BR112020003977A2 - biomaterial particulado contendo partículas com formas geodésicas, método de obtenção e uso para preenchimento ou substituição de tecido ósseo - Google Patents

Abstract

  Biomaterial particulado que contém partículas com formas geodésicas para preenchimento ou substituição de tecido ósseo, e um método para preparar o biomaterial particulado que contém partículas com formas geodésicas para preenchimento ou substituição de tecido ósseo, preparado por meio da técnica de prototipagem rápida (PR) onde as referidas partículas possuem formas geodésicas semiesféricas não prismáticas.

Description

BIOMATERIAL PARTICULADO CONTENDO PARTÍCULAS COM FORMAS GEODÉSICAS, MÉTODO DE OBTENÇÃO E USO PARA PREENCHIMENTO OU SUBSTITUIÇÃO DE TECIDO ÓSSEO

RELATÓRIO DESCRITIVO Campo da Invenção

[001] A presente invenção tem relação com uma partícula de preenchimento, consistindo em um biomaterial para aplicação em um enxerto sintético de tecido ósseo ou outro tecido conjuntivo, feita por meio da técnica de prototipagem rápida (PR) de impressão 3D, possui uma geometria complexa, não prismática, preferencialmente geodésica semiesférica.

[002] Onde a geometria complexa se encarrega da análise de espaços topológicos que têm certa estrutura adicional: localmente são similares a um espaço real ou complexo. Exemplos concretos disto são as chamadas Superfícies de Riemann, as quais são "localmente planas"; isto é, semelhantes a um espaço real de dimensão 2 (ou um complexo de dimensão 1). Aqui podemos pensar em uma esfera (que globalmente não é plana, mas se nos imaginamos pequenos em pé sobre ela e vermos próximo ao nosso redor, a vemos plana), em um pneu ou rosca (chamado toro complexo), ou no que resulta de pegar 2 pneus, ou 3 etc. Dentre estes espaços, chamados Variedades Complexas, nos interessamos particularmente por aqueles que possuem simetrias, isto é, aqueles que são esteticamente mais interessantes.

[003] Algumas destas variedades têm uma representação como solução de sistemas de equações polinomiais em algum espaço maior. Entre elas estão as chamadas Variedades Abelianas, que foram extensivamente estudadas por Riemann, Abel e Poincaré. Seu estudo atualmente está revitalizado pois foram encontradas aplicações no campo da Física e para ele é necessário descrevê-

las como variedades de Prym-Tyurin: variedades que vivem dentro de outra e possuem certas propriedades boas neste contexto.

[004] - A geometria não prismática tem relação com antiprismas, onde as bordas de união e as faces não são perpendiculares às faces da base. Isto se aplica se as faces de união são retangulares. Se as bordas de união e as faces não são perpendiculares às faces da base, se chama prisma oblíquo.

[005] - A geodésica semiesférica tem relação com um domo geodésico que é parte de uma esfera geodésica, um poliedro gerado a partir de um icosaedro ou um dodecaedro, ainda que possam ser gerados a partir de qualquer um dos sólidos platônicos. As faces de uma cúpula geodésica podem ser triângulos, hexágonos ou qualquer outro polígono. Os vértices devem coincidir todos com a superfície de uma esfera ou um elipsoide (se os vértices não permanecem na superfície, a cúpula ou domo já não é geodésico). O número de vezes que as arestas do icosaedro ou dodecaedro são subdivididas dando lugar a triângulos menores é chamada a frequência da esfera, ou cúpula geodésica. Desta forma, eles geralmente têm domos desde a frequência 1 (VI) até a sexta (V6). Quanto maior é a frequência, mais o domo se assemelha a uma esfera, já que contém maior número de vértices. Estado da Técnica

[006] Na técnica anterior no âmbito da cirurgia ortopédica e as aplicações dentais, existe atualmente uma grande necessidade de materiais de implante biocompatíveis e biorreabsorvíveis que possam ser utilizados como substituto ósseo. Isto inclui casos como a perda de tecido ósseo devido a doença periodontal, aumento de crista, defeitos ósseos ou cavidades ósseas provocadas por traumas ou cirurgias, e fusão espinhal. Após a implantação, o substituto ósseo é reabsorvido e substituído pela formação de um novo osso, o que leva tempo.

[007] Atualmente, na cirurgia ortopédica, o osso autógeno tem sido utilizado com bastante frequência para a reparação óssea ou substituição de tecido ósseo. O osso autógeno tem boa biocompatibilidade, não está sujeito a rejeição imunológica e induz o crescimento ósseo. No entanto, requer uma cirurgia complementar e, portanto, aumenta a carga sobre o paciente enquanto atrasa sua recuperação. Por outro lado, tanto o osso homogêneo proveniente de outras fontes humanas, como o osso heterogêneo de fontes animais, sofre sempre pelas desvantagens de reações imunológicas adversas. Isto resultará em uma reação inflamatória e rejeição após a implantação.

[008] Foi determinada a qualidade de documentos mais próximos da presente solicitação de invenção das patentes de invenção.

