BR112019017786A2 - COMPOSITION FOR DERMAL INJECTION. - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a uma composição para injeção dérmica que inclui dois ou mais tipos de partículas de ácido hialurônico reticulado com diferentes diâmetros de partículas e ácido hialurônico não reticulado. a composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção satisfaz as condições de viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade para injeção dérmica, e um desvio da força de extrusão é baixo para que o usuário não sinta fadiga quando a composição é injetada na região dérmica do mesmo. além disso, a composição é excelente em viscoelasticidade e capacidade de restauração de tecidos, é mantida por um longo período de tempo, permite recuperação rápida porque um grau de inchaço inicial é baixo e também é excelente em segurança e estabilidade no corpo.the present invention relates to a dermal injection composition that includes two or more types of cross-linked hyaluronic acid particles with different particle diameters and non-cross-linked hyaluronic acid. the dermal injection composition according to the present invention meets the conditions of viscosity, extrusion force and viscoelasticity for dermal injection, and a deviation from the extrusion force is low so that the user does not feel fatigue when the composition is injected into the dermal region the same. in addition, the composition is excellent in viscoelasticity and tissue restorability, is maintained for a long period of time, allows for quick recovery because an initial swelling degree is low and is also excellent in safety and stability in the body.

Description

COMPOSIÇÃO PARA INJEÇÃO DÉRMICA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do Pedido deCOMPOSITION FOR DERMAL INJECTION CROSS-REFERENCE TO RELATED ORDERS [001] This claim claims priority and benefit from the Request for

Patente Coreana No. 2017-0026489, depositado em 28 de fevereiro de 2017, cuja descrição é incorporada aqui por referência na sua totalidade.Korean Patent No. 2017-0026489, filed on February 28, 2017, the description of which is incorporated herein by reference in its entirety.

FUNDAMENTOSFUNDAMENTALS

1. Campo da invenção [002] A presente invenção se refere a uma composição para injeção dérmica.1. Field of the invention [002] The present invention relates to a composition for dermal injection.

2. Discussão da técnica relacionada [003] O ácido hialurônico, como um produto do tipo gel com transparência e viscosidade, é uma substância biodegradável e altamente hidrofílica, e desempenha um papel importante na manutenção da umidade na derme, no volume dérmico e na elasticidade dérmica, pois atrai 214 moléculas de água por uma molécula do mesmo. Assim, um agente de enchimento contendo ácido hialurônico como ingrediente foi utilizado para restaurar a elasticidade dérmica facial, melhorar de forma sutil um contorno, reduzir rugas faciais e para procedimentos gerais de contorno facial cosmético.2. Discussion of the related technique [003] Hyaluronic acid, as a gel-like product with transparency and viscosity, is a biodegradable and highly hydrophilic substance, and plays an important role in maintaining moisture in the dermis, dermal volume and elasticity dermal, because it attracts 214 water molecules for one molecule of it. Thus, a filling agent containing hyaluronic acid as an ingredient was used to restore facial dermal elasticity, subtly improve a contour, reduce facial wrinkles and for general cosmetic facial contouring procedures.

[004] No entanto, como o ácido hialurônico natural tem uma meiavida de apenas 1 a 2 dias, o ácido hialurônico usado no material de enchimento é produzido em um estado de reticulação para ser mantido na derme por um longo período de tempo. Aqui, a reticulação resulta na prevenção da degradação do ácido hialurônico causada pelas hialuronidases e no aumento da viscosidade para formar volume (Song, Yi-Seop et al., Korean Journal of Dermatology 2014: 52 (2): 100 a 105).[004] However, as natural hyaluronic acid has a half-life of only 1 to 2 days, the hyaluronic acid used in the filler material is produced in a cross-linked state to be kept in the dermis for a long period of time. Here, crosslinking results in preventing the degradation of hyaluronic acid caused by hyaluronidases and increasing viscosity to form volume (Song, Yi-Seop et al., Korean Journal of Dermatology 2014: 52 (2): 100 to 105).

[005] As cargas de ácido hialurônico atualmente disponíveis no mercado estão na forma monofásica ou bifásica. LTm material de enchimento monofásico é composto por um gel homogêneo, de modo que tenha alta viscosidade, é injetado suavemente e é útil para formar uma forma delicada.[005] The loads of hyaluronic acid currently available on the market are in monophasic or biphasic form. LTm single-phase filling material is composed of a homogeneous gel, so that it has high viscosity, is injected smoothly and is useful to form a delicate shape.

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 8/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 8/34

2/232/23

Um material de enchimento bifásico é feito na forma de uma partícula, filtrando um gel usando uma peneira para que ela tenha alta elasticidade e, portanto, é possível manter a forma e aumentar o volume.A biphasic filling material is made in the form of a particle, filtering a gel using a sieve so that it has high elasticity and, therefore, it is possible to maintain the shape and increase the volume.

[006] Enquanto isso, a pesquisa sobre o desenvolvimento de uma carga com características ideais in vivo e utilidade cirúrgica continua. No entanto, uma carga de ácido hialurônico com excelente estabilidade in vivo tem alta dureza em gel e alta viscosidade, de modo que pode ser difícil injetar a carga através de uma agulha fina. Além disso, um agente de enchimento de ácido hialurônico capaz de ser facilmente injetado através de uma agulha de bitola fina pode ter baixa estabilidade in vivo. Por conseguinte, são necessários enchimentos de ácido hialurônico excelentes tanto em viscosidade quanto em elasticidade.[006] Meanwhile, research on the development of a load with ideal in vivo characteristics and surgical utility continues. However, a load of hyaluronic acid with excellent in vivo stability has high gel hardness and high viscosity, so it can be difficult to inject the load through a fine needle. In addition, a hyaluronic acid filler capable of being easily injected through a fine gauge needle may have poor in vivo stability. Therefore, excellent hyaluronic acid fillers are needed in both viscosity and elasticity.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] A presente invenção é direcionada a prover uma composição para injeção dérmica que inclui dois ou mais tipos de partículas de ácido hialurônico reticulado com diferentes diâmetros de partículas e ácido hialurônico não reticulado.SUMMARY OF THE INVENTION [007] The present invention is directed to providing a composition for dermal injection that includes two or more types of cross-linked hyaluronic acid particles with different particle diameters and non-cross-linked hyaluronic acid.

[008] A presente invenção provê uma composição para injeção dérmica que inclui o primeiro ácido hialurônico reticulado, o segundo ácido hialurônico reticulado com um diâmetro de partícula diferente do primeiro ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado, em que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado estão incluídas em uma razão em peso de 1:0,5 ou mais a menos que 2,5, e as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado estão incluídos em uma razão em peso de 1:0,1 ou mais para 1,2 ou menos.[008] The present invention provides a dermal injection composition that includes the first crosslinked hyaluronic acid, the second crosslinked hyaluronic acid with a particle diameter different from the first crosslinked hyaluronic acid and the non crosslinked hyaluronic acid, in which the first particles of acid crosslinked hyaluronic acid and the second particles of crosslinked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1: 0.5 or more to less than 2.5, and the first particles of crosslinked hyaluronic acid and non-crosslinked hyaluronic acid are included in one weight ratio of 1: 0.1 or more to 1.2 or less.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES EXEMPLARES [009] A presente invenção se refere a uma composição para injeção dérmica que inclui o primeiro ácido hialurônico reticulado, o segundo ácidoDETAILED DESCRIPTION OF EXEMPLARY MODALITIES [009] The present invention relates to a composition for dermal injection that includes the first cross-linked hyaluronic acid, the second acid

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 9/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 9/34

3/23 hialurônico reticulado com um diâmetro de partícula diferente do primeiro ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado.3/23 cross-linked hyaluronic acid with a particle diameter different from the first cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid.

[0010] A seguir, as configurações da presente invenção serão descritas em detalhes.[0010] In the following, the configurations of the present invention will be described in detail.

[0011] Na presente invenção, os valores numéricos são apresentados usando expressões como “A ou mais”, “A ou menos”, “mais que A” e “menos que A”, mas no caso de valores numéricos providos sem essa expressão, deve ser entendido que o significado de “A ou mais” ou “A ou menos” está implícito.[0011] In the present invention, numerical values are presented using expressions such as "A or more", "A or less", "more than A" and "less than A", but in the case of numeric values provided without that expression, it must be understood that the meaning of "A or more" or "A or less" is implied.

[0012] Na composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção, o primeiro ácido hialurônico reticulado e o segundo ácido hialurônico reticulado podem ser incluídos em uma razão de peso de 1:0,5 ou mais a menos de 2,5, especificamente 1:0,5 ou mais a menos de 1,5.[0012] In the dermal injection composition according to the present invention, the first cross-linked hyaluronic acid and the second cross-linked hyaluronic acid can be included in a weight ratio of 1: 0.5 or more to less than 2.5, specifically 1: 0.5 or more to less than 1.5.

[0013] Além disso, as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado podem ser incluídos em uma razão em peso de 1:0,1 ou mais a 1,2 ou menos, especificamente 1:0,1 ou mais a menos que 0,5.[0013] In addition, the first particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid can be included in a weight ratio of 1: 0.1 or more to 1.2 or less, specifically 1: 0.1 or more unless 0.5.

[0014] Dentro das faixas acima, podem ser alcançadas propriedades necessárias para a composição para injeção dérmica, como viscosidade, força de extrusão, viscoelasticidade e similares.[0014] Within the above ranges, properties necessary for the composition for dermal injection can be achieved, such as viscosity, extrusion force, viscoelasticity and the like.

