BR112021002106A2 - método para aprimorar a eficácia de agente anticâncer - Google Patents

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Abstract

“método para aprimorar a eficácia de agente anticâncer”. a presente invenção se refere a um método para aprimorar a eficácia terapêutica de um agente anticâncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um adsorvente ou de uma enzima inativadora de antibiótico a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

Description

“MÉTODO PARA APRIMORAR A EFICÁCIA DE AGENTE ANTICÂNCER” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere ao campo de terapias. Mais particularmente, é revelado, no presente documento, um método para aprimorar a eficácia terapêutica de um agente anticâncer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um adsorvente a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em particular, a presente invenção pode ser usada para prevenir a perturbação da microbiota intestinal em um indivíduo e aprimorar, desse modo, a eficácia terapêutica de um agente anticâncer administrado ao indivíduo em necessidade do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O câncer é caracterizado pelo crescimento descontrolado de células no corpo, levando à invasão de órgãos essenciais e, frequentemente, à morte. Inicialmente, o tratamento farmacológico do câncer utilizava agentes citotóxicos não específicos que eram direcionados a todas as células de divisão rápida, incluindo as células normais. Esses agentes citotóxicos não específicos têm efeitos antitumorais, mas seu uso é frequentemente limitado por severas toxicidades e eles frequentemente não curam os pacientes de maneira durável. À medida que a compreensão das proteínas e vias que permitem que as células cancerosas cresçam se desenvolveu, foram desenvolvidos agentes mais novos e mais direcionados que bloqueiam as proteínas específicas que são ativadas nas células cancerosas.
[0003] Em particular, foram desenvolvidos agentes imuno- oncológicos: eles usam o sistema imune do paciente para ajudar a tratar o câncer. O sistema imune tem o maior potencial para a destruição específica de tumores sem nenhuma toxicidade para o tecido normal e para a imunidade a longo prazo que pode prevenir a recorrência de câncer de maneira duradoura. Além disso, a eficácia de tais agentes pode ser aprimorada.
[0004] Recentemente, mostrou-se que a composição da microbiota tem uma grande influência na eficácia da imunovigilância anticâncer e, desse modo, pode contribuir para a atividade terapêutica dos inibidores de ponto de verificação imunológico que têm como alvo a proteína de linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) ou o eixo da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) / ligante 1 de morte celular programada 1 (PD-L1), bem como a atividade de quimioterapias imunogênicas (Routy et al., Nat Rev Clin Oncol. Junho de 2018;15(6):382-396).
[0005] Em um contexto mais geral, a alteração da microbiota tem sido associada à eficácia prejudicada da quimioterapia. Em particular, os antibióticos anti-Gram- positivos podem ter um impacto negativo na atividade anticâncer de alguns agentes quimioterápicos, como ciclofosfonamida ou cisplatina (Pflug, et al., Oncoimmunology, 22 de abril de 2016;5(6):e1150399).
[0006] A perturbação da microbiota é frequentemente referida como disbiose e pode ser caracterizada em termos de diminuição na diversidade e mudança da composição da microbiota. Entre outras moléculas, mostrou-se recentemente que os antibióticos perturbam profundamente a microbiota com perturbações duram até meses após a ingestão do antibiótico.
[0007] Portanto, seria vantajoso fornecer soluções para prevenir a perturbação da microbiota intestinal causada pelo uso de agentes indutores de disbiose, como antibióticos, em pacientes que recebem ou estão prestes a receber agentes anticâncer, em particular agentes imuno- oncológicos, para aprimorar sua eficácia e, dentre outros resultados clinicamente relevantes, aumentam a sobrevida livre de progressão tumoral e a sobrevida geral dos pacientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A invenção se refere a um método para aprimorar a eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um adsorvente. A invenção também se refere a um adsorvente para uso no aprimoramento da eficácia de um agente anticâncer. A invenção também se refere a um adsorvente para uso em um método para o tratamento ou prevenção de um câncer, em combinação com um agente anticâncer, como um agente imuno- oncológico.
[0009] Devido à invenção, a eficácia de um agente anticâncer é aprimorada. Em particular, a eficácia de um agente imuno-oncológico é aprimorada. Sem limitação a nenhuma teoria, acredita-se que esse aprimoramento se deva à preservação da microbiota comensal do intestino, preservando, desse modo, a imunovigilância anticâncer e até mesmo reforçando atividade imune contra câncer.
[0010] Em uma modalidade particular, o indivíduo é um indivíduo mamífero, preferencialmente um indivíduo humano.
[0011] Em uma outra modalidade particular, o indivíduo recebeu, recebe, ou receberá um agente farmacêutico indutor de disbiose. Em uma modalidade particular, o agente farmacêutico indutor de disbiose é um antibiótico administrado ao indivíduo para a prevenção ou o tratamento de uma infecção. Nesse contexto, o adsorvente é administrado para prevenir os efeitos adversos que o antibiótico pode ter na microbiota comensal no intestino, em particular na parte inferior do intestino, como no íleo final, no ceco ou no cólon.
[0012] Em outra modalidade, o indivíduo não recebe um tratamento com antibiótico. Nesse contexto, o adsorvente é administrado para prevenir a perturbação da microbiota comensal do intestino por razões diferentes da administração de um antibiótico. Por exemplo, o adsorvente pode ser usado para tratar uma infecção por uma bactéria nociva, como por Clostridium difficile, ao impactar diretamente o crescimento da bactéria nociva ou ao adsorver toxinas liberadas por essas bactérias nocivas. Em outro exemplo, o adsorvente pode ser usado para mitigar os efeitos adversos de alguns tratamentos com agentes farmacológicos ou outros fornecidos ao paciente que poderia ter efeitos prejudiciais na microbiota intestinal.
[0013] Em uma modalidade particular, o adsorvente é carvão ativado.
[0014] Em outro aspecto, pode-se administrar ao indivíduo uma enzima inativadora de antibiótico em vez de um adsorvente. Em uma outra modalidade particular, a enzima inativadora de antibiótico é uma beta-lactamase. Em uma outra modalidade particular, a enzima inativadora de antibiótico é uma eritromicina-esterase.
[0015] Em uma outra modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é para administração oral.
[0016] Em outra modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico está em uma formulação que libera o adsorvente ou enzima inativadora de antibiótico em uma parte desejada do intestino, particularmente na parte inferior do intestino, particularmente no íleo final, no ceco ou no cólon.
[0017] Em algumas modalidades, o agente anticâncer pode ser selecionado dentre, mas sem limitação: - um veneno de tubulina, um taxano, por exemplo, docetaxel, paclitaxel, - um composto de platina, por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, - um agente que interfere com a replicação de DNA como agentes intercalantes de DNA, por exemplo, antraciclina, - um inibidor de topoisomerase como etoposídeo, - um antimetabólito, por exemplo, metotrexato, citarabina ara-C), gencitabina, 5-Fluorouracila, - um agente alquilante, por exemplo, mecloretamina, melfalano, carmustina, ifosfamida ou ciclofosfonamida, - um agente direcionado, como um inibidor de enzima, em particular um inibidor de quinase, por exemplo, erlotinibe, sorafenibe, imatinibe, ou um inibidor de proteassomo como bortezomibe, carfizomibe, ixazomibe, - um anticorpo monoclonal que tem como alvo a região extracelular de um receptor de fator de crescimento, como trastuzumabe, bevacizumabe e cetuximabe, - um agente imuno-oncológico como inibidores de PD-1 ou PD-
L1 por exemplo, pembrolizumabe, nivolumabe, durvalumabe, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe ou fármacos direcionados a CTLA-4 como ipilimumabe e - uma combinação dos mesmos, em particular combinações de agentes quimioterápicos e agentes imuno-oncológicos.
[0018] Em algumas modalidades, o agente imuno-oncológico pode ser selecionado dentre, mas sem limitação: - um inibidor de ponto de verificação imunológico como um inibidor de PD-1, por exemplo, nivolumabe ou pembrolizumabe, - um inibidor de PDL-1, por exemplo, atezolizumabe, avelumabe ou durvalumabe; ou um inibidor de CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, - uma vacina contra câncer, por exemplo, sipuleucel-T, - um imunomodulador como talidomida, lenalidomida, pomalidomida, - um agente imunoterápico não específico, por exemplo, interferons ou interleucinas, - terapia de células T receptoras de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, tisagenlecleucel ou axicabtagene ciloleucel e - combinações dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Adsorvente e formulações de adsorvente
[0019] O termo “adsorvente” designa qualquer composto ou material que possa adsorver um substrato, tipicamente por ligação físico-química entre a superfície adsorvente e o(s) substrato(s) a ser(em) adsorvido(s). Os adsorventes podem ser específicos ou não específicos. Os adsorventes preferenciais para uso na invenção são adsorventes de grau farmacêutico, mais bem adequados para uso em seres humanos ou animais para aplicações farmacêuticas ou veterinárias.
[0020] Exemplos de adsorventes adequados para uso na presente invenção incluem, sem limitação, carvão ativado (também referido como carbono ativado); argilas, incluindo bentonita, caulim, montmorillonita, atapulgita, haloisita, laponita e similares; sílica, incluindo sílica coloidal (Ludox® AS-40, por exemplo), sílica mesoporosa (MCM41), sílica pirogenada, zeólitos e similares; talco; colesteramina e similares; sulfonatos de poliestireno e similares; resinas mono e polissulfonadas; bem como outras resinas como aquelas usadas para testagem bacteriológica como resinas BACTEC®.
[0021] Os adsorventes preferenciais são carvões ativados (como disponíveis junto à Chemviron, Cabot, Norit, Jacobi Carbons, Merck Millipore, Sigma Aldrich, Desotec, Haycarb, Donau Carbon ou outras fontes) que são de grau farmacêutico. Em uma modalidade particular, o adsorvente é carvão ativado, mais particularmente um carvão ativado com uma área de superfície específica acima de 600 m²/g, em particular acima de 800 m²/g, em particular acima de 1.000 m²/g, em particular acima de 1.200 m²/g, em particular acima de 1.400 m²/g, em particular acima de 1.600 m²/g, até mesmo mais particularmente acima de 1.800 m²/g. O carvão ativado pode ser de origem vegetal, mineral ou sintética, sendo que sua superfície é opcionalmente modificada por um tratamento físico ou químico. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é de origem vegetal. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é derivado de turfa. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é derivado de cascas de coco. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é derivado de diferentes fontes misturadas entre si, como turfa e cascas de coco. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é caracterizado por um número de melaço europeu (observar que o número de melaço europeu está inversamente relacionado ao número de melaço da América do Norte) que é preferencialmente superior a 100, ainda mais particularmente maior que 200, ainda mais particularmente maior que 300, ainda mais particularmente maior que 400, ainda mais particularmente maior que 500, ainda mais particularmente maior que 600. Em uma modalidade particular, o carvão ativado tem um número de fenazona (medido de acordo com a Farmacopeia EU) maior que 10 g/100 g, ainda mais particularmente maior que 20 g/100 g, ainda mais particularmente maior que 30 g/100 g, ainda mais particularmente maior que 40 g/100 g, ainda mais particularmente maior que 50 g/100 g, ainda mais particularmente maior que 60 g/100 g. Em uma modalidade particular, o carvão ativado é caracterizado por uma densidade entre 0,05 e 0,8, ainda mais particularmente entre 0,1 e 0,6, ainda mais particularmente entre 0,15 e 0,5, ainda mais particularmente entre 0,2 e 0,4.
