BR112020020851B1 - Filme fino orodispersível, substrato para fabricação de filme fino orodispersível, método de fabricação de substrato para fazer filme fino orodispersível e tinta para impressão em um filme orodispersível - Google Patents

Abstract

FILME FINO ORODISPERSÍVEL, SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE SUBSTRATO PARA FAZER FILME FINO ORODISPERSÍVEL E TINTA PARA IMPRESSÃO EM UM FILME ORODISPERSÍVEL. Esta invenção divulga um filme fino orodispersível para fornecimento de um substrato para impressão de, pelo menos, um ingrediente ativo em sua superfície que permaneça livre de cavidades após a impressão, um método de fabricação do filme, o substrato para impressão e uma tinta comestível hidrofóbica, compreendendo, pelo menos, um Ingrediente Ativo para impressão; a invenção inclui todos os filmes com propriedade de orodispersibilidade; incluindo retal, vaginal, filme ocular e qualquer outro filme destinado à administração oral ou transmucosal; um ou mais dos ingredientes que compõe o substrato desta invenção atua(m) como adsorvente(s) e confere(m) a aspereza necessária à superfície do substrato; A tinta não cristaliza ao secar e permanece estável por, pelo menos, seis meses a 40°C e 75% de UR; e pode ser impressa em uma impressora a jato de tinta contínuo.

Description

CAMPO DE APLICAÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a composições de uma tinta de impressão contendo um Ingrediente Ativo, bem como a métodos de fabricação de substratos adequados para impressão para fabricar filmes finos orodispersíveis impressos de Ingrediente Ativo para administração oral e transmucosal.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[0002] Filmes finos são as formas de dosagem farmacêutica que podem ser administradas de forma transmucosal por via oral, sublingual e bucal para ação sistêmica e local. Os filmes finos orais são muito populares como um sistema de distribuição de Ingredientes Ativos, pois se dissolvem rapidamente quando mantidos na língua. Esta forma de dosagem oral é muito conveniente para pacientes geriátricos e pediátricos, uma vez que não requer água para engolir e também pode ser administrada a pacientes inconscientes e não cooperativos. Não há necessidade de água para administrar esta forma de dosagem. Mais área de superfície resulta em melhor solubilidade e melhor dissolução.

[0003] Existem vários métodos de fabricação de filmes orodispersíveis, como fundição por solvente, extrusão a quente, fundição semissólida, extrusão por dispersão sólida e laminação. Entre as várias técnicas de fabricação de filmes, a fundição por solvente é o método preferível e amplamente utilizado, principalmente devido ao processo de fabricação simples e contínuo e ao baixo custo de processamento.

[0004] Apesar da aparente simplicidade, é potencialmente desafiador garantir espessura e uniformidade de conteúdo ao fundir filmes em vários metros (Janβen et al., 2013). Controles altamente sofisticados são necessários no equipamento de fundição para atender a esses desafios que tornam o processo de formação de filmes complicados e caros. Além disso, o corte de filmes fundidos com facas ou punções pode criar um erro de dosagem adicional e desperdício de material inaceitável (Janβen et al., 2013). Isso pode ser uma séria desvantagem dessa tecnologia para a preparação de filmes finos orais de substâncias controladas, bem como ingredientes ativos potentes.

[0005] Além disso, na fundição de solvente de filmes carregados de um Ingrediente Ativo, as propriedades mecânicas dos filmes podem mudar, dependendo da quantidade e natureza química dos ativos. A presença de uma grande quantidade de solvente aquoso na dispersão do vazamento afeta a estabilidade de muitos ativos, que são propensos à degradação hidrolítica.

[0006] Filmes fundidos com um solvente utilizam calor para secagem dos filmes, o que pode afetar a estabilidade dos Ingredientes Ativos termolábeis.

[0007] No caso de filmes orodispersíveis de dissolução rápida, o principal desafio é produzir filmes com um rápido tempo de desintegração/dissolução sem comprometer as propriedades mecânicas dos filmes. Alguns ativos têm tendência a cristalizar devido à supersaturação durante a fase de secagem, o que poderia alterar as propriedades mecânicas dos filmes, alterar a taxa de dissolução do Ingrediente Ativo, alterar a sensação na boca e o sabor do Ingrediente Ativo e, posteriormente, alterar o destino in vivo do Ingrediente Ativo.

[0008] Ativos sujeitos à oxidação devem ser bem protegidos, uma vez que a agitação da dispersão polimérica cria aeração no recipiente de mistura.

[0009] Nesse contexto, a fabricação de filmes orodispersíveis de dissolução rápida por meio da impressão de ativos em substratos de placebo pode superar essas limitações. O processo de impressão do Ingrediente Ativo também aumenta o rendimento da produção e a qualidade do produto. Dessa forma, o número de ativos pode ser fornecido usando a forma de dosagem de um filme fino, imprimindo mais de um Ingrediente Ativo em um filme de placebo. Esta técnica é especialmente útil para aqueles ingredientes ativos que não podem ser desenvolvidos em formulações de filmes finos. As tecnologias de impressão, especificamente a impressão digital a jato de tinta ou impressão por extrusão de base pneumática, oferecem possibilidades na produção de medicamentos individualizados. A impressão a jato de tinta é classificada como impressão a jato de tinta contínua e como impressão por gotejamento sob demanda. A técnica por gotejamento sob demanda é, ainda, classificada como impressão a jato de tinta térmica, bem como impressão a jato de tinta piezoelétrica (PIJ | piezoelectric inkjet). A principal vantagem da impressão a jato de tinta inclui a capacidade de dispensar gotas uniformes na faixa do pico-litro com um alto grau de precisão para permitir a personalização da dose. A impressão a jato de tinta é um método de fabricação explorado recentemente, que envolve o uso de um substrato ou matriz para impressão e o uso de uma fase líquida carregada com um Ingrediente Ativo.

[0010] O desafio da impressão de ativos em um filme fino é depositar a dosagem exata na área de superfície precisa e específica de filmes finos sem comprometer outras propriedades do filme, como aparência física, resistência mecânica, tempo de desintegração, taxa de liberação, etc.

[0011] Filmes orodispersíveis (ODFs | Orodispersible films) são os filmes que se dispersam quando administrados em uma cavidade oral. Para o propósito dessas reivindicações e deste relatório descritivo, o termo “orodispersível” é usado para definir a propriedade dos filmes, destinados a serem cobertos pelo escopo dessas reivindicações e deste relatório descritivo, na medida em que esses filmes se dispersariam se mantidos na cavidade oral; mas restrito apenas a um filme oral; o termo também cobre todas as formas de dosagem de um filme tendo as mesmas propriedades que os filmes orodisperíveis e cobre, por exemplo, também, os filmes do tipo sublingual, filmes vaginais, filmes oculares e semelhantes, isto é, aqueles filmes que se dispersariam quando colocados na cavidade oral.