[0015] O ácido hialurônico é um polímero linear incluindo β-D-Nacetilglucosamina e ácido β-D-glucurônico ligados alternadamente um ao outro e pode ser interpretado como incluindo todo o próprio ácido hialurônico, um sal do mesmo e uma combinação dos mesmos na presente invenção. O ácido hialurônico pode ter um peso molecular de 100.000 a 5.000.000 Da ou 1.000.000 a 1.500.000 Da, mas a presente invenção não está limitada a isso. Exemplos de sal de ácido hialurônico incluem sais inorgânicos, como hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, hialuronato de cálcio, hialuronato de magnésio, hialuronato de zinco, hialuronato de[0015] Hyaluronic acid is a linear polymer including β-D-Nacetylglucosamine and β-D-glucuronic acid linked alternately to each other and can be interpreted as including all the hyaluronic acid itself, a salt thereof and a combination thereof in present invention. Hyaluronic acid can have a molecular weight of 100,000 to 5,000,000 Da or 1,000,000 to 1,500,000 Da, but the present invention is not limited to that. Examples of hyaluronic acid salt include inorganic salts, such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, hyaluronate

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 10/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 10/34

4/23 cobalto e similares e sais orgânicos, como hialuronato de tetrabutilamônio e similares. Na presente invenção, como o ácido hialurônico, o próprio ácido hialurônico e um sal do mesmo podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. O ácido hialurônico ou o sal do mesmo pode ser isolado de um micro-organismo, sintetizado ou disponível comercialmente, mas a presente invenção não está limitada a ele. Por exemplo, o ácido hialurônico pode ser isolado de Streptococcus sp. (Streptocossus equi ou Streptococcus zooepidemicus) e purificado.4/23 cobalt and similar and organic salts, such as tetrabutylammonium hyaluronate and the like. In the present invention, like hyaluronic acid, hyaluronic acid itself and a salt thereof can be used alone or in combination of two or more. Hyaluronic acid or its salt can be isolated from a microorganism, synthesized or commercially available, but the present invention is not limited to it. For example, hyaluronic acid can be isolated from Streptococcus sp. (Streptocossus equi or Streptococcus zooepidemicus) and purified.

[0016] Na presente invenção, as partículas de ácido hialurônico reticulado podem ser usadas no mesmo sentido que as partículas de ácido hialurônico reticulado hidratadas. Por exemplo, pode significar que o ácido hialurônico foi submetido a uma reação de reticulação através de uma ligação covalente usando um grupo hidroxila. O teor de umidade ou razão de reticulação do ácido hialurônico pode ser ajustado através de um método comum usado na técnica relacionada e pode ser, por exemplo, 10 a 20% em mol ou 10 a 15% em mol.[0016] In the present invention, the crosslinked hyaluronic acid particles can be used in the same direction as the hydrated crosslinked hyaluronic acid particles. For example, it may mean that hyaluronic acid has undergone a crosslinking reaction through a covalent bond using a hydroxyl group. The moisture content or cross-linking ratio of hyaluronic acid can be adjusted using a common method used in the related technique and can be, for example, 10 to 20 mol% or 10 to 15 mol%.

[0017] As partículas de ácido hialurônico podem ser reticuladas por um agente de reticulação. O agente de reticulação pode ser, mas não está limitado a, éter etilenoglicol diglicidílico (EGDGE), éter 1,4-butanodiol diglicidílico (BDDE), éter 1,6-hexanodiol diglicidílico, éter 1,6-hexanodiol diglicidílico, éter propilenoglicol diglicidílico, éter polipropilenoglicol diglicidílico, éter diglicerol poliglicidílico, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (EDC), divinilsulfona (DVS), biscarbodi-imida (BCDI) ou uma combinação dos mesmos.[0017] Hyaluronic acid particles can be cross-linked by a cross-linking agent. The cross-linking agent can be, but is not limited to, diglycidyl ethylene glycol ether (EGDGE), diglycidyl 1,4-butanediol ether (BDDE), diglycidyl 1,6-hexanediol ether, diglycidyl 1,6-hexanediol ether, diglycidyl propylene glycol ether , polypropylene glycol diglycidyl ether, polyglycidyl diglycerol ether, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), divinylsulfone (DVS), biscarbodiimide (BCDI) or a combination thereof.

[0018] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção (daqui em diante, também referida como composição de ácido hialurônico) inclui dois ou mais tipos de partículas de ácido hialurônico reticuladas com diferentes diâmetros de partículas.[0018] The dermal injection composition according to the present invention (hereinafter, also referred to as hyaluronic acid composition) includes two or more types of cross-linked hyaluronic acid particles with different particle diameters.

[0019] Na presente invenção, as primeiras partículas de ácido[0019] In the present invention, the first particles of acid

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 11/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 11/34

5/23 hialurônico reticulado têm menor elasticidade e maior coesão do que as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado. Por exemplo, a uma frequência de 0,01 Hz a 1 Hz, as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado pode exibir um valor de G’ menor que 300 Pa e um valor de tanô de 0,3 ou mais.5/23 crosslinked hyaluronic acid has less elasticity and greater cohesion than the second particles of crosslinked hyaluronic acid. For example, at a frequency of 0.01 Hz to 1 Hz, the first particles of cross-linked hyaluronic acid may exhibit a G 'value less than 300 Pa and a tan value of 0.3 or more.

[0020] O valor de tanô é um valor de G’7G’ (fator de amortecimento), que é um valor numérico que indica se o material está próximo de um estado sólido ou líquido. Aqui, G’ representa o módulo de elasticidade e G” representa o módulo de viscosidade. Um valor de tanô próximo a 1 a uma frequência de 0,01 a 1 Hz pode representar um estado de solução (baixa elasticidade) e um valor de tanô próximo a 0 pode representar um corpo elástico com alta elasticidade. Além disso, foi relatado que, como um valor de tanô é baixo e a porcentagem de elasticidade (100 x G7(G’ + G”)) é alta, espera-se que a duração de uma carga seja longa.[0020] The tannum value is a value of G’7G ’(damping factor), which is a numerical value that indicates whether the material is close to a solid or liquid state. Here, G 'represents the modulus of elasticity and G ”represents the modulus of viscosity. A tannum value close to 1 at a frequency of 0.01 to 1 Hz can represent a solution state (low elasticity) and a tannum value close to 0 can represent an elastic body with high elasticity. In addition, it has been reported that as a tannin value is low and the percentage of elasticity (100 x G7 (G ’+ G”)) is high, it is expected that the duration of a load will be long.

[0021] As primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado podem ter um diâmetro médio de partícula de 10 a 250 pm, especificamente, 20 a 200 pm, 50 a 150 pm, 80 a 130 pm, 20 a 100 pm, 100 a 200 pm, 200 a 250 pm, 50 a 100 pm ou 150 a 200 pm.[0021] The first particles of cross-linked hyaluronic acid can have an average particle diameter of 10 to 250 pm, specifically, 20 to 200 pm, 50 to 150 pm, 80 to 130 pm, 20 to 100 pm, 100 to 200 pm, 200 to 250 pm, 50 to 100 pm or 150 to 200 pm.

[0022] Na presente invenção, o diâmetro médio de partícula é D50 (50% de diâmetro de partícula), o que significa um tamanho de partícula (volume) de uma partícula correspondente ao percentual 50 na curva de distribuição de tamanho de partícula. Esse diâmetro médio de partícula é medido usando um analisador de tamanho de partícula (Malvern, MS3000) e a água é usada como solvente dispersante. Ou seja, o diâmetro médio das partículas representa um diâmetro de partículas de partículas de ácido hialurônico reticuladas hidratadas.[0022] In the present invention, the average particle diameter is D50 (50% particle diameter), which means a particle size (volume) of a particle corresponding to the 50 percent on the particle size distribution curve. This average particle diameter is measured using a particle size analyzer (Malvern, MS3000) and water is used as a dispersing solvent. That is, the average particle diameter represents a hydrated cross-linked hyaluronic acid particle diameter.

[0023] Na presente invenção, as propriedades da segunda partícula de ácido hialurônico reticulado são ajustadas de acordo com o tamanho da mesma. A segunda partícula de ácido hialurônico reticulado tem baixa[0023] In the present invention, the properties of the second cross-linked hyaluronic acid particle are adjusted according to its size. The second particle of cross-linked hyaluronic acid has low

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6/23 viscosidade e excelente elasticidade em comparação com as da primeira partícula de ácido hialurônico reticulado. Por exemplo, a uma frequência de 0,01 a 1 Hz, a segunda partícula de ácido hialurônico reticulado pode exibir um valor de G’ de 300 Pa ou mais e um valor de tanô menor que 0,3.6/23 viscosity and excellent elasticity compared to those of the first cross-linked hyaluronic acid particle. For example, at a frequency of 0.01 to 1 Hz, the second particle of cross-linked hyaluronic acid may exhibit a G 'value of 300 Pa or more and a tan value of less than 0.3.

[0024] O segundo ácido hialurônico reticulado pode ter um diâmetro médio de partícula de 700 a 1.500 pm ou 800 a 1.400 pm, especificamente 800 a 1.300 pm, 1.000 a 1.200 pm, 700 a 1.200 pm, 1.200 a 1.500 pm, 700 a 1.000 pm, ou 1.000 a 1.500 pm.[0024] The second cross-linked hyaluronic acid can have an average particle diameter of 700 to 1,500 pm or 800 to 1,400 pm, specifically 800 to 1,300 pm, 1,000 to 1,200 pm, 700 to 1,200 pm, 1,200 to 1,500 pm, 700 to 1,000 pm, or 1,000 to 1,500 pm.

