BR112020017582B1 - AFRICAN SWINE FEVER VIRUS INHIBITION METHOD, CHEMICAL MITIGANT AND TREATED ANIMAL FEED - Google Patents
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Abstract
Métodos para inibir a propagação do vírus da peste suína africana e/ ou do vírus da peste suína clássica em rações para animais, ingredientes para rações e rações para animais de estimação são fornecidos. Os métodos utilizam mitigantes químicos geralmente seguros, como ácidos graxos de cadeia média. Os mitigantes químicos são eficazes quando introduzidos na ração ou nos ingredientes da ração em taxas de inclusão muito mais baixas do que os métodos da técnica para inibir outros micróbios. Os métodos são particularmente adequados para uso no tratamento pós- processamento de ração para animais, ingredientes da ração ou ração para animais de estimação que serão transportados e armazenados por vários dias ou semanas.Methods for inhibiting the spread of African swine fever virus and/or classical swine fever virus in animal feeds, feed ingredients and pet foods are provided. The methods utilize generally safe chemical mitigants such as medium-chain fatty acids. The chemical mitigants are effective when introduced into the feed or feed ingredients at much lower inclusion rates than state-of-the-art methods for inhibiting other microbes. The methods are particularly suitable for use in the post-processing treatment of animal feeds, feed ingredients or pet foods that will be transported and stored for several days or weeks.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício prioritário do Pedido de Patente Provisório dos EUA n° de série 62/637.825, depositado em 2 de março de 2018, intitulado INATIVAÇÃO DE VÍRUS, COMO O VÍRUS DA PESTE SUÍNA AFRICANA (ASFV) E VÍRUS DA PESTE SUÍNA CLÁSSICA (CSFV) COM ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA MÉDIA, e Pedido de Patente Provisório dos EUA n° de série 62/780.740, depositado em 17 de dezembro de 2018, intitulado MITIGAÇÃO QUÍMICA DO VÍRUS DA PESTE SUÍNA AFRICANA, cada um dos quais são incorporados por referência em sua totalidade neste documento.[001] This application claims priority benefit of U.S. Provisional Patent Application Serial No. 62/637,825, filed March 2, 2018, entitled INACTIVATION OF VIRUSES SUCH AS AFRICAN SWINE FEVER VIRUS (ASFV) AND CLASSICAL SWINE FEVER VIRUS (CSFV) WITH MEDIUM-CHAIN FATTY ACIDS, and U.S. Provisional Patent Application Serial No. 62/780,740, filed December 17, 2018, entitled CHEMICAL MITIGATION OF AFRICAN SWINE FEVER VIRUS, each of which are incorporated by reference in their entireties herein.
[002] A presente invenção está amplamente relacionada com métodos de inibição do vírus da peste suína africana e/ ou vírus da peste suína clássica em rações para animais, ingredientes para rações e alimentos para animais de estimação.[002] The present invention is broadly related to methods of inhibiting African swine fever virus and/or classical swine fever virus in animal feed, feed ingredients and pet food.
[003] Os ácidos graxos de cadeia média têm se mostrado eficazes contra patógenos domésticos específicos, Vírus da Diarreia Epidêmica dos Suínos (PEDV) e Salmonella sp. (Publicação do Pedido de Patente US n° 2017/0354167, publicado em 14 de dezembro de 2017, incorporado por referência neste documento em sua totalidade).[003] Medium chain fatty acids have been shown to be effective against specific domestic pathogens, Porcine Epidemic Diarrhea Virus (PEDV) and Salmonella sp. (U.S. Patent Application Publication No. 2017/0354167, published December 14, 2017, incorporated by reference herein in its entirety).
[004] O vírus da peste suína africana e o vírus da peste suína clássica são doenças animais estranhas que se sabe serem transmitidas por via oral. Em particular, o vírus da peste suína africana (ASFV) é um vírus de DNA complexo muito grande que está se espalhando rapidamente pelo maior país produtor de carne suína do mundo, a China. O ASFV causa alta mortalidade em porcos e atualmente é uma doença animal estranha à América do Norte e à maioria dos países europeus. Atualmente, não existe uma vacina eficaz e sabe- se que o vírus é transmitido por via oral. O ASFV é capaz de sobreviver em rações e ingredientes de rações sujeitos a condições ambientais variáveis que simulam o transporte transoceânico. O ASFV é um vírus de DNA de fita dupla muito único e é o único vírus da família Asfarviridae e do gênero Asfivirus. É importante ressaltar que não há vírus substitutos apropriados para ASFV. O vírus da peste suína clássica (CSFV) é um vírus de RNA de fita simples da família Flaviviridae. O vírus da diarreia epidêmica dos suínos (PEDV) não está relacionado a nenhum dos dois vírus e pertence à família Coronaviridae. Os genomas desses três vírus são muito diferentes em tamanho, com PEDV sendo de 28 kb em comparação com 12,3 kb para CSFV e 190 kb para ASFV. É bem conhecido que os vírus variam enormemente no que diz respeito à estabilidade no ambiente e à sensibilidade aos desinfetantes. Mesmo os vírus dentro da mesma família podem ter características diferentes com relação às taxas de inativação, e nenhum desses três vírus são da mesma família. Um estudo publicado comparou a estabilidade entre vários vírus que causam doenças animais estranhas, demonstrando que existe uma variação significativa. Além disso, outro trabalho publicado anteriormente demonstra variação significativa em termos de estabilidade nos ingredientes da ração entre PEDV, ASFV e vírus da diarreia viral bovina (BVDV, um vírus da mesma família e usado como substituto para CSFV). A variabilidade em termos de estabilidade nos ingredientes da ração pode prever diferenças em termos de sensibilidade a MCFA e mitigação. Assim, os efeitos de mitigantes em outros vírus ou bactérias não podem ser estendidos ou traduzidos para o ASFV ou o CSFV sem evidência direta do mitigante no próprio vírus.[004] African swine fever virus and classical swine fever virus are foreign animal diseases known to be transmitted orally. In particular, African swine fever virus (ASFV) is a very large, complex DNA virus that is spreading rapidly in the world's largest pork producing country, China. ASFV causes high mortality in pigs and is currently a foreign animal disease in North America and most European countries. There is currently no effective vaccine and the virus is known to be transmitted orally. ASFV is capable of surviving in feed and feed ingredients subjected to variable environmental conditions that simulate transoceanic transport. ASFV is a very unique double-stranded DNA virus and is the only virus in the family Asfarviridae and the genus Asfivirus. Importantly, there are no suitable surrogate viruses for ASFV. Classical swine fever virus (CSFV) is a single-stranded RNA virus in the family Flaviviridae. Porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) is unrelated to either virus and belongs to the Coronaviridae family. The genomes of these three viruses are very different in size, with PEDV being 28 kb compared to 12.3 kb for CSFV and 190 kb for ASFV. It is well known that viruses vary greatly in their stability in the environment and sensitivity to disinfectants. Even viruses within the same family can have different characteristics with respect to inactivation rates, and none of these three viruses are from the same family. A published study compared stability among several viruses that cause foreign animal diseases, demonstrating that there is significant variation. In addition, another previously published study demonstrates significant variation in stability in feed ingredients between PEDV, ASFV, and bovine viral diarrhea virus (BVDV, a virus in the same family and used as a surrogate for CSFV). Variability in stability in feed ingredients may predict differences in MCFA sensitivity and mitigation. Thus, the effects of mitigants on other viruses or bacteria cannot be extended or translated to ASFV or CSFV without direct evidence of the mitigant on the virus itself.
[005] O que é necessário são tratamentos que sejam eficazes na mitigação (por exemplo, inativação) de ASFV e CSFV em rações para animais e ingredientes de rações, ao mesmo tempo que são seguros para administração oral em porcos e outros animais.[005] What is needed are treatments that are effective in mitigating (e.g., inactivating) ASFV and CSFV in animal feeds and feed ingredients, while being safe for oral administration to pigs and other animals.