[0012] Melendez et al. (2008) relataram uma impressão de prednisolona usando impressão a jato de tinta térmica (TIJ | thermal inkjet). A solução de impressão foi preparada dissolvendo o API em um sistema de solvente etanol- água-glicerol. O substrato era um filme de fibra de vidro revestido com politetrafluoroetileno (PTFE | polytetrafluoroethylene). Este substrato não é comestível, portanto, não é útil para administração de ingredientes ativos. A composição da tinta descrita neste relatório descritivo contém componentes que formam cavidades quando impressos no substrato comestível/farmacêutico.

[0013] N. Genina et al. (2013) avaliaram a aplicabilidade dos diferentes substratos do modelo, ou seja, filmes orodispersíveis (ODFs), folhas porosas de papel para impressão e filmes de transparência (TFs | transparency films) impermeáveis à água na preparação dos sistemas de administração de medicamentos impressos a jato de tinta. A impressão de tinta de mesilato de rasagilina (contendo propilenoglicol:água em 30:70% em volume) foi realizada em filme de dissolução oral (contendo 14% de HPMC, 4,7% de povidona cruzada, 4,2% de glicerol e 77,1% de água). Foi observado que cavidades são formadas no substrato do ODF durante a impressão, pois a tinta contém água e propilenoglicol de material hidrofílico. O papel poroso para impressão, assim como os filmes TF podem reter a tinta. Tanto o papel poroso para impressão quanto os TFs não são substratos apropriados para a finalidade de filmes orodispersíveis.

[0014] Sandler et al. (2011) relataram a impressão de uma solução de API em um substrato poroso para estudar o potencial de abordagem para incorporação de diferentes formulações de API nesses tipos de estruturas. Eles usaram uma impressora PIJ para depositar três formulações de API diferentes (teofilina, acetaminofeno e cafeína) usando três tipos de substratos: papel não revestido, papel revestido com pigmento e filmes de tereftalato de polietileno (PET | polyethylene terephthalate). As soluções de tinta contendo as substâncias medicamentosas foram dissolvidas em propilenoglicol:água purificada (30:70% em vol.). No entanto, os substratos usados neste trabalho não são aceitáveis para fins de filmes de dissolução oral.

[0015] Pardeike et al. (2011) apresentaram um conceito de impressão de nanopartículas de API em folhas comestíveis por impressão a jato de tinta. Uma nanossuspensão de ácido fólico foi preparada por suspensão de ácido fólico a 10% (p/p) em uma solução aquosa de Tween 20 a 3% (p/p) e foi usada como uma tinta. A formulação de tinta divulgada neste trabalho contém água e surfactante hidrofílico, o que afetará os atributos críticos de qualidade dos filmes impressos para administração oral/transmucosal. Não é divulgada a composição do substrato para avaliar sua adequação como filme orodispersível.

[0016] Genina et al., 2013 relataram uma impressão de cloridrato de loperamida e cafeína em três substratos diferentes: folhas glaceadas comestíveis, filmes de hidroxipropilcelulose (HPC|hydroxypropyl cellulose) e filmes de PET. Uma tinta à base de água foi escolhida para preparar uma formulação para impressão para cafeína, dissolvendo o pó de API em uma mistura de 30:70 (% em vol.) de PG e água. A tinta de loperamida foi preparada dissolvendo cristais de API em uma mistura de 40:60 (% em vol.) de PG e etanol. As composições de tinta neste papel são altamente hidrofílicas e são capazes de dissolver os substratos comestíveis, ou seja, folhas glaceadas e filmes de HPC. Tais composições de tinta não produzirão filmes orais/transmucosais impressos com atributos desejáveis.

[0017] Raijada et al. (2013) formularam formas farmacêuticas para impressão de piroxicam. Diferentes proporções de PEG: formulações de etanol (30:70, 40:60, 50:50) foram usadas para impressão a jato de tinta em papel comestível usando PIJ e impressão flexográfica (flexografia). Em nossa experiência, as composições de tinta mencionadas neste trabalho formam cavidades durante a impressão nos substratos adequados para a finalidade de filmes orodispersíveis.

[0018] Vuddanda et al. formularam filmes impressos de warfarina usando uma impressora térmica a jato de tinta, onde o mecanismo de enrolamento de substrato (papel) da impressora foi substituído por impressão em um estágio estacionário. Os substratos de filme livre eram compostos de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC | hydroxypropyl methylcellulose) (20% em p/p) e glicerol (3% em p/p). Uma solução aquosa de varfarina foi usada como tinta no presente trabalho, o que representa um problema de formação de cavidade no substrato hidrofílico preparado com glicerol e HPMC.

[0019] Buanz et al. (2011) avaliaram o uso da impressão a jato de tinta térmica como método de dosagem de fármacos em filmes orais. Uma solução aquosa de sulfato de salbutamol (3% em p/v) contendo glicerina (10% em v/v) foi usada como uma tinta para impressão em um filme comercial de amido de batata. Os filmes impressos de fármacos divulgados nesta literatura não produzem filmes orodispersíveis que podem resistir às pressões de rotina de fabricação, mantendo todos os atributos de qualidade críticos.

[0020] Buanz et al. (2014) relataram a impressão a jato de tinta para preparação de filmes orais. O substrato era composto de álcool polivinílico e carboximentilcelulose sódica (NaCMC | sodium carboxymenthyl cellulose) na faixa de 1:1 com glicerol a 24% em p/v. Uma tinta de impressão composta por clonidina (50 mg/ml) foi preparada em metanol a 20% em v/v em água com glicerol a 10% em v/v. O substrato usado para impressão neste trabalho é de natureza hidrofílica e a tinta contém grande quantidade de água e glicerol. Tal composição de tinta não é capaz de imprimir no substrato relatado, mantendo todos os atributos de qualidade críticos desejados do substrato após a impressão.

[0021] Planchette et al. (2015) estudaram a impressão de picossulfato de sódio em três composições de tinta: (i) uma solução aquosa de API, (ii) nanopartículas de placebo e (iii) soluções de PEG. A impressão foi feita em filmes orais de grau médico usando as tecnologias de jato de tinta com base em válvula solenoide e PIJ. Uma vez que os filmes orais de grau médico são projetados para se desintegrar rapidamente na cavidade oral, eles são compostos de polímeros formadores de filme hidrofílico. Quando soluções de API aquosas são impressas nesses filmes, é difícil reter os atributos desejados dos filmes orais.

[0022] O desafio da impressão de ativos em um filme fino consiste em depositar a dosagem exata na área de superfície precisa e específica de filmes finos sem comprometer as propriedades do filme, incluindo, entre outros, a mucoadesão, aparência física, resistência mecânica/à tração, tempo de desintegração, taxa de liberação, resistência de dobramento, taxa de dissolução e conteúdo do Ingrediente Ativo. Todos os estudos relatados acima incluem o uso de substratos como folhas glaceadas, folhas de amido, filmes orais de grau médico, filmes de tereftalato de polietileno (PET), papel revestido de pigmento e folhas de amido de batata. Todos estes materiais ou carecem de resistência mecânica necessária para o processamento farmacêutico ou não são materiais farmaceuticamente aceitáveis. Cada um desses substratos tem suas desvantagens. A folha glaceada é extremamente delicada e não pode ser manuseada na fabricação de rotina. As folhas de amido têm muito menos resistência mecânica. Os filmes de PET não são solúveis em água e também não são comestíveis. O papel revestido com pigmento é composto de material insolúvel em água e não é comestível, portanto, não é útil para fabricação de filmes orodispersíveis.