[009] 1. Revestimento poroso para um implante médico, no qual o revestimento poroso compreende um material poroso de memória de forma que é detalhado a seguir;

[0010] A patente norte-americana US 20160184103A1. Revestimento poroso para implantes ortopédicos que utilizam materiais porosos com memória de forma. O resumo indica um revestimento poroso para um implante médico, no qual o revestimento poroso compreende um material poroso com memória de forma.

[0011] A invenção proporciona um novo implante dinâmico poroso que consiste em um material com memória de forma, por exemplo, Nitinol, ligas de titânio beta ou totalmente beta, polímeros de memória de forma (copolímeros de blocos termoplásticos) e sistemas de polímeros de memória de forma biodegradáveis, todos os quais podem ser processados para ter superelasticidade e/ou recuperação da forma. Estes implantes porosos dinâmicos compreendem uma estrutura porosa 3D, como por exemplo de favo de mel. Os poros podem ser infiltrados com uma mistura de hidroxiapatita, fosfato tricálcico e outros agentes promotores ósseos conhecidos na técnica. Esta invenção encontra utilidade como implante dinâmico poroso onde a fixação e a osseointegração são essenciais, por exemplo, preenchimentos para porções escavadas em ossos, espaçadores de cimento, aumentos de cone femoral e tibial, contrafortes, gaiolas e outros dispositivos de aumento ósseo incluindo cunhas ósseas tais como cunhas de Cotton e Evans.

[0012] Com a presente invenção, a estrutura de favo de mel pode ser 3D, tal como uma estrutura de dodecaedro, semelhante à geometria das bolas nano-bucky, e pode ser superelástica e/ou ter SME (efeito de memória de forma por meio de mudanças de temperatura). Também pode ser composto de um padrão repetitivo de diamantes, hexágonos, ou qualquer outra forma.

[0013] Esta patente descreve um implante médico que compreende um material poroso dinâmico, onde o material poroso dinâmico compreende uma estrutura porosa formada de um material com memória da forma. É mencionado que a estrutura porosa compreende um modelo de repetição regular. A estrutura porosa compreende uma estrutura celular hexagonal ou uma estrutura celular de dodecaedro. O implante compreende uma estrutura singular. O implante tem uma base não-dinâmica e uma superfície dinâmica.

[0014] Com a atual invenção a estrutura hexagonal pode ser 3D, tal como uma estrutura de dodecaedro, semelhante à geometria das bolas bucky (Fulereno esférico), e pode ser superelástica e/ou ter SME (efeito de memória de forma através de mudança de temperatura). Pode também ser composta de um modelo de repetição de diamantes, de hexágonos, ou de qualquer outra forma.

[0015] Em resumo, a patente US201600018410A1 fala de um revestimento superficial o qual possui uma certa porosidade em 3D tipo colmeia de abelha. Em vez disso, a presente invenção divulga partículas de preenchimento que possuem uma superfície porosa, mas cada partícula é uma unidade individual e não formam um revestimento contínuo como indica esta patente. Em nosso caso, a superfície criada pela interseção de várias partículas é de caráter descontínuo e não uniforme. Com uma porosidade superficial e que pode atravessar também a espessura da partícula.

[0016] Outro documento é o pedido de patente chinês número CN10338866145B, o qual descreve um método para o desenho de uma preparação de um corpo de um modelo digital. Onde é descrito um método de desenho de modelo digital de corpo de preparação dental, referente à digitalização oral, um campo do desenho assistido por computador médico. O método compreende o estabelecimento de um modelo de dados e pré-processamento, extração de dentes, o modelo de objeto preliminar é o modelo de desenho de avaliação parametrizado da qualidade com a modificação, de quatro etapas. Modelo de guia tipo de método de geração da interação homem-máquina simples deste desenho, alto grau de automatização, não somente pode gerar com êxito o objeto de cópia de segurança dos dentes, modelo que cumpre vários índices médicos, mas também personalizado, modificação paramétrica e a realização da avaliação da qualidade no resultado. O método de desenho reduz em grande medida o tempo e o custo de tratamento da preparação oral do cirurgião- dentista e melhorar o conforto e a eficiência da reparação, o campo da preparação oral assistida por computador tem um importante valor de aplicação.

[0017] Este documento descreve um método de desenho digital para a preparação de modelos dentais, o utiliza para calcular o eixo largo da extração dental baseado em algoritmos hierárquicos geodésicos para extrair os dentes de eixo largo.

[0018] Um terceiro documento que se cita é a patente europeia WO 2009048314A1, cujo título: Uma matriz escalonável para o cultivo in vivo de ossos e cartilagens. Esta invenção descreve um sistema de implantes para a regeneração in vivo de osso e cartilagem estável, e em particular a dispositivos especificamente formados como receptáculos para construções de scaffolding que em conjunto formam uma matriz estável para a regeneração de osso e cartilagem in vivo.

