoras (Tregs) e promove a imunossupressão mediada por Treg (Stagg J, et al., Cancer Res. 71 (2011): 2892-2900). Além disso, a CD73 é induzida pela transforma- ção do fator de crescimento-B (TGF-B), fator de necrose tumoral-a (TNF-a), fator de crescimento de hepatócitos (HGF), interleucina-6 (IL-[006] As mentioned above, ectonucleotidases are enzymes located on the cell surface that regulate purinergic (and pyrimidinergic) signaling pathways. There are four distinct families of ectonucleotidases: ectonucleoside triphosphatiphoshydrolase (CD39), ectonucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases, alkaline phosphatases and ecto-5 -nucleotidase (eSNT, also known as CD73). CD73 is a di-Zn metallophosphatase anchored in glycophosphatidylinositol. CD73 catalyzes the dephosphorylation of extracellular adenosine monophosphate (AMP) to adenosine. This ectoenzymatic cascade together with CD39 generates adenosine from ATP. CD73-catalyzed conversion of AMP to adenosine is considered a major contributor to elevated levels of extracellular adenosine in the tumor microenvironment (Stagg, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA: 107 (2010) : 1547- 1552). The expression of CD73 is directly up-regulated by hypoxia-inducible factor-1a, which explains the observed increase in extracellular adenosine in hypoxic malignant tumors. CD73 is also expressed by regulatory T cells (Tregs) and promotes Treg-mediated immunosuppression (Stagg J, et al., Cancer Res. 71 (2011): 2892-2900). In addition, CD73 is induced by the transformation of growth factor-B (TGF-B), tumor necrosis factor-a (TNF-a), hepatocyte growth factor (HGF), interleukin-6 (IL-
6), proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), transdutores de sinal e ativadores da transcrição 3 (STAT3), interleucina-2 (IL-2), ácido reti- noico, intwingless (WNT), transição epitelial para mesenquimal e mu- tações de p53. A CD73 é superexpressa em vários tipos de tumor e promove a invasão, migração e adesão das células tumorais. A CD73 também está associada à tolerância imunológica e ao mau prognóstico no câncer. A CD73 é um alvo promissor para o desenvolvimento de fármacos anticâncer. Além disso, os inibidores de CD73 têm potencial para o tratamento de outras doenças mediadas pela adenosina e seus receptores (Y.-P. Gong, et al., Expert Opin. Ther. Pat., 28 (2018): 167- 171).6), mitogen activated protein kinase (MAPK), signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3), interleukin-2 (IL-2), retinoic acid, intwingless (WNT), epithelial to mesenchymal and mu- p53 tations. CD73 is overexpressed in several types of tumor and promotes the invasion, migration and adhesion of tumor cells. CD73 is also associated with immune tolerance and poor prognosis in cancer. CD73 is a promising target for anticancer drug development. In addition, CD73 inhibitors have potential for the treatment of other diseases mediated by adenosine and its receptors (Y.-P. Gong, et al., Expert Opin. Ther. Pat., 28 (2018): 167-171) .
[007] A via da adenosina também é conhecida por ser um impor- tante componente imunossupressor de muitos tumores humanos (para revisão, veja, Whiteside, T.L., Expert Rev. Anticancer Ther., 17 (2017): 527-535). A adenosina e a inosina surgem como pontos críticos de controle imunológico no câncer. A cooperação das vias de adenosina e PGE2 no microambiente tumoral contribui para a supressão de célu- las efetoras imunes antitumorais. O direcionamento da via da adenosi- na com inibidores farmacológicos ou anticorpos é, portanto, uma estra- tégia terapêutica promissora no câncer.The adenosine pathway is also known to be an important immunosuppressive component of many human tumors (for review, see, Whiteside, T.L., Expert Rev. Anticancer Ther., 17 (2017): 527-535). Adenosine and inosine emerge as critical points of immune control in cancer. The cooperation of adenosine and PGE2 pathways in the tumor microenvironment contributes to the suppression of antitumor immune effector cells. Targeting the adenosine pathway with pharmacological inhibitors or antibodies is, therefore, a promising therapeutic strategy in cancer.
[008] As atividades de bloqueio das ectonucleotidases ou da si- nalização do receptor de adenosina em estudos pré-clínicos in vivo tiveram sucesso na inibição do crescimento tumoral e metástase. O bloqueio da via da adenosina sozinho ou em combinação com outras terapias imunológicas, incluindo inibidores do ponto de checagem, es- tá atualmente sendo implementado em ensaios clínicos de fase | inici- ais para indivíduos com doenças malignas avançadas.[008] The blocking activities of ectonucleotidases or adenosine receptor signaling in preclinical in vivo studies were successful in inhibiting tumor growth and metastasis. Blockade of the adenosine pathway alone or in combination with other immunological therapies, including checkpoint inhibitors, is currently being implemented in phased clinical trials | initials for individuals with advanced malignant diseases.
[009] Inibidores de pequenas moléculas de CD73 foram relata- dos. Por exemplo, Adams et al. (Publicação do Pedido Internacional PCT Nº WO?2017/098421) descreve derivados de benzotiadiazina substituídos que são inibidores de CD73, suas composições farmacêu- ticas e seu uso no tratamento de câncer, síndromes pré-cancerosas e doenças associadas à inibição de CD73.[009] Small molecule inhibitors of CD73 have been reported. For example, Adams et al. (PCT International Application Publication No. WO 2017/098421) describes substituted benzothiadiazine derivatives which are inhibitors of CD73, their pharmaceutical compositions and their use in the treatment of cancer, precancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition.
[0010] Debien et a/. (Publicação do Pedido Internacional PCT Nº WOZ2017/120508; Publicação do Pedido de Patente Norte-americana Nº US2017/0267710) descrevem compostos que modulam a conver- são de AMP em adenosina por 5'-nucleotidase, ecto, composições contendo os compostos, métodos para sintetizar os compostos, e a utilização de tais compostos e composições para o tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças que são mediadas por 5'- nucleotidase, ecto.[0010] Debien et al. (PCT International Application Publication No. WOZ2017/120508; U.S. Patent Application Publication No. US2017/0267710) describe compounds that modulate the conversion of AMP to adenosine by 5'-nucleotidase, ecto, compositions containing the compounds, methods to synthesize the compounds, and the use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a variety of diseases which are mediated by 5'-nucleotidase, ecto.
[0011] Cacatian et al. (Publicação de Pedido Internacional PCT Nº WOZ2015/164573) descreve derivados de purina e suas composições farmacêuticas que são inibidores de CD73 e são úteis no tratamento do câncer.[0011] Cacatian et al. (PCT International Application Publication No. WOZ2015/164573) describes purine derivatives and their pharmaceutical compositions which are inhibitors of CD73 and are useful in the treatment of cancer.
[0012] Chen et al. (Publicação do Pedido Internacional PCT Nº WO 2018/049145) descreve a preparação de nucleotídeos como inibi- dores de ectonucleotidase e o uso dos compostos no tratamento ou prevenção do câncer.[0012] Chen et al. (PCT International Application Publication No. WO 2018/049145) describes the preparation of nucleotides as ectonucleotidase inhibitors and the use of the compounds in the treatment or prevention of cancer.
[0013] O conteúdo de todos os documentos e referências no pre- sente documento citados são incorporados por meio deste por refe- rência em sua totalidade.[0013] The contents of all documents and references herein cited are hereby incorporated by reference in their entirety.
[0014] A presente invenção refere-se a compostos e composições compreendendo os compostos que inibem a atividade da ecto-5'- nucleotidase (também conhecida como e5NT, CD73, NTSE e SNT). À inibição da atividade enzimática da CD73 leva à inibição ou modulação dos níveis extracelulares de adenosina e, portanto, modula o ambiente fisiológico das células e tecidos.The present invention relates to compounds and compositions comprising the compounds that inhibit the activity of ecto-5'-nucleotidase (also known as e5NT, CD73, NTSE and SNT). Inhibition of the enzymatic activity of CD73 leads to inhibition or modulation of extracellular adenosine levels and, therefore, modulates the physiological environment of cells and tissues.
[0015] A presente invenção também refere-se ao uso de tais com-[0015] The present invention also relates to the use of such com-
postos e composições para o tratamento e/ou prevenção de doenças, distúrbios e condições mediadas, no todo ou em parte, por CD73. Os inibidores de CD73 têm sido associados ao tratamento de muitos dis- túrbios, incluindo câncer, fibrose, distúrbios neurológicos e neurodege- nerativos (por exemplo, depressão e doença de Parkinson), doenças isquêmicas cerebrais e cardíacas, distúrbios relacionados ao sistema imunológico e distúrbios com um componente inflamatório. Em moda- lidades particulares, os compostos e composições inibidoras de CD73 no presente documento descritos podem atuar para inibir a atividade imunossupressora e/ou a atividade anti-inflamatória de CD73, e são úteis como terapêuticas ou terapias profiláticas quando tal inibição é desejável.stations and compositions for the treatment and/or prevention of diseases, disorders and conditions mediated, in whole or in part, by CD73. CD73 inhibitors have been associated with the treatment of many disorders, including cancer, fibrosis, neurological and neurodegenerative disorders (eg, depression and Parkinson's disease), ischemic brain and heart diseases, disorders related to the immune system, and disorders with an inflammatory component. In particular embodiments, the CD73 inhibitory compounds and compositions described herein can act to inhibit the immunosuppressive activity and/or the anti-inflammatory activity of CD73, and are useful as therapeutics or prophylactic therapies when such inhibition is desirable.
[0016] Em um primeiro aspecto amplo, são fornecidos compostos de Fórmula | e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis:[0016] In a first broad aspect, compounds of Formula | and their pharmaceutically acceptable salts or esters:
O o) | NÃ OH R' (1) onde W é oxigênio, enxofre, nitrogênio ou um grupo metileno; X é uma porção selecionada de fragmento de fosfonila (-P(= O)(OR)—), de sul- fonila (-S(=O)>—) e de carbonila (-C(=O)—), onde R é hidrogênio, gru- po formador de éster ou grupo protetor; Y é selecionado a partir de fosfonato (-PO3R>2), sulfonato (-SO3R) e carboxilato (-CO2R), onde R é um hidrogênio, um grupo formador de éster ou um grupo protetor; R'! é um grupo hidroxila ou um hidrogênio; R? é cloro ou hidrogênio; e Rº e Rº são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, gru- po alquila, grupo alquenila e grupo alquinila, onde pelo menos um den- tre R?º e Rº tem um número de carbono de 11 a 30.o) | NO OH R' (1) where W is oxygen, sulfur, nitrogen or a methylene group; X is a selected portion of phosphonyl (-P(=O)(OR)—), sulfonyl (-S(=O)>—) and carbonyl (-C(=O)—) fragment, where R is hydrogen, ester-forming group or protecting group; Y is selected from phosphonate (-PO3R>2), sulfonate (-SO3R) and carboxylate (-CO2R), where R is a hydrogen, an ester-forming group or a protecting group; R'! is a hydroxyl group or a hydrogen; R? is chlorine or hydrogen; and Rº and Rº are independently selected from hydrogen, alkyl group, alkenyl group and alkynyl group, where at least one of Rº and Rº has a carbon number from 11 to 30.
[0017] Em uma modalidade, R? e Rº são independentemente sele-[0017] In one modality, R? and Rº are independently selected.
cionados a partir de hidrogênio e um sistema de anel, o sistema de anel sendo um biciclo, triciclo, anel espiral, anel fundido ou anel em ponte contendo o sistema de anel carbocíclico (aromático ou não aro- mático) ou heterocíclico, e o sistema de anel sendo substituído ou não substituído, desde que R? e Rº não sejam ambos hidrogênio ao mes- mo tempo.fused from hydrogen and a ring system, the ring system being a bicycle, tricycle, spiral ring, fused ring or bridged ring containing the carbocyclic (aromatic or non-aromatic) or heterocyclic ring system, and the system of ring being substituted or unsubstituted, provided that R? and Rº are not both hydrogen at the same time.
[0018] Em outra modalidade, R? é hidrogênio ou uma alquila infe- rior (por exemplo, C1-6) e Rº é —C(=O)R$ ou —C(=0)ORS, onde Rº é um grupo C11-30 alquila, um grupo C11-39 alquenila ou um grupo C11-320 al- quinila.[0018] In another modality, R? is hydrogen or a lower alkyl (eg, C1-6) and R° is —C(=O)R$ or —C(=0)ORS, where R° is a C11-30 alkyl group, a C11- group 39 alkenyl or a C11-320 alkynyl group.
[0019] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio ou uma alquila inferior e Rº é —C(=O)Rº ou —C(=0)ORS, onde Rº é um sistema de anéis que é um biciclo, triciclo, anel espiral, anel fundido ou anel em ponte contendo o sistema de anel carbocíclico (aromático ou não aro- mático) ou heterocíclico, o sistema de anel carbocíclico ou heterocícli- co sendo substituído ou não substituído.[0019] In some embodiments, Rº is hydrogen or a lower alkyl and Rº is —C(=O)Rº or —C(=0)ORS, where Rº is a ring system that is a bicycle, tricycle, spiral ring, fused ring or bridged ring containing the carbocyclic (aromatic or non-aromatic) or heterocyclic ring system, the carbocyclic or heterocyclic ring system being substituted or unsubstituted.
[0020] Em uma modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula Il e/ou Fórmula Ill, e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitá- veis:[0020] In one embodiment, compounds of Formula II and/or Formula III, and their pharmaceutically acceptable salts or esters, are provided:
O O vox" o S | nº vox" o S NÃo OH R' (11), OH R' (11) onde W, X, Y, Ri, Rô, e Rº são como definidos acima.O O vox" o S | nº vox" o S NOT OH R' (11), OH R' (11) where W, X, Y, Ri, Rô, and Rº are as defined above.
[0021] Em outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmu- la IV e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis:[0021] In another embodiment, compounds of Formula IV and their pharmaceutically acceptable salts or esters are provided:
RW R o < 1 NANA nz o NOR YOXx 7 o OH R' (IV) onde X, Y, R1, R2, Rô, e Rº são como definidos acima.RW R o < 1 NANA nz o NOR YOXx 7 o OH R' (IV) where X, Y, R1, R2, R6, and Rº are as defined above.
[0022] Em ainda outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas V e/ou VI, e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitá- veis: Rê .Rº 3 - 4[0022] In yet another embodiment, compounds of Formulas V and/or VI, and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, are provided: Rê .Rº 3 - 4
AN RIR < 1 < 1AN RIR < 1 < 1
NA ÇA NANA O N o NC! YOXx o. YOXx o. OH R' (V), OH R' (VI) onde X, Y, R1, Rê e Rº são como definidos acima.NA ÇA NANA O N o NC! YOXx the. YOXx the. OH R' (V), OH R' (VI) where X, Y, R 1 , R e and R° are as defined above.
[0023] Em outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmu- las VII e/ou VIII, e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis: R$ Rô[0023] In another modality, compounds of Formulas VII and/or VIII are provided, and their pharmaceutically acceptable salts or esters: R$ Rô
N 1 oo EO ; PQ C-O NOR RO A o.N 1 oo EO ; PQ C-O NOR RO A o.
OR oH R (VI), R$ RôOR oH R (VI), R$ Rô
N 1 99 EO , CC PR-O NOR ROMA oN 1 99 EO , CC PR-O NOR ROMA o
OR OH R' (VII) onde R é hidrogênio, um grupo formador de éster ou um grupo prote- tor; e R1, R2à, Rº e Rº são como definidos acima.OR OH R' (VII) where R is hydrogen, an ester-forming group or a protecting group; and R1, R2à, Rº and Rº are as defined above.
[0024] Em ainda outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas IX e/ou Xl, e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitá-[0024] In yet another embodiment, compounds of Formulas IX and/or Xl, and pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, are provided.
veis:available:
NR to A, RO OR OR > oH R (IX) onde R é hidrogênio, um grupo formador de éster ou um grupo prote- tor; e R1, R2à, Rº e Rº são como definidos acima.NR to A, RO OR OR > oH R (IX) where R is hydrogen, an ester-forming group or a protecting group; and R1, R2à, Rº and Rº are as defined above.
[0025] Em uma modalidade, R' é um grupo hidroxila (isto é, a por- ção carboidrato no composto é uma porção D-ribosila). Em outra mo- dalidade, R' é hidrogênio (isto é, a porção carboidrato no composto é uma porção 2-desóxi-D-ribosila).[0025] In one embodiment, R' is a hydroxyl group (ie, the carbohydrate moiety in the compound is a D-ribosyl moiety). In another modality, R' is hydrogen (ie, the carbohydrate moiety in the compound is a 2-deoxy-D-ribosyl moiety).
[0026] Em outra modalidade, R? é hidrogênio. Em ainda outra mo- dalidade, R? é hidrogênio e R' é um grupo hidroxila (isto é, o composto é um derivado de adenosina). Em outra modalidade, R? é hidrogênio e R' é hidrogênio (isto é, o composto é um derivado de desoxiadenosi- na). Em ainda outra modalidade, R? é hidrogênio e ambos Rº e Rº não são hidrogênio (isto é, o composto é um derivado de adenosina ou um derivado de desoxiadenosina com grupos substituintes no grupo amino da porção adenina). Em outra modalidade, R? é cloro e o composto é um derivado de 2-cloro-D-adenosina ou um derivado de 2-cloro-D- desoxiadenosina.[0026] In another modality, R? is hydrogen. In yet another modality, R? is hydrogen and R' is a hydroxyl group (ie, the compound is an adenosine derivative). In another modality, R? is hydrogen and R' is hydrogen (ie, the compound is a derivative of deoxyadenosine). In yet another modality, R? is hydrogen and both R° and R° are not hydrogen (that is, the compound is an adenosine derivative or a deoxyadenosine derivative with substituent groups on the amino group of the adenine moiety). In another modality, R? is chlorine and the compound is a 2-chloro-D-adenosine derivative or a 2-chloro-D-deoxyadenosine derivative.
[0027] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio ou uma alquila inferior (por exemplo, C1-6), e Rº é um grupo alquila, alquenila ou al- quinila com 11 a 30 átomos de carbono (isto é, um grupo C11-30 alquila, um grupo C11-30 grupo alquenila ou um grupo C11-30 alquinila). Em al- gumas modalidades, Rº é um hidrogênio ou uma alquila inferior e Rº é um grupo contendo uma porção adamantila. Rº pode ser, por exemplo, 1-adamantila substituída ou não substituída, 2-adamantila substituída ou não substituída, 1-adamantilmetila substituída ou não substituída,In some embodiments, R° is hydrogen or a lower alkyl (eg, C1-6), and R° is an alkyl, alkenyl, or alkynyl group having 11 to 30 carbon atoms (ie, a C11-group 30 alkyl, a C11-30 alkenyl group or a C11-30 alkynyl group). In some embodiments, R° is a hydrogen or lower alkyl and R° is a group containing an adamantyl moiety. R° can be, for example, substituted or unsubstituted 1-adamantyl, substituted or unsubstituted 2-adamantyl, substituted or unsubstituted 1-adamantylmethyl,
1-adamantiletila substituída ou não substituída, 1-adamantilpropila substituída ou não substituída, ou 1-adamantilbutila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Rº é um hidrogênio ou uma al- quila inferior e Rº é um grupo contendo uma porção naftila. Rº pode ser, por exemplo, a-naftila substituída ou não substituída, B-naftila substituída ou não substituída, a-naftilmetila substituída ou não substi- tuída, B-naftilmetila substituída ou não substituída, naftiletila substituí- da ou não substituída, naftilpropila substituída ou não substituída, ou naftilbutila substituída ou não substituída.Substituted or unsubstituted 1-adamantylpropyl, substituted or unsubstituted 1-adamantylpropyl, or substituted or unsubstituted 1-adamantylbutyl. In some embodiments, R° is a hydrogen or lower alkyl and R° is a group containing a naphthyl moiety. R° can be, for example, substituted or unsubstituted a-naphthyl, substituted or unsubstituted B-naphthyl, substituted or unsubstituted a-naphthylmethyl, substituted or unsubstituted B-naphthylmethyl, substituted or unsubstituted naphthylethyl, naphthylpropyl substituted or unsubstituted; or substituted or unsubstituted naphthylbutyl.
[0028] Em outra modalidade, R? é hidrogênio ou uma alquila infe- rior e Rº é um grupo substituinte contendo um sistema de anel bicícli- co, tricícliico ou multicíclico, onde o sistema de anel é fundido, espiral, em ponte ou paralelo, e onde o sistema de anel é carbocíclico, alifático, aromático, heterocíclico ou uma combinação dos mesmos.[0028] In another modality, R? is hydrogen or a lower alkyl and R° is a substituent group containing a bicyclic, tricyclic or multicyclic ring system, where the ring system is fused, spiral, bridged or parallel, and where the ring system is carbocyclic , aliphatic, aromatic, heterocyclic or a combination thereof.
[0029] Em uma outra modalidade, Rº é hidrogênio ou uma alquila inferior, e Rº é —C(=O)Rº ou —C(=0)ORS*, onde Rº é um grupo alquila ou um grupo alquenila ou um grupo alquinila tendo 11 a 30 átomos de carbono.[0029] In another embodiment, Rº is hydrogen or a lower alkyl, and Rº is —C(=O)Rº or —C(=0)ORS*, where Rº is an alkyl group or an alkenyl group or an alkynyl group having 11 to 30 carbon atoms.
[0030] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio ou uma alquila inferior, e Rº é —C(=O)Rº ou —C(=0)ORº, onde Rº é um grupo substi- tuinte contendo um sistema de anel bicíclico, tricíclico ou multicíclico, onde o sistema de anel é fundido, espiral, em ponte ou paralelo, e on- de o sistema de anel é carbocíclico, alifático, aromático, heterocíclico ou uma combinação dos mesmos.[0030] In some embodiments, Rº is hydrogen or a lower alkyl, and Rº is —C(=O)Rº or —C(=0)ORº, where Rº is a substituent group containing a bicyclic, tricyclic ring system or multicyclic, where the ring system is fused, spiral, bridged or parallel, and where the ring system is carbocyclic, aliphatic, aromatic, heterocyclic, or a combination thereof.
[0031] Em uma modalidade, Rº é um grupo contendo uma porção adamantila. Em outra modalidade, Rº é uma 1-adamantila ou 2- adamantila substituída ou não substituída. Em ainda outra modalidade, Rº é uma 1-adamantilmetila substituída ou não substituída. Em algu- mas modalidades, Rº é 1-adamantiletila, 1-adamantilpropila ou 1- adamantilbutila, em que a porção adamantilbutila pode ser substituída ou não substituída.[0031] In one embodiment, Rº is a group containing an adamantyl moiety. In another embodiment, R° is a substituted or unsubstituted 1-adamantyl or 2-adamantyl. In yet another embodiment, R° is a substituted or unsubstituted 1-adamantylmethyl. In some embodiments, R° is 1-adamantylethyl, 1-adamantylpropyl, or 1-adamantylbutyl, where the adamantylbutyl moiety can be substituted or unsubstituted.
[0032] Em outra modalidade, Rº é um grupo contendo a porção naftila. Em outra modalidade, Rº é a-naftila ou B-naftila substituída ou não substituída. Em outra modalidade, Rº é a-naftimetila ou B- naftilmetila, sem ou com substituição adicional. Em ainda outra moda- lidade, Rº é selecionado a partir de naftiletila, naftilpropila e naftilbutila, em que a porção naftila pode ser não substituída ou substituída.[0032] In another modality, Rº is a group containing the naphthyl portion. In another embodiment, R° is substituted or unsubstituted a-naphthyl or B-naphthyl. In another embodiment, R° is a-naphthylmethyl or B-naphthylmethyl, without or with additional substitution. In yet another embodiment, R° is selected from naphthyl, naphthylpropyl and naphthylbutyl, wherein the naphthyl portion may be unsubstituted or substituted.
[0033] Em outra modalidade, Rº e R$, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel tricíclico fundi- do, tal como, sem limitação, uma porção carbazolila substituída ou não substituída.[0033] In another embodiment, Rº and R$, together with the nitrogen to which they are attached, form a fused tricyclic ring system, such as, without limitation, a substituted or unsubstituted carbazolyl moiety.
[0034] Em algumas modalidades, são fornecidos compostos da Tabela 1 e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Tabela 1. Estruturas de compostos de exemplo.In some embodiments, compounds of Table 1 and their pharmaceutically acceptable salts or esters are provided. Table 1. Structures of example compounds.
TO N. R e EO 1 To NANA, RL PB-O Ne HO TX on == oH OHTO N. R and EO 1 To NANA, RL PB-O Ne HO TX on == oH OH
TC N. oo EO 2 brioTC N. oo EO 2 brio
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[0035] Em algumas modalidades, é fornecido um composto como descrito neste documento, em que os átomos C, H, O e N no compos- to são, cada qual, independentemente selecionados a partir de átomos de abundância natural e átomos enriquecidos com isótopos. Exemplos de átomos enriquecidos com isótopos incluem, sem limitação, 12C, *%C e *C para carbono; *H, 2H e ?H para hidrogênio; *ºO, "O e *ºO para oxigênio; e **N e *ºN para nitrogênio.[0035] In some embodiments, a compound as described herein is provided, wherein the C, H, O, and N atoms in the compound are each independently selected from atoms of natural abundance and atoms enriched with isotopes . Examples of isotope-enriched atoms include, without limitation, 12C, *%C and *C for carbon; *H, 2H and -H for hydrogen; *ºO, "O and *ºO for oxygen; and **N and *ºN for nitrogen.
