BR112020014676A2 - Terapia de combinação para tratamento ou prevenção de câncer - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma terapia de combinação que compreende uma cepa bacteriana para tratar ou prevenir câncer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE CÂN- CER".
[0001] A presente invenção refere-se a uma terapia de combinação para tratar ou prevenir câncer: uma combinação de uma composição que compreende uma cepa bacteriana e pembrolizumabe para tratar ou prevenir câncer.
[0002] Se acredita que o intestino humano seja estéril no útero, po- rém, está exposto a uma grande variedade de micróbios ambientais e maternais imediatamente após o nascimento. Portanto, um período di- nâmico de colonização microbiana e sucessão ocorre, que é influenci- ado por fatores, tais como modo de distribuição, ambiente, dieta e ge- nótipo do hospedeiro, em que todos estes impactam mediante a com- posição da microbiota intestinal, particularmente durante a vida pre- gressa. Subsequentemente, a microbiota se estabiliza e se torna adulta
[1]. A microbiota intestinal humana contém mais de 500 a 1000 diferen- tes filotipos que pertencem essencialmente a duas principais divisões bacterianas, os Bacteroidetes e os Firmicutes [2]. As relações simbióti- cas bem-sucedidas que surgem da colonização bacteriana do intestino humano renderam uma ampla variedade de funções metabólica, estru- tural, protetora e outra funções benéficas. As atividades metabólicas apri- moradas do intestino colonizado asseguram que, de outra forma, compo- nentes alimentares indigestos sejam degradados com a liberação de sub- produtos que fornecem uma fonte de nutriente importante para o hospe- deiro. De modo similar, a importância imunológica da microbiota intestinal é bem reconhecida e é exemplificada em animais livres de germes que têm um sistema imunológico prejudicado que é funcionalmente reconsti- tuído depois da introdução de bactérias comensais [3-5].
[0003] Alterações drásticas em composição de microbiota foram do- cumentadas em distúrbios gastrointestinais, tais como doença intestinal inflamatória (IBD). Por exemplo, os níveis de bactérias de conjunto XIVa de Clostridium são reduzidos em pacientes com IBD, enquanto os nú- meros de E. coli são aumentados, o que sugere uma mudança no saldo de simbióticos e patobiontes dentro do intestino [6-9]. De maneira inte- ressante, esta disbiose microbiana também está associada aos dese- quilíbrios em populações de célula efetora T.
[0004] Em reconhecimento ao potencial efeito positivo que determi- nadas cepas bacterianas podem ter sobre o intestino animal, várias ce- pas foram propostas para uso no tratamento de várias doenças (consul- tar, por exemplo, [10-13]). Além disto, determinadas cepas que incluem principalmente cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium, foram propos- tas para uso no tratamento de várias doenças inflamatórias e autoimu- nes que não são diretamente ligadas aos intestinos (consultar [14] e [15] para revisões). No entanto, a relação entre diferentes doenças e dife- rentes cepas bacterianas, e os efeitos precisos de cepas bacterianas particulares sobre o intestino e em um nível sistemático e em quaisquer tipos particulares de doenças, são pouco caracterizados. Por exemplo, determinadas espécies de Enterococcus estão envolvidas no desenca- deamento de câncer [16]. Em contraste, as cepas bacterianas da espé- cie Enterococcus gallinarum também foram divulgadas para uso no tra- tamento e na prevenção de câncer [54].
[0005] Devido à natureza diversa de câncer, várias modalidades de tratamento estão em desenvolvimento de modo a tratar diferentes gru- pos de paciente. Uma modalidade de tratamento que se provou eficaz é o uso de inibidores de checkpoint imunológico (ICIs). ICIs são com- postos que inibem a habilidade de uma célula de câncer em evitar que as células imunológicas do hospedeiro ataquem as células de câncer.
ICIs podem ser, por exemplo, anticorpos terapêuticos que foram desen- volvidos contra a interação entre a proteína de morte celular programada de receptor transmembranar 1 (denominada PDCD1, PD-1, PD1 ou CD279) e seu ligante, ligante 1 de PD-1 (denominado PD-L1, PDL1 ou CD274). Um exemplo para tal anticorpo é Pembrolizumabe, que alveja PD-1 (comercializado pela Merck sob o nome comercial KEYTRUDAS?).
[0006] Embora o tratamento de pacientes com câncer com um ICI, quando eficaz, possa resultar em efeitos clínicos duradouros e significa- tivos, ainda há uma porcentagem significativa de pacientes que não são responsivos ou apenas parcialmente responsivos ao tratamento com ICI. Portanto, há uma necessidade na técnica por modalidades de tra- tamento novas e melhoradas para evitar e tratar câncer e, em particular, modalidades de tratamento que possam melhorar o efeito de tratamento com pembrolizumabe.
[0007] A presente invenção se refere às terapias de combinação inovadoras para tratar e prevenir câncer. Em particular, a presente in- venção se refere às terapias melhoradas nas quais a administração se- quencial e/ou parcialmente paralela de uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum e pembrolizumabe resulta em um tratamento mais eficaz de câncer do que o tratamento com a cepa bacteriana ou pembrolizumabe sozinho.
[0008] Composições que compreendem uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum são eficazes em terapia em geral, e no tratamento ou prevenção de câncer, em particular, conforme apre- sentado no presente documento abaixo e em [54]. A presente invenção é, adicionalmente, com base, em parte, no efeito inesperado alcançado mediante administração tanto de pembrolizumabe quanto de uma com- posição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococ- cus gallinarum. Conforme usado no presente documento, os termos "a combinação da invenção", "a combinação terapêutica da invenção" e"a combinação terapêutica" podem ser usados intercambiavelmente e se referem a uma combinação terapêutica de: (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) pembrolizumabe. Deve-se entender que o termo "combinação" no contexto da combinação terapêutica não se refere aos componentes (a) e (b) da combinação que estão necessariamente na mesma composi- ção e/ou são administrados ao mesmo tempo. De acordo com modali- dades preferenciais, (a) e (b) da combinação terapêutica estão em com- posições separadas. De acordo com algumas modalidades, é fornecida no presente documento a combinação da invenção para uso em um mé- todo para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo. De acordo com algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, que compreende admi- nistrar a combinação terapêutica da invenção ao indivíduo.
[0009] De acordo com algumas modalidades, a administração da composição bacteriana no contexto da combinação terapêutica possibi- lita tratamento de pacientes com câncer que não eram responsivos ou que demonstraram resposta insuficiente ao tratamento com um inibidor de checkpoint imunológico que foi administrado sem a composição bac- teriana. De acordo com algumas modalidades, os pacientes que não são responsivos ou responsivos parciais à terapia com ICI podem ser ICI virgem (isto é, não receberam anteriormente terapia com ICI) ou po- dem ter se tornado não responsivos ou responsivos parciais depois da administração anteriormente bem-sucedida de ICIs.
[0010] Sem desejar estar vinculado à teoria ou mecanismo, este efeito poderia ser através de modulação de mediadores que melhoram a eficiência de pembrolizumabe, tal como através de um aumento em células T CD8* de infiltração em tumor ou um aumento na razão entre células T CD8* de infiltração em tumor e células FoxP3+.
[0011] De acordo com um aspecto, é fornecida no presente docu- mento uma combinação terapêutica para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, sendo que a referida combinação terapêutica compreende:
[0012] (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e
[0013] (b) pembrolizumabe.
[0014] De acordo com algumas modalidades, é fornecida no pre- sente documento uma composição que compreende uma cepa bacteri- ana da espécie Enterococcus gallinarum para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, sendo que a referida compo- sição é usada em combinação com pembrolizumabe.
[0015] De acordo com algumas modalidades, é fornecida no pre- sente documento uma primeira composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum para uso em combina- ção com uma segunda composição que compreende pembrolizumabe, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, opcionalmente, sendo que a referida primeira composição é adminis- trada antes da primeira administração da referida segunda composição e/ou em paralelo com a administração da segunda composição, opcio- nalmente, sendo que o indivíduo não foi responsivo a um tratamento anterior que usa um inibidor de checkpoint imunológico sozinho.
[0016] De acordo com outro aspecto, é fornecido no presente docu- mento um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo que necessita do mesmo (também denominado no presente documento "o método da invenção"), sendo que o método compreende: (a) administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) administrar ao indivíduo pem- brolizumabe.
