BR112020010146A2 - frigoestable composition for iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a composições frigoestáveis adequadas para o fornecimento transdérmico iontoforético de um composto de triptano compreendendo um sal ? de um composto de triptano, de preferência de succinato de sumatriptano ? uma poliamina ? um ou mais ácidos dicarboxílicos, - 0,5 a 10% em peso (com base no peso total da composição) de um ou mais ácidos monocarboxílicos, e ? água ou uma mistura de solventes aquosos. A invenção ulteriormente refere-se ao uso da composição como um componente integral de um emplastro iontoforético, de preferência como um reservatório anódico do emplastro.The present invention relates to frigoestable compositions suitable for the iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound comprising a? of a triptan compound, preferably sumatriptan succinate? a polyamine? one or more dicarboxylic acids, - 0.5 to 10% by weight (based on the total weight of the composition) of one or more monocarboxylic acids, and? water or a mixture of aqueous solvents. The invention later relates to the use of the composition as an integral component of an iontophoretic patch, preferably as an anodic reservoir of the patch.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FRIGOESTÁVEL PARA FORNECIMENTOInvention Patent Descriptive Report for "REFRIGERANT COMPOSITION FOR SUPPLY
TRANSDÉRMICO IONTOFORÉTICO DE UM COMPOSTO DE TRIPTANO". Campo da InvençãoIONTOPHORETIC TRANSDERMAL OF A TRIPTAN COMPOUND ". Field of the Invention
[001] A presente invenção refere-se a composições frigoestáveis adequadas para o fornecimento transdérmico iontoforético de um composto de triptano, de preferência Sumatriptano. Antecedentes da Técnica[001] The present invention relates to fristable compositions suitable for the iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound, preferably Sumatriptan. Background of the Technique
[002] A rota transdérmica de administração parenteral provê muitas vantagens sobre outras rotas de administração. Métodos e dispositivos para a administração de fármacos através da pele são bem conhecidos no campo farmacêutico. Tipicamente, administração transdérmica é efetuada por uso de sistemas transdérmico passivo (por exemplo, Sistemas terapêuticos transdérmicos, TTS) que fornecem substâncias de fármaco através da pele nas taxas definidas por processos de difusão. Portanto, fornecimento de fármaco transdérmico é muito ineficaz para certos tipos de substâncias de fármaco. Em particular, fármacos ionizados são frequentemente incapazes de passivelmente permear através da pele nas taxas terapeuticamente eficazes.[002] The transdermal route of parenteral administration provides many advantages over other routes of administration. Methods and devices for administering drugs through the skin are well known in the pharmaceutical field. Typically, transdermal administration is performed using passive transdermal systems (for example, Transdermal therapeutic systems, TTS) that deliver drug substances through the skin at the rates defined by diffusion processes. Therefore, delivery of transdermal drug is very ineffective for certain types of drug substances. In particular, ionized drugs are often unable to passively permeate through the skin at therapeutically effective rates.
[003] O processo de iontoforese foi originalmente descrito por LeDuc em 1908, e ainda mais precoce na US 222,276 (1879) e na US 486,902 (1892). Desde então, iontoforese encontrou uso comercial no fornecimento nas moléculas de fármaco terapêuticas ionicamente carregadas, tais como pilocarpina, lidocaína, dexametasona e fentanila.[003] The iontophoresis process was originally described by LeDuc in 1908, and even earlier in US 222,276 (1879) and US 486,902 (1892). Since then, iontophoresis has found commercial use in supplying ionically charged therapeutic drug molecules, such as pilocarpine, lidocaine, dexamethasone and fentanyl.
[004] Em geral, iontoforese é um método de fornecimento que conta com o princípio básico que aplicação de corrente elétrica pode prover energia externa para permitir ou melhorar a passagem de íons de fármaco através da pele, presumidamente por aumento de permeabilidade de fármaco através das membranas da pele. Quando íons que portam uma carga positiva (por exemplo, agentes ativos catiônicos) são colocados dentro ou sob o anódio de um sistema iontoforético, esses íons então – na aplicação de corrente – serão forçados para mudar do anódio e, após a direção do campo elétrico, em relação ao catódio que é colocado em uma área de pele adjacente. Durante esse processo, transporte do fármaco catiônico através da pele é melhorado ou é facilitado. Iontoforese pode ser usado com diferentes formas de ingredientes ativos, mais de modo favorável com aqueles que transportam uma carga elétrica, que são assim diretamente movidos através das barreiras (por exemplo, a pele) dentro um campo elétrico.[004] In general, iontophoresis is a delivery method that relies on the basic principle that application of electrical current can provide external energy to allow or improve the passage of drug ions through the skin, presumably by increasing drug permeability through the skin membranes. When ions that carry a positive charge (for example, cationic active agents) are placed inside or under the anode of an iontophoretic system, these ions will then - in the application of current - be forced to change from the anode and, after the direction of the electric field , in relation to the cathode that is placed in an adjacent skin area. During this process, transport of the cationic drug through the skin is improved or facilitated. Iontophoresis can be used with different forms of active ingredients, more favorably with those that carry an electric charge, which are thus directly moved through the barriers (for example, the skin) within an electric field.
[005] Em iontoforese, diferente de fornecimento transdérmico de difusão controlada descrito acima, a área de contato da pele do dispositivo e a concentração de ingrediente ativo dentro do dispositivo são menos importantes com relação ao nível do fluxo de pele do ingrediente ativo. O fornecimento do ingrediente ativo através da pele é grandemente dependente da corrente aplicada pela qual o ingrediente ativo pode ser forçado para dentro da pele.[005] In iontophoresis, other than the controlled diffusion transdermal delivery described above, the skin contact area of the device and the concentration of active ingredient within the device are less important with respect to the level of skin flow of the active ingredient. The delivery of the active ingredient through the skin is largely dependent on the current applied by which the active ingredient can be forced into the skin.
