BR112018073275A2

BR112018073275A2 - sistema e método cosmético para congelar previsivelmente a pele do indivíduo, método cosmético para tratar a pele e método cosmético para tratar tecido alvo de um indivíduo

Info

Publication number: BR112018073275A2
Application number: BR112018073275-3A
Authority: BR
Inventors: Leonard C. DeBenedictis; Joel N. Jiminez Lozano; Like Zeng; George Frangineas Jr; Linda D. Pham
Original assignee: Zeltiq Aesthetics, Inc
Priority date: 2016-05-10
Filing date: 2017-04-27
Publication date: 2020-10-27
Also published as: WO2017196548A1; EP3454800A1; CA3023821A1; JP2019514616A; AU2017264512A1; KR20190005981A; CN109310516A

Abstract

  Um método e sistema, de acordo com um formas de realização particulares da tecnologia, incluem aplicar uma substância sobre a pele de um ser humano. Um aplicador depois é aplicado ao sujeito para resfriar uma região do sujeito. Depois do resfriamento do tecido, um iniciador de nucleação é usado para iniciar um evento de congelamento no tecido. O iniciador de nucleação pode ser um cristal de gelo que inocula a pele após o contato para criar um evento de congelamento previsível na mesma. O tempo de contato entre o cristal de gelo e a pele pode ser controlado para obter os efeitos desejados.

Description

“SISTEMA E MÉTODO COSMÉTICO PARA CONGELAR PREVISIVELMENTE A PELE DO INDIVÍDUO, MÉTODO COSMÉTICO PARA TRATAR A PELE E MÉTODO COSMÉTICO PARA TRATAR TECIDO ALVO DE UM INDIVÍDUO" REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001]O presente pedido internacional reivindica o benefício e prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/334.213, depositado em 10 de Maio de 2016; Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/334.317, depositado em 10 de Maio de 2016; Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/334.330, depositado em 10 de Maio de 2016; e Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 62/334.337, depositado em 10 de Maio de 2016; os quais são integralmente incorporados neste relatório como referência.

INCORPORAÇÃO COMO REFERÊNCIA

[002]Os Pedidos de Patente U.S. e Patentes U.S. seguintes são integralmente incorporados neste relatório como referência: Patente U.S. Nº 7.854.754 intitulada “COOLING DEVICE FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Patente U.S. Nº 8.337.539 intitulada “COOLING DEVICE FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2013/0158636 intitulada “COOLING DEVICE FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Patente U.S. Nº 8.192.474 intitulada “-TISSUE TREATMENT METHODS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2013/0066309 intitulada “TISSUE TREATMENT METHODS"; Publicação de Patente U.S. Nº 2015/0328077 intitulada “TISSUE TREATMENT METHODS"; Patente U.S. Nº 9.132.031 intitulada “COOLING DEVICE HAVING A

PLURALITY OF CONTROLLABLE COOLING ELEMENTS TO PROVIDE A

PREDETERMINED COOLING PROFILE”; Patente U.S. Nº 9.375.345 intitulada “COOLING DEVICE HAVING A

PLURALITY OF CONTROLLABLE COOLING ELEMENTS TO PROVIDE A PREDETERMINED COOLING PROFILE”; Publicação U.S. No. 2015/0342780 intitulada “COOLING DEVICE HAVING À

PLURALITY OF CONTROLLABLE COOLING ELEMENTS TO PROVIDE A PREDETERMINED COOLING PROFILE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2008/0077201 intitulada “COOLING DEVICES WITH FLEXIBLE SENSORS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2007/0255362 intitulada “CRYOPROTECTANT FOR USE WITH A TREATMENT DEVICE FOR IMPROVED COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0005760 intitulada “CRYOPROTECTANT FOR USE WITH A TREATMENT DEVICE FOR IMPROVED COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2007/0270925 intitulada “ METHOD AND APPARATUS FOR NON-INVASIVELY REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS

LIPID RICH CELLS INCLUDING A COOLANT HAVING A PHASE TRANSITION TEMPERATURE"; Publicação de Patente U.S. Nº 2009/0118722 intitulada “METHOD AND APPARATUS FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS OR TISSUE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2008/0287839 intitulada “METHOD OF ENHANCED REMOVAL OF HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS AND TREATMENT APPARATUS HAVING AN ACTUATOR"; Publicação de Patente U.S. Nº 2013/0079684 intitulada “METHOD OF ENHANCED REMOVAL OF HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS AND TREATMENT APPARATUS HAVING AN ACTUATOR";

Patente U.S.

Nº 8.285.390 intitulada “MONITORING THE COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS, SUCH AS THE COOLING OF ADIPOSE TISSUE";

Patente U.S.

Nº 9.408.745 intitulada “MONITORING THE COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS, SUCH AS THE COOLING OF ADIPOSE TISSUE”;

Publicação de Patente U.S.

Nº 2013/0116758 intitulada “MONITORING THE COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS, SUCH AS THE COOLING OF ADIPOSE TISSUE";

Patente U.S.

Nº 8.523.927 intitulada “SYSTEM FOR TREATING LIPID-RICH REGIONS";

Publicação de Patente U.S.

Nº 2014/0067025 intitulada “SYSTEM FOR TREATING LIPID-RICH REGIONS”";

Publicação de Patente U.S.

Nº 2009/0018624 intitulada “LIMITING USE OF DISPOSABLE SYSTEM PATIENT PROTECTION DEVICES”;

Publicação de Patente U.S.

Nº 2009/0018625 intitulada “MANAGING SYSTEM TEMPERATURE TO REMOVE HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS”;

Publicação de Patente U.S.

Nº 2009/0018626 intitulada “USER INTERFACES FOR A SYSTEM THAT REMOVES HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS”;

Publicação de Patente U.S.

Nº 2009/0018627 intitulada “SECURE SYSTEM FOR REMOVING HEAT FROM LIPID-RICH REGIONS”;

Patente U.S.

Nº 8.275.442 intitulada “TREATMENT PLANNING SYSTEMS AND METHODS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS”;

Publicação de Patente U.S.

Nº 2013/0158440 intitulada “TREATMENT PLANNING.

SYSTEMS AND METHODS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS”;

Pedido de Patente U.S.

Nº de Série 12/275.002 intitulada “APPARATUS WITH

HYDROPHILIC RESERVOIRS FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Pedido de Patente U.S. Nº de Série 12/275.014 intitulada “APPARATUS WITH HYDROPHOBIC FILTERS FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID- RICH CELLS”; Patente U.S. Nº 8.676.338 intitulada “COMBINED MODALITY TREATMENT SYSTEMS, METHODS AND APPARATUS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0316393 intitulada “COMBINED MODALITY TREATMENT SYSTEMS, METHODS AND APPARATUS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS”; Patente U.S. Nº 8.603.073 intitulada “SYSTEMS AND METHODS WITH INTERRUPT/RESUME CAPABILITIES FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID- RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2013/0245731 intitulada “SYSTEMS AND METHODS WITH INTERRUPT/RESUME CAPABILITIES FOR COOLING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Patente U.S. Nº 8.702.774 intitulada “DEVICE, SYSTEM AND METHOD FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0257443 intitulada “DEVICE, SYSTEM AND METHOD FOR REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0257443 intitulada “COMPOSITIONS

FOR USE WITH A SYSTEM FOR IMPROVED COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH TISSUE"; Publicação U.S. Nº 2012/0239123 intitulada “DEVICES, APPLICATION

SYSTEMS AND METHODS WITH LOCALIZED HEAT FLUX ZONES FOR

REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS “; Patente U.S. Nº 6.041.787 intitulada “USE OF CRYOPROTECTIVE AGENT COMPOUNDS DURING CRYOSURGERY"; Patente U.S. Nº 6.032.675 intitulada “FREEZING METHOD FOR CONTROLLED REMOVAL OF FATTY TISSUE BY LIPOSUCTION'"; Patente U.S. Nº 9.314.368 intitulada “HOME-USE APPLICATORS FOR NON- INVASIVELY REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS VIA PHASE CHANGE COOLANTS, AND ASSOCIATED DEVICES, SYSTEMS AND METHODS"; Publicação U.S. Nº 2011/0238051 intitulada “HOME-USE APPLICATORS FOR NON-INVASIVELY REMOVING HEAT FROM SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS VIA PHASE CHANGE COOLANTS, AND ASSOCIATED DEVICES, SYSTEMS AND METHODS”; Patente U.S. Nº 9.545.523 intitulada “MULTI-MODALITY TREATMENT SYSTEMS, METHODS AND APPARATUS FOR ALTERING SUBCUTANEOUS LIPID-RICH TISSUE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2014/0277302 intitulada “TREATMENT SYSTEMS WITH FLUID MIXING SYSTEMS AND FLUID-COOLED APPLICATORS AND METHODS OF USING THE SAME”; Publicação de Patente U.S. Nº 2015/0216720 intitulada “TREATMENT SYSTEMS, METHODS, AND APPARATUSES FOR IMPROVING THE APPEARANCE OF SKIN AND PROVIDING FOR OTHER TREATMENTS”; Publicação de Patente U.S. Nº 2015/0216816 intitulada “COMPOSITIONS, TREATMENT SYSTEMS AND METHODS FOR IMPROVED COOLING OF LIPID- RICH TISSUE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2015/0216719 intitulada “TREATMENT

SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING CELULITE AND FOR PROVIDING

OTHER TREATMENTS”; Pedido de Patente U.S. Nº de Série 14/662.181 intitulada “TREATMENT SYSTEMS, DEVICES, AND METHODS FOR COOLING TARGETED TISSUE”; Pedido de Patente U.S. Nº de Série 14/710.407 intitulada “TREATMENT

SYSTEMS WITH ADJUSTABLE GAP APPLICATORS AND METHODS FOR COOLING TISSUE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2016/0054101 intitulada “TREATMENT SYSTEMS, SMALL VOLUME APPLICATORS, AND METHODS FOR TREATING SUBMENTAL TISSUE”; Publicação de Patente U.S. Nº 2016/0051308 intitulada “STRESS RELIEF COUPLINGS FOR CRYOTHERAPY APPARATUSES"; Publicação de Patente U.S. Nº 2016/0089550 intitulada “TREATMENT SYSTEMS, METHODS, AND APPARATUSES FOR ALTERING THE APPEARANCE OF SKIN"; Publicação de Patente U.S. Nº 2017/0007309 intitulada “TREATMENT

SYSTEMS AND METHODS FOR AFFECTING GLANDS AND OTHER TARGETED STRUCTURES'; Publicação de Patente U.S. Nº 2016/0317346 intitulada “SYSTEMS AND

METHODS FOR MONITORING COOLING OF SKIN AND TISSUE TO IDENTIFY FREEZE EVENTS”; Pedido de Patente US N de Série 15/271121 intitulada “TRANSCUTANEOUS TREATMENT SYSTEMS, COOLING DEVICES, AND METHODS FOR COOLING NERVES”; Pedido de Patente U.S. Nº de Série 15/296.853 intitulada “VASCULAR TREATMENT SYSTEMS, COOLING DEVICES, AND METHODS FOR COOLING VASCULAR STRUCTURES"”; Pedido de Patente U.S. Nº de Série 15/400.885 intitulada “TEMPERATURE-

DEPENDENT ADHESION BETWEEN APPLICATOR AND SKIN DURING COOLING OF TISSUE"; e Pedido Provisório de Patente U.S. Nº de Série 62/297.054 intitulada “COOLING CUP APPLICATORS WITH CONTOURED HEADS AND LINER ASSEMBLIES”.

CAMPO TÉCNICO

[003]A presente divulgação, em geral, se refere a sistemas para resfriar tecido. Em particular, várias formas de realização são dirigidas para sistemas, métodos e substâncias de tratamento para resfriar de maneira controlável tecido para tratar acne ou outras condições.

FUNDAMENTOS

[004]Glândulas exócrinas encontradas na pele apresentam um papel na manutenção da saúde da pele, incluindo lubrificação, impermeabilização, limpeza e/ou resfriamento da a pele ou folículos pilosos do corpo por meio da excreção de substâncias com base em água, oleosas e/ou cerosas através dos poros da pele ou folículos pilosos. A superprodução e/ou super-secreção destas substâncias por certas glândulas exócrinas, tais como glândulas sebáceas e glândulas sudoríparas, podem causar transtornos da pele desagradáveis que se mostraram difíceis de tratar. Por exemplo, a superprodução de sebo, uma substância cerosa produzida e secretada pelas glândulas sebáceas, pode levar à formação de pústulas (por exemplo, cravos, espinhas, etc.) e outras condições inflamatórias da pele associadas com acne (por exemplo, pápulas inflamadas, pústulas, nódulos, etc), que podem levar potencialmente à cicatriz da pele. A superprodução de glândulas sebáceas associadas com folículos pilosos é, na maioria das vezes, encontrada em regiões do corpo altamente visíveis, tais como ao longo do rosto, pescoço, parte superior do tórax, ombros e costas.

[0O5]A hiper-hidrose é uma condição associada à transpiração excessiva causada pela superprodução e secreção de suor a partir de glândulas sudoríparas na pele de mamíferos. A transpiração excessiva a partir de glândulas sudoríparas écrinas, que são distribuídas em quase todo o corpo, pode causar desconforto e constrangimento. Por exemplo, hiper-hidrose focal pode ocorrer nas palmas das mãos, solas dos pés, rosto e couro cabeludo. As glândulas sudoríparas apócrinas, particularmente, nas axilas apresentam células produtoras de óleo que podem contribuir para o odor indesejável.

[006] Tratamentos para estas e outras condições da pele e tecido são frequentemente ineficazes, não duradouros e/ou apresentam efeitos colaterais indesejáveis.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[007]Muitos aspectos da presente invenção podem ser melhor entendidos com referência aos desenhos seguintes. Números de referência idênticos identificam elementos ou atos similares. Os tamanhos e posições relativas dos elementos nos desenhos não são necessariamente desenhados em escala.

[008]A Figura 1 é uma vista em seção transversal esquemática da pele, derme e tecido subcutâneo de um indivíduo.

[009]A Figura 2 é uma vista em seção transversal esquemática da pele, derme e tecido subcutâneo do indivíduo na Figura 1 depois do tratamento das glândulas sebáceas.

[010]A Figura 3 é uma vista parcialmente esquemática e isométrica de um sistema de tratamento para tratar não invasivamente estruturas alvo em um corpo do indivíduo, de acordo com uma forma de realização da tecnologia.

[011]A Figura 4 é uma vista em seção transversal de um conduto do sistema de tratamento da Figura 3.

[012]A Figura 5 é um diagrama de fluxo que ilustra um método para tratar uma pele do indivíduo, de acordo com uma forma de realização da tecnologia.

[013]A Figura 6 é um gráfico de temperatura versus tempo para um tratamento que envolve super-resfriamento mínimo ou nenhum super-resfriamento da pele quando um aplicador é inicialmente colocado sobre uma pele do paciente para iniciar um evento de congelamento.

[014]A Figura 7 é um gráfico de temperatura versus tempo para um tratamento que envolve resfriamento substancial da pele.

[015]A Figura 8 é um diagrama de fluxo que ilustra um método para tratar uma pele do indivíduo, de acordo com uma forma de realização da tecnologia.

[016]As Figuras 9A a 9€C mostram estágios de um método para preparar um sítio de tratamento, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[017]A Figura 10A mostra hidrogel padronizado adequado para crioterapia, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[018]As Figuras 10B e 10C são gráficos de concentração de propilenoglicol versus comprimento para hidrogéis padronizados.

[019]As Figuras 11A e 11B são vistas laterais de substâncias de hidrogel com regiões de nucleação de gelo, de acordo com as formas de realização da tecnologia.

[020]A Figura 12A mostra um emulsificante ou tensoativo com uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica.

[021]A Figura 12B mostra um agente capturado por emulsificantes.

[022]As Figuras 13A e 13B mostram uma emulsão óleo-em-água e uma emulsão água-em-óleo.

[023]JA Figura 14 é uma tabela com temperaturas de ponto de fusão/congelamento para gorduras.

[024]As Figuras 15A e 15B mostram resultados de teste realizados sobre a pele, de acordo com algumas formas de realização da tecnologia divulgada.

[025]A Figura 16 mostra um perfil de temperatura de ciclo de tratamento e uma resposta da temperatura medida por um sensor de temperatura em uma interface de superfície-tecido do aplicador.

[026]A Figura 17 mostra a temperatura da superfície do aplicador diminuída em uma taxa constante e depois mantida em um valor geralmente constante, de acordo com uma forma de realização da tecnologia.

[027]A Figura 18 é um gráfico de temperatura versus tempo que mostra um ciclo de tratamento exemplar para super-resfriamento controlado e para congelamento controlado de tecido por meio da diminuição da temperatura da pele, de acordo com uma forma de realização da tecnologia.

[028]As Figuras 19A a 19E são vistas em seção transversal de um aplicador aplicado a um sítio de tratamento e modelagem térmica.

[029]As Figuras 20A a 20F ilustram estágios de um método de congelamento de tecido sem super-resfriamento.

[030]A Figura 21 é um gráfico de temperatura versus tempo para congelamento da pele várias vezes, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[031]A Figura 22A mostra um meio de ligação de líquido não congelado que pode servir como um isolante para inoculação de gelo da pele.

[032]A Figura 22B mostra o meio de ligação da Figura 22A com um perfil de temperatura alterado.

[033]A Figura 23 é um gráfico de temperatura versus concentração de propilenoglico! (PG) em água, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[034]As Figuras 24A a 24F mostram estágios de um método para super- resfriar a pele e depois iniciar um evento de congelamento, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[035]A Figura 25 é um gráfico de temperatura versus tempo para super- resfriar e congelar o tecido.

[036]A Figura 26 é um gráfico de temperatura versus tempo para um procedimento que faz o ciclo duas vezes para super-resfriar o tecido e depois acionar um congelamento.

[037]As Figuras 27A a 27C mostram um aplicador e um meio de ligação em vários estágios durante um procedimento.

[038]A Figura 28 mostra um aplicador aplicado a um sítio de tratamento, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[039]A Figura 29 é um gráfico de temperatura versus tempo para um perfil de temperatura para acionar a nucleação de gelo por meio da ativação de um nucleador de gelo.

[040]A Figura 30 mostra um aplicador e um agente de nucleação de gelo (INA) aplicados a um sítio de tratamento, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[041]A Figura 31 mostra um gráfico de temperatura versus tempo para liberar um INA para nucleação.

[042]As Figuras 32A a 32D são imagens de IR que mostram estágios de um processo usando hidrogel para congelar tecido super-resfriado.

[043]As Figuras 33A a 33D são imagens de IR que mostram inoculação de congelamento de tecido usando materiais combinados.

[044]As Figuras 34A e 34B são vistas em seção transversal de um aplicador aplicado a um sítio de tratamento, de acordo com algumas formas de realização da tecnologia divulgada.

[045]A Figura 35 é um gráfico de temperatura versus tempo para acionar um agente de congelamento usando um hidrogel.

[046]A Figura 36 mostra um aplicador posicionado para produzir um congelamento controlado em um material de ligação, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada.

[047]A Figura 37 mostra um aplicador com um elemento de nucleação externo configurado para iniciar um evento de congelamento em uma localização externa a uma interface de aplicador-hidrogel.

[048]A Figura 38 é uma vista em seção transversal de um aplicador aplicado a um sítio de tratamento e capaz de fornecer ativação com base em energia.

[049]A Figura 39 é um gráfico de temperatura versus tempo para super- resfriar a pele antes de iniciar um evento de congelamento.

[050]A Figura 40 é um gráfico de temperatura versus tempo onde, depois do super-resfriamento e antes do congelamento, uma temperatura do aplicador é ajustada para aquecer a epiderme.

[051]A Figura 41 mostra um gráfico de temperatura versus tempo para um protocolo de resfriamento e três vistas em seção transversal de um aplicador e tecido da pele e distribuições de temperatura.

[052]A Figura 42 mostra uma perfil de temperatura na epiderme/derme e distribuição de temperatura para um protocolo de tratamento.

[053]A Figura 43 mostra um perfil de temperatura na epiderme/derme para um protocolo de tratamento.

[054]A Figura 44 mostra um estágio em um método para criar um congelamento de tecido intradérmico usando uma substância injetável.

[055]A Figura 45 é um diagrama de fluxo que ilustra um método para preparar e congelar o tecido, de acordo com um aspecto da presente tecnologia.

[056]A Figura 46 é um diagrama de bloco esquemático que ilustra subcomponentes de um dispositivo de computação, de acordo com uma forma de realização da divulgação.

DESCRIÇÃO DETALHADA A. Visão geral

[057]A presente divulgação descreve sistemas de tratamento para aperfeiçoar a aparência, função e saúde do tecido e realizar outros tratamentos. Vários detalhes apresentados abaixo são fornecidos para descrever os exemplos e métodos seguintes em uma maneira suficiente para possibilitar que um técnico no assunto na técnica relevante pratique, fabrique e use os mesmos. Vários detalhes e vantagens descritos abaixo, entretanto, podem não ser necessários para praticar certos exemplos e métodos da tecnologia. Adicionalmente, a tecnologia pode incluir outros exemplos e métodos que estão no escopo da tecnologia, mas não são descritos em detalhes.

[058]Vários aspectos da tecnologia são dirigidos ao resfriamento de uma superfície de uma pele do paciente para produzir um evento de resfriamento (por exemplo, um evento de congelamento parcial, um evento de congelamento total, etc.) que afeta tecido, células, estruturas, apêndices ou características alvo. Sistemas divulgados neste relatório podem ter como alvo glândulas (por exemplo, glândulas exócrinas, glândulas sebáceas, glândulas sudoríparas, etc.), estruturas na pele (por exemplo, folículos pilosos, nervos superficiais, etc.), e/ou camadas de tecido (por exemplo, camada dérmica, camada epidérmica, camada subcutânea, subcamadas da epiderme, derme, subcutâneas, etc.). Em algumas formas de realização, o evento de resfriamento reduz ou limita a superprodução e/ou super-secreção de glândulas exócrinas para tratar pústulas e/ou outras condições inflamatórias da pele associadas com acne, tais como pápulas inflamadas, pústulas, nódulos, etc. Por exemplo, o evento de resfriamento pode causar uma quantidade eficaz de lesão térmica às glândulas para reduzir ou limitar a superprodução e/ou super-secreção por tais glândulas para reduzir ou eliminar acne ou outras condições da pele. O evento de resfriamento pode incluir o congelamento de uma região da camada dérmica contendo as glândulas exócrinas alvo sem afetar o tecido não alvejado. Os aplicadores de tratamento podem ser configurados para o uso ao longo do rosto, pescoço, parte superior do tórax, ombros, costas e outros sítios de tratamento e podem alvejar camadas específicas na pele, tecido subcutâneo, estruturas específicas, células particulares, etc.

[059]EmM certas formas de realização, um método para congelar, previsivelmente, uma pele do indivíduo em um tempo previsível desejado inclui diminuir uma temperatura da pele abaixo de um ponto de congelamento de fluido na pele, de modo que a pele esteja em uma primeira temperatura. Um cristal de gelo entra em contato com a pele para inocular a pele e criar um evento de congelamento previsível na mesma. Um tempo de contato entre o cristal de gelo e a pele é controlado, de modo que o congelamento previsível ocorra em um tempo desejado. Em alguns procedimentos, o método pode ser realizado usando um aplicador que é aplicado à pele do indivíduo.

[060]Em algumas formas de realização, um método para congelar tecido dérmico mais do que uma vez, enquanto se congela o tecido epidérmico apenas uma vez, inclui aplicar um meio de ligação a um aplicador. O meio de ligação apresenta um meio no mesmo capaz de formar cristais de gelo. Uma temperatura do aplicador é diminuída abaixo de um ponto de congelamento do meio para congelar pelo menos parcialmente o meio. O meio de ligação, que é conduzido pelo aplicador, é colocado sobre uma superfície da pele do indivíduo. A temperatura do aplicador pode ser ajustada a uma temperatura de tratamento para congelar pelo menos uma porção do meio em contato com a superfície da pele para congelar tecido dérmico e epidérmico. Em alguns procedimentos, o aplicador é aquecido em uma quantidade suficiente para permitir que o tecido dérmico descongele, mas não o suficiente para permitir que o tecido epidérmico descongele. Depois que o tecido dérmico descongela pelo menos parcialmente, a temperatura do aplicador é ajustada a uma segunda temperatura de tratamento, tal que pelo menos algum tecido dérmico descongelado seja novamente congelado e o tecido epidérmico permaneça congelado.

[061]Em outras formas de realização, um método para congelar tecido dérmico mais do que uma vez, enquanto se congela o tecido epidérmico apenas uma vez, inclui congelar pelo menos parcialmente o tecido dérmico e o tecido epidérmico usando um aplicador configurado para resfriar uma superfície da pele de um indivíduo. Embora o tecido epidérmico permaneça congelado, o aplicador é aquecido em uma quantidade suficiente para permitir que pelo menos algum tecido dérmico seja descongelado, e depois de descongelar pelo menos algum tecido dérmico, resfriar o aplicador para congelar novamente pelo menos algum tecido dérmico.

[062]EM uma forma de realização, um método para congelar a pele, previsivelmente, compreende super-resfriar uma pele do indivíduo usando um meio de ligação e um aplicador em uma primeira temperatura do aplicador. A primeira temperatura do aplicador é maior do que um ponto de congelamento do meio de ligação. O meio de ligação inclui um depressor de ponto de congelamento que inibe o congelamento do meio de ligação e da pele. A pele é inoculada para congelar a pele sem diminuir uma temperatura do aplicador abaixo da primeira temperatura do aplicador.

[063]Em outras formas de realização, um método para tratar a pele inclui diminuir uma temperatura de uma pele do indivíduo abaixo de um ponto de congelamento do tecido alvo da pele. O resfriamento da pele é monitorado, de modo que congelamento na mesma não ocorra. Uma quantidade de tratamento de resfriamento não congelante liberado à pele é controlado, de modo que o tecido alvo atinja um primeiro nível pré-determinado de resfriamento. Depois que o tecido alvo atinge o primeiro nível pré-determinado, a pele é congelada. Uma quantidade de tratamento de resfriamento congelante liberado à pele é controlado, de modo que o tecido alvo atinja um segundo nível pré-determinado de resfriamento.

[064]Um sistema para tratar um indivíduo inclui um aplicador configurado para resfriar uma superfície da pele do indivíduo quando o aplicador é aplicado ao indivíduo e um controlador. O controlador pode ser programado para causar que o aplicador, por exemplo, crie ou mantenha pelo menos um cristal de gelo e/ou induza um evento de congelamento na pele do indivíduo por intermédio de pelo menos um cristal de gelo.