[0022] A quantidade de adsorvente empregada nos métodos da invenção pode variar dependendo do hospedeiro/material que está sendo tratado e a capacidade geral, potência de adsorção e seletividade do adsorvente. Tipicamente, a quantidade de adsorvente é uma quantidade suficiente para aprimorar a eficácia de um agente anticâncer. Em uma modalidade particular a quantidade de adsorvente é uma quantidade suficiente para prevenir o impacto prejudicial de uma substância, como um antibiótico, na microbiota intestinal conhecida como “disbiose” ou perturbação da microbiota intestinal. Em particular, a quantidade de adsorvente é uma quantidade suficiente para aprimorar a eficácia de um agente imuno-oncológico, ou para aprimorar a eficácia de imunovigilância anticâncer em um indivíduo.
[0023] O adsorvente para uso na presente invenção pode ser formulado em uma composição, como uma composição farmacêutica, que pode compreender excipientes, carreadores e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem formulações para entrega oral, entrega retal, aplicação local, aplicação mucosal, inalação e similares. Em uma modalidade particular, o adsorvente é formulado em uma composição farmacêutica adequada para administração a seres humanos ou animais. Mais preferencialmente, o adsorvente é formulado em uma formulação oral adequada para liberar o dito adsorvente no intestino ou em contato com bactérias intestinais, particularmente no trato gastrointestinal, mais particularmente na parte inferior do intestino, isto é, no íleo final, no ceco e/ou no cólon.
[0024] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, compatível com uma razão de benefício/risco razoável. Exemplos de formulações adequadas para entrega intestinal de um adsorvente foram descritos nos documentos WO2006/122835 e WO2007/132022. Em outra modalidade, o adsorvente é formulado em um núcleo. Preferencialmente, a quantidade de adsorvente está entre cerca de 60 % e cerca de 100 %, mais preferencialmente entre cerca de 70 % e cerca de 98 %, mais preferencialmente entre cerca de 75 % e cerca de 95 %, mais preferencialmente entre cerca de 80 % e cerca de 90 % do peso total do núcleo. Em uma modalidade preferencial, o absorvente é formulado com uma carragenina, preferencialmente na forma de um pélete, conforme proposto no documento WO2011/104275. Tal formulação pode formar um núcleo. Tal núcleo pode ser coberto com uma camada de um revestimento, de modo que o adsorvente seja liberado na parte inferior do intestino, isto é, no íleo final, ceco e/ou cólon. Alternativamente, múltiplos núcleos podem ser incluídos ou incorporados em uma forma de dosagem unitária adequada para liberar seu conteúdo na parte inferior do intestino, isto é, no íleo final, ceco e/ou cólon, como uma cápsula cujo invólucro é adequado para liberar seu conteúdo na parte inferior do intestino. Em outra modalidade, os péletes podem ser incluídos nas próprias cápsulas incluídas em uma cápsula revestida. Em outra modalidade, os péletes podem ser incluídos ou incorporados em Sistemas de Partículas de Múltiplas Unidades.
[0025] A carragenina é uma família de ocorrência natural de polissacarídeos sulfatados lineares que são extraídos de algas vermelhas. As carrageninas são polissacarídeos de alto peso molecular constituídos de unidades repetidas de galactose e 3,6-anidrogalactose (3,6-AG), tanto sulfatadas quanto não sulfatadas. As unidades são unidas alternando-se ligações glicosídicas alfa 1-3 e beta 1-4. Três tipos básicos de carragenina estão disponíveis comercialmente, isto é, capa, iota e lambda carrageninas, que se diferem pelo número e posição dos grupos éster sulfato nas unidades de galactose. A carragenina para uso na presente invenção pode ser selecionada dentre capa, iota e lambda carrageninas e misturas das mesmas. Em um aspecto dessa modalidade, o adsorvente é misturado com capa-carragenina. Em uma modalidade particular, a mistura compreende carvão ativado e capa-carragenina. Preferencialmente, a quantidade de carragenina está entre cerca de 5 % e cerca de 25 %, mais preferencialmente entre cerca de 10 % e cerca de 20 %, do peso total do adsorvente e da carragenina. Em uma outra modalidade particular, a quantidade de adsorvente (em particular carvão ativado) na mistura está entre cerca de 95 % e cerca de 75 %, mais preferencialmente entre cerca de 90 % e cerca de 80 %, do peso total do adsorvente e da carragenina. De acordo com uma modalidade específica da invenção, a quantidade de carragenina é de cerca de 15 % do peso total do adsorvente e da carragenina. Por exemplo, a mistura pode conter 85 % de um adsorvente e 15 % de carragenina.
[0026] De acordo com uma modalidade particular da invenção, uma mistura de carvão ativado e carragenina, em particular capa-carragenina, é dotada das razões de peso indicadas acima.
[0027] O núcleo (ou pélete) pode ser produzido por qualquer meio adequado conhecido pelo indivíduo versado. Em particular, técnicas de granulação são adaptadas para produzir o dito núcleo. Por exemplo, o núcleo pode ser obtido misturando-se o adsorvente e a carragenina nas razões indicadas acima, adicionando-se um solvente como água para prosseguir para a granulação a úmido, seguida por extrusão, opcionalmente seguida por esferonização ou peletização com faca rotativa ou peletização de etapa única. Qualquer água remanescente pode ser removida, por exemplo, secando-se os péletes resultantes com o uso de técnicas convencionais.
[0028] Em uma modalidade, o núcleo, ou pélete tem um tamanho médio de partícula na faixa de 50 µm a 6.000 µm, em particular 100 µm a 5.000 µm, em particular 150 µm a
4.000 µm, em particular 250 a 3.000 µm, em particular 250 a
1.000 µm, em particular 300 a 3.000 µm (como 500 a
3.000 µm), em particular 300 a 1.000 µm, em particular 500 a 1.000 µm, em particular 500 a 700 µm.
[0029] A composição de núcleo pode adicionalmente incluir excipientes convencionais como antiaderentes, ligantes, cargas, diluentes, sabores, agentes de coloração, lubrificantes, deslizantes, conservantes, sorventes e/ou adoçantes. As quantidades de tais excipientes podem variar, mas são tipicamente na faixa de 0,1 a 50 % em peso do pélete.
[0030] Conforme discutido acima, uma formulação preferencial da invenção compreende um núcleo que compreende um adsorvente, possivelmente suplementado com carragenina, tal núcleo é coberto com uma camada de um revestimento de modo que o adsorvente é liberado na parte inferior do intestino, isto é, no íleo final, ceco e/ou cólon.
[0031] Nesse sentido, em uma modalidade preferencial, o adsorvente é usado como uma formulação que compreende: - um núcleo contendo o adsorvente, e - uma camada de um revestimento externo formada ao redor do núcleo, de modo que o adsorvente seja liberado da formulação na parte inferior do intestino.
[0032] Em uma modalidade preferencial, o adsorvente é usado como uma formulação que compreende: - um núcleo contendo o adsorvente e carragenina, e - uma camada de um revestimento externo formada ao redor do núcleo, de modo que o adsorvente seja liberado da formulação na parte inferior do intestino.
[0033] Exemplos de revestimentos adequados incluem polímeros enterossolúveis dependentes de pH, azopolímeros, polímeros de dissulfeto e polissacarídeos, em particular amilose, pectina (por exemplo, pectina reticulada com cátions divalentes como pectinato de cálcio ou pectinato de zinco), sulfato de condroitina e goma guar. Os polímeros enterossolúveis dependentes de pH representativos incluem trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de celulose (CAP), polímeros acrílicos, polímeros metacrílicos, copolímeros aniônicos à base de metilacrilato, metilmetacrilato e ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ácido metacrílico e copolímeros de acrilato de etila, ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila em uma razão molar 1:1, ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila em uma razão molar 1:2, ftalato de acetato de polivinila (PVAP) e resinas de goma laca.
Polímeros particularmente preferenciais incluem goma laca, copolímeros aniônicos à base de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, como poli(ácido metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrílico) em uma razão molar 7:3:1, bem como ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila em uma razão molar 1:2. Idealmente, o polímero se dissolve em um pH igual a 6,0 e acima, preferencialmente 6,5 e acima. Os revestimentos adequados também podem ser obtidos misturando-se os polímeros e copolímeros supracitados. Em outra modalidade, os revestimentos adequados são revestimentos dependentes de tempo ou à base de polímeros dependentes de tempo como mistura de polímeros de etilcelulose com alginatos de sódio.
[0034] Em uma modalidade particular, a formulação compreende um outro revestimento intermediário localizado entre o núcleo e a camada dependente de pH externa. O revestimento intermediário pode ser formado a partir de uma variedade de polímeros, incluindo polímeros dependentes de pH, polímeros solúveis em água dependentes de pH, polímeros insolúveis independentes de pH e misturas dos mesmos. Exemplos de tais polímeros dependentes de pH incluem polímeros do tipo goma laca, copolímeros aniônicos à base de metilacrilato, metilmetacrilato e ácido metacrílico, ácido metacrílico e copolímeros de acrilato de etila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS). Exemplos de polímeros solúveis em água dependentes de pH incluem PVP ou polímeros de celulose de alto peso molecular como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hidroxipropilcelulose
(HPC). Exemplos de polímeros insolúveis independentes de pH incluem polímeros de etilcelulose ou acrilato de etila e copolímeros de metacrilato de metila.
[0035] Em uma modalidade particular, a invenção usa uma formulação que compreende: - um núcleo que compreende uma mistura de um adsorvente (preferencialmente carvão ativado) com carragenina (preferencialmente capa-carragenina), - um revestimento intermediário selecionado a partir do grupo que consiste em HPMC, etilcelulose e uma mistura de ácido metacrílico e copolímero de acrilato de etila como Eudragit® L30D-55, e acrilato de etila e copolímero de metacrilato de metila como Eudragit® NE30D (por exemplo, em uma razão de peso de mistura de 1:9 a 9:1, preferencialmente de 2:8 a 3:7), e - uma camada externa de um copolímero aniônico à base de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, como poli(ácido metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrílico) 7:3:1, por exemplo, Eudragit® FS30D.
[0036] Em uma modalidade específica, a formulação compreende um núcleo, compreendendo cerca de 85 % de carvão ativado e cerca de 15 % de capa-carragenina, e um revestimento com um copolímero aniônico à base de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico (como poli(ácido metil acrilato-co-metil metacrilato-co- metacrílico) 7:3:1, por exemplo, Eudragit® FS30D, Evonik, Darmstadt, Alemanha) ou uma mistura de ácido metacrílico e copolímero de acrilato de etila (como Eudragit® L30D55, Evonik, Darmstadt, Alemanha).
[0037] Em outra modalidade, o adsorvente é formulado em uma composição conforme revelado no documento WO2014044794, que compreende: (a) um núcleo que compreende carbono ativado; (b) uma primeira camada ao redor do núcleo, sendo que a primeira camada compreende um material semipermeável insolúvel; e (c) uma segunda camada ao redor da primeira camada que se dissolve em um pH predeterminado ou que se dissolve em um local predeterminado no trato gastrointestinal.