[0025] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção inclui ácido hialurônico não reticulado. O ácido hialurônico não reticulado está na forma de uma solução e pode conferir fluidez à composição para injeção dérmica.[0025] The composition for dermal injection according to the present invention includes non-cross-linked hyaluronic acid. Non-cross-linked hyaluronic acid is in the form of a solution and can give fluidity to the dermal injection composition.

[0026] Na presente invenção, as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado podem ser incluídas em 1 a 10 partes em peso em relação a 100 partes em peso de toda a composição.[0026] In the present invention, the first particles of cross-linked hyaluronic acid, the second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid can be included in 1 to 10 parts by weight relative to 100 parts by weight of the entire composition.

[0027] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ainda incluir o fator de crescimento epidérmico (EGF) além dos componentes descritos acima. O EGF pode ser injetado na derme para estimular a produção de colágeno, fibroblasto e elastina, por exemplo, para aumentar o efeito da restauração tecidual.[0027] The dermal injection composition according to the present invention can further include epidermal growth factor (EGF) in addition to the components described above. EGF can be injected into the dermis to stimulate the production of collagen, fibroblasts and elastin, for example, to increase the effect of tissue restoration.

[0028] O EGF pode ser incluído em 0,0001 a 0,002 parte em peso em relação a 100 partes em peso de toda a composição.[0028] EGF can be included in 0.0001 to 0.002 parts by weight in relation to 100 parts by weight of the entire composition.

[0029] Além disso, a composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode incluir ainda um componente anestésico. O anestésico pode aliviar a dor experimentada durante a injeção da composição.[0029] Furthermore, the dermal injection composition according to the present invention can further include an anesthetic component. The anesthetic can relieve the pain experienced during injection of the composition.

[0030] Esse componente anestésico pode ser, mas não está limitado a, ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambeno, butanilicaína, butetamina,[0030] This anesthetic component can be, but is not limited to, ambucaine, amolanone, amylocaine, benoxinate, benzocaine, betoxicaine, biphenamine, bupivacaine, butacaine, butambene, butanilicaine, butetamine,

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 13/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 13/34

Ί ! 23 butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodon, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloreto de etila, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, isobutil p-aminobenzoato, leucinocaína mesilato, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazina, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina ou uma combinação dos mesmos.Ί! 23 butoxicain, carticaine, chloroprocaine, cocaethylene, cocaine, cyclomethacin, dibucaine, dimethisoquin, dimetocaine, diperodon, dicyclonine, ecgonidine, ecgonine, ethyl chloride, etidocaine, beta-eucaine, euprocine, phenalcomine, formocaine, hydroxyquinoline, hexylquinone aminobenzoate, leucinocaine mesylate, levoxadrol, lidocaine, mepivacaine, meprilcaine, metabutoxicain, methyl chloride, mirtecain, naepaine, octacaine, orthocaine, oxetazine, paretoxicaine, phenacaine, phenol, piperocaine, propidocaine, pyridocaine, propidocaine, procaine , propipocaine, propoxycaine, pseudococaine, pyrrocaine, ropivacaine, salicylic alcohol, tetracaine, tolicaine, trimecain, zolamine or a combination thereof.

[0031] O componente anestésico pode ser incluído em 0,1 a 1 parte em peso em relação a 100 partes em peso da composição.[0031] The anesthetic component can be included in 0.1 to 1 part by weight relative to 100 parts by weight of the composition.

[0032] A composição de acordo com a presente invenção pode ser usada com a adição de outros aditivos comuns, como um antioxidante, uma solução tampão e/ou um bacteriostato, um diluente, um dispersante, um tensoativo, um aglutinante, um lubrificante ou similar, como necessário.[0032] The composition according to the present invention can be used with the addition of other common additives, such as an antioxidant, a buffer solution and / or a bacteriostat, a diluent, a dispersant, a surfactant, a binder, a lubricant or similar, as needed.

[0033] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter as seguintes propriedades físico-químicas:[0033] The dermal injection composition according to the present invention can have the following physicochemical properties:

(a) sem bolhas na aparência, incolor e transparência;(a) without bubbles in appearance, colorless and transparency;

(b) um pH de 7 ± 1;(b) a pH of 7 ± 1;

(c) uma viscosidade de 40.000 a 90.000 cP;(c) a viscosity of 40,000 to 90,000 cP;

(d) pressão osmótica média de 0,325 osmol/kg ± 10%;(d) average osmotic pressure of 0.325 osmol / kg ± 10%;

(e) uma força de extrusão igual ou inferior a 30 N;(e) an extrusion force equal to or less than 30 N;

(f) uma elasticidade de 75 a 85%; e (g) um ângulo de fase de 8 a 30°.(f) an elasticity of 75 to 85%; and (g) a phase angle of 8 to 30 °.

[0034] A viscosidade é a quantidade que representa a magnitude do atrito interno em um fluido, que é a resistência do fluido ao fluxo. Maior viscosidade resulta em facilidade de injeção e é útil para formar uma forma[0034] Viscosity is the amount that represents the magnitude of the internal friction in a fluid, which is the fluid's resistance to flow. Higher viscosity results in easier injection and is useful for forming a shape

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 14/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 14/34

8/23 delicada. Por exemplo, uma carga monofásica de ácido hialurônico tem alta viscosidade, de modo que é injetada suavemente e é útil para formar uma forma delicada. Na presente invenção, a viscosidade pode ser medida usando Brookfield DV3T de acordo com as condições dos exemplos experimentais a serem descritos abaixo.8/23 delicate. For example, a monophasic load of hyaluronic acid has high viscosity, so it is injected smoothly and is useful to form a delicate shape. In the present invention, viscosity can be measured using Brookfield DV3T according to the conditions of the experimental examples to be described below.

[0035] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter uma viscosidade de 40.000 a 90.000 cP ou 60.000 a 80.000 cP.[0035] The dermal injection composition according to the present invention can have a viscosity of 40,000 to 90,000 cP or 60,000 to 80,000 cP.

[0036] A força de extrusão significa força de extrusão a uma taxa de injeção na qual um paciente se sente confortável. A expressão “um paciente se sente confortável” é usada para definir uma taxa de injeção que não causa lesões ou dor excessiva em um paciente quando a composição é injetada na derme. O termo “conforto” aqui utilizado abrange o conforto ou a capacidade de um médico ou profissional médico de injetar a composição, bem como o conforto de um paciente. Na presente invenção, a força de extrusão pode ser medida usando T0-101-161 disponível comercialmente na TestOne Co., Ltd. de acordo com as condições dos exemplos experimentais a serem descritos abaixo. Geralmente, quando a força de extrusão é baixa, não há dor por pressão durante a injeção da composição, e a injeção pode ser facilmente controlada.[0036] The extrusion force means extrusion force at an injection rate at which a patient feels comfortable. The expression “a patient feels comfortable” is used to define an injection rate that does not cause injury or excessive pain to a patient when the composition is injected into the dermis. The term "comfort" used here encompasses the comfort or the ability of a doctor or medical professional to inject the composition, as well as the comfort of a patient. In the present invention, the extrusion force can be measured using T0-101-161 commercially available from TestOne Co., Ltd. according to the conditions of the experimental examples to be described below. Generally, when the extrusion force is low, there is no pressure pain during injection of the composition, and the injection can be easily controlled.

[0037] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter uma força de extrusão de 30 N ou menos ou 25 N ou menos.[0037] The dermal injection composition according to the present invention can have an extrusion force of 30 N or less or 25 N or less.

[0038] A viscoelasticidade é a propriedade de um material que exibe características líquidas e sólidas quando uma força é aplicada ao material. Na presente invenção, a viscoelasticidade pode ser medida usando um reômetro de acordo com as condições dos exemplos experimentais a serem descritos abaixo. Especificamente, uma força que resiste a uma força aplicada e uma perda de energia na composição devido à força aplicada pode ser medida[0038] Viscoelasticity is the property of a material that exhibits liquid and solid characteristics when a force is applied to the material. In the present invention, viscoelasticity can be measured using a rheometer according to the conditions of the experimental examples to be described below. Specifically, a force that resists an applied force and a loss of energy in the composition due to the applied force can be measured

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 15/34 / 23 usando um reômetro para determinar o módulo viscoso, o módulo elástico e o ângulo de fase.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 15/34 / 23 using a rheometer to determine the viscous modulus, the elastic modulus and the phase angle.

[0039] Módulo de elasticidade (módulo de armazenamento; G’) significa a razão de tensão e estresse que um corpo elástico possui dentro do limite elástico. Como o módulo de elasticidade é maior, a composição é rígida e tem maior capacidade de resistir à tensão.[0039] Elasticity module (storage module; G ') means the ratio of tension and stress that an elastic body has within the elastic limit. As the modulus of elasticity is greater, the composition is rigid and has a greater capacity to resist tension.

[0040] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter um módulo de elasticidade de 250 a 900 ou 500 a 800.[0040] The dermal injection composition according to the present invention can have an elasticity module of 250 to 900 or 500 to 800.

[0041] Módulo de viscosidade (módulo de perda; G”) é uma medida de energia perdida e pertence a um componente viscoso de um material.[0041] Viscosity module (loss module; G ”) is a measure of lost energy and belongs to a viscous component of a material.

[0042] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter um módulo de viscosidade de 120 a 200 ou 130 a 160.[0042] The dermal injection composition according to the present invention can have a viscosity module of 120 to 200 or 130 to 160.