[0017] De acordo com outro aspecto, é fornecido no presente docu- mento um kit que compreende: (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) uma composição que compreende pembrolizumabe.
[0018] De acordo com algumas modalidades, o câncer é selecio- nado dentre o grupo que consiste em: câncer de mama, câncer de pul- mão, câncer de cólon, câncer de rim, câncer de fígado, linfoma (tal como linfoma de não Hodgkin), hepatoma e câncer neuroendócrino. De acordo com algumas modalidades, a combinação terapêutica é para uso em um método para tratar ou prevenir câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de rim, câncer de fígado, linfoma, hepatoma, câncer neu- roendócrino ou câncer de cólon. De acordo com algumas modalidades, câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em: melanoma, car- cinoma pulmonar de célula não pequena, câncer de bexiga e câncer de cabeça e pescoço. Em determinadas modalidades, a combinação tera- pêutica ou o método da invenção é para uso na redução de tamanho de tumor ou prevenção de crescimento de tumor no tratamento de câncer. De acordo com algumas modalidades, a combinação terapêutica ou o método da invenção é para uso em pelo menos um dentre a redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor, prevenção de me- tástase ou prevenção de angiogênese.
[0019] De acordo com algumas modalidades, os termos "a compo- sição", "a composição bacteriana" e "a composição da invenção" podem ser usados intercambiavelmente e se referem à composição incluída na combinação terapêutica da invenção, que compreende uma cepa bac- teriana da espécie Enterococcus gallinarum. De acordo com algumas modalidades, a composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum não contém bactérias de nenhuma ou- tra espécie ou compreende apenas quantidades de minimis ou biologi-
camente irrelevantes de bactérias de outra espécie. De acordo com al- gumas modalidades, cepas intimamente ligadas de Enterococcus galli- narum também podem ser usadas como parte da combinação terapêu- tica, tal como cepas bacterianas que têm uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de 16s rRNA de uma cepa bacteriana de Enterococcus gal- linarum. De preferência, a cepa bacteriana tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à SEQ ID NO:1 ou 2. De preferência, a identidade de sequência é com a SEQ ID NO: 2. De preferência, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem a sequência de 16s rRNA re- presentada pela SEQ ID NO: 2.
[0020] Consequentemente, a combinação terapêutica da invenção pode compreender uma composição que compreende uma cepa bacte- riana que tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 95% idên- tica à sequência de 16s rRNA de uma cepa bacteriana de Enterococcus gallinarum, opcionalmente à SEQ ID NO: 2, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer. Enterococcus gallinarumEm algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição não é de Enterococcus gallinarum, porém, é uma cepa intimamente ligada.
[0021] Em determinadas modalidades, a composição da invenção é para administração oral. Administração oral das cepas da invenção pode ser eficaz para tratar câncer, em particular quando administradas como parte da combinação terapêutica da invenção. Além disto, a ad- ministração oral é conveniente para pacientes e médicos, e permite a distribuição no e/ou colonização parcial ou total do intestino. De acordo com algumas modalidades, o pembrolizumabe usado como parte da combinação terapêutica da invenção é administrado por via intravenosa. De acordo com algumas modalidades, cada um dentre a composição bacteriana e o pembrolizumabe da combinação terapêutica está pre- sente em uma composição separada, em que cada um compreende, possivelmente, um veículo e/ou um excipiente adequado para seu modo de administração. Em determinadas modalidades, a composição da in- venção compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceutica- mente aceitáveis. Em determinadas modalidades, o pembrolizumabe está em uma composição que compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] Em determinadas modalidades, a composição bacteriana da invenção compreende uma cepa bacteriana que foi liofilizada. A liofiliza- ção é uma técnica eficaz e conveniente para preparar composições es- táveis que permitem a distribuição de bactérias. De acordo com algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.
[0023] Em determinadas modalidades, a composição bacteriana está compreendida em um produto alimentício. Em determinadas mo- dalidades, a composição bacteriana está compreendida em uma vacina.
[0024] De acordo com algumas modalidades, a composição bacte- riana compreende uma única cepa de Enterococcus gallinarum. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana compre- ende a cepa bacteriana de Enterococcus gallinarum como parte de um consórcio microbiano. De preferência, a composição bacteriana com- preende a cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488.
[0025] De acordo com algumas modalidades do método da inven- ção, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo antes de uma primeira administração de pembrolizumabe ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades do método da invenção, a composição bac- teriana é administrada ao indivíduo por pelo menos uma, duas, três ou quatro semanas antes da primeira administração de pembrolizumabe.
Deve-se entender que, no contexto do método da invenção, a primeira administração de pembrolizumabe se refere a uma primeira administra- ção como parte da combinação terapêutica da invenção. Antes da ad- ministração da combinação terapêutica da invenção o indivíduo pode ter recebido pembrolizumabe sem a composição bacteriana da invenção que é administrada durante/antes da administração de pembrolizu- mabe. De acordo com algumas modalidades, pelo menos uma, duas, três ou quatro semanas se passaram entre a administração da combi- nação terapêutica da invenção e antes da administração de pembrolizu- mabe sozinho ou da composição bacteriana sozinha.
[0026] De acordo com algumas modalidades do método da inven- ção, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo pelo menos parcialmente em paralelo com a administração de pembrolizumabe ao indivíduo. No contexto de vezes de administração da composição bac- teriana e pembrolizumabe, a administração se refere, pelo menos par- cialmente em paralelo, às administrações que podem se sobrepor com- pletamente (por exemplo, administração de ambos os componentes du- rante um período de tempo de 12 meses) ou parcialmente (por exemplo, administração de um componente durante um período de tempo de 12 meses e administração do segundo componente durante um período de tempo de 8 meses, que pode se sobrepor completa ou parcialmente ao período de 12 meses). Deve-se entender que a administração paralela de ambos os componentes não significa que ambos componentes são necessariamente administrados usando o mesmo regime de dosagem. De acordo com algumas modalidades do método da invenção, a com- posição bacteriana é administrada ao indivíduo antes da primeira admi- nistração de pembrolizumabe e/ou pelo menos parcialmente em para- lelo com a administração de pembrolizumabe ao referido indivíduo. De acordo com determinadas modalidades, a composição bacteriana é ad-
ministrada ao indivíduo por pelo menos uma, duas, três ou quatro se- manas antes da primeira administração de pembrolizumabe, seguido da administração da composição bacteriana e pembrolizumabe pelo me- nos parcialmente em paralelo por pelo menos duas, quatro ou seis se- manas.
[0027] De acordo com algumas modalidades, a cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum e pembrolizumabe estão em compo- sições separadas, sendo que, preferencialmente, a composição bacte- riana é formulada para administração oral enquanto pembrolizumabe está em uma formulação formulada para administração intravenosa.
[0028] De acordo com algumas modalidades, a combinação tera- pêutica da invenção é para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo que não foi responsivo a um tratamento anterior usando um inibidor de checkpoint imunológico sozinho. Conforme usado no presente docu- mento, um indivíduo que não é responsivo ao tratamento com um inibi- dor de checkpoint imunológico se refere a um indivíduo que não é res- ponsivo de acordo com os critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) ou de acordo com os critérios ir»rRECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos imunologica- mente relacionados).
[0029] De acordo com algumas modalidades, a combinação tera- pêutica da invenção é para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, em que pembrolizumabe ou a composição bacteriana sozinhos não po- dem fornecer tratamento ou prevenção eficaz de câncer no indivíduo. De acordo com algumas modalidades, um tratamento eficaz contra cân- cer em um indivíduo compreende pelo menos uma dentre a redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor e/ou prevenção de metástase a um grau que resultará na remissão completa ou parcial do câncer no indivíduo.
[0030] De acordo com algumas modalidades, a combinação tera- pêutica da invenção é capaz de reduzir tamanho de tumor e/ou reduzir crescimento de tumor e/ou prevenir metástase e/ou prevenir angiogê- nese a um grau maior que o pembrolizumabe ou a composição bacteri- ana sozinhos.
[0031] De acordo com algumas modalidades, a combinação tera- pêutica da invenção é para tratar câncer em um indivíduo, de modo que haja remissão completa do câncer no indivíduo, preferencialmente em um período de tempo mais curto do que aquele alcançado usando tra- tamento com pembrolizumabe ou a composição bacteriana sozinhos.
