BR112020003227A2

BR112020003227A2 - use of buspirone to treat functional dizziness

Info

Publication number: BR112020003227A2
Application number: BR112020003227-1A
Authority: BR
Inventors: Maxim Valeryevich Zamergrad
Original assignee: Ltd ''valenta - Intellekt''
Priority date: 2017-08-15
Filing date: 2018-08-10
Publication date: 2021-03-23
Also published as: CN111032048A; EA202090489A1; KR102407982B1; RU2660583C1; KR20200038980A; CN111032048B; WO2019035741A1

Abstract

A invenção se refere ao campo de medicina e farmacologia e, especificamente, a um uso inovador de buspirona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para tratar tontura funcional, tontura postural-perceptual persistente (PPPD), vertigem postural fóbica (PPV) e tontura subjetiva crônica (CSD), o efeito da invenção se encontra na possibilidade de tratar a tontura funcional que é independente de estados depressivos e ansiosos, um velocidade clinicamente ideal do início de ação terapêutica, facilidade de titulação de dose, uma ausência de um efeito sedativo e um perfil de segurança favorável.The invention relates to the field of medicine and pharmacology and, specifically, to an innovative use of buspirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat functional dizziness, persistent postural-perceptual dizziness (PPPD), phobic postural vertigo (PPV) and subjective dizziness (CSD), the effect of the invention is found in the possibility of treating functional dizziness that is independent of depressive and anxious states, a clinically ideal speed of initiation of therapeutic action, ease of dose titration, an absence of a sedative effect and a favorable safety profile.

Description

“USE OF BUSPIRONA TO TREAT FUNCTIONAL Dizziness”

[0001] A invenção se refere ao campo de medicina, farmacologia e, especificamente, a um uso inovador de buspirona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para tratar tontura funcional, tontura postural-perceptual persistente (PPPD), vertigem postural fóbica (PPV), tontura subjetiva crônica (CSD), o efeito da invenção se encontra na possibilidade de tratar a tontura funcional que é independente de estados "depressivos e ansiosos, um velocidade clinicamente ideal do início de ação terapêutica, facilidade de titulação de dose, uma ausência de efeito sedativo, e um perfil de segurança favorável.[0001] The invention relates to the field of medicine, pharmacology and, specifically, to an innovative use of buspirone or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat functional dizziness, persistent postural-perceptual dizziness (PPPD), phobic postural vertigo (PPV) , chronic subjective dizziness (CSD), the effect of the invention lies in the possibility of treating functional dizziness that is independent of "depressive and anxious states, a clinically ideal speed of initiation of therapeutic action, ease of dose titration, an absence of sedative effect, and a favorable safety profile.

[0002] A tontura funcional (psicogênica) é uma das causas mais frequentes de queixas relacionadas à tontura. Na população geral, o compartilhamento de tontura funcional representa 15-23 % [Brandt T., Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complaints. 2º ed. Springer, Londres, Reino Unido: 2013; Obermann M, Bock E, Sabev N et al. Long- term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // O. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. Entre os pacientes com menos de 45 anos, a tontura funcional ocupa o primeiro lugar entre as queixas relacionadas à tontura: sua parcela é responsável por até 38 % dos casos de tontura. [Zamergrad M.V. Age-Related Aspects of dizziness (in Russian) // Neurological Journal. 2014. V.19. nº 3. págs. 21-28]. Em alguns casos, a tontura funcional não se desenvolve primeiramente, mas como um resultado de um distúrbio vestibular orgânico. Por exemplo, a tontura funcional é frequentemente um efeito colateral de transtornos vestibulares amplamente disseminados, como tontura posicional paroxística benigna e neuronite vestibular.[0002] Functional (psychogenic) dizziness is one of the most frequent causes of complaints related to dizziness. In the general population, the share of functional dizziness represents 15-23% [Brandt T., Dieterich M. Vertigo and dizziness: common complaints. 2nd ed. Springer, London, United Kingdom: 2013; Obermann M, Bock E, Sabev N et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // O. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. Among patients under the age of 45, functional dizziness ranks first among complaints related to dizziness: its share is responsible for up to 38% of cases of dizziness. [Zamergrad M.V. Age-Related Aspects of dizziness (in Russian) // Neurological Journal. 2014. V.19. nº 3. pgs. 21-28]. In some cases, functional dizziness does not develop primarily, but as a result of an organic vestibular disorder. For example, functional dizziness is often a side effect of widespread vestibular disorders, such as benign paroxysmal positional dizziness and vestibular neuronitis.

[0003] A tontura funcional resulta de um distúrbio de uma interação entre os sistemas vestibulares, visuais e somatossensoriais que, sob condições normais, garantem conjuntamente a orientação espacial. Além disso, a tontura pode ser provocada por estímulo psicológico de sistemas sensoriais que funcionam normalmente.[0003] Functional dizziness results from a disturbance of an interaction between the vestibular, visual and somatosensory systems that, under normal conditions, jointly guarantee the spatial orientation. In addition, dizziness can be caused by psychological stimulation of sensory systems that function normally.

[0004] Esse tipo de tontura se desenvolve quando: - há uma discrepância entre as informações recebidas a partir de três sistemas - vestibular, visual e somatosensorial; - o aparelho vestibular é submetido a influências incomuns, por exemplo, durante a oscilação; - a cabeça ou o pescoço são posicionados incomumente, por exemplo, durante a hiperextensão ao pintar o teto.[0004] This type of dizziness develops when: - there is a discrepancy between the information received from three systems - vestibular, visual and somatosensory; - the vestibular apparatus is subjected to unusual influences, for example, during oscillation; - the head or neck is positioned unusually, for example, during hyperextension when painting the ceiling.

[0005] O enjoo de movimento em um carro, vertigem de altura e tontura visual condicionada podem ser explicados pela discrepância entre as informações provenientes de vários sistemas sensoriais. O último dos mesmos aparece mais frequentemente durante a exibição de filmes que compreendem cenas de perseguição, quando a sensação visual de movimento não é acompanhada por estímulos vestibulares e somatossensoriais correspondentes.[0005] Motion sickness in a car, dizziness in height and conditioned visual dizziness can be explained by the discrepancy between the information coming from various sensory systems. The last of these appears more frequently during the exhibition of films that include scenes of persecution, when the visual sensation of movement is not accompanied by corresponding vestibular and somatosensory stimuli.

[0006] Mais um exemplo de tontura funcional é aquela provocada devido aos movimentos excessivamente ativos da cabeça nas condições de gravidade zero.[0006] Another example of functional dizziness is that caused by overly active head movements in conditions of zero gravity.

[0007] O desenvolvimento de tontura em conjunto com os fatores psicológicos também é definido como tontura funcional, contrária à tontura orgânica que aparece com base nas alterações estruturais nos órgãos. No entanto, os transtornos funcionais são frequentemente precedidos por aqueles transtornos orgânicos que aumentam a vulnerabilidade funcional de um órgão em situações de estresse. O conceito de transtornos somatoformes, como aceito em classificações internacionais modernas, fornece seus diagnósticos com base nas queixas persistentes dos pacientes na ausência de alterações patologicamente condicionadas nos órgãos. Em essência, esse conceito é desprovido de qualquer conteúdo psicopatológico significativo [Veltischev —D.Yu., Seravina .O.F. // Psychiatry, nº 4 (55), 2010].[0007] The development of dizziness in conjunction with psychological factors is also defined as functional dizziness, contrary to the organic dizziness that appears based on structural changes in the organs. However, functional disorders are often preceded by those organic disorders that increase the functional vulnerability of an organ in stressful situations. The concept of somatoform disorders, as accepted in modern international classifications, provides its diagnoses based on patients' persistent complaints in the absence of pathologically conditioned changes in the organs. In essence, this concept is devoid of any significant psychopathological content [Veltischev —D.Yu., Seravina .O.F. // Psychiatry, nº 4 (55), 2010].

[0008] Os seguintes critérios de diagnóstico foram propostos para diagnosticar a tontura funcional [Brandt T., Huppert D., Dieterich M. Phobic postural vertigo: a first follow-up // J Neurol. 1994. V.241. nº 4. págs. 191-195]: 1) Tontura de natureza não sistêmica que surge na posição vertical e ao caminhar, apesar de um exame neurológico incluindo o teste de Romberg, caminhar em paralelo, ficar em pé com um pé só, não revela quaisquer anormalidades; 2) Sensação persistente, crescente ou decrescente, de instabilidade, ou sensação a curto prazo (por vários segundos ou minutos) de distúrbio e coordenação; 3) Ataques de vertigem podem ocorrer espontaneamente, mas mais frequentemente estão associados a uma situação particular (em uma ponte, escada, em uma ambiente vazio ou áreas externas, em uma loja de departamentos, em uma multidão, em um restaurante ou em um espetáculo); há uma tendência para a fixação rápida de associações negativas e prevenção de circunstâncias provocantes; 4) Transtornos de ansiedade e vegetativos se desenvolvem durante e após a tontura, os ataques com e sem a ansiedade podem se alternar; 5) Uma tendência à personalidade obsessiva, depressão leve; 6) Frequentemente, um início da condição usualmente coincide com um estresse, enfermidade grave ou uma doença orgânica de sistemas vestibulares.[0008] The following diagnostic criteria have been proposed to diagnose functional dizziness [Brandt T., Huppert D., Dieterich M. Phobic postural vertigo: a first follow-up // J Neurol. 1994. V.241. nº 4. pgs. 191-195]: 1) Dizziness of a non-systemic nature that arises in an upright position and when walking, despite a neurological examination including the Romberg test, walking in parallel, standing with one foot, does not reveal any abnormalities; 2) Persistent, increasing or decreasing sensation, of instability, or short-term sensation (for several seconds or minutes) of disturbance and coordination; 3) Vertigo attacks can occur spontaneously, but are more often associated with a particular situation (on a bridge, stairway, in an empty environment or outdoors, in a department store, in a crowd, in a restaurant or at a show ); there is a tendency for the rapid fixation of negative associations and the prevention of provocative circumstances; 4) Anxiety and vegetative disorders develop during and after dizziness, attacks with and without anxiety can alternate; 5) A tendency to obsessive personality, mild depression; 6) Often, an onset of the condition usually coincides with stress, severe illness or an organic disease of the vestibular systems.

[0009] Frequentemente, a baixa tolerância a estímulos vestibulares é manifestada em pacientes que têm tontura funcional a partir da infância, com base nos quais alguns autores associam as sensações do paciente com certos distúrbios no sistema vestibular [Furman J.M., Jacob R.G. Psychiatric dizziness // Neurology. 1997. Vol. 48. págs. 1161-1166].[0009] Low tolerance to vestibular stimuli is often manifested in patients who experience functional dizziness from childhood, on the basis of which some authors associate the patient's sensations with certain disorders in the vestibular system [Furman J.M., Jacob R.G. Psychiatric dizziness // Neurology. 1997. Vol. 48. pgs. 1161-1166].

[0010] O distúrbio funcional é um estado de saúde que piora a função normal de um processo corporal, mas quando cada parte do corpo parece absolutamente normal durante um exame. Isso contrasta com um transtorno estrutural (em que pode ser observado que uma parte do copo funciona de modo anormal) ou um transtorno psicossomático (quando os sintomas são suscitados por uma doença mental ou psicológica). Assim, é importante notar que a tontura funcional não é uma doença psiquiátrica [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Capítulo 37, 2016, págs. 447-468], isto é, a mesma não pode ser causada por uma patologia psiquiátrica primária, como um transtorno de ansiedade ou depressão, e, também, não pode ser causada por alterações estruturais em CNS.[0010] Functional disorder is a state of health that worsens the normal function of a body process, but when each part of the body appears absolutely normal during an examination. This contrasts with a structural disorder (in which a part of the glass can be seen to function abnormally) or a psychosomatic disorder (when symptoms are caused by a mental or psychological illness). Thus, it is important to note that functional dizziness is not a psychiatric illness [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pgs. 447-468], that is, it cannot be caused by a primary psychiatric pathology, such as an anxiety or depression disorder, nor can it be caused by structural changes in CNS.

[0011] Os distúrbios funcionais e mentais, que causam sintomas vestibulares, são considerados separadamente um do outro e das doenças vestibulares estruturais. Isso está relacionado ao fato de que os dados experimentais mostram que os mesmos ocorrem independentemente [Brandt T. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46:1515-9; Staab J.P., Ruckenstein M.J. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety // Laryngoscope 2003, 113: 1714-1718; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176; Eckhardt-Henn A, Best C, Bense S et al., Psychiatric comorbidity in different organic vertigo syndromes // J. Neurol., 2008, 255: 420- 428]. Portanto, deve-se reconhecer que os mesmos fazem uma contribuição separada com as patologias do sistema vestibular. Os transtornos psiquiátricos, que causam sintomas vestibulares, são determinados de acordo com critérios de diagnóstico correspondentes em ICD-l10 (WHO, 1993) e em Diagnostic and Statistic Manual on Mental Disorders, 5a Edição (DSM-5: American Psychiatric Association, 2013).[0011] Functional and mental disorders, which cause vestibular symptoms, are considered separately from each other and from structural vestibular diseases. This is related to the fact that experimental data show that they occur independently [Brandt T. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46: 1515-9; Staab J.P., Ruckenstein M.J.Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety // Laryngoscope 2003, 113: 1714-1718; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176; Eckhardt-Henn A, Best C, Bense S et al., Psychiatric comorbidity in different organic vertigo syndromes // J. Neurol., 2008, 255: 420- 428]. Therefore, it must be recognized that they make a separate contribution to the pathologies of the vestibular system. Psychiatric disorders, which cause vestibular symptoms, are determined according to corresponding diagnostic criteria in ICD-l10 (WHO, 1993) and in Diagnostic and Statistic Manual on Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5: American Psychiatric Association, 2013) .

[0012] A tontura funcional é um transtorno funcional caracterizado por sintomas vestibulares. O termo "sintomas vestibulares" é usado para indicar tontura, instabilidade e vertigem na totalidade. Isso se adapta à nomenclatura proposta pelo Comitê para a Classificação de Transtorno Vestibular da Bárány Society [Bisdorff A, von Brevern M,[0012] Functional dizziness is a functional disorder characterized by vestibular symptoms. The term "vestibular symptoms" is used to indicate dizziness, instability and vertigo in its entirety. This adapts to the nomenclature proposed by the Committee for the Classification of Vestibular Disorder of the Bárány Society [Bisdorff A, von Brevern M,

Lempert T et al. lassification of vestibular symptoms: towards an international classification of vestibular disorders //J. Vestib. Res., 2009, 19(1-2): 1-13], que definiu adicionalmente a tontura como uma falsa ou deturpada sensação de movimento, instabilidade, como uma sensação de oscilação ou oscilação na posição vertical, sensação imóvel de orientação espacial deturpada.Lempert T et al. lassification of vestibular symptoms: towards an international classification of vestibular disorders // J. Vestib. Res., 2009, 19 (1-2): 1-13], which further defined dizziness as a false or distorted sensation of movement, instability, as a sensation of oscillation or oscillation in the vertical position, immobile sensation of distorted spatial orientation .

[0013] Os transtornos vestibulares funcionais incluem, em particular, as seguintes doenças que são descritas em detalhes na literatura neuro-otológica: tontura postural- perceptual persistente, vertigem fóbica postural e tontura subjetiva crônica. Nenhum desses transtornos desempenha uma manifestação ou sintoma patognomônico, mas todos têm características-chave que indicam sua presença independentemente do fato de outras doenças serem ativas ou não [Dieterich M., Staab J.P., Brandt TT. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Capítulo 37, 2016, págs. 447-468].[0013] Functional vestibular disorders include, in particular, the following diseases that are described in detail in the neuro-otological literature: persistent postural-perceptual dizziness, postural phobic vertigo and chronic subjective dizziness. None of these disorders play a pathognomonic manifestation or symptom, but all have key characteristics that indicate their presence regardless of whether other diseases are active or not [Dieterich M., Staab J.P., Brandt TT. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pgs. 447-468].

[0014] Um dos subtipos de tontura funcional é tontura postural-perceptual persistente (PPPD). Essa doença, que é incluída no projeto ICD-XI sob o número de referência AA92.1, é uma sensação crônica de tontura de natureza não giratória que pode ficar mais forte ou mais fraca periodicamente, é provocada pela posição vertical, estímulo visual, movimentos ativos e passivos da cabeça, e aparece frequentemente após as doenças vestibulares graves ou recurrentes [International Classification of Diseases, 11º Revisão, http://apps.who.int/classifications/icdll1/browse/l-m/en].[0014] One of the subtypes of functional dizziness is persistent postural-perceptual dizziness (PPPD). This disease, which is included in the ICD-XI project under reference number AA92.1, is a chronic feeling of dizziness of a non-rotating nature that may periodically get stronger or weaker, it is caused by the vertical position, visual stimulation, movements active and passive head, and appears frequently after severe or recurrent vestibular diseases [International Classification of Diseases, 11th Revision, http://apps.who.int/classifications/icdll1/browse/lm/en].