[006] Um sistema de fornecimento de fármaco iontoforético típico inclui um sistema elétrico eletrolítico compreendendo um anódio e um catódio a serem aderidos a diferentes - de preferência áreas de pele adjacentes de um paciente, cada eletrodo estando ligado por um fio para refazer um fornecimento de energia, em geral um instrumento elétrico controlado pelo microprocessador. Tais tipos de dispositivos foram publicados, incluindo sistemas com uma construção pobre (por exemplo, US 5.685.837 ou US 6.745.071) bem como sistemas mais sofisticados, que sistemas são basicamente conhecidos pelo expert. Sistemas transdérmicos iontoforéticos para lidocaína e fentanila no Mercado Americano.[006] A typical iontophoretic drug delivery system includes an electrolytic electrical system comprising an anode and cathode to be adhered to different - preferably adjacent skin areas of a patient, each electrode being connected by a wire to redo a supply of energy, usually an electrical instrument controlled by the microprocessor. Such types of devices have been published, including poorly constructed systems (for example, US 5,685,837 or US 6,745,071) as well as more sophisticated systems, which systems are basically known to the expert. Iontophoretic transdermal patches for lidocaine and fentanyl in the American market.
[007] Transporte de fármaco transdérmico por iontoforese é um processo complexo que pode ser efetuado por uma variedade de parâmetros, tais como a concentração de eletrólitos, concentração iônica, o tipo, a composição e a viscosidade do material de eletrodo, a duração de ontoforese, resistência a pele, ou tamanho de área dos eletrodos. Em geral, pouco é conhecido sobre as várias influências desses parâmetros no processo iontoforético.[007] Transdermal drug transport by iontophoresis is a complex process that can be carried out by a variety of parameters, such as the concentration of electrolytes, ionic concentration, the type, composition and viscosity of the electrode material, the duration of ontophoresis , skin resistance, or electrode area size. In general, little is known about the various influences of these parameters on the iontophoretic process.
[008] Além do mais, a fim de satisfazer as exigências galênicas rigorosas, dispositivos iontoforéticos transdérmicos devem conter concentrações de eletrólito definidas tendo concentrações iônicas definidas, a fim de garantir que a substância ativa é transportada para uma pele em uma taxa desejada e constante, e para garantir que a dose transdermicamente administrada é tanto segura quanto terapeuticamente eficaz.[008] Furthermore, in order to satisfy strict galenic requirements, transdermal iontophoretic devices must contain defined electrolyte concentrations having defined ionic concentrations, in order to ensure that the active substance is transported to a skin at a desired and constant rate, and to ensure that the transdermally administered dose is both safe and therapeutically effective.
[009] EP-A 2 285 362 descreve composições para dispositivos iontoforéticos transdérmicos em que as composições compreendem uma poliamina, ou um sal de poliamina, por exemplo, Eudragit® E 100 que leva em conta as exigências galênicas acima.[009] EP-A 2 285 362 describes compositions for transdermal iontophoretic devices in which the compositions comprise a polyamine, or a polyamine salt, for example, Eudragit® E 100 which takes into account the galenic requirements above.
[0010] O "Emplastro Zecuity®" (TEVA Pharmaceuticals Industries, Ltd.), um sistema transdérmico iontoforético sumatriptano para o tratamento agudo de enxaqueca também parece cumprir as exigências galênicas acima. No entanto, essa composição de sumatriptano é instável a baixas temperaturas. Exige condições de armazenagem e de 15°C ou mais altas. Exposição da composição de sumatriptano a temperaturas mais baixas do que 15°C leva a uma liquefação irreversível (perda de viscosidade, emplastro "que vaza") da composição e uma precipitação de ácido láurico.[0010] The "Zecuity® patch" (TEVA Pharmaceuticals Industries, Ltd.), a sumatriptan iontophoretic transdermal patch for the acute treatment of migraine also appears to meet the galenic requirements above. However, this sumatriptan composition is unstable at low temperatures. Requires storage conditions and 15 ° C or higher. Exposure of the sumatriptan composition to temperatures lower than 15 ° C leads to irreversible liquefaction (loss of viscosity, "leaking" plaster) of the composition and a precipitation of lauric acid.
[0011] Em virtude do exposto acima, é, portanto, um principal objetivo da presente invenção prover uma composição de triptano, de preferência uma composição de sumatriptano que é estável a baixas temperaturas, especificamente a temperaturas a ou abaixo de 15°C (frigoestabilidade). Especificamente é um objetivo de evitar uma precipitação de cristais e de manter ou ainda de aumentar a viscosidade da composição de triptano em comparação com a formulação de Zecuity original. Sumário da Invenção[0011] In view of the above, it is, therefore, a main objective of the present invention to provide a triptan composition, preferably a sumatriptan composition that is stable at low temperatures, specifically at temperatures at or below 15 ° C (frigo-stability ). Specifically, it is an objective to avoid crystal precipitation and to maintain or even increase the viscosity of the triptan composition compared to the original Zecuity formulation. Summary of the Invention
[0012] Em virtude o objetivo acima, a presente invenção provê composições aperfeiçoadas para o fornecimento transdérmico iontoforético de um composto de triptano, de preferência o sumatriptano.[0012] In view of the above objective, the present invention provides improved compositions for the iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound, preferably sumatriptan.
[0013] A composição transdérmica iontoforética de sumatriptano de acordo com US-A 8.366.600 que sofre das desvantagens descritas acima compreende: aproximadamente de 3,0% a cerca de 5,0% succinato de sumatriptano aproximadamente de 84% a cerca de 88% água; aproximadamente 4,0% a cerca de 7,0% copolímero de metacrilato alquilado; aproximadamente 1,0% a cerca de 6,0% ácidos graxos (por exemplo, cerca de 1,0% a cerca de5,0% de ácido láurico e cerca de aproximadamente 0,05% a cerca de 0,75% ácido adípico); e aproximadamente 0,05% a cerca de 0,75% metil para-hidróxi benzoato.[0013] The iontophoretic transdermal composition of sumatriptan according to US-A 8,366,600 which suffers from the disadvantages described above comprises: approximately 3.0% to approximately 5.0% sumatriptan succinate approximately 84% to approximately 88 % Water; approximately 4.0% to about 7.0% alkylated methacrylate copolymer; about 1.0% to about 6.0% fatty acids (for example, about 1.0% to about 6.0% lauric acid and about 0.05% to about 0.75% adipic acid ); and approximately 0.05% to about 0.75% methyl parahydroxy benzoate.
[0014] A composição de acordo com US-A 8.366.600 exibe uma razão equimolar entre os grupos básicos da poliamina (copolímero de metacrilato alquilado) e as funções de ácido de ácido láurico e ácido adípico (calculadas com uma valência 1) de modo a neutralizar o valor de pH da composição.[0014] The composition according to US-A 8,366,600 exhibits an equimolar ratio between the basic groups of the polyamine (alkylated methacrylate copolymer) and the functions of lauric acid and adipic acid (calculated with a valence 1) so to neutralize the pH value of the composition.