[0023] Filmes feitos de polímeros hidrofílicos mostram-se inadequados para impressão por tintas à base de água ou tintas contendo qualquer ingrediente hidrofílico, pois se dissolvem e formam cavidades/depressões após a deposição da tinta durante a impressão. Foi observado que nenhum dos substratos mencionados acima tem todos os Atributos Críticos de Qualidade (CQAs|critical quality attributes) desejados e necessários para atuar como um filme fino orodispersível para administração transmucosal de um Ingrediente Ativo. Os CQAs dos filmes compreendem resistência ao dobramento de no mínimo 8, tempo de desintegração de no mínimo 30 segundos e resistência mecânica/à tração mínima de 9kg/mm2 para um filme oral e sublingual, além de mucoadesividade para filme bucal.

[0024] As propriedades do ingrediente ativo contendo tinta também devem ser modificadas para tornar o processo realista, enquanto mantém a estabilidade do ingrediente ativo carregado nele. Formulações de tinta usadas por pesquisadores anteriores mencionaram o uso de tinta à base de água, o que é praticamente impossível durante a impressão de um substrato contendo material formador de filme hidrofílico.

[0025] Como ambos os componentes contêm grande quantidade de água, é muito provável que se formem cavidades no substrato devido à dissolução dos componentes hidrofílicos do substrato em tinta à base de água. Portanto, é necessário formular uma tinta carregada de Ingrediente Ativo que não leve à formação de cavidades após a impressão, mantendo outros atributos essenciais para o processo de impressão de boa qualidade. Assim, permanece a necessidade de uma composição de tinta adequada, bem como uma composição de substrato adequada para impressão de um Ingrediente Ativo, que use uma técnica de impressão capaz de reter os atributos de qualidade desejados do filme impresso de Ingrediente Ativo, como resistência mecânica, estabilidade de Ingrediente Ativo e desintegração rápida, assim como ou mucoadesão e outras propriedades relevantes.

[0026] Para fins deste relatório descritivo, “Ingrediente Ativo” inclui os Ingredientes Ativos, bem como ingredientes de Ingredientes não Ativos que sejam úteis à saúde.

[0027] Nesse sentido, há muito pouco conhecimento sobre tecnologia de impressão de Ingredientes Ativos em filmes orodispersíveis, sendo necessária uma investigação sistemática sobre este assunto.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0028] Esta invenção divulga um filme fino orodispersível para fornecimento de um substrato para impressão de, pelo menos, um Ingrediente Ativo em sua superfície que permanece livre de cavidades após a impressão. Para fins dessas reivindicações e deste relatório descritivo, o termo “orodispersível” é usado para definir a propriedade dos filmes que se pretende cobrir dentro do escopo dessas reivindicações e deste relatório descritivo, na medida em que esses filmes se dispersariam se mantidos na cavidade oral; tal termo, no entanto, não se destina apenas a filmes orais, podendo cobrir filmes da propriedade definida, mas também ser destinado a filmes retais, filmes vaginais, filmes oculares e semelhantes.

[0029] O filme fino orodispersível desta invenção é caracterizado por ter resistência ao dobramento de, no mínimo, 8 vezes sem quebra, tempo de desintegração de, no mínimo, 10 segundos após o contato com a água e resistência mecânica/à tração mínima de 9 kg/mm2.

[0030] O filme fino orodispersível, de acordo com esta invenção, é um filme selecionado do grupo consistindo em um filme bucal, sublingual, oral, vaginal, retal, ocular e qualquer outro filme destinado a administração oral ou transmucosal.

[0031] O filme fino orodispersível, de acordo com esta invenção, tem as seguintes características: a. é feito de um ou mais polímero(s) formador(es) de filmes selecionado(s) do grupo consistindo em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, óxido de polietileno, pululano, maltodextrina, alginato de sódio, gelatina, carragenina, quitosana, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, carboximetilcelulose de sódio, amido modificado e semelhantes; b. compreende um ou mais plastificante(s), compreendendo polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, sorbitol, triacetina, manitol e semelhantes.

[0032] Esta invenção também compreende um substrato para fabricação de um filme fino orodispersível que tenha uma impressão em sua superfície com, pelo menos, um Ingrediente Ativo para administração oral/transmucosal. O substrato desta invenção é caracterizado pelo referido substrato ter aspereza, porosidade e capacidade de absorção do tipo papel para fins de impressão; e dobrabilidade e resistência mecânica com o propósito de suportar o manuseio durante sua fabricação, embalagem, armazenamento, transporte e uso. Um ou mais ingrediente(s) que compõe(m) o substrato desta invenção é(são) escolhido(s) para atuar como adsorvente(s) e conferir a aspereza necessária à superfície do substrato.

[0033] O substrato, de acordo com esta invenção, é feito a partir de ingredientes selecionados do grupo consistindo em celulose microcristalina, gelatina, polietilenoglicol-2000, polietilenoglicol-4000, polietilenoglicol-6000, dióxido de titânio, caulim, diatomita, bentonita e neucilina. O ingrediente selecionado é usado na faixa de 5 a 10% em p/p.

[0034] Esta invenção também compreende um método de fabricação de um substrato para fazer um filme fino orodispersível para fornecimento de um substrato para impressão de, pelo menos, um Ingrediente Ativo em sua superfície que permanece livre de cavidades após a impressão. O método compreendendo as etapas de: (a) adição da quantidade pesada de um polímero formador de filme, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona e água purificada em um recipiente de aço inoxidável e agitação posterior para obter uma mistura, (b) adição de um, ou uma mistura de, polímero(s) que forneça consistência semelhante ao papel à mistura após secagem com o propósito de impressão do Ingrediente Ativo e homogeneização para fabricar uma dispersão homogênea, (d) fundição da dispersão homogênea em uma espessura uniforme, e (e) secagem para obter um filme. O método de fabricação do substrato, de acordo com o método acima, consiste em selecionar um ou mais polímero(s), compreendendo hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, pululano, alginato de sódio e óxido de polietileno, a fundição do filme sendo feita usando uma máquina de fundição de filme e a secagem sendo feita a 80°C por 10 minutos. O substrato fabricado por este método compreende filmes mucoadesivos.