[0015] PPPD é definida como um tipo de tontura que persiste por mais que três meses sem etiologia identificada [Staab J.P. Chronic subjective dizziness; review article // Continuum (Minneap Minn), 2012; 18:1118-41]. Esse é um transtorno somatoforme que é um objetivo de estudo em oncologia e neuropsiquiatria. Aparentemente, uma condição é desenvolvida em pacientes com PPPD que se predispõem à persistência de tontura após um caso de transtorno orgânico ou emocional. Nessa condição, a sistema de manutenção de estabilidade da postura se torna hiperreativa para movimento, especialmente em condições com altas cargas visuais. Assim, PPPD exibe a manutenção de um padrão de controle de postura especial que foi tomado durante uma fase aguda da doença [Huppert D, Strupp M, Rettinger N, Hecht J, Brandt T. Phobic postural vertigo - a long-term follow up (5 to 15 years) de 106 patients // J Neurol. 2005; 252:564-9].[0015] PPPD is defined as a type of dizziness that persists for more than three months without an identified etiology [Staab J.P. Chronic subjective dizziness; review article // Continuum (Minneap Minn), 2012; 18: 1118-41]. This is a somatoform disorder that is an objective of study in oncology and neuropsychiatry. Apparently, a condition is developed in patients with PPPD who are predisposed to persisting dizziness after a case of organic or emotional disorder. In this condition, the posture stability maintenance system becomes hyper-reactive for movement, especially in conditions with high visual loads. Thus, PPPD exhibits the maintenance of a special posture control pattern that was taken during an acute phase of the disease [Huppert D, Strupp M, Rettinger N, Hecht J, Brandt T. Phobic postural vertigo - a long-term follow up ( 5 to 15 years) of 106 patients // J Neurol. 2005; 252: 564-9].

[0016] O algoritmo de diagnóstico é limitado ao uso de critérios de diagnóstico e exclusão de outras causas. Um diagnóstico diferencial pode incluir enxaqueca vestibular, ataques de pânico, alguns outros estados. PPPD é uma doença crônica que pode durar meses ou anos e é caracterizada pelos seguintes aspectos principais: (1) oscilação ou instabilidade persistente que não pode ser revelada durante um exame físico; (2) agravamento de sintomas na posição vertical; (3) agravamento de sintomas com o movimento de uma cabeça ou com estímulos visuais complexos; (4) uma diminuição ou um choque emocional no início dos sintomas; (5) diminuição simultânea que, como regra, aumenta os sintomas.[0016] The diagnostic algorithm is limited to the use of diagnostic criteria and exclusion of other causes. A differential diagnosis can include vestibular migraine, panic attacks, some other conditions. PPPD is a chronic disease that can last for months or years and is characterized by the following main aspects: (1) oscillation or persistent instability that cannot be revealed during a physical examination; (2) worsening of symptoms in the vertical position; (3) worsening of symptoms with the movement of a head or with complex visual stimuli; (4) a decrease or emotional shock at the onset of symptoms; (5) simultaneous decrease which, as a rule, increases symptoms.

[0017] As variantes clínicas para formar PPPD confirmam uma situação especial dessa forma de tontura, que reflete os transtornos no nível de integração de várias modalidades sensoriais, como oposto à tontura observada durante os distúrbios de ansiedade. O quadro típico de um paciente com PPPD evidencia a interconexão entre um componente vestibular e um componente não vestibular na formação de um quadro clínico especial de PPPD.[0017] The clinical variants to form PPPD confirm a special situation of this form of dizziness, which reflects disorders in the level of integration of various sensory modalities, as opposed to the dizziness observed during anxiety disorders. The typical picture of a patient with PPPD shows the interconnection between a vestibular component and a non-vestibular component in the formation of a special clinical picture of PPPD.

[0018] Um compartilhamento de PPPD entre todas as variantes de tontura (vestibular e não vestibular ou sistêmica e não sistêmica) é de 14,6% (T. Brandt, M. Dieterichy M. Strupp Vertigo and Dizziness: Common Complaints. Londres, Reino Unido: Springer, 2013) a 23 8% (Holle D., Schulte-Steinberg B., Wurthmann S., Naegel S., Ayzenberg IL., Diener H.C., Katsarava Z., Obermann M., Persistent Postural-Perceptual Dizziness: A Matter of Higher, Central Dysfunction? / PLoS One. 2015;10(11) :e0142468). De acordo com os autores dessa invenção, o mesmo é aproximadamente 21,4 % (data não publicada, 2014). De acordo com as vistas atuais, a ansiedade não é um critério de diagnóstico para PPPD [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Capítulo 37, 2016, págs. 447-468].[0018] A share of PPPD between all dizziness variants (vestibular and non-vestibular or systemic and non-systemic) is 14.6% (T. Brandt, M. Dieterichy M. Strupp Vertigo and Dizziness: Common Complaints. London, United Kingdom: Springer, 2013) at 23 8% (Holle D., Schulte-Steinberg B., Wurthmann S., Naegel S., Ayzenberg IL., Diener HC, Katsarava Z., Obermann M., Persistent Postural-Perceptual Dizziness : A Matter of Higher, Central Dysfunction? / PLoS One. 2015; 10 (11): e0142468). According to the authors of this invention, it is approximately 21.4% (unpublished date, 2014). According to current views, anxiety is not a diagnostic criterion for PPPD [Dieterich M., Staab JP, Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pages . 447-468].

[0019] Atualmente, as preparações de escolha para tratar PPPD são inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIsS). A serotonina é um neurotransmissor primário para um corpo amigdaloide, lóbulo central (ínsula), córtex cingulado anterior, córtex pré-frontal, giro frontal superior e giro frontal inferior. Essas preparações alteram e regulam a condução de neurônios através de neurônios vestibulares centrais que reagem ao movimento. Se usar SSRIS corretamente, uma redução nos sintomas pode ser alcançada em até 70 % dos pacientes aproximadamente em três meses após o tratamento [Staab JP, Ruckenstein MJ, Amsterdam JD. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness // Laryngoscope. 2004; 114: 1637- 1641].[0019] Currently, the preparations of choice for treating PPPD are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIsS). Serotonin is a primary neurotransmitter for a tonsillar body, central lobe (insula), anterior cingulate cortex, prefrontal cortex, upper frontal gyrus and lower frontal gyrus. These preparations alter and regulate the conduction of neurons through central vestibular neurons that react to movement. If you use SSRIS correctly, a reduction in symptoms can be achieved in up to 70% of patients in approximately three months after treatment [Staab JP, Ruckenstein MJ, Amsterdam JD. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness // Laryngoscope. 2004; 114: 1637-1641].

[0020] Uma variante de tontura funcional é vertigem postural fóbica (PPV). Os pacientes foram identificados com a tontura não diagnosticada observada que não pode ser explicada com uma doença otoneurológica estabelecida mesmo com o uso da faixa completa de testes de diagnóstico propostos atualmente. Os testes clínicos mostram resultados normais. Até recentemente, esses pacientes foram classificados em um grupo de pessoas com transtornos psicogênicos. As síndromes psiquiátricas também não podem explicar os sintomas revelados nesses pacientes. Em 1996, T. Brandt [Brandt T. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46: 1515-1519] descreveu essa doença como vertigem postural fóbica (instabilidade) (PPV); no entanto, o mesmo não explicou a origem dos sintomas dessa doença integralmente e não propôs qualquer tratamento.[0020] A variant of functional dizziness is phobic postural vertigo (PPV). The patients were identified with the observed undiagnosed dizziness that cannot be explained with an established neurotological disease even with the use of the full range of diagnostic tests currently proposed. Clinical tests show normal results. Until recently, these patients were classified into a group of people with psychogenic disorders. Psychiatric syndromes also cannot explain the symptoms revealed in these patients. In 1996, T. Brandt [Brandt T. Phobic postural vertigo // Neurology. 1996; 46: 1515-1519] described this disease as phobic postural vertigo (instability) (PPV); however, he did not fully explain the origin of the symptoms of this disease and did not propose any treatment.

[0021] A síndrome vestibular funcional PPV é uma doença mais difundida encontrada na prática neuro-otológica. De acordo com Centro Alemão de Vertigem e transtornos do equilíbrio, é o segundo diagnóstico mais difundido revelado em 15 % dos 17.700 pacientes ambulatoriais adultos, após apenas a vertigem posicional paroxística benigna [Brandt T,[0021] PPV functional vestibular syndrome is a more widespread disease found in neuro-otological practice. According to the German Center for Vertigo and balance disorders, it is the second most widespread diagnosis revealed in 15% of 17,700 adult outpatients, after only benign paroxysmal positional vertigo [Brandt T,

Dieterich M, Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2º edição. Springer, Londres, Reino Unido, 2013]. De acordo com uma outra instituição médica territorial com especialização em tontura, 23 % dos 3.113 pacientes sofrem de PPV [Obermann M., Bock E., Sabev N. et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // O. Neurol., 2015, 262(9): 2083-2091]. A taxa desse diagnóstico em outros centros e países varia muito: de 2,5 % [Ketola S, Niemensivu R, Henttonen A et al. Somatoform disorders in vertiginous children and adolescents.// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (7): 933-936] a 16 % [Lopez- Gentili L.I., Kremenchutzky M., Salgado P. // A statistical analysis of 1300 patients with dizziness-vertigo. Its most frequent cases. // Rev. Neurol., 2003, 36 (5): 417-429], talvez, devido à diferente sensibilidade de abordagens de diagnóstico. Na infância e adolescência, as causas funcionais e psiquiátricas de sintomas vestibulares, incluindo PPV, representam 21 % de todos os diagnósticos. Os mesmos são classificados, em segundo lugar, após a síndrome de migrânea de vertigem paroxística benigna infantil (39 %) [Batu ED, Anlar B, TopcuMet al. Vertigo in childhood: a retrospective series of 100 children. // Eur. J. Paed. Neurol., 2015, 19: 226-232]).Dieterich M, Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edition. Springer, London, United Kingdom, 2013]. According to another territorial medical institution specializing in dizziness, 23% of the 3,113 patients suffer from PPV [Obermann M., Bock E., Sabev N. et al. Long-term outcome of vertigo and dizziness associated disorders following treatment in specialized tertiary care: the Dizziness and Vertigo Registry (DiVeR) Study. // O. Neurol., 2015, 262 (9): 2083-2091]. The rate of this diagnosis in other centers and countries varies widely: from 2.5% [Ketola S, Niemensivu R, Henttonen A et al. Somatoform disorders in vertiginous children and adolescents.// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2009, 73 (7): 933-936] to 16% [Lopez-Gentili L.I., Kremenchutzky M., Salgado P. // A statistical analysis of 1300 patients with dizziness-vertigo. Its most frequent cases. // Rev. Neurol., 2003, 36 (5): 417-429], perhaps, due to the different sensitivity of diagnostic approaches. In childhood and adolescence, the functional and psychiatric causes of vestibular symptoms, including PPV, represent 21% of all diagnoses. They are classified, in second place, after the benign paroxysmal vertigo migraine syndrome (39%) [Batu ED, Anlar B, TopcuMet al. Vertigo in childhood: a retrospective series of 100 children. // Eur. J. Paed. Neurol., 2015, 19: 226-232]).

[0022] São conhecidos os critérios a seguir de vertigem postural fóbica que são propostos por T. Brandt: —- oscilação de "pseudovertigem" não vestibular (sensação de oscilação, queda iminente, terreno instável); —- dissociação entre sensações subjetivas e indicações objetivas; —- fatores desencadeadores típicos: (em um metrô, em pontes, durante atividade, em uma loja de departamentos, etc.); - uma tendência a evitar situações que provocam à tontura; - melhora após cargas físicas ou ingestão de uma pequena quantidade de álcool; —- início da doença com um episódio agudo (tontura vestibular, ataque de pânico); —- características de personalidade: perfeccionismo, obsessão, tendência à ansiedade e depressão.[0022] The following criteria for phobic postural vertigo that are proposed by T. Brandt are known: —- non-vestibular "pseudo-vertigo" oscillation (sensation of oscillation, imminent fall, unstable terrain); —- dissociation between subjective sensations and objective indications; —- typical triggering factors: (on a subway, on bridges, during activity, in a department store, etc.); - a tendency to avoid situations that cause dizziness; - improves after physical loads or ingestion of a small amount of alcohol; —- onset of the disease with an acute episode (vestibular dizziness, panic attack); —- personality characteristics: perfectionism, obsession, tendency to anxiety and depression.

[0023] No início do século 21, Staab e Ruckenstein associaram os sintomas físicos de PPV com fatores comportamentais [Staab J.P. Chronic dizziness: the interface between psychiatry and neuro-otology. // Curr. Opin. Neurol. 2006; 19: 41-8; Staab JP. Assessment and management of psychological problems in the dizzy patient. // Continuum (Minneap Minn), 2006; 12:189-213].[0023] In the early 21st century, Staab and Ruckenstein associated the physical symptoms of PPV with behavioral factors [Staab J.P. Chronic dizziness: the interface between psychiatry and neuro-otology. // Curr. Opin. Neurol. 2006; 19: 41-8; Staab JP. Assessment and management of psychological problems in the dizzy patient. // Continuum (Minneap Minn), 2006; 12: 189-213].

[0024] A ansiedade é mencionada nos critérios de PPV com muito cuidado, visto que essa tontura não segue os ataques de pânico ou outras formas de ansiedade.[0024] Anxiety is mentioned in the PPV criteria very carefully, as this dizziness does not follow panic attacks or other forms of anxiety.

[0025] A tontura postural combinada com a instabilidade subjetiva de uma posição e marcha em pacientes que têm indicações normais de testes otoneurológicos, testes vestibulares e de equilíbrio (por exemplo, vídeo- oculografia, incluindo o teste de reflexo calórico, neuro- visualização) e a ausência de outros transtornos que podem explicar que os sintomas são típicos para PPV.[0025] Postural dizziness combined with subjective instability of a position and gait in patients who have normal indications for neurotological tests, vestibular and balance tests (for example, video-oculography, including caloric reflex test, neuro-visualization) and the absence of other disorders that may explain that the symptoms are typical for PPV.

[0026] o distúrbio subjetivo de equilíbrio de monossintoma é associado a ficar em pé ou andar e se manifesta como um agravamento repentino que ocorre com gatilhos reconhecíveis presentes ou sem os mesmos e com ou sem a ansiedade correspondente.[0026] the subjective disturbance of monosymptum balance is associated with standing or walking and manifests itself as a sudden aggravation that occurs with recognizable triggers present or without them and with or without the corresponding anxiety.

[0027] os pacientes com PPV têm usualmente individualidade obsessiva como a característica mais pronunciada da personalidade, uma tendência de aprofundar a autoanálise e a necessidade de manter tudo sob controle. Em regra, os mesmos são ambiciosos, fazem grandes exigências a si mesmos, frequentemente se irritam com facilidade e tendem a manifestar o medo [Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].[0027] patients with PPV usually have obsessive individuality as the most pronounced characteristic of the personality, a tendency to deepen self-analysis and the need to keep everything under control. As a rule, they are ambitious, make great demands of themselves, are often easily irritated and tend to manifest fear [Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].

[0028] PPV é o caso mais frequente de vertigem em pessoas jovens. Os estudos de acompanhamento confirmam que PPV é uma unidade nosológica única que pode ser separada de modo diferente dos transtornos físicos, como transtorno do pânico com ou sem agorafobia [Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].[0028] PPV is the most frequent case of vertigo in young people. Follow-up studies confirm that PPV is a unique nosological unit that can be separated differently from physical disorders, such as panic disorder with or without agoraphobia [Kapfhammer H.P., Mayer C., Hock U. et al. Course of illness in phobic postural vertigo. // Acta Neurol. Scand., 1997, 95: 23-28].

[0029] PPV pode ser revelado em adultos de qualquer idade, mas uma distribuição bimodal com picos na segunda e quinta décadas é observada (essa é a forma mais difundida de tontura nesse grupo de idade), a morbilidade não depende de um sexo. Na ausência de um tratamento, os sintomas pioram, a generalização de estimulantes se desenvolve e o comportamento de evitação pode ser aumentado até um paciente não ter mais capacidade de sair de seu apartamento sem alguma ajuda.[0029] PPV can be revealed in adults of any age, but a bimodal distribution with peaks in the second and fifth decades is observed (this is the most widespread form of dizziness in this age group), morbidity does not depend on a sex. In the absence of a treatment, the symptoms worsen, the generalization of stimulants develops and the avoidance behavior can be increased until a patient is no longer able to leave his apartment without any help.