[0015] Na presente invenção a quantidade de poliamina é aumentada na formulação e a neutralização necessária da poliamina, de preferência Eudragit® E 100, é realizada por uma quantidade aumentada de ácido(s) orgânico(s), especificamente uma quantidade aumentada de ácidos dicarboxílicos, por exemplo,[0015] In the present invention the amount of polyamine is increased in the formulation and the necessary neutralization of the polyamine, preferably Eudragit® E 100, is carried out by an increased amount of organic acid (s), specifically an increased amount of acids dicarboxylics, for example,
ácido adípico e/ou ácido succínico. A viscosidade necessária para o uso em TTS pode ser conseguida por aumento do teor de sólidos da solução. Essa variação na quantidade de poliamina e ácido dicarboxílico surpreendentemente aperfeiçoou a frigoestabilidade da composição de triptano.adipic acid and / or succinic acid. The viscosity required for use in TTS can be achieved by increasing the solids content of the solution. This variation in the amount of polyamine and dicarboxylic acid surprisingly improved the frigo-stability of the triptan composition.
[0016] A poliamina preferida Eudragit E 100 é feita a partir de três diferentes monômeros de metacrilato: dimetilaminoetilmeta- crilato, butilmetacrilato e metilmet-acrilato em uma razão de cerca de 2:1:1. Eudragit E 100, tem funções básicas. Essas funções básicas, que parecem protonadas (policatiônicas) no presente pH, provêem condutividade suficiente da composição para sua aplicação transdérmica iontoforética. As composições têm uma condutividade mais alta do que a composição de acordo com a US-A 8.366.600, que é uma vantagem, uma vez que uma voltagem mais baixa pode ser usada para conseguir o fluxo corrente desejado.[0016] The preferred polyamine Eudragit E 100 is made from three different methacrylate monomers: dimethylaminoethylmethacrylate, butylmethacrylate and methylmethyl acrylate in a ratio of about 2: 1: 1. Eudragit E 100, has basic functions. These basic functions, which appear protonated (polycationic) at the present pH, provide sufficient conductivity of the composition for its iontophoretic transdermal application. The compositions have a higher conductivity than the composition according to US-A 8,366,600, which is an advantage, since a lower voltage can be used to achieve the desired current flow.
[0017] A viscosidade da massa pode ser arbitrariamente ajustada por ajuste do teor de sólidos da solução. Assim, a massa para a administração dosada e transferência para a almofada pode ser otimizada. Desse modo, um potencial vazamento dos emplastros comerciais (devido à redução de viscosidade) podem ser minimizados; frigoestabilidade é, assim, aperfeiçoada.[0017] The viscosity of the mass can be arbitrarily adjusted by adjusting the solids content of the solution. Thus, the mass for dosed delivery and transfer to the cushion can be optimized. In this way, a potential leak from commercial plasters (due to reduced viscosity) can be minimized; frigo-stability is thus improved.
[0018] Portanto, a invenção pertence a uma composição para o fornecimento transdérmico iontoforético de um sal de um composto de triptano, compreendendo: - um sal de um composto de triptano, de preferência um succinato - uma poliamina - um ácido dicarboxílico - um ácido monocarboxílico - água ou uma mistura de solventes aquosa; e[0018] Therefore, the invention belongs to a composition for the transdermal iontophoretic delivery of a salt of a triptan compound, comprising: - a salt of a triptan compound, preferably a succinate - a polyamine - a dicarboxylic acid - an acid monocarboxylic - water or an aqueous solvent mixture; and
- opcionalmente, um ou mais aditivos.- optionally, one or more additives.
[0019] Em uma outra concretização, a composição compreende entre 10,0 e 60,0% em peso de um ou mais copolímeros de poliamina de metacrilato alquilados, entre 0,5 e 10% em peso de um sal de um composto de triptano, de preferência sumatriptano, entre 1,0 e 10,0% em peso de um ou mais ácidos dicarboxílicos, entre 1,0 e 10,0% em peso de um ácido monocarboxílico, opcionalmente um ou mais aditivos e água.[0019] In another embodiment, the composition comprises between 10.0 and 60.0% by weight of one or more alkylated methacrylate polyamine copolymers, between 0.5 and 10% by weight of a salt of a triptan compound , preferably sumatriptan, between 1.0 and 10.0% by weight of one or more dicarboxylic acids, between 1.0 and 10.0% by weight of a monocarboxylic acid, optionally one or more additives and water.
[0020] A invenção ulteriormente inclui o uso da dita composição como um componente para um emplastro transdérmico iontoforético.[0020] The invention subsequently includes the use of said composition as a component for an iontophoretic transdermal patch.
[0021] A invenção ulteriormente inclui o uso da dita composição em um método para a administração transdérmica iontoforética de um composto de triptano, de preferência sumatriptano a indivíduos que necessitam de tratamento com um composto de triptano. Descrição Detalhada[0021] The invention subsequently includes the use of said composition in a method for the transdermal iontophoretic administration of a triptan compound, preferably sumatriptan to individuals in need of treatment with a triptan compound. Detailed Description
[0022] As composições de acordo com a presente invenção compreendem água ou uma mistura de solventes aquosa. De preferência, a proporção de água ou mistura de solventes é pelo menos 30% em peso, mais de preferência 40% em peso, em relação ao peso total da composição. De acordo com uma outra concretização, o teor de água ou a proporção da dita mistura de solventes está na faixa de 40 a 80% em peso.[0022] The compositions according to the present invention comprise water or an aqueous solvent mixture. Preferably, the proportion of water or mixture of solvents is at least 30% by weight, more preferably 40% by weight, based on the total weight of the composition. According to another embodiment, the water content or the proportion of said solvent mixture is in the range of 40 to 80% by weight.
[0023] O termo "mistura de solventes aquosa" em geral inclui misturas líquidas contendo água e pelo menos um outro solvente é em geral selecionado de solventes miscíveis em água, polares tais como, por exemplo, álcoois (por exemplo, etanol, isopropanol, glicerol).[0023] The term "aqueous solvent mixture" generally includes liquid mixtures containing water and at least one other solvent is generally selected from water-miscible, polar solvents such as, for example, alcohols (e.g. ethanol, isopropanol, glycerol).