[065]Pelo menos algumas formas de realização divulgadas neste relatório podem ser para tratamentos cosmeticamente benéficos. Como tal, alguns procedimentos de tratamento podem ser para o único propósito de alterar um sítio de tratamento para se adaptar a uma aparência, sensação, tamanho ou forma cosmeticamente desejável ou outras características cosméticas desejáveis. Consequentemente, procedimentos cosméticos podem ser realizados sem fornecer qualquer ou mínimo efeito terapêutico. Por exemplo, alguns procedimentos de tratamento podem ser dirigidos aos objetivos, tais como a redução de acne, os quais não incluem a restauração da saúde, integridade física ou bem-estar físico de um indivíduo. Em algumas formas de realização, os métodos podem alvejar as irregularidades da pele, rugas e glândulas sebáceas para tratar acne; glândulas sudoríparas para tratar hiper-hidrose; folículos pilosos para lesionar e remover cabelo; ou outras células alvo para modificar uma aparência do indivíduo ou tratar uma condição. Os tratamentos podem apresentar efeitos terapêuticos (se intencionados ou não), tais como, benefícios psicológicos, alteração de níveis de hormônio no corpo (pela redução de tecido adiposo), etc. Vários aspectos dos métodos divulgados neste relatório podem incluir métodos de tratamento cosmético para obter uma alteração cosmeticamente benéfica de uma parte de tecido dentro da região alvo. Tais métodos cosméticos podem ser administrados por uma pessoa não treinada em medicina. Os métodos divulgados neste relatório também podem ser usados para (a) aperfeiçoar a aparência da pele por meio do enrijecimento da pele, aperfeiçoamento do aspecto e textura da pele, eliminação ou redução de rugas, aumento da uniformidade da pele, espessamento da pele, (b) aperfeiçoar a aparência da celulite, e/ou (c) tratar as glândulas sebáceas, folículos pilosos e/ou glândulas sudoríparas.

[066]Pelo menos algumas formas de realização da tecnologia incluem produzir um ou mais eventos de congelamento controlado. A localização e extensão do congelamento podem ser controladas para produzir um efeito terapêutico ou cosmético. Iniciadores de nucleação, inibidores de nucleação e/ou substâncias de tratamento podem ser usados antes, durante e/ou depois do evento de congelamento. Os iniciadores de nucleação podem incluir, sem limitação, agentes de nucleação de gelo, substâncias injetáveis (por exemplo, solução salina, pastas fluidas geladas, etc.), energia que promove nucleação de gelo ou outros iniciadores que afetam o congelamento. Os inibidores de nucleação podem incluir, sem limitação, soluções crioprotetoras, depressores de temperatura de congelamento e/ou aquecedores.

[067]De acordo com um aspecto da tecnologia, uma pele do indivíduo é diminuída abaixo de seu ponto de fusão/congelamento (“ponto de fusão”). A temperatura da pele é monitorada para controlar uma quantidade de efeitos de não congelamento. Um cristal de gelo entra em contato com a pele para causar um evento de congelamento na pele. A pele pode ser monitorada para controlar uma quantidade de tratamento de congelamento. A pele também pode ser monitorada para detectar quaisquer outros efeitos de não congelamento, efeitos de congelamento ou efeitos de descongelamento para controlar precisamente e, previsivelmente, um nível global de tratamento. As técnicas de preparação da pele podem ser utilizadas para acentuar a absorção da substância na pele por meio de abrasão e/ou desmantelamento da epiderme. Exemplos de substâncias incluem géis de ligação térmica, soluções crioprotetoras e/ou agentes de nucleação de gelo que podem ser incorporados ou parte de um material de hidrogel, um lipossoma, uma emulsão, um nanoemulsão, mistura ou solução de nanopartículas e/ou combinações dos mesmos. As nanoemulsões e nanopartículas podem ser desejáveis, visto que seu tamanho pequeno torna as mesmas adequadas para que sejam absorvidas na epiderme e derme trafegando ao longo das aberturas dos folículos pilosos e/ou aberturas de poros da pele. Um crioprotetor pode ser usado para acentuar a quantidade de tratamento de não congelamento que será liberado antes de qualquer evento de congelamento, pelo fato de que o crioprotetor pode permitir super-resfriamento significante da pele antes de iniciar um evento de congelamento. Em uma forma de realização, um agente de nucleação de gelo é utilizado para formar cristais de gelo de forma segura e previsível.

[068]Um aplicador pode congelar, previsivelmente, o tecido ou estruturas alvo por meio da produção de um evento de congelamento que ocorre de um modo esperado. Por exemplo, o tecido pode ser resfriado para iniciar um evento de congelamento em um tempo antecipado (por exemplo, em um tempo particular ou dentro de um período de tempo esperado), propagar o congelamento em uma taxa desejada, obter um grau desejado de congelamento ou semelhantes. Os parâmetros de tratamento podem ser selecionados com base na previsibilidade desejada do evento de congelamento. Por exemplo, a superfície da pele pode ser resfriada para produzir um evento de congelamento em pelo menos 80 %, 85 %, 90 % ou 95 % do tempo em um paciente típico. Isto fornece um congelamento previsível. Se um evento de congelamento não ocorre, a pele pode ser aquecida e resfriada novamente para produzir um evento de congelamento.

[069]Uma vantagem do congelamento é que, para uma dada quantidade de dano ao tecido desejado, um procedimento que produz congelamento pode levar, consideravelmente, menos tempo do que um procedimento que não envolve o congelamento. Isto ocorre pelo fato de que, com o congelamento, as paredes celulares são danificadas.

[070]O dano ao tecido devido ao congelamento e resfriamento é, principalmente, dependente, por exemplo, da taxa de resfriamento, temperatura final, tempo de espera (não congelado e/ou congelado) e taxa de descongelamento. Estas variáveis podem ser controladas para obter a criolesão desejada ao tecido alvo.

[071]A ocorrência do dano ao tecido na escala celular é conhecida, devido à formação de gelo intracelular (IIF) e extracelular (EIF). A criolesão devido à IIF pode ser realizada por meio da indução de dano irreversível aos tecidos e por necrose que destrói as organelas e membranas celulares. A criolesão devido à formação de gelo extracelular ocorre, principalmente, devido à hiperosmolaridade no espaço extracelular e desidratação das células por causa do gelo extracelular. Estes processos provocam morte celular direta ou morte celular programada (por exemplo, apoptose das células).

[072]De modo a realizar a lesão do tecido, uma temperatura final baixa suficiente pode ser atingida. Tecidos e células individuais podem apresentar suscetibilidade diferente ao frio. Consequentemente, temperaturas letais podem variar entre componentes diferentes da pele. Múltiplos ciclos de um protocolo de temperatura de tratamento também devem aumentar a eficácia.

[073]O tempo de espera em um estado congelado acentua os mecanismos de lesão criogênica do tecido. Conforme os cristais de gelo crescem em tamanho durante um período de tempo de espera, mais eles acentuarão a lesão, devido à IIF e/ou EIF.

[074]O descongelamento é um fator destrutivo que facilita a recristalização (reestruturação do cristal de gelo), isto é, os cristais se tornam maiores, e reidratação das células que causam rompimento da membrana e morte celular.

[075]Para a pele, o frio pode afetar a microcirculação sanguínea que pode induzir mudanças vasculares reversíveis ou irreversíveis. Durante o resfriamento, há vasoconstrição de vasos sanguíneos que, em alguns protocolos de tratamento de temperatura, pode provocar a ocorrência de estase e isquemia do tecido. Durante o congelamento, pode ocorrer dano ao endotélio de vasos sanguíneos e outra lesão celular devido à EIF e IIF. A vasoconstrição facilita a hipoxia, um estado em que as células liberam citocinas de vasodilatação que, depois do descongelamento, acentuam a vasodilatação refratária e lesão por reperfusão. A reperfusão também facilita edema inflamatório e perivascular de tecidos.

[076]Adicionalmente, tecido parcial ou totalmente congelado apresenta uma condutividade térmica maior e um calor específico menor do que o tecido não congelado. A condutividade térmica continua a aumentar e o calor específico continua a diminuir, conforme o tecido adicional é congelado. Esta mudança nas propriedades térmicas pode resultar em eficácia acentuada (por exemplo, um fator de quatro a oito aperfeiçoamentos na eficácia de resfriamento) em comparação a um tratamento que não envolve congelamento, mesmo quando as temperaturas de tratamento do tratamento de não congelamento com super-resfriamento são similares à temperatura de tratamento de congelamento. Consequentemente, com o congelamento, a profundidade de penetração do resfriamento na pele e tecido adjacente pode ser significantemente mais rápida do que sem o congelamento.

[077]Algumas formas de realização são dirigidas ao tratamento de tecido abaixo da pele ou de subcamadas ou subespessuras da pele, tais como a epiderme, derme, subderme, subcutâneas, e subcamadas das mesmas para tratar rugas, linhas finas, poros, manchas, sardas, hemangiomas e outros problemas vasculares, acne ou semelhantes. Adicional ou alternativamente, os tratamentos podem ser realizados para rejuvenescer a pele, revestir a pele, tratar problemas de coloração da pele, bloquear a dor, etc., e afetar alvos, tais como apêndices, elementos celulares ou combinações dos mesmos. Os apêndices que podem ser tratados incluem, sem limitação, folículos pilosos, glândulas sebáceas, glândulas sudoríparas, arrector pili, nervos, vasos sanguíneos, etc. Os elementos celulares que podem ser tratados incluem, sem limitação, corneócitos, queratinócitos, melanócitos, sebócitos, fibroblastos, células sanguíneas, colágeno, fibras de elastina, etc. Os sistemas e métodos divulgados neste relatório são úteis para tratar os alvos e condições divulgados neste relatório.

[078]Referências em todo este relatório descritivo a “um exemplo” ou a “uma forma de realização” significam que uma característica ou estrutura particular descrita em relação ao exemplo é incluída em pelo menos um exemplo da presente tecnologia.

Assim, as ocorrências das frases “em um exemplo” ou “uma forma de realização” em vários lugares neste relatório descritivo não se referem necessariamente ao mesmo exemplo. Os títulos fornecidos neste relatório são apenas para conveniência e não são intencionados a limitar ou interpretar o escopo ou significado da tecnologia.

B. Sítios de Tratamento

[079]A Figura 1 é uma vista em seção transversal esquemática da pele, derme e tecido subcutâneo de um indivíduo. Uma pele do indivíduo 10 inclui a derme 12 localizada entre a epiderme 14 e a camada subcutânea 16. A derme 12 inclui glândulas sebáceas 17 que produzem sebo, uma substância cerosa secretada para hidratar a pele e cabelo. Acne é uma condição da pele tipicamente caracterizada pelo excesso de sebo que pode tampar os folículos pilosos e/ou poros. O nível de produção de sebo pode variar entre indivíduos e pode variar por localização do corpo dependendo do número e tamanhos das glândulas sebáceas. Sebo pode fluir ao longo do folículo piloso saudável 20 para hidratar o cabelo 23 e/ou epiderme 14. Quando as glândulas sebáceas 17 produzem excesso de sebo, o mesmo pode se agrupar e/ou ficar preso nos folículos pilosos. A superprodução e/ou captura de sebo podem levar à formação de pústulas (por exemplo, cravos, espinhas, etc.), assim como outras condições inflamatórias da pele associadas com acne (por exemplo, pápulas inflamadas, pústulas, nódulos, etc.). Em alguns indivíduos, folículos e poros inflamados podem se tornar infectados e a condição pode levar potencialmente à cicatriz da pele. O folículo piloso ilustrado 22 é obstruído com excesso de sebo para formar uma bolha ou mancha vermelha. Outras condições médicas associadas com glândulas sebáceas hiperativas 17 incluem cistos sebáceos, hiperplasia e adenoma sebáceo. Condições não médicas, mas cosmeticamente desagradáveis, associadas com as glândulas sebáceas hiperativas incluem pele oleosa e/ou cabelo oleoso (por exemplo, sobre o couro cabeludo).

[080]Uma outra condição da pele é hiper-hidrose. A hiper-hidrose é caracterizada por suor anormal devido aos altos níveis de secreção das glândulas sudoríparas 26. As glândulas sudoríparas écrinas são controladas pelo sistema nervoso simpático e regulam a temperatura do corpo. Quando uma temperatura do corpo do indivíduo é aumentada, as glândulas sudoríparas écrinas secretam suor (isto é, água e outros solutos) que flui através de um glândula tubular 28. O suor pode evaporar a partir da superfície da pele para resfriar o corpo. As glândulas sudoríparas apócrinas (não mostradas) secretam um suor contendo óleo nos folículos pilosos 20. A axila (por exemplo, axila) e regiões genitais frequentemente apresentam uma alta concentração de glândulas sudoríparas apócrinas. A hiper-hidrose ocorre quando as glândulas sudoríparas produzem e secretam suor em níveis acima daqueles exigidos para a regulação da temperatura do corpo e a condição pode ser generalizada ou localizada (isto é, hiper-hidrose focal) em partes do corpo específicas (por exemplo, palmas das mãos, solas dos pés, sobrancelha, couro cabeludo, rosto, axilas, etc.).

[081]A Figura 2 é uma vista em seção transversal esquemática da pele e uma vista lateral de um dispositivo de tratamento na forma de um aplicador termoelétrico 104 (“aplicador 104") aplicado à pele para tratar acne, hiper-hidrose e outras condições da pele por meio do congelamento da pele. O aplicador 104, de maneira controlável, pode produzir eventos de congelamento previsíveis para evitar subtratamento, supertratamento e/ou efeitos colaterais indesejáveis, tais como dano ao tecido ou estruturas não alvejados. O congelamento da pele para danificar tecido pode ser difícil de controlar, assim, frequentemente, resulta em subtratamento ou supertratamento. Isto ocorre pelo fato de que o congelamento da pele e tecido abaixo da pele tende a ser, algumas vezes, aleatório e imprevisível. Água no tecido biológico, tal como a pele 10, tem a tendência de permanecer em um estado líquido durante um certo período de tempo, ainda que sua temperatura seja diminuída abaixo de seu ponto de fusão/congelamento, um fenômeno denominado “super-resfriamento”. Os termos “super-resfriamento”, “super-resfriado” e “super-resfriar”” se referem a uma condição em que um material está em uma temperatura abaixo de seu ponto de congelamento/fusão, mas ainda está em um estado descongelado ou predominantemente descongelado. Pode ser imprevisível se um evento de congelamento ocorrerá, e, em caso afirmativo, quando ocorrerá o evento de congelamento durante o tratamento e por quanto tempo o tecido ficará em um estado congelado. Além disso, frequentemente, é muito difícil controlar os parâmetros de congelamento-descongelamento, tais como uma taxa de congelamento, temperaturas de congelamento alvo, duração dos eventos de congelamento e uma taxa de aquecimento. Estes parâmetros de congelamento-descongelamento precisam ser controlados para obter efeitos terapêuticos previsíveis. Pode ser difícil controlar os parâmetros de congelamento-descongelamento, assim, tornando difícil controlar uma quantidade de tratamento. Quando a quantidade de tratamento é muito grande, os efeitos colaterais indesejáveis podem ocorrer, tais como mudanças de pigmentação da pele indesejadas, e, quando é muito pequena, eficácia insuficiente pode ser um resultado. Esta falta de controle também pode tornar difícil alvejar determinado tecido para tratamento e minimizar o tratamento de outro tecido não alvejado específico.

[082]O aplicador 104 pode alvejar precisamente o tecido, enquanto minimiza ou limita os efeitos sobre o tecido não alvejado. Foi descoberto que, quando um cristal de gelo entre em contato com a pele 10 do indivíduo em uma temperatura que está abaixo de sua temperatura de transição de fase (por exemplo, temperatura de fusão/congelamento) e em um estado super-resfriado, um evento de congelamento pode ser imediatamente ativado na pele. O cristal de gelo, assim, pode ser usado para controlar, previsivelmente, a iniciação do evento de congelamento. Uma vez que o evento de congelamento é ativado, o mesmo pode se propagar rapidamente através do volume do tecido super-resfriado. O calor de fusão liberado durante o congelamento pode retirar o tecido em massa de seu estado super-resfriado e, em seguida, a pele parcialmente congelada pode evitar que o tecido não congelado entre novamente em um estado super-resfriado. Adicionalmente, o calor de fusão em alguns procedimentos, o período de tempo a partir do início de um evento de congelamento no tecido super-resfriado até o ponto em que o tecido é não está mais em um estado super-resfriado pode ser de 1 segundo, 2 segundos, 3 segundos, 5 segundos, 10 segundos ou um outro período de tempo adequado. O período de tempo para super- resfriar pode depender da localização alvo, volume do tecido alvo, volume do tecido super-resfriado, perfil de temperatura, características do tecido (por exemplo, teor de água do tecido) e/ou aditivos (por exemplo, composições, energia, etc.) que podem ser usados como parte do procedimento. Pelo fato de que as taxas de propagação do congelamento podem ser fortemente dependentes da temperatura de super- resfriamento, a temperatura do tecido super-resfriado pode ser diminuída ou aumentada para aumentar ou diminuir, respectivamente, as taxas de propagação do congelamento.

[083]O aplicador 104 pode ser usado para controlar precisamente um tempo de início do evento de congelamento, uma quantidade de dano causada por um evento de congelamento inicial (por exemplo, por meio do controle de uma quantidade de super-resfriamento criado antes do início do evento de congelamento), uma duração do evento de congelamento (por exemplo, por meio do controle de uma temperatura de um aplicador), e taxa de descongelamento (por exemplo, início do ciclo de descongelamento, etc.). Os momentos dos eventos de congelamento podem ser precisamente controlados por meio do controle da geração do cristal de gelo e quando o cristal de gelo entra em contato com a pele super-resfriada, de modo que os eventos de congelamento podem ser produzidos “sob comando”, e este controle possibilita métodos de tratamento especializados que serão implementados para tratar, de maneira controlável e eficazmente, uma faixa de tecido, enquanto se controla e/ou limita o dano ao tecido. Além disso, os aditivos podem ser usados para administrar os eventos de congelamento em temperaturas ideais variadas ao tecido alvo em profundidades da pele variadas, enquanto se controla o grau de dano ao tecido, grau de lesão ao tecido não alvejado, etc. Ao controlar quando e como congelar, os procedimentos de tratamento podem alvejar determinado tecido sem alvejar outro tecido, enquanto também se controla um nível de tratamento de tecido alvo e efeitos sobre tecido não alvejado.

[084]A Figura 2 mostra a pele 10 depois que uma lesão induzida por congelamento afetou as glândulas sebáceas 17 para reduzir ou limitar a produção de sebo. A pele 10 foi congelada para romper ou lesionar, de maneira controlável, as glândulas sebáceas 17 ou estruturas associadas que podem ser um tratamento eficaz para acne. Embora o efeito sobre as glândulas sebáceas 17 seja mostrado, enquanto o aplicador 104 é aplicado à pele 10, pode levar um período de tempo relativamente longo (por exemplo, dias, semanas, meses, etc.) para que as glândulas sejam reduzidas depois do tratamento. O nível de produção de sebo das duas glândulas sebáceas 17 na Figura 2, ao longo do folículo piloso 22, foi substancialmente reduzida para inibir obstrução para minimizar, reduzir ou eliminar acne. A glândula sudorípara 26 também pode ser alvo. Por exemplo, o aplicador 104 pode produzir um evento de congelamento parcial ou total, evento de resfriamento sem congelamento ou evento de super-resfriamento para afetar a glândula sudorípara 26 e/ou glândula tubular 28 em uma região da pele localizada ao longo das mãos, axilas ou outras localizações com suor excessivo. Outras estruturas na derme ou outras camadas de tecido podem ser alvo. Consequentemente, o frio, associado com um congelamento controlado gerado pelo aplicador 104, pode, em geral, reduzir/aliviar a inflamação associada com acne e ser uma via de tratamento importante. Quaisquer e todas estas vias de tratamento são abrangidas em pelo menos uma entre as formas de realização da tecnologia divulgada neste relatório.

[085JEmM algumas formas de realização, uma superfície controlada por temperatura 111 do aplicador 104 pode ser resfriada para afetar alvo estruturas, tais como glândulas, folículos pilosos, nervos (por exemplo, nervos superficiais), ou uma ou mais camadas de tecido (por exemplo, camada dérmica, camada epidérmica, camada subcutânea, sub-camadas da epiderme, derme e/ou camada subcutânea, etc.). Para tratar acne, a superfície da pele do indivíduo pode ser resfriada para produzir uma temperatura de, ou abaixo de -15 ºC, -10 ºC, -5 ºC, 0 ºC, 5ºC, 10"ºC, ºC ou 20 ºC e para produzir um evento de resfriamento sem congelamento ou um evento de congelamento em uma porção alvo da pele.

Eventos de congelamento localizados podem ser gerados para afetar estruturas alvo, enquanto se minimiza, limita ou, substancialmente, previne lesões térmicas ao tecido e estruturas não alvejados, etc.

As substâncias usadas com o aplicador 104 podem incluir crioprotetores, agentes de nucleação, lipossomas, emulsões, hidrogéis, combinações dos mesmos ou semelhantes.

Energia mecânica (por exemplo, massagem), energia de ultrassom, energia de radiofrequência (RF) e/ou iniciadores de congelamento podem controlar um evento de congelamento, por exemplo, iniciando, promovendo e/ou inibindo o congelamento.

Em alguns procedimentos, a energia de ultrassom é liberada ao tecido super-resfriado para ativar o congelamento no tecido.

A energia de radiofrequência pode ser usada para aquecer o tecido para isolar o congelamento a uma região alvo.

Os iniciadores de congelamento podem ser usados para iniciar um evento de congelamento no tecido ou evento de congelamento em uma outra substância que causa, essencialmente, o congelamento no tecido.

Exemplos de iniciadores de congelamento incluem, mas não são limitados a um ou mais cristais de água gelada, criossondas ou substâncias que rapidamente congelam para produzir eventos de congelamento.

Eventos de congelamento podem incluir congelar parcial ou completamente líquidos ou lipídeos próximos a, ou dentro de células, e/ou estruturas, para destruir, reduzir, romper, modificar ou afetar características alvo.

As características do evento de resfriamento ou evento de congelamento podem ser controladas para administrar a lesão térmica.

Tais características incluem, sem limitação, a quantidade de resfriamento ou congelamento, densidade e distribuição de cristais de gelo, taxa de congelamento ou semelhantes.

[086]A crioterapia pode afetar, sem limitação, a função glandular, estruturas das glândulas (por exemplo, porções das glândulas, porções de dutos, etc.), número de glândulas, tamanhos de glândulas e/ou número e/ou tamanhos de células. O evento de congelamento pode ser mantido durante um período de tempo longo o suficiente para induzir um resultado desejado. Em algumas formas de realização, para tratar glândulas exócrinas, uma pele do indivíduo pode ser resfriada para produzir um evento de congelamento parcial que destrói, reduz, rompe, modifica ou afeta células ou estruturas de glândulas exócrinas ou as características anatômicas de suporte (por exemplo, dutos, poros, folículos pilosos, etc.). O nível de congelamento pode ser controlado para limitar dano ao tecido indesejado, tal como dano ao tecido não alvejado, excesso de dano ao tecido alvo (por exemplo, para evitar excesso de dano ao tecido alvo) e assim por diante. A superfície da pele pode ser contínua ou periodicamente resfriada ou aquecida para aumentar ou diminuir, respectivamente, o número e/ou tamanhos de cristais de gelo na região alvo. Em um procedimento, o tecido pode ser mantido em um estado super-resfriado por mais de cerca de, por exemplo, 1 segundo, 5 segundos, 10 segundos, 20 segundos, 30 segundos, 1 minuto, vários minutos ou outro período de tempo selecionado para possibilitar que o tecido atinja uma temperatura no estado estacionário e largura, comprimento e profundidade desejados de um volume de tecido que está em um estado super-resfriado. Uma vez que o tecido é congelado, o mesmo pode ser mantido em um estado parcial ou totalmente congelado por mais de cerca de, por exemplo, 1 segundo, 5 segundos, 10 segundos, 20 segundos, 30 segundos, 1 minuto, vários minutos ou outro período de tempo selecionado para obter os efeitos desejados, enquanto se reduz ou limita os efeitos indesejados, tais como ulceração pelo frio ou necrose.

[087]O aplicador 104 pode incluir um ou mais elementos 167 para detectar eventos de resfriamento, eventos de congelamento, super-resfriamento e assim por diante. O dispositivo térmico 109 pode ser controlado com base na saída a partir do elemento 167 para resfriar uma superfície controlada por temperatura 111, que, por sua vez, resfíria a pele do paciente. O elemento 167 pode incluir um ou mais sensores de temperatura, sensores de pressão, detectores, combinações dos mesmos ou semelhantes. Alternativamente, sensores separados podem ser usados para monitorar o sítio de tratamento.

C. Sistemas de Tratamento

[088]A Figura 3 é uma vista parcialmente esquemática e isométrica de um sistema de tratamento para tratar não invasivamente estruturas alvo em um corpo de um ser humano 101, de acordo com uma forma de realização da tecnologia. O sistema de tratamento 100 pode incluir o aplicador 104, um conector 103 e uma unidade de base 106. O aplicador 104 pode ser aplicado às regiões propensas à acne para reduzir a temperatura de células produtoras de lipídeos que residem nas glândulas sebáceas ou pelo menos próximas às glândulas sebáceas (por exemplo, células epiteliais glandulares) para diminuir a quantidade de sebo secretado e, desse modo, eliminar, reduzir ou limitar a acne. O aplicador 104 também pode resfriar glândulas sudoríparas e estruturas associadas para tratar hiper-hidrose e pode realizar outros procedimentos de tratamento. O tamanho e configuração do aplicador 104 podem ser selecionados com base no sítio de tratamento.

[089]O conector 103 pode ser um fio que fornece energia, fluido e/ou sucção a partir da unidade de base 106 ao aplicador 104. A unidade de base 106 pode incluir uma câmara ou reservatório de fluido 105 (ilustrada em linha fantasma) e um controlador 114 conduzido por um alojamento 125 com rodas 126. A unidade de base 106 pode incluir uma unidade de resfriamento, uma torre de resfriamento, um resfriador termoelétrico, aquecedores ou quaisquer outros dispositivos capazes de controlar a temperatura do fluido resfriador na câmara de fluido 105 e pode ser conectada a uma fonte de energia externa e/ou incluir uma fonte de energia interna 110 (mostrada em linha fantasma). A fonte de energia 110 pode fornecer energia elétrica (por exemplo, uma voltagem de corrente contínua) para fornecer energia aos elementos elétricos do aplicador 104. Um abastecimento de água municipal (por exemplo, água da torneira) pode ser usado no lugar de, ou em conjunto com a câmara de fluido 105. Em algumas formas de realização, o sistema 100 pode incluir um dispositivo de pressurização 117 que pode fornecer sucção e pode incluir uma ou mais bombas, válvulas e/ou reguladores. A pressão de ar pode ser controlada por um regulador localizado entre o dispositivo de pressurização 117 e o aplicador 104. Se o nível de vácuo é muito baixo, o tecido pode não ser adequadamente (ou de qualquer modo) mantido contra o aplicador 104, e o aplicador 104 pode tender a se mover ao longo da pele do paciente. Se o nível de vácuo é muito alto, desconforto indesejável para o paciente e/ou dano ao tecido podem ocorrer. Um nível de vácuo pode ser selecionado com base nas características do tecido e nível desejado de conforto. Em outras formas de realização, o aplicador 104 não utiliza um vácuo.