[0038] Em uma variante dessa modalidade, o núcleo é carbono ativado. Em outra variante, o carbono ativado é lixado ou rebarbado. Em ainda outra variante, o carbono ativado tem um tamanho de partícula de 0,02 a 5,0 mm, por exemplo, um tamanho de partícula de 0,6 a 1,2 mm. Em uma outra variante, o material semipermeável insolúvel compreende um ou mais dentre etilcelulose, glicerilmonoestearato, butirato de acetato de celulose, ácido dipolilático, cloreto de polivinila e um polímero de poli(met)acrilato como Eudragit RL 100, Eudragit RL PO, Eudragit RL 30D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS 100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D, Eudragit RS 12.5 e Eudragit NE 30D, Eudragit HE 40D. Em outra variante, a primeira camada compreende ainda um material solúvel em água, em que a primeira camada pode compreender ainda um material solúvel em água que compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). O dito material solúvel em água pode ser misturado com o material semipermeável insolúvel em determinadas modalidades e/ou pode compreender de 0,1 a 30 % em peso da quantidade do material semipermeável insolúvel, por exemplo, 2 a 25 % em peso da quantidade do material semipermeável insolúvel.
Em uma outra variante particular, a primeira camada permite difusão gradual de moléculas através da membrana semipermeável em direção ao núcleo em contato com o carbono ativado.
Em ainda outra variante, a segunda camada compreende um material que se dissolve em pH 5 a pH 7. Em algumas variantes, a segunda camada é uma camada entérica que compreende um material que permanece substancialmente intacto em pH 1 a 4,9, mas que se rompe rapidamente em pH 5 a 7. Em uma variante, a segunda camada compreende um polímero sensível a pH.
As segundas camadas representativas incluem camadas selecionadas dentre Hipromelose-Acetato- Succinato, trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de celulose (CAP), copolímeros aniônicos à base de metilacrilato, metilmetacrilato e ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP CP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ácido metacrílico e copolímeros de acrilato de etila, ácido metacrílico e copolímeros de acrilato de etila, ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila (razão molar 1:1), ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila (razão molar 1:2), Ftalato de acetato de polivinila (PVAP) e Resinas de goma laca.
Em uma outra variante particular dessa modalidade, o carbono ativado é o único ingrediente farmaceuticamente ativo.
Em ainda outra variante, a composição compreende: (a) um núcleo que compreende carbono ativado; (b) uma primeira camada ao redor do núcleo, sendo que a primeira camada compreende um material semipermeável insolúvel na forma de etilcelulose, e opcionalmente ainda compreende um material solúvel em água que compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); e (c) uma segunda camada que compreende succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC AS).
[0039] Em outra variante, o adsorvente é carbono ativado formulado em uma composição que compreende: (a) um núcleo que é carbono ativado; (b) uma primeira camada ao redor do núcleo, sendo que a primeira camada compreende um material semipermeável que é insolúvel em água e compreende ainda um material solúvel em água que compreende hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 2-25 % em peso da quantidade do material semipermeável insolúvel; e (c) uma segunda camada ao redor da primeira camada que se dissolve em pH 5 a 7. Antibióticos
[0040] O termo “antibiótico” designa qualquer composto que seja ativo contra bactérias. Os antibióticos que podem ser eliminados devido à invenção incluem, mas não são limitados a: - beta-lactamas incluindo: - penicilinas (como penicilina G, penicilina V, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carbenicilina, carbenicilin indanila, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina e similares), - penicilinas resistentes a penicilinase (como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina e similares), - cefalosporinas, como: cefalosporinas de primeira geração (como cefadroxila, cefalexina, cefradina, cefalotina, cefapirina, cefazolina e similares); cefalosporinas de segunda geração (como cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefoxitina, cefotetan, cefuroxima, cefuroxima axetila, cefinetazol, cefprozil, loracarbefe, ceforanida e similares); cefalosporinas de terceira geração (como cefepima, cefoperazona, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno e similares); cefalosporinas de quarta geração (como cefclidina, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma e similares); cefalosporinas de quinta de gração e seguintes (como ceftobiprol, ceftarolina, ceftolozana e similares), - carbapenens (como imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem e similares) - monobactamas (como aztreonama e similares), - quinolonas (como ácido nalidíxico) e fluoroquinolonas (como cinoxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina, levofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, gelifloxacina, norfloxacina e similares), - sulfonamidas (por exemplo, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfacetamida, sulfametoxidiazina e similares), - aminoglicosídeos (por exemplo, estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina netilmicina, canamicina, neomicinas B, C e E), espectinomicina, puromicina, gentamicina e similares), - tetraciclinas (como tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina, tigeciclina, eravaciclina e similares),
- macrolídeos (como eritromicina, azitromicina, claritromicina, fidaxomicina, telitromicina, josamicina, oleandomicina, espiramicina, tilosina, roxitromicina, cetromicina, solitromicina e similares), - glicopeptídeos (como vancomicina, oritavancina, telavancina, teicoplanina, dalbavancina, ramoplanina e similares), - oxazolidinonas (como linezolida, posizolida, tedizolida, radezolida, ciclosserina e similares), - fenicóis (such a cloranfenicol, tianfenicol e similares), - lincosamidas (como clindamicina, lincomicina e similares), - Estreptograminas (como pristinamicina, quinupristina/dalfopristina, virginiamicina e similares) - polimixinas (como polimixina A, B, C, D, E1(colistina A), ou E2, colistina B ou C e similares), - diaminopirimidinas (como trimetoprima, frequentemente usada em conjunto com sulfametoxazol, pirazinamida e similares), - sulfonas (como dapsona, sulfoxona sódica e similares), - ácido para-aminobenzoico, - bacitracina, - isoniazida, - rifamicinas (como rifampicina, rifabutina, rifapentina, rifalasil, rimamixina e similares) - etambutol, - etionamida, - capreomicina, - clofazimina e - qualquer outro agente antibacteriano.
[0041] O termo “antibiótico” também abrange combinações de antibióticos. Enzimas inativadoras de antibiótico e formulações de enzima
[0042] Em determinadas modalidades, a invenção implementa enzimas inativadoras de antibiótico para aprimorar a eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo recebeu, recebe, ou receberá um antibiótico para a prevenção ou o tratamento de uma infecção.
[0043] No contexto da presente invenção, uma “enzima inativadora de antibiótico” é uma enzima capaz de hidrolisar ou inativar um antibiótico, tornando, desse modo, o dito antibiótico biologicamente inativo. Por exemplo, uma enzima inativadora de antibiótico pode substancialmente aumentar a concentração inibitória mínima (MIC) de um antibiótico em comparação como a MIC obtida sem a dita enzima. De acordo com a presente invenção, uma inativação de antibiótico é total se o crescimento de bactérias, sensíveis a uma determinada concentração de um dado antibiótico, na presença da dita concentração do antibiótico após seu tratamento com a enzima inativadora, for idêntica ao crescimento na ausência do antibiótico. Outra definição de inativação total é quando a MIC de um antibiótico para bactérias sensíveis é aumentada em pelo menos 2 ordens de magnitude após o tratamento com a enzima inativadora.
[0044] As enzimas inativadoras de antibiótico para uso de acordo com a invenção podem ser naturais, quimicamente modificadas, submetidas à engenharia genética ou sintéticas.
[0045] As enzimas inativadoras de antibiótico também incluem variantes funcionais de uma enzima inativadora de antibiótico original, como variantes funcionais de uma beta-lactamase, eritromicina esterases e cetorredutases. No contexto da presente invenção, uma “variante funcional” de uma enzima é uma enzima que deriva de uma enzima original, que tem o mesmo tipo de atividade catalítica (por exemplo, uma variante beta-lactamase é uma enzima que tem atividade de beta-lactamase), mas com uma sequência de aminoácidos diferente. Tal variante funcional pode ter pelo menos 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 %, pelo menos 99,9 % de identidade com a enzima original. Tal variante funcional também pode ter uma atividade específica para um dado antibiótico, como para um dado antibiótico de beta-lactama no caso de uma beta-lactamase, de pelo menos 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 105 %, 110 %, 115 %, 120 %, 125 %, 130 %, 135 %, 140 %, 145 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 220 %, 240 %, 260 %, 280 %, 300 %, 350 %, 400 %, 500 %, 600 %, 700 %, 800 % ou até mesmo pelo menos 1.600 %, em relação à atividade específica da enzima inativadora de antibiótico original.
[0046] As enzimas inativadoras de antibiótico representativas que podem ser usadas na prática da presente invenção incluem, sem limitação, uma enzima que inativa um antibiótico de beta-lactama (como beta-lactamases), uma enzima que inativa uma fluoroquinolona (como aminoglicosídeo N-acetiltransferases), uma enzima que inativa um macrolídeo (como eritromicina-esterases ou eritromicina-fosfotransferases), uma enzima que inativa uma tetraciclina (como oxidorredutase-tetraciclinas dependentes de NADPH) ou uma enzima que inativa uma lincosamida (como nucleotidiltransferase-lincomicinaes).
[0047] Uma beta-lactamase é uma enzima (EC 3.5.2.6) que tem atividade de beta-lactamase, isto é, uma enzima que catalisa a hidrólise irreversível da ligação de amida do anel beta-lactama que se encontra em compostos como antibióticos de beta-lactama (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, penam sulfonas) para gerar uma molécula hidrolisada destituída de sua atividade antibacteriana. Essa classe de enzimas é bem conhecida pelos versados na técnica (Wang et al., 1999, Curr Opin Chem Biol. 3(5),614-22; Frère, J.M. 1995, Mol Microbiol. 16(3):385-95).
[0048] Em uma modalidade particular, a beta-lactamase é uma serina beta-lactamase ou uma beta-lactamase dependente de zinco, também referida como metalo-beta-lactamase. Em outra modalidade, a beta-lactamase é selecionada dentre beta-lactamases classe A, classe B, classe C e classe D. Em uma outra modalidade particular, a beta-lactamase é selecionada dentre beta-lactamases grupo 1, grupo 2, grupo 3 e grupo 4 (Bush et al., Antimicrob. Agents Chemother, 39: 1211). Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma ou mais dentre P1A, P3A ou P4A e seus derivados que consistem em derivados da beta-lactamase de Bacillus lichenoformis 749/C, ou P2A que é a metalo beta-lactamase de Bacillus cereus e derivados das mesmas. Além disso, a beta-lactamase pode ser uma beta-lactamase de espectro estendido (ESBL),
opcionalmente selecionada dentre uma beta-lactamase TEM, SHV, CTX-M, OXA, PER, VEB, GES e IBC. Além disso, a beta- lactamase pode ser uma β-lactamase resistente a inibidor, opcionalmente selecionada dentre β-lactamases do tipo AmpC, uma carbapenemase como, mas sem limitação, carbapenemases do tipo IMP (metalo-β-lactamases), beta-lactamases VIM (metalo-β-lactamase codificada por integron Verona) carbapenemases, grupo de β-lactamases OXA (oxacilinase), KPC (K. pneumonia carbapenemase), CMY (Class C), SME, IMI, NMC e CcrA e uma NDM (metalo-β-lactamase de Nova Deli, por exemplo, NDM-1).