[0024] De acordo com uma concretização preferida da invenção, a poliamina é Eudragit E 100, que é feita a partir de três diferentes monômeros de metacrilato: dimetilaminoetil-metacrilato,[0024] According to a preferred embodiment of the invention, the polyamine is Eudragit E 100, which is made from three different methacrylate monomers: dimethylaminoethyl-methacrylate,
butilmetacrilato e metilmetacrilato em uma razão de cerca de 2:1:1.butylmethacrylate and methylmethacrylate in a ratio of about 2: 1: 1.
[0025] De preferência, a proporção de poliamina está entre 10,0 e 30,0% em peso, de preferência entre 15,0 e 25,0% em peso (com base no peso total da composição).[0025] Preferably, the proportion of polyamine is between 10.0 and 30.0% by weight, preferably between 15.0 and 25.0% by weight (based on the total weight of the composition).
[0026] Em outras concretizações da presente invenção, a composição ulteriormente compreende pelo menos um ácido dicarboxílico e pelo menos um ácido monocarboxílico. Especificamente a quantidade de ácido(s) dicarboxílico(s) é(são) aumentada(s) em comparação com a composição de acordo com US--A 8.366.600 para composições de triptano para dispositivos iontoforéticos. Verificou-se que uma quantidade aumentada de poliamina juntamente com uma quantidade aumentada de ácido(s) orgânico(s), especificamente uma quantidade aumentada de ácido dicarboxílicos, por exemplo, ácido adípico e/ou ácido succínico aperfeiçoa a frigoestabilidade da composição.[0026] In other embodiments of the present invention, the composition subsequently comprises at least one dicarboxylic acid and at least one monocarboxylic acid. Specifically the amount of dicarboxylic acid (s) is (are) increased compared to the composition according to US - A 8,366,600 for triptan compositions for iontophoretic devices. It has been found that an increased amount of polyamine along with an increased amount of organic acid (s), specifically an increased amount of dicarboxylic acids, for example, adipic acid and / or succinic acid, improves the friable stability of the composition.
[0027] Por combinação da poliamina discutida acima com um ou mais ácido(s) dicarboxílico(s), e um ou mais ácido(s) monocarboxílico(s), sais de poliamina correspondente são obtidos. Esses sais de poliamina são em geral solúveis em água e, na dissolução em água, formam um eletrólito polimérico. As presentes composições compreendendo os ditos sais de poliamina são particularmente adequados como um veículo ou um reservatório para triptanos, de preferência sumatriptano nos dispositivos iontoforéticos.[0027] By combining the polyamine discussed above with one or more dicarboxylic acid (s), and one or more monocarboxylic acid (s), corresponding polyamine salts are obtained. These polyamine salts are generally soluble in water and, upon dissolution in water, form a polymeric electrolyte. The present compositions comprising said polyamine salts are particularly suitable as a vehicle or a reservoir for triptans, preferably sumatriptan in iontophoretic devices.
[0028] O termo "ácido dicarboxílico" em geral inclui compostos orgânicos que são substituídos com dois grupos funcionais de ácido carboxílico, compostos esses que incluem compostos linear, ramificados e cíclicos, compostos esses que podem ser saturados ou insaturados. Por exemplo, o ácido dicarboxílico pode ser selecionado de ácidos C4 a C10 dicarboxílicos. Exemplos de ácido dicarboxílicos include ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico e ácido pimélico; ácido succínico e ácido adípico sendo preferidos.[0028] The term "dicarboxylic acid" in general includes organic compounds that are replaced with two functional groups of carboxylic acid, compounds that include linear, branched and cyclic compounds, compounds that can be saturated or unsaturated. For example, dicarboxylic acid can be selected from C4 to C10 dicarboxylic acids. Examples of dicarboxylic acid include succinic acid, glutaric acid, adipic acid and pyelic acid; succinic acid and adipic acid being preferred.
[0029] Em outras concretizações, a composição pode conter uma combinação compreendendo pelo menos dois ácidos dicarboxílicos.[0029] In other embodiments, the composition may contain a combination comprising at least two dicarboxylic acids.
[0030] De preferência, a quantidade total de ácido dicarboxílico(s) na composição está entre 0,5 e 10,0% em peso, de preferência entre 1,0 e 5,0% em peso (com base no peso total da composição).[0030] Preferably, the total amount of dicarboxylic acid (s) in the composition is between 0.5 and 10.0% by weight, preferably between 1.0 and 5.0% by weight (based on the total weight of the composition).
[0031] O termo "ácido monocarboxílico" em geral inclui compostos orgânicos que são substituídos com um grupo funcional de ácido carboxílico, compostos esses que incluem compostos lineares, ramificados e cíclicos, compostos esses que podem ser saturados ou insaturados. Por exemplo, o ácido monocarboxílico pode ser selecionado de C6 a C22 ácidos monocarboxílicos. Exemplos de ácidos monocarboxílicos incluem ácidos saturados semelhantes a ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido araquídico ou aqueles contendo ligações duplas como ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido oléico e ácido linoleico; ácido láurico sendo preferido.[0031] The term "monocarboxylic acid" in general includes organic compounds that are replaced with a functional group of carboxylic acid, compounds that include linear, branched and cyclic compounds, compounds that can be saturated or unsaturated. For example, monocarboxylic acid can be selected from C6 to C22 monocarboxylic acids. Examples of monocarboxylic acids include saturated acids similar to capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid and arachidic acid or those containing double bonds such as myristolic acid, palmitoleic acid, oleic acid and linoleic acid; lauric acid being preferred.
[0032] Em outras concretizações, a composição pode conter uma combinação compreendendo pelo menos dois ácidos monocarboxílicos.[0032] In other embodiments, the composition may contain a combination comprising at least two monocarboxylic acids.
[0033] De preferência, a quantidade total de ácido monocarboxílico(s) na composição está entre 0,5 e 5,0% em peso, de preferência entre 2,0 e 4,0% em peso (com base no peso total da composição).[0033] Preferably, the total amount of monocarboxylic acid (s) in the composition is between 0.5 and 5.0% by weight, preferably between 2.0 and 4.0% by weight (based on the total weight of the composition).