[006] O presente pedido descreve métodos para inibir o vírus da peste suína africana e/ ou o vírus da peste suína clássica em rações para animais ou ingredientes de rações para animais. Os métodos compreendem a introdução de um mitigante químico na ração ou nos ingredientes da ração. O mitigante químico compreende (consiste essencialmente ou mesmo consiste em) um ácido graxo de cadeia média e/ ou um óleo essencial, e o mitigante químico é introduzido na ração ou nos ingredientes da ração a uma taxa de inclusão inferior a 2% em peso (mas geralmente em pelo menos cerca de 0,125% em peso), com base no peso total da ração para animais ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso.[006] The present application describes methods for inhibiting African swine fever virus and/or classical swine fever virus in animal feeds or animal feed ingredients. The methods comprise introducing a chemical mitigant into the feed or feed ingredients. The chemical mitigant comprises (consists essentially of or even consists of) a medium chain fatty acid and/or an essential oil, and the chemical mitigant is introduced into the feed or feed ingredients at an inclusion rate of less than 2% by weight (but generally at least about 0.125% by weight), based on the total weight of the animal feed or feed ingredient taken as 100% by weight.
[007] Em outra forma de realização, são fornecidos mitigantes químicos para uso na inibição do vírus da peste suína africana e/ ou do vírus da peste suína clássica em rações para animais ou ingredientes de rações para animais. Os mitigantes químicos compreendem um ácido graxo de cadeia média e/ ou um óleo essencial.[007] In another embodiment, chemical mitigants are provided for use in inhibiting African swine fever virus and/or classical swine fever virus in animal feeds or animal feed ingredients. The chemical mitigants comprise a medium chain fatty acid and/or an essential oil.
[008] Também são descritas aqui rações para animais tratadas e/ ou ingredientes de rações para animais com resistência ao vírus da peste suína africana e/ ou ao vírus da peste suína clássica. A ração ou os ingredientes da ração compreendem de cerca de 0,125% em peso a menos de 2% em peso de um mitigante químico, com base no peso total da ração para animais ou ingrediente alimentar considerado como 100% em peso. Os mitigantes químicos compreendem um ácido graxo de cadeia média e/ ou um óleo essencial. Um exemplo de ração para animais tratada ou ingredientes de ração para animais para uso na invenção incluem dieta suína completa, farinha de sangue, farinha de carne e osso de suíno (MBM), plasma animal seco por pulverização, farinha de penas, farinha de sangue aviário, farinha de subproduto de aves, vitamina D, cloridrato de lisina, cloreto de colina, farelo de soja, ração seca para animais de estimação e misturas dos mesmos.[008] Also described herein are treated animal feeds and/or animal feed ingredients with resistance to African swine fever virus and/or classical swine fever virus. The feed or feed ingredients comprise from about 0.125% by weight to less than 2% by weight of a chemical mitigant, based on the total weight of the animal feed or feed ingredient considered as 100% by weight. The chemical mitigants comprise a medium chain fatty acid and/or an essential oil. An example of treated animal feed or animal feed ingredients for use in the invention include complete swine diet, blood meal, swine meat and bone meal (MBM), spray dried animal plasma, feather meal, avian blood meal, poultry by-product meal, vitamin D, lysine hydrochloride, choline chloride, soybean meal, dry pet food, and mixtures thereof.
[009] O arquivo da patente ou do pedido contém pelo menos um desenho executado em cores. Cópias desta publicação de patente ou pedido de patente com desenho(s) colorido(s) serão fornecidas pelo Instituto mediante solicitação e pagamento da taxa necessária.[009] The patent or application file contains at least one drawing executed in color. Copies of this patent publication or patent application with color drawing(s) will be furnished by the Office upon request and payment of the necessary fee.
[0010] A Figura (Fig.) 1 é um gráfico que mostra a curva de inativação de resposta à dose de ASFV (cepa BA71V) exposta a várias concentrações de uma mistura de 1:1:1 de MCFA, com dados mostrados como o título após a exposição a concentrações de MCFA entre 0,125% e 2,0% junto com a redução percentual da concentração do vírus em comparação com o controle positivo.[0010] Figure (Fig.) 1 is a graph showing the dose-response inactivation curve of ASFV (strain BA71V) exposed to various concentrations of a 1:1:1 mixture of MCFA, with data shown as the titer following exposure to MCFA concentrations between 0.125% and 2.0% along with the percent reduction in virus concentration compared to the positive control.
[0011] A Figura 2 é uma série de gráficos que mostram a detecção do genoma de ASFV Georgia 2007 ao longo do modelo transfronteiriço de 30 dias, com os dados mostrados como valores de limite de ciclo médio (Ct) para réplicas em duplicata nos dias 1, 8, 17 e 30 pós-inoculação.[0011] Figure 2 is a series of graphs showing ASFV Georgia 2007 genome detection over the 30-day transboundary model, with data shown as mean cycle threshold (Ct) values for duplicate replicates at days 1, 8, 17, and 30 post-inoculation.
[0012] A Figura 3 é um gráfico que mostra a quantidade de DNA de ASFV medida por qPCR na conclusão do modelo transfronteiriço de 30 dias em controles não tratados (barras abertas) e amostras tratadas com MCFA em 28 dpi (barras pretas).[0012] Figure 3 is a graph showing the amount of ASFV DNA measured by qPCR at the completion of the 30-day cross-border model in untreated controls (open bars) and MCFA-treated samples at 28 dpi (black bars).
[0013] A Figura 4 é um gráfico que mostra a curva de inativação de resposta à dose de CSFV (isolado de Brescia) exposto a concentrações variáveis de uma mistura de C6: C8: C10 em 1:1:1 de MCFA, com os dados mostrados como o título após a exposição às concentrações de MCFA entre 0,125% e 2,0% junto com a redução percentual da concentração do vírus em comparação com o controle positivo.[0013] Figure 4 is a graph showing the dose response inactivation curve of CSFV (Brescia isolate) exposed to varying concentrations of a mixture of C6:C8:C10 in 1:1:1 MCFA, with the data shown as the titer following exposure to MCFA concentrations between 0.125% and 2.0% along with the percent reduction in virus concentration compared to the positive control.
[0014] A Figura 5A é a imagem de controle positivo de experimentos na detecção indireta de anticorpos fluorescentes de CSFV Brescia em células renais de suínos com e sem exposição a MCFA.[0014] Figure 5A is the positive control image of experiments on indirect detection of CSFV Brescia fluorescent antibodies in porcine kidney cells with and without MCFA exposure.
[0015] A Figura 5B é uma imagem de experimentos na detecção indireta de anticorpos fluorescentes de CSFV Brescia em células de rim de suínos tratadas com 0,625% de MCFA.[0015] Figure 5B is an image of experiments on indirect detection of CSFV Brescia fluorescent antibodies in porcine kidney cells treated with 0.625% MCFA.
[0016] A Figura 5C é a imagem de controle negativo de experimentos na detecção indireta de anticorpos fluorescentes de CSFV Brescia em células renais de suínos com e sem exposição a MCFA.[0016] Figure 5C is the negative control image of experiments on indirect detection of CSFV Brescia fluorescent antibodies in porcine kidney cells with and without MCFA exposure.
[0017] A presente invenção está geralmente relacionada com métodos de inibição do vírus da peste suína africana (ASFV) e/ ou vírus da peste suína clássica (CSFV) em rações para animais, ingredientes de rações e rações para animais de estimação. Mais especificamente, a presente invenção se refere a mitigantes químicos para uso na inibição de ASFV e/ ou CSFV em vários tipos de ingredientes de rações para animais e animais de estimação, bem como refeições completas e produtos para animais de estimação. Em geral, os mitigantes químicos compreendem um ácido graxo de cadeia média e/ ou um óleo essencial. Tal como aqui utilizados, “inibir” ou “inibindo” referem-se à redução dos níveis mensuráveis do micróbio alvo (isto é, ASFV ou CSFV) ou diminuição na taxa de crescimento do micróbio em comparação com um controle não tratado. Em uma ou mais formas de realização, os métodos de acordo com a presente invenção usam uma quantidade eficaz de um mitigante químico para inibir ASFV e/ ou CSFV em rações para animais ou ingredientes de rações para animais, por exemplo, para concentrações abaixo dos níveis de detecção através de RT-PCR e/ ou isolamento de vírus em cultura de células. Tal como aqui utilizado, uma “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade capaz de fornecer níveis biodisponíveis do composto ativo (por exemplo, ácidos graxos de cadeia média e/ ou óleos essenciais) suficientes para atingir a melhoria de desempenho desejada. Em formas de realização preferidas, os métodos de acordo com a presente invenção são vantajosamente adaptados para serem usados no transporte e armazenamento de ingredientes para alimentação animal.[0017] The present invention generally relates to methods of inhibiting African swine fever virus (ASFV) and/or classical swine fever virus (CSFV) in animal feeds, feed ingredients and pet foods. More specifically, the present invention relates to chemical mitigants for use in inhibiting ASFV and/or CSFV in various types of animal and pet feed ingredients, as well as complete meals and pet products. In general, the chemical mitigants comprise a medium-chain fatty acid and/or an essential oil. As used herein, “inhibit” or “inhibiting” refers to reducing measurable levels of the target microbe (i.e., ASFV or CSFV) or decreasing the growth rate of the microbe as compared to an untreated control. In one or more embodiments, the methods according to the present invention use an effective amount of a chemical mitigant to inhibit ASFV and/or CSFV in animal feeds or animal feed ingredients, e.g., to concentrations below detection levels via RT-PCR and/or virus isolation in cell culture. As used herein, an “effective amount” refers to an amount capable of providing bioavailable levels of the active compound (e.g., medium-chain fatty acids and/or essential oils) sufficient to achieve the desired performance improvement. In preferred embodiments, the methods according to the present invention are advantageously adapted for use in the transportation and storage of animal feed ingredients.