[0032] A invenção também fornece uma composição que compre- ende Pembrolizumabe, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo que recebeu anteriormente administração de uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie En- terococcus gallinarum, preferencialmente a cepa depositada sob o nú- mero de acesso NCIMB 42488.
[0033] A invenção também fornece uma composição que compre- ende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum, prefe- rencialmente a cepa depositada sob o número de acesso NCIMB 42488, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo diagnosticado com necessidade de tratamento com Pembrolizumabe.
[0034] Figura 1A: Modelo de camundongo de câncer de mama — volume tumoral.
[0035] Figura 1B: Painel superior: Área de necrose em tumores EMTSG (Não tratados n = 6, Veículo n = 6, MRx0518 n = 8). Painel inferior: Porcentagem de células divisoras em tumores EMT6. P = 0,019 (Não tratados n = 4, número total de células contadas = 37201, Veículo n=6, número total de células contadas = 64297, MRx0518 n = 6, número total de células contadas = 33539).
[0036] Figura 1C: Modelo de camundongo de câncer de mama — células imunológicas infiltradas. Gráficos de dispersão representam contagens de célula de diferentes marcadores imunológicos de animais individuais de cada grupo de tratamento.
[0037] Figura 1D: Modelo de camundongo de câncer de mama — Produção de citocina em lisados tumorais. Colunas representam a mé- dia de pg/ml de proteína total de cada grupo de tratamento. *p < 0,05 entre grupos usando ANOVA de uma via seguido de teste de múltiplas comparações de Dunnett.
[0038] Figura 1E: Modelo de camundongo de câncer de mama — Produção de citocina em plasma sanguíneo. Colunas representam a média de pg/ml de cada grupo de tratamento (+/- SEM).
[0039] Figura 1F: Imagens representativas de criosseções de íleo do veículo, camundongos tratados com MRx0518 e CTLA-4 imunomar- cados com anticorpos contra CD8a (painéis inferiores) e contramancha- dos com DAPI (painéis superiores).
[0040] Figura 1G: Plotagem que quantifica subconjuntos de estudo animal com mais de 3 células CD8a+ por campo obtidas a partir da re- gião de cripta de leo de camundongos tratados com veículo, MRx0518 ou CTLA-4.
[0041] Figura 2: Modelo de camundongo de câncer de pulmão — volume tumoral.
[0042] Figura 3A: Modelo de camundongo de câncer de fígado — peso do fígado.
[0043] Figura 3B: Modelo de camundongo de câncer de rim — vo- lume tumoral.
[0044] Figura 4A: Níveis de citocina (pg/ml) em células dendríticas imaturas (Sem bactéria).
[0045] Figura 4B: Níveis de citocina (pg/ml) em células dendríticas imaturas após a adição de LPS.
[0046] Figura 4C: Níveis de citocina (pg/ml) em células dendríticas imaturas após a adição de MRX518.
[0047] Figura 4D: Níveis de citocina (pg/ml) em células dendríticas imaturas após a adição de MRX518 e LPS.
[0048] Figura 5A: Níveis de citocina em células THP-1 (Sem bac- téria).
[0049] Figura 5B: Níveis de citocina em células THP-1 após a adi- ção de sedimento bacteriano.
[0050] Figura 5C: Níveis de citocina em células THP-1 após a adi- ção de MRX518 sozinho ou em combinação com LPS.
[0051] Figura 6: Gráfico de barras que representa a porcentagem de células CD8+ de proliferação depois de vários tratamentos (NCD — Sem divisão celular, IRCD — Uma divisão celular, 2RCD — Duas divi- sões celulares, 3RCD — Três divisões celulares, 4RCD — Quatro divisões celulares).
[0052] Figura 7A: Uma representação esquemática do cronograma de tratamento dos diferentes grupos usados no Exemplo 6 descrito no presente documento abaixo.
[0053] Figura 7B: Volume tumoral médio em camundongos que carregam um tumor formado por células EMT-6. Os camundongos eram não tratados ou tratados com um veículo YCFA (Veículo), bactérias MRx518 em meio YCFA (MRx518), um anticorpo anti-PD1 e meio YCFA (Anti-PD1), um anticorpo anti-CTLA-4 e meio YCFA (Anti-CTLA-4), uma combinação de MRx518 e o anticorpo anti-PD1 ou uma combinação de MRx518 e o anticorpo anti-CTLA-A4.
[0054] As composições da invenção compreendem uma cepa bac- teriana da espécie Enterococcus gallinarum. Os exemplos demonstram que uma combinação terapêutica que compreende bactérias desta es- pécie é útil para tratar ou prevenir câncer.
[0055] De acordo com algumas modalidades, é fornecida no pre- sente documento uma combinação terapêutica para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo, sendo que a referida combinação terapêutica compreende:
[0056] (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e
[0057] (b) pembrolizumabe.
[0058] De acordo com algumas modalidades, uma composição que compreende uma cepa bacteriana que tem uma sequência de 168 rRNA que é pelo menos 95% idêntica à sequência de 16s rRNA de uma cepa bacteriana de Enterococcus gallinarum pode ser usada na combinação terapêutica e no método da presente invenção. De acordo com determi- nadas modalidades, a invenção também fornece uma composição que compreende uma cepa bacteriana que tem uma sequência de 168 rRNA que é pelo menos 95% idêntica à SEQ ID NO: 2 para uso no tratamento ou prevenção de câncer em combinação com o pembrolizumabe. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição não é de En- terococcus gallinarum, porém, é uma cepa intimamente ligada.
[0059] Em determinadas modalidades, a composição da invenção compreende uma cepa bacteriana que tem uma sequência de 168 TRNA que é pelo menos 95% idêntica à SEQ ID NO: 2, por exemplo, que é um Enterococcus gallinarum, e não contém nenhum outro gênero bacteri- ano. Em determinadas modalidades, a composição da invenção com- preende uma única cepa de uma cepa bacteriana que tem uma sequên- cia de 16s rRNA que é pelo menos 95% idêntica à SEQ ID NO: 2, por exemplo, que é um Enterococcus gallinarum, e não contém nenhuma outra cepa bacteriana ou espécie.
[0060] Enterococcus gallinarum forma células cocoides, principal- mente em pares ou cadeias curtas. A mesma é não móvel e colônias em ágar sanguíneo ou ágar de nutriente são circulares e suaves. Ente- rococcus gallinarum reage com o antissoro de grupo D Lancefield. À cepa de tipo de Enterococcus gallinarum é F87/276 = PB21 = ATCC 49573 = CCUG 18658 = CIP 103013 = JCM 8728 = LMG 13129 = NBRC 100675 = NCIMB 702313 (anteriormente NCDO 2313) = NCTC 12359
[17]. O número de acesso GenBank para uma sequência de gene de 168 rRNA de Enterococcus gallinarum é AFO39900 (divulgado no pre- sente documento como SEQ ID NO:1). Uma cepa de Enterococcus gal- linarum exemplificativa é descrita em [xvii].
[0061] A bactéria Enterococcus gallinarum depositada sob o nú- mero de acesso NCIMB 42488 foi testada nos Exemplos e também é denominada no presente documento cepa MRX518. Referências a MRX518 e MRx0518 são usadas intercambiavelmente. Uma sequência de 16S rRNA para a cepa MRX518 que foi testada é fornecida na SEQ ID NO: 2. A cepa MRX518 foi depositada com a autoridade de depósito internacional NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Escócia) pela 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Buil- ding, Aberdeen, AB25 2ZS, Escócia) em 16 de novembro de 2015 como "Enterococcus sp" e recebeu o número de acesso NCIMB 42488.
[0062] O genoma da cepa MRX518 compreende um cromossomo e plasmídeo. Uma sequência de cromossomo para a cepa MRX518 é fornecida na SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520. Uma sequência de plasmídeo para a cepa MRX518 é fornecida na SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520. Estas sequências foram ge- radas usando a plataforma PacBio RS Il.
[0063] Também se espera que as cepas bacterianas intimamente ligadas à cepa testada nos exemplos sejam eficazes para tratar ou pre- venir câncer na combinação terapêutica da invenção. Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de 16s rRNA de uma cepa bacteriana de Enterococcus gallinarum. De preferência, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à SEQ ID NO:1 ou 2. De preferência, a identidade de sequência é com a SEQ ID NO: 2. De preferência, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem a se- quência de 16s rRNA representada pela SEQ ID NO: 2.