[0049] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma VIM (metalo-beta-lactamase codificada por integron Verona). As enzimas VIM ilustrativas incluem, mas não são limitadas a, VIM-1, VIM-2, VIM-3, VIM-4 e VIM-19. As enzimas VIM adicionais são descritas, por exemplo, em Queenan ef al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458. Em uma outra modalidade particular, a beta-lactamase é VIM-2 ou uma variante da mesma. Tais beta-lactamases são reveladas nos documentos PCT/EP2017/053985, PCT/EP2017/053986 e EP17198414. Em aspectos específicos, a presente invenção se refere ao uso de qualquer modalidade específica revelada nos documentos PCT/EP2017/053985, PCT/EP2017/053986 e EP17198414, incluindo qualquer variante específica VIM-2 revelada nos mesmos. Em uma modalidade particular, a enzima inativadora de antibiótico é VIM-2, como representada em SEQ ID NO:1. Em outra modalidade particular, a enzima inativadora de antibiótico é uma variante funcional VIM-2 que tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrado em SEQ ID NO:2 a 46. Em uma modalidade particular, a variante funcional VIM-2 tem sequências que compreendem ou consistem em SEQ ID NO:29; SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:34 ou SEQ ID NO:
36.
[0050] Em outra modalidade, a beta-lactamase é a beta- lactamase de Bacillus lichenoformis 749/C ou uma variante da mesma, como P1A, P3A (também referida como “ribaxamase”) ou P4A. A P1A tem a sequência mostrada em SEQ ID NO:47.
[0051] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é a metalo beta-lactamase de Bacillus cereus (também conhecida como P2A), ou uma variante funcional da mesma, conforme descrito, por exemplo, no documento WO2007147945. Em uma modalidade particular, a enzima P2A tem a sequência mostrada em SEQ ID NO:48. A variante funcional da enzima P2A pode ter pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98 %, pelo menos cerca de 99 % ou 100 % de identidade com a sequência mostrada em SEQ ID NO:48.
[0052] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é P3A ou uma variante funcional da mesma, conforme descrito, por exemplo, no documento WO2011148041. Em uma modalidade particular, a enzima P3A tem a sequência mostrada em SEQ ID NO:49 (forma madura da enzima) ou SEQ ID NO:50 (forma da enzima incluindo um peptídeo sinal de 31 aminoácidos de comprimento). Uma variante funcional da enzima P3A pode ter pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98 %, pelo menos cerca de 99 % ou 100 % de identidade com a sequência mostrada em SEQ ID NO:49 ou SEQ ID NO:50.
Em uma modalidade particular, a beta-lactamase compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80 % de identidade de sequência com SEQ ID NO:49, e é caracterizada por ter um resíduo de aminoácido hidrofílico diferente de ácido aspártico (D) em uma posição correspondente à posição 276 de acordo com a classificação de Ambler e o dito aminoácido hidrofílico é selecionado dentre arginina (R), histidina (H), lisina (K), asparagina (N), glutamina (Q), serina (S) e treonina (T). Em uma outra modalidade particular, a beta-lactamase compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80 % de identidade de sequência com SEQ ID NO:49, e é caracterizada por ter uma asparagina (N) em uma posição correspondente à posição 276 de acordo com a classificação de Ambler. Em ainda outra modalidade, a beta-lactamase tem a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO:49, em que o resíduo de aminoácido na posição correspondente à posição 276 de acordo com a classificação de Ambler é uma asparagina (N).
[0053] Em outra modalidade, a beta-lactamase é P4A ou uma variante funcional da mesma, conforme descrito, por exemplo, no documento WO2015/161243. Em uma modalidade particular, a enzima P4A tem a sequência de SEQ ID NO:79 ou SEQ ID NO:80. Uma variante funcional da enzima P4A pode ter pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98 %, pelo menos cerca de 99 % ou 100 % de identidade com a sequência mostrada em SEQ ID NO:79 ou SEQ ID NO:80.
[0054] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma carbapenemase de Klebsiella pneumoniae (KPC). As KPCs ilustrativas incluem, mas não são limitados a, KPC-1/2 (SEQ ID NO:51), KPC-3 (SEQ ID NO:52), KPC-4 (SEQ ID NO:53), KPC- 5 (SEQ ID NO:54), KPC-6 (SEQ ID NO:55), KPC-7 (SEQ ID NO:56), KPC-8 (SEQ ID NO:57), KPC-9 (SEQ ID NO:58), KPC-10 (SEQ ID NO:59), KPC-11 (SEQ ID NO:60), KPC-12 (SEQ ID NO:61), KPC-13 (SEQ ID NO:62), KPC-14 (SEQ ID NO:63), KPC- 15 (SEQ ID NO:64) e KPC-17 (SEQ ID NO:65). Em uma modalidade, a beta-lactamase é KPC-1/2. Em uma modalidade, a beta-lactamase é KPC-3. As variantes funcionais das enzimas KPC podem ter pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98 %, pelo menos cerca de 99 %, ou 100 % de identidade com as sequências mostradas em SEQ ID NO:51 a SEQ ID NO:65.
[0055] Em outra modalidade, a beta-lactamase é uma metalo-beta-lactamase de Nova Deli (NDM). As NDMs ilustrativas incluem, sem limitação, NDM-1 (SEQ ID NO:66), NDM-2 (SEQ ID NO:67), NDM-3 (SEQ ID NO:68), NDM-4 (SEQ ID NO:69), NDM-5 (SEQ ID NO:70), NDM-6 (SEQ ID NO:71), NDM-7 (SEQ ID NO:72), NDM-8 (SEQ ID NO:73), NDM-9 (SEQ ID NO:74), NDM-10 (SEQ ID NO:75), NDM-11 (SEQ ID NO:76), NDM-12 (SEQ ID NO:77) e NDM-13 (SEQ ID NO:78). Em uma modalidade, a beta-lactamase é NDM-1. Em uma modalidade, a carbapenemase de amplo espectro é NDM-4. As variantes funcionais das enzimas NDM podem ter pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98 %, pelo menos cerca de 99 %, ou 100 % de identidade com as sequências mostradas em SEQ
ID NO:66 a SEQ ID NO:78.
[0056] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma carbapenemase do tipo IMP. As enzimas do tipo IMP ilustrativas incluem, sem limitação, IMP-1, IMP-4, IMP-8, IMP-11, IMP-43 e IMP-44. As enzimas do tipo IMP adicionais são descritas por exemplo, em Queenan ef al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458.
[0057] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é do grupo OXA (oxacilinase) de beta-lactamases. As beta- lactamases OXA ilustrativas incluem, sem limitação, OXA-23, OXA-24, OXA-27, OXA-40, OXA-48, OXA-49, OXA-50, OXA-51, OXA-58, OXA-64, OXA-71 e OXA-181. As beta-lactamases do tipo OXA adicionais são descritas, por exemplo, em Walther- Rasmussen et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006), 57:373-383 e Queenan et al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458.
[0058] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma enzima CMY (carbapenemase da classe C). Uma enzima CMY ilustrativa com atividade de carbapenemase é CMY-10, conforme descrito, por exemplo, em Lee et al., (2006) Research Journal of Microbiology (1): 1-22.
[0059] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma enzima SME (para Seiratia marcescens). As enzimas SME incluem, sem limitação, SME-1, SME-2 ou SME-3, conforme descrito, por exemplo, em Queenan et al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458.
[0060] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma enzima IMI (beta-lactamase que hidrolisa imipenem). As enzimas IMI ilustrativas incluem, sem limitação, IMI-1 ou IMI-2, conforme descrito, por exemplo, em Queenan et al.
(2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458.
[0061] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma enzima NMC (não metaloenzima carbapenemase). Uma enzima NMC ilustrativa é NMC-A, conforme descrito, por exemplo, em Queenan et al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458.
[0062] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é uma enzima GES (espectro estendido da Guiana). As enzimas GES ilustrativas incluem, sem limitação, GE-2, GES-4, GES-5, GES-6, GES-7, GES-8, GES-9, GES-11, GES-14 e GES-18 conforme descrito, por exemplo, em Queenan ef al. (2007) Clin. Microbiol. Rev. 20(3):440-458 e Johnson et al., (2014) Crystal Structures of Class A, B, and D β-Lactamases (http://www.carbapenemase.ca/crystal_structures.html).
[0063] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é a metalo-beta-lactamase CcrA (CfiA) de Bacteroides fragilis.
[0064] Em algumas modalidades, a beta-lactamase é a enzima SFC-1 de Serratia fonticola ou enzima SHV-38 de Klebsiella pneumoniae, conforme descrito, por exemplo, em Walther-Rasmussen et al., (2007) Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 60:470-482.
[0065] Em outra modalidade, a enzima inativadora de antibiótico é uma eritromicina esterase. A eritromicina- esterase (EC número 3.1.1) se refere a uma classe de enzimas que catalisam a inativação de eritromicina bem como outros antibióticos macrolídeos. Essas enzimas hidrolisam o anel lactona de macrolídeos como eritromicina e oleandomicina conforme explicado em Barthelemy et al. 1984, J. Antibiot. 37, 1.692-1.696. As eritromicina-esterases conhecidas são de origens bacterianas. São produzidas, por exemplo, por Escherichia coli, Halobacterium salinarum,
Gramella forsetii, Achromobacter denitrificans ou Rhodococcus sp. Em uma modalidade particular, a eritromicina-esterase é uma das enzimas geralmente produzidas por membros da família Enterobacteriaceae altamente resistentes à eritromicina, conforme descrito em Arthur et al. 1987, Antimicrob. Agents Chemother. 31(3), 404-409). Duas eritromicina-esterases de E.coli foram documentadas sob os nomes de referência EreA e EreB, em que o uso de ambas é previsto na presente invenção. Em uma modalidade particular da invenção, a eritromicina-esterase é a eritromicina-esterase EreB de E.coli (cf. Arthur et al. 1986, Nucleic Acids Res 14(12), 4.987-4.999).
[0066] Em outra modalidade, a enzima inativadora de antibiótico é uma cetorredutase. As enzimas cetorredutase (KRED) ou da classe da carbonil redutase (EC 1.1.1.184) são úteis para a síntese de álcoois opticamente ativos do substrato cetona pró-quiral correspondente. As KREDs tipicamente convertem um substrato cetona no produto de álcool correspondente, mas também podem catalisar a reação inversa, oxidação de um substrato álcool no produto de cetona/aldeído correspondente.
[0067] Em outra modalidade, a enzima inativadora de antibiótico é uma molécula de proteína híbrida. As moléculas de proteínas híbridas representativas são aquelas reveladas no Pedido de Patente nº US 20170354706. Tal molécula de proteína híbrida pode compreender duas enzimas ligadas entre si, capazes de inativar pelo menos um antibiótico. Em uma modalidade particular, essas enzimas são combinadas em uma única proteína monocatenária. Essas duas enzimas podem ser da mesma classe, ou cada uma de uma classe diferente. Por exemplo, as duas enzimas podem ser beta-lactamases, ou escolhidas dentre as categorias de beta-lactamases, enzimas que inativam um aminoglicosídeo, enzimas que inativam uma fluoroquinolona, enzimas que inativam uma lincosamida, enzimas que inativam um macrolídeo, ou enzimas que inativam uma tetraciclina. Em uma modalidade particular, cada enzima na molécula de proteína híbrida inativa antibióticos diferentes. Em outra modalidade, a molécula de proteína híbrida compreende duas enzimas capazes de inativar antibióticos que pertencem à mesma classe. Em uma modalidade particular, a sequência de pelo menos uma das enzimas componentes na proteína híbrida tem uma homologia de sequência de pelo menos 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 98,5 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % ou pelo menos 99,9 % com SEQ ID NO:81 a SEQ ID NO:87. Em uma outra modalidade particular, a sequência de pelo menos uma das enzimas componentes na proteína híbrida tem uma sequência que consiste em SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:83, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:86 ou SEQ ID NO:87. Em uma outra modalidade particular, a molécula de proteína híbrida tem uma sequência de aminoácidos que compreende ou que consiste em uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NO:88 a 90.