[090]Um operador pode controlar a operação do sistema de tratamento 100 usando um dispositivo de entrada/saída 118 do controlador 114. O dispositivo de entrada/saída 118 pode exibir o estado de operação do aplicador 104 e informação do tratamento. Em algumas formas de realização, o controlador 114 pode estar comunicativamente acoplado a, e trocar dados com o aplicador 104 por intermédio de uma conexão com fio ou sem fio ou uma ligação de comunicação óptica e pode monitorar e ajustar o tratamento com base, sem limitação, em um ou mais perfis de tratamento e/ou planos de tratamento específicos do paciente, tais como aqueles descritos, por exemplo, na Patente U.S. comumente concedida Nº 8.275.442, que é integralmente incorporada como referência. Em algumas formas de realização, o controlador 114 pode ser incorporado no aplicador 104 ou um outro componente do sistema 100.

[091]Após receber entrada para iniciar um protocolo de tratamento, o controlador 114 pode ciclizar através de cada segmento de um plano de tratamento prescrito. Os segmentos podem ser designados para super-resfriar o tecido, para nuclear o tecido super-resfriado, para congelar o tecido, para descongelar o tecido, para aquecer o tecido e assim por diante. Ao fazê-lo, a fonte de energia 110 e a câmara de fluido 105 podem fornecer energia e fluido resfriador a um ou mais componentes funcionais do aplicador 104, tais como resfriadores termoelétricos (por exemplo, “zonas” TEC), para iniciar um ciclo de resfriamento e, em algumas formas de realização, ativar características ou modos, tais como vibração, massagem, vácuo, etc.

[092]O controlador 114 pode receber leituras de temperatura a partir dos sensores de temperatura, que podem ser parte do aplicador 104 ou próximos ao aplicador 104, à pele do paciente, a um dispositivo de proteção do paciente, etc. Será avaliado que, enquanto uma região alvo do corpo foi resfriada ou aquecida até a temperatura alvo, na realidade, tal região do corpo pode estar próxima, mas não igual à temperatura alvo, por exemplo, por causa do aquecimento natural do corpo e variações de resfriamento. Assim, embora o sistema 100 possa tentar aquecer ou resfriar o tecido até a temperatura alvo ou fornecer um fluxo de calor alvo, um sensor pode medir uma temperatura suficientemente próxima ou fluxo de calor. Se a temperatura alvo ou o fluxo não foi atingido, a energia pode ser aumentada ou diminuída para modificar o fluxo de calor para manter a temperatura alvo ou “ponto de ajuste” seletivamente para afetar o tecido alvo. O sítio de tratamento pode ser contínua ou intermitentemente avaliado por meio do monitoramento de vários parâmetros. À pele pode ser continuamente monitorada para detectar sua temperatura para determinar se está em um estado congelado, um estado não congelado ou outro estado.

[093]Em alguns procedimentos, o aplicador 104 pode obter um nível ou quantidade de super-resfriamento em uma temperatura adequada abaixo de, por exemplo, -15 ºC, -10 ºC, -5 ºC ou 0 ºC. Depois de obter um nível pré-determinado de super-resfriamento, o aplicador 104 pode iniciar automaticamente um evento de congelamento. O evento de congelamento pode ser detectado e/ou monitorado usando o aplicador 104 ou dispositivo separado. Um nível de tratamento pode ser controlado após a iniciação e/ou conclusão do evento de congelamento. Um ou mais protocolos de pós-congelamento podem ser realizados para descongelar ou, de outro modo, afetar termicamente o tecido para possibilitar o tratamento que será especificamente adaptado para tratar eficazmente certos alvos, e não tratar ou minimizar o tratamento do tecido não alvejado. Por exemplo, os protocolos pós- congelamento podem ser usados para inibir, limitar ou, substancialmente, minimizar lesões térmicas permanentes. Em algumas formas de realização, os protocolos pós- congelamento podem incluir aquecer gradual ou rapidamente tecido não alvejado e alvejado.

[094]A Figura 4 é uma vista em seção transversal do conector 103 tomada ao longo da linha 4-4 da Figura 3, de acordo com pelo menos algumas formas de realização da tecnologia. O conector 103 pode ser um conduto multi-linha ou multi- lúmen com um corpo principal 179 (por exemplo, um corpo principal sólido ou oco), uma linha ou lúmen de fluido de abastecimento 180a (“linha de fluido de abastecimento 180a”), e uma linha ou lúmen de fluido de retorno 180b (“linha de fluido de retorno 180b”). O corpo principal 179 pode ser configurado (por intermédio de uma ou mais articulações ajustáveis) para se “fixar” no lugar para o tratamento do indivíduo. As linhas de fluido de abastecimento e retorno 180a, 180b podem ser tubos fabricados de polietileno, cloreto de polivinila, poliuretano e/ou outros materiais que podem acomodar fluido resfriador circulante, tal como água, glicol, fluido de transferência de calor sintético, óleo, um refrigerante e/ou qualquer outro fluido condutor de calor adequado. Em uma forma de realização, cada linha de fluido 180a, 180b pode ser uma mangueira flexível cercada pelo corpo principal 179. Referindo-se agora às Figuras 3 e 4, fluido resfriador pode ser contínua ou intermitentemente liberado ao aplicador 104 por intermédio da linha de fluido de abastecimento 180a e pode circular através do aplicador 104 para absorver calor. O fluido resfriador, que absorveu calor, pode fluir a partir do aplicador 104 até a unidade de base 106 por intermédio da linha de fluido de retorno 180b. Para períodos de aquecimento, a unidade de base 106 (Figura 3) pode aquecer o fluido resfriador, tal que o fluido resfriador aquecido é circulado através do aplicador 104. O conector 103 também pode incluir uma ou mais linhas elétricas 112 (Figura 4) para fornecer energia ao aplicador 104 e uma ou mais linhas de controle 116 para fornecer comunicação entre a unidade de base 106 e o aplicador 104. Para fornecer substâncias, o conector 103 pode incluir um ou mais tubos ou linhas 119 para substâncias que serão liberadas pelo aplicador 104. As substâncias podem incluir meio de ligação, INAs, soluções (por exemplo, soluções crioprotetoras) ou semelhantes.

[095]A Figura 5 é um diagrama de fluxo que ilustra um método 140 para tratar uma pele do indivíduo, de acordo com uma forma de realização da tecnologia. Em geral, a pele do indivíduo pode ser resfriada abaixo de uma temperatura de congelamento de fluido na pele. Um ou mais cristais de gelo podem ser movidos em contato com a pele para criar um evento de congelamento previsível na mesma. O tempo de contato entre os cristais de gelo e a pele pode ser controlado para obter congelamento desejado. Detalhes do método 140 são debatidos abaixo.

[096]No bloco 142, a pele pode ser resfriada para diminuir a temperatura da pele abaixo de uma temperatura de congelamento de fluido na pele. Por exemplo, a temperatura da pele pode ser diminuída a uma primeira temperatura que é maior do que 3 ºC, 5 ºC, 7 ºC, 9 ºC, 10 ºC ou 11 “C abaixo da temperatura de fusão/congelamento de fluido na pele e pode ser mantida durante um primeiro período de tempo. Depois que o primeiro período de tempo expira, a temperatura da pele pode ser diminuída até uma segunda temperatura que é menor do que a primeira temperatura, de modo a criar um cristal de gelo. Em outras formas de realização, a primeira temperatura pode ser mantida em uma temperatura constante, enquanto se cria um cristal de gelo, por exemplo, por meio da alteração da composição de um meio de ligação. O meio de ligação pode congelar e causar nucleação de gelo no tecido.

[097]No bloco 144 da Figura 5, um cristal de gelo pode entrar em contato com a pele do indivíduo para inocular a pele após o contato e criar um evento de congelamento previsível na mesma. O cristal de gelo pode ser externamente formado por um aplicador. Alternativamente, um cateter ou outro dispositivo pode introduzir o cristal de gelo no indivíduo, tal que o cristal de gelo fisicamente entre em contato com o tecido que será inicialmente congelado. Em alguns procedimentos, um agente pode ser resfriado e depois diluído para produzir um ou mais cristais de gelo no mesmo. Por exemplo, o agente pode incluir um crioprotetor para proteger o tecido. À concentração do crioprotetor no agente pode ser diluída para elevar um ponto de fusão/congelamento do agente diluído até um valor acima de uma temperatura do crioprotetor, de modo que a formação do cristal de gelo não exija que a temperatura da pele seja diminuída até um valor abaixo da temperatura de fusão/congelamento do crioprotetor.

[098]No bloco 146, um tempo de contato entre o cristal de gelo e a pele pode ser controlado. Um usuário pode segurar o aplicador contra a superfície da pele, enquanto o cristal de gelo entre em contato com a superfície da pele. Após a conclusão de um período de contato, o sistema pode notificar o indivíduo ou operador para remover o aplicador a partir do indivíduo. O aplicador pode ser retirado do indivíduo para interromper o contato do cristal. Alternativamente, o aplicador pode ser aquecida para fundir o cristal de gelo na conclusão do período de contato desejado. A temperatura do aplicador pode ser controlada para definir a duração do contato cristal de gelo/tecido, assim como a duração do evento de congelamento por meio da detecção do evento de congelamento e ainda controle de quando a temperatura da pele é elevado até uma temperatura acima do ponto de fusão do cristal de gelo para interromper o evento de congelamento.

[099]Em alguns tratamentos, o método 140 pode incluir diminuir uma temperatura de uma pele do indivíduo abaixo de um ponto de fusão/congelamento ou temperatura do tecido alvo da pele. O aplicador 104 pode monitorar o resfriamento da pele usando o sensor, de modo que o congelamento na mesma não ocorra. À quantidade de tratamento de resfriamento não congelante liberado à pele pode ser controlada, de modo que o tecido alvo da pele atinja um primeiro nível pré- determinado no bloco 142. Depois que o tecido alvo atinge o primeiro nível pré- determinado, a pele é congelada (bloco 144). O sensor pode ser usado para identificar e monitorar o evento de congelamento. Um cristal de gelo pode entrar em contato Íntimo com a pele super-resfriada durante o período de super-resfriamento e antes do tempo quando a ocorrência do início de um evento de congelamento é desejada, sem efeitos adversos. Depois que o período de super-resfriamento decorreu para criar um primeiro nível pré-determinado de super-resfriamento, os cristais de gelo podem ser levados em contato com a pele para iniciar o evento de congelamento, e dano associado com o evento de congelamento inicial pode ser grandemente proporcional ao nível ou grau de super-resfriamento. O evento de congelamento pode ser mantido durante qualquer período de tempo desejado e depois do evento de congelamento, eventos de congelamento adicionais podem ainda afetar o tecido. A quantidade de tratamento de congelamento/resfriamento liberado à pele pode ser controlada, de modo que atinja um segundo nível pré-determinado. Em alguns tratamentos, o cristal de gelo é usado para causar congelamento da pele no primeiro nível do estado super- resfriado. O segundo nível pré-determinado, quando combinado com o primeiro nível, pode ser selecionado para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de lesão térmica.

[0100]Um tratamento da pele superficial pode incluir contatar a pele do indivíduo com cristais de gelo, enquanto a pele apresenta uma temperatura de massa levemente abaixo de seu ponto de fusão/congelamento, tal como 0,2 “ºC, 0,5ºC,1ºC, 2ºCou3”C.O super-resfriamento da pele pode ser mínimo a não significante, de modo que o evento de congelamento inicial é pequeno (por exemplo, uma fração do tecido inicialmente congelada será pequena) e tecido relativamente pequeno pode ser congelado quando o evento de congelamento inicial ocorre. Consequentemente, dano ao tecido inicial pode ser predominantemente localizado na epiderme e camada da derme superior, com camadas mais profundas, tais como tecido subdérmico, adiposo e muscular, sendo grandemente não afetadas. Como tal, tratamentos podem ser realizados em regiões propensas à acne onde dano ao tecido subcutâneo pode ser problemático e indesejado. Uma vez que o evento de congelamento ocorre, tecido adicional na pele não entrará em um estado super-resfriado, pelo fato de que os cristais de gelo na pele podem inibir ou prevenir super-resfriamento adicional. Outro resfriamento adicional pode resultar em congelamento adicional previsível e, se profundidade mínima de tratamento é desejada, um protocolo de descongelamento de tecido pode ser iniciado imediatamente ou logo após o evento de congelamento.

[0101]O sistema 100 também pode realizar tratamentos mais profundos, incluindo tratamentos de pele agressivos e mais profundos, por meio do super- resfriamento do tecido alvo e depois contato do tecido alvo com um cristal de gelo para ativar um evento de congelamento. O tecido super-resfriado pode incluir tecido epidérmico, tecido dérmico, tecido subcutâneo e pode ser resfriado em 4 ºC, 5 ºC, 6 ºC, 7 ºC, 8 ºC, 9 ºC, 10 ºC, 12ºC, 15 ºC, 17 ºC, 20 ºC, 25 ºC, 30 ºCou35 "Ce durante um período de tempo significante, tal como 30 segundos ou 1, 2, 3, 4, 5,7, 10, 12, 15, 20, 25 ou mais minutos. A temperatura e período de tratamento podem incluir níveis variáveis e controlados de super-resfriamento da pele antes de iniciar um evento de congelamento. Um nível global de tratamento também pode incluir múltiplos tratamentos, cada um dos quais individualmente libera uma dose que é menor do que uma dose total de tratamento que será essencialmente liberado. Por exemplo, depois que um evento de super-resfriamento e congelamento da pele inicial foi realizado em um dado sítio de tratamento, o software do dispositivo pode ser programado para repetir o ciclo do evento de super-resfriamento e congelamento uma segunda vez, opcionalmente, depois de uma etapa de reaquecimento/descongelamento do tecido entre os ciclos. As temperaturas e o período de tratamento para o segundo ciclo podem ser os mesmos daqueles do primeiro ciclo ou diferentes. Ciclos de tratamento adicionais também podem ser liberados. Neste exemplo, seria necessário mover o aplicador entre os ciclos e os ciclos podem ser opcionalmente separados por uma etapa de reaquecimento/descongelamento do tecido. Como uma outra alternativa, um tratamento adicional em qualquer sítio fornecido pode ser realizado mais tarde no procedimento do paciente depois que um aplicador tratou outros sítios de tecido. Ainda uma outra alternativa é que um tratamento adicional pode ser liberado durante um procedimento do paciente separado realizado mais tarde no mesmo dia como o primeiro tratamento, ou no dia seguinte ou vários dias ou uma semana mais tarde, e o procedimento pode ser repetido em uma base regular, se desejado (por exemplo, a cada dia, a cada outro dia, a cada semana, a cada mês, etc.). Qualquer número de tratamentos de continuidade desejados pode ser realizado para obter níveis globais suficientes e desejados de tratamento de tecido para criar uma resposta do tecido desejada.

[0102]O método 140 pode ser usado para realizar os tratamentos divulgados neste relatório, tais como os tratamentos debatidos em relação às Figuras 1 e 2. Um evento de congelamento pode causar rompimento das glândulas sebáceas para afetar a produção de sebo (por exemplo, diminuição ou limitação da produção de sebo). O período de tempo de contato (por exemplo, tempo de contato entre a pele do indivíduo e os cristais de gelo e/ou entre a pele do indivíduo e a superfície de resfriamento do aplicador) pode ser selecionado para obter a lesão térmica desejada nas glândulas sebáceas. Os sistemas, componentes e ações divulgados neste relatório podem ser misturados e combinados, conforme debatido em relação aos Exemplos 1 a 4 abaixo.

Exemplo 1

[0103]Cristais de gelo podem ser formados ao longo de um aplicador, usando a programação de temperatura. Água (por exemplo, gotículas de água, uma camada contendo água, etc.) pode ser descartada na superfície do aplicador (por exemplo, superfície 111 na Figura 2), e a temperatura da superfície do aplicador pode ser diminuída para cerca de -20 ºC, -15 ºC, -12 ºC, ou outra temperatura adequada para gerar um ou mais cristais de gelo com base no congelamento da água ou abaixo da sua temperatura de fusão/congelamento de O ºC. Em alguns procedimentos, o aplicador pode ser preparado para ter cristais de gelo em sua superfície externa para causar um evento de congelamento da pele quando o aplicador entrar em contato com a superfície da pele. Por exemplo, um ou mais cristais de gelo, conduzidos pelo aplicador podem fisicamente ter contato com a pele para iniciar um evento de congelamento na pele. Em outros procedimentos, os cristais de gelo podem entrar em contato fisicamente e desencadear um evento de congelamento em um meio de ligação na superfície da pele. Quando o meio de ligação congela, pode causar congelamento da superfície da pele e subsequente propagação de congelamento através de tecidos mais profundos. Em outros procedimentos, o meio de ligação pode ser absorvido na pele, e o meio de ligação absorvido pode congelar para causar o congelamento da pele.

[0104]O tecido pode ser reaquecido lenta ou rapidamente, logo que possível, após um evento de congelamento ter ocorrido para limitar, reduzir ou evitar danos e efeitos colaterais adversos associados ao evento de congelamento. Após o início do congelamento, a pele pode ser aquecida de forma lenta ou rápida, o mais rápido possível para minimizar ou limitar os danos à epiderme. Em outros procedimentos, a pele é parcialmente ou completamente congelada durante um período de tempo pré- determinado e depois aquecida. De acordo com uma forma de realização, o aplicador 104 da Figura 2 pode aquecer o tecido raso usando, por exemplo, elementos termoelétricos no dispositivo 109. Elementos termoelétricos podem incluir dispositivos Peltier capazes de operar para estabelecer uma temperatura desejada (ou perfil de temperatura) ao longo da superfície 111. Em outras formas de realização, o aplicador 104 tem eletrodos que emitem energia de radiofrequência para aquecer o tecido.

[0105]Intensificadores de absorção, agentes crioprotetores, INAs e meios de ligação podem ser liberados através de lipossomas, hidrogéis, emulsões ou semelhantes. Intensificadores de absorção podem aumentar a permeação para afetar a absorção de, por exemplo, água, INAs, crioprotetores, etc. A pele pode ser aquecida antes ou durante a exposição a substâncias aplicadas para aumentar a absorção pela epiderme, com um aumento mínimo ou limitado da derme devido à barreira da junção dermoepidérmica. As características do tecido podem ser afetadas pela alteração mecânica da pele do indivíduo. Estas características podem incluir características de absorção, características térmicas ou semelhantes. Para um tratamento que não inclua o congelamento e apenas resfriamento ou super-resfriamento, é desejável aumentar a captação de um crioprotetor na pele para fornecer proteção máxima contra a possibilidade de ocorrer um congelamento não intencional. Para um tratamento que inclua o congelamento, é desejável aumentar a absorção de um INA e/ou água para aumentar a possibilidade de um evento de congelamento ser iniciado e ser iniciado num momento desejado, e para aumentar um nível de lesão criogênica.

[0106]A Figura 6 é um gráfico de temperatura do aplicador versus tempo para um tratamento envolvendo super-resfriamento mínimo ou inexistente da pele quando um aplicador é inicialmente colocado num indivíduo para iniciar um evento de congelamento de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada. Um evento de congelamento pode ser iniciado após a colocação de uma superfície do aplicador congelada na pele. Por exemplo, a superfície do aplicador (por exemplo, a superfície 111 mostrada na Figura 2) pode ser resfriada até uma temperatura de - ºC para formar cristais de gelo sobre ela. Depois da temperatura da superfície do aplicador ser elevada a uma velocidade desejada para uma temperatura adequada para colocação no indivíduo, a superfície do aplicador pode ser aplicada ao local de tratamento. Por exemplo, a superfície do aplicador pode ser aquecida a uma velocidade de 0,4 *C/s, 0,5 *C/s ou 0,6 *C/s até uma temperatura de cerca de 4 ºC, - 3 ºC, -2ºC,-1ºC, 0" C, etc. A superfície da pele, o tecido alvo, etc. podem ser mantidos em uma temperatura de cerca de -3 ºC, -2ºC,-1ºC,0ºCou1”ºC.

[0107]O aplicador pode ser mantido em contato térmico com a superfície da pele durante um primeiro período de tratamento (por exemplo, 2 minutos, 2,5 minutos, 3 minutos, etc., com 2,5 minutos sendo mostrado na Figura 6) para resfriar a pele de uma temperatura inicial (por exemplo, 33 ºC) para uma temperatura mais baixa (por exemplo, -4 ºC, -3 ºC, -2 ºC, -1 ºC, 0 ºC). A superfície do aplicador pode então ser diminuída a uma taxa desejada até uma temperatura para induzir um evento de congelamento. O evento de congelamento (indicado por um “* na Figura 6) pode ocorrer enquanto a superfície do aplicador é resfriada a uma taxa de cerca de 0,2 ºC/s, 0,25 ºC/s, 0,3 “*C/s, ou outra taxa desejada. A superfície do aplicador pode ser mantida em uma temperatura de cerca de -8 ºC durante um segundo período de tratamento (por exemplo, 20 segundos, 30 segundos, 40 segundos, etc.). A superfície da temperatura da pele pode ser levemente maior do que a temperatura da superfície do aplicador, de modo que a temperatura da superfície do aplicador pode ser selecionada para manter o tecido alvo congelado durante um período de congelamento desejado.

[0108]Depois da conclusão do período de congelamento, o aplicador e a temperatura da pele podem ser rapidamente elevados para uma temperatura normal, tal como a temperatura ambiente ou superior. Em alguns procedimentos, o aplicador pode ser aquecido a uma taxa de cerca de 1 ºC/s, 2 ºC/s, 2,5 ºC/s, 3 ºC/s ou outra taxa selecionada para descongelar o tecido congelado. A Figura 6 mostra a temperatura do aplicador aumentada a uma taxa de cerca de 2,5 º*C/s. O tecido descongelado pode incluir tecido epidérmico, tecido dérmico, tecido subcutâneo, e/ou outro tecido. Depois que o tecido é aquecido por um período quente, outro procedimento de crioterapia pode ser realizado no mesmo local ou no local de diferença usando os mesmos ou diferentes parâmetros de tratamento.

Exemplo 2

[0109]Uma substância pode ser aplicada à pele, ao aplicador ou a ambos, e pode ser usada para gerar cristais de gelo. A substância pode ser um meio de ligação com um ou mais agentes crioprotetores e pode ser aplicada quando estiver inicialmente em uma temperatura acima de seu ponto de fusão, que podem estar a vários graus abaixo de O ºC e menor do que um ponto de fusão/congelamento do fluido no tecido da pele. O ponto de fusão/congelamento da substância aplicada pode estar numa faixa de temperatura de tratamento com super-resfriamento de pele terapêutica ou outra faixa de temperatura adequada. Depois de ter ocorrido uma quantidade pré-determinada de super-resfriamento da pele, a temperatura da substância aplicada pode ser diminuída até um valor abaixo de seu ponto de fusão ou temperatura para criar cristais de gelo para iniciar o evento de congelamento na pele.

[0110]Os agentes crioprotetores podem compreender propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, combinações dos mesmos ou outros agentes biocompatíveis. Em algumas formas de realização, a substância é uma solução crioprotetora com um agente crioprotetor misturado com água para fornecer um ponto de fusão/congelamento desejado. A concentração do agente crioprotetor pode ser aumentada para diminuir o ponto de fusão/congelamento da substância. Controlando a concentração do crioprotetor, as características da substância (por exemplo, ponto de fusão, ponto de congelamento espontâneo, etc.) podem ser controladas, permitindo assim a geração de cristais de gelo em/abaixo de qualquer temperatura desejada, inibindo ou impedindo a geração de cristais de gelo em/acima de certas temperaturas. Os INAs podem ser incorporados na substância para, por exemplo, fornecer uma prognosticável iniciação de eventos de congelamento, uma vez que a temperatura da substância é diminuída abaixo do ponto de fusão/congelamento da INA.

[0111]A Figura 7 é um gráfico da temperatura do aplicador versus tempo para um tratamento envolvendo um resfriamento substancial da pele de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada. O aplicador e a pele podem ser resfriados a uma taxa desejada (por exemplo, 0,5 *C/s, 1 ºC/s, 2 *C/s, etc.) a uma temperatura super-resfriada (por exemplo, -8 ºC, -10 ºC, -12 ºC). Um evento de congelamento na pele pode ser iniciado depois de um período de super-resfriamento de cerca de 3 minutos, 4 minutos ou 5 minutos na temperatura super-resfriada, ilustrada como -10 ºC. Durante este período, a superfície da pele e a superfície do aplicador resfriado podem estar substancialmente à mesma temperatura. Um meio de ligação crioprotetora pode ajudar a limitar lesões térmicas em tecidos não alvejados e pode ser descartado na interface aplicador-pele. Em algumas formas de realização, o meio de ligação crioprotetora é cerca de 25 % em peso ou em volume de propilenoglicol (PG) e cerca de 75 % em peso ou volume de água e tem uma temperatura de fusão ou congelamento de cerca de -11 ºC. A composição do meio de ligação pode ser ajustada para aumentar ou diminuir seu ponto de fusão/congelamento. Depois do período de super-resfriamento, a temperatura do aplicador é diminuída ainda mais para iniciar um evento de congelamento. A Figura 7 mostra o início do evento de congelamento na pele enquanto o aplicador e a superfície da pele são resfriados de cerca de -10 ºC a cerca de -18 ºC. O nível de congelamento no tecido pode ser mantido enquanto a superfície do aplicador e a superfície da pele são mantidas a uma temperatura de cerca de -18 ºC durante 10 segundos antes do reaquecimento rápido.

[0112]Os cristais de gelo podem ser gerados diluindo um meio de ligação pré- resfriado para aumentar seu ponto de fusão/congelamento.

A substância aplicada pode ser uma solução crioprotetora PG de 25 % em volume com uma temperatura de fusão de -11 ºC.

O tecido pode ser super-resfriado a uma temperatura desejada (por exemplo, -8 ºC, -10 ºC, -12 ºC, etc.). Após ter ocorrido uma quantidade desejada de super-resfriamento, o evento de congelamento pode ser iniciado diminuindo ainda mais a temperatura da substância aplicada (por exemplo, “mergulhando” a temperatura) até uma temperatura de cerca de -18 ºC de modo a congelar a substância.

Em vez de diminuir ainda mais a temperatura, ou “mergulho”, um evento de congelamento pode ser iniciado em uma temperatura de congelamento desejada (por exemplo, -10 ºC) ou em uma temperatura mais alta, injetando água fria ou outra substância na substância aplicada em um local pré-determinado para diminuir localmente a concentração crioprotetora até um nível em que o ponto de fusão do meio de ligação é maior do que a temperatura de congelamento desejada.

O ponto de fusão/congelamento do meio de ligação pode ser, por exemplo, próximo a -1 ºC, - 0,5 ºC ou 0 ºC de modo que cristais de gelo se formem na substância diluída e iniciem um evento de congelamento na pele.

A diluição pode ser com 100 % de água, água dopada com uma INA ou outra substância, desse modo, fornecendo congelamentos compatíveis e previsíveis em temperaturas tão quentes como, por exemplo, -1 ºC, - 2ºC ou -3ºC.

Alternativamente, uma mistura de água e gelo ou uma mistura de água, gelo e INA, pode ser injetada para fornecer congelamentos em uma temperatura desejada (por exemplo, -1 ºC, -0,5 ºC, etc.). Este método pode ser usado em conjunto com super-resfriamento substancial da pele para iniciar um evento de congelamento em temperaturas relativamente quentes, por exemplo -1 ºC, -2 ºC, -3 ºC, -4 º"Cou- ºC, por pré-aquecer a pele depois do período de super-resfriamento a uma temperatura mais baixa (por exemplo, -8 ºC, -10 ºC ou -12 ºC) que pode reduzir significantemente ou evitar danos a tecidos não desejados, como a epiderme, em comparação com um tratamento onde o evento de congelamento é iniciado a uma temperatura mais baixa, como -10 ºC ou mesmo inferior (por exemplo, -18 ºC quando o “mergulho” é utilizado para iniciar o evento de congelamento).