[0034] Em geral, a quantidade de ácido monocarboxílico(s) e ácido(s) dicarboxílico(s) é ajustada de modo que seja pelo menos suficiente para solubilizar a(s) poliamina(s), e/ou outros componentes presentes na dita composição, a fim de se obter uma composição de hidrogel tendo as propriedades desejadas, particularmente consistência semi-sólida bem como propriedades adesivas a pele.[0034] In general, the amount of monocarboxylic acid (s) and dicarboxylic acid (s) is adjusted so that it is at least sufficient to solubilize the polyamine (s), and / or other components present in the said composition, in order to obtain a hydrogel composition having the desired properties, particularly semi-solid consistency as well as skin adhesive properties.
[0035] A razão de funções básicas (da poliamina) para funções de ácido livres, por exemplo, de ácido lauríco, adípico, succínico etc., é de preferência 1,25 ou maior, mais de preferência 1,28 ou maior e mais de preferência 1,30 ou maior. Essa razão é calculada como se segue: Quantidade de ácido [gramas] x peso molecular x valência = moles de ácido[0035] The ratio of basic (polyamine) functions to free acid functions, for example, lauric, adipic, succinic acid etc., is preferably 1.25 or greater, more preferably 1.28 or greater and more preferably 1.30 or greater. This ratio is calculated as follows: Amount of acid [grams] x molecular weight x valence = moles of acid
[0036] (a valência de ácido adípico e de ácido succínico é 2, exceto quanto à quantidade correspondente de ácido succínico que está ligado a sumatriptano para o qual a valência é 1; a valência de ácido láurico é 1).[0036] (the valence of adipic acid and succinic acid is 2, except for the corresponding amount of succinic acid that is bound to sumatriptan for which valence is 1; lauric acid valency is 1).
[0037] Poliamina: Quantidade de Poliamina [gramas] x 0,18 (= Número de álcali para Eudragit, acc. Especificação de fabricante) = gramas KOH (equivalente para a base). gramas KOH/56,11 (=peso molecular de KOH) = moles de Base[0037] Polyamine: Amount of Polyamine [grams] x 0.18 (= Alkali number for Eudragit, acc. Manufacturer specification) = grams KOH (equivalent to the base). grams KOH / 56.11 (= molecular weight of KOH) = moles of Base
[0038] Razão de Base/Ácido: A razão de "moles de Base" para "moles de ácido" é a razão de base/ácido.[0038] Base / Acid Ratio: The ratio of "moles of Base" to "moles of acid" is the base / acid ratio.
[0039] O termo "composto triptano" inclui composto triptanos, derivados e sais. O termo também inclui compostos que contêm uma porção de 2-(1H-indol-3-il)-N,N-dimetiletanamina. Exemplos de composto triptanos incluem, mas não são limitados a almotriptano, frovatriptano, eletriptano, zolmitriptano, rizatriptano, sumatriptano, naratriptano, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O triptano preferido é o sal preferido é um succinato.[0039] The term "triptan compound" includes triptan compounds, derivatives and salts. The term also includes compounds that contain a portion of 2- (1H-indol-3-yl) -N, N-dimethylethanamine. Examples of triptan compounds include, but are not limited to, almotriptan, frovatriptan, eletriptan, zolmitriptan, rizatriptan, sumatriptan, naratriptan, and their pharmaceutically acceptable salts. The preferred triptan is the preferred salt is a succinate.
[0040] Como descrito acima, as composições da presente invenção são formuladas como composições aquosas, particularmente como composições de hidrogel. Em uma outra concretização, as ditas composições aquosas têm um pH de 3 a 8, de preferência de 4,0 a 6,0, ou mais de preferência de 4,3 a 5,8.[0040] As described above, the compositions of the present invention are formulated as aqueous compositions, particularly as hydrogel compositions. In another embodiment, said aqueous compositions have a pH of 3 to 8, preferably from 4.0 to 6.0, or more preferably from 4.3 to 5.8.
[0041] Em geral, é preferido ajustar e manter o pH nas ditas composições contendo água de modo que elas não substancialmente afetam o pH da pele, quando as composições são aplicadas à pele (por exemplo, durante a administração transdérmica ou iontoforética).[0041] In general, it is preferred to adjust and maintain the pH in said water-containing compositions so that they do not substantially affect the pH of the skin when the compositions are applied to the skin (for example, during transdermal or iontophoretic administration).
[0042] A composição de acordo com a presente invenção pode opcionalmente conter um ou mais outros aditivos. Os ditos aditivos incluem, mas não são limitados a aditivos selecionados do grupo que compreende aumentadores de solubilidade, aumentadores de permeação de pele, preservativos e agentes antimicrobianos.[0042] The composition according to the present invention can optionally contain one or more other additives. Said additives include, but are not limited to additives selected from the group comprising solubility enhancers, skin permeation enhancers, preservatives and antimicrobial agents.
[0043] Nesta ligação, o termo "aumentador de solubilidade" em geral refere-se a compostos capazes de aumentar a solubilidade do agente ativo catiônico dentro da composição. Isso pode ser conseguido ou por modulação das possíveis interações entre o dito agente ativo catiônico e os outros componentes presentes na composição, ou por incorporação adicional de excipientes adequados.[0043] In this connection, the term "solubility enhancer" in general refers to compounds capable of increasing the solubility of the cationic active agent within the composition. This can be achieved either by modulating the possible interactions between said cationic active agent and the other components present in the composition, or by additional incorporation of suitable excipients.
[0044] Alternativamente, a solubilidade do agente ativo pode ser conseguida por mudança de sua modificação de cristal. Exemplos de aumentador de solubilidades incluem, sem imitação, água; dióis tais como propileno glicol e glicerol; monoálcoois tais como etanol, propanol e álcoois superiores; dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N- dimetilacet- amida, alquil-azacicloalquil-2-onas N-substituídas. Como já descritos acima, compostos selecionados do grupo de ácido dicarboxílicos são particularmente eficazes para aumentar a solubilidade da(s) poliamina(s).[0044] Alternatively, the solubility of the active agent can be achieved by changing its crystal modification. Examples of solubility enhancers include, without imitation, water; diols such as propylene glycol and glycerol; monoalcohols such as ethanol, propanol and higher alcohols; dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-substituted alkyl-azacycloalkyl-2-ones. As already described above, compounds selected from the group of dicarboxylic acids are particularly effective in increasing the solubility of the polyamine (s).