[0068] Em outra modalidade, a enzima, seja ela produzida de forma biológica ou sintética, pode ser ainda modificada de forma enzimática e/ou química a fim de intensificar sua atividade, estabilidade, solubilidade ou qualquer outra característica benéfica. Um exemplo de tais modificações é a ligação de polietilenoglicol, ou PEGuilação, a grupos amino de superfície.
[0069] Em uma modalidade particular, a enzima inativadora de antibiótico é formulada em uma formulação adequada para liberar a enzima em uma parte desejada do intestino. Em uma modalidade particular, a parte desejada do intestino é a parte inferior do intestino, como o íleo, o ceco ou o cólon. Em outra modalidade particular, a parte desejada do intestino é a parte superior do intestino, como o duodeno ou o jejuno. Em uma modalidade particular, a formulação compreende péletes de enzimas revestidos com um revestimento entérico (como com um revestimento entérico que se dissolve em um pH maior ou igual a 7,0). Em outra modalidade particular, a formulação compreende péletes de enzima com revestimento entérico (como com um revestimento entérico que se dissolve em um pH maior ou igual a 5,5 ou em um pH maior ou igual a 7,0) dentro das cápsulas com revestimento entérico (como com um revestimento entérico que se dissolve em um pH maior ou igual a 5,5 ou em um pH maior ou igual a 7,0). Em outra modalidade particular, a formulação compreende péletes com revestimento entérico em cápsulas não revestidas. A escolha da formulação pode depender da via de administração do antibiótico ao indivíduo. Por exemplo, no caso de administração parenteral do antibiótico, uma formulação que libera a enzima inativadora de antibiótico na parte superior ou inferior do intestino pode ser considerada. No caso de administração oral do antibiótico, a formulação de enzima preferencialmente libera a enzima na parte inferior do intestino, em um local onde a inativação do antibiótico pela enzima não pode mais interferir na absorção desejada do dito antibiótico no intestino delgado, a fim de se beneficiar do efeito positivo do antibiótico.
[0070] Em uma modalidade particular, a formulação inclui inibidores de proteases digestivas como pepsina, tripsina, quimotripsina, carboxipeptidase, elastase, a fim de preservar a enzima e estender o tempo durante o qual ela está ativa no intestino. Métodos de uso
[0071] A presente invenção se refere a um adsorvente como fornecido acima, para uso em um método para aprimorar a eficácia terapêutica de um agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico. A invenção também se refere a um adsorvente como fornecido acima, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, em combinação com um agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico. A invenção adicionalmente se refere a um adsorvente como fornecido acima, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, em combinação com um agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico, aprimorando, desse modo, a eficácia do dito agente anticâncer. A invenção também se refere a um adsorvente como fornecido acima, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, em combinação com um agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico, preservando, desse modo, a eficácia do dito agente anticâncer. A invenção adicionalmente se refere a um adsorvente como fornecido acima, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, em combinação com um agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico,
potencializando, desse modo, a eficácia do dito agente anticâncer.
[0072] O adsorvente pode ser administrado a qualquer momento da terapia, por exemplo, antes, durante e/ou após o agente anticâncer, como um agente imuno-oncológico. Em particular, o adsorvente pode ser administrado assim que o paciente é diagnosticado com uma malignidade, mesmo que a intenção de administrar um agente anticâncer apenas constitua uma possibilidade remota. Os agentes anticâncer, às vezes também referidos como agentes antineoplásicos, são substâncias que agem contra o câncer em um mamífero, como um ser humano. O termo “agente anticâncer” inclui, sem limitação, agentes químicos e biológicos que afetam diretamente uma célula cancerosa, ou indiretamente como ao afetar a vascularização da célula cancerosa. Por exemplo, agentes anticâncer incluem, sem limitação, moléculas quimioterápicas como agentes citostáticos, agentes citotóxicos e agentes antiangiogênese, anticorpos anticâncer direcionados a células cancerosas, peptídeos anticâncer e vírus anticâncer. Os agentes anticâncer ilustrativos incluem, sem limitação: - venenos de tubulina, taxanos, por exemplo, docetaxel, paclitaxel, - compostos de platina, por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, - agentes que interfere na replicação de DNA como agentes intercalantes de DNA, por exemplo, antraciclinas, - inibidores de topoisomerase como etoposídeo, - antimetabólitos, por exemplo, metotrexato, citarabina (ara-C), gencitabina, 5-Fluorouracila,
- alquiladores, por exemplo, mecloretamina, melfalano, carmustina, ifosfamida ou ciclofosfonamida, - agentes direcionados, como inibidor de enzima, em particular inibidores de quinase, por exemplo, erlotinibe, sorafenibe, imatinibe, ou inibidores de proteassomo como bortezomibe, Carfizomibe, Ixazomibe, - anticorpos monoclonais que têm como alvo a região extracelular de um receptor de fator de crescimento, como trastuzumabe, bevacizumabe e cetuximabe, - agentes imuno-oncológicos e - combinações dos mesmos.
[0073] As antraciclinas incluem, sem limitação, doxorrubicina e daunorrubicina.
[0074] Os inibidores de topoisomerase adicionalmente incluem, sem limitação, camptotecina, irinotecano, topotecano e derivados dos mesmos.
[0075] Os antimetabólitos incluem, sem limitação, capecitabina e pemetrexede.
[0076] Em uma modalidade particular, o agente anticâncer é um agente imuno-oncológico. Os agentes imuno-oncológicos (também conhecidos como agentes imunodirecionados) agem contra tumores, pelo menos em parte, envolvendo o sistema imune, ou por um modo de ação relacionado ao sistema imune. Um agente imuno-oncológico pode, mais particularmente, agir modulando a ação das células imunológicas.
[0077] Exemplos de agentes imuno-oncológicos compreendem agentes que modulam pontos de verificação imunológico como 2B4, 4-1BB (CD137), AaR, B7-H3, B7-H4, BAFFR, BTLA, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD80, ligando de CD83, CD86, CD160, CD200, CDS, CEACAM, CTLA-4, GITR, HVEM, ICAM-1, KIR,
LAG-3, LAIR1, LFA-1 (CD 11 a/CD 18), LIGHT, NKG2C, NKp80, OX40, PD-1, PD-L1, PD-L2, SLAMF7, TGFRp, TIGIT, Tim3 e VISTA.
[0078] Os agentes imuno-oncológicos podem estar na forma de anticorpos, peptídeos, pequenas moléculas ou vírus. Em uma modalidade particular, o agente imuno-oncológico é um anticorpo contra PD-1, PD-L1 ou PD-L2.
[0079] Em uma modalidade particular, o agente imuno- oncológico é um inibidor de arginase, CTLA-4, indolamina 2,3-dioxigenase e/ou PD-1/PD-L1. Em determinadas modalidades, o agente imuno-oncológico é abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alemtuzumabe, anatumomabe mafenatox, apolizumabe, blinatumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, durvalumabe, epacadostate, epratuzumabe, indoximod, inotuzumabe, ozogamicina, intelumumabe, ipilimumabe, isatuximabe, lambrolizumabe, MED 14736, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, rituximabe, ticilimumabe, samalizumabe ou tremelimumabe.
[0080] De modo mais geral, um agente imuno-oncológico pode ser qualquer agente que possa ser usado no tratamento de doenças malignas e que aja, pelo menos em parte, envolvendo o sistema imune, ou tenha um modo de ação relacionado ao sistema imune. Por exemplo, o agente imuno- oncológico pode ser selecionado dentre, sem limitação: - um inibidor de ponto de verificação imunológico como um inibido; de PD-1, por exemplo, nivolumabe ou pembrolizumabe; - um inibidor de ponto de verificação imunológico como um inibidor de PDL-1, por exemplo, atezolizumabe, avelumabe ou durvalumabe; ou um inibidor de CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, - uma vacina contra câncer, por exemplo, sipuleucel-T; - um imunomodulador como talidomida, lenalidomida, pomalidomida, - um agente imunoterápico não específico, por exemplo, interferons ou interleucinas; e - uma terapia de células T receptoras de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, tisagenlecleucel ou axicabtagene ciloleucel e - combinações dos mesmos.
[0081] Em uma modalidade particular, o agente anticâncer é um anticorpo anti-PD-1. Em uma outra modalidade particular, o anticorpo anti-PD-1 é selecionado dentre nivolumabe e pembrolizumabe.
[0082] Em uma modalidade particular da invenção, o agente anticâncer é selecionado dentre Afatinibe, Aflibercept, Alemtuzumabe, Alitretinoína, Altretamina, Anagrelida, Trióxido de arsênico, Asparaginase, Atezolizumabe, Avelumabe, Axitinibe, Azacitidina, Bendamustina, Bevacizumabe, Bexaroteno, Bleomicina, Bortezomibe, Bosutinibe, Bussulfano, Cabazitaxel, Capecitabina, Carboplatina, Carmofur, Carmustina, Cetuximabe, Clorambucila, Clormetina, Cisplatina, Cladribina, Clofarabina, Crizotinibe, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Dasatinibe, Daunorrubicina, Decitabina, Denileucina diftitox, Denosumabe, Docetaxel, Doxorrubicina, Durvalumabe, Epirrubicina, Erlotinibe, Estramustina, Etoposídeo, Everolimus, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracila,
Fotemustina, Gefitinibe, Gencitabina, Gentuzumabe ozogamicina, Hidroxicarbamida, Ibritumomabe tiuxetano, Idarrubicina, Ifosfamida, Imatinibe, Ipilimumabe, Irinotecano, Isotretinoína, Ixabepilona, Lapatinibe, Lenalidomida, Lomustina, Melfalano, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatina, Nelarabina, Nilotinibe, Nivolumabe, Ofatumumabe, Oxaliplatina, Paclitaxel, Panitumumabe, Panobinostato, Pazopanibe, Pembrolizumabe, Pemetrexed, Pentostatina, Pertuzumabe, Pomalidomida, Ponatinibe, Procarbazina, Raltitrexed, Regorafenibe, Rituximabe, Romidepsina, Ruxolitinibe, Sorafenibe, Estreptozotocina, Sunitinibe, Tamibaroteno, Tegafur, Temozolomida, Temsirolimo, Teniposídeo, Talidomida, Tioguanina, Topotecano, Tositumomabe, Trastuzumabe, Tretinoína, Valproato, Valrubicina, Vandetanibe, Vemurafenibe, Vimblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina e Vorinostate.
