BR112018072351B1 - PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-HYDROXY-6-((2-(1-ISOPROPYL1H-PYRAZOL-5-YL)-PYRIDIN-3- IL)METHOXY)BENZALDEHYDE - Google Patents
PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-HYDROXY-6-((2-(1-ISOPROPYL1H-PYRAZOL-5-YL)-PYRIDIN-3- IL)METHOXY)BENZALDEHYDE Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a processos para a síntese de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil- 1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (também referido aqui como Composto (I)) e intermediários usados em tais processos. O Composto (I) se liga à hemoglobina e aumenta sua afinidade com oxigênio e, portanto, pode ser útil para o tratamento de doenças, tais como doença falciforme.The present invention relates to processes for the synthesis of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde (also referred to herein as Compound (I)) and intermediates used in such processes. Compound (I) binds to hemoglobin and increases its affinity for oxygen and therefore may be useful for treating diseases such as sickle cell disease.
Description
[0001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório dos EUA N°. 62/335.583, depositado em 12 de maio de 2016, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.[0001] The present application claims priority to US Provisional Patent Application No. 62/335,583, filed May 12, 2016, which is incorporated herein by reference in its entirety and for all purposes.
[0002] São aqui descritos processos para a síntese de 2-hidróxi-6- ((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (Composto (I)) e intermediários usados em tais processos. O composto (I) se liga à hemoglobina e aumenta sua afinidade com oxigênio e, portanto, pode ser útil para o tratamento de doenças, tais como doença falciforme.[0002] Processes for the synthesis of 2-hydroxy-6- ((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy) benzaldehyde (Compound (I)) are described here. and intermediaries used in such processes. Compound (I) binds to hemoglobin and increases its affinity for oxygen and therefore may be useful for treating diseases such as sickle cell disease.
[0003] O Composto (I) é descrito no Exemplo 17 da Publicação Internacional N°. WO2013/102142. O Composto (I) se liga à hemoglobina e aumenta sua afinidade com oxigênio e, portanto, pode ser útil para o tratamento de doenças, tais como doença falciforme.[0003] Compound (I) is described in Example 17 of International Publication No. WO2013/102142. Compound (I) binds to hemoglobin and increases its affinity for oxygen and therefore may be useful for treating diseases such as sickle cell disease.
[0004] Em geral, para que um composto seja adequado como um agente terapêutico ou parte de um agente terapêutico, a síntese de composto deve ser modificável para isolamento e fabricação em larga escala. O isolamento e fabricação em larga escala não deve impactar as propriedades físicas e pureza do composto nem deve impactar negativamente o custo ou eficácia de um ingrediente ativo formulado. Por conseguinte, o aumento da fabricação e isolamento pode exigir esforços significativos para atingir essas metas.[0004] In general, for a compound to be suitable as a therapeutic agent or part of a therapeutic agent, the compound synthesis must be modifiable for isolation and large-scale manufacturing. Large-scale isolation and manufacturing should not impact the physical properties and purity of the compound nor should it negatively impact the cost or effectiveness of a formulated active ingredient. Therefore, increased manufacturing and insulation may require significant efforts to achieve these goals.