[0030] Os disgnósticos diferenciais de PPV incluem transtornos vestibulares estruturais, outras doenças e síndromes “psiquiátricas. As síndromes psiquiátricas e funcionais mais importantes são as seguintes [Brandt T, Dieterich M, Strupp M Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2º edição. Springer, Londres, Reino Unido, 2013]: transtorno do pânico com ou sem agorafobia; outros transtornos psíquicos ou médicos que causam ataques de pânico ou ansiedade crônica; fobia de espaços [Marks J.M. Space "“phobia”: a pseudo-agoraphobic syndrome. // O. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1981, 48: 729-735], visual vertigo [Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48; Bronstein A.M. Vision and vertigo: some visual aspects of vestibular disorders. // J. Neurol., 2004, 251: 381-387], debarkation syndrome [Murphy T.P. Mal de debarquement syndrome: a forgotten entity. // Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 109: 10-13].[0030] Differential diagnoses of PPV include structural vestibular disorders, other diseases and “psychiatric” syndromes. The most important psychiatric and functional syndromes are the following [Brandt T, Dieterich M, Strupp M Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edition. Springer, London, United Kingdom, 2013]: panic disorder with or without agoraphobia; other mental or medical disorders that cause panic attacks or chronic anxiety; phobia of spaces [Marks JM Space "“ phobia ”: a pseudo-agoraphobic syndrome. // O. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1981, 48: 729-735], visual vertigo [Bronstein AM The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48; Bronstein AM Vision and vertigo: some visual aspects of vestibular disorders. // J. Neurol., 2004, 251: 381-387], debarkation syndrome [Murphy TP Mal de debarquement syndrome: a forgotten entity. // Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993, 109: 10-13].

[0031] Os mecanismos patopsicológicos de PPV podem incluir a percepção da oscilação espontânea do corpo e momentos aleatórios individuais da cabeça como distúrbios externos preocupantes juntamente com momentos ilusórios simultâneos do ambiente, que podem ser explicados como desequilíbrio temporal de uma referência e sinal eferentes e que são usualmente compensados em condição normal, isto é, ocorre a inconformidade entre um movimento esperado e um movimento real [Brandt T., Dieterich M., Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2º edição. Springer, Londres, Reino Unido, 2013].[0031] The pathological mechanisms of PPV may include the perception of spontaneous oscillation of the body and random individual moments of the head as disturbing external disturbances along with simultaneous illusory moments of the environment, which can be explained as temporal imbalance of an efferent reference and signal and that they are usually compensated in normal condition, that is, there is a non-conformity between an expected movement and a real movement [Brandt T., Dieterich M., Strupp M. Vertigo and Dizziness: Common Complaints, 2nd edition. Springer, London, United Kingdom, 2013].

[0032] O seguinte aos subtipos de tontura funcional é a tontura subjetiva crônica (CSD). O termo "tontura subjetiva crônica" é usado para descrever um tipo frequentemente aparente que não pode ser atribuído a um dos outros tipos e para os quais um exame físico é usualmente uma norma. Os pacientes com CSD sofrem inicialmente de uma lesão repentina do sistema vestibular, da rede neural, que mantém a sensação de equilíbrio. Mesmo após essa lesão primária ser resolvida, os pacientes com CSD descrevem usualmente uma sensação de incerteza de instabilidade, que é agravada quando os gatinhos atuam no ambiente, como lugares altos, enquanto os objetos se deslocam ou em condições de movimento, como ruas movimentadas ou multidões de pessoas.[0032] Next to the functional dizziness subtypes is chronic subjective dizziness (CSD). The term "chronic subjective dizziness" is used to describe an often apparent type that cannot be attributed to one of the other types and for which a physical examination is usually the norm. Patients with CSD initially suffer from a sudden injury to the vestibular system, the neural network, which maintains the sensation of balance. Even after this primary lesion is resolved, patients with CSD usually describe a feeling of uncertainty of instability, which is aggravated when kittens act in the environment, such as high places, while objects are moving or in moving conditions, such as busy streets or crowds of people.

[0033] Desde o início dos anos 2000, Staab e seus parceiros [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] começaram uma série de estudos que resultou na descrição da síndrome de CSD. Tendo como inspiração a literatura disponível em PPV bem como os estudos sobre desconforto durante o movimento no ambiente [Jacob R.G., Woody S.R., Clark D.B. et al. Discomfort with space and motion: a possible marker of vestibular dysfunction assessed by the Situational Characteristics Questionnaire. // J. Psychopathol. Behav. Assess, 1993, 15: 299-324] e vertigem visual [Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48], os mesmos definem a tontura subjetiva crônica [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] como uma doença em que: 1) as sensações persistentes (duração de 3 meses) de tontura não vertiginosa, fraqueza, peso ou desiquilíbrio subjetivo; 2) está presente a hipersensibilidade crônica (duração de 3 meses) ao seu próprio movimento, que não é específico de direção, e aos movimentos de objetivos no ambiente; 3) a agravação de sintomas ocorre nas condições com estímulos visuais complexos, como lojas de departamentos ou mantimentos, ou ao realizar tarefas visuais de precisão, como leitura ou uso de um computador; 4) as doenças neuro-otológicas orgânicas ativas (isto é, transtornos celulares ou estruturais) ou outros certos estados médicos que podem causar tontura são ausentes; também, um paciente não toma remédios que podem causar tontura; 5) os resultados da visualização por radiografia do cérebro excluem alterações anatômicas neuro-otologicamente significativas; 6) os resultados de testes de equilíbrio estão dentro dos limites de controle ou não indicam defeito vestibular estrutural.[0033] Since the early 2000s, Staab and his partners [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] started a series of studies that resulted in the description of the CSD syndrome. Inspired by the literature available in PPV as well as studies on discomfort during movement in the environment [Jacob R.G., Woody S.R., Clark D.B. et al. Discomfort with space and motion: a possible marker of vestibular dysfunction assessed by the Situational Characteristics Questionnaire. // J. Psychopathol. Behav. Assess, 1993, 15: 299-324] and visual vertigo [Bronstein A.M. The visual vertigo syndrome. // Acta Otolaryngol (Stockh), 1995, 520: 45-48], they define chronic subjective dizziness [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176] as a disease in which: 1) persistent sensations (lasting 3 months) of non-vertigo dizziness, weakness, weight or subjective imbalance; 2) chronic hypersensitivity (lasting 3 months) is present to its own movement, which is not specific to direction, and to objective movements in the environment; 3) the worsening of symptoms occurs in conditions with complex visual stimuli, such as department stores or groceries, or when performing precision visual tasks, such as reading or using a computer; 4) active organic neuro-otological diseases (ie, cellular or structural disorders) or other certain medical conditions that can cause dizziness are absent; also, a patient does not take medication that can cause dizziness; 5) the results of radiographic visualization of the brain exclude neuro-otologically significant anatomical changes; 6) the results of balance tests are within the control limits or do not indicate a structural vestibular defect.

[0034] Assim, os estados de ansiedade são excluídos dos critérios de CSD. Uma comparação entre as definições de CSD e PPV mostra várias diferenças. Os critérios para CSD enfatizam a instabilidade e a tontura persistentes. Os mesmos não incluem ataques intermitentes de sintomas vestibulares. Além disso, os mesmos se concentram mais claramente em provocar os sintomas por estímulos visuais que na posição vertical, mesmo após adicionar o critério postural. Os elementos psicológicos, como características de personalidade obsessiva, comportamento fóbico, ansiedades leves e sintomas de depressão, são excluídos,[0034] Thus, anxiety states are excluded from the CSD criteria. A comparison between the definitions of CSD and PPV shows several differences. The criteria for CSD emphasize persistent instability and dizziness. They do not include intermittent attacks of vestibular symptoms. In addition, they are more clearly focused on provoking symptoms by visual stimuli than in the vertical position, even after adding the postural criterion. Psychological elements, such as obsessive personality characteristics, phobic behavior, mild anxieties and symptoms of depression, are excluded,

visto que são considerados como fatores de risco ou doenças concomitantes, em vez das indicações principais do transtorno.since they are considered as risk factors or concomitant diseases, instead of the main indications of the disorder.

[0035] De acordo com o estudo em grande escala de CSD (345 pacientes) [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176], uma duração da doença é de vários meses a vários anos, em que a duração média é de 4,5 anos. Os transtornos de ansiedade e depressão aparecem em pacientes com CSD frequentemente, mas nem sempre. O estudo de diagnóstico de pacientes com CSD incluiu 60 8% dos pacientes com sintomas de ansiedade clinicamente significativos e 45% de pacientes com sintomas de depressão clinicamente significativos; mas, o mais importante, 25 % dos pacientes não teve sintomas de ansiedade ou distúrbios de humor [Staab JP. Chronic Subjective Dizziness // Continuum (Mineapp.Minn.). 2012; 18(5 Neurootology): 1118-1141]. Assim, PPV semelhante a CSD pode existir separadamente de qualquer patologia concomitante psiquiátrica (comorbilidade).[0035] According to the large-scale study of CSD (345 patients) [Staab J.P., Ruckenstein M.J. Expanding the differential diagnosis of dizziness. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg., 2007, 13: 170-176], the duration of the disease is from several months to several years, with an average duration of 4.5 years. Anxiety and depression disorders appear in patients with CSD frequently, but not always. The diagnostic study of patients with CSD included 60 8% of patients with clinically significant anxiety symptoms and 45% of patients with clinically significant symptoms of depression; but most importantly, 25% of patients had no symptoms of anxiety or mood disorders [Staab JP. Chronic Subjective Dizziness // Continuum (Mineapp.Minn.). 2012; 18 (5 Neurootology): 1118-1141]. Thus, PPD similar to CSD can exist separately from any concomitant psychiatric pathology (comorbidity).

[0036] Os casos desencadeadores dão origem a uma combinação de adaptações fisiológicas e comportamentais que são usualmente esperadas em resposta às síndromes vestibulares agudas ou outros estados que atrapalham a função de equilíbrio. Os mesmos incluem uma alteração na integração sensorial para entradas visuais ou somatossensoriais, maior atenção aos movimentos da cabeça e do corpo, e maior cuidado durante a marcha. Todas essas adaptações foram observadas em pessoas saudáveis em uma ameaça postural [Brown L.A., Gage W.H., Polych M.A. et al.[0036] Triggering cases give rise to a combination of physiological and behavioral adaptations that are usually expected in response to acute vestibular syndromes or other states that hinder the balance function. They include a change in sensory integration for visual or somatosensory inputs, greater attention to head and body movements, and greater care during gait. All of these adaptations have been observed in healthy people in a postural threat [Brown L.A., Gage W.H., Polych M.A. et al.

Central set influences on gait. Age-dependent effects of postural threat. // Exp. Brain Res., 2002, 145: 286-296; Gage W.H., Sleik R.J., Polych M.A. et al. The allocation of attention during locomotion is altered by anxiety. // Exp. Brain Res., 2003, 150: 385-394].Central set influences on gait. Age-dependent effects of postural threat. // Exp. Brain Res., 2002, 145: 286-296; Gage W.H., Sleik R.J., Polych M.A. et al. The allocation of attention during locomotion is altered by anxiety. // Exp. Brain Res., 2003, 150: 385-394].

[0037] Isso significa que as estratégias de manutenção do equilíbrio de alto risco, devidamente despertadas por casos desfavoráveis primários em pacientes com CSD, ainda são usadas no gerenciamento dos movimentos de rotina e na resposta a situações simples, que não exigem uma estratégia de alto risco, espaço e estímulo motor no ambiente. Assim, a doença é caracterizada pela impossibilidade de retorno ao controle postural normal de baixo risco. A percepção de uma ameaça persistente expande a aplicação de mecanismos de alto risco para controlar o retorno postural em uma situação quando isso não é exigido.[0037] This means that strategies for maintaining high-risk balance, properly aroused by unfavorable primary cases in patients with CSD, are still used in the management of routine movements and in responding to simple situations, which do not require a high risk strategy. risk, space and motor stimulus in the environment. Thus, the disease is characterized by the impossibility of returning to normal low risk postural control. The perception of a persistent threat expands the application of high-risk mechanisms to control postural return in a situation when it is not required.

[0038] Uma reação neurótica e uma baixa extroversão podem aumentar o risco de desenvolvimento de CSD, visto que diminuem o limite para envolver processos de controle postural de alto risco. Os altos níveis de uma reação neurótica e um baixo nível de extroversão aumentam a morbidade de distúrbio funcional.[0038] A neurotic reaction and a low extroversion can increase the risk of developing CSD, since they lower the limit to involve high risk postural control processes. The high levels of a neurotic reaction and a low level of extroversion increase the morbidity of functional disorder.

[0039] Os resultados de ressonância magnética funcional [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468; Indovina 1, Riccelli R, Chiarella G et al. Role of the insula and vestibular system in patients with chronic subjective dizziness: an fMRI study using sound-evoked vestibular stimulation. // Front. Behav. Neurosci., 2015, 9: 334][0039] The results of functional magnetic resonance imaging [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pp. 447-468; Indovina 1, Riccelli R, Chiarella G et al. Role of the insula and vestibular system in patients with chronic subjective dizziness: an fMRI study using sound-evoked vestibular stimulation. // Front. Behav. Neurosci., 2015, 9: 334]

confirmam os modelos de PPV e CSD (e, além disso, aquele de PPPD), que pressupõem que seus mecanismos patopsicológicos incluem alterações funcionais em grande escala nas áreas sensoriais de córtex (regiões de córtex visuais e PIVC), as áreas envolvidas no processamento de informações espaciais (hipocampo), controle postural (vermis cerebelar) e avaliação de uma ameaça (corpo amigdaloide), bem como áreas de lóbulo/pré-frontais que modulam sua atividade (córtex orbitofrontal, córtex insular anterior, parte frontal do giro congulado). Os mecanismos patopsicológicos pré- supostos de CSD também supõem que a sensibilidade aumentada aos estímulos visuais de movimento, estruturas complexas no ambiente e desempenho de funções que exigem concentração visual constante resultam do aumento da dependência visual.confirm the PPV and CSD models (and, moreover, that of PPPD), which assume that their pathopsychological mechanisms include large-scale functional changes in the sensory areas of the cortex (visual cortex regions and PIVC), the areas involved in the processing of spatial information (hippocampus), postural control (cerebellar vermis) and assessment of a threat (tonsillar body), as well as lobe / prefrontal areas that modulate its activity (orbitofrontal cortex, anterior insular cortex, frontal part of the congested gyrus). The pre-assumed pathological mechanisms of CSD also assume that the increased sensitivity to visual stimuli of movement, complex structures in the environment and performance of functions that require constant visual concentration result from increased visual dependence.

[0040] O tratamento médico existente de todas as formas de tontura funcional é uma tarefa difícil que exige a estreita interação entre um neurologista, um psicoterapeuta, um psiquiatra e um especialista em reabilitação. De acordo com os princípios terapêuticos atuais, o tratamento é uma combinação de psicoterapia (comportamento racional e cognitivo), reabilitação vestibular e terapia medicinal. Entre os medicamentos, as preparações de escolha são inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) e inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina seletivos (SSNRISs), como paroxetina, citalopram, fluvoxamina ou sertralina. Algumas vezes, são combinados com tranquilizantes (por exemplo, lorazepam) que são prescritos para um curto curso a fim de evitar a adição de fármaco. Como as preparações alternativas, os antidepressivos tricíclicos são usados. Há comparativamente alguns estudos para avaliar a eficácia de terapia médica de tontura. Os estudos com projeto sem mascaramento avaliaram a eficácia de sertralina, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina e milnaciprano [Staab J.P., Ruckenstein M.J., Solomon D., Shepard N.T. Serotonin Reuptake Inhibitors for Dizziness With Psychiatric Symptoms. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2002; 128(5): 554-560; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Amsterdam J.D. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness. // Laryngoscope, 2004, 114(9): 1637- 41; Horii A., Mitani K., Kitahara T., Uno A., Takeda N., Kubo T. Paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, reduces depressive symptoms and subjective handicaps in patients with dizziness. // Otol. Neurotol. 2004, 25(4): 536-43; Horii A., Uno A., Kitahara T., Mitani K., Masumura C., Kizawa K., Kubo T. Effects of fluvoxamine on anxiety, depression, and subjective handicaps of chronic dizziness patients with or without neuro-otologic diseases. // J. Vestib. Res. 2007, 17(1):1-8; Simon N.M., Parker S.W., Wernick-Robinson M., Oppenheimer J.E., Hoge E.A., Worthington J.J., Korbly N.B., Pollack M.H. Fluoxetine for vestibular dysfunction and anxiety: a prospective pilot study. // Psychosomatics. 2005, 46(4): 334-9].[0040] The existing medical treatment of all forms of functional dizziness is a difficult task that requires close interaction between a neurologist, a psychotherapist, a psychiatrist and a rehabilitation specialist. According to current therapeutic principles, treatment is a combination of psychotherapy (rational and cognitive behavior), vestibular rehabilitation and medicinal therapy. Among the drugs, the preparations of choice are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SSNRISs), such as paroxetine, citalopram, fluvoxamine or sertraline. Sometimes, they are combined with tranquilizers (for example, lorazepam) that are prescribed for a short course in order to avoid the addition of drug. Like alternative preparations, tricyclic antidepressants are used. There are comparatively few studies to assess the effectiveness of medical therapy for dizziness. Design studies without masking evaluated the efficacy of sertraline, paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine and milnacipran [Staab J.P., Ruckenstein M.J., Solomon D., Shepard N.T. Serotonin Reuptake Inhibitors for Dizziness With Psychiatric Symptoms. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2002; 128 (5): 554-560; Staab J.P., Ruckenstein M.J., Amsterdam J.D. A prospective trial of sertraline for chronic subjective dizziness. // Laryngoscope, 2004, 114 (9): 1637-41; Horii A., Mitani K., Kitahara T., Uno A., Takeda N., Kubo T. Paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor, reduces depressive symptoms and subjective handicaps in patients with dizziness. // Otol. Neurotol. 2004, 25 (4): 536-43; Horii A., Uno A., Kitahara T., Mitani K., Masumura C., Kizawa K., Kubo T. Effects of fluvoxamine on anxiety, depression, and subjective handicaps of chronic dizziness patients with or without neuro-otologic diseases. // J. Vestib. Res. 2007, 17 (1): 1-8; Simon N.M., Parker S.W., Wernick-Robinson M., Oppenheimer J.E., Hoge E.A., Worthington J.J., Korbly N.B., Pollack M.H. Fluoxetine for vestibular dysfunction and anxiety: a prospective pilot study. // Psychosomatics. 2005, 46 (4): 334-9].