[0035] Esta invenção também divulga uma tinta para impressão em um filme orodispersível de, pelo menos, um Ingrediente Ativo sem causar cavidades após a impressão. A tinta não causa a dissolução do substrato durante a impressão. A tinta, de acordo com esta invenção, é comestível, seca rapidamente após a impressão em um substrato, compreende a tensão superficial, a viscosidade e o ângulo de contato necessários para a aderência da tinta ao substrato, não cristaliza sobre secagem, permanece estável por, pelo menos, seis meses a 40°C e 75% de UR, compreende um ou mais modificador(es) de viscosidade compreendendo polímeros celulósicos, compreendendo hidroxipropilcelulose, etilcelulose, alginato de sódio, hidroximetilcelulose de quitosana de baixa viscosidade, goma xantina, pectina, carragenina, e antioxidantes, como hidróxianisol butilado, hidróxitolueno butilado, tocoferol, além de um transmissor de condutividade, como o cloreto de sódio ou outros sais apropriadamente equivalentes ao cloreto de sódio com o propósito de composição de tinta. A tinta desta invenção também compreende um ou mais surfactante(s) para solubilizar o Ingrediente Ativo, os surfactantes sendo um ou mais selecionado(s) do grupo consistindo em Tween 80, Tween 20, Span 80, Span 20, Brij, polietilenoglicois, plurônicos, ésteres de sorbitol, sulfatos de alquila, sulfato de éter alquílico, ésteres de ácidos graxos poliinsaturados, ésteres de ácidos graxos de polioxietilenoglicol, estearato de polioxietileno e acetato de vitamina E. A tinta também compreende excipientes que são farmacêutica e/ou nutraceuticamente aceitáveis. A tinta também compreende um ou mais Ingrediente(s) Ativo(s), compreendendo fármacos e ingredientes de saúde derivados da natureza, incluindo ingredientes nutracêuticos.

[0036] A tinta desta invenção permanece estável por, pelo menos, seis meses a 40°C/75% de UR. A tinta desta invenção compreende etanol ou uma mistura hidroalcóolica. A tinta desta invenção também compreende um solvente. A tinta desta invenção também compreende hidróxitolueno butilado, hidróxianisol butilado, tocoferol e outros antioxidantes. A tinta também contém surfactantes. A tinta também compreende polímeros celulósicos, como intensificadores de viscosidade, incluindo, entre outros, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, alginato de sódio e hidroximetilcelulose de baixa viscosidade. A tinta desta invenção seca rapidamente quando impressa no substrato. A tinta desta invenção também pode ser impressa no substrato usando uma impressora a jato de tinta contínuo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0037] A composição da tinta de impressão carregada com um Ingrediente Ativo desta invenção é adequada para impressão em substrato de placebo ou filme fino oral simples em que nenhum Ingrediente Ativo foi incorporado. Em geral, Ingredientes Ativos de diversos tipos e, em particular, Ingredientes Ativos ou APIs da classe I e II de BCS, como clonazepam, diazepam, diclofenaco, piroxicam, teofilina, sulfato de salbutamol, colecalciferol, cetorolaco de trometamina, danazol, albendoconazol, danazol, atovaquona, nifedipina, carbamazepina, piroxicam, fenoximetilpenicilina potássica, glimepirida, levofloxacina, nimesulida, griseofulvina, valaciclovir, gabapentina, furosemida, levodopa, metformina, ranitidina HCl, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de biperideno, fosfato de cloroquina, maleato de clorfeniramina, cloridrato de clorpromazina, citrato de clomifeno, cloxacilina sódica, ciclofosfamida, doxiciclina, tartarato de ergotamina, fluconazol, sulfato de indinavir, cloridrato de levamisol, levotiroxina sódica, cloridrato de mefloquina, mesilato de nelfinavir, brometo de neostigmina, fenitoína sódica, prednisolona, cloridrato de prometazina, cloridrato de proguanil, sulfato de quinina, warfarina sódica, cafeína, metoprolol, propranolol, verapamil, valacilclovir, diltiazem, gabapentina, levodopa e divalproato de sódio, etc.

[0038] Um dos aspectos da invenção se refere a uma composição de substrato adequado, possuindo características semelhantes a filmes finos orodispersíveis, mas com propriedades que os tornam um bom substrato para impressão, como boa absortividade e resistência mecânica suficiente.

[0039] A presente invenção compreende um substrato de filme polimérico de placebo com rápida dissolução, contendo polímeros solúveis em água preparados por um método de fundição de solvente para impressão com uma tinta aquosa comestível contendo ou não um Ingrediente Ativo. O Ingrediente Ativo pode ser um Ingrediente Ativo ou outro que não um Ingrediente Ativo. Em uma aplicação, o filme polimérico de placebo é feito de polímeros hidrofílicos. Em outra aplicação, o filme polimérico de placebo feito de polímeros hidrofílicos é preparado por um método de fundição de solvente. Para o propósito deste relatório descritivo, um “filme polimérico de placebo” cobre dentro de seu escopo um filme polimérico orodispersível de dissolução rápida que é fundido com a finalidade de fornecer um substrato de filme fino para impressão de um Ingrediente Ativo em sua superfície por uma tinta comestível compreendendo o Ingrediente Ativo. O Ingrediente Ativo pode ser um produto farmacêutico, nutracêutico, cosmecêutico ou qualquer outro ingrediente de saúde.

[0040] Em outro aspecto, a presente invenção compreende uma composição de Ingrediente Ativo do Ingrediente Ativo contendo uma tinta comestível não hidrofílica que seja adequada para impressão no substrato da composição inventada, o que produz o produto final com propriedades semelhantes ao papel e é farmaceuticamente aceitável ou comestível. No caso de Ingredientes Ativos instáveis, a tinta é capaz de reter a estabilidade do Ingrediente Ativo na formulação da tinta, bem como na forma impressa. As propriedades semelhantes às do papel incluem dobrabilidade, propriedades de absorção, flexibilidade, superfície ligeiramente áspera e porosa; e apesar dessas propriedades, os filmes preparados são comestíveis e de rápida dissolução, possuindo propriedades físicas e químicas, conforme exigido pelas formas de dosagem de filmes farmacêuticos ou comestíveis. Em outra aplicação, a presente invenção compreende a formulação ou composição de uma solução de tinta contendo um Ingrediente Ativo, pronta para impressão em um substrato de placebo (filme fino) usando uma impressora a jato de tinta/impressora de extrusão com base pneumática sem a formação de cavidades ou depressão no filme. O depósito resultante tem boa aderência com o substrato e resulta em filmes estáveis. Após a impressão, o filme pode ser cortado no tamanho desejado, contendo uma quantidade precisa de dose por unidade. A tinta de impressão formulada nesta invenção é de secagem rápida e tem uma viscosidade adequada e tensão superficial necessária para a impressão adequada do Ingrediente Ativo em um substrato de placebo (filme).

[0041] Esta invenção também compreende um processo de impressão de soluções de constituintes ativos em filmes de placebo, caracterizado pelos Ativos poderem ser sensíveis ao calor e propensos a hidrólise.

[0042] Esta invenção também compreende um processo de impressão de soluções de constituintes ativos em filmes de placebo, caracterizado pelos Ativos poderem ser sensíveis ao calor, propensos a hidrólise, substâncias potentes e controladas ou poderem ser composições de dose fixa.

[0043] A tinta carregada de ingrediente ativo, após deposição, pode controlar a liberação de um agente ativo, escolhendo os polímeros apropriados ou outros meios de controle da liberação.

[0044] A tinta carregada de ingrediente ativo da presente invenção resulta no filme impresso de ingrediente ativo com atributos essenciais de filmes finos orodispersíveis, como tempo de desintegração, solubilidade, estabilidade, propriedades físico-mecânicas, etc.