[0018] Mitigantes químicos para uso em uma ou mais formas de realização da presente invenção podem incluir ácidos graxos de cadeia média e/ ou óleos essenciais. Em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico compreende (consiste essencialmente ou mesmo consiste em) ácidos graxos de cadeia média e, mais especificamente, pelo menos um ácido graxo de cadeia média. Os ácidos graxos de cadeia média são ácidos que possuem uma cauda alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Em uma ou mais formas de realização, os ácidos graxos de cadeia média para uso na presente invenção incluem ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico e/ ou ácido láurico. Portanto, em certas formas de realização, o mitigante químico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e misturas dos mesmos. No entanto, em certas outras formas de realização, o mitigante químico é isento de ácido láurico. Portanto, em tais formas de realização, o mitigante químico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico e misturas dos mesmos. Em uma ou mais formas de realização, uma mistura de ácidos graxos de cadeia média pode ser usada. Por exemplo, em uma ou mais formas de realização, uma mistura de dois ou mais ácidos graxos de cadeia média pode ser introduzida na ração ou nos ingredientes da ração. Em uma ou mais formas de realização, uma mistura de ácido caproico, ácido caprílico e ácido cáprico é introduzida na ração ou nos ingredientes da ração em uma proporção em peso de cerca de 1:1:1 (partes iguais). Esta combinação aumenta a solubilidade dos ácidos graxos de cadeia média e é eficaz na inativação dos vírus, bem como na melhora do crescimento de porcos quando administrada por via oral. No entanto, está dentro do escopo da presente invenção que podem ser utilizadas misturas compreendendo outras razões em peso de ácido caproico, ácido caprílico e ácido cáprico.[0018] Chemical mitigants for use in one or more embodiments of the present invention may include medium chain fatty acids and/or essential oils. In one or more embodiments, the chemical mitigant comprises (consists essentially of or even consists of) medium chain fatty acids, and more specifically, at least one medium chain fatty acid. Medium chain fatty acids are acids having an aliphatic tail of 6 to 12 carbon atoms. In one or more embodiments, medium chain fatty acids for use in the present invention include caproic acid, caprylic acid, capric acid, and/or lauric acid. Therefore, in certain embodiments, the chemical mitigant is selected from the group consisting of caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, and mixtures thereof. However, in certain other embodiments, the chemical mitigant is free of lauric acid. Therefore, in such embodiments, the chemical mitigant may be selected from the group consisting of caproic acid, caprylic acid, capric acid, and mixtures thereof. In one or more embodiments, a mixture of medium chain fatty acids may be used. For example, in one or more embodiments, a mixture of two or more medium chain fatty acids may be introduced into the feed or feed ingredients. In one or more embodiments, a mixture of caproic acid, caprylic acid, and capric acid is introduced into the feed or feed ingredients in a weight ratio of about 1:1:1 (equal parts). This combination increases the solubility of the medium chain fatty acids and is effective in inactivating viruses as well as improving the growth of pigs when administered orally. However, it is within the scope of the present invention that mixtures comprising other weight ratios of caproic acid, caprylic acid, and capric acid may be used.
[0019] Em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico compreende (consiste essencialmente ou mesmo consiste em) óleos essenciais e, mais especificamente, pelo menos um óleo essencial. Os óleos essenciais são líquidos hidrofóbicos concentrados que contêm compostos aromáticos voláteis derivados de plantas. Existem vários óleos essenciais diferentes que podem ser usados em uma ou mais formas de realização da presente invenção. Uma lista não exclusiva desses óleos essenciais inclui: óleo de ágar, óleo de Ajwain, óleo de raiz de angélica, óleo de anis, assa-fétida, bálsamo do Peru, óleo de manjericão, óleo de louro, óleo de bergamota, pimenta preta, óleo de Buchu, bétula, cânfora, óleo essencial de flor de Cannabis, óleo de alcaravia, óleo de semente de cardamomo, óleo de semente de cenoura, óleo de cedro, óleo de camomila, raiz de cálamo, óleo de canela, espécies de Cistus, cidra, óleo de citronela, clary sage, óleo de cravo, café, coentro, óleo de Costmary (óleo de folha da Bíblia), raiz de Costus, óleo de semente de oxicoco, Cubeb, óleo de cominho/ óleo de semente preta, cipreste, Cipriol, folha de curry, óleo de Davana, óleo de endro, Elecampane, óleo de eucalipto, óleo de semente de erva-doce, óleo de feno-grego, óleo de Frankincense, Galangal, Gálbano, óleo de gerânio, óleo de gengibre, Goldenrod, óleo de toranja, óleo de Henna, Helichrysum, óleo de noz de nogueira, óleo de rábano, Hissopo, Idaho Tansy, óleo de jasmim, óleo de zimbro, Laurus nobilis, óleo de lavanda, Ledum, óleo de limão, capim-limão, Limão, óleo de cubeba Litsea, linaloe, tangerina, manjerona, óleo da árvore do chá de melaleuca, óleo de melissa (Erva-cidreira), óleo de Mentha arvensis/ óleo de menta, óleo de Moringa, Mountain Savory, óleo de Artemísia, óleo de mostarda (óleo essencial), óleo de mirra, murta, óleo de nim ou óleo de árvore de nim, Neroli, noz-moscada, óleo de laranja, óleo de orégano, óleo de Orris, Palo Santo, óleo de salsa, óleo de patchouli, óleo essencial de Perilla, óleo de Pennyroyal, óleo de hortelã-pimenta, Petitgrain, óleo de pinho, Ravensara, cedro vermelho, camomila romana, óleo de rosa, óleo de Rosa Mosqueta, óleo de alecrim, óleo de jacarandá, óleo de sálvia, óleo de sândalo, óleo de sassafrás, óleo de Savory, óleo de Schisandra, óleo de hortelã, nardo, abeto, óleo de anis estrelado, tangerina, óleo de estragão, óleo de árvore de chá, óleo de tomilho, tsuga, cúrcuma, valeriana, óleo de vetiver (óleo de khus), cedro vermelho ocidental, Wintergreen, óleo de Yarrow, Ylang-ylang e Zedoary. Em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico é selecionado a partir do grupo que consiste em oleorresina de alho, oleorresina de cúrcuma, oleorresina de capsicum, extrato de alecrim, óleo essencial de orégano selvagem e misturas dos mesmos. Em uma ou mais formas de realização, uma mistura de óleos essenciais pode ser usada. Por exemplo, em uma ou mais formas de realização, uma mistura de dois ou mais óleos essenciais pode ser introduzida na ração ou nos ingredientes da ração. Em uma ou mais formas de realização, uma mistura de óleos essenciais compreendendo partes iguais de oleorresina de alho, oleorresina de cúrcuma, oleorresina de capsicum, extrato de alecrim e óleo essencial de orégano selvagem é introduzida na ração ou nos ingredientes da ração. No entanto, está dentro do escopo da presente invenção que misturas compreendendo outras proporções em peso de oleorresina de alho, oleorresina de cúrcuma, oleorresina de capsicum, extrato de alecrim e óleo essencial de orégano selvagem podem ser usadas.