Exemplo 3

[0113]A energia pode ser usada para administrar a formação de cristais de gelo. Quando os meios de ligação aquosos são diminuídos abaixo de seus pontos de fusão/congelamento e estão em um estado de super-resfriamento, o ultrassom pode induzir a formação de cristais de gelo na pele e/ou um evento de congelamento nos meios de ligação, independentemente se o meio de ligação for levemente ou significantemente super-resfriado. Embora o fornecimento de ultrassom possa evitar OS INAs, o ultrassom e os INAs podem ser usados em conjunto. O ultrassom foi usado para formar cristais de gelo em agentes de ligação aquosos. Por exemplo, uma sonda de ultrassom de limpeza dental operada a cerca de 20 kHz e cerca de 25 W forma cristais de gelo em agentes de ligação. Em outro exemplo, uma sonda de ultrassom não dental operada a cerca de 20 kHz e 1 W forma cristais de gelo. O ultrassom com outros parâmetros pode ser selecionado com base na formação e/ou crescimento de cristais de gelo desejados.

Exemplo 4

[0114]Depois que o tecido está em um estado super-resfriado, um evento de congelamento que desencadeia ou promove a substância pode ser injetado dentro ou próximo da região alvo. A substância pode ser gelo parcialmente congelado ou uma solução aquosa que gera um evento de congelamento imediato. Em algumas formas de realização, a epiderme pode ser reaquecida até uma temperatura próxima de 0 ºC antes do evento de congelamento, e uma injeção de solução de água salgada gelada na derme pode iniciar o congelamento controlado sob a epiderme. Agulhas, cateteres ou dispositivos de injeção podem ser introduzidos no indivíduo para injetar a substância. A Figura 2 mostra um cateter opcional 149 que pode ser introduzido no indivíduo. Uma vez que uma porção de extremidade do cateter 149 esteja posicionada na pele 10, o cateter 149 pode fornecer um cristal de gelo, pasta de gelo ou substância adequada no tecido. O cateter 149 pode ser usado para iniciar eventos de congelamento em qualquer número de sítios de tratamento.

[0115]Várias combinações de etapas nos exemplos 1 a 4 podem ser combinadas. Para acentuar ou maximizar a lesão por congelamento na derme enquanto limita ou minimiza os efeitos colaterais associados ao congelamento na epiderme, o contato entre um cristal de gelo e o tecido pode ser retardado até que um nível desejado de super-resfriamento da pele seja obtido. Um volume de pele alvo pode ser substancialmente super-resfriado e então contatado por cristais de gelo para maximizar a lesão por congelamento na pele enquanto minimiza os efeitos colaterais. Uma grande quantidade de super-resfriamento anterior pode maximizar uma quantidade de dano ao tecido que ocorre durante o evento inicial de congelamento, e pode permitir que o tecido não alvejado seja reaquecido para inibir, limitar ou substancialmente prevenir lesão térmica a esse tecido não alvejado. A epiderme pode ser um tecido não alvejado que pode ser imediatamente ou rapidamente reaquecida após o evento de congelamento no tecido alvo, como a derme. O aquecimento pode limitar ou minimizar um período de tempo em que a epiderme está em um estado congelado. Isto está em contraste com um método de tratamento pelo qual pouco ou nenhum super-resfriamento é utilizado. Neste último caso, para obter um nível terapêutico de tratamento equivalente ao primeiro caso (que utiliza super-resfriamento substancial e congelamento fracionário substancial durante o evento de congelamento inicial, visto que o resfriamento é liberado “de cima para baixo”, pela superfície da pele), o tecido epidérmico precisa ser mantido em um estado congelado por mais tempo depois do início do evento de congelamento, o que pode exacerbar o dano ao tecido epidérmico não alvejado.

[0116]Para restringir o congelamento de lesões principalmente na camada superior da pele, poupando significantemente tecidos profundos de lesões significantes, os cristais de gelo podem entrar em contato com a pele imediatamente ou logo após a temperatura da pele ser diminuída abaixo do ponto de fusão/congelamento da pele. Os congelamentos epidérmicos superficiais limitados podem ser obtidos com lesões mínimas nas camadas dérmica, gordurosa e muscular, especialmente quando a duração do evento de congelamento é mantida relativamente curta. Em alguns procedimentos faciais, a lesão por congelamento pode ser limitada à pele para evitar qualquer redução apreciável do tecido subcutâneo ou do músculo subjacente que formam uma estrutura de suporte para a pele.

[0117]A Figura 8 é um diagrama de fluxo que ilustra um método 150 para tratar a pele de um indivíduo de acordo com uma forma de realização da tecnologia. Em geral, o meio de ligação pode ser aplicado ao sítio de tratamento. O sítio de tratamento pode ser esfriado, e um evento de congelamento pode ser iniciado para pelo menos congelar parcialmente o tecido. Um estágio inicial do método 150 pode incluir a ligação de uma superfície de troca de calor de um aplicador à pele do indivíduo. A superfície de troca de calor pode ser uma superfície controlada por temperatura (ver, por exemplo, a superfície 111 da Figura 2) de uma placa de troca de calor e elementos térmicos internos (por exemplo, elementos termoelétricos, elementos fluidos, etc.) ou elementos térmicos externos (por exemplo, elementos térmicos montados na parte de trás da placa de troca de calor). Em algumas formas de realização, a superfície controlada por temperatura pode ser uma camada de interface, uma camada dielétrica ou semelhante. Adicionalmente ou alternativamente, uma força de vácuo ou de sucção pode ser usada para ligar positivamente a pele do paciente à superfície controlada por temperatura. A ligação da superfície com temperatura controlada à pele do indivíduo também pode incluir o fornecimento de uma substância à pele do paciente, como é descrito neste relatório e comumente na Publicação de Patente U.S. No. 2007/0255362. Detalhes do método 150 são debatidos abaixo.

[0118]No bloco 152, o sítio de tratamento pode ser preparado, por exemplo, mecanicamente, quimicamente, ou alterando de outra forma a pele.

A alteração mecânica pode ser obtida por escovação ou raspando a superfície da pele intermitentemente ou continuamente por um período de tempo, como cerca de 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos ou um período de tempo adequado selecionado com base na quantidade desejada de superfície de limpeza, permeação e/ou esfoliação (por exemplo, esfoliação do estrato córneo). Em outras formas de realização, a permeabilidade da pele pode ser ajustada limpando os poros no estrato córneo, produzindo e desenvolvendo vacúolos (por exemplo, vacúolos na epiderme abaixo do estrato córneo), combinações dos mesmos ou semelhantes.

Em alguns tratamentos, uma fita adesiva pode ser aplicada e removida da pele para remover as camadas superiores da epiderme, limpar o sítio de tratamento, aumentar a permeabilidade da pele ou preparar o sítio de tratamento.

As camadas mais superiores da epiderme são mais secas do que as camadas inferiores, portanto, quando as camadas superiores são removidas, as camadas inferiores expostas têm maior teor de água, sendo mais suscetíveis ao congelamento durante um procedimento projetado para congelar tecidos, especialmente quando uma INA é usada para facilitar o congelamento.

A permeabilidade da pele também pode ser aumentada usando microagulhamento, em que uma pluralidade de orifícios microscópicos é formada na pele para criar vias para a absorção de um meio de ligação.

Alternativamente, pode ser usado sonoforese, pela qual as ondas de ultrassom são usadas para estimular micro-vibrações na pele para aumentar a energia cinética global das moléculas que constituem o meio de ligação ou agente tópico a ser liberado na pele para aumentar a absorção.

Algumas frequências preferidas são 20 a 40 kHz ou mais de 1 MHz.

Outras frequências poderiam ser usadas.

Alternativamente, pode ser obtida uma absorção aumentada usando técnicas de iontoforese para aumentar a absorção usando, por exemplo, campos elétricos para empurrar agentes tópicos para a pele. Um coeficiente de permeabilidade do meio de ligação para passar através do tecido (por exemplo, tecido epidérmico) pode ser aumentado em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 95 % para obter taxas de absorção desejadas usando qualquer uma ou mais das técnicas descritas acima. Outras técnicas podem ser usadas para facilitar a liberação do meio de ligação ou substâncias. Diferentes técnicas de teste (por exemplo, técnicas de células estáticas, técnicas de difusão de fluxo, etc.), algoritmos e modelagem podem ser usadas para determinar o coeficiente de permeabilidade e podem ser usadas para determinar o fluxo, incluindo um fluxo de estado estacionário.

[0119]No bloco 154, o meio de ligação pode ser aplicado na pele. Os meios de ligação podem incluir, sem limitação, água, hidrogéis, crioprotetores, emulsões, combinações destes ou semelhantes, antes de preparar o tratamento. A aplicação do meio de ligação pode incluir colocar, pulverizar, revestir ou esfregar um líquido, gel ou meio de ligação de folha na pele usando um instrumento incluindo, por exemplo, uma escova, uma espátula, um frasco de spray ou uma seringa, ou à mão (por exemplo, a mão enluvada de um operador).

[0120]Os meios de ligação podem incluir um ou mais depressores de temperatura, INAs, etc. Os depressores de temperatura podem incluir, sem limitação, polipropilenoglico! (PPG), polietilenoglicol (PEG), propilenoglicol, etilenoglicol, glicerol, dimetilsulfóxido (DMSO) ou outros glicóis. Os depressores de temperatura podem também incluir etanol, propanol, isopropanol, butanol e/ou outros compostos de álcool adequados que podem baixar o ponto de congelamento de uma solução (por exemplo, fluido corporal) a cerca de 0 “C a -40 ºC e mais preferivelmente para cerca de -10 ºC a -16 ºC. Certos depressores de temperatura (por exemplo, PPG, PEG, etc.) podem também ser usados para melhorar a macieza e proporcionar lubrificação. Adicionalmente ou alternativamente, o meio de ligação pode incluir um ou mais agentes espessantes, tampões de pH, umectantes, tensoativos, e/ou aditivos.

[0121]No bloco 156, a pele do indivíduo pode ser esfriada. Um aplicador pode ser aplicado ao sítio de tratamento para colocar o aplicador em contato térmico com o tecido alvo. O tecido pode ser super-resfriado e depois congelado, para limitar ou evitar efeitos colaterais indesejados. A superfície da pele de um ser humano pode ser resfriada até uma temperatura menor do que 40 ºC para evitar danos indesejados na pele. A superfície da pele pode ser aquecida para trazer tecido não alvejado do estado de super-resfriado enquanto a região alvo, mais profunda, permanece no estado de super-resfriamento.

[0122]No bloco 158, a região alvo super-resfriada pode ser nucleada para produzir congelamento que pode destruir ou danificar células alvo, por exemplo, devido à cristalização de fluidos intracelulares e/ou extracelulares. Um catalisador para nucleação (por exemplo, perturbações mecânicas, energia de RF, campos elétricos alternados, etc.) pode ser fornecido após um aumento de proteção de uma temperatura de camadas epidérmicas não direcionadas. As perturbações mecânicas podem ser vibrações, pulsos de ultrassom, e/ou mudanças na pressão. As camadas de tecidos não alvejadas podem ser aquecidas o suficiente para evitar o congelamento após a nucleação do tecido alvo. Os sistemas de tratamento divulgados neste relatório podem utilizar aplicadores divulgados neste relatório para realizar tais métodos de super-resfriamento.

[0123]Alguns tratamentos incluem o congelamento do tecido dérmico mais vezes do que o tecido epidérmico adjacente. No bloco 156, o tecido dérmico e epidérmico pode ser resfriado e congelado (bloco 158). A pele pode ser aquecida por um aplicador (que está a uma temperatura levemente abaixo de 0 ºC) uma quantidade suficiente para permitir que o tecido dérmico descongele devido ao calor interno do corpo mas não ao tecido epidérmico que é removido do fluxo sanguíneo do que o tecido dérmico. Depois do descongelamento do tecido dérmico, o bloco 158 pode ser repetido por refrigeração, por exemplo, a pele para voltar a congelar o tecido dérmico enquanto o tecido epidérmico permanece congelado. Um nível desejado de dano ao tecido dérmico pode ser obtido congelando e descongelando repetidamente a camada dérmica, porque o mecanismo primário de dano durante o congelamento é causado pela nucleação e crescimento do cristal de gelo.

[0124]Alguns tratamentos incluem uma etapa 159 de aquecimento/descongelamento após o(s) evento(s) de congelamento(s), em que o tecido congelado e resfriado é reaquecido passivamente ou ativamente pelo aplicador. Depois da etapa 159 de aquecimento/descongelamento, as etapas 156 e 158 de resfriamento e congelamento podem ser imediatamente repetidas, como mostrado pela seta 153, qualquer número de vezes, tal como 1, 2, 3, 4 ou mais vezes, preferivelmente durante o mesmo tratamento do paciente e opcionalmente sem mover o aplicador. Alternativamente, as etapas 156 e 158 de resfriamento e congelamento podem ser repetidas durante o mesmo tratamento do paciente, mas após o aplicador ter sido transferido para outro sítio de tratamento e depois trazido de volta ao sítio de tratamento original, ou durante uma sessão de tratamento separada do paciente no final do dia do primeiro tratamento ou no dia seguinte ou vários dias depois. Qualquer número de sessões repetidas pode ser utilizado para obter um nível geral de tratamento desejado. As setas 157 e 155 mostram possibilidades para o novo tratamento que pode incluir uma repetição da etapa 152 de preparação da pele e/ou uma repetição e aplicação da etapa 154 do meio de ligação, como desejado.

[0125]As Figuras 9A a 9C mostram estágios de um método para preparar um sítio de tratamento de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada. Em geral, a pele do indivíduo pode ser mecanicamente alterada para facilitar a absorção do meio de ligação. Por exemplo, os elementos de decapagem podem ser aplicados e removidos da superfície da pele qualquer número de vezes para remover uma porção superior da epiderme de modo a expor camadas inferiores de tecido. As camadas inferiores podem ter um teor relativamente elevado de água e assim podem ser mais capazes de absorver e absorver vários agentes, incluindo meios de ligação à base de água ou óleo, na epiderme.

[0126]A Figura 9A é uma vista em seção transversal de um elemento de remoção 200 aplicado à superfície da pele e sobrepondo um poro. O elemento de remoção 200 pode ser uma fita adesiva (por exemplo, fita adesiva) ou outro elemento adesivo que pode ser retirado da pele para remover, por exemplo, sebo, folículos pilosos ou características da unidade pilossebácea para expor o poro da pele de substâncias aplicadas. O elemento de remoção 200 pode ser uma única fita adesiva (por exemplo, pedaço de fita adesiva) que é cortada para sobrepor toda a área de tratamento. Em outras formas de realização, múltiplos elementos de decapagem 200 são aplicados ao sítio de tratamento. As características adesivas dos elementos de decapagem podem ser selecionadas com base na quantidade desejada de alteração mecânica na pele e no conforto do paciente desejado.

[0127]A Figura 9B é uma vista em seção transversal do elemento de remoção 200 sendo removido da pele para remover o material 201 de um poro 203 para abrir ou desobstruir uma entrada de poros 202. Adicionalmente, os elementos de decapagem podem ser reaplicados em qualquer número de vezes para desobstruir o poro 203 ou de outro modo preparar o sítio de tratamento.

[0128]A Figura 9C é uma vista em seção transversal de um sítio de tratamento depois de o poro 203 ter sido limpo e de ter sido aplicada uma substância 205. À substância 205 pode infundir o poro 203 e pode ser absorvida pela pele. A água pode ser parte da substância, e um evento subsequente de congelamento pode causar que a água nos poros da pele para congele e cause danos adicionais nos tecidos.

[0129]A pele pode ser mecanicamente estimulada antes, durante e/ou depois de quaisquer etapas no método 140 (Figura 5) ou 150 (Figura 8). A estimulação mecânica pode incluir, por exemplo, estimulação ou agitação por escovação, fricção, aplicação de ultrassom, dermoabrasão ou outros meios que possam limpar o sítio de tratamento e/ou causar a barreira do estrato córneo (isto é, a camada mais externa da epiderme consistindo de células mortas) a ser temporariamente reduzida e/ou aumentar o movimento (por exemplo, turbulência) do meio de ligação em relação à pele. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a estimulação mecânica da pele (por exemplo, agitação, redução ou penetração do estrato córneo) pode realçar a permeação do meio de ligação na camada epidérmica subjacente, camada dérmica ou outra camada de tecido. Em uma forma de realização, a pele pode ser mecanicamente estimulada durante cerca de 20 segundos a cerca de 10 minutos. Em outra forma de realização, a estimulação mecânica pode ser aplicada ao sítio de tratamento durante cerca de 20 segundos, cerca de 40 segundos, cerca de 1 minuto, cerca de 2 minutos, cerca de 5 minutos ou superior a cerca de 5 minutos. Em algumas formas de realização, a estimulação mecânica pode ser realizada com, por exemplo, uma escova de agitação dérmica, uma escova com cerdas rotativas ou semelhantes. A escovação ou a fricção da pele podem incluir, em algumas formas de realização, mover-se através da pele no sítio de tratamento num movimento circular ou para frente ou para trás ou, em outras formas de realização, em cursos lineares, para aumentar a permeabilidade da pele à substância. A taxa de permeação pode ser aumentada ou diminuída para obter uma quantidade desejada de absorção.

[0130] Técnicas diferentes podem ser usadas para avaliar a permeabilidade da pele antes e/ou depois da realização do processo de decapagem. Em um procedimento, o agente de ligação pode ser aplicado ao sítio de tratamento e depois as células no sítio de tratamento podem ser progressivamente removidas aplicando repetidamente o elemento de remoção ou aplicando uma série de elementos de remoção. Os elementos de decapagem e o sítio de tratamento podem ser avaliados para determinar o volume do meio de ligação absorvido pela pele.

D. Substâncias para Tratamentos

[0131]Como os cristais de gelo podem ser gerados de forma confiável para acionar eventos de congelamento no comando, uma substância pode ser usada para melhorar a ligação térmica entre uma superfície da pele e um aplicador de resfriamento. Em algumas formas de realização, a substância é um agente de ligação de solução aquosa, que contém um agente crioprotetor. Outras substâncias podem conter água e um meio para promover uma criação fidedigna sob demanda de um cristal de gelo quando o início do congelamento no tratamento é desejado. A água líquida possui aglomerados de moléculas que estão sofrendo constantes colisões com outras moléculas e aglomerados, às vezes se desfazendo e, às vezes, formando novos aglomerados. Quando a água está sendo resfriada, à medida que a temperatura cai e o movimento térmico das moléculas de água diminui, a tendência das moléculas de água de se agregar torna-se mais forte e a probabilidade de um aglomerado criticamente grande de moléculas se formar aumenta rapidamente. À nucleação de gelo é catalisada pela formação de um aglomerado de moléculas criticamente grande. Consequentemente, o início do congelamento ou nucleação de gelo em uma amostra de água (ou um agente de ligação) ocorre a partir de um núcleo com uma estrutura semelhante a gelo. O núcleo pode promover a organização de moléculas de água em uma rede cristalina de gelo.

[0132]Os agentes de ligação aquosos e de água têm uma tendência natural para resfriar até a uma temperatura significantemente abaixo de seu ponto de congelamento de equilíbrio antes da nucleação de gelo; isto é, eles têm uma tendência a super-resfriar. Existem dois modos de nucleação de gelo da água: homogêneos e heterogêneos. Quando um núcleo criticamente grande é formado pela agregação espontânea das próprias moléculas de água, a nucleação é referida como “homogênea”. Para uma quantidade macroscópica de água, o tamanho de um aglomerado necessário para a nucleação de gelo é frequentemente de cerca de 25 moléculas. O raio do aglomerado pode ser de cerca de 3 moléculas. O raio crítico que coincide com esse tamanho fornece uma temperatura de -41 ºC, que é chamada de temperatura de nucleação homogênea para a água. Consequentemente, a temperatura de nucleação homogênea para a água é a temperatura mínima em que a água pura pode ser resfriada antes do congelamento ocorrer espontaneamente.

[0133] Quando a agregação de moléculas de água é catalisada por uma fonte externa, a nucleação é referida como “heterogênea”. A causa da nucleação externa pode ser a introdução de cristais de gelo ou outra substância externa na amostra super-resfriada. Por exemplo, a cristalização pode ser desencadeada pela introdução física de um iniciador de nucleação (por exemplo, um cristal ou núcleo de semente) em torno do qual uma estrutura cristalina pode formar para criar um sólido.

[0134]As substâncias podem ser hidrogéis, lipossomas ou emulsões, tais como emulsões óleo-em-água (O/A), emulsões água-em-óleo (A/O), emulsões óleo- em-óleo (0/0) ou nano-emulsões, e pode fornecer nucleação homogênea ou heterogênea.

1. Iniciadores de nucleação

[0135]Um INA pode ser uma substância que promove a formação de um cristal semente (ou aglomeração inicial), catalisando assim uma nucleação de gelo heterogênea. Quando os INAs são usados, o congelamento da água ocorre a temperatura maior do que a necessária no caso de uma nucleação homogênea, e os maiores nucleadores biológicos de gelo podem desencadear o congelamento entre - 1 ºC e-5 ºC ou outras temperaturas mais baixas, antes que um congelamento espontâneo de água normalmente ocorra. O congelamento espontâneo da água pode ocorrer de forma variável a -10 ºC, -15 ºC, -20 “C, ou -25 “ºC ou inferior, e a temporização dos congelamentos espontâneos é muito imprevisível. Exemplos de INAs incluem proteínas derivadas de biogênicos, materiais derivado de bactérias epifíticas Gram-negativas, e/ou materiais pertencentes ao gênero Pseudomonas, Ernwinia ou Xanthomonas. Por exemplo, os INAs podem substâncias derivadas de orgânicos ou inorgânicos que promovem a nucleação de gelo heterogênea. Formas de realização da presente tecnologia podem incluir métodos de produzir congelamentos controlados e previsíveis da pele e tecido subcutâneo usando INAs.

[0136]Em geral, os INAs podem promover a formação de cristais de gelo em substâncias semelhantes a água a uma temperatura específica, como geralmente a alguns graus abaixo de O ºC. Os INAs podem ser usados sinergicamente com um protocolo de tratamento de temperatura selecionado para controlar o início e a extensão de um evento de congelamento durante a crioterapia e podem ser usadas para promover o congelamento in vivo em temperaturas mais altas do que um ponto natural de congelamento de nucleação homogênea do tecido da pele. Um aspecto de algumas formas de realização da presente tecnologia refere-se a métodos de produção de um congelamento controlado da pele e tecido subcutâneo usando INAs. Os métodos de resfriamento usando INAs permitem o desencadeamento da nucleação de gelo em temperaturas específicas, como temperaturas próximas a 0 ºC. Assim, os INAs podem fornecer uma vantagem em terapias que requerem temperaturas de congelamento e tratamento variável com faixas desejadas de tratamento terapêutico/temperatura segura e que criam uma extensão precisa e controlável de danos na pele e nos tecidos de um evento de congelamento.

[0137]Sabe-se que várias bactérias epifíticas Gram-negativas produzem INAs. Estes pertencem aos gêneros Pseudomonas, Erwinia e Xanthomonas, entre outros. Um dos mais altos níveis de ativadores de nucleação de gelo é uma proteína de nucleação de gelo (INP) de algumas bactérias nucleantes de gelo. Moléculas de proteínas e materiais localizados na membrana externa dessas bactérias são responsáveis pela nucleação de gelo. As células também podem ser lisadas ou, de outro modo, produzir pedaços de material celular (por exemplo, membranas) nas quais esses INAs são encontrados ou aprisionados, por exemplo, Pseudomonas Syringae.

[0138]Uma INA comercialmente acessível é SNOMAXQO disponível da

Snomax LLC, Englewood, Colorado, que é derivado da bactéria Pseudomonas Syringae (proteína liofiizada em pó). Esta proteína inicia um processo de congelamento, servindo como um nucleador de gelo e aumenta a temperatura de congelamento prognosticável de água para cerca de -3 ºC. SNOMAXO é amplamente usado para fazer neve e é seguro para uso humano e não patogênico. SNOMAXO pode ser um pó que exibe 10"? a 10º? núcleos de gelo por grama a temperaturas inferiores a cerca de -4 ºC. Agentes de ligação preparados com SNOMAXO ou outras substâncias derivadas da bactéria Pseudomonas Syringae podem ter INAs suficientes para produzir nucleação de gelo confiável a temperaturas desejadas. Bactérias/concentração de células tem um efeito direto sobre a temperatura de nucleação da água. Os INAs podem ser usados na forma de pó padrão e podem ser usados como nucleadores de gelo com ou sem água adicionada. Em algumas formas de realização, os INAs podem ser distribuídos de forma fracionada à pele, tal como por microagulhas (por exemplo, um conjunto de microagulhas). INAs biocompatíveis podem ser administrados de forma invasiva usando agulhas, como agulhas intradérmicas. Adicional ou alternativamente, os INAs também podem ser usados com dispositivos = de resfriamento sem contato, como pulverizações de resfriamento/congelamento.

[0139]Os INAs podem ser usados em protocolos de resfriamentos para causar nucleação de gelo em temperaturas de cerca de -2 ºC, -3 ºC ou -4 ºC. A estas temperaturas, os danos no tecido epidérmico podem ser significantemente menores do que os danos tipicamente produzidos a baixas temperaturas de congelamentos. À temperatura para nucleação de gelo pode ser selecionada para ser alta o suficiente para evitar mudanças significantes na pigmentação da pele associadas a eventos de congelamento.

[0140]Um aplicador não invasivo (por exemplo, o aplicador 104 das Figuras 2 e 3) pode ser usado para controlar o resfriamento da pele e pode incluir um ou mais sensores de temperatura. Sensores de temperatura (por exemplo, o elemento 167 na Figura 2) podem ser embutidos ao longo da superfície de tratamento do aplicador e podem ser usados como parte de um sistema de controle de temperatura. O sistema de controle de temperatura pode incluir um ou mais algoritmos de controle de realimentação para controlar o aplicador com base em um conjunto pré-determinado de valores de temperatura durante um ou mais períodos de tempo pré-determinados, e ter taxas pré-determinadas de mudança ao transitar de uma temperatura para outra temperatura, e assim por diante. Diferentes algoritmos de controle de realimentação podem ser usados para tratar tecidos usando diferentes protocolos de temperatura de tratamento (e criar diferentes ciclos de tratamento de temperatura) variando as taxas de resfriamento/descongelamento, pré-determinando temperaturas de tratamento terapêutico e/ou selecionando durações de tratamento. Os métodos descritos neste relatório podem envolver o uso de ambos os INAs para controlar o congelamento e variação de protocolos e perfis de temperatura de tratamento.