[0036] Em um segundo aspecto amplo, são fornecidas composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto no presente docu- mento descrito, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreen- dendo um composto de qualquer uma das Fórmulas | a IX, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, são forneci- das composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas | a IX, ou um sal ou éster farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que, no composto, um dentre R$ e Rº não é hidrogênio ou um grupo C1 a C1o alquila, alquenila ou alquinila. Em algumas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto mostrado na Tabela 1, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceutica- mente aceitável. Em algumas modalidades, o transportador farmaceu- ticamente aceitável compreende um creme, uma emulsão, um gel, um lipossoma ou uma nanopartícula.In a second broad aspect, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound in the present document described, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, pharmaceutical compositions comprising a compound of any of the Formulas are provided. to IX, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, pharmaceutical compositions comprising a compound of any of Formulas are provided. to IX, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein, in the compound, one of R$ and Rº is not hydrogen or a C1 to C10 alkyl, alkenyl or alkynyl group. In some embodiments, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound shown in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt or ester and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier comprises a cream, an emulsion, a gel, a liposome or a nanoparticle.
[0037] Em algumas modalidades, o transportador farmaceutica- mente aceitável compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional, tal como, sem limitação, um agente quimioterapêutico, um agente imunomodulador e/ou modulador da inflamação, um agente anti-hipercolesterolemia ou um agente anti-infeccioso. Em uma moda- lidade, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor do ponto de controle imunológico. Exemplos não limitantes de inibidores do ponto de checagem imunológico incluem ipulimumabe, nivolumabe e lambrolizumabe.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier further comprises at least one additional therapeutic agent, such as, without limitation, a chemotherapeutic agent, an immunomodulatory and/or inflammation modulating agent, an antihypercholesterolemic agent, or an agent anti-infective. In one embodiment, the at least one additional therapeutic agent is an immunological checkpoint inhibitor. Non-limiting examples of immunological checkpoint inhibitors include ipulimumab, nivolumab, and lambrolizumab.
[0038] Em um terceiro aspecto amplo, são fornecidos compostos, composições e métodos de inibição da atividade de CD73 em um indi- víduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto e/ou uma com- posição farmacêutica no presente documento descrito.[0038] In a third broad aspect, provided are compounds, compositions and methods of inhibiting the activity of CD73 in an individual in need thereof, comprising administering to the individual an effective amount of a compound and/or a com- pharmaceutical position in this document described.
[0039] Em modalidades particulares, os compostos no presente documento descritos atuam para inibir a atividade imunossupressora e/ou a atividade anti-inflamatória de CD73 e são úteis como terapia terapêutica ou profilática quando tal inibição é desejada. A menos que de outra maneira indicado, quando os usos dos compostos da presen- te invenção são no presente documento descritos, deve ser entendido que tais compostos podem estar na forma de uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica). Quando no presente docu- mento usado, os termos "inibidor de CD73", "bloqueador de CD73", "adenosina por inibidor de ecto-5'-nucleotidase", "inibidor de NTSE", "inibidor de SNT" e todos os outros termos aceitos na técnica são usa- dos indistintamente para se referir a um composto capaz de inibir, dire- ta ou indiretamente, o receptor de CD73 em um ensaio in vitro, um modelo in vivo e/ou outro ensaio significa indicativo de inibição de CD73 e potencial eficácia terapêutica ou profilática. Os termos também refere-sem a compostos que exibem pelo menos algum benefício tera- pêutico ou profilático em um indivíduo humano.In particular embodiments, the compounds described herein act to inhibit the immunosuppressive activity and/or the anti-inflammatory activity of CD73 and are useful as therapeutic or prophylactic therapy when such inhibition is desired. Unless otherwise indicated, when uses of the compounds of the present invention are described herein, it is to be understood that such compounds may be in the form of a composition (for example, a pharmaceutical composition). When used herein, the terms "CD73 inhibitor", "CD73 blocker", "adenosine by ecto-5'-nucleotidase inhibitor", "NTSE inhibitor", "TSN inhibitor" and all others terms accepted in the art are used interchangeably to refer to a compound capable of inhibiting, directly or indirectly, the CD73 receptor in an in vitro assay, an in vivo model and/or other assay means indicative of CD73 inhibition and potential therapeutic or prophylactic efficacy. The terms also refer to compounds that exhibit at least some therapeutic or prophylactic benefit in a human subject.
[0040] Embora se acredite que os compostos da presente inven- ção tenham efeito por inibição de CD73, uma compreensão precisa do mecanismo de ação subjacente dos compostos não é necessária para a prática da invenção. Por exemplo, os compostos também podem ter efeito, pelo menos em parte, através da modulação (por exemplo, ini- bição) de outros componentes da via de sinalização purinérgica (por exemplo, CD39). O sistema de sinalização purinérgico consiste em transportadores, enzimas e receptores responsáveis pela síntese, libe-Although the compounds of the present invention are believed to have an effect by inhibiting CD73, a precise understanding of the underlying mechanism of action of the compounds is not necessary for the practice of the invention. For example, the compounds may also have an effect, at least in part, through modulation (eg, inhibition) of other components of the purinergic signaling pathway (eg, CD39). The purinergic signaling system consists of transporters, enzymes and receptors responsible for synthesizing, releasing
ração, ação e inativação extracelular de (principalmente) ATP e seu produto de degradação extracelular adenosina. Como a inibição de CD73 resulta na diminuição da produção de adenosina, os inibidores de CD73 podem ser usados para o tratamento de doenças ou distúr- bios mediados pela adenosina e suas ações nos receptores de adeno- sina, incluindo A1, A2A, A2B e A3.ration, action and extracellular inactivation of (mainly) ATP and its extracellular degradation product adenosine. As inhibition of CD73 results in decreased production of adenosine, CD73 inhibitors can be used for the treatment of diseases or disorders mediated by adenosine and its actions at adenosine receptors, including A1, A2A, A2B and A3 .
[0041] Para os fins da presente descrição, o processo de sinaliza- ção purinérgica pode ser descrito como compreendendo os seguintes componentes. Os receptores purinérgicos (P1, P2X e P2Y), um primei- ro componente, são receptores de membrana que mediam várias fun- ções fisiológicas (por exemplo, relaxamento do músculo liso do intesti- no) como uma resposta à liberação de ATP ou adenosina; em geral, todas as células têm a capacidade de liberar nucleotídeos no ambiente extracelular, frequentemente por exocitose regulada. Os transportado- res de nucleosídeos (NTs), um segundo componente, são proteínas de transporte de membrana que transportam substratos de nucleosídeos (por exemplo, adenosina) através das membranas celulares; a concen- tração extracelular de adenosina pode ser regulada por NTs, possi- velmente na forma de uma alça de realimentação conectando a sinali- zação do receptor com a função transportadora. Como descrito prece- dentemente, as ectonucleotidases (CD73 e CD39) hidrolisam os nu- cleotídeos liberados no ambiente extracelular e compreendem um ou- tro componente.For the purposes of the present description, the purinergic signaling process can be described as comprising the following components. Purinergic receptors (P1, P2X and P2Y), a first component, are membrane receptors that mediate various physiological functions (eg, bowel smooth muscle relaxation) as a response to the release of ATP or adenosine ; in general, all cells have the ability to release nucleotides into the extracellular environment, often by regulated exocytosis. Nucleoside transporters (NTs), a second component, are membrane transport proteins that transport nucleoside substrates (eg, adenosine) across cell membranes; the extracellular concentration of adenosine can be regulated by NTs, possibly in the form of a feedback loop connecting the receptor signaling with the transporter function. As previously described, ectonucleotidases (CD73 and CD39) hydrolyze nucleotides released into the extracellular environment and comprise another component.
[0042] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir o câncer em um indivíduo (por exemplo, um huma- no), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou composição inibidor de CD73 no presente documento descrito. Em algumas moda- lidades de tais métodos, o indivíduo é administrado com pelo menos um composto inibidor de CD73 ou composição em uma quantidade eficaz para reverter, retardar ou interromper a progressão da imunos- supressão mediada por CD73. Em algumas modalidades, a imunossu- pressão mediada por CD73 é mediada por uma célula apresentadora de antígeno (APC).[0042] In some embodiments, methods are provided for treating or preventing cancer in an individual (e.g., a human), comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitory compound or composition in the this document described. In some embodiments of such methods, the subject is administered at least one CD73 inhibitory compound or composition in an amount effective to reverse, slow or halt the progression of CD73-mediated immunosuppression. In some modalities, CD73-mediated immunosuppression is mediated by an antigen-presenting cell (APC).
[0043] O tipo de câncer ou tumor que pode ser tratado ou preveni- do usando os compostos e composições no presente documento des- critos não se destina a ser particularmente limitado. Exemplos de cân- ceres e tumores que podem ser tratados ou prevenidos usando os compostos e composições no presente documento descritos incluem, porém, não estão limitados a: cânceres da próstata, colorretal, pân- creas, cérvice, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículo, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma ba- sal), revestimento mesotelial, glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia), esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (inclu- indo carcinoma pulmonar de células pequenas e carcinoma de células não pequenas), glândula adrenal, tireoide, rim, osso, glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarco- ma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo e seminoma testi- cular. Em algumas modalidades da presente invenção, o câncer é me- lanoma, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, cân- cer de próstata, câncer de pulmão, leucemia, um tumor cerebral, lin- foma, sarcoma, câncer de ovário ou sarcoma de Kaposi.[0043] The type of cancer or tumor that can be treated or prevented using the compounds and compositions described herein is not intended to be particularly limited. Examples of cancers and tumors that can be treated or prevented using the compounds and compositions described herein include, but are not limited to: cancers of the prostate, colorectal, pancreas, cervix, stomach, endometrium, brain, liver , bladder, ovary, testis, head, neck, skin (including melanoma and basal carcinoma), mesothelial lining, white blood cells (including lymphoma and leukemia), esophagus, breast, muscle, connective tissue, lung (including lung carcinoma small cell and non-small cell carcinoma), adrenal gland, thyroid, kidney, bone, glioblastoma, mesothelioma, renal cell carcinoma, gastric carcinoma, sarcoma, choriocarcinoma, cutaneous basal cell carcinoma and testicular seminoma. In some embodiments of the present invention, the cancer is melanoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, leukemia, a brain tumor, lymphoma, sarcoma, breast cancer. ovary or Kaposi's sarcoma.
[0044] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tra- tamento de um indivíduo que recebe um transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco de sangue periférico por meio da ad- ministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto inibidor de CD73 ou composição suficiente para aumentar a rea- ção de hipersensibilidade de tipo retardado ao antígeno tumoral, retar- do o tempo de recidiva da malignidade pós-transplante, aumenta o tempo de sobrevida livre de recidiva pós-transplante e/ou aumenta a sobrevida pós-transplante de longo prazo.[0044] In some embodiments, methods are provided for treating an individual who receives a bone marrow transplant or peripheral blood stem cell transplant by administering a therapeutically effective amount of an inhibitory compound of CD73 or sufficient composition to increase the delayed-type hypersensitivity reaction to the tumor antigen, delaying post-transplant malignancy relapse time, increases post-transplant relapse-free survival time, and/or increases survival long-term post-transplantation.
[0045] Em certas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir um distúrbio infeccioso (por exemplo, uma infecção viral) em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto inibidor de CD73 ou composição fornecida no presente documento em. Em algumas modalidades, o distúrbio in- feccioso é uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crôni- ca), uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária. Em certas modalidades, a infecção viral é o vírus da imu- nodeficiência humana ou citomegalovírus.[0045] In certain embodiments, methods are provided for treating or preventing an infectious disorder (eg, a viral infection) in an individual (eg, a human) comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least a CD73 inhibitory compound or composition provided herein in . In some modalities, the infectious disorder is a viral infection (eg, a chronic viral infection), a bacterial infection, a fungal infection, or a parasitic infection. In certain embodiments, the viral infection is the human immunodeficiency virus or cytomegalovirus.
[0046] Em ainda outras modalidades, são fornecidos métodos para tratar e/ou prevenir doenças, distúrbios e condições relacionadas ao sistema imunológico; doenças com componente inflamatório; bem co- mo distúrbios associados aos precedentes; com pelo menos um com- posto ou composição inibidor de CD73 no presente documento forne- cido.[0046] In still other embodiments, methods are provided to treat and/or prevent diseases, disorders and conditions related to the immune system; diseases with an inflammatory component; as well as disorders associated with the preceding ones; with at least one CD73 inhibitory compound or composition provided herein.
[0047] Outras doenças, distúrbios e condições que podem ser tra- tadas ou prevenidas, no todo ou em parte, pela inibição da atividade de CD73 são indicações candidatas para os compostos e composi- ções inibidoras de CD73 no presente documento fornecidos.[0047] Other diseases, disorders, and conditions that may be treated or prevented, in whole or in part, by inhibiting the activity of CD73 are candidate indications for the CD73 inhibitory compounds and compositions provided herein.
[0048] Em algumas modalidades, é ainda fornecido o uso dos compostos e composições inibidoras de CD73 no presente documento descritos em combinação com um ou mais agentes adicionais. O um ou mais agentes adicionais podem ter alguma atividade moduladora de CD73 e/ou eles podem funcionar por meio de mecanismos de ação distintos. Em algumas modalidades, tais agentes compreendem radia- ção (por exemplo, radioterapia localizada ou radioterapia de corpo in- teiro) e/ou outras modalidades de tratamento de natureza não farma- cológica. Quando a terapia de combinação é utilizada, o (s) inibidorIn some embodiments, the use of the CD73 inhibitory compounds and compositions herein described in combination with one or more additional agents is further provided. The one or more additional agents may have some CD73 modulating activity and/or they may function through distinct mechanisms of action. In some modalities, such agents comprise radiation (eg, localized radiotherapy or whole-body radiotherapy) and/or other treatment modalities of a non-pharmacological nature. When combination therapy is used, the inhibitor(s)
(es) de CD73 e um agente (s) adicional (is) podem estar na forma de uma única composição ou composições múltiplas e as modalidades de tratamento podem ser administradas simultaneamente, sequencial- mente ou por meio de algum outro regime. A título de exemplo, em al- gumas modalidades, é fornecido um regime de tratamento em que uma fase de radiação é seguida por uma fase quimioterapêutica. Uma terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico.CD73(s) and an additional agent(s) may be in the form of a single composition or multiple compositions, and the treatment modalities may be administered simultaneously, sequentially, or via some other regimen. By way of example, in some embodiments, a treatment regimen is provided in which a radiation phase is followed by a chemotherapeutic phase. A combination therapy can have an additive or synergistic effect.
[0049] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um com- posto ou composição inibidora de CD73 no presente documento des- crito em combinação com transplante de medula óssea, transplante de células-tronco de sangue periférico ou outros tipos de terapia de trans- plante.[0049] In some embodiments, the use of a CD73 inhibitory compound or composition described herein in combination with bone marrow transplantation, peripheral blood stem cell transplantation, or other types of transfusion therapy is provided. - plant.
[0050] Em modalidades particulares, é fornecido o uso dos inibido- res da função de CD73 no presente documento descritos em combina- ção com inibidores de ponto de checagem imunológico. O bloqueio de pontos de controle imunológicos, que resulta na amplificação de res- postas de células T específicas do antígeno, tem se mostrado uma abordagem promissora na terapêutica do câncer humano. Exemplos não limitantes de pontos de verificação imunológicos (ligantes e recep- tores), alguns dos quais são seletivamente regulados positivamente em vários tipos de células tumorais, que são candidatos ao bloqueio incluem PD1 (proteína de morte celular programada 1); PDL1 (ligante PD1); BTLA (atenuador de linfócitos B e T); CTLA4 (antígeno 4 asso- ciado a linfócitos T citotóxicos); TIM3 (proteína 3 da membrana das células T); LAG3 (gene de ativação de linfócitos 3), A2aR (receptor A2a de adenosina A2aR); e receptores inibidores exterminadores. Exemplos não limitantes de inibidores do ponto de checagem imunoló- gico incluem ipulimumabe, nivolumabe e lambrolizumabe.In particular embodiments, the use of the inhibitors of CD73 function described herein in combination with immunological checkpoint inhibitors is provided. Blocking immunological checkpoints, which results in the amplification of antigen-specific T cell responses, has been shown to be a promising approach in human cancer therapy. Non-limiting examples of immunological checkpoints (ligands and receptors), some of which are selectively up-regulated in various types of tumor cells, which are candidates for blockade include PD1 (programmed cell death protein 1); PDL1 (PD1 linker); BTLA (B and T lymphocyte attenuator); CTLA4 (antigen 4 associated with cytotoxic T lymphocytes); TIM3 (T cell membrane protein 3); LAG3 (lymphocyte activation gene 3), A2aR (A2a adenosine receptor A2aR); and killing inhibitory receptors. Non-limiting examples of immunological checkpoint inhibitors include ipulimumab, nivolumab and lambrolizumab.
[0051] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para o tra- tamento do câncer em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um composto inibidor de CD73 ou composição do mesmo e pelo menos um agente quimioterápico, tais agentes incluindo, mas não se limitando a alquilação agentes (por exemplo, mostardas de nitrogênio, como clorambucila, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfala- no e mostarda de uracila; aziridinas, como tiotepa; ésteres de meta- nossulfonato, como bussulfano; análogos de nucleosídeos (por exem- plo, gencitabina); nitroso ureias, como carmustina, e lomustina, e es- treptozocina; inibidores da topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecano); complexos de platina, como cisplatina e carboplatina; alquiladores biorredutivos, como mitomicina, procarbazina, dacarbazina e altreta- mina); Agentes de quebra de fita de DNA (por exemplo, bleomicina); inibidores da topoisomerase Il (por exemplo, ansacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etoposídeo e teniposídeo); Agentes de ligação ao sulco menor de DNA (por exem- plo, plicamidina); antimetabólitos (por exemplo, antagonistas de folato, como metotrexato e trimetrexato; antagonistas de pirimidina, como flu- orouracila, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina e floxu- ridina; antagonistas de purina, como mercaptopurina, 6-tioguanina, flu- darabina, pentostatina; asparginase; e inibidores de ribonucleotídeo redutase; como hidroxiureia); agentes interativos de tubulina (por exemplo, vincristina, estramustina, vimblastina, docetaxol, derivados de epotilona e paclitaxel); agentes hormonais (por exemplo, estrogê- nios; estrogênios conjugados; etinil estradiol; dietilestilbesterol; cloro- trianiseno; idenestrol; progestinas, tais como, caproato de hidroxipro- gesterona e medroxiprogesterona e megestrol; e andrógenos, tais co- mo, testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona e metil- testosterona); corticosteroides adrenais (por exemplo, prednisona, de- xametasona, metilprednisolona e prednisolona); agentes de liberação de hormônio leuteinizante ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, acetato de leuprolida e acetato de gosserrelina); e antígenos anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno, agentes antiandrogênicos, como flutamida; e agentes antiadrenais, como mitotano e aminoglutetimida). Também é fornecida a utilização de inibidores de CD73 em combinação com outros agentes conheci- dos na técnica (por exemplo, trióxido de arsênio) e outros agentes quimioterapêuticos que podem ser desenvolvidos no futuro.In other embodiments, methods are provided for treating cancer in an individual, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitory compound or composition thereof and at least one agent chemotherapeutic agents, such agents including but not limited to alkylating agents (eg, nitrogen mustards such as chlorambucil, cyclophosphamide, isofamide, mechlorethamine, melphalan and uracil mustard; aziridines such as thiotepa; methanesulfonate esters such as methanesulfonate busulfan; nucleoside analogues (eg, gemcitabine); nitroso ureas such as carmustine, and lomustine, and streptozocin; topoisomerase 1 inhibitors (eg, irinotecan); platinum complexes such as cisplatin and carboplatin; bioreductive alkylators , such as mitomycin, procarbazine, dacarbazine and altretamine); DNA strand breaking agents (eg, bleomycin); topoisomerase II inhibitors (for example ansacrine, dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, doxorubicin, etoposide and teniposide); DNA minor groove binding agents (eg, plicamidine); antimetabolites (eg, folate antagonists such as methotrexate and trimetrexate; pyrimidine antagonists such as fluorouracil, fluorodeoxyuridine, CB3717, azacitidine, cytarabine, and floxuridine; purine antagonists such as mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine, pentostatin; asparginase; and ribonucleotide reductase inhibitors; such as hydroxyurea); tubulin interactive agents (for example, vincristine, estramustine, vinblastine, docetaxel, epothilone derivatives and paclitaxel); hormonal agents (eg, estrogens; conjugated estrogens; ethinyl estradiol; diethylstilbesterol; chlorotrianisene; idenestrol; progestins such as hydroxyprogesterone caproate and medroxyprogesterone and megestrol; and androgens such as co-, testosterone, propionate of testosterone, fluoxymesterone and methyl-testosterone); adrenal corticosteroids (eg, prednisone, dexamethasone, methylprednisolone, and prednisolone); leuteinizing hormone-releasing agents or gonadotropin-releasing hormone antagonists (eg, leuprolide acetate and goserelin acetate); and anti-hormonal antigens (eg, tamoxifen, anti-androgenic agents such as flutamide; and anti-adrenal agents such as mitotane and aminoglutethimide). The use of CD73 inhibitors in combination with other agents known in the art (eg, arsenic trioxide) and other chemotherapeutic agents that may be developed in the future is also provided.
[0052] Em algumas modalidades estabelecidas para métodos de tratamento de câncer, a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um inibidor de CD73 em combinação com pelo me- nos um agente quimioterápico resulta em uma taxa de sobrevivência de câncer maior do que a taxa de sobrevivência de câncer observada pela administração de qualquer agente sozinho. Em outras modalida- des estabelecidas para métodos de tratamento de câncer, a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CD73 em combinação com pelo menos um agente quimioterápico re- sulta em uma redução do tamanho do tumor ou uma desaceleração do crescimento do tumor maior do que a redução do tamanho do tumor ou desaceleração do crescimento do tumor observada pela adminis- tração de qualquer agente sozinho.[0052] In some established modalities for cancer treatment methods, administration of a therapeutically effective amount of a CD73 inhibitor in combination with at least one chemotherapeutic agent results in a cancer survival rate greater than the cancer survival rate observed by administering either agent alone. In other established modalities for cancer treatment methods, administration of a therapeutically effective amount of a CD73 inhibitor in combination with at least one chemotherapeutic agent results in a reduction in tumor size or a slowdown in growth greater than the reduction in tumor size or deceleration of tumor growth observed by the administration of either agent alone.
[0053] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir o câncer em um indivíduo, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou composição inibidor de CD73 e pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Em uma modalidade particu- lar, o pelo menos um STI é selecionado do grupo que consiste em ini- bidores da bcr/abl cinase, inibidores do receptor do fator de crescimen- to epidérmico (EGF), inibidores do receptor her-2/neu e inibidores da farnesil transferase (FTIs).In other embodiments, methods are provided for treating or preventing cancer in an individual, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitory compound or composition and at least one CD73 transduction inhibitor. sign (STI). In one particular embodiment, the at least one STI is selected from the group consisting of bcr/abl kinase inhibitors, epidermal growth factor (EGF) receptor inhibitors, her-2/neu receptor inhibitors and farnesyl transferase inhibitors (FTIs).
[0054] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para au-[0054] In other modalities, methods are provided for au-
mentar a rejeição de células tumorais em um indivíduo, compreenden- do a administração de um composto ou composição inibidora de CD73 em conjunto com pelo menos um agente quimioterápico e/ou radiote- rapia, em que a rejeição resultante de células tumorais é maior que aquela obtida pela administração do inibidor de CD73, do agente qui- mioterápico ou da radioterapia sozinha.ment the rejection of tumor cells in an individual, comprising the administration of a CD73 inhibitory compound or composition together with at least one chemotherapeutic agent and/or radiotherapy, in which the resulting rejection of tumor cells is greater than that obtained by administering the CD73 inhibitor, the chemotherapeutic agent, or radiotherapy alone.
[0055] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para o tra- tamento do câncer em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um inibidor de CD73 e pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de CD73. Deve ser entendido que, quando no presente documento usado, um "inibidor de CD73" refere-se a compostos forne- cidos neste documento, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas |-IX, um composto da Tabela 1 ou um sal ou éster far- maceuticamente aceitável do mesmo, e às suas composições farma- cêuticas.In other embodiments, methods are provided for treating cancer in an individual, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitor and at least one immunomodulator other than a CD73 inhibitor. CD73. It is to be understood that, when used herein, a "CD73 inhibitor" refers to compounds provided herein, for example, a compound of any one of Formulas I-IX, a compound of Table 1, or a salt or a pharmaceutically acceptable ester thereof, and to pharmaceutical compositions thereof.
[0056] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tra- tamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição associa- da a CD73 em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de CD73 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo, tal que a doença, distúrbio ou condição associa- da a CD73 é tratada ou prevenida no indivíduo. Em algumas modali- dades, o composto é administrado em uma quantidade eficaz para re- verter, retardar ou interromper a progressão da imunossupressão me- diada por CD73 no indivíduo.[0056] In some embodiments, methods of treating or preventing a disease, disorder, or condition associated with CD73 in an individual in need thereof are provided, comprising administering a therapeutically effective amount of at least one. CD73 inhibitor or a pharmaceutical composition thereof to the subject, such that the disease, disorder or condition associated with CD73 is treated or prevented in the subject. In some embodiments, the compound is administered in an amount effective to reverse, delay, or halt the progression of CD73-mediated immunosuppression in the individual.