[0019] Os inventores do presente pedido de patente observaram a partir da literatura e da experiência pessoal que a maioria dos materiais substitutivos ósseos disponíveis na atualidade, ainda que sejam bons para proporcionar osteocondução (e osteoindução em alguns casos), carecem da resistência necessária para suportar forças de compressão e outras. Uma vez utilizados, a maioria destes materiais não tem as propriedades anisotrópicas do osso até que aconteça a cicatrização - um processo que leva de 6 a 8 semanas. Certas formas específicas, quando são aplicadas a material substitutivo ósseo, metal ou plástico (particularmente aqueles elaborados utilizando a tecnologia SLM ou SLS existente) obtêm resistência à compressão através do empilhamento. Estas formas podem ser amplamente descritas como poliédricas. Também são empilháveis, aqui se define como a tendência a formar uma estrutura conjunta estável quando se agregam em estreita proximidade no espaço tridimensional. Esta propriedade também está presente na natureza e permite construir estruturas discretas aparentemente pequenas em estruturas robustas maiores. No entanto, a maioria das formas poliédricas foram descritas em geometria euclidiana e outra, mas raramente se encontram na natureza. Adicionalmente, até agora não foi óbvio nem simples, elaborar tais formas a partir de materiais disponíveis. A presente invenção demonstra a elaboração atual por SLM de formas poliédricas que são pequenas, estáveis, que podem ser facilmente empilháveis em conjunto e possuem várias outras propriedades descritas de forma mais completa a seguir.

[0020] O dispositivo primário, que é uma unidade do sistema de (scaffolding) andaimes de escala meso final, é um receptáculo poliédrico. Os especialistas nesta área das matemáticas e geometria saberão que o termo poliedro pode ser definido como um objeto tridimensional composto de um número de superfícies poligonais, que inclui mas não se limita a todos os poliedros descritos como Platônicos, Arquimedes, Kepler- Poinsot, que têm uma simetria tetraédrica/octaédrica/lisoescárea, desnudos não-convexos, prismas/antiprismas, sólidos de Johnson, quase faltantes, toroides de Stewart, pirâmides e cúpulas geradas assim como as versões compostas e/ou estreladas de todas as previamente mencionadas, incluindo também esferas geodésicas, domos geodésicos ou seções de esferas geodésicas e domos.

[0021] Em particular, de todos os poliedros conhecidos, algumas formas altamente preferidas são o dodecaedro, o prisma hexagonal, o antiprisma hexagonal, a dipirâmide pentagonal e o tetraedro.

[0022] Este documento descreve adicionalmente um receptáculo construído ou formado na forma de qualquer poliedro conhecido, com um tamanho sobre um 1 micrômetro ao longo de qualquer uma de suas dimensões, formada precisamente por qualquer método de criação rápida de protótipos (fusão a laser particularmente seletivos e/ou sinterizado seletivo por meio de laser), ou qualquer outro método de fabricação, montagem, extrusão ou fundição capaz de criar formas tridimensionais precisas usando metais, ligas, polímeros, cerâmica, plástico, gel, ou outro material fluído sólido ou viscoso, e qualquer combinação dos mesmos, com o propósito de implantação diretamente ou indiretamente em uma cavidade, buraco, a superfície ou outro espaço independente ou da zona dentro do osso ou cartilagem ou outro tecido de um sujeito mamífero, onde se requer a regeneração de osso ou cartilagem ou outro tecido.

[0023] Portanto, em resumo, a patente WO2009048314 Al descreve uma matriz volumétrica escalável para cobrir o defeito completamente e aguentar as cargas biomecânicas externas. Esta matriz pode ser poliédrica, mas também em segmentos geodésicos. A presente invenção divulga partículas que, ao atuar individualmente, mas interconectadas, também conseguem cobrir o defeito volumetricamente em sua totalidade, mas entre os interstícios das partículas há um material macio (geralmente sangue coagulado) que atua como uma almofada amortecendo as cargas biomecânicas externas. Cargas que também se transmitem às partículas, mas ao poderem estas moverem-se livres umas entre as outras, distribuem melhor a carga entre as mesmas e o material macio.

[0024] A presente invenção divulga partículas que exploram a característica geométrica de um segmento geodésico, mas são entidades individuais que se orientam no leito a se preencher de maneira não-periódica e aleatória. Em contraste, a patente citada previamente fala de uma matriz volumétrica (óssea em contínuo) cuja organização de subunidades (não partículas) é periódica e fixa.

[0025] Portanto, os documentos analisados e apresentados não guardam relação com a partícula do presente pedido. A presente partícula pode ter uma grande quantidade de características, em particular as geodésicas, além de porosidade e composição intrínseca (fatores de crescimento e fatores de quimiotaxia).

[0026] Existem documentos que mencionam explicitamente o termo "geodésica" como uma possível estrutura geométrica a ser usada em um preenchimento ósseo, a estrutura da matriz de regeneração descrita nesses documentos é volumétrica, contínua e regular.

[0027] Na atualidade, diante do dano ósseo, a reparação com enxertos de osso do mesmo paciente (autoenxertos) são a alternativa com melhor prognóstico, mas implicam em uma cirurgia adicional na área doadora.

[0028] Os enxertos de biomateriais particulados cerâmicos são uma alternativa, mas geralmente com resultados imprevisíveis por serem constituídos de partículas sólidas, de geometria irregular, o que não favorece a regeneração celular entre partículas ou menos em seu interior, o que não assegura a vitalidade do enxerto em seu conjunto, especialmente no centro de enxertos de volumes maiores. Múltiplos estudos

(Killian e outros 2010; Gentleman e outros 2009; Lunch e outros 2011; Tymchenko e outros 2007; Maduram e outros 2008) sugerem que a porosidade e a geometria do substrato que compõe o enxerto favorece a motilidade e a multiplicação celular e até mesmo teriam um efeito indutivo sobre a diferenciação a osteoblastos de células mesenquimais adultas (MSC) que se depositem sobre estas superfícies. Outros estudos (Mathur e outros 2012; Sanz-Herrera e outros 2009) demonstraram que em superfícies curvas o crescimento e desenvolvimento celular é precoce e com maior rapidez que em superfícies planas. Surge então a pergunta de como fabricar partículas de tamanho pequeno, porosas, com geometrias específicas apropriadas e a custos competitivos.