[0005] O Composto (I) foi sintetizado por determinados métodos iniciando com 2,6-di-hidroxbenzaldeído (composto 1), em que cada porção hidroxila é protegida com uma alquila ou alcoxialquila de cadeia reta não ramificada, tal como, por exemplo, metila ou metoximetila. Após a instalação do grupo aldeído, vários métodos de desproteção do grupo hidroxila foram empregados para sintetizar o composto (1) usado na síntese e produção do Composto (I). No entanto, os processos de desproteção utilizados levam à polimerização indesejada e a reações de decomposição de composto (1) - atribuídas, em parte, às condições utilizadas para a desproteção dos grupos hidróxi. Os subprodutos indesejáveis produzem misturas complexas, rendimentos mais baixos de Composto (I), e requerem um esforço significativo para purificar o Composto (I) em um nível aceitável para uso como parte de um agente terapêutico, tornando assim os processos acima impraticáveis para síntese em escala comercial do Composto (I).[0005] Compound (I) was synthesized by certain methods starting with 2,6-dihydroxybenzaldehyde (compound 1), in which each hydroxyl moiety is protected with an unbranched straight-chain alkyl or alkoxyalkyl, such as, for example , methyl or methoxymethyl. After the installation of the aldehyde group, various hydroxyl group deprotection methods were employed to synthesize the compound (1) used in the synthesis and production of Compound (I). However, the deprotection processes used lead to unwanted polymerization and decomposition reactions of compound (1) - attributed, in part, to the conditions used for the deprotection of hydroxy groups. Undesirable byproducts produce complex mixtures, lower yields of Compound (I), and require significant effort to purify Compound (I) to an acceptable level for use as part of a therapeutic agent, thus making the above processes impractical for synthesis in commercial scale of Compound (I).
[0006] São aqui apresentados os processos para a síntese de Composto (I): que empregam uma sequência de grupo de desproteção e condições de reação brandas para obter o composto (1) de maneira a suprimir a polimerização indesejada e as reações de decomposição e permite a síntese em escala comercial de Composto (I).[0006] The processes for the synthesis of Compound (I) are presented here: which employ a deprotection group sequence and mild reaction conditions to obtain compound (1) in a manner that suppresses unwanted polymerization and decomposition reactions and allows commercial-scale synthesis of Compound (I).
[0007] Em um aspecto, é provido um processo de síntese do Composto (1): o processo compreendendo: Etapa (i): tratar um composto de fórmula (2): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituído por uma, duas ou três alquila com um ácido para prover um composto (1) e em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila; Etapa (ii): opcionalmente converter o composto (1) em Composto (I): reagindo o composto (1) com um composto de fórmula (3): em que LG é um grupo de partida sob condições de reação de alquilação; e Etapa (iii): opcionalmente cristalizar o Composto (I) a partir de heptano e metila terc-butila éter a 40° +/-5°C - 55 +/-5°C, preferencialmente, a 45° +/-5°C - 55 +/-5°C.[0007] In one aspect, a synthesis process for Compound (1) is provided: the process comprising: Step (i): treating a compound of formula (2): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls with an acid to provide a compound (1) and wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl; Step (ii): optionally convert compound (1) to Compound (I): reacting compound (1) with a compound of formula (3): where LG is a leaving group under alkylation reaction conditions; and Step (iii): optionally crystallize Compound (I) from heptane and methyl tert-butyl ether at 40° +/-5°C - 55 +/-5°C, preferably at 45° +/-5 °C - 55 +/-5°C.
[0008] Além disso, é fornecido aqui um processo para síntese de Composto (I), o processo compreendendo as Etapas (i) e (ii) do primeiro aspecto em sequência, incluindo modalidades e submodalidades do aspecto 1 aqui descrito, sintetizando assim o Composto (I). Além disso, é fornecido aqui um processo para a síntese de Composto (I), o processo compreendendo as Etapas (i), (ii) e (iii) do primeiro aspecto em sequência, incluindo modalidades e submodalidades do aspecto 1 aqui descrito, obtendo assim o Composto (I).[0008] Furthermore, there is provided herein a process for synthesizing Compound (I), the process comprising Steps (i) and (ii) of the first aspect in sequence, including modalities and submodalities of aspect 1 described herein, thus synthesizing the Compound (I). Furthermore, there is provided herein a process for the synthesis of Compound (I), the process comprising Steps (i), (ii) and (iii) of the first aspect in sequence, including modalities and submodalities of aspect 1 described herein, obtaining thus Compound (I).