[0045] O princípio ativo pode ser, por exemplo, medicinal, nutracêutico, aditivo dietético, cosmecêutico, corante e diagnóstico. Isso é especialmente adequado para aditivos farmacêuticos, nutracêuticos e dietéticos que podem não ser adequados para a conversão em filmes finos usando fundição de solventes ou um processo de extrusão de fusão a quente. Ingredientes Ativos que são instáveis à temperatura de fundição, ingredientes ativos potentes, bem como substâncias controladas, podem ser candidatos a Ingredientes Ativos adequados para impressão em filmes finos orais.

[0046] Esta invenção compreende uma composição de tinta carregada de um Ingrediente Ativo, bem como um substrato de filme necessário no processo de preparação de filmes finos orodispersíveis impressos com um Ingrediente Ativo. A tinta carregada com Ingredientes Ativos desta invenção forma gotas que secam rapidamente após serem aplicadas a um substrato durante a impressão. A tinta desta invenção compreende uma ótima tensão superficial, viscosidade e ângulo de contato necessários para aderência da tinta ao substrato. A tensão superficial foi medida usando um estalagmômetro, onde a água foi usada como um padrão de referência. Para a medição da viscosidade, o viscosímetro de Ostwald foi usado. O ângulo de contato da tinta foi medido jogando-se a tinta no substrato e o ângulo formado pela gota foi observado com o auxílio de uma lupa utilizando um transferidor. A tinta seca rapidamente em 5 a 10 segundos a 25-30°C após a deposição.

[0047] Os Ingredientes Ativos carregados na composição de tinta desta invenção não cristalizam na secagem.

[0048] Os Ingredientes Ativos carregados na tinta de impressão permanecem estáveis por seis meses a 40°C e 75% de UR.

[0049] A composição de tinta da presente invenção contém modificadores de viscosidade da categoria de polímeros celulósicos, como HPC, alginato de sódio, quitosana, goma xantana, goma guar, pectina, carragenina, metilcelulose, NaCMC, carbopol e etilcelulose. A tinta desta invenção contém surfactantes, como polissorbato 80, monooleato de sorbitano, polietilenoglicol e acetato de vitamina E para solubilizar o ingrediente ativo. A tinta também pode conter antioxidantes e intensificadores de condutividade adequados, caso necessário. A tinta pode conter cores, sabores, adoçantes, agentes de mascaramento de sabor adequados para melhorar o apelo estético dos filmes orodispersíveis impressos.

[0050] A presente invenção compreende uma composição de um substrato de filme adequado para impressão de um Ingrediente Ativo, ao mesmo tempo em que retém os atributos de qualidade crítica necessários da forma de dosagem de filme. Para filmes de dissolução rápida, os atributos críticos são resistência ao dobramento, resistência mecânica, ausência de formação de cavidades e desintegração rápida. Além disso, para filmes mucoadesivos, a bioadesão também é necessária.

[0051] Em outra aplicação, o substrato é capaz de reter a dose necessária do Ingrediente Ativo sem qualquer alteração nas propriedades originais, como resistência mecânica, desintegração, resistência ao dobramento, bioadesão, etc.

[0052] Em mais uma aplicação, o referido substrato tem a aparência de papel, que é o requisito para a impressão de um Ingrediente Ativo, ou seja, rugosidade de superfície, porosidade, dobrabilidade, resistência mecânica, capacidade de absorção, etc.

[0053] Em outra aplicação, o substrato pode ser usado para administração oral, bucal, sublingual, retal ou vaginal.

[0054] Em mais uma aplicação, o substrato é usado para impressão de dois Ingredientes Ativos incompatíveis na superfície do substrato, simultaneamente ou em etapas.

[0055] Em outra aplicação, a presente invenção compreende uma composição do substrato, caracterizado pela impressão poder ser feita em vários padrões, como pontos, linhas, logotipo, letras ou pela superfície completa do substrato poder ser impressa.

[0056] Em outra aplicação da presente invenção, a tinta contendo nano suspensão de um Ingrediente Ativo moderadamente solúvel pode ser impressa no substrato.

[0057] O substrato impresso com o Ingrediente Ativo ou um filme da presente investigação se dissolve rapidamente, assim que colocado na língua, e não requer água para deglutição.

[0058] Em outra aplicação da presente invenção, o filme impresso adere à mucosa bucal/retal/vaginal/sublingual para distribuição transmucosal do Ingrediente Ativo. Em outra aplicação da presente invenção, os excipientes usados para substrato e tinta são da categoria GRAS e, portanto, o substrato e a tinta podem ser usados para imprimir produtos farmacêuticos.

[0059] Em outra aplicação, os filmes ou substrato da presente invenção, após a impressão, podem ser cortados no tamanho desejado, contendo uma quantidade precisa de dose por pedaço que seja desejável para uma administração precisa da dosagem.

[0060] Em outra aplicação, o substrato na referida invenção, após a impressão do Ingrediente Ativo, pode ser cortado no tamanho desejado, enrolado e preenchido nas cápsulas de gelatina dura para administração oral, onde o Ingrediente Ativo impresso pode ser absorvido através do trato gastrointestinal.

[0061] Em mais uma aplicação, a área máxima do substrato, ou seja, 90%, pode ser usada para impressão de um Ingrediente Ativo.

[0062] Em outra aplicação da presente invenção, o substrato contém um Ingrediente Ativo que seja termoestável e em sua superfície a tinta carregada com Ingrediente Ativo termolábil possa ser impressa para formar uma formulação de combinação de dose fixa.

[0063] Além das aplicações mencionadas acima, pode haver várias outras aplicações que atingem filmes finos impressos com um Ingrediente Ativo de boa qualidade, incluindo aqueles que sejam variantes óbvias ou equivalentes aos descritos acima, e todas elas estão incluídas no escopo de divulgação deste relatório descritivo. Os exemplos não limitativos dados abaixo são apenas ilustrativos e não limitam o escopo dos meios usados para composição de substratos adequados e da tinta carregada com o Ingrediente Ativo adequado para impressão usando impressoras a jato de tinta com base em vários princípios. EXEMPLOS 1. COMPOSIÇÃO DE TINTA CARREGADA COM INGREDIENTE ATIVO 1.1PREPARAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO DE VITAMINA D3 (TINTA A) TABELA 1 1.2 PREPARAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO DE CLONAZEPAM (TINTA B) TABELA 2 1.3 PREPARAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO DE LOPERAMIDA (TINTA C) TABELA 3 1.4 PREPARAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO DE LEVOCETIRIZINA (TINTA D) TABELA 4 1.5 PREPARAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO DE DICLOFENACO (TINTA E) TABELA 5 1.6 PREPARAÇÃO DE TINTA CONTENDO NIFEDIPINA (TINTA F) TABELA 6 1.7 PREPARAÇÃO DE TINTA DE VITAMINA D3 (TINTA G) TABELA 7

EXEMPLO 2 MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE TINTA DESTA INVENÇÃO

[0064] As formulações de tinta fornecidas nos exemplos de 1.1 a 1.7 foram preparadas misturando os ingredientes em solvente usando um sonicador. Quantidades pesadas do Ingrediente Ativo e excipientes foram adicionadas ao frasco de vidro. A esta quantidade de solvente medida com precisão foi adicionado etanol e efetuada sonicação durante cerca de 10 a 20 minutos após tapar o frasco firmemente. A tinta assim preparada foi armazenada em condições ambientes e usada dentro de 48h para impressão em um substrato de placebo.