[0043] Além disso, a elasticidade pode ser calculada pela fórmula a seguir usando valores de módulo de elasticidade e de módulo de viscosidade. Como a elasticidade é maior, a capacidade de restaurar tecidos é excelente e a duração de um material de enchimento é prolongada.[0043] In addition, elasticity can be calculated by the following formula using values of modulus of elasticity and modulus of viscosity. As the elasticity is greater, the ability to restore fabrics is excellent and the duration of a filler is extended.

Elasticidade (%) = (100 x G7(G’ + G”)) [0044] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter uma elasticidade de 65 a 90% ou 75 a 85%.Elasticity (%) = (100 x G7 (G '+ G ")) [0044] The dermal injection composition according to the present invention can have an elasticity of 65 to 90% or 75 to 85%.

[0045] Além disso, o ângulo de fase é uma medida de se a composição está próxima de um estado líquido ou sólido. Quando o ângulo de fase é mais baixo, a composição tem características sólidas e, quando o ângulo de fase é mais alto, a composição tem características líquidas. No caso de um ângulo de fase alto, quando a deformação ocorre devido a uma força aplicada da expressão externa ou facial, a recuperação para o estado original é atrasada e a forma original não é mantida. No caso de um ângulo de fase baixo, o valor de G” se torna menor devido a uma resposta instantânea a fatores de deformação externos, de modo que a composição se parece mais com um corpo elástico do que com um fluido e, portanto, a composição não[0045] In addition, the phase angle is a measure of whether the composition is close to a liquid or solid state. When the phase angle is lower, the composition has solid characteristics and, when the phase angle is higher, the composition has liquid characteristics. In the case of a high phase angle, when the deformation occurs due to an applied force of the external or facial expression, the recovery to the original state is delayed and the original form is not maintained. In the case of a low phase angle, the value of G ”becomes smaller due to an instantaneous response to external deformation factors, so that the composition looks more like an elastic body than a fluid and, therefore, the composition not

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 16/34 / 23 flui, e a sua forma original pode ser mantida continuamente. Assim, é muito importante manter adequadamente os valores de elasticidade e ângulo de fase na composição para injeção dérmica.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 16/34 / 23 it flows, and its original form can be maintained continuously. Thus, it is very important to properly maintain the values of elasticity and phase angle in the composition for dermal injection.

[0046] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ter um ângulo de fase de 8 a 30° ou 10 a 20°.[0046] The dermal injection composition according to the present invention can have a phase angle of 8 to 30 ° or 10 to 20 °.

[0047] A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ser preparada através de um método comumente usado na técnica relacionada.[0047] The composition for dermal injection according to the present invention can be prepared by a method commonly used in the related art.

[0048] Além disso, a presente invenção provê um método de restauração de tecido, que inclui a administração da composição descrita acima para injeção dérmica a um mamífero.[0048] In addition, the present invention provides a method of tissue restoration, which includes administering the composition described above for dermal injection to a mammal.

[0049] O mamífero pode ser um humano.[0049] The mammal can be a human.

[0050] A restauração do tecido se refere a aliviar temporariamente ou semi-permanentemente as rugas do corpo ou restaurar um estado livre de rugas, melhorar contornos, formar volume no tecido ou regenerar tecidos, como na cicatrização por injeção da composição. A derme e o tecido se referem aos da face, mama, quadril, órgão sexual e outras regiões do corpo.[0050] Tissue restoration refers to temporarily or semi-permanently relieving body wrinkles or restoring a wrinkle-free state, improving contours, forming tissue volume or regenerating tissues, as in healing by injection of the composition. The dermis and the tissue refer to the face, breast, hip, sexual organ and other regions of the body.

[0051] Em particular, a composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ser selecionada adequadamente de acordo com o grau de rugas de um usuário classificado de acordo com o padrão WSRS. O WSRS é um acrônimo para Wrinkle Severity Rating Scale e classifica o grau de rugas de um ser humano em 5 graus (séries 1 a 5). As séries 1 a 5 são ausência (sem dobras), leve (dobras rasas), moderadas (dobras moderadas), graves (dobras profundas) e extremas (dobras muito profundas), respectivamente. O teor detalhado do WSRS e cada série são descritos em um documento da Am J Clin Dermatol 2004; 5 (1): 49 a 52 1175 a 0561, e a presente invenção pode avaliar rugas de acordo com o WSRS usando um método apresentado no documento.[0051] In particular, the dermal injection composition according to the present invention can be selected appropriately according to the degree of wrinkles of a user classified according to the WSRS standard. The WSRS is an acronym for Wrinkle Severity Rating Scale and classifies the degree of wrinkles in a human being at 5 degrees (series 1 to 5). Series 1 to 5 are absence (no folds), light (shallow folds), moderate (moderate folds), severe (deep folds) and extreme (very deep folds), respectively. The detailed content of the WSRS and each series are described in an Am J Clin Dermatol 2004 document; 5 (1): 49 to 52 1175 to 0561, and the present invention can evaluate wrinkles according to WSRS using a method presented in the document.

[0052] Enquanto isso, o Ministério da Segurança de Alimentos e[0052] Meanwhile, the Ministry of Food Security and

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11/2311/23

Medicamentos da Coréia também classifica o grau de rugas em leve, moderado, grave e extremo, de acordo com o WSRS por meio de diretrizes para aprovação e revisão de uma carga cosmética dérmica à base de uma matéria-prima de ácido hialurônico emitida em dezembro 2017, que propõe incluir informações sobre o grau de rugas na descrição do objetivo de um preenchimento cosmético dérmico.Korean medicines also classifies the degree of wrinkles as mild, moderate, severe and extreme, according to the WSRS through guidelines for approval and review of a cosmetic dermal filler based on a raw material of hyaluronic acid issued in December 2017 , which proposes to include information on the degree of wrinkles in the description of the purpose of a dermal cosmetic filler.

[0053] A composição de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para dobras moderadas de Grau 3 ou dobras severas de Grau 4 no WSRS.[0053] The composition according to the present invention can be used for moderate Grade 3 folds or severe Grade 4 folds in the WSRS.

[0054] Além disso, uma seringa pode ser preenchida com a composição para injeção dérmica para injetar a composição nas camadas dérmicas.[0054] In addition, a syringe can be filled with the dermal injection composition to inject the composition into the dermal layers.

[0055] As camadas dérmicas são classificadas na epiderme, derme e hipoderme. A composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção pode ser injetada na derme média ou profunda.[0055] The dermal layers are classified in the epidermis, dermis and hypodermis. The dermal injection composition according to the present invention can be injected into the middle or deep dermis.

[0056] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência a exemplos de modalidades da presente invenção. No entanto, os exemplos a seguir são meramente apresentados para exemplificar a presente invenção, e o teor da presente invenção não está limitado aos exemplos a seguir. Isto é, os exemplos da presente invenção servem para completar a descrição da presente invenção e são providos para tornar conhecido o escopo completo da invenção àqueles com conhecimento e habilidade comuns na técnica a que esta invenção se refere. Esta invenção deve ser definida com base no escopo das reivindicações anexas.[0056] In the following, the present invention will be described in more detail with reference to examples of embodiments of the present invention. However, the following examples are merely presented to exemplify the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following examples. That is, the examples of the present invention serve to complete the description of the present invention and are provided to make known the full scope of the invention to those with common knowledge and skill in the art to which this invention relates. This invention must be defined based on the scope of the appended claims.

ExemplosExamples

Exemplo de referência. Medição de propriedades (1) Medição da viscosidade [0057] A viscosidade foi medida de acordo com um método de medição de viscosidade entre os métodos de teste gerais da FarmacopeiaReference example. Measurement of properties (1) Viscosity measurement [0057] Viscosity was measured according to a viscosity measurement method among the general Pharmacopoeia test methods

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 18/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 18/34

12/2312/23

Coreana.Korean.

[0058] Especificamente, 500 ul de uma amostra de composição foram carregados em um copo de amostra de um viscosímetro (DV3T, Brookfield), o copo de amostra foi instalado em um copo de amostra CP-52 e a velocidade de rotação do eixo foi então ajustada para 2 rpm para medir viscosidade.[0058] Specifically, 500 µl of a composition sample was loaded into a sample cup of a viscometer (DV3T, Brookfield), the sample cup was installed in a CP-52 sample cup and the axis rotation speed was then adjusted to 2 rpm to measure viscosity.

(2) medição da força de extrusão [0059] Um teste de compressão foi realizado usando uma máquina de teste universal (T0-101-161, TestOne).(2) extrusion force measurement [0059] A compression test was performed using a universal testing machine (T0-101-161, TestOne).

[0060] Especificamente, uma seringa foi preenchida com uma amostra de composição, uma agulha de 27G 1/2 polegada foi instalada na seringa e a seringa foi então colocada em um gabarito. Posteriormente, uma velocidade de 50 mm/min e um deslocamento de 25 mm foram ajustados para realizar um teste de compressão.[0060] Specifically, a syringe was filled with a sample composition, a 27G 1/2 inch needle was installed in the syringe and the syringe was then placed in a template. Subsequently, a speed of 50 mm / min and a displacement of 25 mm were adjusted to perform a compression test.

(3) Medição da viscoelasticidade [0061] As propriedades reológicas foram medidas usando um reômetro.(3) Measurement of viscoelasticity [0061] Rheological properties were measured using a rheometer.