[0009] É aqui fornecido, em um segundo aspecto, um processo de síntese de um composto de fórmula (2): o processo compreendendo formular um composto de fórmula (4): em que cada R nos compostos de fórmulas (2) e (4) é - CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila para prover um composto da fórmula (2) acima.[0009] Herein provided, in a second aspect, a process for the synthesis of a compound of formula (2): the process comprising formulating a compound of formula (4): wherein each R in the compounds of formulas (2) and (4) is - CH(CH2R1)-OR2 (wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyl to provide a compound of formula (2) above.
[0010] É aqui provido, em um terceiro aspecto, um processo de síntese de um composto de fórmula (4): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila, o processo compreendendo: reagir o composto (5): com um vinil éter de fórmula CHR1=CHOR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou 3,4-di-hidro-2H-piran opcionalmente substituído por uma, duas ou três alquila, na presença de um ácido fraco para prover um composto de fórmula (4) acima.[0010] Provided here, in a third aspect, is a process for the synthesis of a compound of formula (4): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 (wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls, the process comprising: reacting the compound (5 ): with a vinyl ether of formula CHR1=CHOR2 (where R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or 3,4-dihydro-2H-pyran optionally substituted by one, two or three alkyls, in the presence of a weak acid to provide a compound of formula (4) above.
[0011] É aqui provido, em um quarto aspecto, um processo de síntese do Composto (1): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila, o processo compreendendo: Etapa (a): reagir o composto (5): com um vinil éter de fórmula CHR1=CHOR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou 3,4-di-hidro-2H-piran opcionalmente substituído por uma, duas ou três alquila, na presença de um ácido fraco para prover um composto de fórmula (4): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila; Etapa (b): tratar o composto (4) in situ com um agente de formulação para prover um composto de fórmula (2): Etapa (c): tratar o composto de fórmula (2) in situ com um ácido para prover o composto (1) acima; Etapa (d): opcionalmente converter o composto (1) em Composto (I): reagindo o composto (1) com um composto de fórmula (3) em que LG é um grupo de partida sob condições de reação de alquilação; e Etapa (e): opcionalmente cristalizar o Composto (I) a partir de heptano e metil terc-butil éter a 40° +/-5°C - 55 +/-5°C, preferencialmente, a 45° +/-5°C - 55 +/-5°C.[0011] Provided here, in a fourth aspect, is a synthesis process for Compound (1): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 (wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls, the process comprising: Step (a): react the compound (5): with a vinyl ether of formula CHR1=CHOR2 (where R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or 3,4-dihydro-2H-pyran optionally substituted by one, two or three alkyls, in the presence of a weak acid to provide a compound of formula (4): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 (wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyl; Step (b): treating the compound (4) in situ with a formulating agent to provide a compound of formula (2): Step (c): treating the compound of formula (2) in situ with an acid to provide the above compound (1); Step (d): optionally convert compound (1) to Compound (I): reacting the compound (1) with a compound of formula (3) where LG is a leaving group under alkylation reaction conditions; and Step (e): optionally crystallize Compound (I) from heptane and methyl tert-butyl ether at 40° +/-5°C - 55 +/-5°C, preferably at 45° +/-5 °C - 55 +/-5°C.