[0057] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição associada a CD73 é o câncer, tal como, sem limitação, um câncer da próstata, cólon, reto, pâncreas, cérvice, estômago, endométrio, cére- bro, fígado, bexiga, ovário, testículo, cabeça, pescoço, pele, revesti-[0057] In some embodiments, the disease, disorder, or condition associated with CD73 is cancer, such as, without limitation, a cancer of the prostate, colon, rectum, pancreas, cervix, stomach, endometrium, brain, liver, bladder , ovary, testicle, head, neck, skin,
mento mesotelial, glóbulo branco, esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão, glândula adrenal, tireoide, rim ou osso. Em algu- mas modalidades, o câncer é glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carci- noma basocelular cutâneo ou seminoma testicular. Em algumas moda- lidades, o câncer é melanoma, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia, um tumor cerebral, linfoma, câncer de ovário ou sarcoma de Kaposi.mesothelial ment, white blood cell, esophagus, breast, muscle, connective tissue, lung, adrenal gland, thyroid, kidney or bone. In some modalities, the cancer is glioblastoma, mesothelioma, renal cell carcinoma, gastric carcinoma, sarcoma, choriocarcinoma, cutaneous basal cell carcinoma, or testicular seminoma. In some modalities the cancer is melanoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, leukemia, a brain tumor, lymphoma, ovarian cancer, or Kaposi's sarcoma.
[0058] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição associada a CD73 é uma doença, distúrbio ou condição imunológica selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, anemia fibromialgia, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca con- gestiva, acidente vascular cerebral, estenose da válvula aórtica, arteri- osclerose, osteoporose, doença de Parkinson, infecções, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatite de contato alérgica, eczema, esclero- se sistêmica e esclerose múltipla.[0058] In some embodiments, a disease, disorder, or condition associated with CD73 is an immune disease, disorder, or condition selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, renal failure, lupus, asthma, psoriasis, colitis, pancreatitis, allergies, fibrosis, fibromyalgia anemia, Alzheimer's disease, congestive heart failure, stroke, aortic valve stenosis, arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, infections, Crohn's disease, ulcerative colitis, allergic contact dermatitis, eczema, sclero- if systemic and multiple sclerosis.
[0059] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos neste documento compreendem ainda a administração de pelo menos um agente terapêutico adicional ao indivíduo. O pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser administrado concomitantemente ou sequencialmente com o composto ou composição no presente docu- mento descrito. Em algumas modalidades, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente quimioterápico, um agente imuno- modulador e/ou modulador da inflamação, um agente anti-hipercoles- terolemia ou um agente anti-infeccioso. Em uma modalidade, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de ponto de che- cagem imunológico, tal como, sem limitação, ipulimumabe, nivolumabe ou lambrolizumabe.In some embodiments, the methods provided herein further comprise administering at least one additional therapeutic agent to the subject. The at least one additional therapeutic agent can be administered concurrently or sequentially with the compound or composition described herein. In some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, an immunomodulating and/or inflammation modulating agent, an antihypercholesterolemic agent, or an anti-infective agent. In one embodiment, the at least one additional therapeutic agent is an immunological checkpoint inhibitor, such as, without limitation, ipulimumab, nivolumab, or lambrolizumab.
[0060] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir um distúrbio infeccioso (por exemplo, uma infecção viral) em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um inibidor de CD73 e uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um (s) agente(s) anti-infeccioso(s), como um ou mais agentes antimicrobianos.[0060] In some embodiments, methods are provided for treating or preventing an infectious disorder (eg, a viral infection) in an individual (eg, a human) comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least a CD73 inhibitor and a therapeutically effective amount of an anti-infective agent(s), such as one or more antimicrobial agents.
[0061] Em modalidades adicionais, o tratamento de um distúrbio infeccioso é efetuado por meio da coadministração de uma vacina em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um inibidor de CD73 no presente documento fornecido. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HIV. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Em ainda outras modalidades, a vacina é uma vacina contra o tumor (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a vacina tumoral pode compreender células tu- morais geneticamente modificadas ou uma linhagem celular genetica- mente modificada, incluindo células tumorais geneticamente modifica- das ou uma linhagem celular geneticamente modificada que foi trans- fectada para expressar fator estimulador de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Em modalidades particulares, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.In additional embodiments, treatment of an infectious disorder is effected by co-administration of a vaccine in combination with administration of a therapeutically effective amount of a CD73 inhibitor provided herein. In some embodiments, the vaccine is an antiviral vaccine, including, for example, an anti-HIV vaccine. In other modalities, the vaccine is effective against tuberculosis or malaria. In still other embodiments, the vaccine is a tumor vaccine (eg, an effective melanoma vaccine); the tumor vaccine may comprise genetically modified tumor cells or a genetically modified cell line, including genetically modified tumor cells or a genetically modified cell line that has been transfected to express granulocyte-macrophage stimulating factor (GM-CSF ). In particular embodiments, the vaccine includes one or more immunogenic peptides and/or dendritic cells.
[0062] Em certas modalidades destinadas ao tratamento de uma infecção pela administração de um inibidor de CD73 e pelo menos um agente terapêutico adicional, um sintoma de infecção observado após a administração do inibidor de CD73 e do agente terapêutico adicional é melhorado em relação ao mesmo sintoma de infecção observado após a administração sozinho. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser redução na carga viral, aumento na con- tagem de células T CD4+, diminuição em infecções oportunistas, au- mento do tempo de sobrevivência, erradicação de infecção crônica ou uma combinação dos mesmos.[0062] In certain embodiments aimed at treating an infection by administering a CD73 inhibitor and at least one additional therapeutic agent, a symptom of infection observed after administration of the CD73 inhibitor and the additional therapeutic agent is ameliorated with respect thereto. symptom of infection observed after administration alone. In some modalities, the symptom of infection observed can be a reduction in viral load, increase in CD4+ T cell count, decrease in opportunistic infections, increase in survival time, eradication of chronic infection or a combination of these.
[0063] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tra- tamento de câncer em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto ou composi- ção no presente documento descrita e um inibidor do ponto de checa- gem imunológico, de modo que o câncer seja tratado no indivíduo. O composto ou composição no presente documento descrito e o inibidor do ponto de controle imunológico podem ser administrados em combi- nação ou sequencialmente. O composto ou composição pode ser ad- ministrado após o inibidor do ponto de controle imunológico ou antes da administração do inibidor do ponto de controle imunológico. Em al- gumas modalidades, o composto ou composição e/ou o inibidor do ponto de controle imunológico são administrados antes, simultanea- mente ou subsequentemente a outro tratamento anticâncer, tal como, sem limitação, o tratamento com radiação. Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de controle imunológico é selecionado do grupo que consiste em ipulimumabe, nivolumabe e lambrolizumabe.[0063] In some embodiments, methods of treating cancer in an individual are provided, comprising administering to the individual an effective amount of a compound or composition described herein and an immunological checkpoint inhibitor , so that the cancer is treated in the individual. The compound or composition described herein and the immunological checkpoint inhibitor can be administered in combination or sequentially. The compound or composition can be administered after the immunological checkpoint inhibitor or prior to administration of the immunological checkpoint inhibitor. In some embodiments, the compound or composition and/or the immunological checkpoint inhibitor are administered prior to, simultaneously with, or subsequent to another anti-cancer treatment, such as, without limitation, radiation treatment. In some embodiments, the immunological checkpoint inhibitor is selected from the group consisting of ipulimumab, nivolumab, and lambrolizumab.
[0064] Em um quarto aspecto amplo, são fornecidos kits compre- endendo o composto ou composição no presente documento descrita. Os kits podem compreender ainda um tampão ou excipiente e/ou ins- truções de uso. Em algumas modalidades, os kits compreendem ainda pelo menos um agente terapêutico adicional, tal como, sem limitação, um agente quimioterapêutico, um agente imunomodulador e/ou modu- lador da inflamação, um agente anti-hipercolesterolemia, um agente anti-infeccioso ou um inibidor de ponto de checagem imunológico.[0064] In a fourth broad aspect, kits comprising the compound or composition described herein are provided. Kits may further comprise a buffer or excipient and/or instructions for use. In some embodiments, the kits further comprise at least one additional therapeutic agent, such as, without limitation, a chemotherapeutic agent, an immunomodulatory and/or inflammation modulating agent, an anti-hypercholesterolemic agent, an anti-infective agent, or a immunological checkpoint inhibitor.
[0065] Para uma melhor compreensão da invenção e para mostrar mais claramente como ela pode ser realizada, referência será feita agora a título de exemplo aos desenhos anexos, que ilustram aspectos e características de acordo com modalidades da presente invenção, e nos quais: A FIG.1 é um gráfico que mostra a taxa de inibição de CD73 (% de inibição vs. Log [Conc.]/nM) para o composto 9; e A FIG. 2 é um gráfico que mostra a taxa de inibição de CD73 para o composto 22.[0065] For a better understanding of the invention and to show more clearly how it can be carried out, reference will now be made by way of example to the accompanying drawings, which illustrate aspects and characteristics according to embodiments of the present invention, and in which: A FIG. 1 is a graph showing the CD73 inhibition rate (% inhibition vs. Log [Conc.]/nM) for compound 9; and FIG. 2 is a graph showing the CD73 inhibition rate for compound 22.
[0066] O número de indivíduos com diagnóstico de câncer e o nú- mero de mortes atribuíveis ao câncer continuam a aumentar. As abor- dagens de tratamento tradicionais que compreendem quimioterapia e radioterapia são geralmente difíceis para o indivíduo tolerar e se tor- nam menos eficazes como os cânceres (por exemplo, tumores) evolu- em para contornar tais tratamentos. Evidências experimentais recentes indicam que os inibidores de CD73 podem representar uma nova mo- dalidade de tratamento importante para o tratamento do câncer (por exemplo, câncer de mama).[0066] The number of individuals diagnosed with cancer and the number of deaths attributable to cancer continue to increase. Traditional treatment approaches that comprise chemotherapy and radiotherapy are often difficult for the individual to tolerate and become less effective as cancers (eg, tumors) evolve to circumvent such treatments. Recent experimental evidence indicates that CD73 inhibitors may represent an important new treatment modality for the treatment of cancer (eg, breast cancer).
[0067] Dados promissores também suportam o papel dos inibido- res da função de CD73 para inibir a atividade anti-inflamatória de CD73 e/ou a atividade imunossupressora de CD73 e, portanto, os ini- bidores de CD73 podem ser úteis para tratar, por exemplo, doenças imunossupressoras (por exemplo, HIV e AIDS) A inibição de CD73 também pode ser uma estratégia de tratamento importante para indiví- duos com doenças neurológicas ou neuropsiquiátricas ou distúrbios como a depressão.[0067] Promising data also support the role of inhibitors of CD73 function to inhibit the anti-inflammatory activity of CD73 and/or the immunosuppressive activity of CD73 and, therefore, inhibitors of CD73 may be useful to treat, eg immunosuppressive diseases (eg HIV and AIDS) Inhibition of CD73 may also be an important treatment strategy for individuals with neurological or neuropsychiatric diseases or disorders such as depression.
[0068] São fornecidos no presente documento, inter alia, compos- tos de moléculas pequenas com atividade inibidora de CD73, bem co- mo composições dos mesmos e métodos de uso dos compostos e composições para o tratamento e prevenção das doenças, distúrbios e condições no presente documento descritos. Os compostos fornecidos no presente documento são úteis como inibidores de CD73 e, portan- to, úteis no tratamento de doenças, distúrbios e condições nas quais a atividade de CD73 desempenha um papel. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento podem ser úteis como inibidores de receptores de adenosina, tais como, por exemplo, o receptor A2A. Consequentemente, os compostos fornecidos neste documento são úteis no tratamento de doenças, distúrbios e condições associadas à atividade de um ou mais receptores de adenosina.[0068] Provided herein are, inter alia, small molecule compounds with CD73 inhibitory activity, as well as compositions thereof and methods of using the compounds and compositions for the treatment and prevention of diseases, disorders and conditions in this document described. The compounds provided herein are useful as inhibitors of CD73 and, therefore, useful in the treatment of diseases, disorders and conditions in which CD73 activity plays a role. Furthermore, the compounds provided herein may be useful as inhibitors of adenosine receptors such as, for example, the A2A receptor. Accordingly, the compounds provided herein are useful in the treatment of diseases, disorders and conditions associated with the activity of one or more adenosine receptors.
[0069] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um método de tratamento de um indivíduo (por exemplo, um humano) com câncer ou um distúrbio mediado por CD73 que compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de CD73 no presente documento forneci- do, por exemplo, um composto fornecido no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0069] In one embodiment, provided herein is a method of treating an individual (e.g., a human) with cancer or a CD73-mediated disorder comprising the step of administering to the individual a therapeutically effective amount of a CD73 inhibitor provided herein, for example, a compound provided herein or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
[0070] Deve ser entendido que uma composição farmacêutica compreende um composto descrito neste documento (ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um carreador, adju- vante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a quantidade de um composto em uma composição é tal que seja efi- caz como um inibidor de CD73 em uma amostra biológica (por exem- plo, em um ensaio in vitro, em um modelo in vivo, etc.) ou em um indi- víduo. Em certas modalidades, a composição é formulada para admi- nistração a um indivíduo em necessidade de tal composição. Em al- gumas modalidades, a composição é uma formulação injetável. Em outras modalidades, a composição é formulada para administração oral a um indivíduo.It is to be understood that a pharmaceutical composition comprises a compound described herein (or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof) and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. In certain embodiments, the amount of a compound in a composition is such that it is effective as an inhibitor of CD73 in a biological sample (eg, in an in vitro assay, in an in vivo model, etc.) or in an individual. In certain embodiments, the composition is formulated for administration to an individual in need of such a composition. In some modalities, the composition is an injectable formulation. In other embodiments, the composition is formulated for oral administration to an individual.
[0071] Também é fornecido um método de tratamento de um indi- víduo (por exemplo, um humano) com câncer ou um distúrbio mediado por um receptor de adenosina (por exemplo, A2AR) que compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de CD73 no presente documento forneci-[0071] Also provided is a method of treating an individual (eg a human) with cancer or a disorder mediated by an adenosine receptor (eg A2AR) which comprises the step of administering to the individual an amount therapeutically effective inhibitor of a CD73 inhibitor herein provided.
do, por exemplo, um composto fornecido no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a quantidade de um composto em uma composição é tal que seja eficaz como um inibidor de um receptor de adenosina (por exemplo, A2AR) em uma amostra biológica (por exemplo, em um en- saio in vitro, em um modelo in vivo, etc..) ou em um indivíduo. Em cer- tas modalidades, a composição é formulada para administração a um indivíduo em necessidade de tal composição. Em algumas modalida- des, a composição é uma formulação injetável. Em outras modalida- des, a composição é formulada para administração oral a um indiví- duo. Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, uma hóstia, uma pílula, um comprimido, uma pastilha, um pó, um grânulo, um péle- te, uma pastilha ou uma drágea. Em algumas modalidades, a compo- sição está na forma de uma solução, uma suspensão líquida aquosa, uma suspensão líquida não aquosa, uma emulsão líquida óleo-em- água, uma emulsão líquida água-em-óleo, um elixir ou um xarope. Em algumas modalidades, a composição é revestida entericamente. Em algumas modalidades, a composição é formulada para liberação con- trolada.of, for example, a compound provided herein or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In certain embodiments, the amount of a compound in a composition is such that it is effective as an inhibitor of an adenosine receptor (eg, A2AR) in a biological sample (eg, in an in vitro assay, in a model in vivo, etc.) or in an individual. In certain embodiments, the composition is formulated for administration to an individual in need of such a composition. In some modalities, the composition is an injectable formulation. In other modalities, the composition is formulated for oral administration to an individual. In some embodiments, the composition is in the form of a hard gelatin capsule, a soft gelatin capsule, a wafer, a pill, a tablet, a lozenge, a powder, a granule, a pellet, a lozenge, or a tablet. . In some embodiments, the composition is in the form of a solution, an aqueous liquid suspension, a non-aqueous liquid suspension, an oil-in-water liquid emulsion, a water-in-oil liquid emulsion, an elixir or a syrup. In some embodiments, the composition is enteric coated. In some modalities, the composition is formulated for controlled release.
[0072] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir o câncer em um indivíduo, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de CD73 e pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Em uma modalidade particular, o pelo menos um STI é selecionado do grupo que consiste em inibidores da bcr/abl cinase, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), inibi- dores do receptor her-2/neu e inibidores da farnesil transferase (FTIs). Também são fornecidos métodos para aumentar a rejeição de células tumorais em um indivíduo, compreendendo a administração de um ini-[0072] In other embodiments, methods are provided for treating or preventing cancer in an individual, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitor and at least one signal transduction inhibitor (STI ). In a particular embodiment, the at least one STI is selected from the group consisting of bcr/abl kinase inhibitors, epidermal growth factor (EGF) receptor inhibitors, her-2/neu receptor inhibitors, and farnesyl inhibitors transferase (FTIs). Methods of increasing tumor cell rejection in an individual are also provided, comprising administering an ini-
bidor de CD73 em conjunto com pelo menos um agente quimioterápico e/ou radioterapia, em que a rejeição resultante de células tumorais é maior do que aquela obtida pela administração de qualquer inibidor de CD73, o agente quimioterápico ou a radioterapia sozinha. Em outras modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento do câncer em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de CD73 e pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de CD73.CD73 inhibitor in conjunction with at least one chemotherapeutic agent and/or radiotherapy, wherein the resulting rejection of tumor cells is greater than that obtained by administering either the CD73 inhibitor, the chemotherapeutic agent, or radiotherapy alone. In other embodiments, methods of treating cancer in a subject are provided, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one CD73 inhibitor and at least one immunomodulator other than a CD73 inhibitor.
[0073] Em outras modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir um distúrbio infeccioso (por exemplo, uma infecção viral) em um indivíduo (por exemplo, um humano) compreendendo a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de CD73 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente(s) anti-infeccioso(s), como um ou mais agentes anti- microbianos.[0073] In other embodiments, methods are provided for treating or preventing an infectious disorder (e.g., a viral infection) in an individual (e.g., a human) comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of at least a CD73 inhibitor and a therapeutically effective amount of anti-infective agent(s), such as one or more anti-microbial agents.
[0074] Em modalidades adicionais, o tratamento de um distúrbio infeccioso é efetuado por meio da coadministração de uma vacina em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um inibidor de CD73 no presente documento fornecido. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HIV. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Em ainda outras modalidades, a vacina é uma vacina contra o tumor (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a vacina tumoral pode compreender células tu- morais geneticamente modificadas ou uma linhagem celular genetica- mente modificada, incluindo células tumorais geneticamente modifica- das ou uma linhagem celular geneticamente modificada que foi trans- fectada para expressar fator estimulador de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Em modalidades particulares, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.In further embodiments, treatment of an infectious disorder is effected by co-administration of a vaccine in combination with administration of a therapeutically effective amount of a CD73 inhibitor provided herein. In some embodiments, the vaccine is an antiviral vaccine, including, for example, an anti-HIV vaccine. In other modalities, the vaccine is effective against tuberculosis or malaria. In still other embodiments, the vaccine is a tumor vaccine (eg, an effective melanoma vaccine); the tumor vaccine may comprise genetically modified tumor cells or a genetically modified cell line, including genetically modified tumor cells or a genetically modified cell line that has been transfected to express granulocyte-macrophage stimulating factor (GM-CSF ). In particular embodiments, the vaccine includes one or more immunogenic peptides and/or dendritic cells.
[0075] Em certas modalidades destinadas ao tratamento de uma infecção pela administração de um inibidor de CD73 e pelo menos um agente terapêutico adicional, um sintoma de infecção observado após a administração do inibidor de CD73 e do agente terapêutico adicional é melhorado em relação ao mesmo sintoma de infecção observado após a administração sozinho. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser redução na carga viral, aumento na con- tagem de células T CD4+, diminuição em infecções oportunistas, au- mento do tempo de sobrevivência, erradicação de infecção crônica ou uma combinação dos mesmos. DefiniçõesIn certain embodiments aimed at treating an infection by administering a CD73 inhibitor and at least one additional therapeutic agent, a symptom of infection observed after administration of the CD73 inhibitor and the additional therapeutic agent is ameliorated relative to it. symptom of infection observed after administration alone. In some modalities, the symptom of infection observed can be a reduction in viral load, increase in CD4+ T cell count, decrease in opportunistic infections, increase in survival time, eradication of chronic infection or a combination of these. Definitions
[0076] A fim de fornecer uma compreensão clara e consistente dos termos usados na presente especificação, várias definições são forne- cidas abaixo. Além disso, a menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos como usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.[0076] In order to provide a clear and consistent understanding of the terms used in this specification, several definitions are provided below. Furthermore, unless defined otherwise, all technical and scientific terms as used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
[0077] O uso da palavra "um" ou "uma" quando usado em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar "um", mas também é consistente com o signi- ficado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais do que um". Da mesma forma, a palavra "outro" pode significar pelo menos um se- gundo ou mais.[0077] The use of the word "a" or "an" when used in conjunction with the term "comprising" in the claims and/or the specification may mean "a", but is also consistent with the meaning of "an or more", "at least one" and "one or more than one". Likewise, the word "other" can mean at least a second or more.
[0078] Quando usado neste relatório descritivo e na (s) reivindica- ção (ões), as palavras "compreendendo" (e qualquer forma de com- preendendo, como "compreender" e "compreende"), "tendo" (e qual- quer forma de tendo, como "ter" e "tem"), "incluindo" (e qualquer forma de incluir, como "inclui" e "inclui") ou "contendo" (e qualquer forma de contendo, como "conter" e "contém"), são inclusivos ou em aberto e não exclui elementos ou etapas do processo adicionais não solicita- dos.[0078] When used in this specification and in the claim(s), the words "comprising" (and any form of understanding, such as "understand" and "comprises"), "having" (and which - either form of having, such as "have" and "has"), "including" (and any form of including, such as "includes" and "includes") or "containing" (and any form of containing, such as "contain" and "contains"), are inclusive or open-ended and do not exclude additional unsolicited elements or process steps.
[0079] O termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui uma variação inerente de erro para o dispositivo ou método sendo usado para determinar o valor.[0079] The term "about" is used to indicate that a value includes an inherent variation of error for the device or method being used to determine the value.
[0080] O termo "derivado", quando usado neste documento, é en- tendido como sendo uma substância similar em estrutura a outro com- posto, mas diferindo em alguns pequenos detalhes estruturais.[0080] The term "derivative", when used in this document, is understood to be a substance similar in structure to another compound, but differing in some small structural details.
[0081] A presente invenção refere-se a uma série de termos quií- micos e abreviaturas usadas por aqueles versados na técnica. No en- tanto, as definições dos termos selecionados são fornecidas para mai- or clareza e consistência.[0081] The present invention relates to a series of chemical terms and abbreviations used by those skilled in the art. However, definitions of selected terms are provided for clarity and consistency.
[0082] Quando usado no presente documento, o termo "alquila" refere-se a hidrocarbonetos saturados tendo de um a trinta átomos de carbono, incluindo grupos alquila lineares, ramificados e cíclicos. Exemplos de grupos alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propi- la, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, isopropila, terc- butila, sec-butila, isobutila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclooctila, e similares. O termo alquila inclui grupos alquila não substituídos e grupos alquila substituídos. Os termos "C1-Cr alquila" e "C1-n alquila", em que n é um número inteiro de 2 a 30, são usados indistintamente para se referir a um grupo alquila tendo de 1 ao núme- ro "n" indicado de átomos de carbono. Os resíduos alquil podem ser substituídos ou não substituídos. Em algumas modalidades, por exemplo, alquil pode ser substituído por hidroxila, amino, carboxila, éster carboxílico, amida, carbamato ou aminoalquila. Em algumas mo- dalidades particulares, "alquila" é modificado por uma faixa do número de átomos de carbono e, assim, o tamanho do grupo alquila é definido especificamente. Por exemplo, uma C11-C3o alquila específica um gru- po alquila contendo pelo menos 11 átomos de carbono e não mais do que 30 átomos de carbono.As used herein, the term "alkyl" refers to saturated hydrocarbons having from one to thirty carbon atoms, including linear, branched and cyclic alkyl groups. Examples of alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl , cycloheptyl, cyclooctyl, and the like. The term alkyl includes unsubstituted alkyl groups and substituted alkyl groups. The terms "C1-Cr alkyl" and "C1-n alkyl", where n is an integer from 2 to 30, are used interchangeably to refer to an alkyl group having from 1 to the number "n" indicated in carbon atoms. Alkyl residues can be substituted or unsubstituted. In some embodiments, for example, alkyl may be substituted by hydroxy, amino, carboxy, carboxylic ester, amide, carbamate, or aminoalkyl. In some particular embodiments, "alkyl" is modified by a range of the number of carbon atoms and thus the size of the alkyl group is specifically defined. For example, a C11-C3o alkyl specifies an alkyl group containing at least 11 carbon atoms and no more than 30 carbon atoms.
[0083] Quando no presente documento usado, o termo "acíclico" refere-se a uma porção orgânica sem um sistema de anel. O termo "grupo alifático" inclui porções orgânicas especificadas por cadeias lineares ou ramificadas, tipicamente tendo entre 1 e 15 átomos de car- bono. Os grupos alifáticos incluem grupos alquila não cíclicos, grupos alquenil e grupos alquinila.[0083] When used herein, the term "acyclic" refers to an organic moiety without a ring system. The term "aliphatic group" includes organic moieties specified by straight or branched chains, typically having between 1 and 15 carbon atoms. Aliphatic groups include non-cyclic alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups.