[0062] Especificamente, uma amostra foi colocada entre placas paralelas, e uma força resistente a uma força aplicada e uma perda de energia foram medidas durante a vibração e rotação das placas paralelas para determinar o módulo de elasticidade (G’), módulo de viscosidade (G”), e o ângulo de fase da amostra.[0062] Specifically, a sample was placed between parallel plates, and a force resistant to an applied force and a loss of energy were measured during the vibration and rotation of the parallel plates to determine the modulus of elasticity (G '), viscosity modulus (G ”), and the phase angle of the sample.

[0063] As condições para a análise do reômetro são as seguintes:[0063] The conditions for the analysis of the rheometer are as follows:

Frequência: 1 HzFrequency: 1 Hz

Temperatura: 25 °CTemperature: 25 ° C

Tensão: 5%Voltage: 5%

Geometria de medição: placa de 20 mmMeasuring geometry: 20 mm plate

Distância de medição: 0,5 mmMeasuring distance: 0.5 mm

Modo de medição: modo de oscilaçãoMeasurement mode: oscillation mode

Além disso, a elasticidade foi calculada pela fórmula a seguir,In addition, elasticity was calculated using the following formula,

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13/23 com referência aos valores G’ e G” medidos.13/23 with reference to the measured G 'and G ”values.

Elasticidade (%) - (100 x G7(G’ + G”))Elasticity (%) - (100 x G7 (G ’+ G”))

Exemplo de preparação. Preparação da composição para injeção dérmiea (1) Preparação das primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado [0064] 10 g de hialuronato de sódio, 81 g de água purificada e 9 g de hidróxido de sódio 1 M (NaOH 1 M) foram agitados a 400 rpm sob vácuo até a mistura se tomar um gel transparente sem grânulos. Em seguida, foram adicionados 0,5 g de éter diglicidílico de butanodiol (BDDE) como agente de reticulação e agitados. Após a agitação estar completa, o recipiente foi selado e foi realizada uma reação de reticulação sob condições de 80 rpm e 50 °C por 1 hora. Em seguida, uma substância resultante foi deixada repousar a 27 °C por 16 horas para preparar um gel.Preparation example. Preparation of the composition for dermal injection (1) Preparation of the first particles of cross-linked hyaluronic acid [0064] 10 g of sodium hyaluronate, 81 g of purified water and 9 g of 1 M sodium hydroxide (1 M NaOH) were stirred at 400 rpm under vacuum until the mixture becomes a clear gel without granules. Then, 0.5 g of butanediol diglycidyl ether (BDDE) was added as the crosslinking agent and stirred. After stirring was complete, the vessel was sealed and a crosslinking reaction was performed under conditions of 80 rpm and 50 ° C for 1 hour. Then, a resulting substance was left to stand at 27 ° C for 16 hours to prepare a gel.

[0065] Posteriormente, o gel assim obtido foi inserido em 30 L de uma solução salina tamponada com fosfato 0,9X (PBS) e, em seguida, a solução de PBS foi trocada por uma nova a cada 3 horas (3 vezes/dia por 5 dias) para eliminar um reagente residual. Em seguida, uma substância resultante foi passada através de um moedor de argamassa (RS 200 disponível comercialmente na Retsch GmbH) por 40 minutos para preparar as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado.[0065] Subsequently, the gel thus obtained was inserted in 30 L of a 0.9X phosphate buffered saline solution (PBS) and, then, the PBS solution was changed to a new one every 3 hours (3 times / day) for 5 days) to eliminate a residual reagent. Then, a resulting substance was passed through a mortar grinder (RS 200 commercially available from Retsch GmbH) for 40 minutes to prepare the first particles of cross-linked hyaluronic acid.

[0066] As primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado assim preparadas tinham um diâmetro médio de partícula de cerca de 200 pm.[0066] The first particles of crosslinked hyaluronic acid thus prepared had an average particle diameter of about 200 pm.

(2) Preparação de segundas partículas de ácido hialurônico reticulado [0067] 20 g de hialuronato de sódio, 117 g de água purificada e 13 g de NaOH 1 M foram agitados a 400 rpm sob vácuo até a mistura se tornar um gel transparente sem grânulos. Em seguida, adicionou-se 1 g de BDDE como agente de reticulação e agitou-se. Após a agitação estar completa, o recipiente foi selado e foi realizada uma reação de reticulação sob condições de 80 rpm e 50 °C por 1 hora. Em seguida, uma substância resultante foi deixada repousar(2) Preparation of second particles of crosslinked hyaluronic acid [0067] 20 g of sodium hyaluronate, 117 g of purified water and 13 g of 1 M NaOH were stirred at 400 rpm under vacuum until the mixture became a transparent gel without granules . Then, 1 g of BDDE was added as a crosslinking agent and stirred. After stirring was complete, the vessel was sealed and a crosslinking reaction was carried out under conditions of 80 rpm and 50 ° C for 1 hour. Then a resulting substance was left to stand

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 20/34 / 23 a 27 °C por 16 horas para preparar um gel.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 20/34 / 23 at 27 ° C for 16 hours to prepare a gel.

[0068] Posteriormente, o gel assim obtido foi introduzido em 30 L de uma solução de 0,9X de PBS e, em seguida, a solução de PBS foi trocada por uma nova a cada 3 horas (3 vezes/dia por 5 dias) para eliminar um reagente residual. Em seguida, uma substância resultante foi passada através de uma peneira de teste padrão de 500 gm para preparar as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado.[0068] Subsequently, the gel thus obtained was introduced into 30 L of a 0.9X solution of PBS, and then the PBS solution was changed to a new one every 3 hours (3 times / day for 5 days) to eliminate a residual reagent. Then, a resulting substance was passed through a standard 500 gm sieve to prepare the second particles of cross-linked hyaluronic acid.

[0069] As segundas partículas de ácido hialurônico reticulado assim preparadas tinham um diâmetro médio de partícula de cerca de 800 a 1.500 gm.[0069] The second particles of crosslinked hyaluronic acid thus prepared had an average particle diameter of about 800 to 1,500 gm.

(3) Preparação de ácido hialurônico não reticulado [0070] 2 g de hialuronato de sódio foram adicionados a 100 g de água purificada e agitados para preparar 2% de ácido hialurônico não reticulado.(3) Preparation of non-cross-linked hyaluronic acid [0070] 2 g of sodium hyaluronate were added to 100 g of purified water and stirred to prepare 2% non-cross-linked hyaluronic acid.

(4) Preparação da composição do ácido hialurônico [0071] As primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado preparadas na etapa (1), as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado preparadas na etapa (2) e o ácido hialurônico não reticulado foram misturadas em teores predeterminados (g) e razões de teor para preparar uma composição de ácido hialurônico.(4) Preparation of the hyaluronic acid composition [0071] The first particles of crosslinked hyaluronic acid prepared in step (1), the second particles of crosslinked hyaluronic acid prepared in step (2) and the non-crosslinked hyaluronic acid were mixed at predetermined levels (g) and content ratios for preparing a hyaluronic acid composition.

Exemplo 1. Avaliação de propriedades da composição de ácido hialurônico, incluindo apenas uma ou duas da primeira partícula de ácido hialurônico reticulado, segunda partícula de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado [0072] (1) Preparação da composição de ácido hialurônico (Exemplos de Preparação Comparativa 2-1 a 2-10) [0073] Como exemplo comparativo da composição, incluindo todas as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado, as composições de ácido hialurônico foram preparadas da mesma maneira que oExample 1. Evaluation of properties of the hyaluronic acid composition, including only one or two of the first particle of cross-linked hyaluronic acid, second particle of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid [0072] (1) Preparation of the hyaluronic acid composition (Examples Comparative Preparation 2-1 to 2-10) [0073] As a comparative example of the composition, including all first particles of cross-linked hyaluronic acid, second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid, hyaluronic acid compositions were prepared from same way as the

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 21/34 / 23 exemplo de preparação, exceto que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado foram misturadas no teor (g) e na razão de teor, como mostrado na Tabela 1 a seguir.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 21/34 / 23 example of preparation, except that the first particles of cross-linked hyaluronic acid, the second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid were mixed in the content (g) and the content ratio, as shown in Table 1 a follow.

[Tabela 1][Table 1]

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Acido hialurônico não reticulado Non-crosslinked hyaluronic acid Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Reason for content Exemplo de preparação comparativo 2-1 Comparative preparation example 2-1 10 10 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-2 Comparative preparation example 2-2 10 10 1 1 10 10 1 1 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-3 Comparative preparation example 2-3 10 10 1 1 20 20 n n 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-4 Comparative preparation example 2-4 10 10 1 1 30 30 3 3 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-5 Example of comparative preparation 2-5 10 10 1 1 40 40 4 4 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-6 Comparative preparation example 2-6 10 10 1 1 50 50 c ç 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-7 Comparative preparation example 2-7 0 0 0 0 10 10 1 1 0 0 0 0 Exemplo de preparação comparativo 2-8 Comparative preparation example 2-8 0 0 0 0 10 10 1 1 2 2 0,2 0.2 Exemplo de preparação comparativo 2-9 Comparative preparation example 2-9 0 0 0 0 10 10 1 1 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação comparativo 2-10 Comparative preparation example 2-10 0 0 0 0 10 10 1 1 6 6 0,6 0.6

(2) Medição de propriedades [0074] Os resultados da medição da viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade de cada urna das composições de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos de Preparação Comparativos 2-1 a 2-10 foram mostrados nas Tabelas 2 e 3 a seguir.(2) Measurement of properties [0074] The results of measuring the viscosity, extrusion force and viscoelasticity of each of the hyaluronic acid compositions according to Comparative Preparation Examples 2-1 to 2-10 were shown in Tables 2 and 3 below.