EXEMPLO 3 AVALIAÇÃO DA TINTA DE IMPRESSÃO

[0065] As formulações de tinta dadas nos exemplos de 1.1 a 1.7 foram avaliadas quanto à viscosidade, densidade, tensão superficial, ângulo de contato, teor de ingrediente ativo, etc. Todas as formulações de tinta possuíam viscosidade na faixa de 8 a 12 mPa s, necessária para impressão adequada. A tensão superficial e a densidade das composições de tinta preparadas estavam na faixa de 22 a 30 mN por m e de 1 a 1,5 kg/l para formação e secagem rápida da tinta. As composições de tinta preparadas permaneceram estáveis sob condições de estresse.

MEDIÇÃO DE VISCOSIDADE

[0066] A viscosidade foi determinada usando um viscosímetro de Ostwald com tubo em U. Foi determinado o tempo necessário para a solução passar entre duas marcas à medida que fluía por gravidade através do capilar vertical do viscosímetro, e as viscosidades foram calculadas com referência aos dados da água destilada. Todas as medidas foram realizadas com o viscosímetro montado em banho-maria termostatizado (25 ± 0,5°C). Três repetições foram realizadas para cada solução e os resultados são apresentados como média ± de desvio padrão.

MEDIÇÃO DE DENSIDADE

[0067] Foi retirado um balão volumétrico de 50 ml limpo e seco. A ele, 50 ml de tinta foram adicionados e o peso da tinta foi medido usando balança analítica. A densidade da tinta foi determinada como o peso da tinta (massa) dividido pelo volume da tinta.

MEDIÇÃO DA TENSÃO SUPERFICIAL

[0068] A tensão superficial das formulações de tinta foi medida usando um estalagmômetro. A tinta foi preenchida no estalagmômetro e as gotas caíram em béquer de vidro limpo e seco. A gota cai do estalagmômetro quando o peso (mg) é igual à circunferência (27πr) multiplicado pela tensão superficial (o). A tensão superficial pode ser calculada desde que o raio do tubo (r) e a massa da gota de fluido (m) sejam conhecidos. Alternativamente, uma vez que a tensão superficial é proporcional ao peso da gota, o fluido de interesse pode ser comparado a um fluido de referência de tensão superficial conhecida (tipicamente água):

[0069] Na equação, m1 e o1 representam a massa e a tensão superficial do fluido de referência e m2 e o2 a massa e a tensão superficial do fluido de interesse. Se tomarmos a água como fluido de referência (tensão superficial = 72,8 mN por m 20°C). Os dados são apresentados como média ± de desvio padrão.

MEDIÇÃO DO ÂNGULO DE CONTATO

[0070] O ângulo de contato é uma medida de aderência entre a tinta e o substrato. O ângulo de contato da tinta foi medido jogando-se a tinta no substrato a 90 graus com o auxílio de uma micropipeta e o ângulo formado pela gota foi observado com auxílio de uma lupa, usando um transferidor. Os valores do ângulo de contato indicam boa aderência entre a tinta e o substrato. Quanto menor o valor, melhor a aderência. TABELA 8: PROPRIEDADES DE COMPOSIÇÕES DE TINTA CARREGADAS COM INGREDIENTE ATIVO EXEMPLO 4 4. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO DE PLACEBO 4.1 PREPARAÇÃO DE SUBSTRATO DE PLACEBO DE DISSOLUÇÃO ORAL (ODS) (SUBSTRATO 1) TABELA 9

[0071] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de HPMC, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona, sucralose, dióxido de titânio e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min. usando um agitador de laboratório a 3500 rpm para preparação de uma dispersão homogênea. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e secada a 80°C por 10 minutos. 4.2 PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO DE PLACEBO (ODS) (SUBSTRATO 2) TABELA 10

[0072] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de HPMC, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona, MCC, dióxido de titânio, sucralose e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min. usando uma agitador de laboratório a 3500 rpm para preparação de uma dispersão homogênea. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e seca a 80°C por 10 minutos. 4.3 PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO DE PLACEBO (ODS) (SUBSTRATO 3) TABELA 11

[0073] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de HPMC, gelatina, dióxido de titânio, sucralose, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min usando um agitador de laboratório a 3500 rpm para preparação de uma dispersão homogênea. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e secada a 80°C por 10 minutos. 4.4 PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO PLACEBO (ODS) (SUBSTRATO 4) TABELA 12

[0074] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de HPMC, PEG-6000, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona, dióxido de titânio, sucralose e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min usando um agitador de laboratório a 3500 rpm para preparação de uma dispersão homogênea. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e secada a 80°C por 10 minutos. 4.5 PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO DE PLACEBO (SUBLINGUAL) (SUBSTRATO 5) TABELA 13

[0075] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de HPMC, glicerina, PEG 400, maltodextrina, BHA, BHT, sucralose, sabor de laranja, cor amarelo sol e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min usando um agitador de laboratório a 3500 rpm durante a preparação de uma dispersão homogênea. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e secada a 80°C por 10 minutos. 4.6 PREPARAÇÃO DO SUBSTRATO DE PLACEBO (BUCAL) (SUBSTRATO 6) TABELA 14

[0076] Em um recipiente de aço inoxidável, uma quantidade pesada de sucralose, CMC de sódio, HPMC K4M, Carbopol 974, glicerina, HPMC, HPC, PEG 400, dióxido de titânio, simeticona, acetato de vitamina E e água purificada foi adicionada e agitada por 30 min usando um homogeneizador a 3500 rpm. A dispersão foi, então, fundida usando uma máquina de fundição de filme em espessura uniforme e secada a 80°C por 10 minutos.

EXEMPLO 5 AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE DE IMPRESSÃO DA TINTA EM SUBSTRATOS DE PLACEBO

[0077] Formulações de tinta de impressão carregada com o Ingrediente Ativo, preparadas de acordo com os Exemplos n° 1.1-1.5, foram usadas para impressão nos substratos preparados de acordo com os Exemplos 3.1-3.6. A impressão foi realizada em técnica de extrusão de base pneumática. A impressão de um Ingrediente Ativo usando a composição de tinta conforme os Exemplos 1.6 e 1.7 foi realizada por impressora a jato de tinta contínuo. Todos os substratos foram verificados quanto à formação de cavidades, bem como aderência da tinta no substrato. O substrato que formou cavidade após a queda de tinta em sua superfície foi referido como tendo uma capacidade de impressão pobre, enquanto o substrato que não demonstrou qualquer formação de cavidade e boa aderência da tinta, sem espalhar, e com secagem rápida da tinta, foi referido como tendo capacidade de impressão boa. TABELA 15: AVALIAÇÃO PRELIMINAR DE CAPACIDADE DE IMPRESSÃO ✓ Capacidade de impressão boa; X - Capacidade de impressão ruim.