[0045] Além disso, o termo "aumentador de permeação de pele" particularmente inclui compostos capazes de aumentar a permeabilidade de uma pele para um agente ativo contido na composição, particularmente para um agente ativo catiônico. Devido a esse aumento na permeabilidade de pele, a taxa em que o(s) agente(s) ativo(s) permea(m) através da pele e entra(m) na circulação sanguínea é também aumentada. A permeação aumentada efetuada pelo uso dos ditos aumentadores de permeação na pele podem ser analisados e são confirmados por medição da taxa de fusão de agente ativo através de animal ou de pele de ser humano usando um aparelho de célula de difusão em geral conhecido na técnica.[0045] In addition, the term "skin permeation enhancer" particularly includes compounds capable of increasing the permeability of a skin to an active agent contained in the composition, particularly to a cationic active agent. Due to this increase in skin permeability, the rate at which the active agent (s) permeates through the skin and enters the bloodstream is also increased. The increased permeation effected by the use of said skin permeation enhancers can be analyzed and are confirmed by measuring the melting rate of active agent through animal or human skin using a diffusion cell apparatus generally known in the art.
[0046] Exemplos de aumentadores de permeação incluem, mas não são limitados a dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (C1O MSO), monolaurato de poli-etileno glicol (PEGML), propileno glicol (PG), monolaurato de propileno glicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, como alquil azacicloalquil-2-onas 1-substituídas, particularmente 1-n- dodecilazacicloeptan-2-ona, álcoois, e semelhantes. O aumentador de permeação pode também ser selecionado de óleos vegetais, por exemplo, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão, ou óleo de milho. Combinações compreendendo dois ou mais diferentes aumentadores de permeação podem também ser usados.[0046] Examples of permeation enhancers include, but are not limited to, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide (DMA), decylmethyl sulfoxide (C1O MSO), polyethylene glycol monolaurate (PEGML), propylene glycol (PG) , propylene glycol monolaurate (PGML), glycerol monolaurate (GML), lecithin, such as 1-substituted alkyl azacycloalkyl-2-ones, particularly 1-n-dodecylazacycloeptan-2-one, alcohols, and the like. The permeation enhancer can also be selected from vegetable oils, for example, safflower oil, cottonseed oil, or corn oil. Combinations comprising two or more different permeation enhancers can also be used.
[0047] Além disso, o termo "agente antimicrobiano" em geral inclui agentes que são capazes de evitar o crescimento de micróbios em uma preparação farmacêutica, particularmente em uma composição de acordo com a presente invenção. Exemplos de antimicrobianos adequados incluem, mas não são limitados a sais de clorexidina, tais como iodopropinil butilcarbamato, diazolidinil ureia, clorexidina digluconato, clorexidina acetato, clorexidina isetionato, cloridrato de clorexidina. Outros agentes antimicrobianos catiônicos podem também ser usados, tais como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, triclocarbono, poliexametileno biguanida, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de metilbenzetônio.[0047] Furthermore, the term "antimicrobial agent" in general includes agents that are capable of preventing the growth of microbes in a pharmaceutical preparation, particularly in a composition according to the present invention. Examples of suitable antimicrobials include, but are not limited to, chlorhexidine salts, such as iodopropynyl butylcarbamate, diazolidinyl urea, chlorhexidine digluconate, chlorhexidine acetate, chlorhexidine isethionate, chlorhexidine hydrochloride. Other cationic antimicrobial agents can also be used, such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, triclocarbon, polyiexamethylene biguanide, cetylpyridinium chloride, methylbenzetonium chloride.
[0048] Outros agentes antimicrobianos incluem, mas não são limitados a compostos fenólicos halogenados, tais como éter de difenila de 2,4,4'-tricloro-2-hidróxi (Triclosan), paraclorometa xilenol (PCMX);[0048] Other antimicrobial agents include, but are not limited to, halogenated phenolic compounds, such as 2,4,4'-trichloro-2-hydroxy diphenyl ether (Triclosan), xylenol parachloromethane (PCMX);
metil para-hidroxibenzoato; e álcoois de cadeia curta tais como etanol, propanol e semelhantes. De preferência, a concentração total do(s) dito(s) agente(s) antimicrobiano(s) está(ão) na faixa de 0,01 a 2% em peso, em relação ao peso total da composição em que está incluída.methyl parahydroxybenzoate; and short chain alcohols such as ethanol, propanol and the like. Preferably, the total concentration of said antimicrobial agent (s) is (s) in the range of 0.01 to 2% by weight, relative to the total weight of the composition in which it is included.
[0049] Em outras concretizações, a composição pode compreender entre 0,01 e 1,0% em peso, de preferência entre 0,09 e 0,2% em peso, mais de preferência cerca de 0,10 de metil paraidroxibenzoato (nipagina).[0049] In other embodiments, the composition may comprise between 0.01 and 1.0% by weight, preferably between 0.09 and 0.2% by weight, more preferably about 0.10 methyl parahydroxybenzoate (nipagine ).
[0050] De acordo com uma outra concretização, a composição da presente invenção tem propriedades adesivas, para garantir que a composição é mantida no contato direto e completo com a pele no sítio de aplicação durante o período de tempo total de administração de fármaco transdérmico. Adesividade pode ser obtida por incorporação de um ou mais polímeros adesivos para dentro das composições. Polímeros adesivos adequados para essa finalidade são em geral conhecidos pela pessoa versada. De preferência, uma poliamina ou um sal de poliamina tendo propriedades adesivas é usado como o(s) dito(s) polímero(s) adesivo(s).[0050] According to another embodiment, the composition of the present invention has adhesive properties, to ensure that the composition is maintained in direct and complete contact with the skin at the application site during the total transdermal drug delivery period. Adhesiveness can be achieved by incorporating one or more adhesive polymers into the compositions. Adhesive polymers suitable for this purpose are generally known to the skilled person. Preferably, a polyamine or a polyamine salt having adhesive properties is used as said adhesive polymer (s).
[0051] De preferência, as composições da presente invenção são auto-adesivas. Para tornar as composições auto-adesivas, elas podem conter um ou mais aditivos selecionados do grupo de agentes de pegajosidade grupo esse que inclui, mas não é limitado a, resinas de hidrocarboneto, derivados de colofônio, glicóis (tais como glicerol, 1,3-butanodiol, propileno glicol, polietileno glicol).[0051] Preferably, the compositions of the present invention are self-adhesive. To make the compositions self-adhesive, they may contain one or more additives selected from the group of tackifiers which includes, but is not limited to, hydrocarbon resins, rosin derivatives, glycols (such as glycerol, 1,3 -butanediol, propylene glycol, polyethylene glycol).