[Tabela 2][Table 2]

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 22/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 22/34

16/2316/23

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Viscosidade (cP) Viscosity (cP) Força de extrusão (N) Extrusion force (N) Exemplo de preparação comparativo 2-1 Comparative preparation example 2-1 1 1 0 0 0 0 25896 25896 31,12 31.12 Exemplo de preparação comparativo 2-2 Comparative preparation example 2-2 1 1 0 0 87699 87699 84,27 84.27 Exemplo de preparação comparativo 2-3 Comparative preparation example 2-3 1 1 2 2 0 0 116539 116539 113,36 113.36 Exemplo de preparação comparativo 2-4 Comparative preparation example 2-4 1 1 3 3 0 0 133131 133131 137,29 137.29 Exemplo de preparação comparativo 2-5 Comparative preparation example 2-5 1 1 4 4 0 0 149712 149712 137,52 137.52 Exemplo de preparação comparativo 2-6 Comparative preparation example 2-6 1 1 5 5 0 0 149194 149194 155,88 155.88 Exemplo de preparação comparativo 2-7 Comparative preparation example 2-7 0 0 1 1 0 0 187923 187923 136,05 136.05 Exemplo de preparação comparativo 2-8 Comparative preparation example 2-8 0 0 1 1 0,2 0.2 100510 100510 25,89 25.89 Exemplo de preparação comparativo 2-9 Comparative preparation example 2-9 0 0 1 1 0,4 0.4 Incomensurável Immeasurable Incomensu- rável Incommensu- fair Exemplo de preparação comparativo 2-10 Comparative preparation example 2-10 0 0 í í 0.6 0.6 90400 90400 22,99 22.99

[0075] Como mostrado na Tabela 2, as composições que incluem apenas as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado ou apenas as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado exibiram viscosidade excessivamente baixa ou viscosidade excessivamente alta para serem inapropriadas como composição de carga.[0075] As shown in Table 2, compositions that include only the first particles of cross-linked hyaluronic acid or only the second particles of cross-linked hyaluronic acid exhibited excessively low viscosity or excessively high viscosity to be inappropriate as a filler composition.

[0076] Além disso, as composições incluindo as primeiras ou as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e não incluindo o ácido hialurônico não reticulado exibiram alta viscosidade e/ou alta força de extrusão e, portanto, não são apropriadas para uso como composição de carga. Em particular, como o ácido hialurônico não reticulado desempenha um papel de lubrificação, os Exemplos de Preparação Comparativos 2-1 a 2-7, que não incluem o ácido hialurônico não reticulado, podem ter um problema em que um valor de força de extrusão flutua significativamente durante a injeção, há[0076] In addition, compositions including the first or second particles of cross-linked hyaluronic acid and not including non-cross-linked hyaluronic acid exhibited high viscosity and / or high extrusion force and are therefore not suitable for use as a filler composition . In particular, as non-cross-linked hyaluronic acid plays a lubricating role, Comparative Preparation Examples 2-1 to 2-7, which do not include non-cross-linked hyaluronic acid, may have a problem where an extrusion strength value fluctuates. significantly during injection, there are

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 23/34 / 23 dificuldade na injeção dérmica e existe o risco de o usuário sentir dor por pressão.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 23/34 / 23 difficulty in dermal injection and there is a risk that the user will feel pressure pain.

[Tabela 3][Table 3]

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid .Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Elasticidade Elasticity G’ G ’ G” G ” Ângulo de fase Phase angle Exemplo de preparação comparativo 2-1 Example of comparative preparation 2-1 1 1 0 0 0 0 87,80 87.80 140,70 140.70 19.55 19.55 7,91 7.91 Exemplo de preparação comparativo 2-2 Comparative preparation example 2-2 1 1 1 1 0 0 91,57 91.57 882,80 882.80 81,25 81.25 5,26 5.26 Exemplo de preparação comparativo 2-3 Comparative preparation example 2-3 1 1 2 2 0 0 90,25 90.25 1087,00 1087.00 117,40 117.40 5,08 5.08 Exemplo de preparação comparativo 2-4 Comparative preparation example 2-4 1 1 3 3 0 0 93,34 93.34 1388,00 1388.00 98,98 98.98 4,08 4.08 Exemplo de preparação comparativo 2-5 Example of comparative preparation 2-5 1 1 4 4 0 0 93,36 93.36 1420,00 1420.00 101,00 101.00 4.07 4.07 Exemplo de preparação comparativo 2-6 Comparative preparation example 2-6 1 1 5 5 0 0 93,64 93.64 1689,00 1689.00 114,80 114.80 3,89 3.89 Exemplo de preparação comparativo 2-7 Comparative preparation example 2-7 0 0 1 1 0 0 95,24 95.24 2017,00 2017.00 100,90 100.90 2,86 2.86 Exemplo de preparação comparativo 2-8 Comparative preparation example 2-8 0 0 1 1 0,2 0.2 87,04 87.04 1430,00 1430.00 213,00 213.00 8,47 8.47 Exemplo de preparação comparativo 2-9 Comparative preparation example 2-9 0 0 1 1 0,4 0.4 78,11 78.11 880,40 880.40 246,80 246.80 15,66 15.66 Exemplo de preparação comparativo 2-10 Example of comparative preparation 2-10 0 0 1 1 0,6 0.6 72,63 72.63 670,20 670.20 252,50 252.50 19,89 19.89

[0077] Além disso, como mostrado na Tabela 3, as composições que incluem as primeiras e as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e não incluem o ácido hialurônico não reticulado exibiram ângulos de fase baixos de 6 ou menos e, portanto, não são apropriadas como composição para injeção dérmica. Além disso, as composições de acordo com os Exemplos de Preparação Comparativos 2-9 e 2-10, que incluem o segundo ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado, exibiram um ângulo de fase alto e, portanto, não são apropriadas como uma composição para injeção dérmica.[0077] Furthermore, as shown in Table 3, compositions that include the first and second particles of cross-linked hyaluronic acid and do not include non-cross-linked hyaluronic acid exhibited low phase angles of 6 or less and are therefore not appropriate as a composition for dermal injection. In addition, the compositions according to Comparative Preparation Examples 2-9 and 2-10, which include the second cross-linked hyaluronic acid and the non-cross-linked hyaluronic acid, exhibited a high phase angle and are therefore not suitable as a composition for dermal injection.

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 24/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 24/34

18/23 [0078] Ou seja, quando todas as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado são incluídas, uma composição de ácido hialurônico que exibe excelentes propriedades e, portanto, é adequada para injeção dérmica pode ser preparada.18/23 [0078] That is, when all the first particles of cross-linked hyaluronic acid, second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid are included, a composition of hyaluronic acid that exhibits excellent properties and is therefore suitable for injection dermal can be prepared.

Exemplo 2. Avaliação das propriedades da composição do ácido hialurônico de acordo com a razão de teor das primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e das segundas partículas de ácido hialurônico reticulado (1) Preparação da composição do ácido hialurônico (Exemplos de Preparação 1-1 a 1-4 e Exemplos de Preparação Comparativos 1-5 a 1-10) [0079] As composições de ácido hialurônico foram preparadas usando as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado no teor (g) e na razão de teor, como mostrado na Tabela 4 a seguir.Example 2. Evaluation of the properties of the hyaluronic acid composition according to the content ratio of the first crosslinked hyaluronic acid particles and the second crosslinked hyaluronic acid particles (1) Preparation of the hyaluronic acid composition (Preparation Examples 1-1 to 1-4 and Comparative Preparation Examples 1-5 to 1-10) [0079] Hyaluronic acid compositions were prepared using the first particles of cross-linked hyaluronic acid, the second particles of cross-linked hyaluronic acid and the non-cross-linked hyaluronic acid in the content (g) and in the content ratio, as shown in Table 4 below.

[Tabela 4]_______________________________________________________________[Table 4] _______________________________________________________________

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Content ratio Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 10 10 1 1 10 10 1 1 9 9 0,2 0.2 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 10 10 1 1 10 10 1 1 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação 1-3 Preparation example 1-3 10 10 1 1 20 20 2 2 0,2 0.2 Exemplo de preparação 1-4 Preparation example 1-4 10 10 i i 20 20 2 2 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação comparativo 1-5 Comparative preparation example 1-5 10 10 1 1 30 30 3 3 2 2 0,2 0.2 Exemplo de preparação comparativo 1-6 Comparative preparation example 1-6 Í0 Í0 1 1 30 30 3 3 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação comparativo 1-7 Example of comparative preparation 1-7 10 10 1 1 40 40 4 4 2 2 0,2 0.2 Exemplo de preparação comparativo 1-8 Comparative preparation example 1-8 10 10 1 1 40 40 4 4 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação comparativo 1-9 Example of comparative preparation 1-9 10 10 1 1 50 50 5 5 2 2 0,2 0.2

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 25/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 25/34

19/2319/23

Exemplo de preparação comparativo 1-10 Comparative preparation example 1-10 10 10 1 1 50 50 5 5 4 4 0,4 0.4

(2) Medição de propriedades [0080] Os resultados de medição da viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade de cada uma das composições de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos de Preparação 1-1 a 1-4 e os Exemplos de Preparação Comparativos 1-5 a 1-10 são mostrados nas Tabelas 5 e 6 a seguir. [Tabela 5]______________________________________________________________(2) Measurement of properties [0080] The results of measuring the viscosity, extrusion force and viscoelasticity of each of the hyaluronic acid compositions according to Preparation Examples 1-1 to 1-4 and Comparative Preparation Examples 1 -5 to 1-10 are shown in Tables 5 and 6 below. [Table 5] ______________________________________________________________