[0019] In one or more embodiments, the chemical mitigant comprises (consists essentially of or even consists of) essential oils, and more specifically, at least one essential oil. Essential oils are concentrated hydrophobic liquids that contain volatile aromatic compounds derived from plants. There are a number of different essential oils that can be used in one or more embodiments of the present invention. A non-exclusive list of these essential oils includes: Agar oil, Ajwain oil, Angelica root oil, Anise oil, Asafoetida, Balsam of Peru, Basil oil, Bay oil, Bergamot oil, Black pepper, Buchu oil, Birch, Camphor, Cannabis flower essential oil, Caraway oil, Cardamom seed oil, Carrot seed oil, Cedarwood oil, Chamomile oil, Calamus root, Cinnamon oil, Cistus species, Citron, Citronella oil, Clary sage, Clove oil, Coffee, Coriander, Costmary oil (Bible leaf oil), Costus root, Cranberry seed oil, Cubeb, Cumin oil/Black seed oil, Cypress, Cypriol, Curry leaf, Davana oil, Dill oil, Elecampane, Eucalyptus oil, Fennel seed oil, Fenugreek, Frankincense oil, Galangal, Galbanum, Geranium oil, Ginger oil, Goldenrod, Grapefruit oil, Henna oil, Helichrysum, Walnut oil, Horseradish oil, Hyssop, Idaho Tansy, Jasmine oil, Juniper oil, Laurus nobilis, Lavender oil, Ledum, Lemon oil, Lemongrass, Lime, Litsea cubeb oil, Linaloe, Tangerine, Marjoram, Melaleuca tea tree oil, Melissa oil (Lemon balm), Mentha arvensis oil/Peppermint oil, Moringa oil, Mountain Savory, Mugwort oil, Mustard oil (essential oil), Myrrh oil, Myrtle oil, Neem oil or Neem tree oil, Neroli, Nutmeg, Orange oil, Oregano oil, Orris oil, Palo Holy Parsley Oil, Patchouli Oil, Perilla Essential Oil, Pennyroyal Oil, Peppermint Oil, Petitgrain, Pine Oil, Ravensara, Red Cedarwood, Roman Chamomile, Rose Oil, Rosehip Oil, Rosemary Oil, Rosewood Oil, Clary Sage Oil, Sandalwood Oil, Sassafras Oil, Savory Oil, Schisandra Oil, Spearmint Oil, Spikenard, Fir, Star Anise Oil, Tangerine, Tarragon Oil, Tea Tree Oil, Thyme Oil, Tsuga, Turmeric, Valerian, Vetiver Oil (Khus Oil), Western Red Cedarwood, Wintergreen, Yarrow Oil, Ylang-ylang, and Zedoary. In one or more embodiments, the chemical mitigant is selected from the group consisting of garlic oleoresin, turmeric oleoresin, capsicum oleoresin, rosemary extract, wild oregano essential oil, and mixtures thereof. In one or more embodiments, a mixture of essential oils may be used. For example, in one or more embodiments, a mixture of two or more essential oils may be introduced into the feed or feed ingredients. In one or more embodiments, a mixture of essential oils comprising equal parts of garlic oleoresin, turmeric oleoresin, capsicum oleoresin, rosemary extract, and wild oregano essential oil is introduced into the feed or feed ingredients. However, it is within the scope of the present invention that mixtures comprising other weight proportions of garlic oleoresin, turmeric oleoresin, capsicum oleoresin, rosemary extract and wild oregano essential oil may be used.
[0020] Em uma ou mais formas de realização, uma mistura compreendendo (consistindo essencialmente ou mesmo consistindo em) ácidos graxos de cadeia média e óleos essenciais e, mais especificamente, um ou mais ácidos graxos de cadeia média e um ou mais óleos essenciais, pode ser usada como o mitigante químico. No entanto, em certas outras formas de realização, nenhum óleo essencial ou outros tipos de mitigantes são usados, exceto para ácidos graxos de cadeia média. Além disso, as formas de realização da presente invenção evitam o uso de produtos químicos tóxicos, como formaldeído, que não são introduzidos na ração para animais, ingredientes alimentares ou ração para animais. Assim, em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico consiste essencialmente (ou mesmo consiste) em um ou mais ácidos graxos de cadeia média. Em certas formas de realização preferidas, o mitigante químico consiste essencialmente (ou mesmo consiste) em uma mistura de ácido caproico, ácido caprílico e ácido cáprico.[0020] In one or more embodiments, a mixture comprising (consisting essentially of or even consisting of) medium chain fatty acids and essential oils, and more specifically, one or more medium chain fatty acids and one or more essential oils, can be used as the chemical mitigant. However, in certain other embodiments, no essential oils or other types of mitigants are used except for medium chain fatty acids. Furthermore, embodiments of the present invention avoid the use of toxic chemicals, such as formaldehyde, which are not introduced into the animal feed, food ingredients or animal feed. Thus, in one or more embodiments, the chemical mitigant consists essentially of (or even consists of) one or more medium chain fatty acids. In certain preferred embodiments, the chemical mitigant consists essentially of (or even consists of) a mixture of caproic acid, caprylic acid and capric acid.
[0021] Embora qualquer quantidade eficaz de mitigante químico possa ser usada, em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico é introduzido na ração para animais (incluindo ração) ou ingredientes da ração a uma taxa de inclusão de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, de preferência de cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, e mais preferencialmente cerca de 0,5% em peso a cerca de 0,9% em peso, com base no peso total da ração ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso. Vantajosamente, os mitigantes químicos aqui descritos, e particularmente os ácidos graxos de cadeia média, são inativadores eficazes (isto é, redução de 4 log) de ASFV e CSFV em taxas de inclusão tão baixas quanto 0,6% em peso (para ASFV) e 0,5% em peso (para CSFV), muito menor do que as doses que se mostraram eficazes no estado da técnica para outros micróbios. Assim, em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico é introduzido na ração para animais ou ingredientes da ração a uma taxa de inclusão de menos de 2% em peso, menos de 1,5% em peso, menos de 1% em peso, menos de 0,9% em peso, menos de 0,8% em peso, menos de 0,7% em peso ou menos de 0,6% em peso, com base no peso total da ração ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso. Em uma ou mais formas de realização, doses mais baixas também podem ser usadas, por exemplo, quando a redução de 4 log de ASFV ou CSFV não é necessária. Em uma ou mais formas de realização, o mitigante químico pode ser introduzido na ração para animais (incluindo ração para animais de estimação) ou ingredientes de ração a uma taxa de inclusão de cerca de 0,125% em peso a cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da ração ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso. No entanto, em certas outras formas de realização, o mitigante químico é introduzido na ração para animais ou ingredientes da ração a uma taxa de inclusão de pelo menos 0,125% em peso, pelo menos 0,25% em peso, pelo menos 0,5% em peso, pelo menos 0,6% em peso, pelo menos 0,7% em peso, pelo menos 0,8% em peso, pelo menos 0,9% em peso ou pelo menos 1% em peso, com base no peso total da ração ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso.[0021] Although any effective amount of chemical mitigant may be used, in one or more embodiments, the chemical mitigant is introduced into the animal feed (including feed) or feed ingredients at an inclusion rate of from about 0.01 wt % to about 10 wt %, preferably from about 0.05 wt % to about 5 wt %, more preferably from about 0.1 wt % to about 2 wt %, and most preferably from about 0.5 wt % to about 0.9 wt %, based on the total weight of the feed or feed ingredient taken as 100 wt %. Advantageously, the chemical mitigants described herein, and particularly the medium chain fatty acids, are effective inactivators (i.e., 4 log reduction) of ASFV and CSFV at inclusion rates as low as 0.6 wt % (for ASFV) and 0.5 wt % (for CSFV), much lower than doses that have been shown to be effective in the prior art for other microbes. Thus, in one or more embodiments, the chemical mitigant is introduced into the animal feed or feed ingredients at an inclusion rate of less than 2 wt %, less than 1.5 wt %, less than 1 wt %, less than 0.9 wt %, less than 0.8 wt %, less than 0.7 wt %, or less than 0.6 wt %, based on the total weight of the feed or feed ingredient taken as 100 wt %. In one or more embodiments, lower doses may also be used, for example, when 4-log reduction of ASFV or CSFV is not required. In one or more embodiments, the chemical mitigant may be introduced into animal feed (including pet food) or feed ingredients at an inclusion rate of about 0.125 wt % to about 0.5 wt %, based on the total weight of the feed or feed ingredient considered as 100 wt %. However, in certain other embodiments, the chemical mitigant is introduced into the animal feed or feed ingredient at an inclusion rate of at least 0.125 wt %, at least 0.25 wt %, at least 0.5 wt %, at least 0.6 wt %, at least 0.7 wt %, at least 0.8 wt %, at least 0.9 wt %, or at least 1 wt %, based on the total weight of the feed or feed ingredient considered to be 100 wt %.