[0041] Pode-se considerar que as falhas das abordagens existentes relacionadas ao tratamento de tontura funcional são da seguinte forma: 1) necessidade de titulação a longo prazo de dose de SSRI ou SSNRI; 2) efeito terapêutico lento; 3) agravamento frequente de sintomas de doença no começo do tratamento (especialmente quando um SSRI é usado); 4) número comparativamente grande de efeitos colaterais; 5) influência negativa dessas preparações nos processos de compensação vestibular (compensação vestibular é atrasada quando anti-histamínicos, fármacos GABAérgicos (benzodiazepinas), medicamentos com atividade anticolinérgica e, possivelmente, preparações com atividade dopaminérgica são usados).[0041] It can be considered that the failures of existing approaches related to the treatment of functional dizziness are as follows: 1) need for long-term titration of SSRI or SSNRI dose; 2) slow therapeutic effect; 3) frequent worsening of disease symptoms at the beginning of treatment (especially when an SSRI is used); 4) comparatively large number of side effects; 5) negative influence of these preparations on vestibular compensation processes (vestibular compensation is delayed when antihistamines, GABAergic drugs (benzodiazepines), drugs with anticholinergic activity and, possibly, preparations with dopaminergic activity are used).

[0042] os autores dessa invenção constataram inesperadamente que a buspirona (8-[4-[4-(2- pirimidinil)piperazina-l-il]butil]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-diona) pode ser usada de modo eficaz para tratar vários tipos de tontura funcional. a, N=[0042] the authors of this invention unexpectedly found that buspirone (8- [4- [4- (2- pyrimidinyl) piperazine-1-yl] butyl] -8-azaspiro [4.5] decan- 7,9-dione) can be used effectively to treat various types of functional dizziness. a, N =

PIAS o.PIAS o.

Oo Buspirona (1)Oo Buspirona (1)

[0043] A buspirona (e seu cloridrato) é um agonista parcial de receptores 5-HTIA, que foi introduzida no mercado a mais de 20 anos atrás por Bristol-Myers Squibb para o tratamento peroral de transtornos de ansiedade com ou sem depressão concomitante. Em 1990, a buspirona foi apresentada pela empresa em cooperação com Menarini para tratar o transtorno de ansiedade generalizado (GAD) . Atualmente, o Instituto Nacional de Câncer (NCI) está engajado em avaliar a eficácia dessa preparação na redução de respiração curta em pacientes que estão sendo submetidos à quimioterapia para câncer. O Instituto Nacional de Transtornos Neurológicos e Derrame (NINDS [National Institute of Neurological Disorders and Stroke]) está conduzindo os testes clínicos de segunda fase relacionados ao uso de buspirona para tratar epilepsia localizada. O Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA [National Institute on Drug Abuse]l) está conduzindo os testes clínicos de segunda fase relacionados ao uso de buspirona para tratar e impedir a dependência de cocaína.[0043] Buspirone (and its hydrochloride) is a partial 5-HTIA receptor agonist, which was introduced to the market more than 20 years ago by Bristol-Myers Squibb for the peroral treatment of anxiety disorders with or without concomitant depression. In 1990, buspirone was introduced by the company in cooperation with Menarini to treat generalized anxiety disorder (GAD). Currently, the National Cancer Institute (NCI) is engaged in evaluating the effectiveness of this preparation in reducing shortness of breath in patients who are undergoing chemotherapy for cancer. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) is conducting second-phase clinical trials related to the use of buspirone to treat localized epilepsy. The National Institute on Drug Abuse (NIDA) is conducting second-phase clinical trials related to the use of buspirone to treat and prevent cocaine addiction.

[0044] A buspirona é um ansiolítico atípico altamente eficaz em relação ao transtorno de ansiedade generalizada [Apter J.T., Allen L.A. Buspirone: future directions // JJ. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19(1): 86-93; Flint A.J. Generalised anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options // Drugs Aging. 2005; 22(2): 101-114; Gale C.K., Millichamp O. Generalised anxiety disorder in children and adolescents // BMJ Clin Evid. 13 de janeiro de 2016; 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. // Drugs. 1986, 32(2) :114-29]). sendo —um agonista parcial de receptores 5-HTIA e antagonista de receptores D2 [Loane C, Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012; 1461:111-8; Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Verriêle L, Audinot V, Millan MJ. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HTIA receptors: a [35S]GTPgammaS binding study // Eur. J. Pharmacol. 1998; 355(2-3):245-56; Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action // Pharmacol Toxicol. Setembro de 1991; 69(3):149- 56], buspirona, aparentemente, não desacelera os processos de compensação vestibular.[0044] Buspirone is an atypical anxiolytic highly effective in relation to generalized anxiety disorder [Apter J.T., Allen L.A. Buspirone: future directions // JJ. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19 (1): 86-93; Flint A.J. Generalized anxiety disorder in elderly patients: epidemiology, diagnosis and treatment options // Drugs Aging. 2005; 22 (2): 101-114; Gale C.K., Millichamp O. Generalized anxiety disorder in children and adolescents // BMJ Clin Evid. January 13, 2016; 2016. pii: 1002; Goa KL, Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. // Drugs. 1986, 32 (2): 114-29]). being —a partial 5-HTIA receptor agonist and D2 receptor antagonist [Loane C, Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res. 2012; 1461: 111-8; Newman-Tancredi A, Gavaudan S, Conte C, Chaput C, Touzard M, Verriêle L, Audinot V, Millan MJ. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HTIA receptors: a [35S] GTPgammaS binding study // Eur. J. Pharmacol. 1998; 355 (2-3): 245-56; Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action // Pharmacol Toxicol. September 1991; 69 (3): 149- 56], buspirone, apparently, does not slow down the vestibular compensation processes.

[0045] A buspirona (e seu cloridrato) é diferente dos ansiolíticos de benzodiazepina típicos que não fornecem um efeito de relaxamento muscular ou anticonvulsivo. Além disso, a mesma carece de efeito sedativo conhecido que é conectado com mais ansiolíticos típicos. In vitro, a buspirona mostra alta afinidade em relação aos receptores de serotonina (5-HTIA). A preparação não tem afinidade significativa em relação aos receptores de benzodiazepina e não influencia a ligação de GABA in vitro ou in vivo ao testar os modelos pré-clínicos. A mesma exibe afinidade moderada em relação aos receptores D2 de dopamina do cérebro. Alguns estudos mostram que a buspirona pode influenciar indiretamente outros sistemas neurotransmissores.[0045] Buspirone (and its hydrochloride) is different from typical benzodiazepine anxiolytics that do not provide a muscle relaxation or anticonvulsant effect. In addition, it lacks a known sedative effect that is connected with more typical anxiolytics. In vitro, buspirone shows high affinity for serotonin (5-HTIA) receptors. The preparation has no significant affinity for benzodiazepine receptors and does not influence the binding of GABA in vitro or in vivo when testing preclinical models. It exhibits moderate affinity for the brain's dopamine D2 receptors. Some studies show that buspirone can indirectly influence other neurotransmitter systems.

[0046] Diferente das benzodiazepinas, um mecanismo ansiolítico possível de ação de buspirona permanece parcialmente desconhecido devido aos efeitos ansiolíticos controversos na clínica e em modelos animais [Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, Chessick CA, Allen MH, Dennehy EB, Miklowitz DJ, Thase ME, Sachs GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP- BD) // J. Clin Psychiatry. 2006; 67(1): 48-55].[0046] Unlike benzodiazepines, a possible anxiolytic mechanism of action of buspirone remains partially unknown due to the controversial anxiolytic effects in the clinic and in animal models [Bauer MS, Wisniewski SR, Marangell LB, Chessick CA, Allen MH, Dennehy EB, Miklowitz DJ , Thase ME, Sachs GS. Are antidepressants associated with new-onset suicidality in bipolar disorder? A prospective study of participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) // J. Clin Psychiatry. 2006; 67 (1): 48-55].

[0047] Vários trabalhos evidencian que o uso de buspirona em roedores em um experimento agudo resulta na ação ansiolítica em uma estreita e baixa faixa de doses. Essa ação varia muito, dependendo das espécies de animal e de um modelo de ansiedade usado. Ao mesmo tempo, o efeito ansiogênico aparece em uma faixa de dose ampla em altas doses [Collinson N, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH- DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the S5-HTIA antagonist, WAY 100635. // Psychopharmacology (Berl). 1997; 132(1): 35-43; de Oliveira Citó Mdo C., da Silva F.C., Silva M.I., et al.[0047] Several studies show that the use of buspirone in rodents in an acute experiment results in anxiolytic action in a narrow and low range of doses. This action varies widely, depending on the species of animal and an anxiety model used. At the same time, the anxiogenic effect appears in a wide dose range at high doses [Collinson N, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT (1A) agonist, 8-OH- DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT (1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the S5-HTIA antagonist, WAY 100635. // Psychopharmacology (Berl). 1997; 132 (1): 35-43; de Oliveira Citó Mdo C., da Silva F.C., Silva M.I., et al.

Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol // Behav Brain Res. 2012; 231(1): 116-23; File S.E., Andrews N.Reversal of cocaine withdrawal-induced anxiety by ondansetron, buspirone and propranolol // Behav Brain Res. 2012; 231 (1): 116-23; File S.E., Andrews N.

Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal // Psychopharmacology (Berl). 1991; 105(4): 578-82; Handley S.L., McBlane J.W. 5HT drugs in animal models of anxiety // Psychopharmacology (Berl). 1993; 112(1): 13-20; Hestermann D, Temel 7Y, Blokland A, Lim LW.Low but not high doses of buspirone reduce the anxiogenic effects of diazepam withdrawal // Psychopharmacology (Berl). 1991; 105 (4): 578-82; Handley S.L., McBlane J.W. 5HT drugs in animal models of anxiety // Psychopharmacology (Berl). 1993; 112 (1): 13-20; Hestermann D, Temel 7Y, Blokland A, Lim LW.

Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation // Behav.Acute serotonergic treatment changes the relation between anxiety and HPA-axis functioning and periaqueductal gray activation // Behav.

Brain Res. 2014; 273: 155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y.Brain Res. 2014; 273: 155-65; Inagaki H, Kiyokawa Y, Takeuchi Y, Mori Y.

The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: Ppsychopharmacological evidence using anxiolytics // Pharmacol Biochem Behav. 2010; 94(4): 575-9; Moser P.C.The alarm pheromone in male rats as a unique anxiety model: Ppsychopharmacological evidence using anxiolytics // Pharmacol Biochem Behav. 2010; 94 (4): 575-9; Moser P.C.

An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone // Psychopharmacology (Berl). 1989; 99(1): 48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C.An evaluation of the elevated plus-maze test using the novel anxiolytic buspirone // Psychopharmacology (Berl). 1989; 99 (1): 48-53; Paine T.A., Jackman S.L., Olmstead M.C.

Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine.Cocaine-induced anxiety: alleviation by diazepam, but not buspirone, dimenhydrinate or diphenhydramine.

Behav Pharmacol. 2002; 13(7): 511-23; Shimada T., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H.Behav Pharmacol. 2002; 13 (7): 511-23; Shimada T., Matsumoto K., Osanai M., Matsuda H., Terasawa K., Watanabe H.

The modified light/dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs. // Gen.The modified light / dark transition test in mice: evaluation of classic and putative anxiolytic and anxiogenic drugs. // Gen.

Pharmacol. 1995; 26(1): 205-10; Sóderpalm B, Hjorth S,Pharmacol. 1995; 26 (1): 205-10; Sóderpalm B, Hjorth S,

Engel JA. Effects of 5-HTIA receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test. // Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32(1): 259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen- Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J. The gerbil elevated plus-maze TI: behavioral characterization and pharmacological validation. // Neuropsychopharmacology. Setembro de 2002;27(3):357-70].Engel JA. Effects of 5-HTIA receptor agonists and L-5-HTP in Montgomery's conflict test. // Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32 (1): 259-65; Varty G.B., Morgan C.A., Cohen-Williams M.E., Coffin V.L., Carey G.J. The gerbil elevated plus-maze TI: behavioral characterization and pharmacological validation. // Neuropsychopharmacology. September 2002; 27 (3): 357-70].

[0048] O efeito ansiogênico de buspirona tem uma grande importância clínica devido ao fato de que, no estágio inicial de tratamento crônico com buspirona, um agravamento pode ser observado, que requer controle sobre o regime de tratamento [Chignon JM, Lepine JP. Panic and hypertension associated with single dose of buspirone. // Lancet. 1989; 2(8653): 46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder. // J Clin Psychiatry. 1988; 49(4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. Review of the side-effect profile of buspirone. // Am. J. Med. 1986; 80(3B): 17-21).[0048] The anxiogenic effect of buspirone is of great clinical importance due to the fact that, in the early stage of chronic treatment with buspirone, an aggravation can be observed, which requires control over the treatment regimen [Chignon JM, Lepine JP. Panic and hypertension associated with single dose of buspirone. // Lancet. 1989; 2 (8653): 46-7; Liegghio N.E., Yeragani V.K., Moore N.C. Buspirone-induced jitteriness in three patients with panic disorder and one patient with generalized anxiety disorder. // J Clin Psychiatry. 1988; 49 (4): 165-6; Newton R.E., Marunycz J.D., Alderdice M.T., Napoliello M.J. Review of the side-effect profile of buspirone. // Am. J. Med. 1986; 80 (3B): 17-21).

[0049] A afinidade da buspirona a um complexo de receptor pode estar subjacente a seu efeito farmacológico bifásico [Tunnicliff G. Molecular basis de buspirona's anxiolytic action. // Pharmacol Toxicol. 1991; 69(3): 149- 56]. A buspirona atua como um agonista completo dos autoreceptores —S5-HTIA localizados na superfície de neurônios dendríticos dos núcleos da rafe, reduzindo o disparo de neurônios de 5-HT e, assim, reduzindo a liberação de serotonina nessa estrutura ativando, assim, outras estruturas cerebrais. Esse mecanismo é considerado como parcialmente responsável pelo efeito ansiolítico de buspirona [Carli M, Prontera C, Samanin R. Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone. Br J Pharmacol. abril de 1989; 96(4):829-36; Adell A, Sarna GS, Hutson PH, Curzon G. An in vivo dialysis and benavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats. Br J Pharmacol. maio de 1989;97(1):206-12; Sharp T, Bramwell SR, Grahame-Smith DG. Os agonistas de 5-HTl reduzem a liberação de 5-hidroxitriptamina em hipocampo de ratos in vivo como determinado por microdiálise cerebral. Br J Pharmacol. fevereiro de 1989; 96(2):283-90; Sprouse JS, aAghajanian GK. Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1IA and 5-HT1B agonists. Synapse. 1987; 1(1):3-9].[0049] The affinity of buspirone to a receptor complex may underlie its biphasic pharmacological effect [Tunnicliff G. Molecular basis of buspirone's anxiolytic action. // Pharmacol Toxicol. 1991; 69 (3): 149-56]. Buspirone acts as a complete agonist of the —S5-HTIA autoreceptors located on the surface of dendritic neurons in the raphe nuclei, reducing the triggering of 5-HT neurons and thus reducing the release of serotonin in this structure, thereby activating other structures brain. This mechanism is considered to be partially responsible for the anxiolytic effect of buspirone [Carli M, Prontera C, Samanin R. Evidence that central 5-hydroxytryptaminergic neurones are involved in the anxiolytic activity of buspirone. Br J Pharmacol. April 1989; 96 (4): 829-36; Adell A, Sarna GS, Hutson PH, Curzon G. An in vivo dialysis and benavioural study of the release of 5-HT by p-chloroamphetamine in reserpine-treated rats. Br J Pharmacol. May 1989; 97 (1): 206-12; Sharp T, Bramwell SR, Grahame-Smith DG. 5-HT1 agonists reduce the release of 5-hydroxytryptamine in the hippocampus of rats in vivo as determined by cerebral microdialysis. Br J Pharmacol. February 1989; 96 (2): 283-90; Sprouse JS, aAghajanian GK. Electrophysiological responses of dorsal serotoninergic raphe neurons to 5-HT1IA and 5-HT1B agonists. Synapse. 1987; 1 (1): 3-9].