[0064] Também se espera que as cepas bacterianas que são bioti- pos da bactéria depositada sob o número de acesso 42488 sejam efica- zes para tratar ou prevenir câncer no contexto da combinação terapêu- tica da invenção. Um biotipo é uma cepa intimamente ligada que tem características fisiológicas e bioquímicas iguais ou muito similares.
[0065] Cepas que são biotipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 e que são adequadas para uso na combinação terapêutica da invenção podem ser identificadas sequenciando-se ou- tras sequências de nucleotídeos para a bactéria depositada sob o nú- mero de acesso NCIMB 42488. Por exemplo, substancialmente o ge- noma inteiro pode ser sequenciado e uma cepa de biotipo para uso na combinação terapêutica da invenção pode ter pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência através de pelo menos 80% de seu genoma inteiro (por exemplo, através de pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99%, ou através de seu genoma inteiro). Por exemplo, em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem pelo menos 98% de identidade de sequência através de pelo menos 98% de seu genoma ou pelo menos 99% de identidade de sequência através de 99% de seu genoma. Outras sequências adequadas para uso na iden-
tificação de cepas de biotipo podem incluir sequências de hsp60 ou re- petíitivas, tais como BOX, ERIC, (GTG)s, ou REP ou [18]. Cepas de bio- tipo podem ter sequências com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência corres- pondente da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB
42488. Em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem uma se- quência com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequência com a sequência correspondente da cepa MRX518 depositada como NCIMB 42488 e compreende uma sequência de 16S rRNA que é pelo menos 99% idêntica (por exemplo, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% idêntica) à SEQ ID NO: 2. Em algumas modalidades, uma cepa de biotipo tem uma sequência com pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9% de identidade de sequên- cia com a sequência correspondente da cepa MRX518 depositada como NCIMB 42488 e tem a sequência de 168 rRNA da SEQ ID NO: 2.
[0066] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com iden- tidade de sequência com a SEQ |D NO: 3 do documento nº WO2017/085520. Em modalidades preferenciais, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência) com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de pelo menos 60% (por exemplo, pelo menos 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520. Por exemplo, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção pode ter um cromossomo com pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 atra- vés de 80% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 3 do do- cumento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 80% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 80% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 95% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520, ou pelo menos 99,5% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WOZ2017/085520, ou pelo menos 99,5% de identidade com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520 através de 95% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520, ou pelo menos 99,5% de identidade com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de 98% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WOZ2017/085520, ou pelo menos 99,5% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520.
[0067] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um plasmídeo com identi- dade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO?2017/085520. Em modalidades preferenciais, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um plasmídeo com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequên- cia) com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de pelo menos 60% (por exemplo, pelo menos 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%) da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520. Por exemplo, a cepa bacteriana para uso na com- binação terapêutica da invenção pode ter um plasmídeo com pelo me- nos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 80% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 4 do docu-
mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 90% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 80% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 95% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 70% da SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 80% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520 através de 90% da SEQ ID NO: 4 do docu- mento nº WO2017/085520, ou pelo menos 98% de identidade de se- quência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520 através de 100% da SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520.
[0068] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com iden- tidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520 e um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520.
[0069] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com iden- tidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO?2017/085520, por exemplo, conforme descrito acima, e uma se- quência de 168 rRNA com identidade de sequência com qualquer uma dentre a SEQ ID NO: 1 ou 2, por exemplo, conforme descrito acima, preferencialmente com uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 99% idêntica à SEQ ID NO: 2, mais preferencialmente que compreende a sequência de 16S rRNA da SEQ ID NO: 2 e compreende, opcional- mente, um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima.
[0070] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com iden- tidade de sequência com a SEQ |D NO: 3 do documento nº WO?2017/085520, por exemplo, conforme descrito acima e compreende, opcionalmente, um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima, e é eficaz para tratar ou prevenir câncer.
[0071] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem um cromossomo com iden- tidade de sequência com a SEQ |D NO: 3 do documento nº WO?2017/085520, por exemplo, conforme descrito acima, e uma sequên- cia de 16S rRNA com identidade de sequência com qualquer uma dentre as SEQ ID NOs: 1 ou 2, por exemplo, conforme descrito acima e compre- ende, opcionalmente, um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima, e é eficaz para tratar ou prevenir câncer.
[0072] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de
16s rRNA representada pela SEQ ID NO: 2 (por exemplo, que compre- ende a sequência de 16S rRNA da SEQ ID NO: 2) e um cromossomo com pelo menos 95% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de pelo menos 90% da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 e compreende, opcional- mente, um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima e que é eficaz para tratar ou prevenir câncer.
[0073] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de 16s rRNA representada pela SEQ ID NO: 2 (por exemplo, que compre- ende a sequência de 16S rRNA da SEQ ID NO: 2) e um cromossomo com pelo menos 98% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 99% ou pelo menos 99,5% de identidade de sequência) com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de pelo me- nos 98% (por exemplo, através de pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%) da SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 e compre- ende, opcionalmente, um plasmídeo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima, e que é eficaz para tratar ou prevenir câncer.
[0074] Em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção é uma de Enterococcus galli- narum e tem uma sequência de 16s rRNA que é pelo menos 99%, 99,5% ou 99,9% idêntica à sequência de 16s rRNA representada pela SEQ ID NO: 2 (por exemplo, que compreende a sequência de 16S rRNA da SEQ ID NO: 2) e um cromossomo com pelo menos 98% de identi- dade de sequência (por exemplo, pelo menos 99% ou pelo menos 99,5% de identidade de sequência) com a SEQ ID NO: 3 do documento nº WO2017/085520 através de pelo menos 98% (por exemplo, através de pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%) da SEQ ID NO: 3 do docu- mento nº WO2017/085520 e compreende, opcionalmente, um plasmí- deo com identidade de sequência com a SEQ ID NO: 4 do documento nº WO2017/085520, conforme descrito acima, e que é eficaz para tratar ou prevenir câncer.
[0075] Alternativamente, cepas que são biotipos da bactéria depo- sitada sob o número de acesso NCIMB 42488 e que são adequadas para uso na combinação terapêutica da invenção podem ser identifica- das usando análise de fragmento de depósito e restrição e/ou análise de PCR de número de acesso NCIMB 42488, por exemplo, usando po- limorfismo de comprimento de fragmento amplificado fluorescente (FA- FLP) e identificação genética por (rep)-PCR de elemento de DNA repe- titivo, ou perfilagem de proteína, ou sequenciamento de 16S ou 23s rDNA parcial. Em modalidades preferenciais, tais técnicas podem ser usadas para identificar outras cepas de Enterococcus gallinarum.
[0076] Em determinadas modalidades, cepas que são biotipos da bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 e que são adequadas para uso na combinação terapêutica da invenção são cepas que fornecem o mesmo padrão que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 quando analisada por análise de restrição de DNA ribossômico amplificada (ARDRA), por exemplo, mediante o uso da enzima de restrição Sau3Al (para métodos exemplificativos e orien- tação, consultar, por exemplo, [19]). Alternativamente, as cepas de bio- tipo são identificadas como cepas que têm os mesmos padrões de fer- mentação de carboidrato que a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42488. Em algumas modalidades, o padrão de fermen- tação de carboidrato é determinado usando o painel API 50 CHL (bio- Mérieux). Em algumas modalidades, a cepa bacteriana usada na com- binação terapêutica da invenção é:
[0077] (i) positiva para fermentação de pelo menos um dentre (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou todos dentre): L-arabinose, D-ribose, D-xilose, D-galactose, D-gli- cose, D-frutose, D-manose, N-acetilglicosamina, amidalina, arbutina, salicina, D-celobiose, D-maltose, sacarose, D-trealose, gentiobiose, D- tagatose e gliconato de potássio; e/ou
[0078] (ii) intermediária para fermentação de pelo menos um dentre (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4 ou todos dentre): D-manitol, Metil-aD- glicopiranosídeo, D-lactose, amido e L-fucose;
[0079] preferencialmente, conforme determinado por análise API 50 CHL (preferencialmente usando o painel API 50 CHL da bioMérieux).