[0083] O adsorvente e o agente anticâncer da invenção podem ser usados para tratar ou prevenir um câncer ou múltiplos cânceres em um indivíduo. Em determinadas modalidades, o câncer pode ser um ou uma variante de um câncer selecionada dentre Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Câncer Anal, Câncer de Apêndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma Basocelular, Câncer do Duto Biliar, Câncer de Bexiga, Câncer Ósseo, Tumor Cerebral, Astrocitoma, Tumor Cerebral e da Medula Espinhal, Glioma do Tronco Cerebral, Tumor Atípico Teratoide/Rabdoide do Sistema Nervoso Central, Tumor Embrionário do Sistema
Nervoso Central, Câncer de Mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma Primário Desconhecido, Câncer do Sistema Nervoso Central, Câncer Cervical, Câncer Infantil, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL), Leucemia Mieloide Crônica (LMC), Transtornos Mieloproliferativos Crônicos, Câncer de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofaringioma, Linfoma Cutâneo de Células T, Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionários, Câncer Endometrial, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer Esofágico, Esteioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor de Células Germinativas Extracranianas, Tumor de Células Germinativas Extragonadais, Câncer de Duto Biliar Extra- hepático, Câncer Ocular, Histiocitoma Fibroso dos Ossos, Câncer da Vesícula Biliar, Câncer Gástrico, Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST), Tumor de Células Germinativas, Tumor de Células Germinativas Extracranianas, Tumor de Células Germinativas Extragonadais, Tumor de Células Germinativas Ovarianas, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Capilares, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer Cardíaco, Câncer Hepatocelular, Histiocitose, Câncer de Células de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células de Ilhotas, Sarcoma de Kaposi, Câncer de Rim, Histiocitose de Células de Langerhans, Câncer de Laringe, Leucemia, Câncer de Lábio e Cavidade Oral, Câncer de Fígado, Carcinoma Lobular In Situ (LCIS), Câncer de Pulmão, Linfoma, Linfoma Relacionado à AIDS, Macroglobulinemia, Câncer de Mama Masculino, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma
Maligno, Câncer Metastático do Escamoso do Pescoço Primário Oculto, Carcinoma Trato Mediano Envolvendo o Gene NUT, Câncer de Boca, Síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla, Mieloma Múltiplo/Neoplasma de Células Plasmáticas, Micose Fungoide, Síndrome Mielodisplásica, Neoplasma Mielodisplásico/Mieloproliferativo, Leucemia Mieloide Crônica (CML), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Mieloma, Mieloma Múltiplo, Transtorno Mieloproliferativo Crônico, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer de Seio Paranasal, Câncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma Não-Hodgkin, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Câncer Oral, Câncer de Cavidade Oral, Câncer de Lábio, Câncer Orofaríngeo, Osteossarcoma, Câncer de Ovário, Câncer de Pâncreas, Papilomatose, Paraganglioma, Câncer de Seio Paranasal, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer de Paratireoide, Câncer Peniano, Câncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumores do Parênquima Pineal de Diferenciação Intermediária, Pineoblastoma, Tumor Pituitário, Neoplasma de Células Plasmáticas, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de Mama, Linfoma do Sistema Nervoso Central (SNC) Primário, Câncer de Próstata, Câncer Retal, Carcinoma de Células Renais de Células Claras, Câncer de Pelve Renal, Câncer de Ureter, Câncer de Células Transicionais, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Sarcoma, Síndrome de Sézary, Câncer de Pele, Câncer de Pulmão de Células Pequenas, Câncer do Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Células Escamosas, Câncer Escamoso de Pescoço Primário Oculto (por exemplo, Metastático), Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço (HNSCC), Câncer de Estômago, Tumores
Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Linfoma de células T, Câncer de Testículo, Câncer de Garganta, Timoma, Carcinoma do Timo, Câncer de Tireoide, Câncer de Células Transicionais da Pelve Renal e Ureter, Câncer de Mama Triplo Negativo (T BC), Tumor Trofoblástico Gestacional, Primário Oculto, Câncer Incomum da Infância, Câncer Uretral, Câncer Uterino, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom e Tumor de Wilms.
[0084] Em particular, o câncer pode ser selecionado dentre: - tumores de origem epitelial que afetam órgãos como mama (adenocarcinoma de mama), pele (melanoma), pulmão (câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas), rim (carcinoma de células renais), pâncreas (carcinoma pancreático), bexiga, - tumores digestivos como adenocarcinomas gastroesofágicos, - cânceres de cabeça e pescoço (em particular, tumores escamosos), - tumores pulmonares escamosos, - malignidades que afetam o sangue de células imunológicas como mieloma múltiplo, linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin de todos os tipos), leucemia, dentre as quais leucemia linfocítica (como leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia linfocítica crônica, (CLL)), leucemia mieloide (como leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia mieloide crônica (CML)), leucemia de células capilares, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células T de adultos, linfoma/leucemia de células T de adultos.
[0085] Em uma modalidade particular, o câncer é selecionado dentre um câncer do pulmão, um melanoma, um câncer do pâncreas, um câncer dos rins, linfoma e leucemia refratária.
[0086] Em determinadas modalidades, o método da invenção pode compreender ainda administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais em conjunto com o agente anticâncer. Os agentes terapêuticos representativos que pode ser administrados em conjunto com o agente anticâncer incluem, sem limitação: aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, AZD5363, vacinas contra Bacillus Calmette-Guerin (beg), bicalutamida, bleomicina, bortezomibe, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, clorambucila, cloroquina, cisplatina, cladribina, clodronato, cobimetinibe, colchicina, ciclofosfonamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinibe, estradiol, estramustina, etoposídeo, everolimo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracila, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolídeo, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK-2206, nilutamida, nocodazol, octreotida, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanibe, pentostatina,
perifosina, plicamicina, pomalidomida, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, rucaparibe, selumetinibe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, talazoparibe, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimo, teniposídeo, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trametinibe, trastuzumabe, tretinoína, veliparibe, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbine. Outros agentes terapêuticos representativos que podem ser administrados em conjunto com o agente anticâncer incluem, sem limitação, pemetrexede.
[0087] Em uma modalidade particular, terapia anticâncer é uma terapia de combinação com um agente imuno-oncológico e pelo menos um outro agente anticâncer. Por exemplo, ao paciente pode se administrar um agente imuno-oncológico e pelo menos um outro agente anticâncer selecionado dentre sais de platina (como cisplatina, carboplatina e similares), pemetrexede e etoposídeo. Por exemplo, o pelo menos um outro agente anticâncer pode ser: - pemetrexede, - pemetrexede e sais de platina, - etoposídeo ou - etoposídeo e sais de platina.
[0088] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um kit, que compreende um agente anticâncer e um adsorvente. Em determinadas modalidades, o kit pode ser para uso no tratamento de uma condição ou doença conforme descrito no presente documento.
[0089] A presente invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de câncer, que compreende administrar em conjunto um adsorvente e um agente anticâncer. Devido à invenção, a administração do agente anticâncer e do adsorvente fornece eficácia aprimorada em relação à administração individual do agente anticâncer.
[0090] Em determinadas modalidades, o agente anticâncer é administrado dentro de cerca de 5 minutos a dentro de cerca de 7 horas após o adsorvente. Em uma modalidade particular, o adsorvente é administrado múltiplas vezes antes de o agente anticâncer ser administrado a fim de garantir que o sistema de imunovigilância anticâncer do paciente seja aprimorado. Por exemplo, o adsorvente pode ser administrado diariamente, uma ou várias vezes por dia, por vários dias. Por exemplo, o adsorvente pode ser administrado diariamente, uma ou várias vezes por dia, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6 ou pelo menos 7 dias antes da administração do agente anticâncer.
[0091] Em determinados aspectos, o adsorvente é para uso em um indivíduo que tem um câncer e ao qual se administra, administrará ou administrou uma substância, além do agente anticâncer, que pode perturbar a microbiota intestinal do dito paciente. Devido à invenção, o impacto prejudicial de tais substâncias pode ser prevenido e, assim, a eficácia do agente anticâncer pode ser aprimorada. Portanto, a invenção se refere a um método para mitigar os efeitos prejudiciais que uma substância pode ter na microbiota intestinal de um indivíduo que sofre de câncer, sendo que o indivíduo é o receptor de uma terapia de agente anticâncer, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um adsorvente.
[0092] Em determinadas modalidades, a substância é uma substância farmacêutica administrada para tratar uma condição patológica no paciente.
De fato, determinadas substâncias farmacêuticas podem ser administradas a fim de tratar uma doença, mas podem ter um efeito prejudicial na microbiota intestinal quando alcançam a parte inferior do intestino.
O indivíduo ainda deve receber a substância farmacêutica para se beneficiar de seus efeitos desejados, mas, por outro lado, soluções para evitar seus efeitos secundários devem ser fornecidos.
As substâncias ilustrativas que têm esse comportamento incluem os antibióticos.
Os antibióticos podem ser administrados a um indivíduo a fim de tratar uma infecção bacteriana.
No entanto, visto que os antibióticos são, por definição, capazes de afetar a sobrevivência ou crescimento bacteriano, eles ameaçam o equilíbrio da microbiota intestinal e podem induzir a disbiose quando alcançam a parte inferior do intestino.
Essa disbiose induzida pode, por sua vez, resultar em uma diminuição na eficácia de um fármaco anticâncer administrado ao indivíduo.
Outras substâncias farmacêuticas ilustrativas que podem induzir a disbiose (também referidas como “substâncias farmacêuticas indutoras de disbiose”) incluem, sem limitação: - agentes quimioterápicos, como taxanos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina), inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposídeo, irinotecano), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, citarabina, 5-fluorouracila, gencitabina, pemetrexede), agentes alquilantes (por exemplo, melfalano), inibidores de quinase (por exemplo, erlotinibe),
- agentes antifúngicos, como voroconazol, ambisome, posoconazol, - agentes antivirais, como aciclovir, metisazona, - agentes anti-inflamatórios, como aspirina, ibuprofeno; e - inibidores de bomba de prótons, como omeprazol, pantoprazol, esomeprazol.
[0093] Desse modo, em outro aspecto da invenção, o adsorvente é administrado a um indivíduo que tem um câncer e que é tratado, será tratado ou ao qual se administrou uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico.
[0094] Da mesma maneira, em determinados aspectos, a enzima inativadora de antibiótico conforme descrita acima é para uso em um indivíduo que tem um câncer e ao qual se administra, administrará ou administrou um antibiótico. Nesse aspecto, a enzima inativadora de antibiótico é selecionada dentre as enzimas capazes de inativar o antibiótico específico administrado ao indivíduo (por exemplo, uma beta-lactamase é administrada no caso de o antibiótico ser um antibiótico de beta-lactama; em outro exemplo, uma eritromicina esterase é administrada se o antibiótico for um antibiótico macrolídeo). Devido a esse aspecto da invenção, o impacto prejudicial do antibiótico pode ser prevenido e, assim, a eficácia do agente anticâncer pode ser aprimorada. Portanto, a invenção se refere a um método para mitigar os efeitos prejudiciais que um antibiótico pode ter na microbiota intestinal de um indivíduo que sofre de câncer, sendo que o indivíduo é o receptor de uma terapia de agente anticâncer, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma enzima inativadora de antibiótico.