[0052] A presente invenção ulteriormente pertence a quaisquer concretizações da presente invenção que podem resultar de combinação de duas ou mais das concretizações descritas acima, ou de combinação de um ou mais características individuais que são mencionadas através de toda a descrição acima com qualquer uma das concretizações descritas acima da presente invenção.[0052] The present invention subsequently belongs to any embodiments of the present invention that may result from combining two or more of the embodiments described above, or from combining one or more individual characteristics that are mentioned throughout the above description with any of the embodiments described above of the present invention.
[0053] Em geral, as composições da presente invenção podem ser fabricadas por métodos convencionais. Amplamente, as composições da presente invenção são obteníveis por dissolução ou dispersão dos vários ingredientes (isto é, triptano, poliamina, ácidos, aditivos) em água ou uma mistura de solventes aquosa. A mistura resultante pode então ser borrifado sobre uma superfície plana ou despejado para dentro de moldes ou extrudados, e então deixados para solidificar para se obter composições de hidrogel tendo a forma desejada.[0053] In general, the compositions of the present invention can be manufactured by conventional methods. Broadly, the compositions of the present invention are obtainable by dissolving or dispersing the various ingredients (i.e., triptan, polyamine, acids, additives) in water or an aqueous solvent mixture. The resulting mixture can then be sprayed on a flat surface or poured into molds or extruded, and then left to solidify to obtain hydrogel compositions having the desired shape.
[0054] A presente invenção ulteriormente inclui o uso da(s) composição(ões) descrita(s) acima como um componente integral de um emplastro iontoforético, de preferência como um reservatório anódico do emplastro. De preferência, tal composição é incorporada no dito emplastro iontoforético durante a fabricação, para formar o reservatório anódico do emplastro. A forma e administração mencionada acima é obtenível por métodos de fabricação em geral conhecida na técnica. EP-A 2 285 362 mostra como a(s) composição(ões) acima pode(m) ser incluída(s) em um dispositivo iontoforético.[0054] The present invention subsequently includes the use of the composition (s) described above as an integral component of an iontophoretic patch, preferably as an anodic reservoir of the patch. Preferably, such a composition is incorporated into said iontophoretic patch during manufacture, to form the anodic reservoir of the patch. The form and administration mentioned above is obtainable by manufacturing methods generally known in the art. EP-A 2,285,362 shows how the above composition (s) can be included in an iontophoretic device.
[0055] Os métodos ulteriormente incluem métodos iontoforéticos para a administração transdérmica. Em geral, os métodos acima mencionados compreendem uma etapa de aplicação de uma composição de acordo com a presente invenção à pele do dito indivíduo, e permitindo que o agente ativo, por exemplo, sumatriptano contido na composição seja liberado a partir do mesmo e permea através da pele e entrem na circulação de sangue do dito indivíduo. Esse processo é aumentado por ontoforese.[0055] The methods subsequently include iontophoretic methods for transdermal administration. In general, the aforementioned methods comprise a step of applying a composition according to the present invention to the skin of said individual, and allowing the active agent, for example, sumatriptan contained in the composition, to be released from it and permeate through of the skin and enter the blood circulation of said individual. This process is increased by ontophoresis.
[0056] A seguir, a invenção e sua eficácia são ilustradas por meio de exemplos, juntamente com o desenho anexo.[0056] In the following, the invention and its effectiveness are illustrated by means of examples, together with the attached drawing.
[0057] A Figura 1 mostra a degradação de viscosidade durante um tempo da composição de acordo com a US- A 8.366.600 a 4°C e 15°C. Métodos[0057] Figure 1 shows the viscosity degradation over a period of the composition according to US-A 8,366,600 at 4 ° C and 15 ° C. Methods
[0058] Medições de condutividade foram realizadas por um condutômetro foram realizadas por um condutômetro VWR EC 300.[0058] Conductivity measurements were performed by a conductometer were performed by a VWR EC 300 conductometer.
[0059] O pH foi medido por um medidor de pH/Íon Seven Compact S220.[0059] The pH was measured by a Seven Compact S220 pH / Ion meter.
[0060] Medições de viscosidade foram realizadas por um reômetro Thermo Scientific Haake RheoStress 6000. Procedimento Experimental[0060] Viscosity measurements were performed by a Thermo Scientific Haake RheoStress 6000 rheometer. Experimental procedure
[0061] As composições foram preparadas com um equipamento de laboratório padrão (agitador, banho-maria, artigo de vidro). As composições foram preparadas como se segue:[0061] The compositions were prepared with standard laboratory equipment (shaker, water bath, glassware). The compositions were prepared as follows:
1. Vaso de reator foi enchido com água1. Reactor vessel was filled with water
2. metil para-hidróxi benzoato (Nipagin) foi adicionado sob agitação contínua2. methyl parahydroxy benzoate (Nipagin) was added under continuous stirring
3. Pré-mistura de Eudragit E100, ácido láurico e ácido adípico adicionada no vaso3. Premix of Eudragit E100, lauric acid and adipic acid added to the vessel
4. A solução foi então aquecida para 80ºC por duas horas enquanto se agitando continuamente4. The solution was then heated to 80ºC for two hours while stirring continuously
5. Solução foi resfriada para 25°C.5. Solution was cooled to 25 ° C.
[0062] A composição final e os parâmetros chave medidos são sumarizados nas Tabelas 1 (composição de acordo com US-A[0062] The final composition and the measured key parameters are summarized in Tables 1 (composition according to US-A
8.366.600) e 2 (composições com quantidade aumentada de Eudragit E 100 e ácido adípico).8,366,600) and 2 (compositions with increased amount of Eudragit E 100 and adipic acid).