[0080] Outras cepas de Enterococcus gallinarum que são úteis nas composições e métodos da invenção, tais como biotipos da bactéria de- positada sob o número de acesso NCIMB 42488, podem ser identifica- das usando qualquer método ou estratégia apropriada, que inclui os en- saios descritos nos exemplos. Por exemplo, cepas para uso na combi- nação terapêutica da invenção podem ser identificadas cultivando-as em YCFA anaeróbico e/ou administrando-se as bactérias para o modelo de camundongo com artrite induzida por colágeno tipo Il e, então, ava- liando-se os níveis de citocina. Em particular, cepas bacterianas que têm padrões de crescimento, tipo metabólico e/ou antígenos de super- fície similares com a bactéria depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 podem ser úteis na combinação terapêutica da invenção. Uma cepa útil terá atividade imunomoduladora comparável com a cepa NCIMB 42488. Em particular, uma cepa de biotipo elicitará efeitos com- paráveis nos modelos de câncer para os efeitos mostrados nos Exem- plos, que podem ser identificados usando os protocolos de cultivo e ad- ministração descritos nos Exemplos. De acordo com algumas modali- dades, uma cepa de biotipo que pode ser usada na combinação tera- pêutica da invenção é uma cepa que tem capacidade para elicitar efeitos comparáveis nos modelos de doença de câncer mostrados nos Exem- plos quando administrada na combinação terapêutica ou método da in- venção.
[0081] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana usada na com- binação terapêutica da invenção é:
[0082] (i) Positiva para pelo menos uma dentre (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos dentre): fermentação de manose, des- carboxilase de ácido glutâmico, arilamidase de arginina, arilamidase de fenilalanina, arilamidase de ácido piroglutâmico, arilamidase de tirosina, arilamidase de histidina e arilamidase de serina; e/ou
[0083] (ii) Intermediária para pelo menos um dentre (por exemplo, pelo menos 2 ou todos dentre): B-galactosidase-6-fosfato, B-glicosidase e N-acetil-B-glicosaminidase; e/ou
[0084] (iii) Negativa para pelo menos uma dentre (por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6 ou todos dentre): fermentação de rafinose, arilami- dase de prolina, arilamidase de leucil-glicina, arilamidase de leucina, ari- lamidase de alanina, arilamidase de glicina e arilamidase de ácido glu- tamil-glutâmico,
[0085] preferencialmente, conforme determinado por um ensaio de metabolismo de carboidrato, aminoácido e nitrato e, opcionalmente, um ensaio de atividade de fosfatase alcalina, mais preferencialmente, con- forme determinado por análise Rapid ID 32A (preferencialmente usando o sistema Rapid ID 32A da bioMérieux).
[0086] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana usada na com- binação terapêutica da invenção é:
[0087] (i) Negativa para pelo menos uma dentre (por exemplo, pelo menos 2, 3, ou todos os 4 dentre) arilamidase de glicina, fermentação de rafinose, arilamidase de prolina e arilamidase de leucina, por exem- plo, conforme determinado por um ensaio de metabolismo de carboi- drato, aminoácido e nitrato, preferencialmente conforme determinado por análise Rapid ID 32A (preferencialmente usando o sistema Rapid ID 32A da bioMérieux); e/ou
[0088] (ii) Intermediária positiva para fermentação de L-fucose, pre- ferencialmente, conforme determinado por análise API 50 CHL (prefe- rencialmente usando o painel API 50 CHL da bioMérieux).
[0089] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana usada na com- binação terapêutica da invenção é um produtor de ATP extracelular, por exemplo, um que produz 6 a 6,7 ng/ul (por exemplo, 6,1 a 6,6 ng/ul ou 6,2 a 6,5 ng/ul ou 6,33 + 0,10 ng/ul) de ATP conforme medido usando o Kit de Ensaio de ATP (Sigma-Aldrich, MAK190). ATP extracelular bac- teriano pode ter efeitos pleiotrópicos que incluem ativação de sinaliza- ção mediada por receptor de célula T (Schenk et al., 2011), promoção de diferenciação célula Th17 intestinal (Atarashi et al., 2008) e indução de secreção do mediador pró-inflamatório IL-18 ativando-se o inflamos- soma NLRP3 (Karmarkar et al., 2016). Consequentemente, uma cepa bacteriana que é um produtor de ATP extracelular é útil para tratar ou prevenir câncer no contexto da combinação terapêutica e método da invenção.
[0090] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção compreende um ou mais dentre os seguintes três genes: Proteína de elemento móvel; Transportador ABC de xilose, componente de permease; e FIGO0632333: proteína hipoté- tica. Por exemplo, em determinadas modalidades, a cepa bacteriana para uso na combinação terapêutica da invenção compreende genes que codificam proteína de elemento móvel e transportador ABC de xi- lose, componente de permease; proteína de elemento móvel e FIGO0632333: proteína hipotética; transportador ABC de xilose, compo- nente de permease e FIGO0632333: proteína hipotética; ou proteína de elemento móvel, transportador ABC de xilose, componente de per- mease e FIGO0632333: proteína hipotética.
[0091] Uma cepa particularmente preferencial da combinação tera- pêutica da invenção é a cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488. Esta é a cepa MRX518 exem- plificativa testada nos exemplos e que se mostrou eficaz para tratar uma doença. A invenção fornece, de acordo com algumas modalidades, uma composição bacteriana como parte da combinação terapêutica da in- venção, que compreende uma célula da cepa de Enterococcus galli- narum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488, ou um deri- vado da mesma. Um derivado da cepa depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 pode ser uma cepa filha (progênie) ou uma cepa cultivada (subclonada) a partir da original.
[0092] Um derivado de uma cepa da composição compreendida na combinação terapêutica da invenção pode ser modificado, por exemplo, no nível genético, sem ablacionar a atividade biológica. Em particular, uma cepa derivada da combinação terapêutica da invenção é terapeu- ticamente ativa. Uma cepa derivada terá atividade imunomoduladora comparável com a cepa NCIMB 42488 original. Em particular, uma cepa derivada elicitará efeitos comparáveis nos modelos de câncer quando combinada com pembrolizumabe para os efeitos mostrados nos Exem- plos, que podem ser identificados usando os protocolos de cultivo e ad- ministração descritos nos Exemplos. Um derivado da cepa NCIMB 42488 será, de modo geral, um biotipo da cepa NCIMB 42488.
[0093] Referências às células da cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 englobam quaisquer células que têm as mesmas características de eficácia de segurança e terapêutica que as cepas depositadas sob o número de acesso NCIMB 42488, e tais células são englobadas pela combinação terapêutica da invenção. Assim, em algumas modalidades, a referência às células da cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 se refere apenas à cepa MRX518 depositada sob NCIMB
42488 e não se refere a uma cepa bacteriana que não foi depositada sob NCIMB 42488. Em algumas modalidades, referência às células da cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488 se refere às células que têm as mesmas características de eficácia de segurança e terapêutica que as cepas depositadas sob o número de acesso NCIMB 42488, porém, que não são a cepa deposi- tada sob NCIMB 42488.
[0094] Em modalidades preferenciais, as cepas bacterianas nas composições da invenção são viáveis e capazes de colonizar parcial ou totalmente o intestino.
[0095] Em modalidades preferenciais, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer. Os exemplos demonstram que a administração das combinações terapêu- ticas da invenção pode resultar em uma redução no crescimento de tu- mor.
[0096] Em determinadas modalidades, o tratamento com as combi- nações terapêuticas da invenção resulta em uma redução no tamanho de tumor ou em uma redução em crescimento de tumor. Em determina- das modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor ou redução de crescimento de tumor. As combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para reduzir tamanho ou crescimento de tumor. Em determinadas mo- dalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso em pacientes com tumores sólidos. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução ou pre- venção de angiogênese no tratamento de câncer. As combinações te- rapêuticas da invenção podem ter um efeito sobre os sistemas imuno- lógicos ou inflamatórios, que têm papeis central em angiogênese. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na prevenção de metástase.
[0097] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer de mama. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para tratar câncer de mama. Em deter- minadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor ou redução de angiogênese no tratamento de câncer de mama. Em modalidades preferenciais, o câncer é carcinoma de mama. Em mo- dalidades preferenciais, o câncer é câncer de mama em estágio |V.
[0098] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer de pulmão. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para tratar câncer de pulmão. Em de- terminadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor ou redução de angiogênese no tratamento de câncer de pulmão. Em modalidades preferenciais, o câncer é carcinoma de pulmão.