[0012] É ainda provido aqui um processo de síntese do Composto (I), o processo compreendendo realizar as Etapas (a), (b) e (c) ou (b) e (c) do quarto aspecto em sequência, incluindo modalidades e submo- dalidades do aspecto 4 descrito aqui. É ainda provido aqui um processo de síntese do Composto (I), o processo compreendendo realizar as Etapas (a), (b), (c) e (d), ou (b), (c) e (d) do quarto aspecto em sequên-cia, incluindo modalidades e submodalidades do aspecto 4 descrito aqui. É ainda provido aqui um processo de síntese do Composto (I), o processo compreendendo realizar as Etapas (a), (b), (c), (d) e (e), ou (b), (c) e (d) e (e) do quarto aspecto em sequência, incluindo modalidades e submodalidades de aspecto 4 descrito aqui. Em uma modalidade, o primeiro e quarto aspectos ainda incluem a síntese de composto (3) a partir do composto intermediário (6) conforme provido no sétimo aspecto descrito aqui.[0012] Also provided here is a process for the synthesis of Compound (I), the process comprising carrying out Steps (a), (b) and (c) or (b) and (c) of the fourth aspect in sequence, including modalities and submodalities of aspect 4 described here. Also provided here is a process for the synthesis of Compound (I), the process comprising carrying out Steps (a), (b), (c) and (d), or (b), (c) and (d) of the fourth aspect in sequence, including modalities and submodalities of aspect 4 described here. Also provided here is a process for the synthesis of Compound (I), the process comprising carrying out Steps (a), (b), (c), (d) and (e), or (b), (c) and ( d) and (e) of the fourth aspect in sequence, including modalities and submodalities of aspect 4 described here. In one embodiment, the first and fourth aspects further include the synthesis of compound (3) from the intermediate compound (6) as provided in the seventh aspect described herein.
[0013] É ainda provido aqui, em um quinto aspecto, um interme diário do composto de fórmula (4): em que cada R é tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila.[0013] Furthermore, in a fifth aspect, an intermediate of the compound of formula (4) is provided here: wherein each R is tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls.
[0014] Em um sexto aspecto, é provido um intermediário de fórmula (2): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila.[0014] In a sixth aspect, an intermediate of formula (2) is provided: wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 (where R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls.
[0015] Em um sétimo aspecto, é provido um processo de síntese do Composto (6): o processo compreendendo reagir um composto de ácido borônico de fórmula: em que R3 e R4 são, independentemente, alquila ou juntos formam -(CR’R”)2, em que R’ e R” são, independentemente, alquila; com em que X é halo ou triflato, na presença de um catalisador de paládio e uma base em uma mistura de reação orgânica/aquosa. O Composto (6) pode ser usado na síntese de Composto (3), como descrito aqui.[0015] In a seventh aspect, a synthesis process for Compound (6) is provided: the process comprising reacting a boronic acid compound of formula: wherein R3 and R4 are independently alkyl or together form -(CR'R”)2, wherein R' and R” are independently alkyl; with where X is halo or triflate, in the presence of a palladium catalyst and a base in an organic/aqueous reaction mixture. Compound (6) can be used in the synthesis of Compound (3), as described herein.
[0016] Os aspectos acima podem ser compreendidos de forma mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos abaixo, os quais se destinam a exemplificar modalidades não limitantes.[0016] The above aspects can be more fully understood by reference to the detailed description and examples below, which are intended to exemplify non-limiting embodiments.
[0017] A Figura 1 é um padrão de XRPD para a Forma cristalina I do Composto (I).[0017] Figure 1 is an XRPD pattern for Crystalline Form I of Compound (I).
[0018] A Figura 2 é um padrão de XRPD para a Forma cristalina II do Composto (I).[0018] Figure 2 is an XRPD pattern for crystalline Form II of Compound (I).
[0019] Salvo disposição em contrário, os seguintes termos, confor me utilizados na especificação e reivindicações, são definidos para os propósitos deste Pedido e têm os seguintes significados:[0019] Unless otherwise specified, the following terms, as used in the specification and claims, are defined for the purposes of this Application and have the following meanings:
[0020] “Alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila, pentila e semelhantes.[0020] “Alkyl” means a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of one to six carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of three to six carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, pentyl and the like.
[0021] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode não ser necessário, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “opcionalmente cristalizar o Composto (I) a partir de heptano e metil terc-butil etila” significa que a cristalização pode, mas não precisa ser feita.[0021] “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may not be necessary, and that the description includes cases in which the event or circumstance occurs and cases in which it does not occur. For example, “optionally crystallize Compound (I) from heptane and methyl tert-butyl ethyl” means that crystallization can, but does not need to be done.