[0084] Quando no presente documento usado, o termo "alquenila" refere-se a hidrocarbonetos insaturados possuindo de dois a trinta átomos de carbono, incluindo grupos alquenila não aromáticos linea- res, ramificados e cíclicos e compreendendo entre uma a seis ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, sem limitação, vinila, alila, 1-propen-2-ila, 1-buten-3-ila, 1-buten-4-ila, 2- buten-4-ila, 1-penten-5 -ila, 1,3-pentadien-S-ila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, etilciclopentenila, etilciclo-hexenila, e similares. O termo al- quenila inclui grupos alquenila não substituídos e grupos alquenila substituídos. Os termos "C2-Cr alenila" e "C2>.n alquenila", em que n é um número inteiro de 3 a 30, são usados indistintamente para se refe- rir a um grupo alquenil tendo de 2 ao número "n" indicado de átomos de carbono. Em algumas modalidades particulares, "alquenila" é modi- ficado por uma faixa do número de átomos de carbono e, assim, o ta- manho do grupo alquenila é definido especificamente. Por exemplo, um C11-C30o alquenila especifica um grupo alquenila contendo pelo me- nos 11 átomos de carbono e não mais do que 30 átomos de carbono.[0084] As used herein, the term "alkenyl" refers to unsaturated hydrocarbons having from two to thirty carbon atoms, including non-aromatic linear, branched and cyclic alkenyl groups and comprising from one to six carbon double bonds -carbon. Examples of alkenyl groups include, without limitation, vinyl, allyl, 1-propen-2-yl, 1-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-4-yl, 1-penten-5 -yl, 1,3-pentadien-S-yl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, ethylcyclopentenyl, ethylcyclohexenyl, and the like. The term alkenyl includes unsubstituted alkenyl groups and substituted alkenyl groups. The terms "C2-Cr alenyl" and "C2>.n alkenyl", where n is an integer from 3 to 30, are used interchangeably to refer to an alkenyl group having from 2 to the indicated number "n" of carbon atoms. In some particular embodiments, "alkenyl" is modified by a range of the number of carbon atoms and thus the size of the alkenyl group is specifically defined. For example, a C11-C30o alkenyl specifies an alkenyl group containing at least 11 carbon atoms and no more than 30 carbon atoms.
[0085] Quando no presente documento usado, o termo "alquinila" refere-se a hidrocarbonetos insaturados possuindo de dois a trinta átomos de carbono, incluindo grupos alquinila não aromáticos lineares, ramificados e cíclicos e compreendendo entre uma a seis ligações tri- plas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limi- tação, etinila, 1-propin-3-ila, 1-butin-4-ila, 2-butin-4-ila, 1-pentin-S-ila,[0085] As used herein, the term "alkynyl" refers to unsaturated hydrocarbons having from two to thirty carbon atoms, including non-aromatic linear, branched and cyclic alkynyl groups and comprising between one to six carbon triple bonds -carbon. Examples of alkynyl groups include, without limitation, ethynyl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl, 1-pentyn-S-yl,
1,3-pentadiin-5-ila, e similares. O termo alquinila inclui grupos alquinila não substituídos e grupos alquinila substituídos. Os termos "C2-C, al- quinila" e "Ca." alquinila", em que n é um número inteiro de 3 a 30, são usados indistintamente para se referir a um grupo alquinila tendo de 2 ao número "n" indicado de átomos de carbono. Em algumas modalida- des particulares, "alquinila" é modificado por uma faixa do número de átomos de carbono e, assim, o tamanho do grupo alquinila é definido especificamente. Por exemplo, uma C11-C30o alquinila específica um grupo alquinila contendo pelo menos 11 átomos de carbono e não mais do que 30 átomos de carbono.1,3-pentadiin-5-yl, and the like. The term alkynyl includes unsubstituted alkynyl groups and substituted alkynyl groups. The terms "C2-C, alkynyl" and "Ca." alkynyl", where n is an integer from 3 to 30, are used interchangeably to refer to an alkynyl group having from 2 to the indicated "n" number of carbon atoms. In some particular embodiments, "alkynyl" is modified by a range of the number of carbon atoms and thus the size of the alkynyl group is specifically defined. For example, a specific C11-C30o alkynyl is an alkynyl group containing at least 11 carbon atoms and no more than 30 carbon atoms. carbon.
[0086] A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, "inferior" como em "alifático inferior", "alquila inferior", "al- quenila inferior" e "alquilnila inferior", quando no presente documento usado, significa que a porção tem pelo menos um (dois para alquenil e alquinila) e igual ou inferior a 6 átomos de carbono.[0086] Unless the number of carbons is otherwise specified, "lower" as in "lower aliphatic", "lower alkyl", "lower alkenyl" and "lower alkylniyl", when used herein, means that the portion has at least one (two for alkenyl and alkynyl) and equal to or less than 6 carbon atoms.
[0087] Os termos "cicloalquila", "alicíclico", "carbocíclico" e expres- sões equivalentes refere-sem a um grupo que compreende um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um único anel carbocíclico espiro (compartilhando um átomo) ou fundido (comparti- Ihando pelo menos uma ligação) sistema tendo de três a quinze mem- bros do anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopenten-1-ila, ciclopenten-2-ila, ciclopenten-3-ila, ciclo-hexila, ciclo-hexen-1-ila, ciclo-hexen-2-ila, ciclo- hexen-3-ila, ciclo-heptila, biciclo[4,3,0]Jnonanila, norbornila, e similares. O termo cicloalquila inclui grupos cicloalquila não substituídos e grupos cicloalquila substituídos. Os termos "C3-Cn cicloalquila" e "Can cicloal- quila"”, em que n é um número inteiro de 4 a 15, são usados indistintamente para se referir a um grupo cicloalquila tendo de 3 ao número "n" indicado de átomos de carbono no anel estrutura. A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, os gru-[0087] The terms "cycloalkyl", "alicyclic", "carbocyclic" and equivalent expressions refer to a group comprising a saturated or partially unsaturated carbocyclic ring in a single spiro (sharing an atom) or fused ( Sharing at least one link) system having three to fifteen ring members. Examples of cycloalkyl groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopenten-1-yl, cyclopenten-2-yl, cyclopenten-3-yl, cyclohexyl, cyclohexen-1-yl, cyclohexen-2 -yl, cyclohexen-3-yl, cycloheptyl, bicyclo[4.3.0]Jnonanyl, norbornyl, and the like. The term cycloalkyl includes unsubstituted cycloalkyl groups and substituted cycloalkyl groups. The terms "C3-Cn cycloalkyl" and "Can cycloalkyl", where n is an integer from 4 to 15, are used interchangeably to refer to a cycloalkyl group having from 3 to the indicated "n" number of atoms of carbon in the ring structure. Unless the number of carbons is specified otherwise, the groups
pos "cicloalquila inferior", quando no presente documento usados, têm pelo menos 3 e igual ou inferior a 8 átomos de carbono em sua estru- tura de anel."lower cycloalkyl", when used herein, have at least 3 and less than or equal to 8 carbon atoms in their ring structure.
[0088] Os resíduos de cicloalquila podem ser saturados ou conter uma ou mais ligações duplas dentro do sistema de anel. Em particular, eles podem ser saturados ou conter uma ligação dupla dentro do sis- tema de anel. Em resíduos de cicloalquila insaturados, as ligações du- plas podem estar presentes em quaisquer posições adequadas. Os resíduos de monocicloalquila são, por exemplo, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclo- dodecila ou ciclotetradecila, por exemplo, também pode ser substituído por C1-1 alquila. Exemplos de resíduos de cicloalquila substituídos são 4-metilciclo-hexila e 2,3-dimetilciclopentila. Exemplos de estruturas origem de sistemas de anéis bicíclicos são norbornano, biciclo[2.2.1] heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.1]octano.[0088] Cycloalkyl residues can be saturated or contain one or more double bonds within the ring system. In particular, they can be saturated or contain a double bond within the ring system. In unsaturated cycloalkyl residues, the double bonds can be present at any suitable positions. Monocycloalkyl residues are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl or cyclotetradecyl, for example. example, it can also be substituted by C1-1 alkyl. Examples of substituted cycloalkyl residues are 4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl. Examples of parent structures of bicyclic ring systems are norbornane, bicyclo[2.2.1] heptane, bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.1]octane.
[0089] O termo "heterocicloalquila" e expressões equivalentes re- ferem-se a um grupo que compreende um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado em um único sistema de anel carbocíclico espiro (compartilhando um átomo) ou fundido (compartilhando pelo menos uma ligação) tendo de três a quinze membros do anel, incluin- do um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S, P) ou grupos con- tendo tais heteroátomos (por exemplo, NH, NRx (Rx é alquila, acila, arila, heteroarila ou cicloalquila), PO, SO, SO;>, e similares). Os gru- pos heterocicloalquila podem ser ligados a C ou ligados a um heteroá- tomo (por exemplo, através de um átomo de nitrogênio) onde tal for possível. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem, sem limita- ção, pirrolidino, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroditienila, tetra-hidropira- nila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila,[0089] The term "heterocycloalkyl" and equivalent expressions refer to a group comprising a saturated or partially unsaturated carbocyclic ring in a single spiro (sharing an atom) or fused (sharing at least one bond) carbocyclic ring system having from three to fifteen ring members, including one to six heteroatoms (eg, N, O, S, P) or groups containing such heteroatoms (eg, NH, NRx (Rx is alkyl, acyl, aryl , heteroaryl or cycloalkyl), PO, SO, SO;>, and the like). Heterocycloalkyl groups can be linked to C or linked to a heteroatom (eg, through a nitrogen atom) where this is possible. Examples of heterocycloalkyl groups include, without limitation, pyrrolidino, tetrahydrofuranyl, tetrahydrodithienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, tietanyl, homolapiperidinyl, oxe ,
tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiri- dinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dio- xanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, imidazolidinila, imidazolidinila, imidazo- lidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 3H-in- dolila, quinolizinila e açúcares, e similares. O termo heterocicloalquila inclui grupos heterocicloalquila não substituídos e grupos heterociclo- alquila substituídos. Os termos "C3-Cnheterocicloalquila" e "C3.n hete- rocicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a 15, são usados alternadamente para se referir a um grupo heterocicloalquila tendo de 3 ao número "n" indicado de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima. A menos que o número de carbonos seja especificado de outra forma, os gru- pos "heterocicloalquila inferior", quando no presente documento usa- dos, têm pelo menos 3 e igual ou inferior a 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel.tiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, imidazolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl, quinolizinyl and sugars, and the like. The term heterocycloalkyl includes unsubstituted heterocycloalkyl groups and substituted heterocycloalkyl groups. The terms "C3-Cheterocycloalkyl" and "C3-n heterocycloalkyl", where n is an integer from 4 to 15, are used interchangeably to refer to a heterocycloalkyl group having from 3 to the indicated "n" number of atoms in the ring structure, including at least one hetero group or atom as defined above. Unless the number of carbons is specified otherwise, "lower heterocycloalkyl" groups, when used herein, have at least 3 and less than or equal to 8 carbon atoms in their ring structure.
[0090] Os termos "arila" e "anel arila" referem-se a grupos aromá- ticos tendo elétrons "4n+2" (pi), em que n é um número inteiro de 1 a 7, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo seis a quatorze átomos no anel. Um sistema de anel poli- cíclico inclui pelo menos um anel aromático. Arila pode ser diretamente unida ou conectada por meio de um grupo C1-C;s alquila (também refe- rida como arilalquila ou aralquila). Exemplos de grupos arila incluem, sem limitação, fenila, benzila, fenetila, 1-feniletila, tolila, naftila, bifenila, terfenila, indenila, benzociclooctenila, benzociclo-heptenila, azulenila, acenaftilenila, fluorenila, fenanternila, antracenila, e similares. O termo arila inclui grupos arila não substituídos e grupos arila substituídos. Os termos "Cs-Chn arila" e "Ceg-n arila", em que n é um número inteiro de 6 a 30, são usados alternadamente para se referir a um grupo arila tendo de 6 ao número "n" indicado de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima.[0090] The terms "aryl" and "aryl ring" refer to aromatic groups having "4n+2" (pi) electrons, where n is an integer from 1 to 7, in a monocyclic or polycyclic system conjugated (fused or not) and having six to fourteen ring atoms. A polycyclic ring system includes at least one aromatic ring. Aryl can be directly joined or connected through a C1-C;s alkyl group (also referred to as arylalkyl or aralkyl). Examples of aryl groups include, without limitation, phenyl, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, tolyl, naphthyl, biphenyl, terphenyl, indenyl, benzocyclooctenyl, benzocycloheptenyl, azulenyl, acenaphthylenel, fluorenyl, phenanternyl, anthracenyl, and the like. The term aryl includes unsubstituted aryl groups and substituted aryl groups. The terms "Cs-Chn aryl" and "Ceg-n aryl", where n is an integer from 6 to 30, are used interchangeably to refer to an aryl group having from 6 to the indicated "n" number of atoms in the ring structure including at least one hetero group or atom as defined above.
[0091] Os termos "heteroarila" e "anel heteroarila" referem-se a um grupo aromático tendo "4n+ 2" (pi) elétrons, em que n é um número inteiro de 1 a 7, em um sistema monocíclico ou policíclico conjugado (fundido ou não) e tendo cinco a quatorze membros do anel, incluindo um a seis heteroátomos (por exemplo, N, O, S) ou grupos contendo tais heteroátomos (por exemplo, NH, NRx (Rx é alquila, acila, arila, heteroarila ou cicloalquila), SO, e similares). Um sistema de anel poli- Cíclico inclui pelo menos um anel heteroaromático. As heteroarilas po- dem ser diretamente unidas ou conectadas por meio de um grupo C1- C;3 alquila (também referida como heteroarilalquila ou heteroaralquila). Os grupos heteroarila podem ser ligados a C ou ligados a um heteroá- tomo (por exemplo, através de um átomo de nitrogênio), quando tal for possível. Exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, piri- dila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furila, tieni- la; isooxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrollila, quinolinila, iso- quinolinila, indolila, isoindolila, cromenila, isocromenila, benzimidazoli- la, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazi- nila, pirazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinolizinila, quinolonila, isoquinolonila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, carbazolila, fe- nantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazini- la, fenoxazinila, dibenzofurnaíla, e similares. O termo heteroarila inclui grupos heteroarila não substituídos e grupos heteroarila substituídos. Os termos "Cs-Cn heteroarila" e "Cs.n heteroarila", em que n é um nú- mero inteiro de 6 a 29, são usados alternadamente para se referir a um grupo heteroarila tendo de 5 ao número "n" indicado de átomos na estrutura do anel, incluindo pelo menos um grupo hetero ou átomo como definido acima.[0091] The terms "heteroaryl" and "heteroaryl ring" refer to an aromatic group having "4n+ 2" (pi) electrons, where n is an integer from 1 to 7, in a conjugated monocyclic or polycyclic system ( fused or unfused) and having five to fourteen ring members, including one to six heteroatoms (eg, N, O, S) or groups containing such heteroatoms (eg, NH, NRx (Rx is alkyl, acyl, aryl, heteroaryl) or cycloalkyl), SO, and the like). A poly-Cyclic ring system includes at least one heteroaromatic ring. Heteroaryls can be directly joined or connected via a C1-C3 alkyl group (also referred to as heteroarylalkyl or heteroaralkyl). Heteroaryl groups can be linked to C or linked to a heteroatom (eg, through a nitrogen atom) where this is possible. Examples of heteroaryl groups include, without limitation, pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl; isooxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrollyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindolyl, cromenyl, isochromenyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, isoindolyl, pythalazinyl, triindolyl purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinolizinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, phenanidinyl-acridazolyl, phenanidinyl, phenodinyl, phenodinyl, phenodinyl, phenanidinyl, carbazolyl fenoxazinil, dibenzofurnayl, and the like. The term heteroaryl includes unsubstituted heteroaryl groups and substituted heteroaryl groups. The terms "Cs-Cn heteroaryl" and "Cs.n heteroaryl", where n is an integer from 6 to 29, are used interchangeably to refer to a heteroaryl group having from 5 to the number "n" indicated in atoms in the ring structure, including at least one hetero group or atom as defined above.
[0092] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" incluem grupos heterocicloalquila e heteroarila. Exemplos de heterociclos incluem, sem limitação, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, ben- zotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnoli- nila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b] tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi- dazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-0xa- diazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-o0xadiazolila, oxa- zolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolini- la, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipe- razinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, pirida- zinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimi- dinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinoli- nila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tia- diazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2 ,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tia- diazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tie- noimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2 ,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila, xantenila, e similares. O termo heterociclo in- clui grupos heterocíclicos não substituídos e grupos heterocíclicos substituídos.The terms "heterocycle" or "heterocyclic" include heterocycloalkyl and heteroaryl groups. Examples of heterocycles include, without limitation, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, chromanylazolyl, carbazolyl, carbazolyl nyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octalinyl, 1-hydroisoquinoyl 2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxaz inyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thi-diazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, xanthenyl, and the like. The term heterocycle includes unsubstituted heterocyclic groups and substituted heterocyclic groups.
[0093] O termo "amina" ou "amino", quando no presente documen- to usado, refere-se a uma porção não substituída ou substituída da fórmula --NRaRb, na qual Ra e Rb são cada qual independentemente hidrogênio, alquila, arila ou heterociclila, ou Ra e Rb, usados junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico. O termo amino inclui compostos ou porções em que um átomo de nitrogênio está covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. Assim, os termos "alquilamino" e "dialquila- mino", quando no presente documento usados, significam um grupo amina tendo, respectivamente, um e pelo menos dois grupos C1-C6 alquila a ele ligados. Os termos "arilamino" e "diarilamino" incluem grupos em que o nitrogênio está ligado a pelo menos um ou dois gru- pos arila, respectivamente. Os termos "amida" ou "aminocarbonila" in- cluem compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. O termo "acilamino" refere-se a um grupo amino diretamente ligado a um grupo acila como definido neste documento.[0093] The term "amine" or "amino", when used herein, refers to an unsubstituted or substituted portion of the formula --NRaRb, in which Ra and Rb are each independently hydrogen, alkyl, aryl or heterocyclyl, or Ra and Rb, used together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring. The term amino includes compounds or moieties in which a nitrogen atom is covalently bonded to at least one carbon or heteroatom. Thus, the terms "alkylamino" and "dialkylamino", when used herein, mean an amine group having, respectively, one and at least two C1-C6 alkyl groups attached thereto. The terms "arylamino" and "diarylamino" include groups in which nitrogen is attached to at least one or two aryl groups, respectively. The terms "amide" or "aminocarbonyl" include compounds or moieties that contain a nitrogen atom that is attached to the carbon of a carbonyl or thiocarbonyl group. The term "acylamino" refers to an amino group directly linked to an acyl group as defined herein.
[0094] O termo "biciclo" ou "bicíclico" refere-se a um sistema de anel com dois anéis que tem dois átomos de carbono no anel em co- mum e que pode estar localizado em qualquer posição ao longo de qualquer anel, geralmente referindo-se ao radical hidrocarboneto bicí- clico, radical de estrutura do anel de átomo de carbono aromático bicí- clico, e uma estrutura do anel de átomo de carbono bicíclico saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais membros do anel de átomos de carbono foram substituídos, onde permitido pela estabilida- de estrutural, com um heteroátomo, tal como um átomo de O, S ou N. O sistema bicíclico pode ser um sistema de anel fundido, como bici- clo[4.4.0]decano ou naftaleno, ou um sistema de anel em ponte, como biciclo[2.2.2]octano.The term "bicycle" or "bicyclic" refers to a two-ring ring system that has two ring carbon atoms in common and that can be located at any position along any ring, generally referring to bicyclic hydrocarbon radical, bicyclic aromatic carbon atom ring structure radical, and a saturated or partially unsaturated bicyclic carbon atom ring structure in which one or more ring members contain carbon atoms. have been substituted, where allowed for structural stability, with a heteroatom, such as an O, S, or N atom. The bicyclic system may be a fused ring system, such as cyclo[4.4.0]decane or naphthalene, or a bridged ring system such as bicyclo[2.2.2]octane.
[0095] O termo "triciclo" ou "tricíclico" refere-se a um sistema de anel com três anéis que tem três átomos de carbono no anel em co- mum e que pode estar localizado em qualquer posição ao longo de cada anel; geralmente referindo-se ao radical hidrocarboneto tricíclico,[0095] The term "tricycle" or "tricyclic" refers to a three ring ring system which has three ring carbon atoms in common and which may be located at any position along each ring; generally referring to the tricyclic hydrocarbon radical,
radical de estrutura do anel de átomo de carbono aromático tricíclico e um radical de estrutura de anel do átomo de carbono tricíclico saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais membros do anel de átomo de carbono foram substituídos, onde permitido pela estabilidade estrutural, com um heteroátomo, tal como um átomo de O, S ou N. Um sistema tricíclico pode ter três anéis dispostos como um anel fundido, como antraceno ou tetradeca-hidroantraceno, ou um anel em ponte, como em adamantina ou triciclo[3.3.1.1]decano.tricyclic aromatic carbon atom ring structure radical and a saturated or partially unsaturated tricyclic carbon atom ring structure radical in which one or more carbon atom ring members have been replaced, where permitted by structural stability, with a heteroatom, such as an O, S, or N atom. A tricyclic system can have three rings arranged as a fused ring, such as anthracene or tetradecahydroanthracene, or a bridged ring, as in adamantine or tricyclo[3.3.1.1]decane .
[0096] O termo "multi-ciclo", "multiciclo", "multi-cíclico" ou "multi- cíclico" significa um sistema de anel com mais de três anéis tendo mais de três átomos de carbono no anel em comum, e que pode estar localizado em qualquer posição ao longo de qualquer anel. O termo geralmente refere-se a um radical hidrocarboneto multicíclico, um radi- cal de estrutura do anel de átomo de carbono aromático multicíclico e um radical de estrutura do anel de átomo de carbono multicíclico satu- rado ou parcialmente insaturado em que um ou mais membros do anel de átomo de carbono foram substituídos, onde permitido pela estabili- dade estrutural, com um heteroátomo, como um átomo de O, S ou N.[0096] The term "multi-cycle", "multicycle", "multi-cyclic" or "multi-cyclic" means a ring system with more than three rings having more than three carbon ring atoms in common, and which it can be located in any position along any ring. The term generally refers to a multicyclic hydrocarbon radical, a multicyclic aromatic carbon atom ring structure radical, and a saturated or partially unsaturated multicyclic carbon atom ring structure radical in which one or more members of the ring carbon atom have been replaced, where allowed for structural stability, with a heteroatom, such as an O, S or N atom.
[0097] O termo "anel fundido" ou "fundido" refere-se a um sistema de anel policíclico que contém anéis fundidos. Normalmente, um sis- tema de anel fundido contém 2 ou 3 anéis e/ou até 18 átomos no anel. Como definido acima, os radicais cicloalquila, radicais arila e radicais heterociclila podem formar sistemas de anel fundido. Assim, um siste- ma de anel fundido pode ser aromático, parcialmente aromático ou não aromático e pode conter heteroátomos. Um sistema de anel espiro não é um policíclico fundido por esta definição, porém, os sistemas de anel policíclico fundidos da invenção podem por si próprios ter anéis espiro ligados a ele por meio de um único átomo de anel do sistema. Exemplos de sistemas de anéis fundidos incluem, porém, não estão limitados a, naftila (por exemplo, 2-naftila), indenila, fenantrila, antraci-[0097] The term "fused ring" or "fused" refers to a polycyclic ring system that contains fused rings. Typically, a fused ring system contains 2 or 3 rings and/or up to 18 ring atoms. As defined above, cycloalkyl radicals, aryl radicals and heterocyclyl radicals can form fused ring systems. Thus, a fused ring system can be aromatic, partially aromatic or non-aromatic and can contain heteroatoms. A spiro ring system is not a fused polycyclic by this definition, however, the fused polycyclic ring systems of the invention may themselves have spiro rings attached to it via a single ring atom of the system. Examples of fused ring systems include, but are not limited to, naphthyl (eg, 2-naphthyl), indenyl, phenanthryl, anthracycline.
la, pirenila, benzimidazol, benzotiazol, etc.la, pyrenyl, benzimidazole, benzothiazole, etc.
[0098] O termo "anel espiral" ou "espiral" refere-se a um composto orgânico, que apresenta uma estrutura torcida de dois ou mais anéis (um sistema de anéis), em que 2 ou 3 anéis estão ligados entre si por um átomo comum. Os compostos espiro podem ser totalmente carbo- cíclicos (todo carbono), tal como, sem limitação, espiro[5.5Jundecano ou heterocíclico (tendo um ou mais átomos não carbono), incluindo, porém, não se limitando a compostos espiro carbocíclicos, compostos espiro heterocíclicos e compostos poliespiro.[0098] The term "spiral ring" or "spiral" refers to an organic compound, which has a twisted structure of two or more rings (a ring system), in which 2 or 3 rings are linked together by a common atom. Spiro compounds may be fully carbocyclic (all carbon), such as, without limitation, spiro[5.5Jundecane or heterocyclic (having one or more non-carbon atoms), including, but not limited to, spiro carbocyclic compounds, spiro compounds. heterocyclics and polyspiro compounds.