[0099] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer de fígado. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para tratar câncer de fígado. Em deter- minadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor ou redução de angiogênese no tratamento de câncer de fígado. Em modalidades preferenciais, o câncer é hepatoma (carcinoma hepa- tocelular).
[00100] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer de cólon. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção têm um efeito sobre células de câncer de cólon e podem ser eficazes para tratar câncer de cólon. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor ou redução de an- giogênese no tratamento de câncer de cólon. Em modalidades prefe- renciais, o câncer é adenocarcinoma colorretal.
[00101] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer de rim (também denominado no presente documento câncer renal). Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção têm um efeito sobre células de câncer renal e podem ser eficazes para tratar câncer renal. Em determinadas modalidades, as combinações te- rapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tumor, redução de crescimento de tumor ou redução de angiogênese no trata- mento de câncer renal. Em modalidades preferenciais, o câncer é car- cinoma de célula renal ou carcinoma de célula transicional.
[00102] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de mela- noma. De acordo com algumas modalidades, as combinações terapêu- ticas da invenção têm um efeito sobre melanócitos e podem ser eficazes para tratar melanoma. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na redução de tamanho de tu- mor, redução de crescimento de tumor ou redução de angiogênese no tratamento de melanoma.
[00103] Em algumas modalidades, o câncer é do intestino. Em algu- mas modalidades, o câncer é de uma parte do corpo que não é o intes- tino. Em algumas modalidades, o câncer não é câncer do intestino. Em algumas modalidades, o câncer não é câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer não é câncer do intestino delgado. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção ocorre em um sítio diferente do intestino. Em algumas modalidades, o tratamento ou prevenção ocorre no intestino e também em um sítio diferente do intestino.
[00104] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de carci- noma. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para tratar diversos tipos de carcinoma. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da inven- ção são para uso no tratamento ou prevenção de câncer não imunogê- nico. Os exemplos demonstram que as combinações terapêuticas da invenção podem ser eficazes para tratar cânceres não imunogênicos.
[00105] Os efeitos terapêuticos das composições bacterianas da in- venção sobre câncer, no contexto das combinações terapêuticas da in- venção, podem ser mediados por um mecanismo pró-inflamatório. Exemplos 2, 4 e 5 demonstram que a expressão de diversas citocinas pró-inflamatórias pode ser aumentada depois da administração de MRX518. A inflamação pode ter um efeito supressor de câncer [20] e citocinas pró-inflamatórias, tais como TNFa são investigadas como te- rapias contra câncer [21]. A regulação crescente de genes, tal como TNF mostrada nos exemplos, pode indicar que as composições bacte- rianas da invenção podem ser úteis para tratar câncer via um meca- nismo similar. A regulação crescente de ligantes CXCR3 (CXCL9, CXCL10) e genes de IFNy induzível (IL-32) pode indicar que as compo- sições bacterianas da invenção elicitam uma resposta do tipo IFNy. IFNy é um fator de ativação de macrófago potente que pode estimular ativi- dade tumirocida [22], e CXCL9 e CXCL10, por exemplo, também têm efeitos anticâncer [23-25]. Portanto, em determinadas modalidades, as composições bacterianas da invenção, quando usadas no contexto da combinação terapêutica da invenção, são para uso na promoção de in- flamação no tratamento de câncer. Em modalidades preferenciais, as composições da invenção, quando usadas no contexto da combinação terapêutica da invenção, são para uso na promoção de inflamação de Th1 no tratamento de câncer. Células Th1 produzem IFNy e têm efeitos anticâncer potentes [xx]. Em determinadas modalidades, as composi- ções da invenção, quando usadas no contexto da combinação terapêu- tica da invenção, são para uso no tratamento de um câncer em estágio inicial, tal como um câncer que não sofreu metástase, ou um câncer em estágio O ou estágio 1. Promover inflamação pode ser mais eficaz contra cânceres em estágio inicial [xx]. Em determinadas modalidades, as composições da invenção, quando usadas no contexto da combinação terapêutica da invenção, são para uso na promoção de inflamação para aprimorar o efeito de pembrolizumabe. Em determinadas modalidades, o tratamento ou prevenção de câncer compreende aumentar o nível de expressão de uma ou mais citocinas. Por exemplo, em determinadas modalidades, o tratamento ou prevenção de câncer compreende au- mentar o nível de expressão de um ou mais dentre IL-18, IL-6 e TNF-a, por exemplo, IL-16 e IL-6, IL-18 e TNF-a, IL-6 e TNF-a ou todos os três dentre 11-18, IL-6 e TNF-a. Sabe-se que aumentos nos níveis de ex- pressão de qualquer um dentre IL-16, IL-6 e TNF-a são indicativos de eficácia no tratamento de câncer.
[00106] Exemplos 4 e 5 demonstram que, quando uma cepa bacteri- ana, conforme descrito no presente documento, é usada em combina- ção com lipopolissacarídeo (LPS), há um aumento sinérgico em IL-1B. Sabe-se que LPS elicita um efeito pró-inflamatório. Assim, em determi- nadas modalidades, o tratamento ou prevenção de câncer compreende usar uma cepa bacteriana, conforme descrito no presente documento, em combinação com um agente que regula de modo crescente IL-18. Em determinadas modalidades, o tratamento ou prevenção de câncer compreende usar uma cepa bacteriana, conforme descrito no presente documento, em combinação com LPS. Por conseguinte, a combinação terapêutica da invenção pode compreender, adicionalmente, um agente que regula de modo crescente a IL-18. Por conseguinte, a composição bacteriana da invenção pode compreender adicionalmente LPS.
[00107] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento de um paciente que rece- beu, anteriormente, quimioterapia. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento de um paciente que não tolerou um tratamento de quimioterapia. As com- binações terapêuticas da invenção podem ser particularmente adequa- das para tais pacientes. Em outras modalidades, as combinações tera- pêuticas da invenção são para uso no tratamento de um paciente com câncer que não foi responsivo a um tratamento anterior com um inibidor de checkpoint imunológico. Em outras modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento de um paciente com câncer que não foi responsivo a um tratamento anterior com um inibidor PD-1, tal como, porém, sem limitação, Pembrolizumabe. Sem desejar estar vinculado à teoria ou mecanismo, se acredita que a com- posição bacteriana da invenção tem capacidade para estimular o sis- tema imunológico do indivíduo através de um mecanismo diferente da- quele de pembrolizumabe, fornecendo, assim, um mecanismo comple- mentar para tratar pacientes que não são responsivos aos inibidores de checkpoint imunológico.
[00108] De acordo com algumas modalidades, o tratamento de cân- cer que usa a combinação terapêutica dos resultados da invenção é mais eficaz do que usar pembrolizumabe sozinho, conforme medido pe- los critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) ou os critérios irRECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos imunologicamente relacionados). De acordo com algumas modalidades, o tratamento de câncer que usa a combinação terapêutica dos resultados da invenção é mais eficaz do que usar a com- posição bacteriana sozinha, conforme medido pelos critérios RECIST
(Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) ou os critérios Ir»RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos imu- nologicamente relacionados). De acordo com algumas modalidades, o tratamento de câncer que usa a combinação terapêutica da invenção resulta em efeitos clínicos sinérgicos em comparação com o tratamento com pembrolizumabe sozinho ou a composição bacteriana sozinha, conforme medido pelos critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Res- posta em Tumores Sólidos) ou os critérios irRECIST (Critérios de Avali- ação de Resposta em Tumores Sólidos imunologicamente relaciona- dos).
[00109] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para prevenir recaída. As composições bacteria- nas, no contexto das combinações terapêuticas da invenção, podem ser adequadas para administração a longo prazo. Em determinadas moda- lidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso na pre- venção da progressão de câncer.
[00110] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento de carcinoma pulmonar de célula não pequena (NSCLC). Em determinadas modalidades, as com- binações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento de car- cinoma pulmonar de célula pequena. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento de carcinoma de célula escamosa. Em determinadas modalidades, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento de adenocarcinoma. Em determinadas modalidades, as combinações tera- pêuticas da invenção são para uso no tratamento de tumores glandula- res, tumores carcinoides ou carcinomas não diferenciados.
[00111] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento de hepatoblastoma, colan- giocarcinoma, cistadenocarcinoma colangiocelular ou câncer de fígado que resulta de uma infecção viral.