[0022] “Cerca de”, como usado aqui, significa que uma determinada quantidade ou faixa inclui desvios na faixa ou quantidade englobados pelo erro experimental, salvo indicação em contrário.[0022] “About”, as used herein, means that a given quantity or range includes deviations from the range or quantity encompassed by the experimental error, unless otherwise indicated.
[0023] “Substancialmente puro”, como usado aqui em conexão com a forma polimórfica, refere-se a um composto, tal como o Composto (I), em que pelo menos 70% em peso do composto estão presentes como a forma polimórfica em questão. Por exemplo, a frase “Composto (I) é Forma I ou II substancialmente pura” refere-se a uma forma de estado sólido do Composto (I), em que pelo menos 70% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respectivamente. Em uma modalidade, pelo menos 80% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respecti-vamente. Em outra modalidade, pelo menos 85% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respectivamente. Ainda em outra modalidade, pelo menos 90% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respectivamente. Ainda em outra modalidade, pelo menos 95% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respectivamente. Ainda em outra modalidade, pelo menos 99% em peso do Composto (I) está na Forma I ou II, respectivamente.[0023] “Substantially pure”, as used herein in connection with the polymorphic form, refers to a compound, such as Compound (I), in which at least 70% by weight of the compound is present as the polymorphic form in question. For example, the phrase “Compound (I) is substantially pure Form I or II” refers to a solid state form of Compound (I) wherein at least 70% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively. In one embodiment, at least 80% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively. In another embodiment, at least 85% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively. In yet another embodiment, at least 90% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively. In yet another embodiment, at least 95% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively. In yet another embodiment, at least 99% by weight of Compound (I) is in Form I or II, respectively.
[0024] (a) Na modalidade (a), o processo do primeiro aspecto compreende ainda formular um composto de fórmula (4): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2, em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila ou R é tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila para prover um composto de fórmula (2). [0024] (a) In embodiment (a), the process of the first aspect further comprises formulating a compound of formula (4): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2, wherein R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl or R is tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyl to provide a compound of formula (2) .
[0025] Em uma primeira submodalidade da modalidade (a), cada R é o mesmo. Em uma segunda submodalidade, a porção tetrahidropiran- 2-ila é não substituída. Em uma terceira submodalidade da modalidade (a), a porção tetrahidropiran-2-ila é substituída por uma, duas ou três alquila.[0025] In a first submodality of modality (a), each R is the same. In a second submodality, the tetrahydropyran-2-yl moiety is unsubstituted. In a third submodality of embodiment (a), the tetrahydropyran-2-yl moiety is replaced by one, two or three alkyls.
[0026] (b) Na modalidade (b), o processo da modalidade (a) ainda compreende reagir o composto (5): com um vinil éter de fórmula CHR1=CHOR2, em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou 3,4-di-hidro-2H-piran opcionalmente substituído por uma, duas ou três alquila, na presença de um ácido fraco para prover um composto de fórmula (4): em que cada R é -CH(CH2R1)-OR2 (em que R1 é hidrogênio ou alquila e R2 é alquila) ou tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma, duas ou três alquila.[0026] (b) In modality (b), the process of modality (a) further comprises reacting the compound (5): with a vinyl ether of formula CHR1=CHOR2, where R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or 3,4-dihydro-2H-pyran optionally substituted by one, two or three alkyls, in the presence of a weak acid to provide a compound of formula (4): wherein each R is -CH(CH2R1)-OR2 (where R1 is hydrogen or alkyl and R2 is alkyl) or tetrahydropyran-2-yl optionally substituted by one, two or three alkyls.
[0027] Em uma submodalidade da modalidade (b), a porção 3,4-di- hidro-2H-piran é não substituída. Em outra submodalidade da modalidade (b), a porção 3,4-di-hidro-2H-piran é substituída por uma, duas ou três alquila.[0027] In a submodality of modality (b), the 3,4-dihydro-2H-pyran moiety is unsubstituted. In another submodality of embodiment (b), the 3,4-dihydro-2H-pyran moiety is replaced by one, two or three alkyls.