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de áeido hialurônico reticulado Second particle of crosslinked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Viscosidade (cP) Viscosity (cP) Força de extrusão (N) Strength of extrusion (N) Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 1 1 1 1 0,2 0.2 75451 75451 20,67 20.67 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 1 1 1 1 0,4 0.4 62641 62641 19,36 19.36 Exemplo de preparação 1-3 Preparation example 1-3 1 1 2 2 0,2 0.2 82331 82331 29,16 29.16 Exemplo de preparação 1-4 Example of preparation 1-4 1 1 2 2 0,4 0.4 89419 89419 23,08 23.08 Exemplo de preparação comparativo 1-5 Comparative preparation example 1-5 1 1 3 3 0,2 0.2 101965 101965 32,02 32.02 Exemplo de preparação comparativo 1-6 Example of comparative preparation 1-6 1 1 3 3 0,4 0.4 100554 100554 26,31 26.31 Exemplo de preparação comparativo 1-7 Comparative preparation example 1-7 1 1 4 4 0,2 0.2 112968 112968 35,60 35.60 Exemplo de preparação comparativo 1-8 Comparative preparation example 1-8 1 1 4 4 0,4 0.4 106860 106860 27,82 27.82 Exemplo de preparação comparativo 1-9 Example of comparative preparation 1-9 1 1 5 5 0,2 0.2 111545 111545 41,59 41.59 Exemplo de preparação comparativo 1-10 Comparative preparation example 1-10 1 1 5 5 0,4 0.4 107103 107103 31,04 31.04

[0081] Como mostrado na Tabela 5, as composições de acordo com os Exemplos de Preparação Comparativos 1-5 a 1-10, nas quais uma razão em peso do segundo ácido hialurônico reticulado para o primeiro ácido hialurônico reticulado era de 3 a 5:1, exibiram uma alta viscosidade de 100.000 cP ou mais e, portanto, não são apropriados para uso como composição de carga.[0081] As shown in Table 5, the compositions according to Comparative Preparation Examples 1-5 to 1-10, in which a weight ratio of the second cross-linked hyaluronic acid to the first cross-linked hyaluronic acid was 3 to 5: 1, exhibited a high viscosity of 100,000 cP or more and are therefore not suitable for use as a filler composition.

[Tabela 6][Table 6]

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 26/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 26/34

20/2320/23

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Elasticidade Elasticity G’ G ’ G” G ” Ângulo de fase Phase angle Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 1 1 1 1 0,2 0.2 84,46 84.46 761,5 761.5 140,1 140.1 10,42 10.42 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 1 1 1 1 0,4 0.4 76,79 76.79 523,7 523.7 158,3 158.3 16,82 16.82 Exemplo de preparação 1-3 Preparation example 1-3 1 1 2 2 0,2 0.2 86,75 86.75 1011 1011 154.4 154.4 8,69 8.69 Exemplo de preparação 1-4 Example of preparation 1-4 1 1 2 2 0,4 0.4 85,25 85.25 888,8 888.8 153,8 153.8 9,81 9.81 Exemplo de preparação comparativo 1-5 Comparative preparation example 1-5 1 1 3 3 0,2 0.2 89.65 89.65 1252 1252 144,6 144.6 6,59 6.59 Exemplo de preparação comparativo 1-6 Example of comparative preparation 1-6 1 1 3 3 0,4 0.4 87,11 87.11 1045 1045 154,7 154.7 8,42 8.42 Exemplo de preparação comparativo 1-7 Comparative preparation example 1-7 1 1 4 4 0,2 0.2 90,72 90.72 1371 1371 140,3 140.3 5,84 5.84 Exemplo de preparação comparativo 1-8 Comparative preparation example 1-8 1 1 4 4 0,4 0.4 88,78 88.78 1238 1238 156,5 156.5 7,21 7.21 Exemplo de preparação comparativo 1-9 Comparative preparation example 1-9 1 1 5 5 0,2 0.2 90,61 90.61 1465 1465 151,8 151.8 5,91 5.91 Exemplo de preparação comparativo 1-10 Comparative preparation example 1-10 1 1 5 5 0,4 0.4 88.70 88.70 1366 1366 174 174 7,26 7.26

[0082] Além disso, como mostrado na Tabela 6, algumas das composições de acordo com os Exemplos de preparação comparativa 1-5 a 110, nas quais uma razão em peso do segundo ácido hialurônico reticulado para o primeiro ácido hialurônico reticulado foi de 3 a 5:1, exibiram ângulos de fase baixos, inferiores a 7.[0082] In addition, as shown in Table 6, some of the compositions according to Comparative Preparation Examples 1-5 to 110, in which a weight ratio of the second cross-linked hyaluronic acid to the first cross-linked hyaluronic acid was 3 to 5: 1, exhibited low phase angles, less than 7.

[0083] Embora as composições de acordo com os Exemplos de Preparação Comparativos 1-6, 1-8 e 1-10 exibam ângulos de fase de 7 ou mais, elas tinham viscosidades altas, como mostrado na Tabela 5, e, portanto, não são apropriadas para uso como composição de carga.[0083] Although the compositions according to Comparative Preparation Examples 1-6, 1-8 and 1-10 exhibit phase angles of 7 or more, they had high viscosities, as shown in Table 5, and therefore did not are suitable for use as a filler composition.

[0084] Ou seja, quando o primeiro ácido hialurônico reticulado e o segundo ácido hialurônico reticulado são incluídos em uma razão em peso de 1:0,5 ou mais a 2,5 ou menos, uma composição de ácido hialurônico com excelentes propriedades (como viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade) pode ser preparada.[0084] That is, when the first cross-linked hyaluronic acid and the second cross-linked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1: 0.5 or more to 2.5 or less, a hyaluronic acid composition with excellent properties (such as viscosity, extrusion force and viscoelasticity) can be prepared.

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 27/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 27/34

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Exemplo 3. Avaliação de propriedades da composição do ácido hialurônico de acordo com o teor de ácido hialurônico não reticulado (1) Preparação da composição do ácido hialurônico (Exemplos de Preparação 1-1, 1-2 e 1-11 a 1-13) [0085] As composições de ácido hialurônico foram preparadas usando as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado no teor (g) e na razão de teor, como mostrado na Tabela 7 a seguir.Example 3. Evaluation of properties of the hyaluronic acid composition according to the content of non-cross-linked hyaluronic acid (1) Preparation of the hyaluronic acid composition (Preparation Examples 1-1, 1-2 and 1-11 to 1-13) [0085] Hyaluronic acid compositions were prepared using the first particles of cross-linked hyaluronic acid, the second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid in the content (g) and in the content ratio, as shown in Table 7 below .

[Tabela 7]_______________________________________________________________[Table 7] _______________________________________________________________

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Content ratio Teor Content Razão de teor Content ratio Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 10 10 1 1 10 10 1 1 2 2 0,2 0.2 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 10 10 1 1 10 10 1 1 4 4 0,4 0.4 Exemplo de preparação 1-11 Example of preparation 1-11 10 10 i i 10 10 1 1 6 6 0,6 0.6 Exemplo de preparação 1-12 Preparation example 1-12 10 10 1 1 10 10 1 1 8 8 0,8 0.8 Exemplo de preparação 1-13 Preparation example 1-13 10 10 1 1 10 10 1 1 10 10 1.0 1.0

(2) Medição de propriedades [0086] Os resultados da medição da viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade de cada uma das composições de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos de Preparação 1-1, 1-2 e 1-11 a 1-13 são mostrados nas Tabelas 8 e 9 a seguir.(2) Measurement of properties [0086] The results of measuring the viscosity, extrusion force and viscoelasticity of each of the hyaluronic acid compositions according to Preparation Examples 1-1, 1-2 and 1-11 to 1- 13 are shown in Tables 8 and 9 below.

[Tabela 8]______________________________________________________________[Table 8] ______________________________________________________________

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Viscosidade (cP) Viscosity (cP) Força de extrusão (N) Extrusion force (N) Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 1 1 1 1 0,2 0.2 75451 75451 20,67 20.67 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 1 1 1 1 0,4 0.4 62641 62641 19,36 19.36 Exemplo de preparação 1-11 Preparation example 1-11 1 1 1 1 0,6 0.6 53402 53402 16,42 16.42 Exemplo de preparação 1-12 Preparation example 1-12 1 1 1 1 0,8 0.8 50216 50216 18,01 18.01 Exemplo de preparação 1-13 Preparation example 1-13 1 1 1 1 1,0 1.0 45046 45046 16,06 16.06

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 28/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 28/34

22/23 [0087] Como mostrado na Tabela 8, as viscosidades das composições de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos de Preparação 1-1, 1-2 e 111 a 1-13 satisfizeram a faixa de viscosidade de 45.000 a 90.000 cP de acordo com a presente invenção. Particularmente, as composições que incluem ácido hialurônico não reticulado em razões em peso de 0,2 ou 0,4 exibiram viscosidades de 60.000 a 80.000 cP, que são altamente apropriadas para um agente de enchimento para injeção dérmica.22/23 [0087] As shown in Table 8, the viscosities of the hyaluronic acid compositions according to Preparation Examples 1-1, 1-2 and 111 to 1-13 satisfied the viscosity range of 45,000 to 90,000 cP of according to the present invention. In particular, compositions that include uncrosslinked hyaluronic acid in weight ratios of 0.2 or 0.4 exhibited viscosities of 60,000 to 80,000 cP, which are highly suitable for a dermal injection filler.