A Tabela 1: Composição e parâmetros da composição de acordo com US-A 8.366.600 Exemplo comparativo (US-A 8.366.600 parágrafo [0063]) Matéria prima Quantidade Succinato de sumatriptano 4,00% Ácido láurico 3,40% Ácido adípico 0,27% Eudragit E 100 5,86% Nipagina 0,10% Aqua purificata 86,37% Condutividade 4,03 mS/cm pH 5,2 Viscosidade 221 mPas Razão de base/ácido 0,66 Frigoestabilidade * - * vide a explicação sob a tabela 2 Composições frigoestáveis com uma quantidade aumentada de Eudragit E 100 e ácido adípico (Exemplos 1-7)Table 1: Composition and composition parameters according to US-A 8,366,600 Comparative example (US-A 8,366,600 paragraph [0063]) Raw material Quantity Sumatriptan succinate 4.00% Lauric acid 3.40% Adipic acid 0.27% Eudragit E 100 5.86% Nipagine 0.10% Aqua purificata 86.37% Conductivity 4.03 mS / cm pH 5.2 Viscosity 221 mPas Base / acid ratio 0.66 Frigostability * - * see explanation under table 2 Frigestable compositions with an increased amount of Eudragit E 100 and adipic acid (Examples 1-7)
[0063] As composições frigoestáveis foram obtidos por aumento da quantidade de ácido adípico e Eudragit E 100. A formulação resultante e seus parâmetros chave são mostrados na Tabela 2.[0063] The frigoestable compositions were obtained by increasing the amount of adipic acid and Eudragit E 100. The resulting formulation and its key parameters are shown in Table 2.
Tabela 2: Composições frigoestáveis com Eudragit E 100 e ácido adípico e ácido láurico Matéria Prima Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Succinato de Sumatriptano 4,00% 4,00% 4,00% 4,00% 4,00% 4,00% 4,00% Ácido adípico 2,78% 2,64% 2,59% 2,53% 2,48% 2,43% 2,53% Ácido láurico 3,82% 3,63% 3,55% 3,48% 3,41% 3,34% 3,48% Eudragit E 100 19,08% 18,13% 17,74% 17,39% 17,03% 16,68% 18,00% Aqua purificata 70,22% 71,50% 72,02% 72,50% 72,97% 73,45% 71,89% Nipagina 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% Teor de sólidos [%] 29,78 28,50 27,98 27,50 27,03 26,55 28,11% Condutividade [mS/cm] 5,72 5,78 5,78 5,95 pH 5,74 5,69 5,81 5,73 Viscosidade [mPas] 2331 1236 809,9 510 396,4 303,6 828,5 Razão de Base/ácido 1,28 1,27 1,26 1,25 1,25 1,24 >1,30 Frigoestabilidade * ++ ++ ++ + + + +++ * - ruim (precipitação irreversível depois de 3 dias ou menos a 4°C; viscosidade reduzida) + boa (precipitação reversível depois de 3 dias a 4°C; viscosidade estável) ++ muito boa (precipitação muito pouca reversível, cristais muito pequeno depois de várias semanas a 4°C; viscosidade estável) +++ excelente (nenhuma precipitação depois de várias semanas a 4°C; viscosidade estável)Table 2: Frigestable compositions with Eudragit E 100 and adipic acid and lauric acid Raw material Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Sumatriptan succinate 4.00% 4.00% 4.00% 4.00% 4.00% 4.00% 4.00% Adipic acid 2.78% 2.64% 2.59% 2.53% 2.48% 2.43% 2.53% Lauric acid 3.82% 3, 63% 3.55% 3.48% 3.41% 3.34% 3.48% Eudragit E 100 19.08% 18.13% 17.74% 17.39% 17.03% 16.68% 18 , 00% Aqua purificata 70.22% 71.50% 72.02% 72.50% 72.97% 73.45% 71.89% Nipagina 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% Solid content [%] 29.78 28.50 27.98 27.50 27.03 26.55 28.11% Conductivity [mS / cm] 5.72 5 , 78 5.78 5.95 pH 5.74 5.69 5.81 5.73 Viscosity [mPas] 2331 1236 809.9 510 396.4 303.6 828.5 Base / acid ratio 1.28 1, 27 1.26 1.25 1.25 1.24> 1.30 Frigostability * ++ ++ ++ + + ++ ++ * * - poor (irreversible precipitation after 3 days or less at 4 ° C; reduced viscosity ) + good (reversible precipitation after 3 days at 4 ° C; stable viscosity) ++ very good (precipitated very little reversible action, very small crystals after several weeks at 4 ° C; stable viscosity) +++ excellent (no precipitation after several weeks at 4 ° C; stable viscosity)
[0064] A frigoestabilidade do Exemplo 3 é mostrado na Figura 2. Estudo pré-Clinico[0064] The frigo-stability of Example 3 is shown in Figure 2. Pre-Clinical Study
[0065] Um estudo pré-clínico foi realizado em 3 miniporcos Gõttingen SPF fêmeas por formulação por uso das composições de acordo com o Exemplo comparativo da US- A 8,366.600 parágrafo[0065] A preclinical study was carried out on 3 female Göttingen SPF minipigs per formulation using the compositions according to the Comparative Example of US-A 8,366,600 paragraph
[0063] (vide a tabela 1) e de acordo com Exemplo 4 da presente invenção (vide a tabela 2). Dois emplastros transdérmicos iontoforéticos contendo a mesma formulação (um ativado e um inativado) foram colocados dermicamente em cada animal por um período de 4 horas. Todas almofadas de fármaco nos emplastros continham 104 mg de sumatriptano succinato. O período de exposição tidos sido de 4 horas. Amostragem de sangue foi realizada nos seguintes pontos de tempo: pré-tratamento, e 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12 e 16 horas pós-tratamento. Concentrações de sumatriptano nas amostras de plasma foram determinadas usando extração de fase sólida para a preparação de amostra, seguido por LC-MS/MS. Os resultados do estudo são mostrados na Figura 3.[0063] (see table 1) and according to Example 4 of the present invention (see table 2). Two iontophoretic transdermal patches containing the same formulation (one activated and one inactivated) were placed dermally on each animal for a period of 4 hours. All drug pads on the patches contained 104 mg of sumatriptan succinate. The exposure period had been 4 hours. Blood sampling was performed at the following time points: pre-treatment, and 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 12 and 16 hours post-treatment treatment. Sumatriptan concentrations in plasma samples were determined using solid phase extraction for sample preparation, followed by LC-MS / MS. The results of the study are shown in Figure 3.
[0066] A Figura 3 mostra a concentração de plasma dependente de tempo de sumatriptano usando as composições de acordo com o Exemplo comparativo e de acordo com Exemplo 4.[0066] Figure 3 shows the time-dependent plasma concentration of sumatriptan using the compositions according to the Comparative Example and according to Example 4.
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