[0028] (c) Na modalidade (c), o processo do primeiro aspecto, Etapa (i), quarto aspecto, Etapa (c), e modalidades (a) e (b) é em que o ácido usado na remoção do grupo R é um ácido orgânico ou inorgânico. Em uma primeira submodalidade da modalidade (c), o ácido é ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico. Em uma segunda submodalidade da modali-dade (c), o ácido é ácido clorídrico. Em uma terceira submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada a um pH inferior a cerca de: 4, 3, 2 ou 1. Em uma quarta submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada a um pH de cerca de 1 a cerca de 3. Em uma quinta submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada em um pH superior a 1. Em uma sexta submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada a um pH inferior a 1. Em uma sétima submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, o Composto (2) é tratado in-situ com o ácido orgânico ou inorgânico para sintetizar o composto (1). Em uma oitava submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, metila tetrahidrofurano, éter etílico ou dioxano. Em uma nona submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano. Em uma décima submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada a temperaturas inferiores a 30°C +/- 5°C, preferencialmente, a reação é realizada a temperaturas inferiores a cerca de 20°C. Em uma décima primeira submodalidade da modalidade (c), incluindo as submodalidades e modalidades nela contidas, a desproteção é executada em um tempo mais curto do que as rotas sintéticas anteriores. O tempo de desproteção reduzido pode reduzir a polimerização ou decomposição do composto intermediário (1) e / ou (2), como descrito aqui.[0028] (c) In embodiment (c), the process of the first aspect, Step (i), fourth aspect, Step (c), and embodiments (a) and (b) is in which the acid used in removing the group R is an organic or inorganic acid. In a first submodality of embodiment (c), the acid is hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid. In a second submodality of embodiment (c), the acid is hydrochloric acid. In a third submodality of embodiment (c), including the submodalities and embodiments contained therein, the reaction is carried out at a pH less than about: 4, 3, 2 or 1. In a fourth submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out at a pH of about 1 to about 3. In a fifth submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out at a pH greater than 1 In a sixth submodality of modality (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out at a pH less than 1. In a seventh submodality of modality (c), including the submodalities and modalities contained therein, the Compound. (2) is treated in-situ with organic or inorganic acid to synthesize the compound (1). In an eighth submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out in an organic solvent, such as tetrahydrofuran, methyl tetrahydrofuran, ethyl ether or dioxane. In a ninth submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out in an organic solvent, such as tetrahydrofuran. In a tenth submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, the reaction is carried out at temperatures lower than about 30°C +/- 5°C, preferably, the reaction is carried out at temperatures lower than about 20°C W. In an eleventh submodality of embodiment (c), including the submodalities and modalities contained therein, deprotection is performed in a shorter time than previous synthetic routes. The reduced deprotection time may reduce the polymerization or decomposition of intermediate compound (1) and/or (2), as described here.