[0029] Uma alternativa são as tecnologias de fabricação por prototipagem rápida (PR), desenvolvidas por várias empresas, disponíveis no mercado há anos.

[0030] Algumas das vantagens que são proporcionadas pela presente Invenção: A presente invenção tem relação com uma partícula de preenchimento utilizada como enxerto sintético de tecido ósseo. A partícula de preenchimento referida é elaborada por meio da técnica de prototipagem rápida de impressão 3D, obtendo-se assim deste modo uma partícula de preenchimento desenhada computacionalmente e depois miniaturizada, de geometria complexa, não prismática e geodésica semiesférica.

[0031] A partícula de preenchimento obtida através da técnica de prototipagem rápida, possui um tamanho não maior do que 3.000 mícra de largura (entre os extremos do eixo longitudinal maior) e é elaborada a partir de um material que é um pó rico em sulfato de cálcio (material biorreabsorvível),

o qual posteriormente é convertido em fosfato de cálcio (material biocompatível) mediante um processo de intercâmbio de íons realizado em um meio aquoso rico em íons de PO4- a uma certa temperatura e durante um certo tempo.

[0032] Particularmente, a curvatura da geometria das partículas e sua microporosidade, desenhadas computacionalmente, se encontram parametrizadas de acordo com a espessura, longitude dos eixos maior e menor da geodésica, onde seu raio de curvatura, ângulo de vértice e largura de eixo maior favorecerá o crescimento e diferenciação celular em relação aos osteoblastos dentro do leito receptor ósseo.

[0033] A superfície côncava por um lado e convexa do outro (geodésica, semiesférica).

[0034] A superfície microporosa, com pequenos canais ou tubos para dentro, interconectados, que permitem o desenvolvimento celular e a geração de redes vasculares para dentro.

[0035] Seu desenho é realizado computacionalmente, estudado e calibrado empregando qualquer software CAD; e posteriormente miniaturizado.

[0036] Tanto o pó como o líquido aglutinante do pó na impressão 3D por Prototipagem Rápida, contém fatores de crescimento e quimiotáticos para células-tronco mesenquimais, os quais ficam impregnados na partícula e posteriormente vão se liberando lentamente no meio, na medida que a partícula começa a se reabsorver;

[0037] Ao serem preparadas por meio de impressão 3D, por Prototipagem Rápida, seus custos de produção diminuem de forma significativa.

[0038] Em resumo, tem-se uma partícula de preenchimento bioabsorvível e biocompatível, de forma geodésica semiesférica (geometria não-óbvia), microporosa, impregnada com fatores de crescimento e proteínas de ligação de MSC, que promove e facilita a multiplicação celular em sua superfície, dentro dela entre as partículas aglomeradas (características osteocondutoras, osteoindutoras e osteoprogenitoras).

[0039] A presente invenção permitirá adicionalmente introduzir no mercado dos preenchimentos ósseos aloplásticos, uma alternativa para favorecer a regeneração de tecidos do leito receptor, graças à exploração da curvatura da superfície que preenchem a cavidade e sobre as quais se desenvolve a atividade de regeneração tecidual, produto das células mesenquimais que podem chegar na área ou bem ser aplicadas diretamente como parte complementar ao tratamento de preenchimento.

[0040] A partícula para o biomaterial também pode ser empregada em: Traumatologia e Ortopedia, Neurocirugia, Cirugia Maxilofacial, Cirugia Oral. Breve Descrição das Figuras

[0041] A Figura 1 mostra uma vista em elevação da partícula.

[0042] A Figura 1A mostra uma vista em perspectiva de planta superior, da partícula.

[0043] A Figura IB mostra um corte da partícula.

[0044] A Figura 2 mostra uma Figura baseada em uma microfotografia de uma coleção de partículas.

[0045] A Figura 3 mostra um desenho computacional em 3D de uma vista em perspectiva de uma partícula.

[0046] A Figura 4 mostra uma Figura baseada em uma microfotografia de partículas recém elaboradas por meio da técnica de prototipagem rápida (PR) de impressão 3D.

[0047] A Figura 5 mostra uma Figura baseada em uma microfotografia de partículas enxertadas (imagem Micro-CT).