2. Materiais de Hidrogel

[0141]Um aspecto da presente tecnologia refere-se a métodos de utilização de substâncias de hidrogel com depressores de pontos de congelamento (crioprotetores) e/ou INAs para criar um congelamento previsível controlado “sob comando”. Substâncias de hidrogel são uma classe de polímeros reticulados que, devido à sua natureza hidrofílica, podem absorver grandes quantidades de água. As substâncias de hidrogel podem ter um teor de água adequado para controlar o congelamento, incluindo controlar a nucleação de gelo, cristalização de gelo, propagação por congelamento ou semelhantes. Partes integrais da síntese de hidrogel incluem um monômero, um iniciador e um reticulador. As propriedades do hidrogel podem ser moduladas pela variação de seus fatores sintéticos, tais como temperatura de reação, tipo de monômero, reticulador de monômero, razão de reticulação de monômero, concentração de monômero e tipo e quantidade de iniciador. A composição de hidrogéis pode ser selecionada para uma aplicação específica selecionando materiais de partida e técnicas de processamento apropriadas.

[0142]Os hidrogéis podem ser misturados com um ou mais depressores do ponto de congelamento e podem ser modificados para terem as temperaturas de fusão/congelamento desejadas (por exemplo, temperaturas de fusão ótimas). Os depressores do ponto de congelamento podem inocular tecido. Adicionalmente ou alternativamente, os hidrogéis podem ser combinados com INAs que têm uma temperatura de ativação definida para fazer os hidrogéis capazes de congelar consistentemente em faixas de temperatura pré-determinadas (ou uma temperatura específica) diferentes daquelas associadas a hidrogéis sem agentes de nucleação de gelo. A combinação de hidrogéis, depressores do ponto de congelamento e/ou INAs pode resultar num congelamento controlável a temperaturas desejadas, tais como - 3 ºC, -2ºC, -1 ºC ou outras temperaturas. Temperaturas próximas a 0 ºC podem ser menos prejudiciais ao tecido epidérmico e são adequadas para protocolos de congelamento de temperatura menos agressivos, portanto as temperaturas podem ser selecionadas para proteger uma ou mais camadas superiores da pele para eliminar ou minimizar quaisquer efeitos colaterais substanciais associados à congelar tratamentos de pele e eliminar quaisquer eventos adversos permanentes.

[0143]A água acomodada pela estrutura do hidrogel pode ser classificada em quatro tipos: água livre, intersticial, ligada e semiligada. A água livre está localizada na camada mais externa e pode ser facilmente removida dos hidrogéis sob condições suaves. A água intersticial não está ligada à rede de hidrogel, mas está fisicamente presa entre as cadeias poliméricas hidratadas. A água ligada é diretamente ligada à cadeia polimérica através da hidratação dos grupos funcionais ou íons. A água ligada permanece como parte integrante da estrutura do hidrogel e pode ser separada apenas a temperaturas muito altas. A água semiligada tem propriedades intermediárias de água ligada e água livre. A água livre e intersticial pode ser removida dos hidrogéis por centrifugação e compressão mecânica.

[0144] Técnicas de congelamento controlado podem aproveitar a composição da água dos hidrogéis. Os hidrogéis podem ser projetados para ter um ponto de congelamento específico ou intervalo de temperatura de congelamento específico por ter uma proporção específica de conteúdo de reticulador de monômero de água. Aditivos crioprotetores, tais como glicóis (por exemplo, PG) ou outras substâncias, podem também ser usados como para baixar o seu ponto de congelamento.

[0145]Um hidrogel pode atuar como um iniciador de um evento de congelamento previsível. À medida que o hidrogel congela, o hidrogel fornece “sementes iniciais” ou locais de cristal para inocular o tecido e, assim, catalisar um congelamento previsível controlado a uma temperatura específica na pele. Em algumas formas de realização, um evento de congelamento previsível pode ser o congelamento de tecido que ocorre pelo menos 90 %, 95 % ou 98 % do tempo quando o congelamento é desejado. Um previsível evento de congelamento controlado em um hidrogel, também pode ser obtido pelo pré-resfriamento do hidrogel a uma temperatura abaixo de seu ponto de fusão. O evento de congelamento pode ser iniciado pela injeção de um iniciador de nucleação (por exemplo, pasta de gelo/água) no hidrogel para criar o congelamento que atinge a superfície do hidrogel adjacente ao paciente, o que causa o congelamento da pele do indivíduo. Em outros procedimentos, o ultrassom ou outra energia de nucleação pode ser usada para produzir um evento de congelamento no hidrogel. De acordo com uma forma de realização, aditivos (por exemplo, crioprotetores e/ou INAs) pode ser incorporados em camadas isoladas dentro de um interior do hidrogel, de modo que estas substâncias não se encontrem numa superfície exterior da folha de hidrogel ou almofada de hidrogel e consequentemente não entrem em contato direto com a pele ou outro tecido a ser tratado. Encapsular estas substâncias dentro do hidrogel evita a necessidade de escolher substâncias INA que tenham sido testadas e validadas para serem seguras quando em contato com pele ou o tecido. O hidrogel previsível congelado pode ser aumentado por aditivos, como os INAs.

[0146]A Figura 10A mostra um hidrogel padronizado de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada. As Figuras 10B e 10C são gráficos de concentração de PG (% de PG) versus comprimento para hidrogéis padronizados. Os hidrogéis podem incluir um meio de dispersão de água e volumes de inibidores de nucleação (por exemplo, partículas ou colunas de água/emulsão de PG). A Figura 10A mostra volumes isolados de inibidores de nucleação espaçados em um volume de água. Em algumas formas de realização, uma camada ou folha de hidrogel pode conter colunas de uma emulsão inibidora da nucleação separadas por um volume de água com substancialmente nenhum PG. A água ao redor das colunas pode servir como locais de nucleação de gelo. Os invólucros internos (por exemplo, encapsulantes) podem inibir ou impedir a difusão da emulsão de água/PG. A composição do invólucro interno pode ser selecionada com base na composição da substância contida, e o padrão, número e tamanhos dos volumes inibidores de nucleação localizada podem ser selecionados com base nas características do hidrogel.

[0147]As Figuras 10B e 10C mostram formas de realização com propilenoglico!l (PG) localizadas ao longo do hidrogel, com a concentração do PG variando ao longo do comprimento e largura de uma camada ou de uma folha de hidrogel. As regiões do hidrogel com a concentração mais baixa de PG têm o ponto de fusão/congelamento mais alto e podem, assim, funcionar como regiões de nucleação de gelo. Zonas de congelamento isoladas podem ser formadas na pele adjacente a essas regiões de nucleação de gelo. Outros tipos de agentes crioprotetores ou componentes podem substituir o PG. Por exemplo, PG pode ser substituído ou combinado com PPG, PEG, DMSO ou semelhante.

[0148]Uma outra forma de realização é um hidrogel que contém uma INA colocada uniformemente em todas as áreas onde é desejável a propagação de congelamento de sementes. Além disso, a INA pode ser dispersa exclusivamente dentro de porções interiores de um volume de hidrogel. Por exemplo, o INA pode ser dentro de uma folha de hidrogel de modo que o INA não se estenda a uma superfície da folha, impedindo desse modo o contato entre a INA e a pele. A INA pode semear um evento de congelamento em uma região interior do hidrogel, e o evento de congelamento pode se propagar rapidamente para uma superfície externa do hidrogel, que por sua vez entra em contato com a pele e causa um evento de congelamento na pele.

[0149]As Figuras 11A e 11B são vistas laterais de hidrogéis com regiões de nucleação de gelo. A Figura 11A mostra um material de hidrogel com uma região interior de nucleação de gelo entre as regiões inibidoras de nucleação de gelo superior e inferior. A região de nucleação de gelo pode compreender uma INA e pode ter uma concentração relativamente baixa de depressor de temperatura, se houver. Em uma forma de realização, a região de nucleação de gelo pode ser substancialmente isenta de depressores de temperatura e pode compreender características de nucleação de água e gelo (por exemplo, INAs, partículas de nucleação de gelo ou semelhantes). A região de nucleação de gelo pode ser uma camada, seja uma camada contínua ou como manchas numa camada interior, de modo a ficar totalmente embebida dentro do hidrogel.

[0150]As regiões inibidoras de nucleação de gelo podem ter um ponto de fusão/congelamento menor do que a região de nucleação de gelo e podem incluir volumes de depressores de temperatura, tais como volumes de PG uniformemente ou desigualmente espaçados. O padrão, número e composição das características inibidoras de congelamento podem ser selecionados com base nas características inibidoras da nucleação desejada.

[0151]A Figura 11B mostra um material de hidrogel em multicamadas com camas inibidoras de nucleação de gelo externa e uma camada de nucleação interna de gelo. As camadas inibidoras de nucleação de gelo exteriores podem incluir depressores de temperatura, e a camada interna pode compreender uma elevada concentração de INA (por exemplo, principalmente INA em volume). Por exemplo, as camadas inibidoras de nucleação de gelo exteriores podem ser uma camada de uma solução de PG ou uma camada com uma série densa de volumes de PG, e a camada interna pode compreender principalmente ou totalmente água. Um evento de congelamento pode ser iniciado na camada de nucleação de gelo e depois espalhado através das camadas inibidoras de nucleação de gelo externo.

[0152]O hidrogel pode ser pegajoso no lado do paciente e no lado do aplicador. As superfícies superiores e inferiores pegajosas podem ajudar a manter o contato com a pele e o aplicador do indivíduo e, em algumas formas de realização, ajudam a minimizar ou limitar o movimento do hidrogel durante o tratamento. Um revestimento pode ser usado para evitar a contaminação do hidrogel. Um lado do hidrogel que entra em contato com um revestimento pode ficar pegajoso. Em algumas formas de realização, o hidrogel pode ser uma folha com uma espessura uniforme ou variável com adesivo aplicado a uma ou mais das suas superfícies externas.

[0153]Os hidrogéis podem ser usados nos métodos debatidos em relação com as Figuras 5, 8 e 9A-9C. Por exemplo, no bloco 142 na Figura 5, um hidrogel pode ser aplicado à pele do indivíduo e pode incluir uma INA capaz de formar cristais de gelo na presença de água. A INA pode ser encapsulada dentro de uma estrutura polimérica do hidrogel, tal que a INA não entra em contato direto com a pele como debatido em relação com as Figuras 11A e 11B. O hidrogel e a pele podem ser resfriados para chegar a uma temperatura de resfriamento adequada para congelar a pele. O hidrogel pode incluir um depressor do ponto de congelamento de tal modo que uma primeira temperatura de fusão/congelamento do hidrogel seja menor do que uma segunda temperatura de fusão/congelamento do fluido na pele.

[0154]No bloco 144 da Figura 5, a pele pode ser resfriada até uma temperatura acima da primeira temperatura de congelamento e abaixo da segunda temperatura de congelamento de modo a super-resfriar a pele, e depois de ocorrer uma quantidade pré-determinada de super-resfriamento, a pele é congelada no bloco

146. A temperatura da epiderme pode ser em aumentada acima da primeira temperatura antes do congelamento da derme.

[0155]Com referência ao método 150 na Figura 8, uma substância de hidrogel compreendendo um polímero reticulado e uma INA pode ser aplicada no bloco 154. À INA pode ser incorporada dentro de uma estrutura polimérica para impedir o contato direto entre a INA e a pele. Em algumas formas de realização, uma folha de hidrogel pode ser aplicada à pele do indivíduo. Alternativamente, o hidrogel pode ser injetado na pele. Outras técnicas podem ser usadas para aplicar hidrogéis, que podem ser cremes, géis, etc. No bloco 156, a pele é resfriada. No bloco 158, o evento de congelamento pode ser iniciado usando um ou mais cristais de gelo. Em outras formas de realização, a energia é usada para quebrar as estruturas contendo INAs para liberar uma quantidade suficiente da INA para produzir um evento de congelamento.

3. Lipossomas

[0156]O transporte lipossômico de substâncias para o tecido pode ser usado para fornecer substâncias ao tecido específico de uma maneira mais eficaz do que apenas aplicando as substâncias a uma superfície da pele. Como um lipossoma é lipofílico, ele pode ser absorvido pelo menos no estrato córneo e pode então liberar uma substância dentro do lipossoma em um local ou profundidade específicos no tecido do indivíduo. Os lipossomas podem reter a água “baldes” significantes que aumentam o teor de água da pele quando o lipossoma se decompõe, e tornam a proteção mais contra congelamento mais previsível quando usada com quantidades significantes de crioprotetor na água do lipossoma. A hidratação da pele em lipossomas pode ser mais eficaz do que a aplicação direta de água na superfície da pele, visto que o estrato córneo é normalmente hidrofóbico.

[0157]Um lipossoma topicamente aplicado pode acentuar o contato térmico entre o aplicador/pele e pode fornecer liberação controlada de agentes (por exemplo, crioprotetor, INAs, etc.), e os lipossomas podem penetrar no estrato córneo melhor do que água ou água misturada com um crioprotetor. Adicionalmente, os lipossomas podem liberar agentes diferentes para localizações diferentes, assim, permitindo transferência direta de agentes às células alvo específicas. Em uma forma de realização, o lipossoma contém um crioprotetor (por exemplo, propilenoglicol) e pode ser rompido para liberar o crioprotetor. Em uma outra forma de realização, o lipossoma libera seletivamente um INA para fornecer capacidade de congelamento controlada através do tecido específico.

[0158]De acordo com formas de realização onde congelamento é desejado, substâncias (por exemplo, INAs, crioprotetor, etc.) podem ser incorporadas em lipossomas, tal que os lipossomas, de maneira controlável, podem liberar as substâncias na pele. Especificamente, os lipossomas podem ser formulados para manter sua estrutura quando penetram na pele para minimizar, limitar ou substancialmente prevenir a liberação de substâncias. Quando lipossomas suficientes se acumulam em um certo tecido ou camada da pele desejado, uma quebra “sob comando” dos lipossomas pode ser iniciada para ativar uma liberação de rompimento dos agentes embebidos. Em algumas formas de realização, o lipossoma pode conter um INA para iniciar os eventos de congelamento. Métodos de acionamento para quebrar lipossomas incluem o uso de temperatura (por exemplo, ciclização de temperatura), ultrassom ou um agente de limpeza para romper ou quebrar o encapsulamento lipídico dos lipossomas. Um aplicador pode incluir aquecedores para o aquecimento do sítio de tratamento para causar liberação dos agentes, pode incluir transdutores para liberar energia mecânica na forma de ondas de ultrassom, ou pode incluir outros elementos para quebrar lipossomas para realizar os métodos debatidos em relação às Figuras 5 e 8.

[0159]Os lipossomas podem apresentar composições selecionadas com base, por exemplo, em uma taxa de agente liberação, estabilidade e/ou outras características desejadas. Em algumas formas de realização, a taxa de liberação do agente pode ser aumentada por meio da aplicação de energia, tal como ultrassom, calor ou outra energia adequada para quebrar lipídeos que capturam os agentes. Por exemplo, um meio pode incluir primeiros lipossomas para liberar crioprotetores à epiderme e segundos lipossomas para liberar INAsS à derme. Uma vez que os primeiros lipossomas são absorvidos pela epiderme, eles podem liberar o crioprotetor para proteger a epiderme. Depois que os segundos lipossomas passaram através da epiderme e foram absorvidos pelo derme, os mesmos liberaram o INA no tecido dérmico. Após o resfriamento do sítio de tratamento até uma temperatura abaixo de um ponto de fusão/congelamento da pele, o INA pode causar um congelamento previsível no tecido dérmico. Consequentemente, cada agente pode ser liberado às localizações específicas usando lipossomas. Os meios lipossômicos podem ser usados antes, durante e/ou depois de uma sessão de tratamento. Em alguns procedimentos, um meio tópico é aplicado à superfície da pele para liberar crioprotetor ao tecido superficial antes do resfriamento. Um outro meio (por exemplo, meio com um INA) pode ser injetado no tecido mais profundo, uma vez que o tecido é resfriado, e está pronto para o congelamento.

4. Emulsões

[0160]As emulsões são uma classe de sistemas dispersos compreendendo dois líquidos imiscíveis e podem conter gotículas líquidas, que compreendem a fase dispersa, dispersas em um meio líquido, que é a fase contínua. As emulsões podem ser emulsões óleo-em-água (O/W), emulsões água-em-óleo (W/O), emulsões óleo- em-óleo (O/O) ou nanoemulsões. As nanoemulsões são desejáveis, visto que podem penetrar na epiderme e derme ao longo das aberturas dos folículos pilosos e aberturas dos poros da pele. A Figura 12A mostra um emulsificante ou tensoativo com uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica. A Figura 12B mostra um agente (por exemplo, agente com base em óleo) capturado pelos emulsificantes para separar o agente e água. As Figuras 13A e 13B mostram emulsões óleo-em-água e água-em- óleo. Referindo-se à Figura 13A, a emulsão inclui gotículas de óleo que podem compreender os mesmos agentes ou agentes diferentes. Em um emulsão de agente único, cada gotícula pode compreender o mesmo agente. Em uma emulsão de múltiplos agentes, agentes diferentes (por exemplo, meios dispersos) podem ser igual ou desigualmente dispersos no meio de dispersão. O meio disperso pode incluir gotículas contendo um ou mais crioprotetores, INAs, analgésicos, agentes ou semelhantes.

[0161]A Figura 14 é uma tabela com temperaturas de ponto de fusão/congelamento para gorduras. As gorduras podem ser óleos naturais adequados para emulsões O/W e podem apresentar pontos de fusão relativamente altos. Por exemplo, as gorduras podem apresentar pontos de fusão/congelamento acima de 0 ºC e podem ser usadas em emulsões.

E. Testes e Métodos de Tratamento

[0162] Testes de bancada ex-vivo com pele usando ciclos de tratamento mostram a imprevisibilidade de super-resfriamento da pele e congelamento controle preciso com INAs. Em um teste, um termopar foi colocado entre uma camada de ligação (meio de ligação) e a pele para detectar o congelamento. Uma camada de ligação de apenas água foi testada para confirmar que não há congelamento do tecido sem um INA. Os dados de temperatura do termopar de cinco testes, incluindo dois testes com apenas com água (onde nenhum congelamento ocorreu) e três testes usando um INA (onde três congelamentos separados ocorreram), foram conduzidos para mostrar os efeitos de INAs e a praticabilidade do conceito de congelamento controlado.

[0163]As Figuras 15A e 15B mostram os resultados dos testes: com INAs, a pele foi previsivelmente inoculada de forma constante e congelada três vezes distintas, ao passo que sem INAs a pele tendia a meramente super-resfriar e não congelava nas duas vezes separadas que um INA não foi usado. A Figura 15A mostra um exemplo de perfil de tratamento designado para super-resfriamento a -2 ºC durante 3 minutos e para ativar o congelamento a -5 ºC. A Figura 15B mostra três testes com INAs e eventos de congelamento de ocorrência curta depois de 200 segundos e o aumento da temperatura associado causado pelo calor de fusão, o que faz com que a temperatura medida aumente de cerca de -1 ºC a cerca de 0 ºC. Um aparelho de resfriamento de superfície não invasivo foi usado para realizar os testes debatidos em relação às Figuras 15A e 15B e o INA foi uma solução de SNOMAXG/água.

[0164]A Figura 16 mostra um exemplo de perfil de temperatura de ciclo de tratamento e uma resposta da temperatura do sensor térmico na interface de superfície-tecido do aplicador. Uma temperatura alvo de uma superfície controlada por temperatura do aplicador (mostrado na linha tracejada) pode ser diminuída em uma taxa pré-determinada e depois mantida constante em um valor pré-ajustado. Um ou mais sensores podem monitorar a temperatura na interface de contato. A saída a partir dos sensores pode ser usada para controlar precisamente a execução do congelamento, de modo a maximizar as mudanças celulares com um propósito terapêutico, enquanto se inibe, limita ou minimiza efeitos colaterais adversos do tratamento. Também pode ser desejável controlar o grau de congelamento da pele até a camada epidérmica-dérmica, camada dérmica-subcutânea ou outras profundidades específicas. Um grau de congelamento desejado pode ser obtido com base no conhecimento da temperatura do ponto de congelamento do tecido em massa. Nos eventos de congelamento, tecido passa pela nucleação e crescimento de gelo (mudança de fase exotérmica). Una mudança de fase exotérmica é quando o sistema libera calor às adjacências (por exemplo, mudança de um líquido para um sólido) durante a mudança de fase. O congelamento é um evento exotérmico, que libera calor durante um período de tempo muito curto e esta liberação de calor pode ser um indicador confiável de congelamento da pele. Sensores térmicos podem ser usados para detectar o calor liberado pela mudança de fase associada com um evento de congelamento. Quando o tecido está em um estado estacionário super-resfriado, um sensor térmico (por exemplo, elemento 167 na Figura 2) na localização de contato superfície-tecido do aplicador pode detectar que a temperatura é estável, sem quaisquer mudanças ou picos de temperatura repentinos substanciais. Quando o tecido super-resfriado congela, o calor liberado é capturado pelo sensor como um aumento repentino de temperatura. A Figura 15B mostra os aumentos de temperatura nos testes 2, 3, e 5 correspondentes ao calor liberado.

[0165]A Figura 17 mostra a temperatura definida da superfície do aplicador (mostrado na linha tracejada) diminuída em uma taxa constante e depois mantida em um valor geralmente constante. A temperatura na interface de aplicador-tecido é detectada pelo sensor térmico e mostrada na linha cheia). Depois que o tecido alvo é super-resíriado, um evento de congelamento pode ser iniciado. O sensor de temperatura pode detectar o aumento de temperatura associado com o calor de fusão e o aumento detectado na temperatura pode ser identificado como uma mudança na fase. Várias mudanças na temperatura podem ser usadas para monitorar o tecido e detectar as mudanças de fase. Alguns métodos podem incluir super-resfriamento e uso de pontos definidos de congelamento para tratar intencionalmente o tecidos em temperaturas abaixo de zero. A temperatura do tecido pode ser diminuída em um tempo desejado durante o tratamento para controlar o início do congelamento. Os ciclos de descongelamento podem ser incluídos em qualquer ciclo de tratamento para aquecer o tecido em uma taxa desejada para proteger ou acentuar a lesão do tecido.

[0166]Um ciclo de tratamento pode ser determinado por meio da seleção dos parâmetros de super-resfriar, parâmetros de congelamento e parâmetros de descongelamento. Os parâmetros de super-resfriamento podem incluir perfis de resfriamento, temperaturas alvo e/ou períodos de tempo. Um perfil de resfriamento pode incluir uma taxa de resfriamento para redução para atingir a temperatura de super-resfriamento. O tecido alvo pode ser mantido em uma temperatura de super- resfriamento alvo abaixo de zero durante o período de tempo de super-resfriamento sem mudança de fase.

[0167]Os parâmetros de congelamento podem incluir perfis de resfriamento para manter o tecido no estado congelado e/ou períodos de tempo para manter o tecido congelado. Os parâmetros de congelamento podem ser selecionados para aumentar ou diminuir a lesão térmica. Depois da conclusão do período de tempo de congelamento, o tecido resfriado pode ser aquecido usando um ciclo de descongelamento.

[0168]Os parâmetros de super-resfriamento, parâmetros de congelamento e/ou parâmetros de descongelamento podem ser obtidos experimentalmente ex vivo e/ou in vivo. Por exemplo, testes em seres humanos in vivo mostraram que a pele pode ser super-resfriada até temperaturas abaixo de zero, por exemplo, tais como - ºC, sem mudança de fase. Quando a temperatura é diminuída o suficiente, o tecido congelará. Foi experimentalmente estabelecido que o tecido da pele humana, frequentemente, congelará espontaneamente em torno de -25 ºC. A temperatura do congelamento espontâneo depende das características do tecido, tais como teor de água do tecido, estrutura celular , etc.

[0169]A Figura 18 mostra um ciclo de tratamento exemplar para super- resfriamento controlado e para congelamento controlado. Gradientes de temperatura dentro do tecido durante os protocolos de resfriamento podem ser estimados por modelagem por transferência de calor biotérmico, testes experimentais, ou uma combinação dos mesmos. A modelagem por transferência de calor pode ser usada para prever os gradientes de temperatura dentro do tecido versus tempo durante um ciclo de tratamento. O volume do tecido, profundidade do tecido e outra informação sobre o tecido em temperaturas abaixo de zero podem ser calculados. Por exemplo, um aplicador plano pode resfriar a pele para super-resfriar o tecido alvo entre 0 ºC a- ºC, 0 ºC a -12 ºC, 0 ºC a -10 ºC, 0 “C a -8 ºC ou outras faixas de temperatura adequadas para resfriar o tecido alvo até uma temperatura igual ou menor do que cerca de -20 ºC, -15 ºC, -13ºC,-12ºC,-11ºC,-10ºC,-8ºC,-6ºC,-5ºC,-4ºC,-3"C, -2ºC,-1ºC ou 0 ºC. O tecido alvo pode atingir um estado estacionário geral em que o calor do corpo do indivíduo compensa a retirada de calor continuada a partir da superfície da pele. A superfície controlada por temperatura do aplicador pode ser mantida em uma temperatura adequada menor do que a temperatura da massa desejada do tecido alvo durante o período de super-resfriamento. Para congelar o tecido super-resfriado, uma temperatura do aplicador pode ser ainda diminuída para redução, por exemplo, até um ponto de fusão/congelamento de um meio na pele, um ponto de congelamento de um agente na pele ou um ponto de congelamento da pele por si só.

[0170]As Figuras 19A a 19E são vistas em seção transversal de um aplicador de resfriamento aplicado a um sítio de tratamento e modelagem térmica. A Figura 19A mostra o sítio de tratamento no início de um super-resfriamento do ciclo de resfriamento quando o tecido superficial começa a ser super-resfriado. As Figuras 19B a 19E mostram a quantidade de tecido super-resfriado que aumenta com o passar do tempo até que a epiderme/derme total subjacente a um placa de resfriamento é super- resfriada, enquanto a camada subcutânea não é super-resfriada. (O tecido da pele que é super-resfriado é cinza e o tecido não super-resfriado é preto.) O tecido super- resfriado pode estar em uma temperatura dentro de uma faixa de cerca de 0 "Ca- 20 ºC. O modelo para resfriar a pele é fundamentado em um aplicador de placa plana

(com um perfil de tratamento que reduz em 1 ºC/s e uma etapa de espera em uma temperatura alvo de -20 ºC) para prever que a pele com uma camada epidérmica de 0,1 mm e uma camada dérmica de 2 mm, que estão acima de uma camada subcutânea de 1,0 cm (10 mm), pode ser completamente super-resfriada dentro de 90 segundos. Para congelar a região subjacente total das camadas epidérmicas/dérmicas, o congelamento da pele pode ser acionado para ocorrer em 90 segundos ou depois de 90 segundos de super-resfriamento. Para congelar apenas uma parte da epiderme/derme subjacente, o congelamento da pele pode ser acionado para ocorrer antes de 90 segundos (por exemplo, depois de 45, 60 ou 75 segundos de super-resfriamento). O início do evento de congelamento pode ser atrasado durante um período de tempo curto (por exemplo, alguns segundos) depois que a temperatura de congelamento é atingida, devido ao tempo que leva para resfriar o tecido até uma temperatura mais baixa definida e o tempo que leva para um evento de nucleação de gelo ocorrer, assim, pode ser necessário acrescentar algum tempo adicional a partir de um momento em que um mergulho em temperatura é iniciado até que um evento de descongelamento seja iniciado, para resultar em uma duração de tempo desejada em que o tecido está em um estado parcialmente congelado. Para a pele, aproximadamente 15 segundos, 20 segundos ou 30 segundos podem ser tempos de retardo médios a partir do início de um mergulho de temperatura até a ocorrência do evento de congelamento.