[0022] Em uma ou mais formas de realização, o bissulfato de sódio também pode ser adicionado à ração para animais ou aos ingredientes da ração, além dos ácidos graxos de cadeia média e/ ou óleos essenciais. O bissulfato de sódio é um sal ácido considerado “Geralmente reconhecido como seguro” (GRAS) e um “produto natural” pelo FDA. Em uma ou mais formas de realização, o bissulfato de sódio pode ser dissolvido em solução e aplicado à superfície de uma ração para animal ou ingrediente da ração para prevenir ou diminuir o crescimento de bactérias. Em uma ou mais formas de realização, a solução de bissulfato de sódio é aplicada à superfície de uma ração ou ingrediente da ração seca para animais de estimação. Por exemplo, a solução pode ser aplicada à superfície de comida seca para cães (rações/ kibbles) ou comida seca para gatos. Em uma ou mais formas de realização, a solução pode ser aplicada à superfície da ração ou ingrediente de modo a fornecer bissulfato de sódio a uma taxa de inclusão de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,15% em peso a cerca de 1,5 % em peso, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,2% em peso a cerca de 1% em peso, com base no peso total da ração ou ingrediente da ração considerado como 100% em peso.[0022] In one or more embodiments, sodium bisulfate may also be added to the animal feed or feed ingredients in addition to the medium chain fatty acids and/or essential oils. Sodium bisulfate is an acid salt that is considered “Generally Recognized as Safe” (GRAS) and a “natural product” by the FDA. In one or more embodiments, sodium bisulfate may be dissolved in solution and applied to the surface of an animal feed or feed ingredient to prevent or decrease the growth of bacteria. In one or more embodiments, the sodium bisulfate solution is applied to the surface of a dry pet food or feed ingredient. For example, the solution may be applied to the surface of dry dog food (kibbles) or dry cat food. In one or more embodiments, the solution may be applied to the surface of the feed or feed ingredient so as to provide sodium bisulfate at an inclusion rate of from about 0.1 wt % to about 2 wt %, more preferably from about 0.15 wt % to about 1.5 wt %, even more preferably from about 0.2 wt % to about 1 wt %, based on the total weight of the feed or feed ingredient taken as 100 wt %.
[0023] Os mitigantes químicos usados de acordo com a presente invenção podem ser usados para tratar uma grande variedade de rações para animais ou ingredientes de rações para animais. Em uma ou mais formas de realização, no entanto, os métodos de acordo com a presente invenção são particularmente adequados para uso com ração suína e ingredientes de ração. Em tais formas de realização, a ração para animais ou os ingredientes da ração para animais podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em dieta suína completa, farinha de sangue, farinha de carne e osso de suíno (MBM) e plasma animal seco por pulverização. Em uma ou mais formas de realização, os ingredientes da ração para animais podem compreender ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em vitamina D, cloridrato de lisina, cloreto de colina e farinha de soja. Em outras formas de realização, o mitigante químico pode ser usado com rações para animais de estimação e ingredientes de rações para animais de estimação. Em uma ou mais formas de realização, a ração para animais de estimação e os ingredientes da ração para animais de estimação compreendem ração seca para cães (ração) e/ ou ração para gatos. O termo “ração para animais de estimação” significa qualquer composição destinada a ser consumida por um animal de estimação, e ração “seca” refere- se geralmente na técnica à ração para animais de estimação com um teor de umidade de cerca de menos de 20% (de preferência de menos de cerca de 15%, mais preferencialmente de menos de cerca de 10%). O termo “ração/kibble” é usado na técnica para se referir a grânulos de ração seca.[0023] The chemical mitigants used in accordance with the present invention can be used to treat a wide variety of animal feeds or animal feed ingredients. In one or more embodiments, however, the methods in accordance with the present invention are particularly suited for use with swine feed and feed ingredients. In such embodiments, the animal feed or animal feed ingredients can be selected from the group consisting of complete swine diet, blood meal, porcine meat and bone meal (MBM), and spray-dried animal plasma. In one or more embodiments, the animal feed ingredients can comprise ingredients selected from the group consisting of vitamin D, lysine hydrochloride, choline chloride, and soybean meal. In other embodiments, the chemical mitigant can be used with pet foods and pet feed ingredients. In one or more embodiments, the pet food and pet food ingredients comprise dry dog food (kibble) and/or cat food. The term “pet food” means any composition intended to be consumed by a pet animal, and “dry” pet food generally refers in the art to pet food having a moisture content of less than about 20% (preferably less than about 15%, more preferably less than about 10%). The term “kibble” is used in the art to refer to dry food pellets.
[0024] Os métodos de acordo com uma ou mais formas de realização da presente invenção podem ser usados na produção de rações para animais ou animais de estimação. Portanto, em uma forma de realização da presente invenção, é fornecida uma ração para animais ou ração para animais de estimação compreendendo de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso, mais preferencialmente de cerca de 0,05% em peso a cerca de 5% em peso, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, e mais preferencialmente cerca de 0,5% em peso a cerca de 0,9% em peso, de um mitigante químico ou mistura de mitigantes químicos (tais como os mitigantes químicos e misturas aqui descritos), com base no peso total da ração considerado como 100% em peso. Em uma ou mais formas de realização, é fornecida uma ração para animais ou ração para animais de estimação que compreende menos de 2% em peso, menos de 1,5% em peso, menos de 1% em peso, menos de 0,9% em peso, menos de 0,8% em peso, menos de 0,7% em peso, ou menos de 0,6% em peso, de um mitigante químico ou mistura de mitigantes químicos (como os mitigantes químicos e misturas aqui descritos), com base no peso total da ração considerado como 100% em peso. Em uma ou mais formas de realização, é fornecida uma ração para animais ou ração para animais de estimação compreendendo de cerca de 0,125% em peso a cerca de 0,5% em peso de um mitigante químico ou mistura de mitigantes químicos (tais como os mitigantes químicos e misturas aqui descritos), com base no peso total da ração considerado como 100% em peso. Em uma ou mais formas de realização, é fornecida uma ração para animais ou ração para animais de estimação compreendendo pelo menos 0,5% em peso, pelo menos 0,6% em peso, pelo menos 0,7% em peso, pelo menos 0,8% em peso, pelo menos 0,9% em peso ou pelo menos 1% em peso, de um mitigante químico ou mistura de mitigantes químicos (tais como os mitigantes químicos e misturas aqui descritos), com base no peso total da ração considerado como 100% em peso.[0024] The methods according to one or more embodiments of the present invention can be used in the production of animal or pet food. Therefore, in one embodiment of the present invention, there is provided an animal or pet food comprising from about 0.01 wt. % to about 10 wt. %, more preferably from about 0.05 wt. % to about 5 wt. %, even more preferably from about 0.1 wt. % to about 2 wt. %, and most preferably about 0.5 wt. % to about 0.9 wt. %, of a chemical mitigant or mixture of chemical mitigants (such as the chemical mitigants and mixtures described herein), based on the total weight of the food taken as 100 wt. %. In one or more embodiments, there is provided an animal feed or pet food comprising less than 2 wt. %, less than 1.5 wt. %, less than 1 wt. %, less than 0.9 wt. %, less than 0.8 wt. %, less than 0.7 wt. %, or less than 0.6 wt. % of a chemical mitigant or mixture of chemical mitigants (such as the chemical mitigants and mixtures described herein), based on the total weight of the feed considered as 100 wt. % In one or more embodiments, there is provided an animal feed or pet food comprising from about 0.125 wt. % to about 0.5 wt. % of a chemical mitigant or mixture of chemical mitigants (such as the chemical mitigants and mixtures described herein), based on the total weight of the feed considered as 100 wt. %. In one or more embodiments, there is provided an animal feed or pet food comprising at least 0.5 wt. %, at least 0.6 wt. %, at least 0.7 wt. %, at least 0.8 wt. %, at least 0.9 wt. %, or at least 1 wt. %, of a chemical mitigant or mixture of chemical mitigants (such as the chemical mitigants and mixtures described herein), based on the total weight of the feed considered as 100 wt. %.