[0029] (d) Na Modalidade (d), o processo do primeiro e quarto aspectos, modalidades (a), (b) e (c) e submodalidades nelas contidas, é em que LG é cloro, bromo, tosilato, mesilato ou triflato. LG pode, preferencialmente, ser cloro. Em uma primeira submodalidade da modalidade (d), LG é cloro e a reação é realizada na presença de uma base orgânica não nucleofílica (tal como piridina, trimetilamina, N-metil- 2-pirrolidona e di-isopropiletilamina na presença de uma base inorgânica fraca, tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e semelhantes). Em uma segunda submodalidade da modalidade (d), a base inorgânica fraca é bicarbonato de sódio. Em uma terceira submodalidade da modicidade (d), LG é cloro e a reação é realizada na presença de piridina e uma base inorgânica fraca, tal como o bicarbonato de sódio. Em uma quarta submodalidade da modalidade (d) e submodalidades e modalidades nela contidas, a reação é realizada em N-metil-2-pirrolidinona. Em uma quinta submodalidade da modalidade (d), LG é cloro e a reação é realizada em N-metil-2-pirrolidinona na presença de bicarbonato de sódio e quantidade catalítica de NaI. Em uma sexta submodalidade da modalidade (d) e submodalidades nela contidas, a reação é realizada entre 40°C - 50°C. Em uma sétima submodalidade da modalidade (d) e submodalidades nela contidas, a reação é realizada entre 43°C - 45°C. Em uma oitava submodalidade da modalidade (d) e submodalidades nela contidas, após a reação ser concluída, a mistura de reação é tratada com água e, então, inoculada com Forma I do Composto (I) a 40°C - 50°C, preferencialmente, a 40°C - 46°C para dar o Composto (I) como Forma I substancialmente pura, preferencialmente, o Composto (I) é pelo menos 95% em peso da Forma pura I.[0029] (d) In Modality (d), the process of the first and fourth aspects, modalities (a), (b) and (c) and submodalities contained therein, is in which LG is chlorine, bromine, tosylate, mesylate or triflate. LG may preferably be chlorine. In a first submodality of embodiment (d), LG is chlorine and the reaction is carried out in the presence of a non-nucleophilic organic base (such as pyridine, trimethylamine, N-methyl-2-pyrrolidone and diisopropylethylamine in the presence of an inorganic base weak, such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, and the like). In a second submodality of embodiment (d), the weak inorganic base is sodium bicarbonate. In a third modality submodality (d), LG is chlorine and the reaction is carried out in the presence of pyridine and a weak inorganic base, such as sodium bicarbonate. In a fourth submodality of embodiment (d) and submodalities and modalities therein, the reaction is carried out in N-methyl-2-pyrrolidinone. In a fifth submodality of embodiment (d), LG is chlorine and the reaction is carried out in N-methyl-2-pyrrolidinone in the presence of sodium bicarbonate and catalytic amount of NaI. In a sixth submodality of modality (d) and submodalities contained therein, the reaction is carried out between 40°C - 50°C. In a seventh submodality of modality (d) and submodalities contained therein, the reaction is carried out between 43°C - 45°C. In an eighth submodality of embodiment (d) and submodalities therein, after the reaction is completed, the reaction mixture is treated with water and then inoculated with Form I of Compound (I) at 40°C - 50°C, preferably, at 40°C - 46°C to give Compound (I) as substantially pure Form I, preferably, Compound (I) is at least 95% by weight of pure Form I.
[0030] (e) Na modalidade (e), o processo do primeiro aspecto, Etapa (iii), quarto aspecto, Etapa (e), e modalidades (a), (b), (c) e (d) e submodalidades nela contidas é em que a cristalização do Composto (I) é realizada a 45 +/-5°C - 55 +/-5°C ou a 45°C - 55°C, e o solvente é n- heptano e metil terc-butil éter para prover a Forma II substancialmente pura do Composto (I). Em uma modalidade, pelo menos 95% em peso do Composto (I) é Forma II. Em uma modalidade, pelo menos 98% em peso do Composto (I) é Forma II. Em uma modalidade, pelo menos 99% em peso do Composto (I) é Forma II.[0030] (e) In embodiment (e), the process of the first aspect, Step (iii), fourth aspect, Step (e), and modalities (a), (b), (c) and (d) and submodalities contained therein is in which the crystallization of Compound (I) is carried out at 45 +/-5°C - 55 +/-5°C or at 45°C - 55°C, and the solvent is n-heptane and tert methyl -butyl ether to provide substantially pure Form II of Compound (I). In one embodiment, at least 95% by weight of Compound (I) is Form II. In one embodiment, at least 98% by weight of Compound (I) is Form II. In one embodiment, at least 99% by weight of Compound (I) is Form II.