[0171] Quando um evento de congelamento é iniciado, a derme e epiderme totais subjacentes ao aplicador podem não ser completamente congeladas. Isto ocorre pelo ato de que ainda no estado estacionário (por exemplo, quando a extração de calor pelo aplicador equilibra o aquecimento a partir do tecido subdérmico e fluxo sanguíneo) a temperatura de massa do tecido não é fria o suficiente para absorver todo o calor de fusão a partir do evento de congelamento, de modo a obter um tecido 100 % congelado. Conforme o calor de fusão é liberado durante o evento de congelamento, a temperatura de massa do tecido é elevada até um nível próximo a, por exemplo, O ºC, tal que o congelamento adicional é interrompido (extração de calor significante adicional ausente pelo aplicador) e a pele é apenas parcialmente congelada quando o equilíbrio é estabelecido. A temperatura da placa de resfriamento pode ser ajustada para compensar o calor de fusão ou outro aquecimento natural associado com o corpo do indivíduo. Sem limitar a invenção a uma teoria, acredita-se que a pele precisaria ser super-resfriada até uma temperatura em torno de -70 ºC para a pele congelar totalmente e permanecer completamente congelada durante um evento de congelamento, mas, tal temperatura de super-resfriamento baixa é altamente indesejável, pelo fato de que resultariam eventos adversos severos, particularmente, à epiderme.

[0172]As Figuras 20A a 20F ilustram os estágios de um método de congelamento de tecido sem super-resfriamento. Em geral, um aplicador pode ser aplicado a um sítio de tratamento depois de aplicar um agente de ligação ao aplicador e/ou sítio de tratamento. O aplicador pode congelar uma região da pele, enquanto se limita ou evita o super-resfriamento, conforme debatido abaixo.

[0173]A Figura 20A mostra um meio de ligação 209 (por exemplo, água, gel de ligação, etc.) localizado ao longo de uma superfície controlada por temperatura 211 do aplicador. A camada do meio de ligação pode ser formada por meio da aplicação de água à superfície controlada por temperatura 211, que pode ser resfriada até uma temperatura menor do que cerca de -20 ºC, -15 ºC, -10 ºC ou uma outra temperatura adequada para congelar a maioria ou todo o meio de ligação 209. A superfície controlada por temperatura 211 depois pode ser aquecida até uma temperatura mais alta (por exemplo, -3 ºC, -2 ºC ou -1 ºC) adequada para aplicar o aplicador ao sítio de tratamento.

[0174]A Figura 20B mostra uma camada superior congelada 215 e uma camada inferior líquida 217 do meio de ligação depois que o aplicador foi aplicado ao sítio de tratamento 213. A pele aquecida pode entrar em contato com o gel da camada líquida 217, enquanto a camada do meio de ligação congelado entra em contato com a superfície controlada por temperatura 211 e permanece congelada. A superfície controlada por temperatura 211 pode ser mantida em uma temperatura adequada para manter a camada superior congelada 215 e a camada inferior líquida 217.

[0175]A Figura 20C mostra a superfície controlada por temperatura 211 mantida em baixa temperatura (por exemplo, -1 ºC, -2 ºC, -3 ºC, etc.) durante um período de tempo pré-determinado para resfriar a pele até uma temperatura próxima a seu ponto de fusão/congelamento. Durante este período de espera, uma porção do meio de ligação que é congelada pode aumentar levemente em volume, desse modo, aumentado a espessura da camada 215. A temperatura da superfície controlada por temperatura pode ser diminuída ou elevada para aumentar ou diminuir a espessura da camada congelada 215, enquanto se mantém uma camada líquida 217. Em alguns procedimentos, a superfície controlada por temperatura 211 pode ser mantida em uma temperatura dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -2 “ºC a cerca de -12ºC, cerca de -4 “C a cerca de -10 ºC ou outras faixas de temperatura adequadas. Por exemplo, a superfície controlada por temperatura 211 pode ser mantida em uma temperatura de cerca de -6 ºC, -8 ºC ou -10 ºC. Conforme a temperatura é reduzida e/ou mantida diminuída, a frente de congelamento do meio de ligação se move em direção à pele até que substancialmente toda ou a camada total do meio de ligação/gel esteja congelada.

[0176]A Figura 20D mostra a camada total do meio de ligação 209 em um estado congelado. A superfície da pele que entra em contato com o meio de ligação 209 pode ser diminuído ao seu ponto de congelamento. Devido ao contato íntimo da pele com os cristais de gelo no gel de ligação congelado 209, a pele congelará progressivamente ao invés de super-resfriar.

[0177]A Figura 20E mostra um frente de congelamento 221 e um volume congelado de tecido. A frente de congelamento 221 pode se mover mais profundamente no indivíduo até que um volume de tecido desejado seja congelado.

[0178]A Figura 20F mostra a superfície controlada por temperatura 211 mantida em uma temperatura de cerca de -8 ºC durante 2 minutos para produzir o volume ampliado de tecido congelado. O volume congelado de tecido pode parar o aumento e se tornar constante quando o estado estacionário é estabelecido. Nos tratamentos faciais, a pele pode ser congelada sem afetar os músculos subjacentes e tecido subcutâneo. Em alguns tratamentos, o aplicador pode congelar a pele sem afetar o tecido subcutâneo para limitar ou evitar modificação dos contornos da pele no sítio de tratamento. Em outros tratamentos, o tecido subcutâneo pode ser congelado, por exemplo, para inibir, romper ou reduzir células ricas em lipídeos subcutâneas para contornar o sítio de tratamento. Por exemplo, o aplicador pode tratar acne e também pode contornar ou não contornar o tecido em uma sessão única.

[0179]A temperatura da superfície controlada por temperatura 211 pode ser aumentada até 18 ºC, 20 ºC ou 22 ºC em uma taxa de 1 ºC/s, 2 º*C/s ou 3 ºC/s. Isto descongelará rapidamente o tecido para minimizar ou limitar dano adicional às células. Por exemplo, a pele pode ser resfriada em uma taxa de 0,25 *C/s, mantida em uma temperatura alvo de -8 ºC durante 2 minutos e depois descongelada em uma taxa de 2 ºC/s. Outras taxas de resfriamento, temperaturas alvo e taxas de descongelamento podem ser selecionadas com base no nível desejado de congelamento, lesão térmica, etc.

[0180]O tecido alvo pode ser congelado mais vezes do que o tecido não alvejado. Ciclos de congelamento-descongelamento repetitivos danificam ou matam eficazmente o tecido pelo fato de que, além de sofrer múltiplo ciclos de efeito de solução deletério e dano mecânico ao cristal de gelo, a integridade da membrana celular será comprometida depois do primeira ciclo de congelamento- descongelamento, tornando a mesma uma barreira menos eficaz para a propagação do congelamento em ciclos de congelamento-descongelamento subsequentes, e as células estão muito mais suscetíveis à formação de gelo intracelular letal nos ciclos de congelamento-descongelamento subsequentes. Em algumas formas de realização, o tecido alvo pode ser congelado várias vezes em uma sessão de tratamento única, enquanto se congela o tecido não alvejado, tal como a epiderme, apenas uma vez. Adicionalmente, o tecido alvo pode ser congelado várias vezes sem o super-resfriamento de qualquer tecido. Em alguns procedimentos, a derme é repetidamente congelada para lesionar ou destruir as glândulas alvo sem congelar repetidamente a epiderme.

[0181]A Figura 21 é um gráfico de temperatura versus tempo para o congelamento da pele várias vezes, de acordo com uma forma de realização da tecnologia divulgada. Depois que uma camada do meio de ligação congelado é criada a -15ºC, a superfície controlada por temperatura do aplicador é aquecida a -2 ºC para resfriar a pele usando técnicas debatida em relação às Figuras 20A a 20F. Em seguida, o evento de congelamento acontece, enquanto a interface pele-aplicador é mantida em uma temperatura de cerca de -2 ºC (indicada pelo “”). A superfície controlada por temperatura depois é resfriada a -10 ºC e o evento de congelamento é mantido a -10 ºC durante um período de tempo (por exemplo, 1 minuto, 2 minutos, etc.). A Figura 21 mostra um período de espera de 1 minuto. Em seguida, a temperatura do aplicador é elevada a -1,5 ºC durante cerca de 35 segundos. Neste temperatura, a epiderme, que está em contato com o meio de ligação, pode permanecer congelada. A derme descongela devido ao calor interno do corpo e, em particular, calor a partir do fluxo sanguíneo que perfunde a derme. Em seguida, o aplicador é re-esfriado a -10 ºC ou uma outra temperatura adequada para recongelar a derme. O segundo evento de congelamento pode ser mantido durante um período de tempo, tal como 1 minuto, 2 minutos, etc. Se desejado, a derme pode ser descongelada novamente por meio do aquecimento do aplicador a -1,5 “C e novamente recongelamento a -10 ºC, enquanto se mantém a epiderme em um estado não descongelado congelado. As temperaturas de descongelamento, taxas de aquecimento, taxas de resfriamento, duração dos eventos de congelamento e temperaturas de recongelamento podem ser selecionadas com base no número desejado de recongelamento e severidade das lesões térmicas.

[0182]Pelo fato de que a epiderme nunca é descongelada usando este protocolo de tratamento, uma taxa maior de congelamento apresentará um efeito de dano muito menor na epiderme. No segundo ou ciclos de congelamento- descongelamento subsequentes, uma taxa de congelamento muito maior pode ser usada para a transição de uma temperatura de descongelamento (por exemplo, - 1,5 ºC, -1 ºC, 0,5 ºC, etc.) para uma temperatura de recongelamento (por exemplo, - 8 ºC, -10ºC,-12ºC), e isto pode ainda aumentar a probabilidade de formação de gelo intracelular na derme, conforme explicado adicionalmente abaixo.

[0183]A abordagem de congelamento repetido permite controle completo sobre a maioria ou todas ou algumas variáveis que governam a viabilidade do tecido pós-descongelamento. Estas variáveis incluem, sem limitação, a taxa de congelamento da pele, temperatura alvo, duração do congelamento e taxa de aquecimento. A taxa de congelamento da pele não é tão controlável usando outras abordagens quando a pele é substancialmente super-resfriada, pelo fato de que um evento de congelamento macroscópico acontece quase que instantaneamente (durante um período de alguns segundos) quando a pele é nucleada ou inoculada com gelo quando a pele está em um estado super-resfriado. Sem limitar a invenção a uma teoria, acredita-se que a taxa de congelamento é importante, pelo fato de que em um procedimento em que a formação de gelo no espaço extracelular é acionada a -2 ºC, se o tecido depois é lentamente resfriado a -10 ºC, teria tempo suficiente para água intracelular se difundir e entrar no espaço extracelular ao longo de um gradiente de concentração. Isto faz com que a concentração intracelular do soluto seja aumentada e abaixe a temperatura de fusão/congelamento intracelular, desse modo, ajudando a reduzir a probabilidade de formação de gelo intracelular letal nas temperaturas mais frias. Entretanto, se a pele é ativada para congelar a -10 ºC (com uma janela de super- resfriamento ampla), não teria tempo suficiente para a desidratação celular e, assim, nenhuma redução no ponto de congelamento intracelular. Portanto, em uma temperatura de super-resfriamento mais fria (-10 ºC), a formação de gelo intracelular e dano celular aumentado associado são mais prováveis. Uma grande quantidade de super-resfriamento foi demonstrada estar correlacionada com maior risco de formação de gelo intracelular, o que, algumas vezes, é desejável, mas, em outros exemplos, pode ser indesejável, dependendo de qual tecido é e não é alvo.

[0184]Conforme debatido em relação às Figuras 20A a 20F e 21, os métodos de tratamento divulgados neste relatório podem fornecer controle completo sobre todos os parâmetros de congelamento-descongelamento sem permitir super- resfriamento da pele substancial que congela quantidades maiores de tecido em períodos de tempo mais rápidos em relação aos procedimentos que não utilizam super-resfriamento. Quando os efeitos associados de quebra de tecido aumentada ou dano em períodos de tempo mais curtos com o super-resfriamento são de interesse terapêutico particular, um nível de super-resfriamento da pele pré-determinado com uma duração pré-determinada pode ser obtido. Um congelamento da pele pode ser acionado quando uma temperatura do aplicador, meio de ligação e pele são ainda resfriados, por exemplo, em uma quantidade pré-determinada (por exemplo, menor do que 1 ºC, 2ºC, 3ºC, ou 4 ºC). Por exemplo, o aplicador pode ser mantido em uma temperatura levemente mais fria do que o ponto de congelamento do meio de ligação selecionado, que contém uma substância de nucleação de gelo e depressor de ponto de congelamento, para garantir que uma camada do meio de ligação que entra em contato com o aplicador seja congelada. Por meio do controle da espessura da camada do meio de ligação, o gradiente de temperatura através da camada do meio de ligação pode resultar em uma temperatura levemente mais quente do que seu ponto de congelamento e, assim, o meio de ligação descongelado pode permanecer em contato com a pele. Em algumas formas de realização, o meio de ligação pode ser um hidrogel, pelo fato de que os hidrogéis podem ser formulados para apresentar espessuras precisas.

[0185]A Figura 22A mostra um meio de ligação líquido que pode servir como um isolante para a inoculação de gelo da pele, desse modo, permitindo que a pele seja super-resfriada. Para ativar um congelamento da pele, o aplicador pode ser resfriado em alguns graus para congelar adicionalmente o volume total do meio de ligação. Conforme mostrado na Figura 22B, este processo altera o perfil de temperatura para a esquerda do ponto de congelamento do meio de ligação. Quando os cristais de gelo no meio de ligação atingem a pele, a pele super-resfriada pode congelar imediatamente ou em um período de tempo curto.

[0186]A Figura 23 mostra temperaturas de congelamento para concentrações variadas de PG na água. As Figuras 24A a 24F mostram os estágios de um método para super-resfriar a pele a -13 ºC, mantendo a temperatura durante 3 minutos e depois iniciando um evento de congelamento a -15 ºC usando um meio de ligação compreendendo 26 % em volume de PG com uma temperatura de congelamento de cerca de -11,5 ºC. A concentração da solução de PG pode ser selecionada com base na temperatura desejada para iniciar um evento de congelamento.

[0187]Referindo-se às Figuras 24A a 24F, o meio de ligação pode ser aplicado ao aplicador e a pele. O aplicador é resfriado diminuindo uma temperatura de uma superfície controlada por temperatura para congelar o meio de ligação e depois é aquecido aumentando para -13 ºC. A manutenção da temperatura a -13 ºC garantirá que pelo menos uma camada de meio congelado permanece em contato com o aplicador. O meio de ligação em um estado líquido é aplicado à superfície da pele. O aplicador é aplicado ao meio de ligação líquido sobre a pele e depois resfíria o meio de ligação e a pele para congelar o tecido alvo. Por meio da seleção da composição do meio de ligação (por exemplo, concentrações de PG, glicerol, etc.), os pontos de fusão/congelamento podem ser selecionados, o que resulta em temperaturas desejadas para super-resfriar a pele, enquanto se fornece uma camada fina do meio de ligação congelado (por exemplo, uma camada congelada sobre a superfície do aplicador) e uma camada fina do meio de ligação líquido (por exemplo, uma camada líquida sobre a superfície da pele).

[0188]A Figura 24A mostra uma camada do meio de ligação congelado 231 conduzido pelo aplicador. Um portador na forma de uma toalha de papel embebida com 26 % em volume de PG/água pode ser colocado sobre a superfície controlada por temperatura 211. A superfície controlada por temperatura 211 pode ser pré- resfriada para congelar rapidamente o meio de ligação 231, uma vez que a toalha de papel é aplicada. Em outros procedimentos, o meio de ligação é disperso, pulverizado ou, de outro modo, aplicado diretamente à superfície controlada por temperatura 211.

[0189]A Figura 24B mostra um outro portador na forma de uma toalha de papel embebida com 26 % em volume de PG/água (na temperatura ambiente) aplicado à pele do indivíduo. A camada do meio de ligação líquido 233 (por exemplo, 26 % de PG/água) sobre a pele pode ser espessa o suficiente para prevenir o contato direto entre o meio de ligação congelado 231 e a pele do indivíduo após a colocação do aplicador. Adicionalmente, o meio de ligação líquido 233 ajuda a aperfeiçoar um conforto do paciente quando se coloca o meio de ligação congelado 231 sob o meio de ligação 233.

[0190]A Figura 24C mostra o aplicador depois que o meio de ligação congelado 231 foi colocado em contato com o meio de ligação 233 na temperatura ambiente. A espessura e a temperatura do meio de ligação líquido 233 podem ser selecionadas, tal que será fundida apenas porção do meio de ligação congelado 231, de modo a manter uma camada fina do meio de ligação congelado 231 ao longo da superfície controlada por temperatura 211. Um sistema de controle pode controlar o aplicador para manter uma temperatura de superfície do aplicador em uma temperatura alvo, tal como -13 ºC, que está abaixo do ponto de congelamento (- 11,5ºC) de 26 % de PG.

[0191]O aplicador pode extrair calor contínua ou intermitentemente para aumentar gradualmente o volume do meio de ligação congelado durante um período de espera. A Figura 24D mostra a camada espessa do meio de ligação congelado

231. O meio de ligação 233 que entra em contato com a pele pode permanecer em um estado líquido e permanecer próximo, mas abaixo de sua temperatura de congelamento de -11,5ºC.

[0192]A Figura 24E mostra a frente de congelamento 221 que se move para a superfície da pele, conforme o meio de ligação é esfriado. Quando o meio de ligação em contato com a pele é congelado, a pele super-resfriada será inoculada e congelada rapidamente durante um período de alguns segundos. Por exemplo, a temperatura do aplicador pode ser reduzida até uma temperatura de cerca de -15 ºC, -14 ºC, ou - 13 ºC, de modo a congelar o volume do meio de ligação total (isto é, meio de ligação 231, 233) e, assim, acionar um evento de congelamento na pele.

[0193]O evento de congelamento pode ser acionado por uma temperatura em alguns graus mais fria do que a temperatura de super-resfriamento. Em um procedimento, a pele pode ser resfriada até uma temperatura de super-resfriamento de -13 ºC, enquanto ainda permanece capaz de ativar um congelamento em uma temperatura apenas levemente menor, tal como -15 “ºC. Esta temperatura de “mergulho” de 2 graus é muito menor do que aquela exigida por técnicas convencionais que não usam um meio de ligação contendo cristais de gelo que entram em contato com a pele (que são da ordem de cerca de 10 graus) e serve como um agente de inoculação de gelo na pele para acionar um evento de congelamento previsível. Para qualquer temperatura final máxima fornecida para o aplicador, uma temperatura de mergulho menor pode resultar em um volume super-resfriado maior e, no tempo do congelamento do tecido, o volume congelado também será maior em comparação a um tratamento com uma temperatura de mergulho maior. Depois que o tecido foi congelado em uma duração de tempo desejada, o aplicador pode aquecer o tecido para inibir ou limitar outra quebra, lesão, etc. Ciclos de aquecimento e resfriamento podem ser repetidos diversas vezes em qualquer ordem para afetar termicamente o tecido alvo.

[0194]A Figura 24F mostra o volume total do meio de ligação na interface aplicador-pele e tecido subjacente em um estado congelado. O aplicador pode ser resfriado ou aquecido para aumentar ou diminuir o volume do tecido congelado.

[0195]A Figura 25 é um gráfico de temperatura versus tempo para super- resfriar e congelar o tecido. A pele pode ser resfriada a -20 “C e, depois, um congelamento é iniciado a -25 ºC por meio da seleção de um gel de PG 37 % em volume que apresenta um ponto de congelamento de -19 ºC. Após o congelamento da pele, o aplicador pode aquecer rapidamente a epiderme e manter a mesma em uma temperatura suficientemente alta para manter a epiderme descongelada. Por exemplo, a epiderme pode ser mantido em uma temperatura de 1,5 ºC ou 2 "ºC, Isto maximizes a exposição de congelamento dérmico subjacente para aumentar o dano dérmico e limita ou minimiza a exposição de congelamento epidérmico para reduzir o dano epidérmico. Consequentemente, o aquecimento pode ser usado para minimizar, limitar ou, substancialmente, prevenir as lesões térmicas que levam à hipopigmentação (clareamento da pele), hiperpigmentação (escurecimento da pele), e/ou outros efeitos indesejáveis.

[0196]A pele pode ser resfriada até uma temperatura acima do ponto de congelamento do meio de ligação, de modo a acionar um evento de congelamento. Quando o tecido é super-resfriado a -13 ºC com um meio de ligação que apresenta uma temperatura de congelamento levemente mais quente (por exemplo, uma temperatura de congelamento de -11,5 ºC), a pele não será inoculada em temperaturas significantemente mais quentes do que -13 ºC. Em alguns procedimentos, pode ser desejável iniciar um congelamento da pele nas temperaturas mais altas para minimizar ou limitar a lesão ao tecido epidérmico durante o evento de congelamento. Para atender a esta necessidade, um ponto de fusão/congelamento com temperatura mais alta pode ser obtido por meio da diluição do meio de ligação a uma concentração menor de um depressor de ponto de congelamento. A temperatura de fusão/congelamento do meio de ligação pode ser elevada a uma quantidade suficiente para ativar um congelamento em uma temperatura bem acima da temperatura de super-resfriamento. Brevemente, o super-resfriamento no tempo t1 pode ser realizado por meio da escolha de um meio de ligação que apresenta uma temperatura de congelamento menor do que aquela no tempo t1. Depois do super- resfriamento, a temperatura do aplicador aumenta até uma temperatura mais alta no tempo t2. Um volume de água pode ser liberado no meio de ligação para diluir o mesmo, garantindo que o meio de ligação diluído apresenta um ponto de congelamento mais quente do que a temperatura em t2. Isto acionará um congelamento no meio de ligação diluído para acionar rapidamente um congelamento da pele. Um congelamento sob comando relativamente quente no meio de ligação diluído super-resfriado pode ser acionado usando, por exemplo, energia (por exemplo, ultrassom), sondas de baixa temperatura (por exemplo, uma sonda-dedo fria extremamente pequena) e/ou um INA.

[0197]A Figura 26 é um gráfico de temperatura versus tempo para um procedimento que cicliza duas vezes para super-resfriar o tecido e, depois, aciona um congelamento. Em geral, o tecido pode ser ciclizado entre duas temperaturas (por exemplo, -10 ºC e -20 ºC) para super-resfriar o tecido alvo. Um evento de congelamento é acionado, embora na temperatura mais alta (por exemplo, -10 ºC) ou uma outra temperatura adequada. O ponto de congelamento do meio de ligação pode ser selecionado para garantir que o meio de ligação não congela durante um ciclo de super-resfriamento. Em algumas formas de realização, o meio de ligação pode compreender pelo menos 39 % em volume de PG que apresenta um ponto de congelamento de -20,5 ºC, de modo que o meio de ligação não congela durante um ciclo de super-resfriamento a -20 ºC, para evitar a iniciação de um congelamento da pele prematuro.

[0198]No final do ciclo de super-resfriamento, a temperatura do aplicador pode ser elevado até uma temperatura mais alta (por exemplo, -10 ºC) adequada para a inoculação de gelo. Uma substância, tal como água fria a 1 ºC, pode ser infundida através do aplicador para diluir o meio de ligação. A temperatura e taxa de fluxo da água podem ser selecionadas, tal que o meio de ligação diluído apresenta um ponto de congelamento mais quente do que um valor pré-determinado. Por exemplo, o meio de ligação diluído pode apresentar ponto de congelamento maior do que cerca de - ºC para inoculação de congelamento a cerca de -10 ºC.

[0199]As Figuras 27A a 27C mostram um aplicador e um meio de ligação. Referindo-se agora à Figura 27A, o meio de ligação líquido está localizado ao longo de uma superfície controlada por temperatura 243 do aplicador. Condutos, placas, e/ou componentes fluídicos do aplicador podem apresentar um ou mais revestimentos termicamente isolantes, camadas, etc., para evitar congelamento indesejado durante a infusão, pelo fato de que a placa do aplicador fria pode estar em temperaturas relativamente baixas, por exemplo, menores do que -5 ºC, -10 ºC, ou -12ºC. Adicional ou alternativamente, o aplicador pode incluir elementos térmicos (por exemplo, elementos de aquecimento) para aquecer o líquido de diluição, fluido resfriador (por exemplo, fluido resfriador liberado através do aplicador) e outros fluidos de trabalho.

[0200]A Figura 27B mostra o aplicador e meio de ligação diluído. Um líquido de diluição passa através do conduto para diluir o meio de ligação. A quantidade de líquido de diluição pode ser selecionada para obter a concentração desejada do meio de ligação. O meio de ligação pode ser congelado, conforme o aplicador é resfriado e a temperatura do meio de ligação estabilizada em uma temperatura pré-determinada ou alvo, tal como -8 ºC, -10 ºC ou -12 ºC. Um INA pode ser incorporado no meio de ligação ou no líquido infundido para promover o congelamento.

[020 1]Ultrassom pode ser usado para iniciar, promover e/ou controlar um evento de congelamento. Referindo-se agora à Figura 27A, água fria pode ser liberada em uma câmara de ultrassom e, em algumas formas de realização, pode entrar em contato com uma superfície superior do meio de ligação líquido. Elementos de resfriamento, placas frias ou outros componentes do aplicador podem resfriar a água adjacente a uma sonda de ultrassom, que pode ser ativada para liberar energia de ultrassom à água resfriada para causar congelamento. A agitação ultrassônica (por exemplo, agitação ultrassônica com uma frequência e energia apropriadas, etc.) pode gerar um evento de congelamento instantâneo, tal que o congelamento se propaga em toda a câmara e atinge o meio de ligação, desse modo, acionando um congelamento no meio de ligação diluído mostrado na Figura 27B.

[0202]Um ou mais INAs podem ser incorporados no meio de ligação antes, durante, e/ou depois da aplicação do meio de ligação ao paciente. A diluição do meio de ligação até um ponto onde sua temperatura de fusão diluída está acima de sua temperatura real causará congelamento do meio de ligação diluído que, por sua vez, causará o congelamento da pele.

[0203]As Figuras 28 a 31 mostram tratamentos que podem envolver o super- resfriamento. A ciclização de super-resfriamento pode cobrir uma faixa ampla de temperatura, com a temperatura de super-resfriamento mais fria desejada, frequentemente, sendo muito fria para o uso como uma temperatura de congelamento, pelo fato de que causaria excesso de dano à epiderme. O meio de ligação que permanece em um estado líquido durante o ciclo de super-resfriamento, frequentemente, não possibilitará a inoculação de gelo, pelo fato de que a faixa de temperatura de super-resfriamento está acima do ponto de congelamento do meio de ligação. Entretanto, a diluição do meio de ligação eleva o ponto de congelamento do meio de ligação e permite inoculação de congelamento da pele em temperaturas mais quentes do aplicador e epidérmicas. Vantajosamente, as temperaturas epidérmicas podem ser suficientemente quentes para inibir, limitar ou, substancialmente, prevenir hipopigmentação, hiperpigmentação ou outros efeitos indesejáveis.