[0078] Foi observado que o substrato do Exemplo 4.1 foi usado para impressão de um Ingrediente Ativo usando a técnica de extrusão de base pneumática e impressora a jato de tinta contínuo. A formação da cavidade foi observada imediatamente após a impressão. O substrato impresso perdeu sua resistência mecânica e dobrabilidade. Portanto, modificações na composição do substrato foram feitas com o objetivo de conferir qualidades semelhantes às do papel ao substrato. A composição do substrato modificado é dada nos Exemplos 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 e 4.6. Uma vez que a impressão do substrato 1 não teve sucesso com todas as tintas, ela não foi, portanto, avaliada após a impressão.

5. AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICOS DO SUBSTRATO (FILME) ANTES E DEPOIS DA IMPRESSÃO 5.1 AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICOS DO SUBSTRATO DE PLACEBO ANTES DA IMPRESSÃO

[0079] Depois de avaliar preliminarmente a capacidade de impressão de todos os substratos de filme de placebo, os parâmetros físico-químicos dos substratos foram comparados antes da impressão e após a impressão. Como os atributos críticos necessários para a tira de dissolução oral (ODS | oral dissolving strip) (Substrato 2 a 4) e filmes sublinguais (substrato 5) apresentaram resistência ao dobramento, desintegração rápida e resistência mecânica, esses atributos foram avaliados após a impressão do Ingrediente Ativo também (Tabela 5.2) para garantir a qualidade dos filmes impressos com Ingredientes Ativos.

MEDIÇÃO DE RESISTÊNCIA DE DOBRAMENTO

[0080] A resistência ao dobramento junto com a resistência à tração de um filme está relacionada à flexibilidade de um filme e, portanto, representa sua estabilidade física durante a fabricação, embalagem e uso. Ela foi medida manualmente, dobrando repetida e firmemente um filme ao meio. O número de dobras no mesmo vinco, necessário para produzir rachaduras no filme, foi anotado como o valor da resistência ao dobramento. Ele foi medido dobrando repetidamente um filme no mesmo ponto até que ele se quebrasse. O valor da resistência ao dobramento é o número de vezes que o filme é dobrado sem quebrar. Um filme de 5cm2 foi tomado e dobrado repetidamente a 180° em ambos os lados até que se quebrasse. O limite mínimo aceitável para resistência ao dobramento é de 20 a 25 vezes que pode ser dobrado sem ruptura.

TEMPO DE DESINTEGRAÇÃO

[0081] O teste de desintegração foi realizado no aparelho de desintegração USP. Fluido salivar simulado (pH 6,8) foi usado como meio. Os filmes foram colocados nos tubos do recipiente e os discos colocados sobre ele. O tempo médio de desintegração de seis filmes de cada formulação foi anotado. O limite mínimo aceitável para desintegração do filme fino oral é de 30 segundos.

RESISTÊNCIA À TRAÇÃO

[0082] A resistência à tração é a tensão máxima aplicada a um ponto em que a amostra de tira se rompe (Felton et al., 2008). Uma tira de filme de 2X2 cm2 e livre de bolhas de ar ou imperfeições físicas foi mantida entre dois prendedores posicionados a uma distância de 3 cm. Um papelão foi preso à superfície do prendedor por meio de uma fita dupla-face para evitar que o filme fosse cortado pelas ranhuras do prendedor. Durante a medição, as tiras foram puxadas no prendedor inferior, adicionando pesos na bandeja até o filme se quebrar. A força foi medida quando os filmes se quebraram.

[0083] Resistência à tração (kg/mm2) = Força na Ruptura/Área da seção transversal inicial do filme (mm2).

[0084] A média da resistência à tração de 3 filmes foi tomada como leitura final.

[0085] O substrato 6 (filme bucal) mostrou ter maior tempo de desintegração antes e depois da impressão, uma vez que o atributo necessário para os filmes bucais era a aderência à mucosa bucal e desintegração lenta do substrato. TABELA 16: AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICOS DO SUBSTRATO ANTES DA IMPRESSÃO

5.2. AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS DO SUBSTRATO DE PLACEBO APÓS A IMPRESSÃO

[0086] Os métodos acima foram usados para resistência ao dobramento, tempo de desintegração e resistência à tração e, para a análise do teor de fármaco para determinação de ensaio e durante os estudos de estabilidade a 40°C/75% de UR, as respectivas monografias em farmacopeia foram referidas. TABELA 17: AVALIAÇÃO DOS PARÂMETROS FÍSICOS DO SUBSTRATO APÓS IMPRESSÃO REFERÊNCIAS 1. Janssen, E.M., Schliephacke, R., Breitenbach, A., Breitkreutz, J., 2013. Drug printing by flexographic printing technology - a new manufacturing process for orodispersible films. Int. J. Pharm. 441, 818-825. 2. Melendez, P.A., Kane, K.M., Ashvar, C.S., Albrecht, M., Smith, P.A., 2008. Thermal inkjet application in the preparation of oral dosage forms: dispensing of prednisolone solutions and polymorphic characterization by solidstate spectroscopic techniques. J. Pharm. Sci. 97,2619-2636. 3. Genina, N., Janssen, E.M., Breitenbach, A., Breitkreutz, J., Sandler, N., 2013b. Evaluation of different substrates for inkjet printing of rasagiline mesylate. Eur. J. Pharm. Biopharm. 85, 1075-1083. 4. Sandler, N., Maattanen, A., Ihalainen, P., Kronberg, L., Meierjohann, A., Viitala, T., Pel- tonen, J., 2011. Inkjet printing of drug substances and use of porous substrates - towards in-dividualized dosing. J. Pharm. Sci. 100, 33863395. 5. Raijada, D., Genina, N., Fors, D., Wisaeus, E., Peltonen, J., Rantanen, J., Sandler, N., 2013. A step toward development of printable dosage forms for poorly soluble drugs. J. Pharm. Sci. 102, 3694-3704. 6. Vuddanda PR, Alomari M,Dodoo CC, Trenfield J, Velaga S, Basit AW, Gaisford S; 2018. Personalisation of warfarin therapy using thermal ink-jet printing. European Journal of Phar-maceutical Sciences. Eur. J. Pharm. Biopharm. 117, 8087. 7. A.B.M. Buanz, M.H. Saunders, A.W. Basit, S. Gaisford, Preparation of personalized-dose salbutamol sulphate oral films with thermal ink-jet printing, Pharmaceutical Research 28 (2011)2386-2392. 8. A.B.M. Buanz, et al., Ink-jet printing versus solvent casting to prepare oral films: Effect on mechanical properties and physical stability, Int J Pharmaceut (2014). 9. C. Planchette, et al., Printing medicines as orodispersible dosage forms: Effect of substrate on the printed microstructure, Int J Pharmaceut (2015). Patent No.: US 6,207,258 Bl com-position and method for improved inkjet printing performance.