[0025] As formas de realização da presente invenção são particularmente adequadas para uso no transporte de rações e ingredientes de rações, especialmente transporte e armazenamento internacionais. Antes da presente invenção, os ácidos graxos de cadeia média não tinham se mostrado um mitigante eficaz contra doenças, especialmente vírus, estranhos à indústria dos Estados Unidos. A ração ou ingredientes podem ser contaminados com ASFV e/ ou CSFV no ponto de processamento. Vantajosamente, as formas de realização da presente invenção são particularmente adequadas para inativar e inibir a propagação desses contaminantes. Portanto, em uma ou mais formas de realização, os métodos de acordo com a presente invenção compreendem a introdução do mitigante químico na ração ou nos ingredientes da ração após o processamento. O mitigante químico pode ser misturado com a ração ou com ingredientes da ração por tempo suficiente para fornecer uma mistura homogênea. Em uma ou mais formas de realização, os métodos de acordo com a presente invenção podem prevenir ou diminuir ASFV e/ ou CSFV na ração e/ ou nos ingredientes por pelo menos cerca de 90 dias de transporte e armazenamento após o processamento, pelo menos cerca de 60 dias de transporte e armazenamento após o processamento, pelo menos cerca de 40 dias de transporte e armazenamento após processamento, ou pelo menos cerca de 30 dias de transporte e armazenamento após processamento.[0025] Embodiments of the present invention are particularly suited for use in the transportation of feed and feed ingredients, especially international transportation and storage. Prior to the present invention, medium chain fatty acids had not been shown to be an effective mitigant against diseases, especially viruses, foreign to the United States industry. The feed or ingredients may be contaminated with ASFV and/or CSFV at the point of processing. Advantageously, embodiments of the present invention are particularly suited to inactivating and inhibiting the spread of such contaminants. Therefore, in one or more embodiments, the methods according to the present invention comprise introducing the chemical mitigant into the feed or feed ingredients after processing. The chemical mitigant may be mixed with the feed or feed ingredients for a time sufficient to provide a homogeneous mixture. In one or more embodiments, the methods according to the present invention can prevent or decrease ASFV and/or CSFV in the feed and/or ingredients for at least about 90 days of transport and storage after processing, at least about 60 days of transport and storage after processing, at least about 40 days of transport and storage after processing, or at least about 30 days of transport and storage after processing.
[0026] As formas de realização da presente invenção fornecem vantajosamente um método alternativo seguro para prevenir ou diminuir ASFV e/ ou CSFV em rações para animais ou para animais de estimação e ingredientes. Métodos anteriores de uso de produtos químicos nocivos mostraram efeitos negativos no metabolismo de proteínas e aminoácidos de animais. Ao contrário dos métodos anteriores, a presente invenção usa mitigantes químicos geralmente não perigosos em doses descobertas para alcançar uma mitigação eficaz de ASFV e/ ou CSFV. Os mitigantes químicos usados de acordo com a presente invenção são alternativas naturais que não representam nenhum risco para a segurança dos trabalhadores ou para o meio ambiente.[0026] Embodiments of the present invention advantageously provide a safe alternative method for preventing or reducing ASFV and/or CSFV in animal or pet foods and ingredients. Previous methods of using harmful chemicals have shown negative effects on protein and amino acid metabolism of animals. Unlike previous methods, the present invention uses generally non-hazardous chemical mitigants in discovered doses to achieve effective mitigation of ASFV and/or CSFV. The chemical mitigants used in accordance with the present invention are natural alternatives that pose no risk to worker safety or the environment.
[0027] Vantagens adicionais das várias formas de realização da invenção serão evidentes para os técnicos no assunto após a revisão da divulgação deste documento e dos exemplos de trabalho abaixo. Será apreciado que as várias formas de realização aqui descritas não são necessariamente mutuamente exclusivas, a menos que indicado de outra forma neste documento. Por exemplo, uma característica descrita ou representada em uma forma de realização também pode ser incluída em outras formas de realização, mas não está necessariamente incluída. Assim, a presente invenção abrange uma variedade de combinações e/ ou integrações das formas de realização específicas aqui descritas.[0027] Additional advantages of the various embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art upon review of the disclosure of this document and the working examples below. It will be appreciated that the various embodiments described herein are not necessarily mutually exclusive, unless otherwise indicated herein. For example, a feature described or depicted in one embodiment may also be included in other embodiments, but is not necessarily included. Thus, the present invention encompasses a variety of combinations and/or integrations of the specific embodiments described herein.
[0028] Conforme usado neste documento, a frase “e/ ou”, quando usada em uma lista de dois ou mais itens, significa que qualquer um dos itens listados pode ser empregado por si ou qualquer combinação de dois ou mais dos itens listados pode ser empregada. Por exemplo, se uma composição é descrita como contendo ou excluindo os componentes A, B e/ ou C, a composição pode conter ou excluir A sozinho; B sozinho; C sozinho; A e B em combinação; A e C em combinação; B e C em combinação; ou A, B e C em combinação.[0028] As used herein, the phrase “and/or,” when used in a list of two or more items, means that any one of the listed items may be employed by itself or any combination of two or more of the listed items may be employed. For example, if a composition is described as containing or excluding components A, B, and/or C, the composition may contain or exclude A alone; B alone; C alone; A and B in combination; A and C in combination; B and C in combination; or A, B, and C in combination.
[0029] A presente descrição também usa faixas numéricas para quantificar certos parâmetros relacionados a várias formas de realização da invenção. Deve ser entendido que quando intervalos numéricos são fornecidos, tais intervalos devem ser interpretados como fornecendo suporte literal para limitações de reivindicação que apenas recitam o valor inferior do intervalo, bem como limitações de reivindicação que apenas relatam o valor superior do intervalo. Por exemplo, uma faixa numérica divulgada de cerca de 10 a cerca de 100 fornece suporte literal para uma reivindicação recitando “maior ou igual a cerca de 10” (sem limites superiores) e uma reivindicação recitando “menor ou igual a cerca de 100” (sem limites inferiores).[0029] The present disclosure also uses numerical ranges to quantify certain parameters related to various embodiments of the invention. It should be understood that when numerical ranges are provided, such ranges should be interpreted as providing literal support for claim limitations that only recite the lower value of the range, as well as claim limitations that only recite the upper value of the range. For example, a disclosed numerical range of about 10 to about 100 provides literal support for a claim reciting “greater than or equal to about 10” (with no upper limits) and a claim reciting “less than or equal to about 100” (with no lower limits).
[0030] Os exemplos a seguir estabelecem a eficácia das estratégias de mitigação química em ASFV e CSFV em rações e ingredientes de rações. Deve ser entendido, no entanto, que esses exemplos são fornecidos a título de ilustração e nada neles deve ser tomado como uma limitação ao escopo geral da invenção.[0030] The following examples establish the effectiveness of chemical mitigation strategies on ASFV and CSFV in feed and feed ingredients. It should be understood, however, that these examples are provided by way of illustration and nothing therein should be taken as a limitation to the general scope of the invention.
[0031] Protocolos e procedimentos foram desenvolvidos para diluir e misturar várias concentrações de uma mistura de ácidos graxos de cadeia média (MCFA) com ASFV (isolado BA71v) e CSFV (isolado Brescia). Este trabalho foi realizado em suas respectivas culturas de células, células vero e células de rim suíno. Como uma primeira etapa, o MCFA é preparado pela mistura de volumes iguais de C6: C8: C10 (ácido caproico: ácido caprílico: ácido cáprico) para uma proporção em volume de 1:1:1. Em segundo lugar, os tratamentos com MCFA são preparados em concentrações que variam entre 10% e 0,625% e misturados com uma alta concentração padrão de vírus (106 TCID50/ ml). Foi confirmado que MCFA não interrompe as culturas de células utilizadas para esses experimentos e incluiu controles positivos e negativos em cada ensaio. Os resultados preliminares demonstraram que o MCFA inativa eficazmente o CSFV e o ASFV em todas as doses testadas entre 10% e 0,625%.[0031] Protocols and procedures were developed to dilute and mix various concentrations of a mixture of medium chain fatty acids (MCFA) with ASFV (isolate BA71v) and CSFV (isolate Brescia). This work was performed in their respective cell cultures, vero cells and porcine kidney cells. As a first step, MCFA is prepared by mixing equal volumes of C6:C8:C10 (caproic acid:caprylic acid:capric acid) for a volume ratio of 1:1:1. Second, MCFA treatments are prepared at concentrations ranging from 10% to 0.625% and mixed with a high concentration virus standard (106 TCID50/ml). It was confirmed that MCFA does not disrupt the cell cultures used for these experiments and included positive and negative controls in each assay. Preliminary results demonstrated that MCFA effectively inactivates CSFV and ASFV at all doses tested between 10% and 0.625%.