[00112] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção são para uso no tratamento de carcinoma ductal inva- sivo, carcinoma ductal in situ ou carcinoma lobular invasivo.
[00113] Emmodalidades adicionais, as combinações terapêuticas da invenção são para uso no tratamento ou prevenção de leucemia linfo- blástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocorti- cal, carcinoma de célula basal, câncer de duto biliar, câncer de bexiga, tumor ósseo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma do tronco encefálico, tumor cerebral, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neu- roectodérmicos primitivos supratentoriais, câncer de mama, adenomas bronquiais/carcinoides, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, câncer cer- vical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, distúr- bios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, linfoma de célula T cutâneo, câncer endometrial, ependimoma, câncer do esôfago, sar- coma de Ewing, melanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesí- cula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor do estroma gastrointestinal (GIST), tumor de célula germinal, glioma de via visual infantil e hipotalâmico, linfoma de Hodgkin, melanoma, carcinoma de célula de ilhota, sarcoma Kaposi, câncer de célula renal, câncer la- ríngeo, leucemias, linfomas, mesotelioma, neuroblastoma, linfoma de não Hodgkin, câncer orofaríngeo, osteosarcoma, câncer ovariano, cân- cer pancreático, câncer de paratireoide, câncer faríngeo, adenoma de hipófise, neoplasia de célula plasmática, câncer de próstata, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, sarcoma, câncer testicular, câncer de tireoide ou câncer uterino.
[00114] De acordo com algumas modalidades, as combinações tera- pêuticas são para uso no tratamento ou prevenção de câncer selecio- nado dentre o grupo que consiste em: melanoma, NSCLC, câncer de bexiga e câncer de cabeça e pescoço.
[00115] Em determinadas modalidades, as combinações terapêuti- cas da invenção compreendem um agente anticâncer adicional. De acordo com algumas modalidades, o agente anticâncer adicional é se- lecionado dentre: uma imunoterapia de anticorpo alvejado, uma terapia de célula T CAR, um vírus oncolítico ou um fármaco citostático.
[00116] De preferência, as composições bacterianas da invenção de- vem ser administradas no trato gastrointestinal de modo a permitir a dis- tribuição no e/ou colonização parcial ou total do intestino com a cepa bacteriana da invenção. De modo geral, as composições bacterianas da invenção são administradas por via oral, porém, podem ser administra- das por via retal, intranasal ou através de rotas bucal ou sublingual.
[00117] Emdeterminadas modalidades, as composições bacterianas da invenção podem ser administradas como uma espuma, como uma aspersão ou um gel.
[00118] Emdeterminadas modalidades, as composições bacterianas da invenção podem ser administradas como um supositório, tal como um supositório retal, por exemplo, na forma de um óleo teobroma (man- teiga de cacau), gordura dura sintética (por exemplo, suppocire, witep- sol), glicero-gelatina, polietilenoglicol, ou composição de glicerina de sa- bão.
[00119] Em determinadas modalidades, a composição bacteriana da invenção é administrada no trato gastrointestinal via um tubo, tal como um tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de jejunos- tomia (tubo J), gastrostomia endoscópica percutânea (PEG), ou uma porta, tal como uma porta da parede torácica que dá acesso ao estô- mago, jejuno e outras portas de acesso adequadas.
[00120] As composições bacterianas da invenção podem ser admi- nistradas uma vez, ou podem ser administradas em sequência como parte de um regime de tratamento. Em determinadas modalidades, as composições bacterianas da invenção devem ser administradas diaria- mente.
[00121] Em determinadas modalidades da invenção, o tratamento, de acordo com a invenção, é acompanhado pela avaliação da microbi- ota intestinal do paciente. O tratamento pode ser repetido caso a distri- buição de e/ou colonização parcial ou total com a cepa da composição bacteriana da invenção não seja alcançada de modo que a eficácia não seja observada, ou o tratamento pode ser interrompido caso a distribui- ção e/ou colonização parcial ou total seja bem-sucedida e eficácia seja observada. De acordo com algumas modalidades, a composição bacte- riana da invenção é administrada ao indivíduo antes da primeira admi- nistração com o pembrolizumabe da combinação terapêutica da inven- ção. De acordo com algumas modalidades, a microbiota intestinal do indivíduo é avaliada após administração da composição bacteriana e antes da primeira administração de pembrolizumabe, de modo que o pembrolizumabe seja administrado apenas após distribuição e/ou colo- nização parcial ou total com a cepa da cepa bacteriana na composição ser alcançada. Em determinadas modalidades, a combinação terapêu- tica da invenção pode ser administrada a um animal grávido, por exem- plo, um mamífero, tal como um ser humano, de modo a reduzir a proba- bilidade do câncer se desenvolver em seu filho no útero e/ou após o mesmo nascer.
[00122] A combinação terapêutica da invenção pode ser adminis- trada a um paciente que foi diagnosticado com câncer, ou que foi iden- tificado como em risco de um câncer. A combinação terapêutica também pode ser administrada como uma medida profilática para prevenir o de- senvolvimento de câncer em um paciente saudável.
[00123] A combinação terapêutica da invenção pode ser adminis- trada a um paciente que foi identificado com uma microbiota intestinal anormal. Por exemplo, o paciente pode ter colonização reduzida ou au- sente por Enterococcus gallinarum.
[00124] As composições bacterianas da invenção podem ser admi- nistradas como um produto alimentício, tal como um complemento nu- tricional.
[00125] De modo geral, as combinações terapêuticas da invenção são para o tratamento de seres humanos, embora possam ser usadas para tratar animais que incluem mamíferos monogástricos, tais como aves, porcos, gatos, cães, cavalos ou coelhos. As combinações tera- pêuticas da invenção podem ser úteis para aprimorar o crescimento e desempenho de animais. Se a composição bacteriana for administrada aos animais, gavagem oral pode ser usada.
[00126] De acordo com algumas modalidades, o pembrolizumabe é administrado por via intravenosa. De acordo com algumas modalidades, o pembrolizumabe que é administrado por via intravenosa está em uma composição que, opcionalmente, compreende ainda pelo menos um ve- íÍculo ou excipiente farmaceuticamente compatível. De acordo com al- gumas modalidades, o pembrolizumabe é administrado por via intrave- nosa aproximadamente a cada uma, duas, três ou quatro semanas, pre- ferencialmente a cada três semanas.
[00127] De acordo com algumas modalidades, a composição bacte- riana e o pembrolizumabe da combinação terapêutica da invenção são administrados usando rotas de administração diferentes. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é administrada por via oral, enquanto o pembrolizumabe da combinação terapêutica da in- venção é administrado usando uma rota diferente. De acordo com algu- mas modalidades, o pembrolizumabe da combinação terapêutica é ad- ministrado por via intravenosa, enquanto a composição bacteriana é ad- ministrada por via oral.
[00128] De acordo com algumas modalidades, a composição bacte- riana é administrada ao indivíduo antes de uma primeira administração de pembrolizumabe ao indivíduo. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo antes de uma pri- meira administração de pembrolizumabe ao indivíduo; sendo que a composição bacteriana é administrada até que a distribuição e/ou colo- nização parcial ou total com a cepa da cepa bacteriana na composição seja alcançada. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo antes de uma primeira adminis- tração de pembrolizumabe ao indivíduo; sendo que a composição bac- teriana é administrada até que a modulação suficiente de biomarcado- res ocorra, de modo que pembrolizumabe seja capaz de tratar um paci- ente com câncer que anteriormente foi não responsivo ao tratamento com ICI. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteri- ana é administrada ao indivíduo por pelo menos uma, duas, três ou qua- tro semanas antes da primeira administração de pembrolizumabe. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é adminis- trada ao indivíduo por cerca de duas semanas antes da primeira admi- nistração de pembrolizumabe. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo por pelo menos uma, duas, três ou quatro semanas antes da primeira administração de pembrolizumabe e não é administrada ao indivíduo em paralelo com a administração de pembrolizumabe.
[00129] De acordo com algumas modalidades, a primeira administra- ção da composição bacteriana na combinação terapêutica da invenção é antes da primeira administração de pembrolizumabe. De acordo com algumas modalidades, a primeira administração de pembrolizumabe ocorre não mais que cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias depois da admi- nistração da composição bacteriana.