[0099] O termo "anel em ponte" ou "em ponte" refere-se a uma porção carbocíclica ou heterocíclica onde dois ou mais átomos são compartilhados entre duas ou mais estruturas do anel, onde qualquer átomo compartilhado é C, N, S ou outro heteroátomo arranjado em um padrão de substituição quimicamente razoável. Alternativamente, um composto "em ponte" também refere-se a uma estrutura do anel car- bocíclico ou heterocíclico onde um átomo em qualquer posição de um anel primário está ligado a um segundo átomo no anel primário através de uma ligação química ou átomo(s) diferente(s) de uma ligação que (não) compreende uma parte da estrutura do anel primário. O primeiro e o segundo átomo podem ou não ser adjacentes um ao outro no anel primário. Ilustrados abaixo estão exemplos específicos não limitantes de estruturas do anel em ponte contempladas neste documento. Ou- tras estruturas do anel em ponte carbocíclicas ou heterocíclicas tam- bém são contempladas, incluindo anéis em ponte em que os átomos em ponte são C ou heteroátomo(s) arranjado(s) em padrões de substi- tuição quimicamente razoáveis, como são conhecidos na técnica.[0099] The term "bridged ring" or "bridged" refers to a carbocyclic or heterocyclic moiety where two or more atoms are shared between two or more ring structures, where any shared atom is C, N, S or another heteroatom arranged in a chemically reasonable substitution pattern. Alternatively, a "bridged" compound also refers to a carbocyclic or heterocyclic ring structure where an atom at any position of a primary ring is attached to a second atom in the primary ring through a chemical bond or atom(s). ) different from a bond which (does not) comprise a part of the primary ring structure. The first and second atoms may or may not be adjacent to each other in the primary ring. Illustrated below are specific non-limiting examples of bridged ring structures contemplated in this document. Other carbocyclic or heterocyclic bridged ring structures are also contemplated, including bridged rings where the bridged atoms are C or heteroatom(s) arranged in chemically reasonable substitution patterns, as are known in technique.
[00100] O termo "nitro" significa —NO;>; os termos "halo" e "halogê- nio" referem-se a substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo; os ter- mos "tiol", "tio" e "mercapto" significam —SH; e os termos "hidroxila" e "hidróxi" significam —OH. O termo "alquiltio" refere-se a um grupo al-[00100] The term "nitro" means —NO;>; the terms "halo" and "halogen" refer to bromine, chlorine, fluorine or iodine substituents; the terms "tiol", "tio" and "mercapto" mean —SH; and the terms "hydroxy" and "hydroxy" mean -OH. The term "alkylthio" refers to an al- group.
quila, tendo um grupo sulfidrila a ele ligado. Os grupos alquiltio ade- quados incluem grupos tendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono, pre- ferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. O termo "alquilcar- boxila", quando no presente documento usado, significa um grupo al- quila tendo um grupo carboxila a ele ligado.quila, having a sulfhydryl group attached to it. Suitable alkylthio groups include groups having 1 to about 12 carbon atoms, preferably 1 to about 6 carbon atoms. The term "alkylcarboxy", when used herein, means an alkyl group having a carboxyl group attached thereto.
[00101] Os termos "alcóxi" e "alcóxi inferior", quando no presente documento usados, significam um grupo alquila tendo um átomo de oxigênio a ele ligado. Os grupos alcóxi representativos incluem grupos tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi, e similares. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, fluorometó- xi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, tricloro- metóxi, e similares. O termo "alcóxi" inclui igualmente grupos alcóxi não substituídos ou substituídos, etc., bem como grupos alquilóxi per- halogenados.The terms "alkoxy" and "lower alkoxy", when used herein, mean an alkyl group having an oxygen atom attached thereto. Representative alkoxy groups include groups having 1 to about 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, and the like. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, isopropyloxy, propoxy, butoxy, pentoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, and the like. The term "alkoxy" also includes unsubstituted or substituted alkoxy groups, etc., as well as perhalogenated alkyloxy groups.
[00102] Os termos "carbonila" e "carbóxi" incluem compostos e por- ções que contêm um carbono conectado por uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções que contêm um carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, ani- dridos, etc.[00102] The terms "carbonyl" and "carboxy" include compounds and moieties that contain a carbon connected by a double bond to an oxygen atom. Examples of moieties that contain a carbonyl include aldehydes, ketones, carboxylic acids, amides, esters, anhydrides, etc.
[00103] O termo "acila" refere-se a um grupo carbonila que está |i- gado através de seu átomo de carbono a um hidrogênio (isto é, formi- la), um grupo alifático (por exemplo, C1-C>29 alquila, C1-C29 alquenila, C1-Ca29 alquinila, por exemplo, acetila), um grupo cicloalquila (C3-Cg ci- cloalquila), um grupo heterocíclico (C3-Cs8 heterocicloalquila e Cs-Ce6 heteroarila), um grupo aromático (Cs arila, por exemplo, benzoíla), e similares. Os grupos acila podem ser grupos acila não substituídos ou substituídos (por exemplo, saliciloíla).[00103] The term "acyl" refers to a carbonyl group that is attached through its carbon atom to a hydrogen (ie, formyl), an aliphatic group (eg, C1-C> 29 alkyl, C1-C29 alkenyl, C1-Ca29 alkynyl, eg acetyl), a cycloalkyl group (C3-Cg cycloalkyl), a heterocyclic group (C3-Cs8 heterocycloalkyl and Cs-Ce6 heteroaryl), an aromatic group ( Cs aryl, e.g. benzoyl), and the like. Acyl groups can be unsubstituted or substituted acyl groups (eg salicyloyl).
[00104] Deve ser entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, isto é, um composto que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, cicliza- ção, eliminação, etc. Quando no presente documento usado, o termo "substituído" pretende incluir todos os substituintes permitidos de com- postos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permitidos incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramifica- dos, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais. O termo "substituído", quando usado em associação com qual- quer um dos grupos precedentes, refere-se a um grupo substituído em uma ou mais posições com substituintes, tais como, acila, amino (in- cluindo amino simples, mono e dialquilamino, mono e diarilamino e al- quilarilamino), acilamino (incluindo carbamoíla e ureído), alquilcarboni- lóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, carboxi- lato, aminocarbonila, mono e dialquilaminocarbonila, ciano, azido, ha- logênio, hidroxila, nitro, trifluorometila, tio, alquiltio, ariltio, alquiltiocar- bonila, tiocarboxilato, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferi- or, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alcóxi inferior, ari- lóxi, ariloxicarbonilóxi, benzilóxi, benzila, sulfinila, alquilsulfinila, sulfoni- la, sulfato, sulfonato, sulfonamida, fosfato, fosfonato, fosfinato, oxo, guanidina, imino, formila, e similares. Qualquer um dos substituintes acima pode ser adicionalmente substituído se permitido, por exemplo, se o grupo contiver um grupo alquila, um grupo arila ou outro.[00104] It is to be understood that "substitution" or "substituted by" includes the implied condition that such substitution is in accordance with the allowable valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound that does not undergo spontaneous transformation, such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. As used herein, the term "substituted" is intended to include all permitted substituents of organic compounds. In a broad aspect, permitted substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and nonaromatic substituents of organic compounds. Permitted substituents can be one or more. The term "substituted", when used in association with any of the foregoing groups, refers to a group substituted at one or more positions with substituents such as acyl, amino (including simple amino, mono and dialkylamino , mono and diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including carbamoyl and ureido), alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, alkoxycarbonyl, carboxy, carboxylate, aminocarbonyl, mono and dialkylaminocarbonyl, cyano, azido, halogen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, thio, alkylthio, arylthio, alkylthiocarbonyl, thiocarboxylate, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, lower alkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyloxy, benzylsulfinyl, benzyl alkylsulfinyl, sulfonyl, sulfate, sulfonate, sulfonamide, phosphate, phosphonate, phosphinate, oxo, guanidine, imino, formyl, and the like. Any of the above substituents may be further substituted if permitted, for example if the group contains an alkyl group, an aryl group or the like.
[00105] O termo "solvato" refere-se a uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, um solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treli- ça cristalina de um sólido cristalino. "Solvato" abrange igualmente sol-[00105] The term "solvate" refers to a physical association of a compound with one or more solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonds. In certain cases, a solvate will be capable of isolation, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. "Solvate" also encompasses sol-
vatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplares incluem, sem limitação, hidratos, etanolatos, metanolatos, hemietanolatos, e similares.vates in solution phase and isolatable. Exemplary solvates include, without limitation, hydrates, ethanolates, methanolates, hemiethanolates, and the like.
[00106] Um "salfarmaceuticamente aceitável" de um composto sig- nifica um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável. De- sejáveis são os sais de um composto que mantém ou melhoram a efi- cácia biológica e as propriedades dos ácidos e bases livres do com- posto origem, como definido neste documento ou que tiram vantagem de uma funcionalidade intrinsecamente básica, ácida ou carregada na molécula e que não são biologicamente ou caso contrário, indesejável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são também descri- tos, por exemplo, em Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Exemplos não limitantes de tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados em uma funcionali- dade básica ou carregada positivamente, pela adição de ácidos inor- gânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico, agentes for- madores de carbonato e similares; ou formado com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiônico, ácido lático, oxálico, ácido glicólico, ácido piválico, ácido t-butilacético, ácido B-hidroxibutírico, ácido valérico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido ciclo-hexilaminossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido sulfanílico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforos- sulfônico, ácido 3-fenil propiônico, ácido lauril sulfônico, ácido lauril sul- fúrico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico, áci-[00106] A "pharmaceutically acceptable salt" of a compound means a salt of a compound that is pharmaceutically acceptable. Desirable are salts of a compound that maintain or enhance the biological effectiveness and properties of the free acids and bases of the parent compound, as defined herein, or that take advantage of an intrinsically basic, acidic, or charged functionality in the parent compound. molecule and that are not biologically or otherwise undesirable. Examples of pharmaceutically acceptable salts are also described, for example, in Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Non-limiting examples of such salts include: (1) acid addition salts, formed in a basic or positively charged functionality, by the addition of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, acid sulfamic acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonate forming agents and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, glycolic acid, pivalic acid, t-butylacetic acid, B-hydroxybutyric acid, valeric acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, pyruvic acid, malonic acid , succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2 acid -ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, cyclohexylaminosulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulphanilic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 3-phenylpropionic acid, laurylsulfonic acid, acid lauryl sulfuric acid, oleic acid, palmitic acid, stearic acid, lauric acid, acid
do embônico (pamoico), ácido palmoico, ácido pantotênico, ácido lac- tobiônico, ácido algínico, ácido galactárico, ácido galacturônico, ácido glicônico, ácido glico-heptônico, ácido glutâmico, ácido naftoico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; (2) sais de adição de base, formados quando um próton ácido presente no composto origem é substituído por um íon metálico, incluindo um (on de metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalino terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, bário), ou ou- tros íons de metal, tais como, alumínio, zinco, ferro, e similares; ou co- ordenados com uma base orgânica, tal como amônia, etilamina, dieti- lamina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, etanolamina, die- tanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina, piperazina, cloroprocaína, procaína, colina, lisina, e similares.embonic (pamoic) acid, palmoic acid, pantothenic acid, lactobionic acid, alginic acid, galactaric acid, galacturonic acid, gluconic acid, glycoheptonic acid, glutamic acid, naphthoic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, acid stearic acid, muconic acid, and the like; (2) base addition salts, formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, including an (alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium) ion), an alkaline earth ion (eg. , magnesium, calcium, barium), or other metal ions such as aluminum, zinc, iron, and the like; or coordinated with an organic base such as ammonia, ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, N ,N'-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglycamine, piperazine, chloroprocaine, procaine, choline, lysine, and the like.
[00107] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetiza- dos a partir de um composto origem que contém uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livre de compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento ou purificação final de um composto ou reagindo separadamente um composto na sua forma de ácido ou base livre com a base ou ácido correspondente desejado e isolando o sal assim formado. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também inclui compostos zwitteri- ônicos contendo um grupo catiônico covalentemente ligado a um gru- po aniônico, uma vez que são "sais internos". Deve ser entendido que todas as formas de ácido, sal, base e outras formas iônicas e não iôni- cas de compostos descritos neste documento se destinam a ser en- globadas. Por exemplo, se um composto é mostrado como um ácido no presente documento, as formas de sal do composto também são abrangidas. Da mesma forma, se um composto é mostrado como um sal, as formas ácidas e/ou básicas também são englobadas.[00107] Pharmaceutically acceptable salts can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base forms of the compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent, or a mixture of the two. Salts can be prepared in situ, during the final isolation or purification of a compound, or by separately reacting a compound in its free acid or base form with the desired corresponding base or acid and isolating the salt so formed. The term "pharmaceutically acceptable salts" also includes zwitterionic compounds containing a cationic group covalently linked to an anionic group, as they are "internal salts". It is to be understood that all acid, salt, base and other ionic and non-ionic forms of compounds described herein are intended to be encompassed. For example, if a compound is shown as an acid herein, the salt forms of the compound are also covered. Likewise, if a compound is shown as a salt, acidic and/or basic forms are also covered.
[00108] Os compostos fornecidos neste documento podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas visto que variando da quantidade en- contrada na natureza a uma quantidade que consiste em 100 % do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isó- topos radioativos, como, por exemplo, trício (?H), iodo-125 (21) ou carbono-14 (“C), ou isótopos não radioativos, como deutério (2H) ou carbono-13 (ºC). Tais variações isotópicas podem fornecer utilidades adicionais àquelas descritas em outro lugar neste pedido. Por exem- plo, variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar utilidade adicional, incluindo, porém, não se limitando a, como reagen- tes de diagnóstico e/ou imagem, ou como agentes terapêuticos citotó- xicos/radiotóxicos. Além disso, as variantes isotópicas podem ter ca- racterísticas farmacocinéticas e farmacodinâmicas alteradas que po- dem contribuir para segurança realçada, tolerabilidade ou eficácia du- rante o tratamento. Todas as variações isotópicas de compostos for- necidos neste documento, sejam radioativos ou não, devem ser englo- bados neste documento.[00108] The compounds provided herein may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. The unnatural proportions of an isotope can be defined as ranging from the amount found in nature to a quantity consisting of 100% of the atom in question. For example, the compounds may incorporate radioactive isotopes such as tritium (?H), iodine-125 (21) or carbon-14 (“C), or non-radioactive isotopes such as deuterium (2H) or carbon -13 (°C). Such isotopic variations may provide additional utilities to those described elsewhere in this application. For example, isotopic variants of the compounds of the invention may find additional utility, including, but not limited to, as diagnostic and/or imaging reagents, or as cytotoxic/radiotoxic therapeutic agents. In addition, isotopic variants may have altered pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics that may contribute to enhanced safety, tolerability, or efficacy during treatment. All isotopic variations of compounds given in this document, whether radioactive or not, are to be encompassed in this document.
[00109] O enriquecimento isotópico é um processo pelo qual a abundância relativa dos isótopos de um determinado elemento é alte- rada, produzindo assim uma forma do elemento que foi enriquecido (isto é, aumentado) em um isótopo específico e reduzido ou esgotado em suas outras formas isotópicas. Quando no presente documento usado, um composto ou derivado "enriquecido com isótopos" refere-se a um composto no qual uma ou mais formas isotópicas específicas foram aumentadas, isto é, um ou mais dos elementos foram enriqueci-[00109] Isotopic enrichment is a process by which the relative abundance of isotopes of a given element is altered, thus producing a form of the element that has been enriched (ie, increased) in a specific isotope and reduced or depleted in its other isotopic forms. As used herein, a "isotope enriched" compound or derivative refers to a compound in which one or more specific isotopic forms have been increased, i.e., one or more of the elements have been enriched.
dos (isto é, aumentados) em um ou mais isótopos particulares. Geral- mente, em um composto ou derivado enriquecido com isótopos, uma forma isotópica específica de um elemento em uma posição específica do composto é aumentada. Deve ser entendido, no entanto, que as formas isotópicas de dois ou mais elementos no composto podem ser aumentadas. Além disso, um composto enriquecido com isótopos po- de ser uma mistura de formas enriquecidas com isótopos que são en- riquecidas para mais de um isótopo particular, mais de um elemento ou ambos. Quando no presente documento usado, um composto ou derivado "enriquecido com isótopos" possui um nível de uma forma isotópica que é superior à abundância natural dessa forma. O nível de enriquecimento de isótopos variará dependendo da abundância natural de uma forma isotópica específica. Em algumas modalidades, o nível de enriquecimento de isótopo para um composto, ou para um elemen- to em um composto, pode ser de cerca de 2 a cerca de 100 por cento molar (%), por exemplo, cerca de 2 %, cerca de 5 %, cerca de 17 %, cerca de 30 %, cerca de 51 %, cerca de 83 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, mais do que cerca de 98 %, cerca de 99 % ou 100 %.dosed (ie, augmented) into one or more particular isotopes. Generally, in an isotope-enriched compound or derivative, a specific isotopic form of an element at a specific position in the compound is increased. It should be understood, however, that isotopic forms of two or more elements in the compound can be increased. Furthermore, an isotope-enriched compound can be a mixture of isotope-enriched forms that are enriched for more than one particular isotope, more than one element, or both. As used herein, a compound or derivative "enriched with isotopes" has a level of an isotopic form that is greater than the natural abundance of that form. The level of isotope enrichment will vary depending on the natural abundance of a specific isotopic form. In some embodiments, the level of isotope enrichment for a compound, or for an element in a compound, can be from about 2 to about 100 mole percent (%), e.g., about 2%, about 5%, about 17%, about 30%, about 51%, about 83%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, more than about 98%, about 99% or 100%.
[00110] Quando usado neste documento, um "elemento de abun- dância natural" e um "átomo de abundância natural" referem-se ao elemento ou átomo, respectivamente, tendo a massa atômica mais abundantemente encontrada na natureza. Por exemplo, o hidrogênio de abundância natural é *H (protium); o nitrogênio de abundância natu- ral é **N; o oxigênio de abundância natural é 160; o carbono de abun- dância natural é *?C; e assim por diante. Um composto "não enriqueci- do com isótopo" é um composto em que todos os átomos ou elemen- tos no composto são isótopos de abundância natural, isto é, todos os átomos ou elementos têm a massa atômica mais abundantemente en- contrada na natureza.[00110] As used herein, an "element of natural abundance" and an "atom of natural abundance" refer to the element or atom, respectively, having the most abundant atomic mass found in nature. For example, the naturally abundant hydrogen is *H (protium); the nitrogen of natural abundance is **N; the oxygen of natural abundance is 160; the natural abundance carbon is *?C; and so on. A "non-isotope enriched" compound is a compound in which all atoms or elements in the compound are isotopes of natural abundance, that is, all atoms or elements have the atomic mass most abundantly found in nature.
[00111] Os termos "paciente" e "indivíduo" são usados alternada- mente neste documento para se referir a um ser humano ou um animal não humano (por exemplo, um mamífero).[00111] The terms "patient" and "subject" are used interchangeably in this document to refer to a human or a non-human animal (eg, a mammal).
[00112] Os termos "administração", "administrar", e similares, como se aplicam a, por exemplo, um indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, referem-se ao contato de, por exemplo, um inibidor de CD73, uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, ou um agente de diagnóstico ao indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. No contexto de uma célula, a administração inclui o contato (por exemplo, in vitro ou ex vivo) de um reagente com a célula, bem como o contato de um reagente a um fluido, onde o fluido está em contato com a célula.[00112] The terms "administration", "administer", and the like, as they apply to, for example, an individual, cell, tissue, organ or biological fluid, refer to the contact of, for example, a CD73 inhibitor , a pharmaceutical composition comprising the same, or a diagnostic agent to the individual, cell, tissue, organ or biological fluid. In the context of a cell, administration includes contacting (eg, in vitro or ex vivo) a reagent with the cell, as well as contacting a reagent with a fluid, where the fluid is in contact with the cell.
[00113] Os termos "tratar", "tratando", "tratamento", e similares refe- rem-se a um curso de ação (como a administração de um inibidor de CD73 ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) iniciado após uma doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma do mesmo, ter sido diagnosticado, observado, e similares, de modo a eli- minar, reduzir, suprimir, mitigar ou melhorar, temporariamente ou per- manentemente, pelo menos uma das causas subjacentes de uma do- ença, distúrbio ou condição que aflige um indivíduo, ou pelo menos um dos sintomas associados a uma doença, distúrbio, condição que aflige um indivíduo. Assim, o tratamento inclui inibir (por exemplo, interrom- per o desenvolvimento ou desenvolvimento adicional da doença, dis- túrbio ou condição ou associação de sintomas clínicos com os mes- mos) uma doença ativa.[00113] The terms "treating", "treating", "treatment", and the like refer to a course of action (such as the administration of a CD73 inhibitor or a pharmaceutical composition comprising the same) initiated after a disease , disorder or condition, or a symptom thereof, has been diagnosed, observed, and the like, in order to eliminate, reduce, suppress, mitigate or improve, temporarily or permanently, at least one of the underlying causes of one of the - disease, disorder or condition afflicting an individual, or at least one of the symptoms associated with a disease, disorder, condition afflicting an individual. Thus, treatment includes inhibiting (eg, arresting further development or development of the disease, disorder or condition or associating clinical symptoms with it) an active disease.
[00114] O termo "em necessidade de tratamento", quando no pre- sente documento usado, refere-se a um diagnóstico feito por um médi- co ou outro cuidador de que um indivíduo requer ou irá se beneficiar do tratamento. Esse diagnóstico é feito com base em uma variedade de fatores que dependem da competência do médico ou do cuidador.[00114] The term "in need of treatment", when used herein, refers to a diagnosis made by a physician or other caregiver that an individual requires or will benefit from treatment. This diagnosis is made based on a variety of factors that depend on the competence of the physician or caregiver.
[00115] Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção", e similares referem-se a um curso de ação (como a administração de um inibidor de CD73 ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo) iniciada de uma maneira (por exemplo, antes do início de uma doença, distúrbio, condição ou sintoma do mesmo) de modo a prevenir, supri- mir, inibir ou reduzir, temporária ou permanentemente, o risco de um indivíduo de desenvolver uma doença, distúrbio, condição ou similar (como determinado, por exemplo, pela ausência de sintomas) ou re- tardar o início dos mesmos: geralmente no contexto de um indivíduo predisposto a ter uma doença, distúrbio ou condição específica. Em certos casos, os termos também refere-sem a retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição ou inibir sua progressão para um es- tado prejudicial ou de outra maneira indesejado.[00115] The terms "prevent", "preventing", "prevention", and the like refer to a course of action (such as the administration of a CD73 inhibitor or a pharmaceutical composition comprising the same) initiated in a manner (by for example, before the onset of a disease, disorder, condition or symptom thereof) in order to prevent, suppress, inhibit or reduce, temporarily or permanently, an individual's risk of developing a disease, disorder, condition or the like ( as determined, for example, by the absence of symptoms) or delaying their onset: usually in the context of an individual predisposed to a specific disease, disorder or condition. In certain cases, the terms also refer to slowing the progression of the disease, disorder or condition or inhibiting its progression to a harmful or otherwise unwanted state.
[00116] O termo "em necessidade de prevenção", quando no pre- sente documento usado, refere-se a um diagníostico feito por um mé- dico ou outro cuidador de que um indivíduo requer ou se beneficiará de cuidados preventivos. Esse diagníostico é feito com base em uma variedade de fatores que pertencem à competência de um médico ou cuidador.[00116] The term "in need of prevention", when used herein, refers to a diagnosis made by a physician or other caregiver that an individual requires or will benefit from preventive care. This diagnosis is made based on a variety of factors that are within the competence of a physician or caregiver.
[00117] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quanti- dade eficaz" são usados alternadamente neste documento para se re- ferir à administração de um agente a um indivíduo, sozinho ou como parte de uma composição farmacêutica e em uma dose única ou como parte de uma série de doses, em uma quantidade capaz de ter qual- quer efeito positivo detectável em qualquer sintoma, aspecto ou carac- terística de uma doença, distúrbio ou condição quando administrada ao indivíduo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determi- nada medindo os efeitos fisiológicos relevantes e pode ser ajustada em conexão com o regime de dosagem e análise de diagnóstico da condição do indivíduo, e similares. A título de exemplo, a medição do nível sérico de um inibidor de CD73 (ou, por exemplo, um metabólito do mesmo) em um determinado momento pós-administração pode ser indicativo de se uma quantidade terapeuticamente eficaz foi usada. Em algumas modalidades, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" referem-se à quantidade ou dose de um agente terapêutico, tal como um composto, mediante administração de dose única ou múltipla a um indivíduo, que fornece o efeito terapêuti- co, diagnóstico, ou prognóstico desejado no indivíduo. Uma quantida- de eficaz pode ser facilmente determinada por um médico assistente ou diagnosticador usando técnicas conhecidas e observando os resul- tados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quan- tidade ou dose eficaz do composto administrado, uma série de fatores é considerada, incluindo, porém, não se limitando a: tamanho, idade e saúde geral do indivíduo; a doença específica envolvida; o grau de en- volvimento ou gravidade da doença ou condição a ser tratada; a res- posta do indivíduo particular; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação(ões) concomitante(s); e outras considerações relevantes.The terms "therapeutically effective amount" and "effective amount" are used interchangeably herein to refer to the administration of an agent to an individual, alone or as part of a pharmaceutical composition and in a single dose or as part of a series of doses, in an amount capable of having any detectable positive effect on any symptom, aspect or characteristic of a disease, disorder or condition when administered to the individual. The therapeutically effective amount can be determined by measuring the relevant physiological effects and can be adjusted in connection with the dosing regimen and diagnostic analysis of the subject's condition, and the like. By way of example, measuring the serum level of a CD73 inhibitor (or, for example, a metabolite thereof) at a given time post administration may be indicative of whether a therapeutically effective amount has been used. In some embodiments, the terms "therapeutically effective amount" and "effective amount" refer to the amount or dose of a therapeutic agent, such as a compound, upon administration of a single or multiple dose to an individual, which provides the therapeutic effect. co, diagnosis, or desired prognosis in the individual. An effective amount can easily be determined by an attending physician or diagnostician using known techniques and observing the results obtained under analogous circumstances. In determining the effective amount or dose of compound administered, a number of factors are considered, including, but not limited to: the individual's size, age, and general health; the specific disease involved; the degree of involvement or severity of the disease or condition being treated; the response of the particular individual; the particular compound administered; the mode of administration; the bioavailability characteristics of the preparation administered; the selected dosage regimen; the use of concomitant medication(s); and other relevant considerations.