Claims (13)

1. “FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, impresso com uma tinta, compreendendo, pelo menos, um ingrediente ativo em sua superfície e sendo livre de cavidades, em que o referido filme apresenta rugosidade superficial, porosidade e capacidade de absorção semelhantes às do papel para fins de impressão; e dobrabilidade e resistência mecânica para fins de resistência ao manuseio durante sua fabricação, acondicionamento, armazenamento, transporte, uso e é caracterizado pelo filme: a) compreender um ou mais polímero(s) formador(es) de filmes selecionado(s) do grupo consistindo em HPMC, HPC, óxido de polietileno, pululano, maltodextrina, alginato de sódio, HPMC, gelatina, carragenina, quitosana, CMC de sódio, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e amido modificado; b) compreender um ou mais plastificante(s) selecionado(s) do grupo consistindo em polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, sorbitol, triacetina e manitol; e c) compreender um ou mais ingrediente(s) que atua(m) como adsorvente(s) e confere(m) a rugosidade necessária à superfície do substrato ser(em) selecionado(s) do grupo consistindo em MCC (celulose microcristalina), gelatina, polietilenoglicol-2000, polietilenoglicol-4000, polietilenoglicol-6000, dióxido de titânio, caulim, diatomita, bentonita e neucilina.

2. “FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter resistência à dobragem de, no mínimo, 8 vezes sem quebra, tempo de desintegração de, no mínimo, 10 segundos após o contato com a água e resistência mecânica/à tração mínima de 9 kg/mm2.

3. “FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo filme ser selecionado do grupo consistindo em um filme bucal, sublingual, oral, vaginal, retal e ocular.

4. “SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, tendo uma impressão em sua superfície com, pelo menos, um ingrediente ativo para administração oral/transmucosal e sendo livre de cavidades, em que o substrato é caracterizado pelo referido substrato ter rugosidade superficial, porosidade e capacidade de absorção semelhantes às do papel para fins de impressão; e dobrabilidade e resistência mecânica para fins de resistência ao manuseio durante sua fabricação, acondicionamento, armazenamento e transporte.

5. “SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por compreender um ou mais ingrediente(s) que atua(m) como adsorvente(s) e confere(m) a rugosidade necessária à superfície do substrato.

6. “SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo referido ingrediente que atua como adsorvente e confere a rugosidade necessária à superfície do substrato ser selecionado do grupo consistindo em MCC (celulose microcristalina), gelatina, polietilenoglicol- 2000, polietilenoglicol-4000, polietilenoglicol-6000, dióxido de titânio, caulim, diatomita, bentonita e neucilina.

7. “SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo ingrediente selecionado ser usado na faixa de 2 a 10% em p/p.

8. “MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, para fornecimento de um substrato para impressão de, pelo menos, um ingrediente ativo em sua superfície que permanece livre de cavidades após a impressão, em que o substrato tem rugosidade superficial, porosidade e capacidade de absorção semelhantes às do papel para fins de impressão; e dobrabilidade e resistência mecânica para fins de resistência ao manuseio durante sua fabricação, acondicionamento, armazenamento, transporte e uso, o método caracterizado por compreender as etapas de: a) adição de uma quantidade ponderada de um polímero formador de filme, propilenoglicol, glicerina, óleo de menta, simeticona e água purificada em um recipiente de aço inoxidável e agitação para obter uma mistura; b) adição de um ingrediente ou de uma mistura de ingredientes que forneça consistência semelhante à do papel à mistura após secagem para fins de impressão do ingrediente ativo e homogeneização em uma dispersão homogênea; c) transformação da mistura em uma dispersão homogênea; d) moldagem da dispersão homogênea em uma espessura uniforme; e e) secagem para obter um filme.

9. “MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado: a) pelo polímero ser selecionado de um grupo consistindo em HPMC, HPC, óxido de polietileno, pululano, maltodextrina, alginato de sódio, HPMC, gelatina, carragenina, quitosana, CMC de sódio, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e amido modificado; b) pelo ingrediente ou pela mistura de ingredientes que forneceria consistência semelhante à do papel à mistura após secagem para fins de impressão do ingrediente ativo ser selecionado do grupo consistindo em MCC (celulose microcristalina), gelatina, polietilenoglicol-2000, polietilenoglicol-4000, polietilenoglicol-6000, dióxido de titânio, caulim, diatomita, bentonita e neucilina; c) pela moldagem do filme ser feita com uma máquina de moldagem de filme; e d) pela secagem ser feita a 80°C por 10 minutos.

10. “MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE SUBSTRATO PARA FABRICAÇÃO DE FILME FINO ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo substrato ser mucoadesivo.

11. “TINTA PARA IMPRESSÃO EM UM FILME ORODISPERSÍVEL”, de, pelo menos, um ingrediente ativo sem causar cavidades após a impressão, caracterizado pela tinta conter um ou mais modificador(es) de viscosidade, antioxidante(s), transmissor(es) de condutividade, surfactante(s), excipiente(s) farmacêutica e/ou nutraceuticamente aceitável(is), ingrediente(s) ativo(s) e solvente(s) em que: i. um ou mais modificador(es) de viscosidade em uma concentração eficaz selecionado(s) do grupo de polímeros celulósicos e outros polímeros selecionados do grupo consistindo em HPC, etilcelulose, alginato de sódio, HPMC (hidroximetilcelulose) de baixa viscosidade, quitosana, goma xantana, pectina, carragenina; e ii. antioxidantes selecionados do grupo consistindo em hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferol, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio; e iii. um transmissor de condutividade, como cloreto de sódio ou outros sais apropriadamente equivalentes ao cloreto de sódio para fins de composição da tinta; a) compreender um ou mais surfactante(s) para solubilizar o ingrediente ativo, os surfactantes sendo um ou mais selecionado(s) do grupo consistindo em Tween 80, Tween 20, Span 80, Span 20, Brij, polietilenoglicóis, plurônicos, ésteres de sorbitol, sulfatos de alquila, sulfato de éter alquílico, poliésteres de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos de polioxietilenoglicol, estearato de polioxietileno e acetato de vitamina E; b) compreender excipientes que são farmacêutica e/ou nutraceuticamente aceitáveis; c) compreender um ou mais ingrediente(s) ativo(s) selecionado(s) do grupo consistindo em um ingrediente ativo selecionado da categoria de BCS Classe I e II ou outro ingrediente farmaceuticamente eficaz ou um ingrediente nutracêutico; d) permanecer estável por, pelo menos, seis meses a 40°C/75% de UR; e) compreender etanol ou uma mistura hidroalcóolica como um solvente; f) secar rapidamente quando impressa no substrato; e g) ser imprimível no substrato usando uma impressora a jato de tinta contínuo ou impressora de extrusão de base pneumática.

12. “TINTA PARA IMPRESSÃO EM UM FILME ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela tinta não causar dissolução do substrato durante a impressão.

13. “TINTA PARA IMPRESSÃO EM UM FILME ORODISPERSÍVEL”, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por: a) ser comestível; b) secar rapidamente após a impressão em um substrato; c) compreender tensão superficial, viscosidade e ângulo de contato necessários para aderência da tinta ao substrato; d) não cristalizar ao secar; e e) permanecer estável por, pelo menos, seis meses a 40°C e 75% de UR.