[0048] A Figura 6 mostra uma Figura baseada em uma microfotografia da regeneração óssea em calota craniana de rato (imagem Micro-CT) Breve descrição da Invenção

[0049] A presente invenção tem relação com uma partícula de preenchimento microporosa, biologicamente ativa, que opera como material de enxerto sintético de tecido ósseo, elaborada por meio da técnica de prototipagem rápida (PR) de impressão 3D, isto através de múltiplas camadas de pó, de espessura fina e de um sistema de injeção de líquidos, de modo que os líquidos projetados sobre a camada de pó são absorvidos por esta, produzindo-se a aglomeração destes. O que permite dar à partícula uma geometria complexa, geodésica semiesférica, não- prismática. A partícula possui um tamanho não maior do que

3.000 mícra e não menor do que 300 mícra de comprimento em seu diâmetro maior, e é elaborada a partir de um material em pó rico em sulfato de cálcio (material biorreabsorvível), as partículas são então aquecidas durante 15 a 25 minutos a uma temperatura de entre 250 a 325°C, as referidas partículas são posteriormente convertidas em fosfato de cálcio (material biocompatível) por meio de um processo de troca de íons, realizado em um meio aquoso rico em íons de PO4- a uma temperatura de entre 70 e 120°C durante um período de tempo de entre 2 e 8 horas. As características de curvatura da geometria das partículas e sua microporosidade são desenhadas de forma computacional e estão parametrizadas de acordo com a espessura (300-500 mícra) e o comprimento dos eixos maior (500-3.000 mícra) e menor (300-1.500 mícra) do segmento geodésico, seu raio de curvatura, ângulo do ápice.

A geometria da partícula de preenchimento permitirá favorecer o crescimento e a diferenciação celular em relação aos osteoblastos dentro do leito receptor ósseo, entre as partículas aglomeradas e para o interior das mesmas.

É sabido que a microtopografia do substrato no qual se encontram as células mesenquimais (MSC) presentes no leito ósseo, afeta a magnitude das forças contráteis (centenas de micronewtons) que a maquinaria celular deve exercer para se mobilizar ou se manter aderida à superfície.

Deste modo, as superfícies curvas — côncavas e convexas — ao diminuir estes esforços de contratilidade, favoreceriam a aderência celular, enquanto que superfícies menos côncavas favoreceriam a locomoção celular.

Por outro lado, a magnitude do raio da curvatura é de (2.000-5.000 mícra) da superfície do substrato também influirá nas linhas celulares de diferenciação que terá a célula mesenquimal.

Deste modo, as superfícies planas e convexas favorecerão a diferenciação dos osteoblastos.

A macrogeometria côncavo-convexa também assegura a interconectividade das partículas e seu acoplamento mecânico, processo que ocorre quando as partículas são depositadas no interior do leito ou defeito ósseo de maneira aleatória; favorecendo sua compactação e sua estabilidade volumétrica do conjunto, mas ao mesmo tempo permitindo uma rede de canais interiores para que o fluído celular possa se mobilizar e regenerar o tecido.

Adicionalmente, estes canais favoreceriam a geração de múltiplos núcleos de neoformação óssea no interior do enxerto, não dependendo somente da neovascularização periférica, proveniente do leito receptor.

As partículas possuem a resistência mecânica do sulfato de cálcio hemi-hidratado (resistência à compressão 2 a 9 MPa; resistência à tração entre 1 a 4 MPa; módulo elástico de 3 a 5,5 GPa) para permitir sua manipulação e aplicação dentro do leito, sem que percam sua forma original, muito pelo contrário, e graças ao acoplamento favorecido pelas suas superfícies côncavo-convexas permitirão reconstruções tridimensionais estáveis do enxerto, ainda na ausência total ou parcial de alguma das paredes do leito receptor. Finalmente, a partícula desenvolvida pode ser complementada com fatores de crescimento bioativos ou aplicada em conjunto com concentrados de plaquetas ou concentrados de células estromais, para favorecer a taxa de proliferação e de diferenciação das células mesenquimais em osteoblastos dentro do leito ósseo para regenerar, em ao menos uns 30%, de acordo com resultados obtidos de testes preliminares comparativos realizados in vitro e in vivo, experimentais em animais. Resistência Mecânica Sulfato de Cálcio Hemidratado Tabela 1 Resistência à Resistência à Módulo elástico compressão MPa tração MPa GPa 2 a 9 1 a 4 3 a 3,5

[0050] Em resumo, se estima conveniente proteger o desenho e o método para obter uma partícula bioabsorvível e biocompatível, em forma de segmento geodésico semiesférico, microporosa, impregnada com fatores de crescimento, fatores quimiotáticos e proteínas de ligação de MSC, que promovem e facilitam a multiplicação celular em sua superfície, o processo de multiplicação celular, mitose, é a divisão de uma célula em outras duas. É a forma em que as células se multiplicam, dentro dela e entre as partículas aglomeradas.

Descrição Detalhada da Invenção

[0051] A presente invenção está relacionada com uma partícula de preenchimento utilizada como enxerto sintético de tecido ósseo, tecido de dentina.

[0052] A partir da impressão 3D utilizando o método de injeção de líquido aglutinante, se obtém uma partícula de preenchimento de geometria complexa, não prismática e geodésica semiesférica.