[00118] O termo "substancialmente puro" é usado neste documento para indicar que um componente constitui mais do que cerca de 50 % do conteúdo total da composição e, normalmente, mais do que cerca de 60 % do conteúdo total. Mais tipicamente, "substancialmente puro" refere-se a composições em que pelo menos 75 %, pelo menos 85 %), pelo menos 90 % ou mais da composição total é o componente de in- teresse. Em alguns casos, o componente de interesse constituirá mais do que cerca de 90 %), ou mais do que cerca de 95 %) do conteúdo total da composição.[00118] The term "substantially pure" is used in this document to indicate that a component constitutes more than about 50% of the total content of the composition and typically more than about 60% of the total content. More typically, "substantially pure" refers to compositions in which at least 75%, at least 85%, at least 90% or more of the total composition is the component of interest. In some cases, the component of interest will constitute more than about 90%) or more than about 95% of the total content of the composition.
[00119] Quando usado neste documento, os termos "doença, dis- túrbio ou condição associada a CD73" e "doença, distúrbio ou condi-[00119] When used in this document, the terms "CD73-associated disease, disorder, or condition" and "CD73-associated disease, disorder, or condition
ção mediada por CD73" são usados alternadamente para se referir a qualquer doença, distúrbio ou condição para a qual o tratamento com um inibidor de CD73 pode ser benéfico. Em geral, doenças, distúrbios e condições associadas ou mediadas por CD73 são aquelas em que a atividade de CD73 desempenha um papel biológico, mecanístico ou patológico. Essas doenças, distúrbios e condições também podem es- tar associados à atividade de um ou mais receptores de adenosina. Exemplos não limitantes de doenças, distúrbios e condições associa- das a CD73 incluem distúrbios relacionados à oncologia (cânceres, tumores, etc.), distúrbios relacionados ao sistema imunológico, distúr- bios com um componente inflamatório, distúrbios relacionados a mi- crobianos, distúrbios neurológicos e relacionados ao CNS, e outras doenças (tais como, sem limitação, doenças cardiovasculares, gastroi- ntestinais, metabólicas, hepáticas, pulmonares, oftalmológicas e re- nais).CD73-mediated disease" are used interchangeably to refer to any disease, disorder, or condition for which treatment with a CD73 inhibitor may be beneficial. In general, CD73-associated or mediated diseases, disorders, and conditions are those in which the CD73 activity plays a biological, mechanistic, or pathological role. These diseases, disorders, and conditions may also be associated with the activity of one or more adenosine receptors. Non-limiting examples of diseases, disorders, and conditions associated with CD73 include disorders related to oncology (cancers, tumors, etc.), disorders related to the immune system, disorders with an inflammatory component, disorders related to microbials, neurological and related disorders related to the CNS, and other diseases (such as, without limitation, cardiovascular, gastrointestinal, metabolic, hepatic, pulmonary, ophthalmic and renal diseases).
[00120] Por exemplo, um inibidor de CD73 pode ser usado para prevenir ou tratar uma condição proliferativa, câncer ou tumor; para aumentar ou realçar uma resposta imune; para melhorar a imunização, incluindo o aumento da eficácia da vacina; e para aumentar a inflama- ção. As deficiências imunológicas associadas a doenças de deficiência imunológica, tratamento médico imunossupressor, infecção aguda e/ou crônica e envelhecimento podem ser tratadas usando inibidores de CD73 no presente documento descritos. Os inibidores de CD73 também podem ser usados para estimular o sistema imunológico de pacientes que sofrem de supressão imunológica iatrogenicamente in- duzida, incluindo aqueles que foram submetidos a transplantes de me- dula óssea, quimioterapia ou radioterapia. Em outras modalidades, um inibidor de CD73 pode ser usado para tratar ou prevenir qualquer do- ença viral, bacteriana, fúngica, parasitária ou outra doença, distúrbio ou condição infecciosa, incluindo, sem limitação, HIV e AIDS.[00120] For example, a CD73 inhibitor can be used to prevent or treat a proliferative condition, cancer or tumor; to increase or enhance an immune response; to improve immunization, including increasing vaccine effectiveness; and to increase inflammation. Immune deficiencies associated with immune deficiency diseases, immunosuppressive medical treatment, acute and/or chronic infection, and aging can be treated using CD73 inhibitors described herein. CD73 inhibitors can also be used to stimulate the immune system of patients suffering from iatrogenically induced immune suppression, including those who have undergone bone marrow transplants, chemotherapy, or radiotherapy. In other embodiments, a CD73 inhibitor can be used to treat or prevent any viral, bacterial, fungal, parasitic or other infectious disease, disorder or condition, including, without limitation, HIV and AIDS.
[00121] Em algumas modalidades, um inibidor de CD73 pode ser usado para prevenir ou tratar uma doença, distúrbio ou condição rela- cionada ao sistema imunológico selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, insuficiência renal, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, anemia fibromialgia, doença de Alzhei- mer, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, es- tenose da válvula aórtica, arteriosclerose, osteoporose, doença de Parkinson, infecções, doença de Crohn, colite ulcerosa, dermatite de contato alérgica, eczema, esclerose sistêmica e esclerose múltipla.[00121] In some embodiments, a CD73 inhibitor can be used to prevent or treat a disease, disorder, or condition related to the immune system selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, renal failure, lupus, asthma, psoriasis, colitis, pancreatitis, allergies, fibrosis, fibromyalgia anemia, Alzheimer's disease, congestive heart failure, stroke, aortic valve stenosis, arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, infections, Crohn's disease, ulcerative colitis, contact dermatitis allergic, eczema, systemic sclerosis and multiple sclerosis.
[00122] As composições farmacêuticas fornecidas neste documento podem ser formuladas para serem compatíveis com o método preten- dido ou rotina de administração; rotinas de administração exemplares são apresentadas neste documento. Além disso, as composições far- macêuticas podem ser usadas em combinação com outros agentes ou compostos terapeuticamente ativos, como descrito neste documento, a fim de tratar ou prevenir as doenças, distúrbios e condições associa- das ao CD73, como contemplado neste documento.[00122] The pharmaceutical compositions provided herein may be formulated to be compatible with the intended method or routine of administration; exemplary administration routines are presented in this document. In addition, the pharmaceutical compositions can be used in combination with other therapeutically active agents or compounds, as described herein, in order to treat or prevent the diseases, disorders and conditions associated with CD73, as contemplated herein.
[00123] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo (por exemplo, um inibidor de CD73) podem estar em uma forma ade- quada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, tro- ciscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes, solu- ções, microesferas ou elixires. As composições farmacêuticas destina- das ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer méto- do conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêu- ticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, tais co- mo, por exemplo, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações far- maceuticamente aceitáveis. Comprimidos, cápsulas, e similares ge- ralmente contêm o ingrediente ativo em mistura com veículos ou exci-[00123] Pharmaceutical compositions containing the active ingredient (for example, a CD73 inhibitor) may be in a form suitable for oral use, for example, as tablets, capsules, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups, solutions, microspheres or elixirs. Pharmaceutical compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents, such as, for example, agents. sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preserving agents to provide pharmaceutically acceptable preparations. Tablets, capsules, and the like usually contain the active ingredient in admixture with vehicles or excipients.
pientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes transportadores ou excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes, tais como, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.non-toxic pharmaceutically acceptable additives which are suitable for the manufacture of tablets. These carriers or excipients can be, for example, diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin or acacia, and lubricating agents, for example magnesium stearate, stearic acid or talc.
[00124] “Comprimidos, cápsulas, e similares adequados para admi- nistração oral podem ser não revestidos ou revestidos usando técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastroin- testinal e, assim, fornecer uma ação prolongada. Por exemplo, um ma- terial de retardo de tempo, como monoestearato de glicerila ou dieste- arato de glicerila, pode ser usado. Eles também podem ser revestidos por técnicas conhecidas na técnica para formar comprimidos terapêu- ticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou uma substância poli- mérica, como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinil pirro- lidona, polianidridos, ácido poliglicólico, etilenilacetato, meticelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou copolímeros de lacta- to/glicolídeo, copolímeros de polilactídeo/glicolídeo, ou copolímeros de etilenovinilacetato a fim de controlar a liberação de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser capturado em mi- crocápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimeri- zação interfacial, pelo uso de hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina ou microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente, ou em um sistema de liberação de fármaco coloide. Os sistemas de dispersão coloidal incluem complexos de macromoléculas, nanocápsu- las, microesferas, microcontas e sistemas à base de lipídeos, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas mistas e lipossomas. Os métodos para a preparação das formulações acima mencionadas fica- rão evidentes àqueles versados na técnica.[00124] “Tablets, capsules, and the like suitable for oral administration may be uncoated or coated using known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a prolonged action. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used. They can also be coated by techniques known in the art to form therapeutic osmotic tablets for controlled release. Additional agents include biodegradable or biocompatible particles or a polymeric substance such as polyesters, polyamine acids, hydrogel, polyvinyl pyrrolidone, polyanhydrides, polyglycolic acid, ethylenylacetate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, protamine sulfate or lactate/glycolide copolymers , polylactide/glycolide copolymers, or ethylene vinylacetate copolymers in order to control the release of an administered composition. For example, the oral agent can be captured in microcapsules prepared by coacervation techniques or by interfacial polymerization, by the use of hydroxymethylcellulose or gelatin microcapsules or poly(methylmetacrolate) microcapsules, respectively, or in a delivery system. colloid drug. Colloidal dispersion systems include macromolecule complexes, nanocapsules, microspheres, microbeads and lipid-based systems including oil-in-water emulsions, micelles, mixed micelles and liposomes. Methods for preparing the aforementioned formulations will be apparent to those skilled in the art.
[00125] “Formulações para uso oral também podem ser apresenta- das como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cál- cio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina, ou como cáp- sulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a sua fabricação. Esses excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboxi- metilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de poli- oxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com al- coóis alifáticos de cadeia longa (por exemplo, para heptadecaetileno- xicetanol), ou produtos de condensação de óxido de etileno com éste- res parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, rnonooleato de polioxietileno sorbitol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de polietileno sorbitol). As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conser- vantes.[00125] “Formulations for oral use can also be presented as hard gelatine capsules, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate, kaolin or microcrystalline cellulose, or as soft gelatine capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oily medium, eg peanut oil, liquid paraffin or olive oil. Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for their manufacture. Such excipients can be suspending agents, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents, eg a naturally occurring phosphatide (eg lecithin), or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids (eg polyoxyethylene stearate) or ethylene oxide condensation products with long-chain aliphatic alcohols (eg to heptadecaethylene-oxycetanol), or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol (eg, polyoxyethylene sorbitol monooleate) or products of condensation of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides (eg polyethylene sorbitol monooleate). Aqueous suspensions can also contain one or more preservatives.
[00126] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspenden- do o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amen- doim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agen- te espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma pre- paração oral saborosa.[00126] Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, eg peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents, such as those presented above, and flavoring agents can be added to provide a palatable oral preparation.
[00127] Pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingredien- te ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e os agentes de suspensão adequados são conhecidos na técnica.[00127] Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are known in the art.
[00128] As composições farmacêuticas da presente invenção tam- bém podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase ole- osa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amen- doim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de po- lioxietileno sorbitano.[00128] The pharmaceutical compositions of the present invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures of these. Suitable emulsifying agents can be naturally occurring gums, for example acacia gum or gum tragacanth; naturally occurring phosphatides, for example soy, lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids; hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate; and condensation products of partial esters with ethylene oxide, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate.
[00129] As composições farmacêuticas tipicamente compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de CDB84 fornecido neste documento e um ou mais agentes de formula- ção farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis. Os diluentes, transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisio- logicamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a, antioxi- dantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conser- vantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etil ou n-pro- pila, p-hidroxibenzoato), agentes emulsificantes, agentes de suspen- são, agentes de dispersão, solventes, cargas, agentes de volume, de-Pharmaceutical compositions typically comprise a therapeutically effective amount of a CDB84 inhibitory compound provided herein and one or more pharmaceutically and physiologically acceptable formulating agents. Pharmaceutically acceptable or physiologically acceptable diluents, carriers or excipients include, but are not limited to, antioxidants (eg, ascorbic acid and sodium bisulfate), preservatives (eg, benzyl alcohol, methyl parabens, ethyl or n-propyl, p-hydroxybenzoate), emulsifying agents, suspending agents, dispersing agents, solvents, fillers, bulking agents, de-
tergentes, tampões, veículos, diluentes e/ou adjuvantes. Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com ou- tros materiais comuns em composições farmacêuticas para adminis- tração parenteral. Solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são outros veículos exemplares. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de tam- pões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem no presente documento contempladas. Os tampões típi- cos incluem, porém, não estão limitados a, ácidos fracos farmaceuti- camente aceitáveis, bases fracas ou suas misturas. Como um exem- plo, os componentes do tampão podem ser materiais solúveis em água, tais como ácido fosfórico, ácidos tartárico, ácido lático, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico e seus sais. Os agentes de tamponamento aceitáveis incluem, por exemplo, um tampão Tris, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'- (ácido 2-etanossulfônico) (HEPES), ácido 2-(N-Morfolino) etanossulfô- nico (MES), sal sódio de ácido 2-(N-Morfolino)etanossulfônico (MES), ácido 3-(N-Morfolino)propanossulfônico (MOPS) e ácido Ntris[Hidroxi- metil]Jmetil-3-aminopropanossulfônico (TAPS). Depois de uma compo- sição farmacêutica ter sido formulada, ela pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido ou pó desidratado ou liofilizado. Tais formulações podem ser armaze- nadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada requeren- do reconstituição antes do uso, uma forma líquida requerendo diluição antes do uso, ou outra forma aceitável.detergents, buffers, vehicles, diluents and/or adjuvants. For example, a suitable vehicle may be physiological saline or citrate-buffered saline, possibly supplemented with other materials common in pharmaceutical compositions for parenteral administration. Neutral buffered saline or saline mixed with serum albumin are other exemplary vehicles. Those skilled in the art will readily recognize a variety of buffers that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms contemplated herein. Typical buffers include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable weak acids, weak bases or mixtures thereof. As an example, the buffer components can be water-soluble materials such as phosphoric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, ascorbic acid, aspartic acid, glutamic acid and its salts. Acceptable buffering agents include, for example, a Tris, N-(2-hydroxyethyl)piperazine-N'-(2-ethanesulfonic acid) (HEPES), 2-(N-Morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffer , 2-(N-Morpholino)ethanesulfonic acid, sodium salt (MES), 3-(N-Morpholino)propanesulfonic acid (MOPS) and Ntris[Hydroxy-methyl]J-methyl-3-aminopropanesulfonic acid (TAPS). Once a pharmaceutical composition has been formulated, it can be stored in sterile vials as a dehydrated or lyophilized solution, suspension, gel, emulsion, solid, or powder. Such formulations may be stored in a ready-to-use form, a lyophilized form requiring reconstitution prior to use, a liquid form requiring dilution prior to use, or other acceptable form.
[00130] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de uso único (por exemplo, um frasco, am- pola, seringa ou autoinjetor de uso único, enquanto um recipiente de múltiplo uso (por exemplo, um frasco multiuso) é fornecido em outras modalidades.[00130] In some embodiments, the pharmaceutical composition is provided in a single-use container (eg, a single-use vial, ampoule, syringe or autoinjector, while a multiple-use container (eg, a multi-purpose vial) it is provided in other modalities.
[00131] As formulações também podem incluir transportadores para proteger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipos- somas, hidrogéis e sistemas de distribuição microencapsulados. Por exemplo, um material de retardo de tempo, como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila sozinho, ou em combinação com uma cera, pode ser usado. Qualquer aparelho de distribuição de fármaco pode ser usado para distribuir um inibidor de CD73, incluindo implan- tes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bom- bas e dispositivos de injeção lenta, todos os quais são bem conheci- dos pelo técnico versado.[00131] The formulations may also include carriers to protect the composition against rapid degradation or elimination from the body, such as a controlled release formulation, including liposomes, hydrogels and microencapsulated delivery systems. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl stearate alone, or in combination with a wax, can be used. Any drug delivery device can be used to deliver a CD73 inhibitor, including implants (eg, implantable pumps) and catheter systems, pumps, and slow injection devices, all of which are well known to the art. versed technician.
[00132] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta sus- pensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, usan- do os agentes dispersantes ou umectantes adequados e os agentes de suspensão no presente documento mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitá- vel, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Os diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser usados in- cluem água, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) ou solução salina tampona- da com fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e suas misturas adequadas. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente usados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser usado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéti- cos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis. A absorção prolongada de formula-[00132] The pharmaceutical compositions may also be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension. This suspension may be formulated according to the known art using the suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned herein. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butane diol. Acceptable diluents, solvents and dispersion media that may be used include water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS), ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), and suitable mixtures thereof. Furthermore, sterile fixed oils are conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables. Prolonged absorption of formula
ções injetáveis particulares pode ser alcançada incluindo um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).Particular injectables may be achieved by including an agent which delays absorption (eg aluminum monostearate or gelatin).
[00133] Os compostos e composições do inibidor de CD73 forneci- dos neste documento podem ser administrados a um indivíduo de qualquer maneira apropriada conhecida na técnica. As rotinas de ad- ministração adequadas incluem, sem limitação: oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa, subcutânea (por exemplo, inje- ção ou implante), intraperitoneal, intracisternal, intra-articular, intraperi- toneal, intracerebral (intraparenquimatosa) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, retal, tópico (por exemplo, trans- dérmico), bucal e inalação. As injeções de depósito, que geralmente são administradas por via subcutânea ou intramuscular, também po- dem ser usadas para liberar os inibidores de CD73 no presente docu- mento divulgados ao longo de um período de tempo definido. Em cer- tas modalidades, os compostos e composições do inibidor de CD73 são administrados por via oral a um indivíduo em necessidade dos mesmos.The CD73 inhibitor compounds and compositions provided herein may be administered to a subject in any appropriate manner known in the art. Suitable administration routines include, without limitation: oral, parenteral (eg, intramuscular, intravenous, subcutaneous (eg, injection or implant), intraperitoneal, intracisternal, intra-articular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenchymal) ) and intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, topical (eg, transdermal), buccal, and inhalation. Depot injections, which are usually given subcutaneously or intramuscularly, can also be used to release the CD73 inhibitors disclosed herein over a defined period of time. In certain embodiments, the CD73 inhibitor compounds and compositions are administered orally to a subject in need thereof.
[00134] Os compostos e composições do inibidor de CD73 no pre- sente documento fornecidos podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que depende, por exemplo, do objetivo de admi- nistração (por exemplo, o grau de resolução desejado); a idade, peso, sexo e saúde e condição física do indivíduo ao qual a formulação está sendo administrada; a rotina de administração; e a natureza da doen- ça, distúrbio, condição ou sintoma dos mesmos. O regime de dosagem também pode levar em consideração a existência, natureza e exten- são de quaisquer efeitos adversos associados ao(s) agente(s) sendo administrado(s). As quantidades de dosagem eficazes e os regimes de dosagem podem ser facilmente determinados a partir de, por exemplo, ensaios de segurança e de aumento de dose, estudos in vivo (por exemplo, modelos animais) e outros métodos conhecidos pelo técnico versado. Em geral, os parâmetros de dosagem ditam que a quantidade de dosagem seja menor do que uma quantidade que poderia ser irre- versivelmente tóxica para o indivíduo (a dose máxima tolerada (MID)) e não menos do que uma quantidade necessária para produzir um efeito mensurável no indivíduo. Essas quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos associados ao ADME, levando em consideração a rotina de adminis- tração e outros fatores.The CD73 inhibitor compounds and compositions provided herein may be administered to a subject in an amount depending, for example, on the purpose of administration (eg, the degree of resolution desired); the age, weight, sex and health and physical condition of the individual to whom the formulation is being administered; the administration routine; and the nature of the disease, disorder, condition or symptom thereof. The dosing regimen may also take into account the existence, nature and extent of any adverse effects associated with the agent(s) being administered. Effective dosage amounts and dosage regimens can be readily determined from, for example, safety and dose escalation trials, in vivo studies (for example, animal models) and other methods known to the skilled artisan. In general, dosage parameters dictate that the dosage amount be less than an amount that could be irreversibly toxic to the individual (the maximum tolerated dose (MID)) and not less than an amount necessary to produce an effect. measurable in the individual. These amounts are determined, for example, by the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters associated with ADME, taking into account the administration routine and other factors.
[00135] Em algumas modalidades, um inibidor de CD73 pode ser administrado (por exemplo, por via oral) em níveis de dosagem de cer- ca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/Kg, ou cerca de 1 mg/kg a cerca de mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Para administração de um agente oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas, e similares contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 ou 1000 mili- gramas do ingrediente ativo.[00135] In some embodiments, a CD73 inhibitor can be administered (eg, orally) at dosage levels from about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg, or about 1 mg µg/kg to about mg/kg of the subject's body weight per day, one or more times a day, to obtain the desired therapeutic effect. For administration of an oral agent, compositions may be provided in the form of tablets, capsules, and the like containing from 1.0 to 1000 milligrams of the active ingredient, particularly 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 or 1000 milligrams of active ingredient.
[00136] Em algumas modalidades, a dosagem do inibidor de CD73 desejado está contida em uma "forma de dosagem unitária". A frase "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discre- tas, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do inibi- dor de CD73, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, suficiente para produzir o efeito desejado. Será apreciado que os parâmetros de uma forma de dosagem unitária dependerão do(s) agente(s) específico(s) e do efeito a ser alcançado.In some embodiments, the dosage of the desired CD73 inhibitor is contained in a "unit dosage form". The phrase "unit dosage form" refers to physically discrete units, each unit containing a predetermined amount of the CD73 inhibitor, alone or in combination with one or more additional agents, sufficient to produce the desired effect. It will be appreciated that the parameters of a unit dosage form will depend on the specific agent(s) and the effect to be achieved.
[00137] Também são fornecidos no presente documento kits que compreendem um composto ou composição do inibidor de CD73. Os kits são geralmente na forma de uma estrutura física que aloja vários componentes e podem ser usados, por exemplo, na prática dos méto- dos fornecidos neste documento. Por exemplo, um Kit pode incluir um ou mais inibidores de CD73 descritos neste documento (fornecido em, por exemplo, um recipiente estéril), que pode estar na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração a um indiví- duo. O inibidor de CD73 pode ser fornecido em uma forma que está pronta para uso (por exemplo, um comprimido ou cápsula) ou em uma forma que requer, por exemplo, reconstituição ou diluição (por exem- plo, um pó) antes da administração. Quando os inibidores de CD73 estão em uma forma que precisa ser reconstituída ou diluída por um usuário, o kit também pode incluir diluentes (por exemplo, água esté- ril), tampões, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e similares, embalados com ou separadamente dos inibidores de CD73. Quando a terapia de combinação é contemplada, o kit pode conter vários agen- tes terapêuticos separadamente ou eles podem já estar combinados no kit. Cada componente do Kkit pode ser colocado dentro de um reci- piente individual e todos os vários recipientes podem estar dentro de uma única embalagem. Um kit da presente invenção pode ser projeta- do para as condições necessárias para manter adequadamente os componentes alojados nele (por exemplo, refrigeração ou congela- mento).Also provided herein are kits comprising a CD73 inhibitor compound or composition. Kits are usually in the form of a physical structure that houses several components and can be used, for example, in practicing the methods provided in this document. For example, a Kit can include one or more CD73 inhibitors described herein (provided in, for example, a sterile container), which can be in the form of a pharmaceutical composition suitable for administration to a subject. The CD73 inhibitor may be supplied in a form that is ready to use (eg a tablet or capsule) or in a form that requires, for example, reconstitution or dilution (eg a powder) before administration. When the CD73 inhibitors are in a form that needs to be reconstituted or diluted by a user, the kit may also include diluents (eg, sterile water), buffers, pharmaceutically acceptable excipients, and the like, packaged with or separately from the CD73 inhibitors. CD73. When combination therapy is contemplated, the kit may contain several therapeutic agents separately or they may already be combined in the kit. Each component of the Kkit can be placed inside an individual container and all the various containers can be contained in a single package. A kit of the present invention can be designed for the conditions necessary to properly maintain the components housed in it (eg, refrigeration or freezing).
[00138] Um kittambém pode conter um rótulo ou folheto informati- vo, incluindo informações de identificação para os componentes nele contidos e instruções para seu uso (por exemplo, parâmetros de dosa- gem, farmacologia clínica do(s) ingrediente(s) ativo(s), incluindo me- canismo de ação, farmacocinética e farmacodinâmica, efeitos adver- sos, contraindicações, etc.). Os rótulos ou folhetos informativos podem incluir informações do fabricante, como números de lote e datas de validade. O rótulo ou folheto informativo pode ser, por exemplo, inte- grado na estrutura física que aloja os componentes, contidos separa-[00138] A kit may also contain a label or package insert, including identifying information for the components it contains and instructions for their use (eg, dosage parameters, clinical pharmacology of the active ingredient(s) (s), including mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics, adverse effects, contraindications, etc.). Labels or package inserts may include manufacturer information such as lot numbers and expiration dates. The label or information leaflet can be, for example, integrated into the physical structure that houses the components, contained separately.
damente dentro da estrutura física, ou afixados a um componente do kit (por exemplo, uma ampola, tubo ou frasco).within the physical structure, or affixed to a component of the kit (eg, an ampoule, tube or vial).
[00139] A presente invenção será mais facilmente compreendida com referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos para ilus- trar a invenção e não devem ser interpretados como limitando o seu escopo de qualquer maneira.[00139] The present invention will be more readily understood with reference to the following examples, which are provided to illustrate the invention and should not be construed as limiting its scope in any way.