[0050] No entanto, a buspirona também funciona como um agonista dos receptores 5-HTIA pós-sinápticos reduzindo, através disso, o disparo de neurônios. Esses efeitos opostos podem condicionar o efeito bifásico modulador de ansiedade de buspirona [Sillar KTl, Simmers AJ. Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5- hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord. J Neurosci. Maio de 1994;14(5 Pt 1) :2636-47; MecNaughton N, Panickar KS, Logan B. The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide. Pharmacol Biochem Behav. maio de 1996;54(1):51-6; Hodges H, Green S, Glenn BE. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination. Psychopharmacology (Berl). 1987;92(4):491-[0050] However, buspirone also functions as an agonist of postsynaptic 5-HTIA receptors, thereby reducing the firing of neurons. These opposite effects may condition the biphasic anxiety-modulating effect of buspirone [Sillar KTl, Simmers AJ. Presynaptic inhibition of primary afferent transmitter release by 5- hydroxytryptamine at a mechanosensory synapse in the vertebrate spinal cord. J Neurosci. May 1994; 14 (5 Pt 1): 2636-47; MecNaughton N, Panickar KS, Logan B. The pituitary-adrenal axis and the different behavioral effects of buspirone and chlordiazepoxide. Pharmacol Biochem Behav. May 1996; 54 (1): 51-6; Hodges H, Green S, Glenn BE. Evidence that the amygdala is involved in benzodiazepine and serotonergic effects on punished responding but not on discrimination. Psychopharmacology (Berl). 1987; 92 (4): 491-

504].504].

[0051] Alguns estudos com o uso do antagonista de 5-HT1A evidenciaram a presença do efeito ansiogênico e ansiolítico de buspirona, que é mediado por sua interação com sistemas de receptor S5-HTIA e similar a D2, respectivamente [Collinson Nl, Dawson GR. On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT(1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT(1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1IA antagonist, WAY 100635. Psychopharmacology (Berl). julho de 1997;132(1) :35-43].[0051] Some studies with the use of the 5-HT1A antagonist have evidenced the presence of the anxiogenic and anxiolytic effect of buspirone, which is mediated by its interaction with S5-HTIA and similar to D2 receptor systems, respectively [Collinson Nl, Dawson GR . On the elevated plus-maze the anxiolytic-like effects of the 5-HT (1A) agonist, 8-OH-DPAT, but not the anxiogenic-like effects of the 5-HT (1A) partial agonist, buspirone, are blocked by the 5-HT1IA antagonist, WAY 100635. Psychopharmacology (Berl). July 1997; 132 (1): 35-43].

[0052] Recentemente, sabe-se que a buspirona também atua como um antagonista de receptores D3 e D4 com maior afinidade de ligação em comparação aos receptores D2 [Mello NKl1, Fivel PA, Kohut SJ, Bergman J. Effects of chronic buspirone treatment on cocaine self-administration. Neuropsychopharmacology. fevereiro de 2013;38(3) :455-67].[0052] Recently, it has been known that buspirone also acts as an antagonist of D3 and D4 receptors with greater binding affinity compared to D2 receptors [Mello NKl1, Fivel PA, Kohut SJ, Bergman J. Effects of chronic buspirone treatment on cocaine self-administration. Neuropsychopharmacology. February 2013; 38 (3): 455-67].

[0053] Constatou-se que, apesar do efeito ansiolítico, a buspirona ativa o sistema de estresse hipotálamo- pituitária-adrenal e aumenta uma concentração periférica de adrenalina e noradrenalina com o mecanismo central de ação.[0053] It was found that, despite the anxiolytic effect, buspirone activates the hypothalamic-pituitary-adrenal stress system and increases a peripheral concentration of adrenaline and norepinephrine with the central mechanism of action.

[0054] Sabe-se na técnica que a buspirona é usada para tratamento paliativo de um neurose com sintomas de ansiedade manifestados (documento US4182763, 08.01.1980); em hiperatividade, défice de atenção (documento EPO0497314,[0054] It is known in the art that buspirone is used for palliative treatment of a neurosis with manifested symptoms of anxiety (document US4182763, 08.01.1980); in hyperactivity, attention deficit (document EPO0497314,

01.03.1989); para tratamento de vício e abuso de drogas (documento US5185329, 09.02.1993); para tratamento de transtornos de ansiedade (documento WO2005049041,01.03.1989); for treatment of addiction and drug abuse (document US5185329, 09.02.1993); for the treatment of anxiety disorders (WO2005049041,

02.06.2005; documento US7678363, 16.03.2010); transtornos psiquiátricos (documento US7678363, 16.03.2010); depressão06/02/2005; US7678363, 16.03.2010); psychiatric disorders (document US7678363, 16.03.2010); depression

(documento WO2007144080, 21.12.2007); transtornos neurológicos (documento WO2008083204, 10.07.2008).(WO2007144080, 12.21.2007); neurological disorders (document WO2008083204, 10.07.2008).

[0055] A aplicação sistêmica de buspirona é conhecida para o tratamento de condições patológicas associadas às respostas imunes (documento EPO690715, 28.05.2003); para tratamento de transtornos de reprodução e função sexual (documento —“US8052982, 08.11.2011) e disfunção sexual (documento US4640921, 03.02.1987); para tratamento de transtornos respiratórios relacionados ao sono (documento WO2000006163, 10.02.2000). Sabe-se que a buspirona é usada para tratamento de glaucoma (documento UST7763619,[0055] The systemic application of buspirone is known for the treatment of pathological conditions associated with immune responses (document EPO690715, 28.05.2003); for the treatment of reproduction and sexual function disorders (document - “US8052982, 11/08/2011) and sexual dysfunction (document US4640921, 03.02.1987); for the treatment of sleep-related breathing disorders (document WO2000006163, 10.02.2000). Buspirone is known to be used to treat glaucoma (document UST7763619,

27.07.2010), dor, neuropatia (documento US6511982,27.07.2010), pain, neuropathy (document US6511982,

28.01.2003), coceira (documento WO2004084900, 07.10.2004), para tratamento, profilaxia ou alívio de transtornos de movimento, como doença de Parkinson, discinesia (documento US9186359, 17.11.2015); lesões da medula espinhal, esclerose disseminada, doença de Parkinson (documento WO2015127558, 03.09.2015); apneia (documento EPO442424,28.01.2003), itching (document WO2004084900, 07.10.2004), for treatment, prophylaxis or relief of movement disorders, such as Parkinson's disease, dyskinesia (document US9186359, 17.11.2015); spinal cord injuries, disseminated sclerosis, Parkinson's disease (WO2015127558, 03.09.2015); apnea (document EPO442424,

21.12.1994), bem como incontinência (documento WO1996005817, 29.02.1996), náusea e vômito (documento WO2008149062, 11.12.2008), afrontamentos (documento WO2011064769, 03.06.2011), transtornos do espectro autista (documento US2012108510, 19.05.2011).21.12.1994), as well as incontinence (document WO1996005817, 29.02.1996), nausea and vomiting (document WO2008149062, 11.12.2008), hot flashes (document WO2011064769, 03.06.2011), autistic spectrum disorders (document US2012108510, 19.05.2011 ).

[0056] os autores dessa invenção constataram inesperadamente que buspirona reduz a manifestação de tontura em pacientes com todas as formas de tontura funcional (PPPD, CSD e PPV). Os inventores supõem que o prospectivo no aspecto do uso de buspirona em pacientes com tontura funcional consiste no fato de que, apesar do efeito ansiolítico dessa preparação, o sistema hipotálamo-[0056] the authors of this invention unexpectedly found that buspirone reduces the onset of dizziness in patients with all forms of functional dizziness (PPPD, CSD and PPV). The inventors assume that the prospective aspect of the use of buspirone in patients with functional dizziness consists in the fact that, despite the anxiolytic effect of this preparation, the hypothalamus-

pituitária-adrenal é ativado e uma concentração periférica de adrenalina e noradrenalina é aumentada durante a sua aplicação. Sendo simpatomiméticas e penetrantes através da barreira hematoencefálica, essas substâncias exercem influência estimulante na compensação vestibular. o objetivo dos receptores de serotonina em processos de compensação vestibular não é estudado por completo. Todavia, sabe-se que os receptores de serotonina (5HT-1, 2 e 7) presentes na área de núcleos vestibulares [Soto E, Vega R, Sesefia E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23(3):119- 37], e que o cancelamento abrupto de ISRSs é frequentemente acompanhado por tonturas claras e aparentes [Soto E, Vega R, Sesefia E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23(3):119- 37]. Supõe-se também que os agonistas de serotonina (e, em particular, receptores 5-HTIA) possam prevenir enjoos [Marcus DA, Furman JM. Prevention of motion sickness with rizatriptan: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Med Sci Monit. janeiro de 2006: PI1-7). Assim, existem motivos para supor que a buspirona, devido ao estímulo de certos mecanismos de compensação vestibular, possa ser um medicamento em potencial para o tratamento da tontura funcional. Parece que benefícios adicionais incluem a ausência de efeito de sedação e relaxamento muscular, regime controlável de titulação de dose e perfil de segurança vantajoso da buspirona.pituitary-adrenal is activated and a peripheral concentration of adrenaline and norepinephrine is increased during its application. Being sympathomimetic and penetrating through the blood-brain barrier, these substances exert a stimulating influence on vestibular compensation. the purpose of serotonin receptors in vestibular compensation processes is not fully studied. However, it is known that serotonin receptors (5HT-1, 2 and 7) present in the area of vestibular nuclei [Soto E, Vega R, Sesefia E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23 (3): 119-37], and that the abrupt cancellation of SSRIs is often accompanied by clear and apparent dizziness [Soto E, Vega R, Sesefia E. Neuropharmacological basis of vestibular system disorder treatment. J Vestib Res. 2013; 23 (3): 119-37]. It is also assumed that serotonin agonists (and, in particular, 5-HTIA receptors) can prevent motion sickness [Marcus DA, Furman JM. Prevention of motion sickness with rizatriptan: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Med Sci Monit. January 2006: PI1-7). Thus, there are reasons to suppose that buspirone, due to the stimulation of certain vestibular compensation mechanisms, may be a potential medication for the treatment of functional dizziness. It appears that additional benefits include the absence of sedation and muscle relaxation, a controllable dose titration regime and an advantageous safety profile of buspirone.

[0057] No entanto, a tontura é um efeito colateral frequente de buspirona quando é administrada a pacientes que não sofrem de tontura funcional (Karamanolis GP,[0057] However, dizziness is a common side effect of buspirone when administered to patients who do not suffer from functional dizziness (Karamanolis GP,

Panopoulos Ss, Denaxas K, Karlaftis A, Zorbala A, Kamberoglou D, Ladas SD, Sfikakis PP. The 5-HT1IA receptor agonist buspirone improves esophageal motor function and symptoms in systemic sclerosis: a 4-week, open-label trial. Arthritis Res Ther. 1 de setembro de 2016;18:195; Le Foll B, Payer D, Di Ciano P, Guranda M, Nakajima S, Tong OT, Mansouri E, Wilson AA, Houle S, Meyer JH, Graff-Guerrero A, Boileau I. Occupancy of Dopamine D3 and D2 Receptors by Buspirone: A [11C] - (+) -PHNO PET Study in Humans. Neuropsychopharmacology. Janeiro de 2016; 41(2):529-37. Epub 19 de junho de 2015; Sutherland SM, Adler LA, Chen C, Smith MD, Feltner DE. An 8-week, randomized controlled trial of atomoxetine, atomoxetine plus buspirone, or placebo in adults with ADHD. J Clin Psychiatry. abril de 2012; 73(4):445-50. Epub 10 de janeiro de 2012; Frey JM, Mintzer MZ, Rush CR, Griffiths RR. Buspirone is differentiated from diazepam in humans using a three- response drug discrimination procedure. Psychopharmacology (Berl). julho de 1998;138(1):16-26; Sramek JJ, Tansman M, Suri A, Hornig-Rohan M, Amsterdam JD, Stahl SM, Weisler RH, Cutler NR. Efficacy of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. J Clin Psychiatry. julho de 1996;57 (7) :287-91). Assim, as manifestações reduzidas de tontura em pacientes com todas as formas de tontura funcional sob a ação de buspirona são inesperadas para aqueles versado na técnica.Panopoulos Ss, Denaxas K, Karlaftis A, Zorbala A, Kamberoglou D, Ladas SD, Sfikakis PP. The 5-HT1IA receptor agonist buspirone improves esophageal motor function and symptoms in systemic sclerosis: a 4-week, open-label trial. Arthritis Res Ther. September 1, 2016; 18: 195; Le Foll B, Payer D, Di Ciano P, Guranda M, Nakajima S, Tong OT, Mansouri E, Wilson AA, Houle S, Meyer JH, Graff-Guerrero A, Boileau I. Occupancy of Dopamine D3 and D2 Receptors by Buspirone: A [11C] - (+) -PHNO PET Study in Humans. Neuropsychopharmacology. January 2016; 41 (2): 529-37. Epub June 19, 2015; Sutherland SM, Adler LA, Chen C, Smith MD, Feltner DE. An 8-week, randomized controlled trial of atomoxetine, atomoxetine plus buspirone, or placebo in adults with ADHD. J Clin Psychiatry. April 2012; 73 (4): 445-50. Epub January 10, 2012; Frey JM, Mintzer MZ, Rush CR, Griffiths RR. Buspirone is differentiated from diazepam in humans using a three-response drug discrimination procedure. Psychopharmacology (Berl). July 1998; 138 (1): 16-26; Sramek JJ, Tansman M, Suri A, Hornig-Rohan M, Amsterdam JD, Stahl SM, Weisler RH, Cutler NR. Efficacy of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. J Clin Psychiatry. July 1996; 57 (7): 287-91). Thus, the reduced manifestations of dizziness in patients with all forms of functional dizziness under the action of buspirone are unexpected for those versed in the technique.

[0058] Abaixo, as definições são determinadas para os termos usados na descrição dessa invenção.[0058] Below, definitions are determined for the terms used in describing this invention.

[0059] "Uma composição farmacêutica" significa uma composição que compreende buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um componente selecionado a partir do grupo que compreende produtos de preenchimento farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente compatíveis, solventes, diluentes, carreadores, adjuvantes e dispersantes, meios de entrega, como conservantes, estabilizantes, produtos de preenchimento, .desintegrantes, agentes de molhagem, emulsificadores, agentes de suspensão, espessantes, adoçantes, odorantes, aromatizantes, agentes antibacterianos, fungicidas, lubricantes, reguladores de entrega prolongada, cuja seleção e razão dependem do regime e método de administração e dosagem.[0059] "A pharmaceutical composition" means a composition comprising buspirone or its pharmaceutically acceptable salt and at least one component selected from the group comprising pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible fillers, solvents, diluents, carriers, adjuvants and dispersants, means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, .disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, odorants, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, whose selection and reason depend on the regimen and method of administration and dosage.

Alguns exemplos de agentes de suspensão são álcool isoestearílico etoxilado, polioxietileno, sorbitol e éster de sorbitano, celulose microcristalina, oxidróxido de alumínio, bentonita, ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.Some examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum oxydexide, bentonite, agar and tragacanth and mixtures thereof.

A proteção contra microrganismos pode ser alcançada com o uso de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico e compostos similares.Protection against microorganisms can be achieved with the use of various antibacterial and antifungal agents, such as, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and similar compounds.

A composição também pode compreender agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares.The composition can also comprise isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.

A ação prolongada da composição pode ser alcançada com o uso de agentes que desaceleram à absorção da fonte ativa, por exemplo, moncoestearato de alumínio e gelatina.The prolonged action of the composition can be achieved with the use of agents that slow down the absorption of the active source, for example, aluminum monostearate and gelatin.