[0204]A diluição também permite a ciclização de super-resfriamento em temperaturas relativamente baixas (por exemplo, -10 ºC, -15 ºC, -20 ºC) e o tecido é congelado em temperaturas relativamente altas (por exemplo, -10 ºC, -5 ºC, -4 ºC, - 3 ºC ou -2ºC) para acentuar ou maximizar o dano ao tecido alvo e limitar ou minimizar o dano ao tecido não alvejado. O tecido alvo pode ser tecido na derme e/ou camadas de pele inferiores e o tecido não alvejado pode ser a epiderme ou tecido superficial. Embora o dano acentuado ou maximizado possa ser obtido por múltiplos tratamentos consecutivos com concentrações diferentes do meio de ligação, um tratamento único pode fornecer dano desejado para reduzir o período de tratamento e custos.

[0205]A Figura 28 mostra um aplicador 261, meio 262 com um INA e uma camada de ligação 263. Um INA pode ser colocado em contato direto com a superfície da pele para facilitar um congelamento previsível da pele. Em alguns procedimentos, O INA é colocado em contato direto com uma superfície de resfriamento do aplicador. Por exemplo, o meio 262 pode incluir um ou mais INAs (por exemplo, mistura SNOMAXG/água). A camada de ligação 263 pode incluir camada derivada de celulose e solução, tal como água, e pode estar em contato direto com um sítio de tratamento. Em algumas formas de realização, o INA pode ser aplicado usando uma camada fina (por exemplo, papel) embebida com um agente de ligação a INA, misturado com um substância do tipo gel, liberado por intermédio de um instrumento de liberação (por exemplo, seringa) ou pulverizado sobre a superfície. Um técnico no assunto pode substituir materiais de camadas de ligação, produtos químicos, condições e sistemas de liberação apropriados por outros materiais, produtos químicos, condições, sistemas de liberação, etc.

[0206]A Figura 29 mostra um gráfico de temperatura versus tempo de um perfil de temperatura para acionar nucleação de gelo por intermédio de INAs. O tecido pode ser super-resfriado até uma temperatura acima da temperatura de ativação de INA. À temperatura do INA depois é diminuída até sua temperatura de ativação para iniciar a nucleação de gelo para produzir um evento de congelamento parcial ou total (indicado pelo “**) que se propaga na pele e através da mesma. O ciclo pode ser concluído mantendo uma temperatura do aplicador para permitir o crescimento de cristais de gelo no sítio de tratamento. Depois de concluir o ciclo, a temperatura do aplicador pode ser gradualmente elevada em uma taxa de descongelamento desejada para aquecer a pele.

[0207]A Figura 30 mostra um aplicador e um INA aplicado ao um sítio de tratamento. O INA pode ser liberado no meio de ligação 271, sobre uma superfície da pele do indivíduo e/ou na pele para acionar previsivelmente a nucleação de gelo. O aplicador pode incluir fluidos embebidos para liberar, de maneira controlável, o INA à interface entre o aplicador e a pele do indivíduo. O INA infundido pode estar em uma temperatura de tratamento específica ou dentro de uma faixa de temperatura pré- determinada para inibir a nucleação de gelo, por exemplo, dentro do meio de ligação na interface ou no tecido por si só. Em outras formas de realização, o INA é pulverizado ou, de outro modo, liberado ao meio de ligação ou à pele do indivíduo. Em alguns procedimentos, o aplicador resfria o meio de ligação e a pele do indivíduo. O aplicador pode ser retirado do meio de ligação e o INA pode ser pulverizado sobre o meio de ligação resfriado. Depois de pulverizar o INA, o aplicador pode ser reaplicado ao sítio de tratamento para continuar o resfriamento do INA, meio de ligação e tecido. Agulhas, rolos e outros instrumentos de liberação podem ser usados para aplicar um ou mais INAs. Outras técnicas podem ser usadas para fornecer infusão de INA através do meio de ligação, assim como sobre o meio de ligação ou no mesmo e/ou tecido do indivíduo, etc.

[0208]A Figura 31 mostra um gráfico de temperatura versus tempo para liberar um INA para nucleação. O INA pode ser liberado a um sítio de tratamento, que pode estar na temperatura de ativação do INA ou abaixo da mesma (indicada por uma linha tracejada), em um tempo específico para iniciar a nucleação. Conforme indicado pela seta, o INA pode ser infundido para iniciar o evento de congelamento. Consequentemente, a temperatura de ativação do INA pode ser selecionada para ativar um evento de congelamento controlado.

[0209] Várias técnicas podem ser usadas para proteger tecido não alvejado, enquanto se afeta volumes de tecido alvo e/ou estruturas específicas, por exemplo, dentro da epiderme, derme, tecido subcutâneo, etc. As estruturas alvo podem incluir, sem limitação, cabelo (por exemplo, folículos pilosos), pele apêndices (por exemplo, glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas, etc.), nervos, e/ou componentes dérmicos, tais como colágeno, elastina ou microvascularidade sanguínea. Estruturas alvo podem ser afetadas, enquanto se inibe, previne ou, substancialmente, elimina efeitos colaterais indesejados. Pelo fato de que apêndices e outras células/estruturas podem apresentar temperaturas letais diferentes, um perfil de temperatura de múltiplas etapas pode ser usado para alvejar tecido e/ou estruturas específicos. Além disso, preservar o tecido não alvejado, tal como a epiderme, a partir de lesão ou dano indevido, pode ser benéfico para prevenir, por exemplo, mudanças de pigmento e/ou cicatriz, assim como promover a cura. O congelamento da epiderme em uma temperatura diferente daquela em relação à derme subjacente pode ser obtido usando a temperatura de ativação característica do INA e, intencionalmente, super- resfriamento da derme em temperaturas menores antes de aplicar o INA. Em alguns procedimentos, a epiderme pode estar em uma temperatura mais alta para inibir, limitar ou, substancialmente, prevenir lesões térmicas permanentes à epiderme.

[0210]Algumas formas de realização da tecnologia incluem métodos de uso de polímeros ligados contendo água, um polímero reticulado que contém água, opcionalmente, um INA, e/ou, opcionalmente, um depressor de ponto de congelamento para congelamento controlado de tecido da pele. De acordo com uma forma de realização preferida, o polímero pode ser um hidrogel para o uso para o congelamento controlado de tecido da pele. O hidrogel pode ser um iniciador eficaz de um evento de congelamento. Conforme o hidrogel é congelado, o mesmo pode fornecer sementes iniciais ou sítios de cristal para inocular e congelar o tecido, assim, catalisando um congelamento previsível controlado em temperaturas específicas na pele.

[0211]As Figuras 32A a 32D mostram imageamento de IR da inoculação de congelamento de tecido usando um hidrogel com tecido super-resfriado. A Figura 32A mostra o tecido da pele (área tracejada) sobre dois hidrogéis (metades esquerda e esquerda) e um placa de resfriamento sobrejacente aos hidrogéis. A Figura 32B mostra o congelamento em uma porção esquerda inferior. A Figura 32C mostra a propagação do congelamento ao longo da maioria do hidrogel esquerdo demonstrando inoculação de gelo. A Figura 32D mostra a propagação do congelamento através dos dois hidrogéis.

[0212]R&eferindo-se agora à Figura 32A, o tecido da pele na área indicada pelas linhas tracejadas entra em contato com as duas meias folhas de hidrogel. Uma folha de hidrogel sem PG ou outro depressor de ponto de congelamento está localizada à esquerda da linha vertical e uma folha de hidrogel com cerca de 50 % em volume de PG está localizada à direita da linha vertical. Uma placa de resfriamento retangular está localizada sobre as folhas de hidrogel. A superfície da pele está em contato direto com os dois hidrogéis que, por sua vez, estão em contato direto com a placa de resfriamento. Desta maneira, os hidrogéis podem ser mantidos firmemente entre o paciente e o aplicador.

[0213]As imagens foram geradas depois de alguns minutos do super- resfriamento do tecido. A temperatura do tecido super-resfriado foi diminuída até uma temperatura de acionamento para ativar um congelamento (ilustrado em cor mais clara) no hidroge! sem PG, ilustrado no lado esquerdo da Figura 32B. As Figuras 32B e 32C mostram a propagação do congelamento causada usando apenas um hidrogel. A metade direita da Figura 32B mostra uma seção do PG hidrogel 50 % em volume e adjacente à pele que não foi congelada. A Figura 32C mostra o congelamento que se propaga através do hidrogel, através do tecido e em direção ao hidrogel com o depressor de temperatura. Isto mostra que concentrações variadas de PG ou outros depressores de ponto de congelamento podem ser incluídos no hidrogel para reduzir a temperatura de fusão/congelamento do hidrogel até um valor desejado menor do que 0 ºC. Para hidrogéis com base em água sem PG ou outro depressor de ponto de congelamento, o congelamento em temperaturas próximas a O ºC é inconsistente e imprevisível para uma nucleação heterogênea controlada. Entretanto, os hidrogéis usados em combinação com um INA fornecem a capacidade para um congelamento controlado em temperaturas abaixo de zero, incluindo temperaturas próximas a 0 ºC (ou menores, quando usadas em combinação com um depressor de ponto de congelamento) em uma maneira mais previsível.

[0214]As Figuras 33A a 33D são imagens de IR que mostram a inoculação de congelamento de tecido usando materiais combinados e o efeito com o passar do tempo de colocação de um INA (por exemplo, SNOMAXO ou outro INA adequado derivado da bactéria Pseudomonas Syringae) em um hidrogel super-resfíriado para ativar um congelamento. A Figura 33A mostra a colocação de um grão de um INA em um hidrogel super-resfriado. A Figura 33B mostra um INA que inocula o hidroge!l e um início de congelamento para se propagar em torno do INA. A Figura 33C mostra o congelamento que se propaga através do hidrogel ao tecido demonstrando a inoculação de gelo da pele. A Figura 33D mostra a propagação do congelamento concluída. Combinadas, as Figuras 33A a 33D mostram a praticabilidade de utilização de um INA como uma semente para inocular um congelamento controlado no tecido da pele. Detalhes das Figuras 33A a 33D são debatidas abaixo.

[0215]A Figura 33A mostra o hidroge! descongelado e o INA sendo colocados próximos a uma borda de uma placa de resfriamento (indicada pelas linhas tracejadas), enquanto a placa de resfriamento resfria o tecido. Após a colocação inicial do INA, não há congelamento substancial através de tecido que faceia a placa de resfriamento. O INA pode iniciar o processo de congelamento servindo como um nucleador de gelo e pode elevar a temperatura de congelamento previsível de água a cerca de -3 ºC. Embora a temperatura de fusão/congelamento da água seja de 0 ºC, água apresenta a tendência de super-resfriar, assim, sua temperatura de congelamento é frequentemente muito menor do que O ºC ou -3 ºC quando um INA não foi usado. O INA pode iniciar o processo de congelamento servindo como um nucleador de gelo e pode elevar a temperatura de congelamento previsível da água a cerca de -3 ºC. O INA pode ser selecionado para elevar a temperatura de congelamento previsível da água até outras temperaturas desejadas. Quando se seleciona um INA, um técnico no assunto pode escolher agentes apropriados (por exemplo, agentes orgânicos ou inorgânicos) para o uso em temperaturas desejadas específicas e que seja liberado em tempos específicos para um propósito de tratamento específico. Técnicas diferentes podem ser usadas para incorporar INA em hidrogéis. Por exemplo, um INA pode ser colocado entre camadas de um hidrogel, de modo a estar totalmente contido e encapsulado no mesmo e, de modo a nunca entrar em contato com a pele ou tecido. Um encapsulante pode ser rompido, destruído ou, de outro modo, alterado para a liberação do INA. Em algumas formas de realização, uma placa de resfriamento de um aplicador pode liberar o INA ao hidrogel por intermédio de uma ou mais agulhas, portas de saída ou outros meios de liberação. O INA pode ser aplicado em uma localização única ou múltiplas localizações ou pode ser misturado no composto de hidrogel. Adicionalmente, o INA pode estar dentro de uma parede micrométrica fabricada de película solúvel dura ou mole, de modo a evitar contato direto com a pele e apresentar degradação controlada por meios passivos ou ativos. Adicionalmente, o INA pode ser injetado ou liberado na pele ou sobre a mesma.

[0216]A Figura 33B mostra o tecido depois que o congelamento foi propagado longe do INA. O material congelado é ilustrado por uma cor mais clara contra uma cor de fundo mais escura, que ilustra o tecido não congelado. A Figura 33C mostra o congelamento que se propaga através do hidrogel que faceia a placa de resfriamento. A Figura 33D mostra a propagação do congelamento concluída para congelar toda a pele que entra em contato direto com o hidrogel.

[0217]As Figuras 34A e 34B são vistas em seção transversal do aplicador de resfriamento aplicado a um sítio de tratamento. Referindo-se agora à Figura 34A, apenas um hidrogel está localizado entre o aplicador e a pele do indivíduo. O aplicador de resfriamento pode estar disposto sobre uma camada protetora na forma de uma camada de cobertura fina. A camada protetora pode ser um revestimento ou outro componente para prevenir a contaminação cruzada ou sujeira pelo hidrogel. Conforme uma superfície controlada por temperatura do aplicador de resfriamento é esfriada, a mesma, por sua vez, resíria a pele retirando calor da pele através do hidrogel e camada de cobertura fina.

[0218]A Figura 34B mostra um hidrogel e um INA localizado entre o aplicador e a pele do indivíduo. O INA pode ser um líquido, gel, creme, folha ou camada pré- formada localizada ao longo de uma superfície do hidrogel. Quando o aplicador é aplicado ao hidrogel, o INA pode estar localizado na interface hidrogel-aplicador. O hidrogel e/ou hidrogel/INA/depressor de ponto de congelamento podem ser selecionados para fundir/congelar em uma temperatura específica designada em sua formulação.

[0219]O hidrogel das Figuras 34A e 34B podem ser formulados para apresentar uma razão constituinte de água-monômero-reticulador e/ou outros produtos químicos, tais como um ou mais INAs, depressores de ponto de congelamento, etc., para obter um ponto de congelamento específico (ou faixa próxima de temperaturas) que pode ou não incluir o super-resfriamento da pele. Um INA pode apresentar uma temperatura de ativação conhecida (ponto de congelamento natural) e pode estar na forma sólida (isto é, pó) ou solução mista com uma concentração desejada para criar um congelamento da pele previsível e compatível. Com tais materiais ou compostos de ligação térmica, um protocolo de temperatura de tratamento ou algoritmo desejado pode ser implementado para incluir o super- resfriamento, se desejado, ou não super-resfriamento se desejado, e incluir congelamento previsível e controlado em temperaturas e tempos preferidos.

[0220]A Figura 35 é um gráfico de temperatura versus tempo para acionar um agente de congelamento, de acordo com as formas de realização da tecnologia divulgada. O perfil de temperatura, protocolo e/ou algoritmo para acionar um mais congelamentos possibilita o super-resfriamento do tecido em temperaturas permitidas pelo hidrogel ou hidrogel/INA. A temperatura do tecido alvo pode ser mantida na faixa de temperatura de super-resfriamento durante um período de super-resfriamento. À temperatura do hidrogel depois é diminuída até uma temperatura de congelamento para causar a nucleação de gelo do hidrogel ou materiais. Quando o mesmo sofre um evento de congelamento, o tecido subjacente alvejado pode ser mais quente ou levemente mais quente do que o hidrogel. Em alguns procedimentos, tanto o hidrogel quanto o tecido alvo são super-resfriados, enquanto a temperatura da superfície controlada por temperatura do aplicador é mantida geralmente constante. Em outros procedimentos, o tecido alvo pode ser parcialmente congelado, enquanto o hidroge! é super-resfriado. O congelamento do hidrogel subsequente pode causar congelamento adicional do tecido alvo até que o nível desejado de congelamento no tecido alvo seja obtido. Outro meio de ligação pode ser usado com o perfil de temperatura mostrado na Figura 35.

[0221]A Figura 36 mostra um aplicador posicionado para produzir um congelamento controlado em um meio de ligação que libera o agente sobre uma superfície do meio de ligação, no meio de ligação ou em uma outra localização adequada para iniciar um evento de congelamento no meio de ligação. O aplicador pode incluir uma ou mais agulhas (por exemplo, um arranjo de microagulhas), componentes de fluido (por exemplo, condutos, bombas, válvulas), reservatórios (por exemplo, reservatórios que contém o meio de ligação) ou semelhantes. Em algumas formas de realização, o agente é liberado por uma porta de saída no fundo de uma placa de resfriamento do aplicador.

[0222]A Figura 37 mostra um aplicador de resfriamento com um elemento de nucleação externo configurado para iniciar um evento de congelamento externo a uma interface de aplicador-hidrogel. O elemento de nucleação externo pode incluir um ou mais elementos emissores de energia capazes de iniciar um evento de congelamento. Em algumas formas de realização, um elemento de nucleação externo libera energia (por exemplo, energia de ultrassom, energia de RF, etc.) a uma região da borda do agente de ligação para produzir um congelamento, que se propaga através do agente de ligação, incluindo uma região do agente de ligação diretamente entre o aplicador de resfriamento e o sítio do tecido. Em outras formas de realização, um instrumento de nucleação separado pode iniciar a nucleação e pode ser uma sonda com um elemento de nucleação.

[0223]A Figura 38 é uma vista em seção transversal de um aplicador de resfriamento que fornece ativação com base em energia. Meio de ligação, hidrogéis, misturas de hidrogel/INA ou outros materiais para gerar um congelamento controlado podem estar localizados entre o aplicador de resfriamento e o sítio de tratamento. Em algumas formas de realização, um nucleador de gelo encapsulado pode ser parte ou estar localizado dentro de uma camada do meio de ligação. A energia pode quebrar o encapsulamento para liberar o nucleador de gelo em um tempo desejado. Isto pode causar um evento de congelamento que se espalha através do meio de ligação e na superfície da pele. Uma vez que os cristais de gelo entram em contato com a superfície da pele, o congelamento pode se propagar através de a pele. A energia de atuação pode ser, sem limitação, energia mecânica (por exemplo, vibrações, ultrassom, etc.), energia elétrica e/ou radiação eletromagnética (por exemplo, luz).

[0224]A Figura 39 mostra um perfil de temperatura para super-resfriar a pele antes do início de um evento de congelamento. A ativação do congelamento pode ser iniciada de maneira controlável para controlar o início do congelamento, enquanto uma superfície controlada por temperatura do aplicador e/ou do tecido alvo é mantida em uma temperatura constante no estado estacionário. Pode ser desejável para super-resfriar e congelar a pele e o tecido subcutâneo durante um tempo específico e em uma temperatura específica (ou faixa de temperatura) para possibilitar o super- resfriamento controlado de um volume de tecido que é suficientemente grande para causar um congelamento expandido após a inoculação do tecido.

[0225]Pode ser vantajoso para resfriar o tecido e/ou afetar as estruturas específicas dentro da derme e tecido subcutâneo, tais como cabelo, apêndices da pele, nervos, componentes dérmicos, tais como colágeno, elastina ou microvascularidade sanguínea, mas, ao mesmo tempo, preservar a epiderme. Visto que os apêndices e outras células/estruturas podem apresentar uma temperatura letal ou de lesão diferente, um perfil de temperatura de múltiplas etapas pode ser necessário. Além disso, a preservação da epiderme pode ser benéfica na prevenção de mudanças de pigmento da pele e cicatriz da pele. Adicionalmente, a preservação da epiderme pode resultar na cura mais favorável e menos efeitos colaterais. O congelamento da epiderme em uma temperatura diferente do que a derme subjacente é possível por meio do uso das técnicas anteriormente mencionadas. Especificamente, o tecido da pele em massa pode ser super-resfriado em baixas temperaturas e depois a temperatura da epiderme pode ser elevada, por exemplo, antes da liberação do INA ou ativação da nucleação. A sensibilidade epidérmica é reduzida quando a epiderme é congelada em uma temperatura em torno de -5 “C ou maior. Se o congelamento abaixo de tais temperaturas ocorre, os melanócitos e/ou sua produção de melanina na epiderme podem fica indevidamente alterados causando pigmentação. Assim, de acordo com algumas formas de realização da tecnologia divulgada, os protocolos de temperatura podem ser usados, os quais causam congelamento da epiderme a -5 ºC ou mais.

[0226]A Figura 40 é um gráfico de temperatura versus tempo em que, depois de super-resfriar e antes de congelar, uma temperatura do aplicador é ajustada para aquecer a epiderme, tal que o aplicador e/ou epiderme está em uma temperatura mais alta (por exemplo, -6 “C, -5 “ºC, -4 “ºC, etc.) do que a temperatura de super- resfriamento. Depois de aquecer a epiderme, um evento de congelamento é gerado. Por exemplo, o perfil de temperatura mostra a ativação ou liberação de INAs em uma temperatura de ativação mais quente adequada para proteger o tecido, tal como as camadas epidérmicas ou superiores da pele. A taxa de aquecimento, temperatura de ativação e período de tempo para a temperatura de ativação podem ser selecionados com base na proteção de tecido desejada e afeta o tecido alvo. O período de tempo de espera de ativação pode ser aumentado ou diminuído para aumentar ou diminuir a proteção da epiderme.

[0227]A Figura 41 mostra um gráfico de temperatura versus tempo para um protocolo de resfriamento e três vistas em seção transversal de um aplicador e distribuições de temperatura do tecido da pele. Conforme mostrado no gráfico, uma superfície controlada por temperatura de um aplicador pode ser mantida a -10 ºC durante 5 minutos (para super-resfriamento) e, depois, aumentada em uma taxa desejada (por exemplo, 2 “C/s, 2,5 *C/s, etc.). Um evento de congelamento subsequente é mostrado por uma elevação de temperatura depois de cerca de 400 segundos. A modelagem computacional (COMSOL) foi usada para gerar os resultados. O modelo foi um modelo de transferência de biocalor tridimensional para o tratamento da pele usando um aplicador de resfriamento e foi usado para gerar os gráficos debatidos neste relatório.

[0228]As imagens mostram distribuições de temperatura no tecido relacionado à mudança de etapa do perfil de temperatura da superfície controlada por temperatura a partir de -10 ºC a 4 ºC. Uma isoterma foi adicionada (T = 0 ºC) no tempo = 380 segundos, tempo = 385 segundos e tempo = 400 segundos. A isoterma em T = 0 ºC é o limite no qual a mudança de fase para cristalização de gelo (congelamento da pele) pode se estender mais (isto é, o tecido mais profundo é mais quente do que O ºC e não congelará se a nucleação de gelo ocorrer, visto que o fluido na pele nesta profundidade está acima de sua temperatura de congelamento).

[0229]A Figura 42 mostra um perfil de temperatura na epiderme/derme (escala log) no tempo = 380 segundos para um aplicador a -10 ºC mostrando a temperatura de T = 0 ºC em 2 mm de profundidade na pele. A profundidade da isoterma T = 0 ºC é de cerca de 2 mm. Consequentemente, o congelamento pode se estender até cerca de 2 mm na pele neste ponto no tempo, caso a nucleação ocorra neste ponto no tempo. O gradiente de temperatura também pode ser observado, mostrando um gradiente de T = -8 ºC na superfície da pele a 0 ºC em uma profundidade de 2 mm.

[0230]A Figura 43 mostra um perfil de temperatura na epiderme/derme (escala log) mostrando a temperatura, conforme o aplicador passa de -10 ºC para 4 “C em 2,5ºC/s, com linhas representadas graficamente para o tempo = 380 segundos, tempo = 385 segundos e tempo = 400 segundos. Os perfis de temperatura em toda a profundidade da pele no tempo = 380, tempo = 385 e tempo = 400 segundos, em outras palavras, são antes e depois que a temperatura do aplicador mudou de -10 ºC para -4 ºC. Os gradientes de temperatura na epiderme estão acima de -5 ºC no tempo = 400 segundos, de modo que um congelamento controlado pode ser acionado. À epiderme congelará em uma temperatura mais ideal (>-5 ºC), mas com um grau superior de congelamento da pele até uma profundidade de aproximadamente 2 mm.

[0231]A Figura 44 mostra um método para criar um congelamento de tecido usando um dispositivo posicionado dentro de um indivíduo. O dispositivo pode ser uma agulha que injeta uma substância em uma localização específica. Uma superfície interna da agulha pode ser revestida para facilitar a liberação da substância. À superfície externa da agulha pode ser revestida com um agente ou substância para tratar tecido, estruturas alvo, etc. Outros dispositivos podem ser inseridos no indivíduo para produzir eventos de congelamento.

[0232]A substância injetada pode incluir, sem limitação, hidrogel, hidrogel//INA, água parcialmente congelada, nucleadores de gelo, combinações dos mesmos ou semelhantes. Uma vantagem de injetar um cristal de gelo ou substância (por exemplo, um INA) que criará um cristal de gelo é que um evento de congelamento ocorrerá em uma região específica. O evento de congelamento pode ser iniciado na derme ou outra camada de tecido inferior e não na epiderme. Isto limita ou minimiza o dano à epiderme. Adicionalmente, a epiderme pode ser aquecida até uma temperatura próxima da temperatura de fusão/congelamento ou acima da mesma. Em algumas formas de realização, um evento de congelamento pode ser iniciado no tecido abaixo da derme, tal como no tecido subcutâneo. Depois de produzir o evento de congelamento, a mesma agulha ou agulha diferente pode injetar substâncias adicionais no tecido. As substâncias adicionais podem incluir agentes crioprotetores, líquidos (por exemplo, água quente ou solução salina) ou outras substâncias que podem efetuar a terapia.

[0233]Múltiplas injeções podem ser fabricadas para criar múltiplos eventos de congelamento. Uma primeira substância pode ser liberada no tecido para criar um primeiro evento de congelamento e uma segunda substância pode ser liberada em outro tecido para produzir um segundo evento de congelamento. Por exemplo, a primeira substância pode ser adaptada para congelar completamente em um primeira região alvo e a segunda substância pode ser adaptada para produzir um evento de congelamento parcial em uma segunda região alvo espaçada além da primeira região alvo. Níveis diferentes de congelamento e severidade de lesão térmica podem ser obtidos, ainda que a primeira e segunda regiões alvo estejam na mesma temperatura. Em outros tratamentos, a primeira e segunda regiões alvo podem estar em temperaturas diferentes e a primeira e segunda substâncias podem ser selecionadas com base em tais temperaturas. Desta maneira, tipos diferentes de eventos de congelamento podem ser gerados em localizações diferentes.

[0234]Com referência continuada à Figura 44, as substâncias com materiais de ligação térmica ou nucleadores que apresentam pontos de congelamento em temperaturas mais altas do que um ponto de congelamento de fluido no tecido da pele podem ser usadas sinergicamente com o ciclo de tratamento para produzir um congelamento intencional do material e, sequencialmente, acionar a propagação do congelamento na pele ainda em temperaturas mais altas. O tecido não alvejado pode ser aquecido pelo aplicador (por exemplo, por intermédio de condução), líquido quente injetado e/ou energia (por exemplo, energia de RF). Ciclos de aquecimento podem ser realizados para aquecer a epiderme imediatamente depois da produção de um evento de congelamento que lesiona estruturas alvo, tais como glândulas sebáceas. Isto pode ajudar a prevenir alterações visíveis (por exemplo, hiperpigmentação, hipopigmentação, etc.) na epiderme. A substância injetável pode ser liberada nas glândulas sebáceas e em torno das mesmas e o evento de congelamento depois pode ser acionado por um mergulho de temperatura, diluição, energia, etc.