[0095] O adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico (se for adequado, pois a substância farmacêutica indutora de disbiose é um antibiótico) pode ser administrada ao indivíduo até mesmo bem antes da administração inicial do agente anticâncer. Por exemplo, o indivíduo pode ter sido diagnosticado com uma malignidade, mas o tratamento não podia começar antes de vários dias, semanas, meses ou anos. Nesse caso, se o indivíduo sofrer, entre esses eventos, de uma doença que necessite de um tratamento com um agente farmacêutico indutor de disbiose, como um antibiótico, seria vantajoso prevenir a disbiose da microbiota intestinal administrando-se um adsorvente ou enzima inativadora de antibiótico como fornecido no presente documento. Da mesma maneira, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico pode ser administrada ao indivíduo até mesmo bem antes do início ou após o fim da administração do agente anticâncer. Primeiro, infelizmente pode ser que o câncer do indivíduo reapareça. Nesse caso, interromper a administração sistemática de um adsorvente ou de uma enzima inativadora de antibiótico quando o indivíduo recebe uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, poderia prejudicar seriamente a eficácia de uma terapia futura com o mesmo ou agente anticâncer ou outro. Segundo, algumas terapias, como terapias genéticas, podem ser eficientes vários anos após a administração, desde que o gene terapêutico seja expresso. Nesse caso, a administração do adsorvente ou da enzima inativadora de antibiótico seria benéfica para aprimorar esse tipo de terapias anticâncer de longa duração. De fato,
o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é preferencialmente administrado durante todo o decurso da terapia de agente anticâncer, quando o indivíduo for receber uma terapia com uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico.
[0096] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um adsorvente para aprimorar a eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade de tal agente anticâncer, em que se administra também ao indivíduo uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico.
[0097] Em outra modalidade particular, a invenção se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para aprimorar a eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade de tal agente anticâncer, em que se administra também ao indivíduo um antibiótico.
[0098] A invenção também se refere a um adsorvente para uso na prevenção da diminuição da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo quando se administra ao dito indivíduo uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico.
[0099] A invenção também se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso na prevenção da diminuição da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo quando se administra ao dito indivíduo um antibiótico.
[0100] A invenção também se refere a um adsorvente para uso na manutenção da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo quando se administra ao dito indivíduo uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico.
[0101] Ademais, a invenção também se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso na manutenção da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo quando se administra ao dito indivíduo um antibiótico.
[0102] A invenção também se refere a um adsorvente para uso em conjunto com uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, em um indivíduo em necessidade de uma terapia de agente anticâncer.
[0103] Além disso, a invenção também se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso em conjunto com um antibiótico em um indivíduo em necessidade de uma terapia de agente anticâncer
[0104] A invenção também se refere a um adsorvente para uso em combinação com uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, em um método para o tratamento ou prevenção de uma doença que pode ser tratada ou prevenida com a dita substância farmacêutica indutora de disbiose, em que o indivíduo em necessidade do dito tratamento também está em necessidade de uma terapia anticâncer.
[0105] A invenção também se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso em combinação com um antibiótico para o tratamento ou prevenção de uma doença que pode ser tratada ou prevenida com o dito antibiótico, em que o indivíduo em necessidade do dito tratamento também está em necessidade de uma terapia anticâncer.
[0106] A invenção também se refere a um adsorvente para uso em um indivíduo em necessidade de um agente anticâncer, para prevenir o impacto de uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, na eficácia do dito agente anticâncer.
[0107] Além disso, a invenção se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso em um indivíduo em necessidade de um agente anticâncer, para prevenir o impacto de um antibiótico na eficácia do dito agente anticâncer.
[0108] A invenção também se refere a um adsorvente para uso em um indivíduo em necessidade de um agente anticâncer, para prevenir a diminuição da eficácia do dito agente anticâncer potencialmente induzida por uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, administrada ao dito indivíduo para tratar ou prevenir outra condição patológica que pode ser tratada ou prevenida com a dita substância farmacêutica indutora de disbiose.
[0109] A invenção também se refere a uma enzima inativadora de antibiótico para uso em um indivíduo em necessidade de um agente anticâncer, para prevenir a diminuição da eficácia do dito agente anticâncer potencialmente induzida por um antibiótico administrado ao dito indivíduo para tratar ou prevenir outra condição patológica que pode ser tratada ou prevenida com o dito antibiótico.
[0110] Em uma modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é administrado ao indivíduo quase simultaneamente com uma substância farmacêutica indutora de disbiose, por exemplo, um antibiótico. Por “quase simultaneamente”, diz-se que o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é administrada logo antes, simultaneamente e/ou logo após a administração da substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular um antibiótico, preferencialmente logo antes.
Em uma modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é administrado menos de 30 minutos antes ou após a substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular um antibiótico, ter sido administrada, em particular menos de 20 minutos, menos de 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 minutos, ou menos de um minuto antes ou após a substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular um antibiótico, ter sido administrada.
Em uma outra modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é administrado pelo menos uma vez por dia, em particular pelo menos duas vezes por dia, mais particularmente três vezes por dia ou quatro vezes por dia.
Em uma outra modalidade particular, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico é administrado durante todo o decurso do tratamento com a substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular com um antibiótico.
Em uma variante dessa modalidade, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico pode ser administrada por mais tempo do que a substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular do que um antibiótico, a fim de garantir que qualquer substância farmacêutica indutora de disbiose residual, em particular qualquer antibiótico residual, seja eliminado.
Por exemplo, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico ainda pode ser administrada pelo menos um dia após, como dois dias após a interrupção da administração da substância farmacêutica indutora de disbiose, em particular após a administração de um antibiótico.
[0111] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um adsorvente ou uma enzima inativadora de antibiótico para uso em combinação com um antibiótico, em particular quase simultaneamente, a um indivíduo que tem necessidade de um agente anticâncer. De acordo com essa modalidade, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico previne os efeitos adversos que o antibiótico pode ter na microbiota intestinal do indivíduo e, portanto, pode aprimorar a eficácia terapêutica do agente anticâncer.
[0112] Assim, a invenção assim também se refere a um kit que compreende um adsorvente e uma substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico, ou a um kit que compreende ou uma enzima inativadora de antibiótico e um antibiótico. O kit pode ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição patológica que pode ser tratada ou prevenida com a substância farmacêutica indutora de disbiose, como um antibiótico. Em uma modalidade particular do kit, a substância farmacêutica indutora de disbiose é um antibiótico. O kit pode compreender ainda instruções para implementar os métodos da presente invenção, com o objetivo de prevenir a diminuição na eficácia de um agente anticâncer. Os componentes do kit podem ser administrados de forma simultânea, separada ou sequencial. Como fornecido acima, o adsorvente ou a enzima inativadora de antibiótico pode, em particular, ser administrada antes, durante, ou após a administração do agente farmacêutico indutor de disbiose, como um antibiótico, em particular logo antes ou logo após, mais particularmente logo antes.
EXEMPLOS
Exemplo 1:
[0113] Para avaliar o efeito do uso de antibiótico durante um tratamento de anti-PD-1, camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Os camundongos recebem um antibiótico do Dia-14 ao Dia+25 por administração subcutânea. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-PD-1 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que recebem um tratamento com antibiótico em comparação com camundongos que não recebem o tratamento com antibiótico. Exemplo 2:
[0114] Para avaliar o efeito de adsorventes administrados com um antibiótico durante um tratamento de anti-PD-1, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, e um adsorvente é fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem o adsorvente 5 em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem o adsorvente. Exemplo 3:
[0115] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-PD-1, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, sendo que o antibiótico é um antibiótico de beta- lactama. Uma beta-lactamase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a beta-lactamase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a beta-lactamase. Exemplo 4:
[0116] Para avaliar o efeito do uso de antibiótico durante um tratamento de anti-PD-L1, camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Os camundongos recebem um antibiótico do Dia-14 ao Dia+25 por administração subcutânea. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-PD-L1 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que recebem um tratamento com antibiótico em comparação com camundongos que não recebem o tratamento com antibiótico. Exemplo 5:
[0117] Para avaliar o efeito de adsorventes administrados com um antibiótico durante um tratamento de anti-PD-L1, o mesmo protocolo do exemplo 3 é usado, e um adsorvente é fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem o adsorvente em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem o adsorvente. Exemplo 6:
[0118] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-PD-L1, o mesmo protocolo do exemplo 4 é usado, sendo que o antibiótico é um antibiótico de beta- lactama. Uma beta-lactamase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a beta-lactamase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a beta-lactamase. Exemplo 7:
[0119] Para avaliar o efeito do uso de antibiótico durante um tratamento de anti-CTLA-4, camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Os camundongos recebem um antibiótico do Dia-14 ao Dia+25 por administração subcutânea. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-CTLA-4 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que recebem um tratamento com antibiótico em comparação com camundongos que não recebem o tratamento com antibiótico. Exemplo 8:
[0120] Para avaliar o efeito de adsorventes administrados com um antibiótico durante um tratamento de anti-CTLA-4, o mesmo protocolo do exemplo 7 é usado, e um adsorvente é fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem o adsorvente em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem o adsorvente. Exemplo 9:
[0121] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-CTLA-4, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, sendo que o antibiótico é um antibiótico de beta- lactama. Uma enzima inativadora de antibiótico beta- lactamase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a beta- lactamase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a beta-lactamase. Exemplo 10:
[0122] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-PD-1, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, sendo que o antibiótico é um macrolídeo. Uma enzima inativadora de antibiótico eritromicina-esterase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a eritromicina-esterase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a eritromicina-esterase. Exemplo 11:
[0123] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-PD-L1, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, sendo que o antibiótico é um macrolídeo. Uma enzima inativadora de antibiótico eritromicina-esterase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a eritromicina-esterase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a eritromicina-esterase. Exemplo 12:
[0124] Para avaliar o efeito de enzimas inativadoras de antibiótico administradas com antibióticos durante um tratamento de anti-CTLA-4, o mesmo protocolo do exemplo 1 é usado, sendo que o antibiótico é um macrolídeo. Uma enzima inativadora de antibiótico eritromicina-esterase também é fornecida por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28. No Dia+25, um tamanho menor de tumor é observado em camundongos que recebem a eritromicina-esterase em comparação com camundongos que recebem o antibiótico sem a eritromicina-esterase. Exemplo 13:
[0125] Para avaliar o efeito de uso de adsorvente durante um tratamento de anti-PD-1, os camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-PD-1 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Os camundongos são separados em dois grupos, um que recebe um adsorvente fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28, e o outro grupo não recebe um adsorvente. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que não recebem o adsorvente em comparação com camundongos que recebem o adsorvente. Exemplo 14:
[0126] Para avaliar o efeito de uso de adsorvente durante um tratamento de anti-PD-L1, os camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-PD-L1 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Os camundongos são separados em dois grupos, um que recebe um adsorvente fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28, e o outro grupo não recebe um adsorvente. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que não recebem o adsorvente em comparação com camundongos que recebem o adsorvente. Exemplo 15:
[0127] Para avaliar o efeito de uso de adsorvente durante um tratamento de anti-CTLA-4, os camundongos são inoculados com células cancerosas no Dia 0. Após a inoculação de células cancerosas, os camundongos são tratados com um tratamento de anti-CTLA-4 por administração intraperitoneal, duas vezes por semana, durante duas semanas. Os camundongos são separados em dois grupos, um que recebe um adsorvente fornecido por gavagem oral, duas vezes por dia do Dia-14 ao Dia+28, e o outro grupo não recebe um adsorvente. Durante o experimento, o tamanho do tumor é registrado a cada dois dias e a taxa de sobrevivência também é medida. No Dia+25, um tamanho maior de tumor é observado em camundongos que não recebem o adsorvente em comparação com camundongos que recebem o adsorvente. Exemplo 16:
[0128] Para avaliar a capacidade de uso de adsorvente durante um tratamento de anti-PD1, 60 camundongos foram inoculados com células Hepa 1-6 (5x106) na região do flanco frontal direito. A data de inoculação de célula tumoral é denominada dia 0. Após a inoculação de célula tumoral, os animais foram verificados diariamente quanto a morbidade e mortalidade. Durante o monitoramento de rotina, os animais foram verificados quanto a qualquer efeito de crescimento tumoral e tratamentos em comportamento como mobilidade, consumo de alimento e água, ganho/perda de peso corporal (os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana após a randomização), perda de brilho dos olhos e pelos e quaisquer outras anomalias. A mortalidade e os sinais clínicos observados foram registrados para animais individuais em detalhes. Os volumes tumorais foram medidos duas vezes por semana em duas dimensões com o uso de um calibrador.