[Tabela 9][Table 9]

Primeira partícula de ácido hialurônico reticulado First particle of cross-linked hyaluronic acid Segunda partícula de ácido hialurônico reticulado Second particle of cross-linked hyaluronic acid .Ácido hialurônico não reticulado Non-cross-linked hyaluronic acid Elasticidade Elasticity G' G ' G” G ” Ângulo de fase Phase angle Exemplo de preparação 1-1 Preparation example 1-1 1 1 1 1 0,2 0.2 84,46 84.46 761,5 761.5 140,1 140.1 10,42 10.42 Exemplo de preparação 1-2 Preparation example 1-2 1 1 1 1 0,4 0.4 76.79 76.79 523,7 523.7 158,3 158.3 16,82 16.82 Exemplo de preparação 1-11 Preparation example 1-11 1 1 1 1 0,6 0.6 74,89 74.89 412,1 412.1 138,2 138.2 18,54 18.54 Exemplo de preparação 1-12 Preparation example 1-12 1 1 1 1 0,8 0.8 72,18 72.18 332,7 332.7 128,2 128.2 21,07 21.07 Exemplo de preparação 1-13 Preparation example 1-13 1 1 1 1 1,0 1.0 66,95 66.95 266,4 266.4 131,5 131.5 26,27 26.27

[0088] Além disso, como mostrado na Tabela 9, as composições de ácido hialurônico de acordo com os Exemplos de Preparação 1-1, 1-2 e 1-11 a 1-13 exibiram elasticidades de 65 a 90 e ângulos de fase de 8 a 30, sendo que ambos satisfizeram as faixas de acordo com a presente invenção. Particularmente, as composições que incluem ácido hialurônico não reticulado em razões em peso de 0,2 ou 0,4 exibiram elasticidades de 75 a 85 e ângulos de fase de 10 a 20, indicando que eles têm viscoelasticidade altamente apropriada para um material de enchimento para injeção dérmica.[0088] In addition, as shown in Table 9, the hyaluronic acid compositions according to Preparation Examples 1-1, 1-2 and 1-11 to 1-13 exhibited elasticities of 65 to 90 and phase angles of 8 to 30, both of which satisfied the ranges according to the present invention. Particularly, compositions that include uncrosslinked hyaluronic acid in weight ratios of 0.2 or 0.4 exhibited elasticities of 75 to 85 and phase angles of 10 to 20, indicating that they have highly suitable viscoelasticity for a filler material for dermal injection.

[0089] Ou seja, quando o primeiro ácido hialurônico reticulado e o segundo ácido hialurônico reticulado são incluídos em uma razão em peso de 1:0,5 ou mais a menos de 1,5, e o primeiro ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado são incluída em uma razão em peso de 1:0,1 ou mais a menos de 0,5, uma composição é apropriada para uso em injeção dérmica.[0089] That is, when the first cross-linked hyaluronic acid and the second cross-linked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1: 0.5 or more to less than 1.5, and the first cross-linked hyaluronic acid and hyaluronic acid uncrosslinked are included in a weight ratio of 1: 0.1 or more to less than 0.5, a composition is suitable for use in dermal injection.

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 29/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 29/34

23/23 [0090] Uma composição para injeção dérmica de acordo com a presente invenção satisfaz as condições de viscosidade, força de extrusão e viscoelasticidade para injeção dérmica, e um desvio da força de extrusão é baixo para que o usuário não sinta fadiga quando a composição é injetada na derme.23/23 [0090] A dermal injection composition according to the present invention satisfies the viscosity, extrusion force and viscoelastic conditions for dermal injection, and a deviation from the extrusion force is low so that the user does not feel fatigue when the composition is injected into the dermis.

[0091] Além disso, a composição é excelente em viscoelasticidade e capacidade de restauração de tecidos, é mantida por um longo período de tempo, permite recuperação rápida porque um grau de inchaço inicial é baixo e também é excelente em segurança e estabilidade no corpo.[0091] In addition, the composition is excellent in viscoelasticity and tissue restoration capacity, is maintained for a long period of time, allows for quick recovery because a degree of initial swelling is low and is also excellent in safety and stability in the body.

Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 30/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 30/34

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES 1. Composição para injeção dérmica, caracterizada pelo fato de que compreende primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, segundas partículas de ácido hialurônico reticulado com diâmetros de partículas diferentes das primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e ácido hialurônico não reticulado, em que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado são incluídas em uma razão em peso de 1:0,5 ou mais a menos de 2,5, e as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado são incluídos em uma razão em peso de 1:0,1 ou mais a 1,2 ou menos.1. Composition for dermal injection, characterized by the fact that it comprises first particles of cross-linked hyaluronic acid, second particles of cross-linked hyaluronic acid with different particle diameters than the first particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid, in which the first particles of crosslinked hyaluronic acid and the second crosslinked hyaluronic acid particles are included in a weight ratio of 1: 0.5 or more to less than 2.5, and the first crosslinked hyaluronic acid particles and the non crosslinked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1: 0.1 or more to 1.2 or less. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado são incluídas em uma razão em peso de 1 :(),5 ou mais a menos de 1,5, e as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado são incluídos em uma razão em peso de 1:0,1 ou mais a menos de 0,5.2. Composition according to claim 1, characterized in that the first particles of cross-linked hyaluronic acid and the second particles of cross-linked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1 :(), 5 or more to less than 1 , 5, and the first particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid are included in a weight ratio of 1: 0.1 or more to less than 0.5. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado têm um diâmetro médio de partícula de 10 a 250 pm.Composition according to claim 1, characterized by the fact that the first particles of cross-linked hyaluronic acid have an average particle diameter of 10 to 250 pm. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado têm um diâmetro médio de partícula de 700 a 1.500 pm.Composition according to claim 1, characterized in that the second particles of cross-linked hyaluronic acid have an average particle diameter of 700 to 1,500 pm. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira partícula de ácido hialurônico reticulado, a segunda partícula de ácido hialurônico reticulado ou o ácido hialurônico não reticulado tem um peso molecular de 1.000.000 a 1.500.000 Da.5. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the first particle of cross-linked hyaluronic acid, the second particle of cross-linked hyaluronic acid or non-cross-linked hyaluronic acid has a molecular weight of 1,000,000 to 1,500,000 Da. Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 31/34Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 31/34 2/32/3 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira partícula de ácido hialurônico reticulado ou a segunda partícula de ácido hialurônico reticulado tem um grau de reticulação de 10 a 20% em mol.Composition according to claim 1, characterized in that the first particle of cross-linked hyaluronic acid or the second particle of cross-linked hyaluronic acid has a degree of cross-linking of 10 to 20 mol%. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as primeiras partículas de ácido hialurônico reticulado, as segundas partículas de ácido hialurônico reticulado e o ácido hialurônico não reticulado são incluídas em 1 a 10 partes em peso em relação a 100 partes em peso de toda a composição.7. Composition according to claim 1, characterized in that the first particles of cross-linked hyaluronic acid, the second particles of cross-linked hyaluronic acid and non-cross-linked hyaluronic acid are included in 1 to 10 parts by weight in relation to 100 parts by weight of the entire composition. 8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente o fator de crescimento epidérmico (EGF).8. Composition according to claim 1, characterized by the fact that it additionally comprises the epidermal growth factor (EGF). 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o fator de crescimento epidérmico (EGF) está incluído em 0,0001 a 0,002 parte em peso em relação a 100 partes em peso de toda a composição.Composition according to claim 8, characterized in that the epidermal growth factor (EGF) is included in 0.0001 to 0.002 part by weight in relation to 100 parts by weight of the entire composition. 10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um componente anestésico.10. Composition according to claim 1, characterized by the fact that it additionally comprises an anesthetic component. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o componente anestésico é incluído em 0,1 a 1 parte em peso em relação a 100 partes em peso da composição.Composition according to claim 10, characterized in that the anesthetic component is included in 0.1 to 1 part by weight in relation to 100 parts by weight of the composition. 12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção dérmica tem as seguintes propriedades físico-químicas:12. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the composition for dermal injection has the following physicochemical properties: (a) sem bolhas na aparência, incolor e transparência, (b) um pH de 7 ± 1, (c) uma viscosidade de 40.000 a 90.000 cP, (d) pressão osmótica média de 0,325 osmol/kg ± 10%,(a) no bubbles in appearance, colorless and transparent, (b) a pH of 7 ± 1, (c) a viscosity of 40,000 to 90,000 cP, (d) average osmotic pressure of 0.325 osmol / kg ± 10%, Petição 870190095581, de 24/09/2019, pág. 32/34 (e) uma força de extrusão igual ou inferior a 30 N, (f) uma elasticidade de 65 a 90%, e (g) um ângulo de fase de 8 a 30°.Petition 870190095581, of 9/24/2019, p. 32/34 (e) an extrusion force equal to or less than 30 N, (f) an elasticity of 65 to 90%, and (g) a phase angle of 8 to 30 °. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção dérmica tem uma viscosidade de 60.000 a 80.000 cP.Composition according to claim 12, characterized in that the composition for dermal injection has a viscosity of 60,000 to 80,000 cP. 14. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção dérmica tem uma força de extrusão de 25 N ou menos.Composition according to claim 12, characterized in that the composition for dermal injection has an extrusion force of 25 N or less. 15. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição para injeção dérmica tem uma elasticidade de 75 a 85% e um ângulo de fase de 10 a 20°.Composition according to claim 12, characterized in that the composition for dermal injection has an elasticity of 75 to 85% and a phase angle of 10 to 20 °.
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