[0032] Protocolos e procedimentos específicos foram usados para diluir e misturar várias concentrações de uma mistura de ácidos graxos de cadeia média em DMSO a 20% com ASFV (isolado BA71v) em células vero. Como uma primeira etapa, os ácidos graxos de cadeia média foram preparados pela mistura de volumes iguais de C6: C8: C10 para uma proporção em volume de 1:1:1 em DMSO a 20%. Em segundo lugar, os ácidos graxos de cadeia média foram preparados em concentrações que variam entre 2% e 0,125% e misturados com uma alta concentração padrão de ASFV (106 TCID50/ ml). Os controles positivos foram incluídos em cada ensaio para determinar a inativação da resposta à dose do vírus.[0032] Specific protocols and procedures were used to dilute and mix various concentrations of a mixture of medium chain fatty acids in 20% DMSO with ASFV (isolate BA71v) in vero cells. As a first step, medium chain fatty acids were prepared by mixing equal volumes of C6:C8:C10 for a volume ratio of 1:1:1 in 20% DMSO. Second, medium chain fatty acids were prepared at concentrations ranging from 2% to 0.125% and mixed with a high concentration standard of ASFV (106 TCID50/ml). Positive controls were included in each assay to determine dose-response inactivation of the virus.
[0033] Os resultados (Tabela 1, Figura 1) demonstraram que os tratamentos com ácidos graxos de cadeia média efetivamente inativam ASFV para níveis indetectáveis por teste de anticorpo fluorescente indireto em todas as doses testadas entre 0,7% e 2,0%. A redução dependente da dose de ASFV é observada em concentrações de ácidos graxos de cadeia média entre 0,6% e 0,125%. Na concentração mais baixa de ácidos graxos de cadeia média testada em cultura de células (0,125% de ácidos graxos de cadeia média), há uma redução de aproximadamente 0,75 log10 de TCID50/ ml no título do vírus. Com 0,25% de inclusão de ácidos graxos de cadeia média, os títulos de vírus são reduzidos em aproximadamente 98,2%. Uma redução aproximada de 4 log no título do vírus é observada na inclusão de 0,6% de ácidos graxos de cadeia média. Uma redução de 4 log no título do vírus é o padrão descrito pela Organização Mundial de Saúde Animal (OIE) para a inativação do vírus. Em resumo, demonstramos que os ácidos graxos de cadeia média são um inativador eficaz de ASFV em cultura de células e que a dose necessária para uma redução aproximada de 4 log é de 0,6%, uma dose muito menor do que a taxa de inclusão padrão de 1 %. [0033] The results (Table 1, Figure 1) demonstrated that medium chain fatty acid treatments effectively inactivate ASFV to undetectable levels by indirect fluorescent antibody testing at all doses tested between 0.7% and 2.0%. Dose-dependent reduction of ASFV is observed at medium chain fatty acid concentrations between 0.6% and 0.125%. At the lowest concentration of medium chain fatty acids tested in cell culture (0.125% medium chain fatty acids), there is an approximately 0.75 log10 TCID50/ml reduction in virus titer. At 0.25% medium chain fatty acid inclusion, virus titers are reduced by approximately 98.2%. An approximate 4 log reduction in virus titer is observed at 0.6% medium chain fatty acid inclusion. A 4 log reduction in virus titer is the standard described by the World Organization for Animal Health (OIE) for virus inactivation. In summary, we demonstrate that medium-chain fatty acids are an effective inactivator of ASFV in cell culture and that the dose required for an approximate 4-log reduction is 0.6%, a dose much lower than the standard inclusion rate of 1%.
[0034] Uma taxa de inclusão de ácidos graxos de cadeia média de 1% (% em peso) em 9 ingredientes de alto risco também foi testada para sobrevivência de ASFV usando o isolado de ASFV Georgia 2007 em um modelo transfronteiriço 30 que simula condições de temperatura e umidade ambientais variáveis. O ASFV Georgia 2007 é o isolado de ASFV altamente virulento que circula atualmente na China. Os ingredientes da ração de alto risco incluem farinha de soja convencional, farinha de soja orgânica, bolo de óleo de soja, colina, ração úmida para gatos, ração úmida para cães, ração seca para cães, tripas de linguiça de porco e ração completa. A detecção e quantificação do DNA de ASFV foi realizada por qPCR e comparada entre ração inoculada não tratada e ração inoculada com ácido graxo de cadeia média. No primeiro estudo, a ração foi tratada com 1% de inclusão de ácidos graxos de cadeia média de C6: C8: C10 em uma proporção de 1:1:1 em 0 dias pós-inoculação (dpi) imediatamente antes da inoculação de ASFV. Os resultados da PCR demonstraram que todas as amostras de controle não tratadas e as amostras tratadas com MCFA 0 dpi foram positivas para DNA de ASFV nos dias 1, 8, 17 e 30 (Figura 2). Na Figura 2, os dados são mostrados para controles não tratados (caixas abertas) e amostras tratadas com MCFA imediatamente antes da inoculação de ASFV em 0 dpi (caixas pretas). Todas as amostras tinham DNA de ASFV detectável na conclusão do modelo transfronteiriço de 30 dias. Valores de Ct > 40 foram considerados negativos. Nota: o PCR detecta o DNA do vírus, mas não testa seu poder de infecção.[0034] A medium-chain fatty acid inclusion rate of 1% (wt%) in 9 high-risk feed ingredients was also tested for ASFV survival using the ASFV Georgia 2007 isolate in a transboundary model 30 simulating variable environmental temperature and humidity conditions. ASFV Georgia 2007 is the highly virulent ASFV isolate currently circulating in China. High-risk feed ingredients include conventional soybean meal, organic soybean meal, soybean oil cake, choline, wet cat food, wet dog food, dry dog food, pork sausage casings, and complete feed. Detection and quantification of ASFV DNA was performed by qPCR and compared between untreated inoculated feed and medium-chain fatty acid inoculated feed. In the first study, feed was treated with 1% inclusion of C6:C8:C10 medium-chain fatty acids in a 1:1:1 ratio at 0 days post-inoculation (dpi) immediately prior to ASFV inoculation. PCR results demonstrated that all untreated control samples and MCFA-treated samples at 0 dpi were positive for ASFV DNA on days 1, 8, 17, and 30 (Figure 2). In Figure 2, data are shown for untreated controls (open boxes) and MCFA-treated samples immediately prior to ASFV inoculation at 0 dpi (black boxes). All samples had detectable ASFV DNA at the conclusion of the 30-day transboundary model. Ct values >40 were considered negative. Note: PCR detects virus DNA but does not test its infectivity.
[0035] No segundo estudo, a detecção e quantificação do DNA de ASFV foi comparada entre a ração inoculada não tratada e a ração inoculada com ácido graxo de cadeia média que foi tratada com 1:1:1 de ácidos graxos de cadeia média a 1% em 28 dpi. Os resultados demonstraram que todas as amostras não tratadas e tratadas com ácido graxo de cadeia média de 28 dpi foram positivas para DNA de ASFV em 30 dpi (Figura 3). Na Figura 3, os dados são mostrados como o limite de ciclo médio (Ct) de réplicas duplicadas. Todas as amostras foram positivas para DNA de ASFV na conclusão do modelo transfronteiriço. Valores de Ct > 40 foram considerados negativos.[0035] In the second study, the detection and quantification of ASFV DNA was compared between untreated inoculated feed and medium-chain fatty acid inoculated feed that was treated with 1:1:1 1% medium-chain fatty acids at 28 dpi. The results demonstrated that all untreated and medium-chain fatty acid treated samples at 28 dpi were positive for ASFV DNA at 30 dpi (Figure 3). In Figure 3, the data are shown as the mean cycle threshold (Ct) of duplicate replicates. All samples were positive for ASFV DNA at the completion of the transboundary model. Ct values >40 were considered negative.