Os exemplos de carreadores, solventes, diluentes e agentes de entrega adequados são água, etanol, poliálcoois e misturas dos mesmos, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos de injeção (como oleato de etila). Os exemplos de produtos de preenchimento são lactose, açúcar lácteo, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e similares. Os exemplos de desintegrantes e dispersantes são amido, ácido algínico e seus dos mesmos, silicatos. Os exemplos de lubrificantes são estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e polietilenoglicol de alto peso molecular. Uma composição farmacêutica para introdução oral, sublingual, transdérmica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, tópica ou retal de uma fonte ativa, única ou em combinação com uma outra fonte ativa, pode ser administrada a animais e humanos em uma forma de administração padrão ou na forma de uma mistura com carreadores farmacêuticos convencionais. As formas de administração padrão adequadas incluem formas orais, como comprimidos, cápsulas de gelatina, pílulas, pós, grânulos, gomas de mascar e soluções ou suspensões orais; formas de administração sublingual e transbuccal, aerossóis, implantes, formas tópicas, formas transdérmicas, formas subcutâneas, formas intramusculares, formas intramusculares, formas intravenosas, formas intranasais ou formas intraoculares e formas de injeção retal.Examples of suitable carriers, solvents, thinners and delivery agents are water, ethanol, polyalcohols and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and organic injection esters (such as ethyl oleate). Examples of filler products are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of disintegrants and dispersants are starch, alginic acid and silicates thereof. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal introduction from an active source, single or in combination with another active source, can be administered to animals and humans in a standard administration form or in form of a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable standard forms of administration include oral forms, such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions; sublingual and transbuccal administration forms, aerosols, implants, topical forms, transdermal forms, subcutaneous forms, intramuscular forms, intramuscular forms, intravenous forms, intranasal forms or intraocular forms and rectal injection forms.

[0060] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa sais inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de ácidos e alcalino reivindicados nessa invenção. Esses sais podem ser produzidos in situ no processo de síntese, isolamento ou purificação de compostos ou podem ser especialmente preparados. Em particular, os sais alcalinos podem ser especialmente preparados com base em uma base livre purificada do composto reivindicado e um ácido inorgânico ou orgânico adequado. Exemplos de sais produzidos dessa maneira são cloridratos, bromidratos, sulfatos, bissulfatos, fosfatos, nitratos, acetatos, oxalatos,[0060] "Pharmaceutically acceptable salt" means relatively non-toxic inorganic and organic salts of acids and alkalis claimed in that invention. These salts can be produced in situ in the process of synthesis, isolation or purification of compounds or they can be specially prepared. In particular, the alkaline salts can be specially prepared based on a purified free base of the claimed compound and a suitable inorganic or organic acid. Examples of salts produced in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates,

valeriates, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, tosilatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartaratos, mesilatos, malonatos, salicilatos, propionatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, sulfamatos e similares (Uma descrição detalhada das propriedades desses sais é fornecida em: Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” // J.valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of these salts are provided at: Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts” // J.

Pharm.Pharm.

Sci. 1977, 66: 1-19). Os sais dos ácidos reivindicados também podem ser produzidos especialmente através de uma reação entre um ácido purificado e uma base adequada; assim, os sais de metais e aminas podem ser sintetizados.Sci. 1977, 66: 1-19). The salts of the claimed acids can also be produced especially through a reaction between a purified acid and a suitable base; thus, the salts of metals and amines can be synthesized.

Os sais metálicos incluem sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio, lítio e alumínio, em que os sais mais desejáveis são de sódio e potássio.Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, where the most desirable salts are sodium and potassium.

As bases inorgânicas adequadas que podem ser usadas para produzir sais metálicos são: hidróxido de sódio, carbonato, bicarbonato e hidrato de sódio; hidróxido de potássio e bicarbonato; potassa; hidróxido de lítio: hidróxido de cálcio; hidróxido de magnésio; hidróxido de zinco.Suitable inorganic bases that can be used to produce metal salts are: sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydrate; potassium hydroxide and bicarbonate; potash; lithium hydroxide: calcium hydroxide; magnesium hydroxide; zinc hydroxide.

Como as bases orgânicas, a partir das quais os sais dos ácidos reivindicados podem ser produzidos, aminas e aminoácidos são selecionados, como tendo capacidade básica suficiente para formar um sal estável e como adequados para uso em propósitos médicos (em particulary/ devem ter baixa toxicidade). Tais aminas incluem: ammonia, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, benzilamina, dibenzilamina, diciclo- hexilamina, piperazina, etilpiperidina, tris (hidroximetil)aminametano e similares.As the organic bases, from which the claimed acid salts can be produced, amines and amino acids are selected, as having sufficient basic capacity to form a stable salt and as suitable for use in medical purposes (in particular / they must have low toxicity ). Such amines include: ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminamethane and the like.

Além disso, os hidróxidos de tetralquilamônio podem ser usados para formação de sal, como, por exemplo, colina, tetrametilamônio, tetraetilamônio e similares. Como os aminoácidos, os aminoácidos básicos podem ser usados, como lisina, ornitina e arginina.In addition, tetralkylammonium hydroxides can be used for salt formation, such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like. Like amino acids, basic amino acids can be used, such as lysine, ornithine and arginine.

[0061] O objetivo dessa invenção consiste em encontrar medicamentos inovadores em potencial, que são desprovidos de desvantagens referentes a ansiolíticos de benzodiazepina, para tratamento de tontura funcional.[0061] The aim of this invention is to find potential innovative drugs, which are devoid of disadvantages related to benzodiazepine anxiolytics, for the treatment of functional dizziness.

[0062] Os efeitos técnicos dessa invenção são: - possibilidade de tratar tontura funcional que é independente de estados de ansiedade e depressivos; - atingimento de uma velocidade clinicamente ideal de efeito terapêutico; - fácil titulação de dose; - efeito sedativo minimizado; - perfil de segurança melhorado.[0062] The technical effects of this invention are: - possibility of treating functional dizziness that is independent of anxiety and depressive states; - achieving a clinically ideal rate of therapeutic effect; - easy dose titration; - minimized sedative effect; - improved security profile.

[0063] O objetivo indicado é solucionado e o resultado é alcançado, por aplicação de buspirona Ou seu sal farmaceuticamente aceitável para tratamento de tontura funcional[0063] The stated objective is solved and the result is achieved by applying buspirone or its pharmaceutically acceptable salt for the treatment of functional dizziness

[0064] O efeito técnico também é alcançado devido ao mencionado a seguir: - tontura funcional é tontura postural-perceptual persistente; - tontura funcional é vertigem fóbica postural; - tontura funcional é tontura subjetiva crônica; - um sal farmaceuticamente aceitável de buspirona é cloridrato de buspirona.[0064] The technical effect is also achieved due to the following: - functional dizziness is persistent postural-perceptual dizziness; - functional dizziness is postural phobic vertigo; - functional dizziness is chronic subjective dizziness; - a pharmaceutically acceptable salt of buspirone is buspirone hydrochloride.

[0065] Um outro objetivo dessa invenção consiste no uso de uma composição farmacêutica de buspirona para tratamento de tontura funcional. A dita composição farmacêutica de buspirona compreende buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade terapeuticamente eficaz e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.[0065] Another objective of this invention is to use a pharmaceutical composition of buspirone to treat functional dizziness. Said pharmaceutical composition of buspirone comprises buspirone or its pharmaceutically acceptable salt in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0066] O efeito técnico também é alcançado devido ao fato de que: - tontura funcional é tontura postural-perceptual persistente; - tontura funcional é vertigem fóbica postural; - tontura funcional é tontura subjetiva crônica; - um sal farmaceuticamente aceitável de buspirona é cloridrato de buspirona; - a composição farmacêutica é uma composição com liberação prolongada; - a composição farmacêutica de buspirona é usada em uma forma de dosagem colocada em uma embalagem farmaceuticamente aceitável, em que a dita forma de dosagem compreende buspirona em uma quantidade terapeuticamente aceitável; - uma forma de dosagem é selecionada a partir do grupo que compreende comprimidos, cápsulas e injeções; - a forma de dosagem é a forma de dosagem com liberação prolongada; - buspirona é administrada em uma dose de 5 a 100 mg/dia; - buspirona é administrada em uma dose de 15 mg por dia; - buspirona é usada em uma combinação com inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina seletivos[0066] The technical effect is also achieved due to the fact that: - functional dizziness is persistent postural-perceptual dizziness; - functional dizziness is postural phobic vertigo; - functional dizziness is chronic subjective dizziness; - a pharmaceutically acceptable salt of buspirone is buspirone hydrochloride; - the pharmaceutical composition is a composition with prolonged release; the pharmaceutical composition of buspirone is used in a dosage form placed in a pharmaceutically acceptable package, wherein said dosage form comprises buspirone in a therapeutically acceptable amount; - a dosage form is selected from the group comprising tablets, capsules and injections; - the dosage form is the dosage form with extended release; - buspirone is administered at a dose of 5 to 100 mg / day; - buspirone is administered at a dose of 15 mg per day; - buspirone is used in a combination with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors

(SSNRIsS), tranquilizantes ou antidepressivos tricíclicos.(SSNRIsS), tranquilizers or tricyclic antidepressants.

[0067] As composições farmacêuticas podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Entende-se que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis sejam diluentes, adjuvantes e/ou carreadores usados no campo farmacêutico. A composição farmacêutica de acordo com essa invenção pode, diferente da buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, incluir outras substâncias ativas que têm atividade correspondente, visto que não causam efeitos indesejados.[0067] The pharmaceutical compositions can comprise pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients are understood to be diluents, adjuvants and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition according to this invention may, unlike buspirone or its pharmaceutically acceptable salt, include other active substances that have corresponding activity, since they do not cause unwanted effects.

[0068] É necessário usar a composição farmacêutica de acordo com essa invenção na prática clínica, a mesma pode ser misturada com carreadores farmacêuticos convencionais.[0068] It is necessary to use the pharmaceutical composition according to this invention in clinical practice, it can be mixed with conventional pharmaceutical carriers.

[0069] Os carreadores, que são usados em composições farmacêuticas de acordo com essa invenção, são aqueles usados no campo farmacêutico para produzir as formas difundidas. Ligantes, lubrificantes, desintegrantes, solventes, diluentes, estabilizantes, agentes de suspensão, corrigentes de sabor são usados em formas orais; agentes antissépticos, solubilizantes, estabilizantes são usados em formas para injeção; bases, diluentes, lubrificantes, agentes antissépticos são usados em formas tópicas.[0069] The carriers, which are used in pharmaceutical compositions according to this invention, are those used in the pharmaceutical field to produce the widespread forms. Binders, lubricants, disintegrants, solvents, thinners, stabilizers, suspending agents, flavor correctors are used in oral forms; antiseptic, solubilizing, stabilizing agents are used in injection forms; bases, thinners, lubricants, antiseptic agents are used in topical forms.

[0070] Os medicamentos podem ser introduzidos por via oral ou parenteral (por exemplo, por via intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica). Uma dose clínica de um medicamento que compreende buspirona de acordo com essa invenção pode ser corrigida para pacientes dependendo da eficácia terapêutica e biodisponibilidade de ingredientes ativos em um corpo, taxa de sua troca e excreção de um organismo, bem como dependendo da idade do paciente, seco e estado da doença, uma dose diária para adultos é usualmente de 10 a 500 mg, de preferência, de 50 a 300 mg. Portanto, ao produzir um medicamento a partir de uma composição farmacêutica de acordo com essa invenção na forma de doses de unidade, é necessário levar em consideração a dose eficaz acima, e cada dose de unidade da preparação deve conter 10 a 500 mg de buspirona, de preferência, de 50 a 300 mg. De acordo com as instruções de um médico ou um farmacêutico, essas preparações podem ser tomadas várias vezes em certos períodos de tempo (de preferência, de uma a seis vezes).[0070] Medicines can be introduced orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). A clinical dose of a drug comprising buspirone according to this invention can be corrected for patients depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of active ingredients in a body, rate of its exchange and excretion from an organism, as well as depending on the patient's age, dry and disease state, a daily dose for adults is usually 10 to 500 mg, preferably 50 to 300 mg. Therefore, when producing a drug from a pharmaceutical composition according to this invention in the form of unit doses, it is necessary to take into account the effective dose above, and each unit dose of the preparation must contain 10 to 500 mg of buspirone, preferably from 50 to 300 mg. According to the instructions of a doctor or a pharmacist, these preparations can be taken several times in certain periods of time (preferably, one to six times).

[0071] Com mais preferência, a buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável é usado para tratamento de tontura funcional, tontura postural-perceptual persistente, vertigem fóbica postural, tontura subjetiva crônica, quando a buspirona é usada em uma dose de 5 a 100 mg/dia, de preferência, de 10 a 60 mg/dia, com mais preferência, de 15 a 45 mg/dia.[0071] Most preferably, buspirone or its pharmaceutically acceptable salt is used to treat functional dizziness, persistent postural-perceptual dizziness, postural phobic vertigo, chronic subjective dizziness, when buspirone is used in a dose of 5 to 100 mg / preferably 10 to 60 mg / day, more preferably 15 to 45 mg / day.

[0072] Ainda com mais preferência, a buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável é usado para tratamento de tontura funcional, tontura postural-perceptual persistente, vertigem fóbica postural, tontura subjetiva crônica, quando a buspirona é usada em uma dose de 15 mg uma vez por dia, de preferência, na forma de uma composição de liberação prolongada.[0072] Even more preferably, buspirone or its pharmaceutically acceptable salt is used to treat functional dizziness, persistent postural-perceptual dizziness, postural phobic vertigo, chronic subjective dizziness, when buspirone is used at a dose of 15 mg once daily, preferably in the form of an extended-release composition.

[0073] Ainda com mais preferência, a buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável é usado para tratamento de tontura funcional, tontura postural-perceptual persistente, vertigem fóbica postural, tontura subjetiva crônica, quando a buspirona é usada em combinação com inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação seletivos de serotonina e noradrenalina (SSNRIs), tranquilizantes ou antidepressivos tricíclicos.[0073] Even more preferably, buspirone or its pharmaceutically acceptable salt is used to treat functional dizziness, persistent postural-perceptual dizziness, postural phobic vertigo, chronic subjective dizziness, when buspirone is used in combination with serotonin reuptake inhibitors selective (SSRIs), selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SSNRIs), tranquilizers or tricyclic antidepressants.

[0074] os exemplos de execução da invenção, como apresentado abaixo, ilustram, porém sem limitação, a invenção. Exemplos de Execução da Invenção Exemplo 1. Avaliação da eficácia de buspirona para aliviar a tontura no teste de murino Suok.[0074] the examples of carrying out the invention, as presented below, illustrate, but without limitation, the invention. Examples of Carrying Out the Invention Example 1. Evaluation of the effectiveness of buspirone to relieve dizziness in the Suok murine test.

[0075] Um dos modelos próximos para estudar a influência da buspirona na tontura funcional é chamado de teste de murino Suok. O teste tem como base a manutenção de equilíbrio por um animal em uma haste horizontal elevada (para camundongos) ou viela estreita (para ratos). O controle de equilíbrio de um animal (quedas e escorregões) é avaliado. O mesmo equipamento é usado na modificação de teste de Suok claro-escuro. A metade de uma haste ou viela é luminosamente iluminada (área aversiva) em um ambiente experimental escuro. Os mesmos parâmetros são avaliados no teste modificado. O teste de Suok permite avaliar de maneira confiável a condição, ansiedade e equilíbrio do roedor. Ao generalizar os estudos conduzidos no modelo descrito acima, é possível avaliar integralmente os aspectos comportamentais e neurológicos de transtornos de ansiedade e vestibulares. Tais funções demonstram a possibilidade de conduzir uma triagem de preparações potenciais que atuam no aparelho vestibular.[0075] One of the next models to study the influence of buspirone on functional dizziness is called the murine Suok test. The test is based on maintaining balance by an animal on an elevated horizontal rod (for mice) or narrow alley (for rats). The balance control of an animal (falls and slides) is evaluated. The same equipment is used in the light-dark Suok test modification. Half of a stem or alley is brightly lit (aversive area) in a dark experimental environment. The same parameters are evaluated in the modified test. The Suok test allows a reliable assessment of the rodent's condition, anxiety and balance. By generalizing the studies conducted in the model described above, it is possible to fully assess the behavioral and neurological aspects of anxiety and vestibular disorders. Such functions demonstrate the possibility of conducting a screening of potential preparations that act on the vestibular apparatus.

[0076] A buspirona (ou seu cloridrato) no teste de Suok aliviou significativamente a tontura funcional em roedores, como comparado a placebo.[0076] Buspirone (or its hydrochloride) in the Suok test significantly relieved functional dizziness in rodents, as compared to placebo.