[0235]A Figura 45 é um diagrama de fluxo que ilustra um método 350, de acordo com um aspecto da presente tecnologia. No bloco 352, o meio de ligação pode ser aplicado ao indivíduo. No bloco 354, um aplicador resfria o tecido até uma temperatura adequada para um evento de congelamento. Por exemplo, uma superfície da pele pode ser diminuída para uma primeira temperatura entre cerca de -2 ºC e -40 “ºC para super-resfriar o tecido superficial. Em algumas formas de realização, a primeira temperatura pode ser uma temperatura entre -5 “C e -15ºC, - ºC e -20 ºC, -10ºC e -30 “C, ou outra faixa de temperatura adequada abaixo de uma temperatura de congelamento.

[0236]No bloco 356, a superfície da pele do indivíduo é aquecida em uma quantidade suficiente para elevar a superfície da temperatura da pele a partir da primeira temperatura até uma segunda temperatura, que pode ser uma temperatura não super-resfriada, enquanto a região alvo permanece no estado super-resfriado. Por exemplo, a epiderme pode ser aquecida até uma temperatura maior do que cerca de 0 ºC, maior do que cerca de 5 ºC, maior do que cerca de 10 ºC, maior do que cerca de 20 ºC, maior do que cerca de 30 ºC ou maior do que cerca de 35 ºC. Pode haver um gradiente de temperatura entre o tecido alvo e a superfície da pele, tal que a maioria do tecido superficial não alvejado está em uma temperatura não super- resfriada.

[0237]No bloco 356, o dispositivo da Figura 44 pode causar nucleação na região alvo para causar que pelo menos algum fluido e células no tecido super- resfriado sejam pelo menos parcial ou totalmente congelados. As células aquecidas que residem na superfície da pele do indivíduo não são congeladas. Como tal, as células na superfície da pele podem ser protegidas sem o uso de um crioprotetor químico. Entretanto, os crioprotetores químicos podem ser usados para inibir ou limitar hiperpigmentação ou hipopigmentação. Em algumas formas de realização, uma sonda pode ser inserida no indivíduo para causar a nucleação do tecido super-resfriado por intermédio de uma perturbação mecânica, ultrassom ou outro iniciador de nucleação adequado. O evento de congelamento pode causar pelo menos cristalização parcial de uma pluralidade de células glandulares na região alvo. O dispositivo ilustrado da Figura 44 está posicionado para produzir um evento de congelamento que causa cristalização de células nas glândulas sebáceas.

[0238]No bloco 358 da Figura 45, o tecido super-resfriado pode ser mantido no estado congelado durante um período de tempo pré-determinado maior do que, por exemplo, cerca de 10 segundos, 12 segundos, 15 segundos, 20 segundos ou outra duração de tempo adequada suficiente para tratar acne, aperfeiçoar uma qualidade do cabelo, tratar hiper-hidrose, etc. Em certas formas de realização, a pele é esfriada/aquecida para manter o tecido alvo em pelo menos um estado parcial ou totalmente congelado durante o tempo pré-determinado maior do que cerca de 10 segundos, 12 segundos, 15 segundos ou 20 segundos.

[0239]Calor pode ser aplicado para aquecer as células epidérmicas até uma temperatura acima do congelamento, enquanto as glândulas na derme estão na temperatura super-resfriada ou próxima à mesma. A etapa de aplicar calor pode incluir aquecer uma parte da maioria da camada epidérmica sob o dispositivo de tratamento até uma temperatura acima cerca de O ºC, cerca de 5 ºC, cerca de 10 ºC, cerca de ºC, cerca de 25 ºC ou cerca de 32 ºC. O aquecimento pode ser realizado antes, durante ou depois do evento de congelamento. O calor do corpo do indivíduo, sangue quente ou outros mecanismos podem aquecer naturalmente a epiderme para evitar ou limitar o dano do congelamento a tais células.

[0240]Se o tecido mais profundo não é alvejado, tal tecido pode ser aquecido usando correntes elétricas focalizadas, tais como ultrassom focalizado ou energia de RF. Os aplicadores podem incluir um ou mais eletrodos, transdutores ou outros elementos emissores de energia. Por exemplo, um aplicador pode resfriar a superfície da pele mostrada na Figura 44 para super-resfriar o tecido, incluindo a derme. O aplicador pode liberar energia de RF ou correntes elétricas focalizadas ao tecido subcutâneo não alvejado subjacente para localizar o super-resfriamento no tecido dérmico. Um evento de congelamento depois é iniciado ao tecido dérmico super- resfriado.

[0241]Os métodos divulgados neste relatório são capazes de super-resfriar o tecido sem iniciar a nucleação por meio do resfriamento do tecido em uma taxa relativamente lenta (por exemplo, o perfil de temperatura pode causar um resfriamento lento do tecido na região alvo). Por exemplo, a taxa de resfriamento pode ser igual, menor do que ou mais rápida do que cerca de 0,5 ºC, 1 ºC, 2 ºC, 3 ºC, 4ºC,5”"C, 6 ºC, 7 ºC, 8ºC, 9 ºC ou 10 ºC por minuto. Uma taxa preferida de resfriamento é de cerca de 2 ºC, 4 “C ou 6 ºC por minuto. Adicional ou alternativamente, um dispositivo de tratamento pode aplicar uma pressão geralmente constante durante o resfriamento à faixa de temperatura super-resfriada para evitar mudanças de pressão que causariam nucleação inadvertida. Em uma forma de realização adicional, o tecido alvo pode ser resfriado, enquanto o paciente ainda é mantido (por exemplo, sem movimento do sítio de tratamento) para evitar rompimento mecânico do tecido super- resfriado e causando, involuntariamente, a cristalização.

F. Meios de Computação Adequados

[0242]A Figura 46 é um diagrama de bloco esquemático que ilustra subcomponentes de um dispositivo de computação na forma de um controlador adequado para o sistema 100 da Figura 3, de acordo com uma forma de realização da divulgação. O dispositivo de computação 700 pode incluir um processador 701, uma memória 702 (por exemplo, SRAM, DRAM, instantânea ou outros dispositivos de memória), dispositivos de entrada/saída 703 e/ou subsistemas e outros componentes

704. O dispositivo de computação 700 pode realizar qualquer um entre uma ampla variedade de processamento de computação, armazenamento, leitura, imageamento e/ou outras funções. Os componentes do dispositivo de computação 700 podem ser alojados em uma unidade única ou distribuídos em múltiplas unidades interconectadas (por exemplo, através de uma rede de comunicações). Os componentes do dispositivo de computação 700, consequentemente, podem incluir dispositivos de armazenamento de memória local e/ou remota e qualquer um entre uma ampla variedade de meio legível por computador.

[0243]Conforme ilustrado na Figura 46, o processador 701 pode incluir uma pluralidade de módulos funcionais 706, tais como módulos de software, para a execução pelo processador 701. As várias implementações de código fonte (isto é, em uma linguagem de programação convencional) podem ser armazenadas em um meio de armazenamento legível por computador ou podem ser incorporadas em um meio de transmissão em uma onda portadora. Os módulos 706 do processador podem incluir um módulo de entrada 708, um módulo de banco de dados 710, um módulo de processo 712, um módulo de saída 714 e, opcionalmente, um módulo de exibição 716.

[0244]Em operação, o módulo de entrada 708 aceita uma entrada do operador 719 por intermédio de um ou mais dispositivos de entrada/saída descritos acima com respeito à Figura 3 e comunica a informação ou seleções aceitas a outros componentes para processamento adicional. O módulo de banco de dados 710 organiza registros, incluindo registros do paciente, conjuntos de dados de tratamento, perfis de tratamento e registros de operação e outras atividades do operador e facilita o armazenamento e recuperação destes registros para e a partir de um dispositivo de armazenamento de dados (por exemplo, memória interna 702, um banco de dados externo, etc.). Qualquer tipo de organização de banco de dados pode ser utilizado, incluindo um sistema de arquivos simples, banco de dados hierárquico, banco de dados relacional, banco de dados distribuído, etc.

[0245]No exemplo ilustrado, o módulo de processo 712 pode gerar variáveis de controle com base nas leituras do sensor 718 a partir dos sensores (por exemplo, sensor 167 da Figura 2) e/ou outras fontes de dados, e o módulo de saída 714 pode comunicar a entrada do operador aos dispositivos de computação externos e às variáveis de controle ao controlador 114 (Figura 3). Os sinais de saída 720 podem ser usados para controlar um ou mais aplicadores aplicados à paciente. Em algumas formas de realização, os sinais de saída 720 podem ser comandos para controlar os aplicadores. O módulo de exibição 816 pode ser configurado para converter e transmitir parâmetros de processamento, leituras do sensor 818, sinais de saída 720, dados de entrada, perfis de tratamento e parâmetros operacionais prescritos através de um ou mais dispositivos de exibição conectados, tais como uma tela de exibição, impressora, sistema de alto-falante, etc. Um módulo de exibição adequado 716 pode incluir um driver de vídeo que permite que o controlador 114 exiba as leituras do sensor 718 ou outros estados da progressão do tratamento.

[0246]Em várias formas de realização, o processador 701 pode ser uma unidade de processamento central padrão ou um processador seguro. Processadores seguros podem ser processadores de propósito especial (por exemplo, processador de conjunto de instruções reduzido) que podem suportar ataques sofisticados que tentam extrair dados ou lógica de programação. Os processadores seguros podem não apresentar pinos de depuração que permitem uma depuração externa para monitorar a execução ou registros do processador seguro. Em outras formas de realização, o sistema pode utilizar um arranjo de portas programáveis em campo, um cartão inteligente ou outros dispositivos seguros.

[0247]A memória 702 pode ser memória padrão, memória segura ou uma combinação dos dois tipos de memória. Por meio da utilização de um processador seguro e/ou memória segura, o sistema pode garantir que os dados e instruções sejam altamente seguros e operações confidenciais, tais como decodificação, sejam protegidas contra observação. A memória 702 pode conter instruções executáveis para resfriar a superfície da pele do indivíduo até uma temperatura e controlar dispositivos de tratamento em resposta, por exemplo, à detecção de super- resfriamento, um evento de congelamento parcial ou completo, movimento do aplicador (por exemplo, aplicador retirado) ou semelhantes. Em algumas formas de realização, a memória 702 pode incluir instruções de nucleação que, quando executadas, fazem com que o controlador comande um aplicador para alterar a composição de um meio de ligação, injete o iniciador de nucleação, etc. Adicional ou alternativamente, a memória 702 pode incluir instruções de descongelamento que, quando executadas, fazem com que o controlador controle o aplicador para aquecer o tecido. Em algumas formas de realização, as instruções armazenadas podem ser executadas para controlar os aplicadores para realizar os métodos divulgados neste relatório sem causar efeitos indesejados, tais como clarear ou escurecer significantemente a pele em um ou mais dias depois que o evento de congelamento é finalizado. As instruções podem ser modificadas com base na informação do paciente e tratamentos que serão realizados. Outras instruções e algoritmos (incluindo algoritmos de controle de feedback) podem ser armazenadas e executadas para realizar os métodos divulgados neste relatório.

[0248]Em algumas formas de realização, o controlador 114 é programado para causar que o aplicador crie ou mantenha pelo menos um cristal de gelo e induza um evento de congelamento. A memória 702, por exemplo, pode conter instruções que, quando executadas, fazem com que o aplicador opere para causar que um ou mais cristais de gelo entrem em contato com a pele do indivíduo, de modo a induzir um evento de congelamento. Em uma forma de realização, a memória 702 contém instruções que, quando executadas pelo processador 701, fazem com que o aplicador esteja em uma temperatura adequada para super-resfriar o tecido alvo e congelar a pele sem diminuir uma temperatura da superfície controlada por temperatura abaixo de um nível particular. As instruções podem ser usadas para controle ou comunicação com componentes de aplicadores. Estes componentes podem incluir, sem limitação, um ou mais elementos termoelétricos, elementos de fluido, elementos emissores de energia e sensores. Os elementos termoelétricos podem ser dispositivos de Peltier capazes de resfriar ou aquecer seletivamente o tecido. Os elementos de fluido podem ser canais, condutos ou outros elementos de fluido de resfriamento através dos quais o fluido pode fluir para aquecer e/ou resfriar o tecido. Os elementos emissores de energia podem ser eletrodos de radiofrequência, eletrodos de ultrassom ou outros elementos capazes de liberar energia para controlar o congelamento, tecido quente ou semelhantes.

[0249]Meios de computação adequados e outros dispositivos de computação e interfaces de usuário são descritos na Patente U.S. comumente concedida Nº

8.275.442, intitulada “TREATMENT PLANNING SYSTEMS AND METHODS FOR BODY CONTOURING APPLICATIONS”, a qual é integralmente incorporada neste relatório como referência.

G. Conclusão

[0250]Os sistemas de tratamento, aplicadores e métodos de tratamento podem ser usados para tratar acne, hiper-hidrose, rugas, tecido subcutâneo, estruturas (por exemplo, estruturas na epiderme, derme, gordura subcutânea, músculo, tecido do nervo, etc.), e assim por diante. Os métodos para resfriar o tecido e dispositivos e sistemas relacionados, de acordo com as formas de realização da presente invenção, podem abranger pelo menos parcialmente um ou mais problemas associados com tecnologias convencionais, conforme debatido acima, e/ou outros problemas quer sejam ou não estabelecidos neste relatório. Os métodos para afetar a pele de um corpo humano incluem posicionar um aplicador de um aparelho de resfriamento sobre o indivíduo e remover calor a partir de um sítio de tratamento para afetar a aparência da pele do indivíduo causando ou não uma redução notável de tecido adiposo subcutâneo. A acne ao longo da face pode ser tratada sem causar qualquer redução de tecido adiposo subcutâneo em que a acne ao longo das costas pode ser tratada, enquanto se reduz o tecido adiposo subcutâneo. Sistemas, componentes e técnicas para reduzir tecido adiposo subcutâneo são divulgados na Patente U.S. Nº 7.367.341 intitulada “METHODS AND DEVICES FOR SELECTIVE DISRUPTION OF FATTY TISSUE BY CONTROLLED COOLING" concedida a Anderson et al., Publicação de Patente U.S. No. US 2005/0251120 intitulada

“METHODS AND DEVICES FOR DETECTION AND CONTROL OF SELECTIVE DISRUPTION OF FATTY TISSUE BY CONTROLLED COOLING" concedida a Anderson et al, e Publicação de Patente U.S. Nº 2007/0255362 intitulada “CRYOPROTECTANT FOR USE WITH A TREATMENT DEVICE FOR IMPROVED COOLING OF SUBCUTANEOUS LIPID-RICH CELLS”, as divulgações da qual são integralmente incorporadas neste relatório como referência. Por exemplo, quantidade suficiente de energia térmica pode ser removida a partir do sítio, de modo a reduzir rugas, por exemplo, por meio da redução do número de rugas visíveis e/ou tamanhos das rugas. Em outras formas de realização, uma quantidade suficiente de energia térmica é removida a partir do sítio de tratamento, de modo a enrijecer a pele no sítio de tratamento ou, em outras formas de realização, alterar o tecido entre uma superfície da pele e células ricas em lipídeos subcutâneas do corpo do indivíduo. Em uma forma de realização adicional, o tecido é resfriado para induzir fibrose que aumenta a firmeza do tecido no sítio de tratamento. A fibrose pode ser induzida na epiderme, derme e/ou tecido subcutâneo. Aplicadores a vácuo podem estirar, tensionar e/ou alterar mecanicamente a pele para aumentar dano e fibrose na pele, afetar as glândulas, controlar os eventos de congelamento (incluindo o início dos eventos de congelamento), etc.

[0251]Será avaliado que algumas estruturas ou funções bem conhecidas podem não ser mostradas ou descritas em detalhes, de modo a evitar obscurecer desnecessariamente a descrição relevante das várias formas de realização. Embora algumas formas de realização possam estar no escopo da tecnologia, as mesmas podem não ser descritas em detalhes com respeito às figuras. Além disso, características ou estruturas das várias formas de realização podem ser combinadas em qualquer maneira adequada. A tecnologia divulgada neste relatório pode ser usada para aperfeiçoar a pele e condições da pele e para realizar os procedimentos divulgados no Pedido Provisório U.S. Nº de Série 61/943.250, depositado em 21 de

Fevereiro de 2014, Patente U.S. Nº 7.367.341 intitulada “METHODS AND DEVICES FOR SELECTIVE DISRUPTION OF FATTY TISSUE BY CONTROLLED COOLING" concedida a Anderson et al., e Publicação de Patente U.S. Nº US 2005/0251120 intitulada “METHODS AND DEVICES FOR DETECTION AND CONTROL OF SELECTIVE DISRUPTION OF FATTY TISSUE BY CONTROLLED COOLING” concedida a Anderson et a/l., as divulgações dos quais são integralmente incorporadas neste relatório como referência. A tecnologia divulgada neste relatório pode alvejar o tecido para enrijecer a pele, aperfeiçoar o tom ou textura da pele, eliminar ou reduzir rugas ou aumentar a uniformidade da pele, conforme divulgado no Pedido Provisório U.S. Nº de Série 61/943.250.

[0252]A menos que o contexto claramente exija de outro modo, em toda a descrição, as palavras “compreendem”, “compreendendo”, e semelhantes devem ser interpretadas em um sentido inclusivo em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, em um sentido de “incluir, mas não limitar a”. As palavras que utilizam o número singular ou plural também incluem o número plural ou singular, respectivamente. O uso da palavra “ou” em referência a uma lista de dois ou mais itens abrange todas as interpretações seguintes da palavra: qualquer um dos itens na lista, todos os itens na lista, e qualquer combinação dos itens na lista. Em tais exemplos em que uma convenção análoga a “pelo menos um entre A, Be C, etc”. é usada, em geral, tal construção é intencionada no sentido da convenção (por exemplo, “um sistema que apresenta pelo menos um entre A, B e C” incluiria, mas não seria limitado aos sistemas que apresentam A sozinho, B sozinho, C sozinho, A e B juntos, A e C juntos, B e C juntos e/ou A, B e C juntos, etc.). Em tais exemplos em que uma convenção análoga a “pelo menos um entre A, B ou C, etc”. é usada, em geral, tal construção é intencionada no sentido da convenção (por exemplo, “ um sistema que apresenta pelo menos um entre A, B ou C” incluiria, mas não seria limitado aos sistemas que apresentam A sozinho, B sozinho, C sozinho, A e B juntos, A e C juntos,

B e C juntos e/ou A, B e C juntos, etc.).

[0253] Quaisquer patentes, pedidos e outras referências, incluindo aqueles que podem ser listados em documentos de depósito anexos, são incorporados neste relatório como referência. Os aspectos da tecnologia descrita podem ser modificados, se necessário, para utilizar os sistemas, funções e conceitos das várias referências descritas acima para fornecer outras formas de realização. Embora a descrição acima detalhe certas formas de realização e descreva o melhor modo considerado, não importando quão detalhada, várias mudanças podem ser feitas. Os detalhes de implementação podem variar consideravelmente, embora ainda sejam abrangidos pela tecnologia divulgada neste relatório. Os vários aspectos e formas de realização divulgados neste relatório são para propósitos de ilustração e não são limitantes, com o verdadeiro escopo e espírito sendo indicados pelas reivindicações seguintes.

Claims

U7 REIVINDICAÇÕES

1. Sistema para tratar um indivíduo para congelar previsivelmente a pele do indivíduo em um tempo previsível desejado, CARACTERIZADO pelo fato de que o sistema compreende: um aplicador configurado para resfriar a superfície da pele do indivíduo quando o aplicador é aplicado ao indivíduo; e um controlador programado com instruções para fazer com que uma superfície de resfriamento do aplicador esteja em uma primeira temperatura para super-resfriar o tecido alvo do indivíduo, e criar ou manter pelo menos um cristal de gelo para fazer com que o pelo menos um cristal de gelo entre em contato com a pele do indivíduo para induzir um evento de congelamento na pele do indivíduo no tempo previsível desejado por meio do pelo menos um cristal de gelo.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um meio de ligação com um ponto de congelamento menor do que a primeira temperatura.

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o controlador é programado para controlar uma quantidade de tratamento de resfriamento não congelante liberado à pele, de modo que o tecido alvo da pele atinja um primeiro nível pré- determinado de tratamento; e depois que o tecido alvo atingir o primeiro nível pré-determinado de tratamento, congelar a pele, e controlar uma quantidade de tratamento de resfriamento congelante liberado à pele, de modo que atinja um segundo nível pré-determinado de tratamento.

4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aplicador inclui um sensor configurado para monitorar a pele do indivíduo, e em que o controlador é programado para controlar o aplicador com base na saída do sensor.

5. Sistema, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o sensor inclui um sensor de temperatura posicionado para detectar uma temperatura da pele do indivíduo.

6. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o controlador é parte do aplicador e está ligado comunicativamente ao aplicador.

7. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um cristal de gelo contata fisicamente uma superfície da pele do indivíduo.

8. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um cateter, em que o pelo menos um cristal de gelo é introduzido no indivíduo usando o cateter, de modo que o pelo menos um cristal de gelo entre em contato com uma camada dérmica da pele.

9. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um cristal de gelo é formado em uma solução crioprotetora localizada sobre a pele.

10. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o controlador é programado para fazer com que: a temperatura da pele seja mantida na primeira temperatura por um primeiro período de tratamento, em que a primeira temperatura é maior do que 7 ºC abaixo do ponto de congelamento do fluido na pele; e depois do primeiro período de tratamento, resfriar a solução crioprotetora de uma temperatura acima de um ponto de congelamento da solução crioprotetora até uma temperatura abaixo do ponto de congelamento da solução crioprotetora para formar o pelo menos um cristal de gelo na mesma.

11. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que para fazer com que o pelo menos um cristal de gelo seja formado, o controlador faz com que uma concentração crioprotetora sobre uma superfície da pele seja diluída, de modo a elevar um ponto de congelamento da concentração diluída até um valor acima da primeira temperatura, de modo que a formação do pelo menos um cristal de gelo na concentração diluída não exija que a temperatura da pele seja diminuída abaixo da primeira temperatura.

12. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que energia de ultrassom é usada para criar o pelo menos um cristal de gelo na pele ou em uma substância em contato com a pele.

13. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira temperatura está abaixo do ponto de congelamento do fluido na pele; e o controlador é programado para fazer com que o aplicador controle o tempo de contato entre o pelo menos um cristal de gelo e a pele do indivíduo resfriada abaixo do ponto de congelamento.

14. Sistema, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o controlador é programado para detectar o evento de congelamento e controlar o período de tempo em que o evento de congelamento detectado é mantido para produzir uma quantidade terapeuticamente eficaz de lesão térmica.

15. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aplicador inclui um sensor configurado para ser usado para identificar e monitorar o evento de congelamento, em que o controlador é programado para controlar o aplicador com base na saída do sensor para manter o evento de congelamento por um período de tempo.

16. Método cosmético para congelar previsivelmente uma pele do indivíduo em um tempo previsível desejado, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: diminuir uma temperatura da pele abaixo de um ponto de congelamento de fluido na pele, de modo que a pele está em uma primeira temperatura; fazer com que um cristal de gelo entre em contato com a pele para inocular a pele e criar um evento de congelamento previsível na mesma; e controlar um tempo de contato entre o cristal de gelo e a pele, de modo que o congelamento previsível ocorra em um tempo desejado.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda contatar fisicamente uma superfície da pele com o cristal de gelo.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda introduzir o cristal de gelo no indivíduo usando um cateter, de modo que o cristal de gelo entre em contato com uma camada dérmica da pele.

19. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda formar o cristal de gelo em uma solução crioprotetora localizada sobre a pele.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda manter a temperatura da pele na primeira temperatura por um primeiro período de tratamento, em que a primeira temperatura é maior do que 7 ºC abaixo do ponto de congelamento do fluido na pele; e depois do primeiro período de tratamento, resfriar a solução crioprotetora de uma temperatura acima de um ponto de congelamento da solução crioprotetora até uma temperatura abaixo do ponto de congelamento da solução crioprotetora para formar o cristal de gelo na mesma.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda diluir uma concentração crioprotetora sobre uma superfície da pele, de modo a elevar um ponto de congelamento da concentração diluída até um valor acima de uma temperatura da solução crioprotetora, de modo que a formação do cristal de gelo does não exija que a temperatura da pele seja diminuída abaixo da primeira temperatura.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a primeira temperatura está pelo menos 10 ºC abaixo do ponto de congelamento do fluido na pele antes de inocular a pele.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda: aplicar um meio de ligação à pele, o meio de ligação tendo um meio no mesmo capaz de formar cristais de gelo; e estabelecer uma temperatura de um aplicador em contato térmico com o meio de ligação para congelar previsivelmente uma porção do meio em contato físico com uma superfície da pele, tal que a porção de congelamento do meio cause o congelamento da pele.

24. Método cosmético para tratar a pele, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: diminuir uma temperatura de uma pele do indivíduo abaixo de um ponto de congelamento do tecido alvo da pele; monitorar o resfriamento da pele, de modo que o congelamento na mesma não ocorra; controlar uma quantidade de tratamento de resfriamento não congelante liberado à pele, de modo que o tecido alvo atinja um primeiro nível pré-determinado de resfriamento; e depois que o tecido alvo atingir o primeiro nível pré-determinado, congelar a pele, e controlar uma quantidade de tratamento de resfriamento congelante liberado à pele, de modo que o tecido alvo atinja um segundo nível pré-determinado de resfriamento.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro nível pré-determinado é um nível de tratamento super-resfriado, e em que o segundo nível pré-determinado fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de lesão térmica.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro e segundo níveis pré-determinados são selecionados para afetar as glândulas sebáceas na derme sem danificar permanentemente a epiderme.

27. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que, antes de congelar a pele, elevar uma temperatura da epiderme até um valor maior do que uma temperatura da derme.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor é maior do que -10, -9, -8, -7, -6, -5, -4 ou -3 ºC.

29. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda diminuir a temperatura da pele do indivíduo por meio de uma superfície de resfriamento de um aplicador em um primeiro valor de temperatura do aplicador que é mantido até obter um nível global de tratamento, e, em seguida, elevar a temperatura da superfície de resfriamento até um segundo valor de tratamento sem crioterapia, e uma taxa de mudança da temperatura da superfície de resfriamento quando a transição para o primeiro valor é maior do que uma taxa de mudança da temperatura do aplicador quando transita para o segundo valor.

30. Método cosmético para tratar tecido alvo de um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: aumentar a permeabilidade da pele do indivíduo em um sítio de tratamento para facilitar a absorção de um meio de ligação na pele do indivíduo; aplicar o meio de ligação à pele do indivíduo com permeabilidade aumentada; aplicar um aplicador ao sítio de tratamento; e remover calor do sítio de tratamento usando o aplicador para produzir um

7I7 evento de congelamento na pele do indivíduo por um período de tempo pré- determinado.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda aumentar o coeficiente de permeabilidade do meio de ligação para absorção da pele em pelo menos 10%.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda: aplicar um elemento de remoção ao sítio de tratamento; e remover o elemento de remoção do sítio de tratamento para aumentar a permeabilidade da epiderme do indivíduo.

33. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda estimular mecanicamente a pele do indivíduo para aumentar o coeficiente de permeabilidade do meio de ligação para a pele em pelo menos 10%.