[0036] A ração inoculada não tratada e a ração inoculada tratada com 1% de ácidos graxos de cadeia média a 0 dpi e 28 dpi foram então testados por isolamento de vírus em macrófagos alveolares de suínos para determinar se o DNA de ASFV detectado por PCR era infeccioso. O isolamento do vírus determinou que o vírus infeccioso estava presente em todos os controles positivos não tratados, ao passo que o vírus infeccioso não foi detectável em nenhuma amostra tratada com ácidos graxos de cadeia média em 0 dpi ou 28 dpi (Tabela 2). O vírus infeccioso foi detectado em amostras não tratadas positivas usando um anticorpo monoclonal contra a proteína p30 do ASFV. [0036] The untreated inoculated feed and the inoculated feed treated with 1% medium-chain fatty acids at 0 dpi and 28 dpi were then tested by virus isolation in swine alveolar macrophages to determine whether the ASFV DNA detected by PCR was infectious. Virus isolation determined that infectious virus was present in all untreated positive controls, whereas infectious virus was not detectable in any samples treated with medium-chain fatty acids at 0 dpi or 28 dpi (Table 2). Infectious virus was detected in positive untreated samples using a monoclonal antibody against the ASFV p30 protein.
[0037] As amostras tratadas com ácidos graxos de cadeia média em 0 dpi ou 28 dpi foram posteriormente testadas em um modelo de bioensaio em leitão para avaliar a presença de vírus infeccioso. Amostras de rações tratadas com ácido graxo de cadeia média foram injetadas por via intramuscular, pois este é o método mais sensível para detectar ASFV infeccioso. Os porcos foram injetados com 1 ou 2 amostras para reduzir o número de porcos utilizados. As amostras agrupadas foram baseadas em resultados de PCR quantitativos. Todas as amostras de ração tratadas com ácidos graxos de cadeia média em 0 dpi foram negativas para ASFV infeccioso no bioensaio de suínos (Tabela 3). Todas, exceto 2 amostras de ração tratadas com ácidos graxos de cadeia média a 28 dpi foram negativas para ASFV infeccioso no bioensaio de suínos (Tabela 3). As duas amostras de ração (das quais uma ou ambas podem ter presença de ASFV infeccioso) foram farinha de soja orgânica e ração seca para cães. Estas duas amostras foram injetadas em um único porco que teve ASFV detectado no isolamento do vírus do baço. No geral, nossos dados confirmam que os ácidos graxos de cadeia média são um mitigante eficaz para ASFV infeccioso em cultura de células e ingredientes de rações. [0037] Samples treated with medium-chain fatty acids at 0 dpi or 28 dpi were subsequently tested in a piglet bioassay model to assess for the presence of infectious virus. Medium-chain fatty acid-treated feed samples were injected intramuscularly, as this is the most sensitive method for detecting infectious ASFV. Pigs were injected with 1 or 2 samples to reduce the number of pigs used. Pooled samples were based on quantitative PCR results. All feed samples treated with medium-chain fatty acids at 0 dpi were negative for infectious ASFV in the pig bioassay (Table 3). All but 2 feed samples treated with medium-chain fatty acids at 28 dpi were negative for infectious ASFV in the pig bioassay (Table 3). The two feed samples (of which one or both may have had infectious ASFV present) were organic soybean meal and dry dog food. These two samples were injected into a single pig that had ASFV detected in spleen virus isolation. Overall, our data confirm that medium-chain fatty acids are an effective mitigant for infectious ASFV in cell culture and feed ingredients.
[0038] Os efeitos do MCFA no CSFV em cultura de células são mostrados na Tabela 4, bem como nas Figuras 4 e as Figuras 5A-5C. Vários níveis de tratamento com ácido graxo de cadeia média (proporção de 1:1:1 de C6: C8: C10) foram testados quanto à eficácia na inativação ou redução dos títulos virais de isolado de CSFV Brescia em um modelo de cultura de células. Os níveis de MCFA testados entre 10% e 0,5% reduziram os títulos virais de CSF para níveis abaixo do que é detectável por testes de anticorpos fluorescentes indiretos em células renais de suínos. Conforme mostrado na Figura 5B, nenhum CSFV foi detectável após o tratamento com MCFA. As reduções dependentes da dose nos títulos virais de CSFV foram mostradas após a exposição a MCFA em níveis entre 0,4% e 0,125%. A menor taxa de inclusão de MCFA testada (0,125%) resultou em uma redução de 82,2% no título viral quando comparada ao controle positivo não mitigado. [0038] The effects of MCFA on CSFV in cell culture are shown in Table 4 as well as Figures 4 and Figures 5A-5C. Various levels of medium-chain fatty acid treatment (1:1:1 ratio of C6:C8:C10) were tested for efficacy in inactivating or reducing viral titers of CSFV isolate Brescia in a cell culture model. MCFA levels tested between 10% and 0.5% reduced CSF viral titers to levels below what is detectable by indirect fluorescent antibody testing in porcine kidney cells. As shown in Figure 5B, no CSFV was detectable following MCFA treatment. Dose-dependent reductions in CSFV viral titers were shown following exposure to MCFA at levels between 0.4% and 0.125%. The lowest MCFA inclusion rate tested (0.125%) resulted in an 82.2% reduction in viral titer when compared to the unmitigated positive control.
[0039] Os efeitos do MCFA na sobrevivência do CSFV em ingredientes para rações submetidos a condições ambientais transfronteiriças também foram testados. Uma mistura de 1% de MCFA (proporção de 1:1:1 de C6: C8: C10) foi testada quanto à sua capacidade de inativar CSFV em dois ingredientes de ração que suportaram a sobrevivência de CSFV ao longo de um modelo transfronteiriço de 37 dias simulando envio por navio. Os dois ingredientes testados incluíam farelo de soja convencional e tripas de linguiça de porco. A mistura de MCFA foi adicionada ao ingrediente da ração e agitada em vórtice para misturar o MCFA em todo o ingrediente da ração antes da inoculação de CSFV (105 TCID50) em 0 dias após a inoculação (dpi). Já em 1 dpi, as amostras tratadas com MCFA foram negativas no isolamento do vírus e titulação, enquanto os controles positivos tiveram títulos detectáveis de CSFV de 104,3 TCID50 e 103,7 TCID50, para farelo de soja convencional e tripas de linguiça de porco, respectivamente. Em 37 dpi, todas as amostras (incluindo os controles positivos não tratados) foram negativas no isolamento e titulação do vírus. O sobrenadante de amostras de farelo de soja convencional com e sem tratamento com MCFA foi coletado na conclusão do modelo transfronteiriço de 37 dias e testado em um bioensaio de porco com 3 semanas de idade por injeção intramuscular. As amostras de farelo de soja não tratadas foram positivas para CSFV no bioensaio de porco, enquanto as amostras de farelo de soja tratadas com MCFA foram negativas para CSFV no bioensaio de porco, demonstrando a eficácia do MCFA na eliminação do poder de infecção de CSFV em farelo de soja sujeito a condições de envio transfronteiriço.[0039] The effects of MCFA on CSFV survival in feed ingredients subjected to transboundary environmental conditions were also tested. A 1% MCFA blend (1:1:1 ratio of C6:C8:C10) was tested for its ability to inactivate CSFV in two feed ingredients that supported CSFV survival over a 37-day transboundary model simulating shipping by ship. The two ingredients tested included conventional soybean meal and pork sausage casings. The MCFA blend was added to the feed ingredient and vortexed to mix the MCFA throughout the feed ingredient prior to CSFV inoculation (105 TCID50) at 0 days post inoculation (dpi). As early as 1 dpi, MCFA-treated samples were negative in virus isolation and titration, while positive controls had detectable CSFV titers of 104.3 TCID50 and 103.7 TCID50, for conventional soybean meal and pork sausage casings, respectively. At 37 dpi, all samples (including untreated positive controls) were negative in virus isolation and titration. Supernatant from conventional soybean meal samples with and without MCFA treatment was collected at the conclusion of the 37-day cross-border model and tested in a 3-week-old pig bioassay by intramuscular injection. Untreated soybean meal samples were positive for CSFV in the pig bioassay, while MCFA-treated soybean meal samples were negative for CSFV in the pig bioassay, demonstrating the efficacy of MCFA in eliminating the infectivity of CSFV in soybean meal subjected to cross-border shipping conditions.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (5)
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