Exemplo 2. Uso de buspirona para tratamento de vertigem postural fóbica.Example 2. Use of buspirone to treat phobic postural vertigo.

[0077] A fim de estudar o uso de buspirona para tratamento de vertigem postural fóbica, são conduzidos testes clínicos em que os pacientes estão inscritos como participantes com vertigem não diagnosticada observada que não pode ser explicada por uma doença otoneurológica após o espectro completo de testes de diagnóstico.[0077] In order to study the use of buspirone for the treatment of postural phobic vertigo, clinical tests are conducted in which patients are enrolled as participants with observed undiagnosed vertigo that cannot be explained by an otoneurological disease after the full spectrum of tests diagnostic.

[0078] Os pacientes descrevem a vertigem como uma sensação de incerteza, instabilidade, sentimento de desrealização e perda iminente de consciência. É frequente o surgimento de uma condição na qual os pacientes podem comparar com a sensação de enjoo de movimento: uma sensação de uma superfície instável de balanço em que os pacientes estão ou sobre os quais andam, e uma sensação de náusea leve aparece simultaneamente. Como resultado, os pacientes parecem andar desigualmente, balançam de um lado para o outro, no entanto, a normalidade da marcha não pode ser vista por outros, mesmo por pessoas próximas. Essas sensações se apresentam constantemente, ficando mais fortes ao ar livre, no metrô, nas lojas de departamento ou sob cargas emocionais. Durante todo o período da doença, não há ataques de tontura sintêmico.[0078] Patients describe vertigo as a feeling of uncertainty, instability, feeling of unrealization and imminent loss of consciousness. A condition often arises in which patients can compare with the feeling of motion sickness: a feeling of an unstable rocking surface on which the patients are standing or walking, and a feeling of mild nausea appears simultaneously. As a result, patients seem to walk unevenly, they swing from side to side, however, normal gait cannot be seen by others, even by close people. These sensations are constantly present, becoming stronger outdoors, on the subway, in department stores or under emotional loads. During the entire period of the disease, there are no attacks of symptomatic dizziness.

[0079] Os pacientes foram — submetidos a estudos laboratoriais de sangue e ureia, ECG, EchoCG, triagem de US dúplex de artérias braquiocefálicas, tomografia MR do cérebro, angiografia de MR de artérias cerebrais, potenciais de tronco evocado, visuais e somatossensoriais, estudo de raio X da espinha cervical.[0079] Patients underwent - laboratory studies of blood and urea, ECG, EchoCG, US duplex screening of brachiocephalic arteries, MR brain scan, MR angiography of brain arteries, evoked trunk potentials, visual and somatosensory, study X-ray of the cervical spine.

[0080] Apenas aqueles pacientes que foram inscritos não apresentaram desvios da norma durante o estudo somático e neurológico; em particular, nenhuma lesão orgânica de CNS que pode influenciar o analisador vestibular foi identificada. Em particular, nenhum nistagmo, sinais de disfunção vestibular oculta em um exame otoneurológico clínico sob controle por nistagmografia de vídeo, foi identificado. Os pacientes devem realizar exatamente os testes de coordenação indicativos. Disdiadococinesia e dismetria foram excluídas. Os pacientes devem ficar estável durante o teste de Romberg. No teste complicado de Romberg, com os olhos fechados, a incerteza expressada foi geralmente observada, mas, no entanto, o teste foi realizado satisfatoriamente. Não foram identificados transtornos da marcha nos pacientes selecionados, incluindo marcha em tandem e por flanco. O teste de Fukuda deve gerar resultados negativos. Assim, as lesões orgânicas do sistema nervoso foram excluídas.[0080] Only those patients who were enrolled did not show deviations from the norm during the somatic and neurological study; in particular, no organic CNS lesions that may influence the vestibular analyzer have been identified. In particular, no nystagmus, signs of vestibular dysfunction hidden in a clinical otoneurological examination under control by video nystagmography, was identified. Patients must perform the indicative coordination tests exactly. Dysdiadocokinesia and dysmetria were excluded. Patients must be stable during the Romberg test. In Romberg's complicated test, with eyes closed, the expressed uncertainty was generally observed, but, however, the test was performed satisfactorily. No gait disorders were identified in the selected patients, including tandem and flank gait. The Fukuda test should yield negative results. Thus, organic lesions of the nervous system were excluded.

[0081] Os diagnósticos diferenciais de PPV incluíram transtornos vestibulares estruturais, outras doenças médicas e síndromes psiquiátricas. As síndromes funcionais e psiquiátricas mais importantes incluíram: transtorno do pânico com ou sem agorafobia; outros transtornos mentais ou médicos que causam ataques de pânico ou ansiedade crônica; fobia de espaço, tontura visual, síndrome depressiva.[0081] Differential diagnoses of PPV included structural vestibular disorders, other medical illnesses and psychiatric syndromes. The most important functional and psychiatric syndromes included: panic disorder with or without agoraphobia; other mental or medical disorders that cause panic attacks or chronic anxiety; space phobia, visual dizziness, depressive syndrome.

[0082] Após a exclusão de lesões orgânicas e condução de diagnósticos diferenciais, os seguintes critérios foram usados para determinar um diagnóstico de PPV: * "pseudotontura" não vestibular (sensação de oscilação, queda iminente, terreno instável); * dissociação entre sensações subjetivas e sinais objetivos; * fatores desencadeadores típicos: no metrô, em pontes, durante atividade, em uma loja de departamentos, etc.; * uma tendência a evitar situações que provocam a tontura; * melhora após cargas físicas ou ingestão de uma pequena quantidade de álcool; * início da doença com um episódio agudo (tontura vestibular, ataques de pânico); * característica pessoal: perfeccionismo, obsessão, uma tendência à ansiedade e depressão.[0082] After excluding organic lesions and conducting differential diagnoses, the following criteria were used to determine a diagnosis of PPV: * non-vestibular "pseudo dizziness" (sensation of oscillation, imminent fall, unstable terrain); * dissociation between subjective sensations and objective signs; * typical triggering factors: on the subway, on bridges, during activity, in a department store, etc .; * a tendency to avoid situations that cause dizziness; * improves after physical loads or drinking a small amount of alcohol; * disease onset with an acute episode (vestibular dizziness, panic attacks); * personal characteristic: perfectionism, obsession, a tendency to anxiety and depression.

[0083] Como resultado, 50 indivíduos do sexo masculino e feminino com idades de 18 a 65 foram inscritos no estudo com o diagnóstico verificado de "vertigem postural fóbica".[0083] As a result, 50 male and female individuals aged 18 to 65 were enrolled in the study with the verified diagnosis of "phobic postural vertigo".

[0084] O inventário de depressão de Beck e o inventário de ansiedade traço-estado de Spielberger foram usados para determinação de estados de depressão e ansiedade concomitantes.[0084] Beck's depression inventory and Spielberger's state-trait anxiety inventory were used to determine concomitant states of depression and anxiety.

[0085] o inventário de depressão de Beck (BDI), primeiramente publicado em 1961 [Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M., Mock OJ., Erbaugh JJ. An inventory for measuring depression // Arch. Gen. Psychiatry. 4 (6): 561- 71, 1961], consiste em vinte e uma questões relacionadas a como um indivíduo se sentia na semana anterior. Cada questão tem um conjunto de pelo menos quatro respostas possíveis que variam na intensidade. Durante a avaliação dos resultados de teste, um valor de 0 a 3 é atribuído para cada resposta e, então, uma pontuação total é comparada à chave para determinar a gravidade da depressão.[0085] Beck's Depression Inventory (BDI), first published in 1961 [Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M., Mock OJ., Erbaugh JJ. An inventory for measuring depression // Arch. Gen. Psychiatry. 4 (6): 561- 71, 1961], consists of twenty-one questions related to how an individual felt in the previous week. Each question has a set of at least four possible answers that vary in intensity. When evaluating test results, a value of 0 to 3 is assigned to each response, and then a total score is compared to the key for determining the severity of the depression.

[0086] Índices padrão:[0086] Standard indices:

0-9: depressão mínima; 10-18: depressão leve; 19-29: depressão moderada; 30-63: depressão forte.0-9: minimal depression; 10-18: mild depression; 19-29: moderate depression; 30-63: severe depression.

[0087] O Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) de Spielberger consiste em 20 expressões relacionadas à ansiedade como um estado (ansiedade de estado, ansiedade reativa ou situacional) e de 20 declarações sobre a determinação da ansiedade como disposição, característica pessoas (questionário de ansiedade pessoal) [Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the Strait- Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA, EUA: Consulting Psychologists Press; 1970).[0087] Spielberger's State-Trait Anxiety Inventory (STAI) consists of 20 expressions related to anxiety as a state (state anxiety, reactive or situational anxiety) and 20 statements about determining anxiety as a disposition, characteristic of people ( personal anxiety questionnaire) [Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE Manual for the Strait- Trait Anxiety Inventory. Palo Alto, CA, USA: Consulting Psychologists Press; 1970).

[0088] A ansiedade reativa (ansiedade de estado) é avaliada de acordo com as Questões nº 1-20 da Tabela 1. A ansiedade pessoal (ansiedade de característica) é avaliada de acordo com as Questões nº 21-40 da Tabela 2.[0088] Reactive anxiety (state anxiety) is assessed in accordance with Questions 1-20 in Table 1. Personal anxiety (characteristic anxiety) is assessed in accordance with Questions 21-40 in Table 2.

[0089] O nível de ansiedade até 30 é considerado como baixo, de 30 a 45 - moderado, de 46 e acima - alto. A pontuação mínima em cada escala é 20, a pontuação máxima é[0089] The anxiety level up to 30 is considered as low, from 30 to 45 - moderate, from 46 and above - high. The minimum score on each scale is 20, the maximum score is

80.80.

[0090] Dezesseis pacientes (32 %) com níveis moderados de estado de ansiedade e depressão são identificados.[0090] Sixteen patients (32%) with moderate levels of anxiety and depression are identified.

[0091] Os pacientes são divididos em 5 grupos: um grupo que toma placebo, um grupo que toma 5 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 15 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 30 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 100 mg de buspirona por dia.[0091] Patients are divided into 5 groups: a group that takes placebo, a group that takes 5 mg of buspirone per day, a group that takes 15 mg of buspirone per day, a group that takes 30 mg of buspirone per day, a group that takes 100 mg of buspirone daily.

[0092] O regime de uso: por via oral, uma vez ao dia no mesmo horário, à manhã independentemente das refeições, por 12 semanas.[0092] The regimen of use: orally, once a day at the same time, in the morning regardless of meals, for 12 weeks.

[0093] A fim de avaliar um estado de pacientes com tontura funcional antes do tratamento e após 12 semanas, o Inventário de Handicap para Tontura foi usado [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Capítulo 37, 2016, págs. 447-468). O objetivo desse questionário consiste em identificar dificuldades que podem surgir devido ao estado de tontura. Há 25 questões; as respostas "sempre" ou "não" ou "algumas vezes" deve ser fornecida para cada. Cada resposta é pontuada de 0 a 4. A pontuação mais alta é 100 (estado grave), a pontuação mais baixa é O (nenhuma tontura). As pontuações assim obtidas são usadas para rastrear alterações.[0093] In order to assess the status of patients with functional dizziness before treatment and after 12 weeks, the Handicap Inventory for Dizziness was used [Dieterich M., Staab JP, Brandt T. Functional (psychogenic) dizziness // Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, Chapter 37, 2016, pgs. 447-468). The purpose of this questionnaire is to identify difficulties that may arise due to the state of dizziness. There are 25 questions; the answers "always" or "no" or "sometimes" must be provided for each. Each answer is scored from 0 to 4. The highest score is 100 (severe), the lowest score is O (no dizziness). The scores thus obtained are used to track changes.

[0094] O processamento estatístico de parâmetros de segurança foi realizado e os resultados do estudo no uso de buspirona para tratar a tontura funcional foram estabelecidos de acordo com as Diretrizes para Boas Práticas Clínicas de EAEU com o uso da Estatísticas de pacote estatístico de SPSS 19.0. Os resultados de estudo são mostrados na Tabela 1. Tabela 1.[0094] Statistical processing of safety parameters was performed and the results of the study on the use of buspirone to treat functional dizziness were established according to the EAEU Guidelines for Good Clinical Practice using the SPSS 19.0 Statistical Package Statistics . The study results are shown in Table 1. Table 1.

Variação de índice médio para grupo de Inventários de Handicap para Tontura no final da 12º semana em comparação com a Grupo visita inicial buspirona —-2,7+0,2 *Variation of average index for group of Handicap Inventories for Dizziness at the end of the 12th week compared to the Group initial visit buspirone —-2.7 + 0.2 *

EE A

Variação de índice médio para grupo de Inventários de Handicap para Tontura no final da 12º semana em comparação com a visita inicial buspirona —7,1+0,2 *Average index variation for group of Handicap Inventories for Dizziness at the end of the 12th week compared to the initial buspirone visit —7.1 + 0.2 *

EE A buspirona —8,3+0,2 *EE Buspirone —8.3 + 0.2 *

EE AA buspirona —-9,5+0,2 * EE = AA * —- diferença com o grupo em placebo p<0,05.EE AA buspirone —-9.5 + 0.2 * EE = AA * —- difference with the placebo group p <0.05.

[0095] No curso do estudo conduzido, a redução estatisticamente reduzida (nível de significância p<0,05) no nível de tontura funcional de PPV foi identificada nos grupos em buspirona em comparação com o grupo em placebo. A eficácia de tratamento não depende da presença ou ausência de estados de ansiedade ou depressão concomitantes. Exemplo 3. Uso de buspirona para tratamento de tontura postural-perceptual.[0095] In the course of the study conducted, the statistically reduced reduction (significance level p <0.05) in the functional dizziness level of PPV was identified in the buspirone groups compared to the placebo group. The effectiveness of treatment does not depend on the presence or absence of concomitant states of anxiety or depression. Example 3. Use of buspirone to treat postural-perceptual dizziness.

[0096] A fim de estudar o uso de buspirona (ou seu cloridrato) para tratamento de tontura postural-perceptual, testes clínicos foram conduzidos de acordo com o Exemplo 2, os pacientes que compareceram a uma consulta com um neurologista com queixas de tontura ou instabilidade da marcha que os perturba nos últimos 6-7 meses foram inscritos como voluntários.[0096] In order to study the use of buspirone (or its hydrochloride) for the treatment of postural-perceptual dizziness, clinical tests were conducted according to Example 2, patients who attended an appointment with a neurologist with complaints of dizziness or gait instability that has plagued them for the past 6-7 months have been enrolled as volunteers.

[0097] Os pacientes foram — submetidos a estudos laboratoriais de sangue e ureia, ECG, EchoCG, triagem de US dúplex de artérias braquiocefálicas, tomografia MR do cérebro, angiografia de MR de artérias cerebrais, potenciais de tronco evocado, visuais e somatossensoriais, um estudo de raio X da espinha cervical.[0097] The patients were - submitted to laboratory studies of blood and urea, ECG, EchoCG, US duplex screening of brachiocephalic arteries, MR tomography of the brain, MR angiography of brain arteries, evoked trunk potentials, visual and somatosensory, one X-ray study of the cervical spine.

[0098] Apenas aqueles pacientes que foram inscritos não apresentaram desvios da norma em um estudo somático e neurológico; em particular, nenhuma lesão orgânica de CNS que pode influenciar o analisador vestibular foi identificada, como descrito no Exemplo 2 acima. Assim, as lesões orgânicas do sistema nervoso e a tontura causada por síndromes psiquiátricas foram excluídas.[0098] Only those patients who were enrolled did not show deviations from the norm in a somatic and neurological study; in particular, no organic CNS lesions that can influence the vestibular analyzer have been identified, as described in Example 2 above. Thus, organic injuries of the nervous system and dizziness caused by psychiatric syndromes were excluded.

[0099] O algoritmo de diagnóstico de PPPD consiste em usar os critérios de diagnóstico e excluir outras causas. Um diagnóstico diferencial incluiu enxaqueca vestibular, ataques de pânico e algumas outras condições.[0099] The PPPD diagnostic algorithm consists of using the diagnostic criteria and excluding other causes. A differential diagnosis included vestibular migraine, panic attacks and some other conditions.

[0100] Os critérios de diagnóstico são: (1) oscilação ou instabilidade persistente que não pode ser revelada durante um exame físico; (2) agravamento de sintomas na posição vertical; (3) agravamento de sintomas com o movimento da cabeça ou com estímulos visuais complexos; (4) aparecimento de uma diminuição ou um choque emocional no início dos sintomas; (5) diminuição simultânea que, principalmente, aumenta os sintomas.[0100] The diagnostic criteria are: (1) oscillation or persistent instability that cannot be revealed during a physical examination; (2) worsening of symptoms in the vertical position; (3) worsening of symptoms with head movement or with complex visual stimuli; (4) the appearance of a decrease or an emotional shock at the onset of symptoms; (5) simultaneous decrease, which mainly increases symptoms.