[0053] A partícula de preenchimento obtida através da técnica de impressão 3D de pó com injeção de líquido aglutinante (majoritariamente água e surfactante) possui um tamanho não maior do que 3.000 mícra de comprimento de eixo maior e é elaborada em um material que é um pó rico em sulfato de cálcio (material biorreabsorvível), o qual é convertido então em fosfato de cálcio (material biocompatível) mediante um processo de intercâmbio de íons realizado em um meio aquoso rico em íons de PO4- (solução de fosfato de amônio em molalidade de 1-3 M, Tabela 2) - a uma temperatura de entre 70-120°C e durante 2 a 8 h. Tabela 2 Procedimento de Preparação de Biomaterial Secagem das Partículas de Sulfato de Cálcio, Troca Iônica Solução de Fosfato de Amônio Partícula Mol Troca iônica Temperatura oC Horas Sulfato de cálcio 1-3 2 a 8 70 a 120

[0054] No caso específico da presente invenção, trata-se de uma partícula individual com geometria de segmento "geodésico", a qual formará parte do preenchimento. A geometria geodésica é aquela que é formada por uma malha triangular, e por sua derivação, a estrutura triangular é autossustentável,

transfere suas faces a seus vértices chamados nós de transferência de carga.

[0055] Muito comumente isto se relaciona com as cúpulas, ou a geometria da terra, pela forma que carrega. "O plano osculatório da geodésica é perpendicular em qualquer ponto ao plano tangente à superfície. As linhas geodésicas de uma superfície são as linhas "mais retas" possíveis (com menor curvatura) fixado um ponto e uma determinada direção sobre a referida superfície"

[0056] Este preenchimento, apesar de formar e preencher um espaço volumétrico de um defeito ósseo, seu empilhamento não obedece a um padrão regular, pois não se trata de uma matriz ou scaffold ou andaime contínuo, mas corresponde a um conjunto de partículas depositadas, que são aglomeradas aleatoriamente, muitas vezes com coincidências côncavo-convexas, e que são aglomeradas entre elas graças à irregularidade dada pela porosidade de suas superfícies, constituindo em seu conjunto um andaime volumétrico de reconstrução óssea, estável, ainda sem a presença de todas as paredes de contenção do leito receptor.

[0057] No caso da partícula da presente invenção o empilhamento é aleatório. A forma que as partículas ocupam o volume do leito ósseo em cada caso é de forma distinta, aleatória, havendo acoplamento côncavo-convexo em muitas ocasiões entre as partículas, obtendo-se unidades concêntricas de neoformação óssea com interstícios entre as partículas e entre estas unidades de formação óssea.

[0058] Em um padrão volumétrico regular, a localização dos interstícios é sempre conhecida ou previsível, isto é, especialmente mais rígida, enquanto que no caso da presente invenção este padrão é mais flexível e adaptável ao tipo de leito.

[0059] O desenvolvimento deste biomaterial particulado para preenchimento ósseo, cujas principais vantagens são que os processos reparativos sejam mais previsíveis e pelo menos uns 30% mais rápidos, recuperando o quanto antes a anatomia e a função das estruturas danificadas, permitindo ao paciente voltar o quanto antes para sua vida normal.

[0060] A presente invenção tem por objetivo preparar um biomaterial particulado microporoso com uma geometria de segmento geodésico. Os resultados de testes indicam que é possível imprimir partículas em sulfato de cálcio e transformá- las então em fosfato de cálcio, por meio de processos de troca iônica. Inicialmente, as propriedades osteocondutoras e osteoindutoras deste biomaterial particulado, fabricado com o sistema de PR, foram avaliadas por meio de testes in vitro clássicos de desenvolvimento celular, onde células mesenquimais derivadas da polpa dentária proliferaram em contato íntimo e dentro das partículas. Posteriormente, estas células mesenquimais se diferenciaram de osteoblastos, propriedades que foram avaliadas por microscopia óptica, levando em conta a morfologia celular, com manchas dos depósitos de cálcio com vermelho de Alizarina e com marcadores precoces de diferenciação osteogênica (expressão de RUNX2). Posteriormente, foram avaliadas em um modelo experimental in vivo em um modelo experimental murino. As imagens obtidas foram analisadas com micro-CT, as que validaram os resultados a respeito dos da literatura científica atual. Conclui-se que a geometria da partícula que se propõe no presente pedido, favorece o acoplamento das partículas entre si e o crescimento celular entre elas, nos espaços que se formaram entre as superfícies das partículas, topograficamente curvas. Esta inovação na forma e na superfície, que permite o acoplamento das partículas, gera unidades concêntricas que facilitam o crescimento celular, com o que se pode obter melhores resultados em enxertos de grande volume, com focos de neovascularização no centro do enxerto e não apenas nas paredes do leito receptor. Esta partícula de preenchimento ósseo estaria orientada a satisfazer as necessidades cirúrgicas dos ortopedistas, neurocirurgiões, maxilofaciais e dentistas em geral, diante do desafio de preencher defeitos ou cavidades ósseas de certo volume (maior do que um centímetro cúbico), com um bom prognóstico, especialmente se estas são de grande volume. A presente invenção representa além disso uma interessante economia na área da Saúde tanto nacional como mundial, ao possibilitar a produção de grandes quantidades de partículas impressas por prototipagem rápida com um custo de produção bem baixo.