[0129] Os camundongos foram randomizados em 3 grupos de tamanhos iguais: - Grupo A: anti-PD1 (3 mg/kg) + antibiótico placebo + adsorvente placebo - Grupo B: anti-PD1 (3 mg/kg) + clindamicina (25 mg/kg) + adsorvente placebo - Grupo C: anti-PD1 (3 mg/kg) + clindamicina (25 mg/kg) + adsorvente (1,5 g/kg) - Grupo D: anti-PD1 placebo (3 mg/kg) + antibiótico placebo + adsorvente placebo
[0130] O anti-PD1 usado foi clone de RMP1-14 produzido por Bioxcell. O isotipo controle de anti-PD1 (anti-PD1 placebo) foi IgG2a de Rato. O adsorvente foi um carvão ativado. A clindamicina foi obtida junto à GUANGZHOU BAIYUNSHAN TIANXIN PHARMACEUTICAL CO. O anti-PD1 foi fornecido duas vezes por semana por 3 semanas intraperitonealmente. A clindamicina foi fornecida por via subcutânea, todos os dias, uma vez por dia, do D-14 a 4 dias após a última injeção de anti-PD-1. O adsorvente foi administrado por gavagem oral, duas vezes por dia, do D-14 a 3 dias após a última injeção de antibiótico.
[0131] Mediu-se o tamanho dos tumores em camundongos no dia 29 e o tamanho médio para cada grupo é relatado na tabela abaixo: Grupo Tamanho médio de tumor Grupo A: anti-PD1 + 536 mm3 antibiótico placebo + adsorvente placebo Grupo B: anti-PD1 + 1.613 mm3 clindamicina + adsorvente placebo Grupo C: anti-PD1 + 1.142 mm3 clindamicina + adsorvente Grupo D: anti-PD1 placebo + 1.445 mm3 antibiótico placebo + adsorvente placebo
[0132] A partir da tabela acima, fica claro que o anti- PD1 foi capaz de reduzir o crescimento do tumor no grupo A em comparação com o grupo D controle. Conforme mencionado no presente pedido, a adição de um antibiótico no grupo B provocou uma perda da eficácia do anti-PD1, em que o tumor cresceu como no grupo D controle na presença do antibiótico.
Surpreendentemente, a administração de um adsorvente capaz de inativar os resíduos de antibiótico (consultar grupo C) resultou em uma restauração da eficácia de anti-PD1. Portanto, mostrou-se que um adsorvente é capaz de aprimorar a eficácia de agentes anticâncer em indivíduos aos quais se administraram antibióticos.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um adsorvente caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o aprimoramento da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade de um tratamento anticâncer, em que o indivíduo a ser tratado recebe, receberá ou recebeu um agente farmacêutico indutor de disbiose.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente farmacêutico indutor de disbiose é um antibiótico administrado para a prevenção ou o tratamento de uma infecção.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o adsorvente é carvão ativado.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o adsorvente está em uma formulação que compreende: - um núcleo contendo um adsorvente, e - uma camada de revestimento externo formada ao redor do núcleo, de modo que o adsorvente seja liberado da formulação na parte inferior do intestino.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende ainda carragenina, como capa-carragenina.
6. Uso de uma enzima inativadora de antibiótico caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o aprimoramento da eficácia de um agente anticâncer em um indivíduo em necessidade de uma terapia anticâncer, em que que o indivíduo recebe, receberá ou recebeu um antibiótico para a prevenção ou o tratamento de uma infecção.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que (i) a enzima é uma beta-lactamase, em particular VIM-2 ou ribaxamase, e o antibiótico é um antibiótico de beta-lactama ou (ii) a enzima é uma eritromicina esterase e o antibiótico é um macrolídeo.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser uma molécula de proteína híbrida que compreende duas enzimas inativadoras de antibiótico ligadas uma à outra, sendo que as duas enzimas inativam antibióticos iguais ou diferentes ou antibióticos de classes iguais ou diferentes.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado por a enzima inativadora de antibiótico ser formulada em uma composição para administração oral adequada para a liberação da enzima inativadora de antibiótico em uma parte desejada do intestino, como na parte inferior do intestino.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é selecionado dentre Afatinibe, Aflibercept, Alemtuzumabe, Alitretinoína, Altretamina, Anagrelida, Trióxido de arsênico, Asparaginase, Atezolizumabe, Avelumabe, Axitinibe, Azacitidina, Bendamustina, Bevacizumabe, Bexaroteno, Bleomicina, Bortezomibe, Bosutinibe, Bussulfano, Cabazitaxel, Capecitabina, Carboplatina, Carmofur, Carmustina, Cetuximabe, Clorambucila, Clormetina, Cisplatina, Cladribina, Clofarabina, Crizotinibe, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina,
Dasatinibe, Daunorrubicina, Decitabina, Denileucina diftitox, Denosumabe, Docetaxel, Doxorrubicina, Durvalumabe, Epirrubicina, Erlotinibe, Estramustina, Etoposídeo, Everolimus, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracila, Fotemustina, Gefitinibe, Gencitabina, Gentuzumabe ozogamicina, Hidroxicarbamida, Ibritumomabe tiuxetano, Idarrubicina, Ifosfamida, Imatinibe, Ipilimumabe, Irinotecano, Isotretinoína, Ixabepilona, Lapatinibe, Lenalidomida, Lomustina, Melfalano, Mercaptopurina, Metotrexato, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatina, Nelarabina, Nilotinibe, Nivolumabe, Ofatumumabe, Oxaliplatina, Paclitaxel, Panitumumabe, Panobinostato, Pazopanibe, Pembrolizumabe, Pemetrexed, Pentostatina, Pertuzumabe, Pomalidomida, Ponatinibe, Procarbazina, Raltitrexed, Regorafenibe, Rituximabe, Romidepsina, Ruxolitinibe, Sorafenibe, Estreptozotocina, Sunitinibe, Tamibaroteno, Tegafur, Temozolomida, Temsirolimo, Teniposídeo, Talidomida, Tioguanina, Topotecano, Tositumomabe, Trastuzumabe, Tretinoína, Valproato, Valrubicina, Vandetanibe, Vemurafenibe, Vimblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina e Vorinostate.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é um agente imuno-oncológico.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente imuno-oncológico é selecionado dentre: - um inibidor de ponto de verificação imunológico, como um inibidor de PD-1, por exemplo, nivolumabe ou pembrolizumabe; ou um inibidor de PD-L1, por exemplo, atezolizumabe, avelumabe ou durvalumabe; ou um inibidor de CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe; ou um inibidor de PD-L2 - a anticorpo monoclonal, por exemplo, trastuzumabe; - uma vacina contra câncer, por exemplo, sipuleucel-T; - uma imunoterapia não específica, por exemplo, lenalidomide, interferons ou interleucinas; e - terapia de células T receptoras de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, tisagenlecleucel ou axicabtagene ciloleucel.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é combinado com pelo menos um outro agente anticâncer, em particular com pelo menos um agente imuno-oncológico.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Câncer Anal, Câncer de Apêndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma Basocelular, Câncer do Duto Biliar, Câncer de Bexiga, Câncer Ósseo, Tumor Cerebral, Astrocitoma, Tumor Cerebral e da Medula Espinhal, Glioma do Tronco Cerebral, Tumor Atípico Teratoide/Rabdoide do Sistema Nervoso Central, Tumor Embrionário do Sistema Nervoso Central, Câncer de Mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma Primário Desconhecido, Câncer do Sistema Nervoso Central, Câncer Cervical, Câncer Infantil, Cordoma, Leucemia Linfocítica
Crônica (CLL), Leucemia Mieloide Crônica (LMC), Transtornos Mieloproliferativos Crônicos, Câncer de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofaringioma, Linfoma Cutâneo de Células T, Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionários, Câncer Endometrial, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer Esofágico, Esteioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor de Células Germinativas Extracranianas, Tumor de Células Germinativas Extragonadais, Câncer de Duto Biliar Extra- hepático, Câncer Ocular, Histiocitoma Fibroso dos Ossos, Câncer da Vesícula Biliar, Câncer Gástrico, Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST), Tumor de Células Germinativas, Tumor de Células Germinativas Extracranianas, Tumor de Células Germinativas Extragonadais, Tumor de Células Germinativas Ovarianas, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Capilares, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer Cardíaco, Câncer Hepatocelular, Histiocitose, Câncer de Células de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células de Ilhotas, Sarcoma de Kaposi, Câncer de Rim, Histiocitose de Células de Langerhans, Câncer de Laringe, Leucemia, Câncer de Lábio e Cavidade Oral, Câncer de Fígado, Carcinoma Lobular In Situ (LCIS), Câncer de Pulmão, Linfoma, Linfoma Relacionado à AIDS, Macroglobulinemia, Câncer de Mama Masculino, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma Maligno, Câncer Metastático do Escamoso do Pescoço Primário Oculto, Carcinoma Trato Mediano Envolvendo o Gene NUT, Câncer de Boca, Síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla, Mieloma Múltiplo/Neoplasma de Células Plasmáticas, Micose
Fungoide, Síndrome Mielodisplásica, Neoplasma Mielodisplásico/Mieloproliferativo, Leucemia Mieloide Crônica (CML), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Mieloma, Mieloma Múltiplo, Transtorno Mieloproliferativo Crônico, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer de Seio Paranasal, Câncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma Não-Hodgkin, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Câncer Oral, Câncer de Cavidade Oral, Câncer de Lábio, Câncer Orofaríngeo, Osteossarcoma, Câncer de Ovário, Câncer de Pâncreas, Papilomatose, Paraganglioma, Câncer de Seio Paranasal, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer de Paratireoide, Câncer Peniano, Câncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumores do Parênquima Pineal de Diferenciação Intermediária, Pineoblastoma, Tumor Pituitário, Neoplasma de Células Plasmáticas, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de Mama, Linfoma do Sistema Nervoso Central (SNC) Primário, Câncer de Próstata, Câncer Retal, Carcinoma de Células Renais de Células Claras, Câncer de Pelve Renal, Câncer de Ureter, Câncer de Células Transicionais, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Sarcoma, Síndrome de Sézary, Câncer de Pele, Câncer de Pulmão de Células Pequenas, Câncer do Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Células Escamosas, Câncer Escamoso de Pescoço Primário Oculto (por exemplo, Metastático), Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço (HNSCC), Câncer de Estômago, Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Linfoma de células T, Câncer de Testículo, Câncer de Garganta, Timoma, Carcinoma do Timo, Câncer de Tireoide, Câncer de Células Transicionais da Pelve Renal e Ureter, Câncer de Mama
Triplo Negativo (T BC), Tumor Trofoblástico Gestacional, Primário Oculto, Câncer Incomum da Infância, Câncer Uretral, Câncer Uterino, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom e Tumor de Wilms.
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