[0101] Sessenta e cinco indivíduos do sexo masculino e feminino com idades de 18 a 68 anos foram inscritos para o estudo com o diagnóstico verificado de "tontura postural- perceptual persistente".[0101] Sixty-five male and female individuals aged 18 to 68 years were enrolled for the study with the verified diagnosis of "persistent postural-perceptual dizziness".

[0102] O inventário de depressão de Beck e o inventário de ansiedade traço-estado de Spielberger foram usados para determinação de estados de depressão e ansiedade concomitantes de acordo com o Exemplo 2.[0102] Beck's depression inventory and Spielberger's state-trait anxiety inventory were used to determine concomitant states of depression and anxiety according to Example 2.

[0103] Dezoito pacientes (28 %) com níveis moderados de estado de ansiedade e depressão foram identificados.[0103] Eighteen patients (28%) with moderate levels of anxiety and depression were identified.

[0104] Os pacientes foram divididos em 5 grupos: um grupo que toma placebo, um grupo que toma 5 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 15 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 30 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 100 mg de buspirona por dia.[0104] Patients were divided into 5 groups: a group that takes placebo, a group that takes 5 mg of buspirone per day, a group that takes 15 mg of buspirone per day, a group that takes 30 mg of buspirone per day, a group that takes 100 mg of buspirone daily.

[0105] O regime de uso: por via oral, uma vez ao dia no mesmo horário, à manhã independentemente das refeições, por 12 semanas.[0105] The regimen of use: orally, once a day at the same time, in the morning regardless of meals, for 12 weeks.

[0106] A fim de avaliar um estado de pacientes com tontura funcional antes do tratamento e após 12 semanas, o Inventário de Handicap para Tontura foi usado de acordo com Exemplo 2.[0106] In order to assess a state of patients with functional dizziness before treatment and after 12 weeks, the Handicap Inventory for Dizziness was used according to Example 2.

[0107] O processamento estatístico de parâmetros de segurança foi realizado e os resultados do estudo no uso de buspirona para tratar a tontura funcional foram estabelecidos de acordo com as Diretrizes para Boas Práticas Clínicas de EAEU com o uso da Estatísticas de pacote estatístico de SPSS 19.0. Os resultados de estudo são mostrados na Tabela 2. Tabela 2. Variação de índice médio para grupo de Inventários de Handicap para Tontura no final da 12º semana em comparação com a Grupo visita inicial buspirona —2,9+0,2 *[0107] Statistical processing of safety parameters was performed and the results of the study on the use of buspirone to treat functional dizziness were established according to the EAEU Guidelines for Good Clinical Practice using the SPSS 19.0 Statistical Package Statistics . The results of the study are shown in Table 2. Table 2. Variation of average index for group of Handicap Inventories for Dizziness at the end of the 12th week compared to the Group initial visit buspirone —2.9 + 0.2 *

ESTE buspirona —8,9+0,2 *THIS buspirone —8.9 + 0.2 *

EE AA buspirona —-10,1+0,2 *EE AA buspirone —-10.1 + 0.2 *

EE AA buspirona —12,8+0,2 *EE AA buspirone —12.8 + 0.2 *

EE A * — diferença com o grupo em placebo p<0,05.EE A * - difference with the placebo group p <0.05.

[0108] No curso do estudo conduzido, a redução estatisticamente reduzida (nível de significância p<0,05) no nível de tontura funcional de PPV foi identificada nos grupos em buspirona em comparação com o grupo em placebo. A eficácia de tratamento não depende da presença ou ausência de estados de ansiedade ou depressão concomitantes. Exemplo 4. Uso de buspirona para tratamento de tontura subjetiva crônica.[0108] In the course of the study conducted, the statistically reduced reduction (significance level p <0.05) in the functional dizziness level of PPV was identified in the buspirone groups compared to the placebo group. The effectiveness of treatment does not depend on the presence or absence of concomitant states of anxiety or depression. Example 4. Use of buspirone to treat chronic subjective dizziness.

[0109] A fim de estudar o uso de buspirona (ou seu cloridrato) para tratamento de tontura subjetiva crônica, testes clínicos foram conduzidos de acordo com o Exemplo 2, os pacientes que comparecen a uma consulta com um neurologista com queixas de tontura ou sensação incerta de instabilidade que agrava quando os gatilhos agem em seu ambiente, como locais altos, objetos em movimento ou em condições de movimento, por exemplo, ruas movimentadas ou multidões de pessoas, foram inscritos como voluntárias.[0109] In order to study the use of buspirone (or its hydrochloride) for the treatment of chronic subjective dizziness, clinical tests were conducted according to Example 2, patients attending an appointment with a neurologist with complaints of dizziness or sensation uncertain of instability that worsens when triggers act in their environment, such as high places, objects in motion or in conditions of movement, for example, busy streets or crowds of people, were enrolled as volunteers.

[0110] Os pacientes foram — submetidos a estudos laboratoriais de sangue e ureia, ECG, EchoCG, triagem de US dúplex de artérias braquiocefálicas, tomografia MR do cérebro, angiografia de MR de artérias cerebrais, potenciais de tronco evocado, visuais e somatossensoriais, um estudo de raio X da espinha cervical.[0110] Patients were - submitted to laboratory studies of blood and urea, ECG, EchoCG, US duplex screening of brachiocephalic arteries, MR brain scan, MR angiography of brain arteries, evoked trunk potentials, visual and somatosensory, one X-ray study of the cervical spine.

[0111] Apenas aqueles pacientes que foram inscritos não apresentaram desvios da norma em um estudo somático e neurológico; em particular, nenhuma lesão orgânica de CNS que pode influenciar o analisador vestibular foi identificada, como descrito no Exemplo 2 acima. Assim, as lesões orgânicas do sistema nervoso e a tontura causada por síndromes psiquiátricas foram excluídas.[0111] Only those patients who were enrolled did not show deviations from the norm in a somatic and neurological study; in particular, no organic CNS lesions that can influence the vestibular analyzer have been identified, as described in Example 2 above. Thus, organic injuries of the nervous system and dizziness caused by psychiatric syndromes were excluded.

[0112] Após a exclusão de lesões orgânicas e a condução de diagnósticos diferenciais de acordo com o Exemplo 2, os seguintes “critérios são usados para determinar os diagnósticos de CSD: 1) as sensações persistentes (duração de 3 meses) de vertigem não giratória, fraqueza, peso ou desiquilíbrio subjetivo; 2) está presente a hipersensibilidade crônica (duração de 3 meses) ao seu próprio movimento, que não é específico de direção e não é relacionado aos movimentos de objetivos no ambiente; 3) a agravação de sintomas ocorre nas condições com estímulos visuais complexos, como lojas de departamentos ou mantimentos, ou ao realizar tarefas visuais de precisão, como leitura ou uso de um computador; 4) as doenças neuro-otológicas físicas ativas (isto é, celulares ou estruturais) ou outros certos estados médicos que podem causar tontura são ausentes; também, um paciente não toma remédios que podem causar tontura; 5) os resultados da visualização por radiografia do cérebro excluem lesões anatômicas neuro-otologicamente significativas; 6) os resultados de testes de equilíbrio estão dentro dos limites de controle ou não indicam defeito vestibular estrutural.[0112] After excluding organic lesions and conducting differential diagnoses according to Example 2, the following “criteria are used to determine the diagnoses of CSD: 1) persistent sensations (lasting 3 months) of non-rotating vertigo , weakness, weight or subjective imbalance; 2) chronic hypersensitivity (lasting 3 months) to their own movement is present, which is not direction specific and is not related to the movements of objectives in the environment; 3) the worsening of symptoms occurs in conditions with complex visual stimuli, such as department stores or groceries, or when performing precision visual tasks, such as reading or using a computer; 4) active physical neuro-otological diseases (ie, cellular or structural) or other certain medical conditions that can cause dizziness are absent; also, a patient does not take medication that can cause dizziness; 5) the results of radiographic visualization of the brain exclude neuro-otologically significant anatomical lesions; 6) the results of balance tests are within the control limits or do not indicate a structural vestibular defect.

[0113] Quarenta e cinco indivíduos do sexo masculino e feminino com idades de 18 a 65 anos foram inscritos para o estudo com o diagnóstico verificado de "tontura subjetiva crônica".[0113] Forty-five male and female individuals aged 18 to 65 years were enrolled for the study with the verified diagnosis of "chronic subjective dizziness".

[0114] O inventário de depressão de Beck e o inventário de ansiedade traço-estado de Spielberger foram usados para determinação de estados de depressão e ansiedade concomitantes de acordo com o Exemplo 2.[0114] Beck's depression inventory and Spielberger's state-trait anxiety inventory were used to determine concomitant states of depression and anxiety according to Example 2.

[0115] Vinte pacientes (27 %) com níveis moderados de estado de ansiedade e depressão foram identificados.[0115] Twenty patients (27%) with moderate levels of anxiety and depression were identified.

[0116] Os pacientes foram divididos em 5 grupos: um grupo que toma placebo, um grupo que toma 5 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 15 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 30 mg de buspirona por dia, um grupo que toma 100 mg de buspirona por dia.[0116] The patients were divided into 5 groups: a group that takes placebo, a group that takes 5 mg of buspirone per day, a group that takes 15 mg of buspirone per day, a group that takes 30 mg of buspirone per day, a group that takes 100 mg of buspirone daily.

[0117] O regime de uso: por via oral, uma vez ao dia no mesmo horário, à manhã independentemente das refeições, por 12 semanas.[0117] The regimen of use: orally, once a day at the same time, in the morning regardless of meals, for 12 weeks.

[0118] A fim de avaliar um estado de pacientes com tontura funcional antes do tratamento e após 12 semanas, o Inventário de Handicap para Tontura foi usado, como descrito acima. As pontuações calculadas foram usadas para rastrear as alterações.[0118] In order to assess a state of patients with functional dizziness before treatment and after 12 weeks, the Handicap Inventory for Dizziness was used, as described above. The calculated scores were used to track changes.

[0119] O processamento estatístico de parâmetros de segurança foi realizado e os resultados do estudo no uso de buspirona para tratar a tontura funcional foram estabelecidos de acordo com as Diretrizes para Boas Práticas Clínicas de EAEU com o uso da Estatísticas de pacote estatístico de SPSS 19.0. Os resultados de estudo são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Variação de índice médio para grupo de Inventários de Handicap para Tontura no final da 12º semana em comparação com a visita Grupo inicial * — diferença com o grupo em placebo p<0,05.[0119] Statistical processing of safety parameters was performed and the results of the study on the use of buspirone to treat functional dizziness were established according to the EAEU Guidelines for Good Clinical Practice using the SPSS 19.0 Statistical Package Statistics . The results of the study are shown in Table 3. Table 3. Variation of mean index for the Handicap Inventories for Dizziness group at the end of the 12th week compared to the initial group visit * - difference with the placebo group p <0.05 .

[0120] No curso do estudo conduzido, a redução estatisticamente reduzida (nível de significância p<0,05) no nível de tontura funcional de CSD foi identificada nos grupos em buspirona em comparação com o grupo em placebo. A eficácia de tratamento não depende da presença ou ausência de estados de ansiedade ou depressão concomitantes. Exemplo 5. Produção de sais farmaceuticamente aceitáveis de buspirona.[0120] In the course of the study conducted, the statistically reduced reduction (significance level p <0.05) in the CSD functional dizziness level was identified in the buspirone groups compared to the placebo group. The effectiveness of treatment does not depend on the presence or absence of concomitant states of anxiety or depression. Example 5. Production of pharmaceutically acceptable salts of buspirone.

[0121] Esse composto compreende grupos ionogênicos (aminas secundárias e terciárias) e pode formar sais que são produzidos por métodos conhecidos na técnica.[0121] This compound comprises ionogenic groups (secondary and tertiary amines) and can form salts that are produced by methods known in the art.

[0122] Por exemplo, a buspirona é dissolvida em um éster e HCl em etanol é adicionado na razão molar de 1:1,1 para precipitar o cloridrato. O precipitado de sal produzido é recristalizado a partir de uma mistura de EtOAc/EtOH na razão de 1:1. O rendimento de cloridrato de buspirona produzido é 98,5 %; LC MS m/z 422 (M+1).[0122] For example, buspirone is dissolved in an ester and HCl in ethanol is added in a 1: 1.1 molar ratio to precipitate the hydrochloride. The salt precipitate produced is recrystallized from an EtOAc / EtOH mixture in a 1: 1 ratio. The yield of buspirone hydrochloride produced is 98.5%; LC MS m / z 422 (M + 1).

[0123] Exemplo 6. Produção do medicamento na forma de comprimidos. 1.600 mg de amido, 1.600mg de lactose cominuída, 400 mg de talco e 1.000 mg de buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável são misturados e prensados em uma barra. A barra obtida é cominuída em grânulos e peneirada, coletando grânulos com tamanhos de 14-16 mesh. Os grânulos produzidos são colocados em comprimidos de forma adequada, em que o peso de cada comprimido é 560 mg.[0123] Example 6. Production of the medicine in the form of tablets. 1,600 mg of starch, 1,600 mg of comminuted lactose, 400 mg of talc and 1,000 mg of buspirone or its pharmaceutically acceptable salt are mixed and pressed into a bar. The obtained bar is comminuted into granules and sieved, collecting granules with sizes of 14-16 mesh. The granules produced are placed in tablets appropriately, where the weight of each tablet is 560 mg.

[0124] Exemplo 7. Produção do medicamento na forma de cápsulas. A buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável é completamente misturada com a lactose em pó na razão de 2:1. A mistura de pó produzida é embalada em cápsulas de gelatina de um tamanho adequado, 300 mg por cada cápsula.[0124] Example 7. Production of the drug in the form of capsules. Buspirone or its pharmaceutically acceptable salt is thoroughly mixed with powdered lactose in a 2: 1 ratio. The powder mixture produced is packaged in gelatin capsules of an appropriate size, 300 mg per capsule.

[0125] Exemplo 8. Produção do medicamento na forma de composições de injeção para injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. 500 mg de buspirona ou seu sal farmaceuticamente aceitável são misturados com 300 mg de clorobutanol, 2 ml de propilenoglicol e 100 ml de água para as injeções. A solução produzida é filtrada e colocada em ampolas de 1 ml que são vedadas.[0125] Example 8. Production of the drug in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of buspirone or its pharmaceutically acceptable salt is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injections. The produced solution is filtered and placed in 1 ml ampoules which are sealed.

[0126] A invenção pode ser usada em medicamentos e na farmacologia.[0126] The invention can be used in medicines and pharmacology.

Claims

1. Use of buspirone or its pharmaceutically acceptable salt characterized by being in the manufacture of a medication to treat functional dizziness.

2. Use, according to claim 1, characterized by the fact that functional dizziness is persistent postural-perceptual dizziness.

3. Use, according to claim 1, characterized by the fact that functional dizziness is phobic postural vertigo.

4. Use, according to claim 1, characterized by the fact that functional dizziness is chronic subjective dizziness.

5. Use according to claim 1, characterized by the fact that the pharmaceutically acceptable salt of buspirone is buspirone hydrochloride.

6. Use of a pharmaceutical composition of buspirone characterized by being in the manufacture of a medicament to treat functional dizziness, wherein said pharmaceutical composition of buspirone comprises buspirone or its pharmaceutically acceptable salt in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

7. Use, according to claim 6, characterized by the fact that functional dizziness is persistent postural-perceptual dizziness.

8. Use, according to claim 6, characterized by the fact that functional dizziness is phobic postural vertigo.

9. Use, according to claim 6, characterized by the fact that functional dizziness is chronic subjective dizziness.

10. Use according to claim 6, characterized by the fact that the pharmaceutically acceptable salt of buspirone is buspirone hydrochloride.

11. Use, according to claim o, characterized "by the fact that said pharmaceutical composition is a prolonged-release composition.

12. Use according to claim 6, characterized in that said pharmaceutical composition of buspirone is used in a dosage form placed in a pharmaceutically suitable packaging, wherein said dosage form comprises buspirone in a therapeutically effective amount .

13. Use according to claim 12, characterized by the fact that said dosage form is selected from the group comprising tablets, capsules and injections.

14. Use according to claim 12, characterized by the fact that said dosage form is a controlled release dosage form.

15. Use according to claim 6, characterized by the fact that buspirone is used in a dose of 5 mg to 100 mg per day.

16. Use according to claim 6, characterized by the fact that buspirone is used in a dose of 15 mg once a day.

17. Use according to claim 6, characterized by the fact that buspirone is used in combination with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SSNRIS), tranquilizers or tricyclic antidepressants.