[0061] O Biomaterial da presente invenção pode ser aplicado em: - Enxerto ósseo em osteotomias e artrodese de coluna vertebral (Traumatologia e Neurocirugia) - Enxerto ósseo como preenchimento na inserção de próteses de quadril (Traumatologia) - Enxerto ósseo para o selamento de craniotomias de abordagem (Neurocirugia) - Enxerto ósseo de cavidades residuais na mandíbula ou maxilar, depois da remoção da lesão cística ou tumoral (Cirugia Oral/Maxilofacial) - Enxerto ósseo na recuperação de altura de cristas ósseas alveolares (Cirugia Oral) - Enxerto de alvéolos residuais depois de uma exodontia (Cirugia Oral)

[0062] Os elementos empregados na preparação do biomaterial particulado da presente invenção são: i) Sulfato de cálcio, em pó. ii) Impressão 3D por Prototipagem Rápida iii) Células-tronco derivadas da polpa dentária Procedimento de Preparação do Biomaterial:

[0063] As partículas de sulfato de cálcio são secas e então submetidas à troca iônica em solução de fosfato de amônio durante 2 a 8 horas e a uma temperatura de entre 70 e 120°C, então as partículas resultantes são lavadas em água destilada durante 2 a 5 minutos, em seguida secas sobre papel absorvente em contato com ar atmosférico por 1 hora.

[0064] Foram geradas partículas de acordo com a técnica previamente descrita. i) As partículas geradas foram depositadas em placas de cultivo com células-tronco mesenquimais de diversas fontes (tecido adiposo, polpa dentária, papila dentária) obtendo-se desenvolvimento celular sobre sua superfície em todas as alternativas; ii) As partículas serviram de estrutura de suporte (scaffold) para todas as fontes de células-tronco estudadas; iii) As partículas foram deixadas em repouso por 12 horas em um meio de cultivo (D-MEM) com células-tronco, obtendo-se aderência e incorporação dos elementos celulares em sua superfície e para seu interior. iv) As partículas "carregadas" com células-tronco, foram enxertadas em defeitos ósseos criados experimentalmente no crânio de um rato, obtendo-se resultados que demonstram uma neoformação óssea pelo menos uns 30% mais rápida e eficaz que no lado de controle. Exemplo de aplicação: Procedimento de Preparação do Biomaterial:

[0065] As partículas de sulfato de cálcio são secas dentro de um forno a 300°C por 10 minutos, então submetidas a troca iônica em solução de fosfato de amônio durante 4 horas e a uma temperatura de 80°C, então as partículas resultantes são lavadas em água destilada durante 3 minutos, em seguida secas sobre papel absorvente em contato com ar atmosférico por 1 hora.

[0066] Foram geradas partículas de acordo com a técnica previamente descrita. i) As partículas geradas foram depositadas em placas de cultivo com células-tronco mesenquimais de polpa dentária, obtendo-se desenvolvimento celular. ii) As partículas serviram de estrutura de suporte (scaffold) para a fonte de células-tronco estudada; iii) As partículas foram deixadas em repouso por 12 horas em um meio de cultivo (D-MEM) com células-tronco, obtendo-se aderência e incorporação dos elementos celulares em sua superfície e para seu interior. iv) As partículas "carregadas" com células-tronco foram enxertadas em defeitos ósseos criados experimentalmente na calota craniana de um rato, obtendo-se resultados que demonstram uma neoformação óssea de pelo menos uns 30% mais rápida e eficaz que no lado de controle. Experimento: Modelo experimental foi realizado em um calota craniana (crânio) de rato.

[0067] O protocolo operatório do rato foi o seguinte, diferenciando-se somente na biopartícula usada no parietal esquerdo e parietal direito com biopartículas com soro fisiológico. Trepanação: Crânio, parietal esquerdo Biopartículas com DP-MSC (células mesenquimais derivadas de polpa dentária; em inglês) Trepanação 2: Calota craniana, Parietal direito → Biopartículas com SF (soro fisiológico)

[0068] Os detalhes do protocolo são: • Espécime em posição dorsal, fixado na mesa operatória com suporte cefálico ad hoc. • Campo operatório, com iodopovidona. • Abordagem da calota craniana com incisão linear oblíqua anteroposterior do plano dérmico e periósteo. • Exposição do plano ósseo da calota craniana, para ambos os lados da linha mediana. • Trepanação do osso parietal esquerdo, com trefina de 5,0 mm de diâmetro externo, com preservação da dura-máter. • Trepanação é repetida do lado direito da linha mediana, separadas por uma ponte óssea de 3 mm da trepanação paramediana esquerda. • Limpeza cirúrgica de ambos os leitos cirúrgicos, hemostasia e enxerto de: o Partículas GeoBone® impregnadas com DP-MSC na trepanação esquerda o Partículas GeoBone® impregnadas com soro fisiológico do lado direito; • Ambas as trepanações são cobertas com uma lâmina de membrana de regeneração guiada reabsorvível, (de uso clínico,

disponível no mercado). • Fecha em um plano, com Ethilon 3-0. Resultados Tabela 3: Teste Rato 1: análise a 15 dias: buraco Esquerdo Distribuição da faixa Distribuição da faixa Volume em µm3 Faixa de de espessura em µm de espessura média em % em µm volume

[0069] Conclusão: Nesta amostra observa-se o aparecimento de estruturas segmentadas de tamanho maior em comparação com o lado direito do mesmo rato. Tabela 4: Teste Rato 1: análise a 15 dias: buraco Direito Distribuição da Distribuição da faixa de Volume em µm3 Faixa de faixa de espessura espessura média em µm % em em µm volume

[0070] Conclusão: Observa-se menor presença de objetos grandes e a faixa de tamanho dos objetos é de cerca de 70um.