[00140] A menos que definido de outra forma ou o contexto clara- mente dite o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendi- do por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Deve ser entendido que quaisquer métodos e materiais similares ou equiva- lentes aos descritos neste documento podem ser usados na prática ou teste da invenção. Síntese de Composto[00140] Unless defined otherwise or the context clearly dictates otherwise, all technical and scientific terms used in this document have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. It is to be understood that any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in practicing or testing the invention. Compound Synthesis
[00141] Os compostos fornecidos neste documento podem ser pre- parados usando métodos convencionais e como descrito nos Exem- plos abaixo. RH Roy | Dicloreto de metilenodifosfônico = AO mo o No Fosfato de trimetila no-Rs R=o Y No > OH OH >The compounds provided herein can be prepared using conventional methods and as described in the Examples below. RH Roy | Methylenediphosphonic dichloride = AO mo o No Trimethyl phosphate no-Rs R=o Y No > OH OH >
OH OH OH OH sxOH OH OH OH sx
[00142] O composto de amina RNH> foi obtido de uma fonte comer- cial ou preparado de acordo com métodos descritos na literatura.[00142] The amine compound RNH> was obtained from a commercial source or prepared according to methods described in the literature.
[00143] Preparação de tampão de hidrogenocarbonato de trietila- mônio (TEAC). Uma solução 1 M de TEAC foi preparada adicionando gelo seco lentamente a uma solução 1 M de trietilamina em água por várias horas até que o pH da solução atingiu aproximadamente 7,4-7,6 (medido usando um medidor de pH).[00143] Preparation of Triethylammonium hydrogen carbonate buffer (TEAC). A 1M solution of TEAC was prepared by slowly adding dry ice to a 1M solution of triethylamine in water over several hours until the pH of the solution reached approximately 7.4-7.6 (measured using a pH meter).
[00144] O derivado de nucleosídeo de 2-cloropurina S-x (1 mmol, 1 eq.) Foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A solução foi resfri- ada com um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil) metano (4,0 eq.) em fosfato de trimetila (5 ML). À mistura resultante foi agitada a O ºC por 2-4 h, e a reação foi monitora- da por cromatografia em camada fina (TLC). A reação foi extinta por solução de TEAC, e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. À mistura foi extraída com diclorometano (DCM) e a fase aquosa foi iso- lada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de fase reversa com uma coluna C18, produzindo o produto como um sólido incolor. Exemplo 1. Síntese do composto 1[00144] The nucleoside derivative of 2-chloropurine S-x (1 mmol, 1 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The solution was cooled with an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4.0 eq.) in trimethyl phosphate (5 ML) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h, and the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC). The reaction was quenched by TEAC solution, and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with dichloromethane (DCM) and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase chromatography with a C18 column, yielding the product as a colorless solid. Example 1. Synthesis of compound 1
[00145] DIEA (diisopropiletilamina; 7,5 mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O- acetil-B-D-ribofuranosil)purina (5,0 mmol, 2236 mg, 1,0 eq.) e benzila- mina (5,0 mmol, 536 mg, 1,0 eq.) em dioxano (25 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solven- te foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. O intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH e agitado a 35 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo; e o material residual foi purificado por croma- tografia de coluna, produzindo o derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-1 (1818 mg).[00145] DIEA (diisopropylethylamine; 7.5 mmol, 969 mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri- O-acetyl-BD-ribofuranosyl)purine (5.0 mmol, 2236 mg, 1.0 eq.) and benzylamine (5.0 mmol, 536 mg, 1.0 eq.) in dioxane (25 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100 ml), washed with water (2 x 30 ml). The crude product was purified by column chromatography. The intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo; and the residual material was purified by column chromatography, yielding the nucleoside derivative 2-chloropurine S-1 (1818 mg).
[00146] S-1(1,0 mmol, 392 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), resfriado em um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4,0 eq.) em fos- fato de trimetila (5 mL). A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solu- ção TEAC, e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM, e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase re- versa (coluna C18), proporcionando o composto 1 como um sólido in- color (369 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) 5 ppm 2,46 (t, 2H), 4,23-4,74 (m, 7H), 6,01 (d, 1H), 7,19-7,38 (m, 5H), 8,59 (s, 1H); *C NMR (125 MHz, CD3Cl-d3) 5 ppm 40,12, 43,84, 63,92, 69,87, 74,64, 83,71, 88,50, 115,22, 126,92, 127,47, 128,13, 149,27, 154,08, 154,96, 160,55 ; !ºP NMR (200 MHz, CDsCl-d3) 5 ppm 12,94, 18,11; m/z (ESI*) 550,1. Exemplo 2. Síntese do composto 6S-1 (1.0 mmol, 392 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), cooled in an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4.0 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution, and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM, and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 1 as a colorless solid (369 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) 5 ppm 2.46 (t, 2H), 4.23-4.74 (m, 7H), 6.01 (d, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); *C NMR (125 MHz, CD3Cl-d3) 5ppm 40.12, 43.84, 63.92, 69.87, 74.64, 83.71, 88.50, 115.22, 126.92, 127 .47, 128.13, 149.27, 154.08, 154.96, 160.55; !°P NMR (200 MHz, CDsCl-d3) 5ppm 12.94, 18.11; m/z (ESI*) 550.1. Example 2. Synthesis of compound 6
[00147] DIEA(7,5mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,2 g, 1,0 eq.) e 1-naftalenometanamina (5,0 mmol, 786 mg, 1,0 eq.) em dioxano (25 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). O solvente foi removido (usando um evaporador ro- tativo), e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna. O intermediário foi dissolvido em solução de 50 mL de NH3/CH3OH e agitado a 35 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, produ- zindo S-6 (1,3 g).[00147] DIEA(7.5mmol, 969mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl) -BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.2 g, 1.0 eq.) and 1-naphthalenomethanamine (5.0 mmol, 786 mg, 1.0 eq.) in dioxane (25 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). The solvent was removed (using a rotary evaporator), and the residual material was purified by column chromatography. The intermediate was dissolved in 50 ml NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography, yielding S-6 (1.3 g).
[00148] S-6(1,0 mmol, 442 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), resfriado em um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4,0 eq.) em fos- fato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solu- ção TEAC, e o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM. A fase aquosa foi isolada, concentrada; e o ma- terial residual foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna[00148] S-6 (1.0 mmol, 442 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), cooled in an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4.0 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM. The aqueous phase was isolated, concentrated; and the residual material was purified by reverse phase chromatography (column
C18), produzindo o composto 6 como um sólido incolor (110 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) à ppm 0,88-0,91 (m, 3 H), 1,34-1,43 (m, 4 H), 1,67-1,68 (m, 2 H), 2,15-2,26 (m, 2 H), 4,16-4,22 (m, 2 H), 4,25-4,31 (m, 2 H), 4,38-4,41 (m, 1 H), 4,53-4,57 (m, 1 H), 4,74-4,76 (m, H), 6,13-1,15 (m, 1 H), 8,70-8,75 (m, 1H); ºC NMR (125 MHz, D2O0) 5 ppm 13,20, 21,60, 27,24, 27,55, 63,46, 67,12, 70,15, 74,34, 84,08, 84,14, 87,38, 120,98, 142,83, 150,24, 152,49, 153,22; 3*P NMR (200 MHz, D20) 5 ppm 16,15, 18,97; m/z (ES) 571,8. Exemplo 3. Síntese do composto 7C18), yielding compound 6 as a colorless solid (110 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) at ppm 0.88-0.91 (m, 3H), 1.34-1.43 (m , 4H), 1.67-1.68 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.25 -4.31 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.74-4.76 (m,H ), 6.13-1.15 (m, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O0) 5ppm 13.20, 21.60, 27.24, 27.55, 63.46, 67.12, 70.15, 74.34, 84.08, 84.14, 87.38, 120.98, 142.83, 150.24, 152.49, 153.22; 3*P NMR (200 MHz, D20) 5ppm 16.15, 18.97; m/z (ES) 571.8. Example 3. Synthesis of Compound 7
[00149] DIEA (7,5mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,2 g, 1,0 eq.) e 2-naftalenometanamina (5,0 mmol, 786 mg, 1,0 eq.) em dioxano (25 mL). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. O in- termediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH e agi- tado a 35 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, originando o derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-7 (1,159).[00149] DIEA (7.5mmol, 969mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl) -BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.2 g, 1.0 eq.) and 2-naphthalenomethanamine (5.0 mmol, 786 mg, 1.0 eq.) in dioxane (25 mL). The reaction was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). The crude product was purified by column chromatography. The intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography to give the nucleoside derivative 2-chloropurine S-7 (1.159).
[00150] S-7 (1,0 mmol, 442 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), e a solução foi resfriada com um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)|metano (4,0 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC, e o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C18), proporcionando o composto 7 como um só- lido incolor (105 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 2,11 (t, J = 19,7[00150] S-7 (1.0 mmol, 442 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), and the solution was cooled with an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)|methane (4.0 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase chromatography (C18 column), providing compound 7 as a colorless solid (105 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 2.11 (t, J = 19 .7
Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 4,29 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,88 (s, 2H), 5,79 (s, 1 H), 7,36-7,44(m, 4 H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1H); ºC NMR (125 MHz, D2O0) 5 ppm 27,57, 42,23, 63,39, 70,05, 74,16, 83,59, 86,92, 117,78, 122,74, 125,48, 125,88, 126,05, 126,26, 128,24, 128,43, 130,48, 132,19, 133,08, 139,02, 148,62, 153,86, 154,44. *'P NMR (202 MHz, D20) ô ppm 15,17, 19,58; m/z (ES) 598,2.Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.88 ( s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O0) 5ppm 27.57, 42.23, 63.39, 70.05, 74.16, 83.59, 86.92, 117.78, 122.74, 125.48, 125.88, 126.05, 126.26, 128.24, 128.43, 130.48, 132.19, 133.08, 139.02, 148.62, 153.86, 154.44. *'P NMR (202 MHz, D20) ô ppm 15.17, 19.58; m/z (ES) 598.2.
Exemplo 4. Síntese do composto 8Example 4. Synthesis of compound 8
[00151] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-8 (1,0 mmol, 415 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL); e a so- lução foi resfriada com um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4,0 eq.) em fosfato de tri- metila (5 mL), enquanto o banho de gelo era aplicado. A mistura resul- tante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TCL. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura de rea- ção foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado (cromatografia de coluna de fase reversa, coluna C18), para obter o produto como um sólido incolor (58 mg). *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2,12 (t, J = 19,7 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 4,27 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 7,36 (s, 3 H), 7,65 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,28 (s, 1H); ?9C NMR (125 MHz, D20) 5 ppm 44,04, 63,41, 70,06, 74,19, 83,73, 86,90, 125,50, 125,60, 126,00, 126,34, 127,38, 128,15, 132,13, 132,71, 135,18, 139,21, 153,96, 154,73; ?*P NMR (202 MHz, D20) 5 ppm 15,86, 19,01; m/z (ES) 598,4. Exemplo 5. Síntese do composto 9The nucleoside derivative 2-chloropurine S-8 (1.0 mmol, 415 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL); and the solution was cooled with an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4.0 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added while the ice bath was applied. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TCL. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified (reverse phase column chromatography, C18 column) to obtain the product as a colorless solid (58 mg). *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2.12 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4, 40 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.36 (s, 3H), 7, 65 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H); ?9C NMR (125 MHz, D20) 5ppm 44.04, 63.41, 70.06, 74.19, 83.73, 86.90, 125.50, 125.60, 126.00, 126.34 , 127.38, 128.15, 132.13, 132.71, 135.18, 139.21, 153.96, 154.73; ?*P NMR (202 MHz, D20) 5ppm 15.86, 19.01; m/z (ES) 598.4. Example 5. Synthesis of compound 9
[00152] DIEA (12,5 mmol, 1,6 g, 2,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,2 g, 1,0 eq.) e cloridrato de mematina (5,0 mmol, 1,0 g, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL) e concentrado. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna, para produzir o intermediário. O intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH, e a mistura foi agi- tada a 35 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, originando o derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-9 (1,1 g).[00152] DIEA (12.5 mmol, 1.6 g, 2.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri- O-acetyl-BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.2 g, 1.0 eq.) and mematine hydrochloride (5.0 mmol, 1.0 g, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100 ml), washed with water (2 x 30 ml) and concentrated. The residual material was purified by column chromatography to yield the intermediate. The intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution, and the mixture was stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography to give the nucleoside derivative 2-chloropurine S-9 (1.1 g).
[00153] S-9(1,0 mmol, 463 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL); e a mistura foi resfriada com um banho de gelo. À mistura fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. Após o término da reação, a reação foi extinta por solução TEAC. O pH da mistura foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM, e a fase aquosa foi isolada. A solução aquosa foi concentrada; e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), proporcio- nando o composto 9 como um sólido incolor (200 mg): *H NMR (500 MHz, D20) 5 ppm 0,76 (s, 6 H), 0,98 -1,12 (m, 2 H), 1,22 (s, 2H), 1,31 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 1,70 (dd, J = 29,4, 11,9 Hz, 4 H), 1,90 (s, 2H), 2,11 (t, J = 19,9 Hz, 3 H), 4,07 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 1 H), 4,67 - 4,63 (m, 1 H), 5,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H) ; ºC NMR (125 MHz, D2O) 5 ppm 25,96, 26,95, 29,97, 32,08, 39,23, 42,32, 50,32, 55,08, 63,73, 70,04, 74,33, 83,78, 87,45, 116,10, 138,34, 148,62, 153,57, 154,16; 3º*P NMR (200 MHz, D2O) 5 ppm 18,12; m/z (ES) 620,2. Exemplo 6. Síntese do composto 10[00153] S-9 (1.0 mmol, 463 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL); and the mixture was cooled with an ice bath. To the cold mixture, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. After completion of the reaction, the reaction was quenched by TEAC solution. The pH of the mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM, and the aqueous phase was isolated. The aqueous solution was concentrated; and the residue was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 9 as a colorless solid (200 mg): *H NMR (500 MHz, D20) 5 ppm 0.76 (s, 6 H), 0.98 - 1.12 (m, 2H), 1.22 (s, 2H), 1.31 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 29.4, 11.9 Hz, 4H), 1.90 (s, 2H), 2.11 (t, J = 19.9 Hz, 3H), 4.07 (s, 2H), 4 .28 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 5.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O) 5ppm 25.96, 26.95, 29.97, 32.08, 39.23, 42.32, 50.32, 55.08, 63.73, 70.04, 74.33, 83.78, 87.45, 116.10, 138.34, 148.62, 153.57, 154.16; 3rd*P NMR (200 MHz, D2O) 5ppm 18.12; m/z (ES) 620.2. Example 6. Synthesis of Compound 10
[00154] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-10 (1,0 mmol, 451 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), e a so- lução foi resfriada em um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimeti- la (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC por 2-4 h, e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM, e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 10 como um sólido incolor (60 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2,27 (t, J = 19,4 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2H), 4,35 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 7,27 (s, 4 H), 7,54 (s, 2H), 7,97 (s, 2 H), 8,33 (s, 1H) ; ºC NMR (125 MHz, D2O) ô ppm 16,73, 25,47, 26,48, 27,50, 57,39, 63,69, 70,09, 74,31, 83,84, 87,70, 113,16, 120,00, 122,84, 124,66, 126,42, 138,03, 143,08, 148,86, 152,70, 154,12 ; ?ºP NMR (200 MHz, D2O0) 5 ppm 17,43, 19,35- 19,97; m/z (ES) 608,0.[00154] The nucleoside derivative 2-chloropurine S-10 (1.0 mmol, 451 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), and the solution was cooled in a bath of ice. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h, and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM, and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 10 as a colorless solid (60 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2.27 (t, J = 19 .4Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.33 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O) ô ppm 16.73, 25.47, 26.48, 27.50, 57.39, 63.69, 70.09, 74.31, 83.84, 87.70, 113.16, 120.00, 122.84, 124.66, 126.42, 138.03, 143.08, 148.86, 152.70, 154.12; ?ºP NMR (200 MHz, D2O0) 5ppm 17.43, 19.35-19.97; m/z (ES) 608.0.
Exemplo 7. Síntese do composto 11Example 7. Synthesis of Compound 11
[00155] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-11 (1,0 mmol, 564 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A solu- ção foi resfriada em um banho de gelo; e à solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimeti- la (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a re- ação foi monitorada por TLC. Depois de ser temperado pela solução TEAC, o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. Esta mistura foi extraída com DCM, e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O mate- rial residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), fornecendo o composto 11 como um sólido incolor (100 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,22 (s, 14 H), 1,55 (s, 2 H), 1,92 (s, 4 H), 2,12 (t, J = 19,8 Hz, 2 H), 2,67 (d, J = 38,2 Hz, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 4,19 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 5,20 (d, J = 5,6 Hz, 4 H), 5,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H) ; ºC NMR (125 MHz, D2O0) à ppm 13,90, 22,48, 24,71, 25,52, 27,10, 29,26,[00155] The nucleoside derivative 2-chloropurine S-11 (1.0 mmol, 564 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The solution was cooled in an ice bath; and to the cold solution was added a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 ml). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. After being quenched by the TEAC solution, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. This mixture was extracted with DCM, and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 11 as a colorless solid (100 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 0.77 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.22 (s, 14H), 1.55 (s, 2H), 1.92 (s, 4H), 2.12 (t, J = 19, 8Hz, 2H), 2.67 (d, J = 38.2Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.6Hz, 4H), 5.88 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.51 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O0) at ppm 13.90, 22.48, 24.71, 25.52, 27.10, 29.26,
29,64, 31,41, 36,86, 37,49, 63,89, 70,44 ,74,37, 84,15, 86,83, 119,95, 127,82, 129,70, 149,34, 152,45, 152,86, 164,88 ,174,66; **P NMR (200 MHz, D20) ô ppm 16,04 ,18,65; m/z (ES) 720,4. Exemplo 8. Síntese do composto 1229.64, 31.41, 36.86, 37.49, 63.89, 70.44,74.37, 84.15, 86.83, 119.95, 127.82, 129.70, 149, 34, 152.45, 152.86, 164.88, 174.66; **P NMR (200 MHz, D20) ô ppm 16.04.18.65; m/z (ES) 720.4. Example 8. Synthesis of Compound 12
[00156] DIEA (7,5mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e 2-aminonaftaleno (5,0 mmol, 715 mg, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo; e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2x 30 mL). A solução de DCM foi concentrada até à secura; e o ma- terial residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um intermediário. O intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH, e a mistura foi agitada a 35 ºC durante a noite. O sol- vente foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, proporcionando o composto S-12 (670 mg).[00156] DIEA (7.5mmol, 969mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl) -BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and 2-aminonaphthalene (5.0 mmol, 715 mg, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo; and the residue was dissolved in DCM (100 ml), washed with water (2x 30 ml). The DCM solution was concentrated to dryness; and the residual material was purified by column chromatography, yielding an intermediate. The intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution, and the mixture was stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography to give compound S-12 (670 mg).
[00157] S-12(1,0 mmol, 427 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), e a solução foi resfriada em um banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi ex- tinta por solução TEAC, e o pH da mistura de reação extinta foi ajusta- do em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isola- da e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 12 como um sólido incolor (100 mg): *H NMR (D2O, 500 MHz) 5 ppm 2,21-2,29 (m, 2 H), 4,20-4,22 (m, 2 H), 4,40-4,44 (m, 1 H), 4,56-4,60 (m, 1 H), 4,78-4,80 (m, 1 H), 6,09-6,10 (m, 1 H), 7,58-7,64 (m, 3 H), 7,71-7,73 (m, 1 H), 7,97-7,99 (m, 1H) 8,02-8,04 (m, 2 H), 8,55 (s, 1H); 19C NMR (D2O, 125 MHz) 5 ppm 26,38, 27,37, 28,36, 63,61, 70,33,[00157] S-12 (1.0 mmol, 427 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), and the solution was cooled in an ice bath. To the cold solution, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution, and the pH of the quenched reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 12 as a colorless solid (100 mg): *H NMR (D2O, 500 MHz) 5 ppm 2.21-2.29 (m , 2H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.78 -4.80 (m, 1H), 6.09-6.10 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 1H) H), 7.97-7.99 (m, 1H) 8.02-8.04 (m, 2H), 8.55 (s, 1H); 19C NMR (D2O, 125 MHz) 5ppm 26.38, 27.37, 28.36, 63.61, 70.33,
84,01, 86,76, 118,06, 121,57, 122,25, 125,52, 126,23, 126,41, 139,82, 149,74, 153,39, 153,47; ?'P NMR (D2O, 200 MHz) 5 ppm 16,14, 18,96; m/z (ES) 583,9. Exemplo 9. Síntese do composto 1584.01, 86.76, 118.06, 121.57, 122.25, 125.52, 126.23, 126.41, 139.82, 149.74, 153.39, 153.47; ?'P NMR (D2O, 200 MHz) 5ppm 16.14, 18.96; m/z (ES) 583.9. Example 9. Synthesis of Compound 15
[00158] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-15 (1,0 mmol, 513 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistu- ra foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de uma so- lução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC por 2-4 h, e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 15 como um sólido incolor (30 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 0,70 (t, J = 6,3 Hz, 3H) 1,06 (s, 16 H), 1,27 (s, 2H), 1,58 (s, 2 H), 2,10 (t, J = 19,7 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 32,1 Hz, 4 H), 4,27 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 6,00 (d, J= 4,7 Hz, 1H),8,60 (s, 1H) ; 9C NMR (125 MHz, D20) 5 ppm 13,73, 22,40, 25,51, 27,55, 28,40, 29,07, 29,36, 31,66, 63,64, 66,70, 70,27, 74,36, 83,95, 87,18, 120,57, 142,65, 150,05, 152,38, 153,21; ºº*P NMR (200 MHz, D20) 5 ppm 15,64,18,89; m/z (ES) 670,1. Exemplo 10. Síntese do composto 16The nucleoside derivative 2-chloropurine S-15 (1.0 mmol, 513 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h, and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 15 as a colorless solid (30 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 0.70 (t, J = 6 0.3 Hz, 3H) 1.06 (s, 16H), 1.27 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 2.10 (t, J = 19.7 Hz, 2H) , 4.12 (d, J = 32.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 6. 00 (d, J=4.7Hz, 1H), 8.60 (s, 1H); 9C NMR (125 MHz, D20) 5ppm 13.73, 22.40, 25.51, 27.55, 28.40, 29.07, 29.36, 31.66, 63.64, 66.70, 70.27, 74.36, 83.95, 87.18, 120.57, 142.65, 150.05, 152.38, 153.21; °°*P NMR (200 MHz, D20) 5ppm 15.64.18.89; m/z (ES) 670.1. Example 10. Synthesis of Compound 16
[00159] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-16 (1,0 mmol, 478 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL); e a mis- tura foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purifica-[00159] The nucleoside derivative 2-chloropurine S-16 (1.0 mmol, 478 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL); and the mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified.
do por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), forne- cendo o composto 16 como um sólido incolor (250 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 1,64 (s, 11 H), 1,91 (s, 4 H), 2,16 (t, J = 19,8 Hz, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 4,14 (dddd, J = 6,8, 5,9, 4,1, 1,6 Hz, 3 H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 4,56 - 4,46 (m, 1 H), 6,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H),8,72 (s, 1H) ºC NMR (125 MHz, D2O0) à ppm 16,75, 27,23, 28,38, 33,41, 36,07, 42,03, 51,44, 63,47, 70,17, 74,37, 84,19, 87,49, 115,91, 121,90, 143,36, 149,28, 153,15 173,66; ?ºP NMR (200 MHz, D2O0) 5 ppm 16,37, 18,85; m/z (ES) 634,1. Exemplo 11. Síntese do composto 17determined by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 16 as a colorless solid (250 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 1.64 (s, 11 H), 1 .91 (s, 4H), 2.16 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 4.14 (dddd, J = 6.8, 5, 9, 4.1, 1.6 Hz, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 6.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H) °C NMR (125 MHz, D2O0) at ppm 16.75, 27.23, 28.38, 33.41, 36.07, 42.03 , 51.44, 63.47, 70.17, 74.37, 84.19, 87.49, 115.91, 121.90, 143.36, 149.28, 153.15 173.66; ?ºP NMR (200 MHz, D2O0) 5ppm 16.37, 18.85; m/z (ES) 634.1. Example 11. Synthesis of Compound 17
[00160] DIEA (12,5 mmol, 1,6 g, 2,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e cloridrato de 2-adamantanamina (5,0 mmol, 0,94 g, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). A camada orgânica foi concentrada; e o material re- sidual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um inter- mediário. Este intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH e agitado a 35 ºC durante a noite. Após evaporação do solvente, o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, fornecendo derivados de nucleosídeo 2-cloropurina S-17 (880 mg).[00160] DIEA (12.5 mmol, 1.6 g, 2.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri- O-acetyl-BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and 2-adamantanamine hydrochloride (5.0 mmol, 0.94 g, 1.0 eq.) in 25 ml of dioxane. The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). The organic layer was concentrated; and the residual material was purified by column chromatography, yielding an intermediate. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. After evaporation of the solvent, the residual material was purified by column chromatography, yielding 2-chloropurine S-17 nucleoside derivatives (880 mg).