[00130] De acordo com algumas modalidades do método e da com- binação terapêutica da invenção, a composição bacteriana é adminis- trada ao indivíduo pelo menos parcialmente em paralelo com a adminis- tração de pembrolizumabe ao indivíduo. De acordo com algumas mo- dalidades, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo por um primeiro período de tempo, seguido da administração de pembrolizu- mabe ao indivíduo por um segundo período de tempo; sendo que a com- posição bacteriana é opcionalmente administrada adicionalmente ao in- divíduo por pelo menos parte do referido segundo período de tempo, opcionalmente tudo através do segundo período de tempo. De acordo com determinadas modalidades, a composição bacteriana é adminis- trada ao indivíduo por um primeiro período de tempo, tal como, porém, sem limitação, por cerca de duas semanas, seguido da administração de pembrolizumabe ao indivíduo por um segundo período de tempo, tal como, porém, sem limitação, por cerca de três semanas. De acordo com determinadas modalidades, a composição bacteriana é administrada ao indivíduo por um primeiro período de tempo, tal como, porém, sem limi- tação, por cerca de duas semanas, seguido da administração de pem- brolizumabe ao indivíduo por um segundo período de tempo, tal como, porém, sem limitação, por cerca de três semanas; sendo que a compo- sição bacteriana é administrada adicionalmente ao indivíduo por pelo menos parte do referido segundo período de tempo, preferencialmente tudo através do segundo período de tempo.
[00131] De acordo com algumas modalidades, a composição bacte- riana e o pembrolizumabe não são administrados na mesma frequência. Em um exemplo sem limitação, o pembrolizumabe é administrado por via intravenosa a cada três semanas, enquanto a composição bacteri- ana é administrada por via oral todos os dias ou em dias alternados. De acordo com algumas modalidades, a composição bacteriana é adminis-
trada ao indivíduo por um primeiro período de tempo, seguido da admi- nistração de pembrolizumabe ao indivíduo por um segundo período de tempo; sendo que a composição bacteriana é opcionalmente adminis- trada adicionalmente ao indivíduo por pelo menos parte do referido se- gundo período de tempo; sendo que a frequência de administração da composição bacteriana é diferente no primeiro período de tempo e se- gundo período de tempo.
[00132] “De modo geral, a composição compreendida na combinação terapêutica da invenção compreende bactérias. Em modalidades prefe- renciais da invenção, a composição bacteriana é formulada na forma liofilizada. Por exemplo, a composição bacteriana da invenção pode compreender grânulos ou cápsulas de gelatina, por exemplo, cápsulas de gelatina dura que compreendem uma cepa bacteriana da invenção.
[00133] De preferência, a composição bacteriana da invenção com- preende bactérias liofilizadas. Liofilização de bactérias é um procedi- mento bem estabelecido e uma orientação relevante está disponível, por exemplo, nas referências [26-28].
[00134] Alternativamente, a composição bacteriana da invenção pode compreender uma cultura bacteriana ativa e viva.
[00135] Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção não foi inativada, por exemplo, não foi termica- mente inativada. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na com- posição bacteriana da invenção não foi eliminada, por exemplo, não foi termicamente eliminada. Em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção não foi atenuada, por exemplo, não foi termicamente atenuada. Por exemplo, em algumas modalida- des, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção não foi eliminada, inativada e/ou atenuada. Por exemplo, em algumas modali- dades, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção está viva. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na com- posição bacteriana da invenção é viável. Por exemplo, em algumas mo- dalidades, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino. Por exemplo, em algumas modalidades, a cepa bacteriana na composição bacteriana da invenção é viável e capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.
[00136] Em algumas modalidades, a composição bacteriana com- preende uma mistura de cepas bacterianas vivas e cepas bacterianas que foram eliminadas.
[00137] Em modalidades preferenciais, a composição bacteriana da combinação terapêutica da invenção é encapsulada para permitir a dis- tribuição da cepa bacteriana no intestino. A encapsulação protege a composição bacteriana da degradação até a distribuição no local-alvo através, por exemplo, da ruptura com estímulos químicos ou físicos, tais como pressão, atividade enzimática ou desintegração física, que pode ser disparada através de alterações em pH. Qualquer método de encap- sulação apropriado pode ser usado. Técnicas de encapsulação exem- plificativas incluem prisão dentro de uma matriz porosa, ligação ou ad- sorção em superfícies de veículo sólido, auto agregação por floculação ou com agentes de reticulação, e contenção mecânica atrás de uma membrana microporosa ou uma microcápsula. Orientação em encapsu- lação que pode ser útil para preparar composições da invenção está disponível, por exemplo, nas referências [29] e [30].
[00138] A composição bacteriana pode ser administrada por via oral e pode estar na forma de um tablete, cápsula ou pó. Produtos encapsu- lados são preferenciais, uma vez que Enterococcus gallinarum é anae- róbio. Outros ingredientes (tais como vitamina C, por exemplo), podem ser incluídos como depuradores de oxigênio e substratos prebióticos
Claims (24)
1. Combinação terapêutica para uso em um método para tra- tar ou prevenir câncer em um indivíduo, caracterizada pelo fato de que a referida combinação terapêutica compreende: (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) pembrolizumabe.
2. Combinação terapêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição não contém bactérias de qualquer outra espécie, ou compreende apenas quantida- des de minimis ou biologicamente irrelevantes de bactérias de outra es- pécie.
3. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- binação terapêutica é para uso em um método para tratar ou prevenir câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de rim, câncer de fígado, linfoma, hepatoma, câncer neuroendócrino ou câncer de cólon.
4. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- binação terapêutica é para uso em um método para reduzir tamanho de tumor, reduzir crescimento de tumor, prevenir metástase ou prevenir an- giogênese.
5. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana tem a sequência de 16s rRNA representada pela SEQ ID NO: 2.
6. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição é para administração oral e/ou em que pembrolizumabe é para administração intravenosa.
7. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição compreende um ou mais excipientes ou veículos farmaceutica- mente aceitáveis.
8. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é liofilizada.
9. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana é capaz de colonizar parcial ou totalmente o intestino.
10. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição compreende uma única cepa de Enterococcus gallinarum.
11. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição compreende a cepa bacteriana de Enterococcus gallinarum como parte de um consórcio microbiano.
12. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição compreende a cepa de Enterococcus gallinarum depositada sob o número de acesso NCIMB 42488.
13. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição está compreendida em um produto alimentício ou em uma com- posição de vacina.
14. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição é administrada ao indivíduo antes da primeira administração de pembrolizumabe ao indivíduo.
15. Combinação terapêutica, de acordo com a reivindicação
14, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada ao in- divíduo durante pelo menos uma, duas, três ou quatro semanas antes da primeira administração de pembrolizumabe.
16. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a com- posição é administrada ao indivíduo antes da primeira administração de pembrolizumabe e/ou pelo menos parcialmente em paralelo com a ad- ministração de pembrolizumabe ao referido indivíduo.
17. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum e o pembrolizumabe es- tão em composições separadas.
18. Combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o indi- víduo foi não responsivo a um tratamento anterior que usa um pembro- lizumabe sozinho.
19. Primeira composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum para uso em combinação com uma segunda composição que compre- ende Pembrolizumabe para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, sendo que, opcionalmente, a referida primeira composição é ad- ministrada antes da primeira administração da referida segunda compo- sição e/ou em paralelo com a administração da segunda composição.
20. Primeira composição, caracterizada pelo fato de que compreende Pembrolizumabe para uso em combinação com uma se- gunda composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum para uso em um método para tratar ou prevenir câncer, sendo que, opcionalmente, a referida primeira composição é ad- ministrada em paralelo com a administração da segunda composição.
21. Composição, caracterizada pelo fato de que compre- ende Pembrolizumabe, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo que recebeu anteriormente administração de uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie En- terococcus gallinarum, preferencialmente a cepa depositada sob o nú- mero de acesso NCIMB 42488.
22. Composição, caracterizada pelo fato de que compre- ende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum, prefe- rencialmente a cepa depositada sob o número de acesso NCIMB 42488, para uso em um método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo diagnosticado com necessidade de tratamento com Pembrolizumabe.
23. Método para tratar ou prevenir câncer em um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar ao indivíduo uma composição que compre- ende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) administrar ao indivíduo pembrolizumabe.
24. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma composição que compreende uma cepa bacteriana da espécie Enterococcus gallinarum; e (b) uma composição que compreende pembrolizumabe.
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