Além disso, o volume total de objetos grandes é muito menor do que na cavidade do buraco esquerdo. Resultados Tabela 6: Teste Rato 2: análise a 45 dias: buraco Esquerdo.

Distribuição da Distribuição da Volume em µm3 Faixa de % faixa de espessura faixa de espessura em volume em µm média em µm

[0071] Conclusão: Na cavidade esquerda deste rato pode-se observar a mesma tendência que no rato anterior, mas com uma menor distribuição de tamanhos e com uma tendência a ter tamanhos maiores do que o direito. Tabela 7: Teste Rato 2: análise a 45 dias: buraco Direito.

Distribuição da Distribuição da faixa Volume em µm3 Faixa de % faixa de espessura de espessura média em em volume em µm µm

[0072] Conclusão: Na cavidade direita deste rato pode-se observar a mesma tendência que no rato anterior, mas com uma menor distribuição de tamanhos e com uma tendência a ter tamanhos menores do que a cavidade esquerda.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Biomaterial particulado caracterizado pelo fato de que contém partículas com formas geodésicas semiesféricas não- prismáticas para serem utilizadas como preenchimento ou meio de substituição de tecido ósseo.

   2. Biomaterial particulado, de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que as referidas partículas possuem formas geodésicas semiesféricas não-prismáticas elaboradas por meio do uso de prototipagem rápida (PR) de impressão em 3D.

   3. Biomaterial particulado, de acordo com a reinvindicação 2, caracterizado pelo fato de que a geometria das partículas, em especial a sua curvatura, é desenhada de forma computacional, parametrizadas de acordo com a espessura da geodésica, seu raio de curvatura, seu ângulo de ápice e o comprimento de seu eixo maior.

   4. Biomaterial particulado, de acordo com a reinvindicação 3, caracterizado pelo fato de que a geometria das partículas permite o crescimento e diferenciação celular de células mesenquimais (SC) em relação aos osteoblastos dentro do leito receptor ósseo.

   5. Biomaterial, de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a partícula é uma partícula bioabsorvível e biocompatível de forma geodésica semiesférica microporosa impregnada com fatores de crescimento e proteínas ligantes de MSC, que facilita a multiplicação celular em sua superfície, dentro dela e entre partículas aglomeradas.

   6. Biomaterial, de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o empilhamento aleatório na forma em que as partículas ocupam o volume de um leito ósseo é modificado em cada caso em particular, mas os interstícios entre as partículas continuam sendo geodésicos.

   7. Biomaterial, de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o padrão volumétrico regulador da localização dos interstícios, é flexível e adaptável ao tipo de leito.

   8. Método para preparar um biomaterial particulado, conforme definido em qualquer uma das reinvindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a. são agregados água e surfactante como aglutinante às partículas previamente impressas com sistema de prototipagem rápida (PR) em pó; b. o pó em uma solução de fosfato de amônio com molalidade de 1-3 Mol é submetido a uma troca iônica a temperaturas entre 70-120°C durante 2 a 8 horas para obter fosfato de cálcio; c. o pó obtido formado por biopartículas forma o biomaterial particulado de preenchimento.

   9. Método para preparar um biomaterial particulado, de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que o pó de impressão 3D por prototipagem rápida contém fatores de crescimento e quimiotáticos para células-tronco mesenquimais que ficam impregnadas na partícula.

   11. Método para preparar a biopartículas, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para usar como preenchimento ósseo, caracterizado pelo fato de que as partículas são preparadas de acordo com o seguinte procedimento: i) as partículas geradas são depositadas em placas de cultivo com células-tronco mesenquimais de diversas fontes (tecido adiposo, polpa dentária, papila dentária) obtendo-se um desenvolvimento celular sobre sua superfície em todas as alternativas; ii) as partículas servem de estrutura de suporte (scaffolds) para todas as fontes de células-tronco estudadas; iii) as partículas são deixadas em repouso por 12 horas em um meio de cultivo com células-tronco, obtendo-se aderência e incorporação dos elementos celulares em sua superfície e para seu interior; iv) as partículas "carregadas" com células-tronco são enxertadas em defeitos ósseos no tecido ósseo.

   12. Uso do biomaterial, conforme definido em qualquer uma das reinvindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a partícula de biomaterial pode ser usada em traumatologia e ortopedia, neurocirurgia, cirurgia maxilofacial, cirurgia oral.

   13. Uso do biomaterial, de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que as partículas de biomaterial podem ser empregadas em: enxerto ósseo em osteotomias e artrodese de coluna vertebral (Traumatologia e Neurocirugia); enxerto ósseo como preenchimento na inserção de prótese de quadril (Traumatologia); enxerto ósseo para o selamento de craniotomias de abordagens (Neurocirugia); enxerto ósseo de cavidades residuais em mandíbula ou maxilar, depois da remoção de lesão cística ou tumoral (Cirugia Oral/Maxilofacial); enxerto ósseo na recuperação de altura de crista óssea alveolar (Cirugia Oral); enxerto de alvéolos residuais depois de uma exodontia (Cirugia Oral).