[00161] O composto S-17 (1,0 mmol, 435 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL); e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. À mistura fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofos- foril)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. À reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 17 como um sólido incolor (30 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1,60 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,71 (s, 2H), 1,82 (d, J = 20,8 Hz, 7 H), 1,96 (d, J= 19,6 Hz, 4 H), 2,14 (t, J = 19,8 Hz, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 4,20 (s, 1 H), 4,31 (s, 1H), 4,47 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8,41 (s, 1H) ; ºC NMR (125 MHz, D2O0) 5 ppm 16,70, 26,77, 30,81, 31,44, 36,48, 36,86, 57,36, 63,51, 70,23, 74,20, 83,97, 86,73, 139,05,154,39 ; 3ºP NMR (200 MHz, D20) ô ppm 15,85,19,04 ; m/z (ES) 592,0. Exemplo 12. Síntese do composto 18Compound S-17 (1.0 mmol, 435 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL); and the mixture was cooled in an ice bath. To the cold mixture, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 17 as a colorless solid (30 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1.60 (d, J = 12 0.7Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.82 (d, J = 20.8Hz, 7H), 1.96 (d, J=19.6Hz, 4H), 2.14 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.47 ( t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O0) 5ppm 16.70, 26.77, 30.81, 31.44, 36.48, 36.86, 57.36, 63.51, 70.23, 74.20, 83.97, 86.73, 139.05,154.39; 3°P NMR (200 MHz, D20) ô ppm 15.85.19.04; m/z (ES) 592.0. Example 12. Synthesis of Compound 18
[00162] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-18 (1,0 mmol, 512 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistu- ra foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de uma so- lução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por cromatografia em camada fina. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O mate- rial residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 18 como um sólido incolor (70 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) ô ppm 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,52 (s, 18 H), 1,60 - 1,74 (m, 2 H), 2,33 (t, J = 19,8 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,27 (d, J = 21,4 Hz, 3 H), 4,47 - 4,61 (m, 1 H), 4,71 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H),8,76 (s, 1H); **C NMR (125 MHz, CD3O0D-ds) 5 ppm 13,01, 22,30, 26,62, 28,98, 29,28, 31,63, 39,56, 63,95, 70,57, 74,91, 84,44, 87,86, 118,78, 142,32, 150,79, 151,78, 151,97 154,17; 3P NMR (200MHz, CD3O0D-ds) 5 ppm 16,03,20,25; m/z(ES), 669,2. Exemplo 13. Síntese do composto 19The nucleoside derivative 2-chloropurine S-18 (1.0 mmol, 512 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by thin layer chromatography. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 18 as a colorless solid (70 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) ô ppm 0.93 (t , J = 6.8Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 2.33 (t, J = 19.8Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.27 (d, J = 21.4 Hz, 3 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H) , 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); **C NMR (125 MHz, CD3O0D-ds) 5ppm 13.01, 22.30, 26.62, 28.98, 29.28, 31.63, 39.56, 63.95, 70.57, 74.91, 84.44, 87.86, 118.78, 142.32, 150.79, 151.78, 151.97 154.17; 3P NMR (200MHz, CD3O0D-ds) 5ppm 16.03.20.25; m/z(ES), 669.2. Example 13. Synthesis of Compound 19
[00163] DIEA (7,5mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil)DIEA (7.5mmol, 969mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl) -BD-ribofuranosyl)
purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e di-N-dodecilamina (5,0 mmol, 1,8 9, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo; e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2x 30 mL). A camada orgânica foi concentrada até à secura; e o ma- terial residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um composto intermediário. Este intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH, e a mistura foi agitada a 35 ºC durante a noite. Após a remoção do solvente em vácuo, o produto material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo derivados de nucleosídeo 2-cloropurina S-19 (1,39).purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and di-N-dodecylamine (5.0 mmol, 1.89, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo; and the residue was dissolved in DCM (100 ml), washed with water (2x 30 ml). The organic layer was concentrated to dryness; and the residual material was purified by column chromatography, yielding an intermediate compound. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution, and the mixture was stirred at 35 °C overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residual material product was purified by column chromatography, yielding 2-chloropurine S-19 nucleoside derivatives (1,39).
[00164] S-19 (1,0 mmol, 637 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo, se- guido pela adição de uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. À mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concen- trada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), fornecendo o composto 19 como um sólido incolor (150 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) 5 ppm 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,32 - 1,46 (m, 36 H), 1,72 (s, 4 H), 2,36 (t, J = 20,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2 H), 4,11 - 4,382(m, 5 H), 4,47 (s, 1 H), 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H),8,37 (s, 1H); *?9C NMR (125 MHz, CD;OD- da) & ppm 13,08, 22,34, 26,44, 29,08, 29,34, 31,68, 64,24, 70,51, 74,51, 83,84, 87,46 118,27, 137,84, 151,64, 153,46, 154,25; ?ºP NMR (200 MHz, CD3OD-d4s) 5 ppm 16,20,19,99; m/z (ES) 794,6. Exemplo 14. Síntese do composto 20[00164] S-19 (1.0 mmol, 637 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 19 as a colorless solid (150 mg): *H NMR (500 MHz, CD3OD-ds) 5 ppm 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 - 1.46 (m, 36H), 1.72 (s, 4H), 2.36 (t, J = 20.0Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.11 - 4.382(m, 5H), 4.47 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6 .04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H); *?9C NMR (125 MHz, CD;OD-da) &ppm 13.08, 22.34, 26.44, 29.08, 29.34, 31.68, 64.24, 70.51, 74, 51, 83.84, 87.46 118.27, 137.84, 151.64, 153.46, 154.25; ?ºP NMR (200 MHz, CD3OD-d4s) 5ppm 16.20, 19.99; m/z (ES) 794.6. Example 14. Synthesis of Compound 20
[00165] —DIEA (7,5 mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil)[00165] -DIEA (7.5 mmol, 969 mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O -acetyl-BD-ribofuranosyl)
purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e 2-antracenamina (5,0 mmol, 1,0 g, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2x 30 mL). A camada orgânica foi concentrada até à secura; e o ma- terial residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um composto intermediário. Este intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH e agitado a 35 ºC durante a noite. O sol- vente foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, originando o derivado de nucleosídeo 2- cloropurina S-20 (770 mg).purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and 2-anthracenamine (5.0 mmol, 1.0 g, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x 30ml). The organic layer was concentrated to dryness; and the residual material was purified by column chromatography, yielding an intermediate compound. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography to give the nucleoside derivative 2-chloropurine S-20 (770 mg).
[00166] S-20 (1,0 mmol, 477 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo, se- guido pela adição de uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. À mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concen- trada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), fornecendo o composto 20 como um sólido incolor (80 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2,25 (t, Jy = 19,4 Hz, 2 H), 4,28 (d, J = 58,1 Hz, 3 H), 4,46 (s, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 7,19 (s, 3 H), 7,57 (d, J = 73,7 Hz, 4H) ,7,85 (s, 2 H), 8,21 (s, 1H); ?ºP NMR (200 MHz, D20) 5 ppm 18,42,19,15; m/z (ES) 633,9. Exemplo 15. Síntese do composto 22[00166] S-20 (1.0 mmol, 477 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), providing compound 20 as a colorless solid (80 mg): *H NMR (500 MHz, D2O) 5 ppm 2.25 (t, Jy = 19 .4Hz, 2H), 4.28 (d, J = 58.1Hz, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.19 (s , 3H), 7.57 (d, J = 73.7Hz, 4H), 7.85 (s, 2H), 8.21 (s, 1H); ?ºP NMR (200 MHz, D20) 5ppm 18.42.19.15; m/z (ES) 633.9. Example 15. Synthesis of Compound 22
[00167] DIEA (7,5 mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e 1-adamantanamina (5,0 mmol, 756 mg, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). Após a remoção do solvente, o material residual foi purifi- cado por cromatografia de coluna, fornecendo um composto interme- diário. Este intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH, e a mistura foi agitada a 35 ºC durante a noite. O solven- te foi evaporado em vácuo, e o material residual foi purificado por cro- matografia de coluna, originando o derivado de nucleosídeo 2-cloropu- rina S-22 (770 mg).DIEA (7.5 mmol, 969 mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O- acetyl-BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and 1-adamantanamine (5.0 mmol, 756 mg, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). After removing the solvent, the residual material was purified by column chromatography, providing an intermediate compound. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution, and the mixture was stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residual material was purified by column chromatography to give the nucleoside derivative 2-chloropurine S-22 (770 mg).
[00168] S-22 (1,0 mmol, 435 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo, se- guido pela adição de uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. À mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concen- trada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 22 como um sólido incolor (100 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1,64 (s, 6H),2,06 (d, J = 33,5 Hz, 9H),2,17 (d, J = 19,9 Hz, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 4,30 (d J = 0,9 Hz, 1 H), 4,45 (ddd, J = 5,9, 3,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,68 - 4,65 (m, 1 H), 5,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H),8,38 (s, 1H) ºC NMR (125 MHz, D2O0) 5 ppm 26,22, 27,22, 29,28, 35,72, 40,80, 53,50, 63,57, 70,19, 74,20, 83,95, 86,81, 138,60, 148,74, 153,76 154,43 ; º*P NMR (200 MHz, D2O) 5 ppm 16,38, 18,81; m/z (ES-) 592,2. Exemplo 16. Síntese do composto 23S-22 (1.0 mmol, 435 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 22 as a colorless solid (100 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1.64 (s, 6H), 2.06 (d, J = 33.5 Hz, 9H), 2.17 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.30 (d J = 0.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 5.9, 3.0, 2.0Hz, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 5, 94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H) °C NMR (125 MHz, D2O0) 5ppm 26.22, 27.22, 29.28, 35.72, 40, 80, 53.50, 63.57, 70.19, 74.20, 83.95, 86.81, 138.60, 148.74, 153.76 154.43; º*P NMR (200 MHz, D2O) 5ppm 16.38, 18.81; m/z (ES-) 592.2. Example 16. Synthesis of Compound 23
[00169] O derivado de nucleosídeo 2-cloropurina S-23 (1,0 mmol, 481 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL), e a mis- tura foi resfriada em um banho de gelo. À mistura fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimeti- la (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a re-[00169] The nucleoside derivative 2-chloropurine S-23 (1.0 mmol, 481 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL), and the mixture was cooled in a bath of ice. To the cold mixture, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the re-
ação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da mistura de reação foi ajustado em 7-8. A mistura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material resi- dual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 23 como um sólido incolor (141 mg): *H NMR (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0,90-0,97 (m, 9 H), 1,18-1,20 (m, 1 H), 1,36-1,40 (m, 1º H), 1,75-1,80 (m, 1 H), 1,90-1,97 (m, 1 H), 2,00-2,30 (m, 2 H), 2,40-2,45 (m, 1 H), 4,20-4,25 (m, 2 H), 4,40-4,44 (m, 1 H), 4,44-4,57 (m, 1 H), 4,72-4,73 (m,1 H), 4,91-5,05 (m, 1 H), 6,43-6,45 (m, 1 H), 9,02 (m, 1H); ºC NMR (D2O, 125 MHz) 5 12,74, 18,03, 18,90, 35,91, 44,47, 47,41, 48,45, 63,50, 70,16, 74,34, 83,22, 84,06, 84,13, 87,37, 120,84, 142,72, 150,23, 152,41, 153,24, 153,45 ppm; 3ºP NMR (D2O, 200 MHz) 5 ppm 16,49, 18,79; m/z (ES) 638,0. Exemplo 17. Síntese do composto 31action was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 23 as a colorless solid (141 mg): *H NMR (D2O, 500 MHz) 5 ppm 0.90-0.97 (m, 9H), 1.18-1.20 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1st H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1 .90-1.97 (m, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 1H), 4.20-4.25 (m) , 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.72-4.73 (m,1H), 4.91 -5.05 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 9.02 (m, 1H); °C NMR (D2O, 125 MHz) 5 12.74, 18.03, 18.90, 35.91, 44.47, 47.41, 48.45, 63.50, 70.16, 74.34, 83 .22, 84.06, 84.13, 87.37, 120.84, 142.72, 150.23, 152.41, 153.24, 153.45 ppm; 3°P NMR (D2O, 200 MHz) 5ppm 16.49, 18.79; m/z (ES) 638.0. Example 17. Synthesis of Compound 31
[00170] DIEA (7,5 mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e 3-azaespiro[4,5]decano (5,0 mmol, 696 mg, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). A camada orgânica foi evaporada até à secura, e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, proporcio- nando um composto intermediário. Este intermediário foi dissolvido em 50 mL de solução de NH3/CH3OH e agitado a 35 ºC durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo; e o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo o derivado de nucleosídeo 2- cloropurina correspondente, S-31 (1,1 g).[00170] DIEA (7.5 mmol, 969 mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O- acetyl-BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and 3-azaspiro[4.5]decane (5.0 mmol, 696 mg, 1.0 eq.) in 25 ml of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). The organic layer was evaporated to dryness, and the residual material was purified by column chromatography to provide an intermediate compound. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution and stirred at 35 °C overnight. The solvent was evaporated in vacuo; and the residual material was purified by column chromatography, yielding the corresponding 2-chloropurine nucleoside derivative, S-31 (1.1 g).
[00171] S-31 (1,0 mmol, 423 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL); e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. À mistura fria foi adicionada uma solução de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi ex- tinta por solução TEAC; e o pH da mistura foi ajustado em 7-8. A mis- tura foi extraída com DCM; e a fase aquosa foi recolhida e concentra- da. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 31 como um sólido incolor (140 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1,43 (t, J = 22,8 Hz, H), 1,83 (d, J = 52,0 Hz, 2 H), 2,15 (t, J = 19,7 Hz, 2 H), 3,38 (s, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 40,1 (s, 1 H), 4,12(s, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,49 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,67 - 4,70 (m, 1 H), 5,97-5,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,36-8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H); ºC NMR (125 MHz, D2O) 5 ppm 7,67, 8,70, 9,72, 22,92, 27,41,34,49, 45,49, 47,78, 69,61, 73,58, 74,79, 86,08, 87,43, 118,15, 139,22, 150,08, 153,06 153,84; 3º*P NMR (200 MHz, D20) 5 ppm 15,71,19,11; m/z (ES) 580,0. Exemplo 18. Síntese do composto 51S-31 (1.0 mmol, 423 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL); and the mixture was cooled in an ice bath. To the cold mixture, a solution of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the mixture was adjusted to 7-8. The mixture was extracted with DCM; and the aqueous phase was collected and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 31 as a colorless solid (140 mg): *H NMR (500 MHz, D2O0) 5 ppm 1.43 (t, J = 22 0.8 Hz, H), 1.83 (d, J = 52.0 Hz, 2 H), 2.15 (t, J = 19.7 Hz, 2 H), 3.38 (s, 1 H) , 3.58 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 40.1 (s, 1H), 4.12(s, 2H), 4.32 (s, 1H) , 4.49 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 5.97-5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H ), 8.36-8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O) 5ppm 7.67, 8.70, 9.72, 22.92, 27.41.34.49, 45.49, 47.78, 69.61, 73.58, 74.79, 86.08, 87.43, 118.15, 139.22, 150.08, 153.06, 153.84; 3rd*P NMR (200 MHz, D20) 5ppm 15.71,19.11; m/z (ES) 580.0. Example 18. Synthesis of Compound 51
[00172] DIEA (7,5 mmol, 969 mg, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dicloro-9-(2',3',5'-tri-O-acetil-B-D-ribofuranosil) purina (5,0 mmol, 2,23 g, 1,0 eq.) e nortropina (5,0 mmol, 636 mg, 1,0 eq.) em 25 mL de dioxano. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavado com água (2 x 30 mL). O material residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um composto intermediário. Este intermediário foi dissolvi- do em 50 mL de solução de NH3/CH3OH, e a mistura foi agitada a 35 ºC durante a noite. Após a remoção do solvente (in vacuo), o material residual foi purificado por cromatografia de coluna, produzindo um de- rivado do nucleosídeo S-51 de 2-cloropurina (1,2 g).DIEA (7.5 mmol, 969 mg, 1.5 eq.) was added dropwise to a solution of 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O- acetyl-BD-ribofuranosyl) purine (5.0 mmol, 2.23 g, 1.0 eq.) and nortropin (5.0 mmol, 636 mg, 1.0 eq.) in 25 mL of dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue dissolved in DCM (100ml), washed with water (2x30ml). The residual material was purified by column chromatography, yielding an intermediate compound. This intermediate was dissolved in 50 mL of NH3/CH3OH solution, and the mixture was stirred at 35 °C overnight. After removal of solvent (in vacuo), the residual material was purified by column chromatography, yielding an S-51 nucleoside derivative of 2-chloropurine (1.2 g).
[00173] O composto S-51 (1,0 mmol, 411 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em fosfato de trimetila (10 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de bis(diclorofosforil)metano (4 eq.) em fosfato de trimetila (5 mL). A mistura resultante foi agitada a O ºC du- rante 2-4 h; e a reação foi monitorada por TLC. A reação foi extinta por solução TEAC; e o pH da solução de reação foi ajustado em 7-8. À mistura foi extraída em seguida com DCM; e a fase aquosa foi isolada e concentrada. O material residual foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (coluna C18), produzindo o composto 51 como um sólido incolor (160 mg): *H NMR (500 MHz, D20) 5 ppm 1,78 - 2,42 (m, 11 H), 4,06 (s, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,28 - 4,37 (m, 1 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 4,82 - 4,88 (m, 1 H), 5,38 (dd, J = 3,4, 2,4 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H),8,40 (s, 1H); ºC NMR (125 MHz, D2O) 5 ppm 26,05, 27,10, 27,68, 37,08, 38,20,53,79, 54,40, 64,38, 70,20, 74,09, 83,99, 86,71, 117,78, 138,54, 151,12 ,154,22; ?ºP NMR (200 MHz, D2O) 5 ppm 16,90,18,63; m/z (ES) 568,0. Ensaios Biológicos Ensaio de rastreamento de inibidor de CD73Compound S-51 (1.0 mmol, 411 mg, 1.0 eq.) was dissolved in trimethyl phosphate (10 mL). The mixture was cooled in an ice bath, followed by the addition of bis(dichlorophosphoryl)methane (4 eq.) in trimethyl phosphate (5 mL). The resulting mixture was stirred at 0 °C for 2-4 h; and the reaction was monitored by TLC. The reaction was quenched by TEAC solution; and the pH of the reaction solution was adjusted to 7-8. The mixture was then extracted with DCM; and the aqueous phase was isolated and concentrated. The residual material was purified by reverse phase column chromatography (C18 column), yielding compound 51 as a colorless solid (160 mg): *H NMR (500 MHz, D20) 5 ppm 1.78 - 2.42 (m) , 11H), 4.06 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.82 - 4.88 (m, 1 H), 5.38 (dd, J = 3.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 5.6 Hz , 1H), 8.40 (s, 1H); °C NMR (125 MHz, D2O) 5ppm 26.05, 27.10, 27.68, 37.08, 38.20.53.79, 54.40, 64.38, 70.20, 74.09, 83.99, 86.71, 117.78, 138.54, 151.12,154.22; ?ºP NMR (200 MHz, D2O) 5ppm 16.90.18.63; m/z (ES) 568.0. Biological Assays CD73 Inhibitor Screening Assay
[00174] Para avaliar o efeito inibidor dos compostos na CD73, foi usado o Kit Malachite Green Phosfate Detection (R&D, Cat % DY996). Resumidamente, os compostos foram dissolvidos e diluídos para a concentração desejada usando tampão sem fosfato (Tris-HCI, pH 7,3). ul da solução do composto foram adicionados a um volume igual de solução de proteína CD73 (concentração 2 x, 0,5 ug/mL, Novopro- tein, Cat t C446), seguido por uma incubação de 5 minutos em tempe- ratura ambiente. 10 ul de Reagente Verde Malaquita A foram adicio- nados a cada cavidade, bem misturados e incubados por 10 minutos em temperatura ambiente. 10 ul de Reagente Verde Malaquita B fo- ram então adicionados a cada cavidade, bem misturados e incubados por 20 minutos em temperatura ambiente. Finalmente, a densidade óptica de cada cavidade foi determinada usando um leitor de micropla- cas ajustado em 620 nm. A atividade inibidora de compostos selecio- nados é fornecida na Tabela 2.To assess the inhibitory effect of the compounds on CD73, the Malachite Green Phosfate Detection Kit (R&D, Cat % DY996) was used. Briefly, compounds were dissolved and diluted to the desired concentration using phosphate-free buffer (Tris-HCI, pH 7.3). ul of the compound solution was added to an equal volume of CD73 protein solution (2x concentration, 0.5 ug/ml, Novoprotein, Cat t C446), followed by a 5 minute incubation at room temperature. 10 ul of Malachite A Green Reagent was added to each well, mixed well and incubated for 10 minutes at room temperature. 10 ul of Malachite B Green Reagent was then added to each well, mixed well and incubated for 20 minutes at room temperature. Finally, the optical density of each well was determined using a microplate reader set at 620 nm. The inhibitory activity of selected compounds is given in Table 2.
Tabela 2. Atividade inibidora do composto no ensaio da enzima CD73. | E | E | E | | | e | E | Rj | E | EN | |Table 2. Inhibitory activity of the compound in the CD73 enzyme assay. | And | And | And | | | and | And | Rj | And | EN | |
FR e | | E | 1"+" denota ICso > 100 nM; "++"denota ICso de 10-100 nM; "+++"denota ICso < 10 nM.FR and | | And | 1"+" denotes IC 50 >100 nM; "++" denotes IC 50 of 10-100 nM; "+++" denotes IC 50 < 10 nM.
2. Ensaio baseado em células da atividade de CD732. Cell-based assay of CD73 activity
[00175] Prepare a solução de composto 5x dissolvendo e diluindo os compostos para as concentrações desejadas usando RMPI-1640 sem soro contendo meio AMP 1 uM. As células A375 são coletadas e lavadas duas vezes com PBS, depois suspensas em meio RMPI-1640 sem soro até uma densidade de 1,125 x 10º/mL. Alíquota de 80 ul da suspensão de células em uma placa de 96 cavidades, em seguida,[00175] Prepare the 5x compound solution by dissolving and diluting the compounds to the desired concentrations using serum free RMPI-1640 containing 1 uM AMP medium. A375 cells are collected and washed twice with PBS, then suspended in serum-free RMPI-1640 medium to a density of 1.125 x 10/ml. Aliquot 80 μl of the cell suspension into a 96-well plate, then
adicione 20 uL da solução de composto 5x, misture delicadamente e culture por 16 horas a 37 ºC, 5 % de CO». Após a incubação, transfira 50 ul do sobrenadante de cada cavidade para uma nova placa de 96 cavidades. Em seguida, adicione sequencialmente 2 ul de ATP 2,5 UM e 50 uL de reagente Celltiter Glo a cada cavidade. Meça a lumi- nescência usando PheraStar (BMG).add 20 uL of the 5x compound solution, mix gently and culture for 16 hours at 37°C, 5% CO». After incubation, transfer 50 µl of the supernatant from each well to a new 96-well plate. Then sequentially add 2 μl 2.5 MU ATP and 50 μl Celltiter Glo reagent to each well. Measure luminescence using PheraStar (BMG).
3. Avaliação farmacocinética dos compostos3. Pharmacokinetic evaluation of compounds
[00176] Seguindo um única administração i.v. (1 mg/kg) ou i.g. (3 mg/kg) dos compostos a ratos SD machos em jejum, amostras de sangue foram coletadas em 0,08, 0,25, 0,5, 1, 24, 6,8 e 24 h após a administração. O plasma foi separado por centrifugação (8000 rpm) e congelado (-20 ºC) até a análise da amostra. As concentrações dos compostos no plasma do rato foram determinadas por HPLC-MS/MS. O plasma foi dispensado em tubos apropriados contendo padrão inter- no e metanol ou acetonitrila. Os tubos foram misturados vigorosamen- te durante 3 minutos para atingir a desproteinização e depois centrifu- gados a 8.000 rpm durante 5 minutos. O sobrenadante foi transferido para um frasco coletor de amostras automático e foi injetado no siste- ma cromatográfico. Os parâmetros farmacocinéticos incluindo AUCo+, Cmax, tmax ti2, MRT, CI e Vd foram calculados usando o software WinNonlin 6.3. A biodisponibilidade absoluta foi calculada como segue: F = [AUC (i.g.)*dose(i.v.)] / [AUC (i.v.)*dose (i.v.)]*100 %.Following a single i.v. (1 mg/kg) or i.g. (3 mg/kg) of the compounds to fasting male SD rats, blood samples were collected at 0.08, 0.25, 0.5, 1, 24, 6.8 and 24 h after administration. The plasma was separated by centrifugation (8000 rpm) and frozen (-20°C) until sample analysis. Rat plasma concentrations of compounds were determined by HPLC-MS/MS. Plasma was dispensed into appropriate tubes containing internal standard and methanol or acetonitrile. Tubes were mixed vigorously for 3 minutes to achieve deproteinization and then centrifuged at 8,000 rpm for 5 minutes. The supernatant was transferred to an automatic sample collection vial and injected into the chromatographic system. Pharmacokinetic parameters including AUCo+, Cmax, tmax ti2, MRT, CI and Vd were calculated using WinNonlin 6.3 software. Absolute bioavailability was calculated as follows: F = [AUC (i.g.)*dose(i.v.)] / [AUC (i.v.)*dose (i.v.)]*100%.
[00177] Embora esta invenção seja descrita em detalhes com refe- rência às suas modalidades, essas modalidades são oferecidas para ilustrar, mas não para limitar a invenção. É possível fazer outras moda- lidades que usam os princípios da invenção e que caem dentro do seu espírito e escopo, como definido pelas reivindicações anexas.[00177] Although this invention is described in detail with reference to its embodiments, these embodiments are offered to illustrate but not to limit the invention. It is possible to make other modalities which use the principles of the invention and which fall within its spirit and scope as defined by the appended claims.
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