[0031] (f) Na modalidade (f), o processo do primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto aspectos, as modalidades (a)-(e), e submodalidades nela contidas, é em que cada R é -CH(CH3)-O- CH2CH3, -CH(C2HÕ)-O-CH2CH3. Em uma submodalidade de (g), cada R é -CH(CH3)-O-CH2CH3.[0031] (f) In embodiment (f), the process of the first, second, third, fourth, fifth and sixth aspects, the modalities (a)-(e), and submodalities contained therein, is in which each R is - CH(CH3)-O-CH2CH3, -CH(C2HÕ)-O-CH2CH3. In a submodality of (g), each R is -CH(CH3)-O-CH2CH3.
[0032] (g) Na modalidade (g), o processo do primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto aspectos, modalidades (a)-(e), e submodalidades nela contidas, é em que cada R é tetrahidropiran-2-ila opcionalmente substituída por uma ou duas metila. Em uma primeira submodalidade de (g), R é tetrahidrofuran-2-ila. Em uma segunda submodalidade de (g), cada R é tetrahidropiran-2-ila é substituída por uma metila.[0032] (g) In modality (g), the process of the first, second, third, fourth, fifth and sixth aspects, modalities (a)-(e), and submodalities contained therein, is in which each R is tetrahydropyran- 2-yl optionally substituted by one or two methyl. In a first submodality of (g), R is tetrahydrofuran-2-yl. In a second submodality of (g), each R is tetrahydropyran-2-yl is replaced by a methyl.
[0033] (h) Na modalidade (h), o processo do terceiro e quarto aspectos, modalidades (a)-(e), e submodalidades nela contidas, é em que o ácido usado na conversão do composto (5) no composto de fórmula (4) é um ácido fraco, tal como ácido p-toluenossulfônico ou tosilato de piridínio. Em uma primeira submodalidade da modalidade (h), o ácido é tosilato de piridínio.[0033] (h) In modality (h), the process of the third and fourth aspects, modalities (a)-(e), and submodalities contained therein, is in which the acid used in converting the compound (5) into the compound of formula (4) is a weak acid, such as p-toluenesulfonic acid or pyridinium tosylate. In a first submodality of embodiment (h), the acid is pyridinium tosylate.
[0034] (i) Na modalidade (i), o processo do segundo aspecto e quarto aspecto, Etapa (b), modalidades (a)-(i) e submodalidades nela contidas, é em que o agente de formulação é n-BuLi e DMF, ou n- formilmorfolina. Em uma primeira submodalidade da modalidade (i), o agente de formulação é n-BuLi e DMF. Em uma segunda submodali- dade da modalidade (i), incluindo a primeira submodalidade da modalidade (i), a reação é realizada em THF.[0034] (i) In embodiment (i), the process of the second aspect and fourth aspect, Step (b), modalities (a)-(i) and submodalities contained therein, is in which the formulating agent is n-BuLi and DMF, or n-formylmorpholine. In a first submodality of embodiment (i), the formulating agent is n-BuLi and DMF. In a second submodality of modality (i), including the first submodality of modality (i), the reaction is carried out in THF.
[0035] (j) Na modalidade (j), o processo do sétimo aspecto, é em que o catalisador de paládio é dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou seu aduto de diclorometano. Em uma primeira submodalidade da modalidade (j), R3 e R4 juntos formam -C(CH3)2-C(CH3)2- e X é halo. Em uma segunda submodalidade da modalidade (j), incluindo a primeira submodalidade da modalidade (j), R3 e R4 juntos formam -C(CH3)2-C(CH3)2- e X é cloro.[0035] (j) In embodiment (j), the process of the seventh aspect is in which the palladium catalyst is dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium(II) or its dichloromethane adduct. In a first submodality of modality (j), R3 and R4 together form -C(CH3)2-C(CH3)2- and X is halo. In a second submodality of embodiment (j), including the first submodality of embodiment (j), R3 and R4 together form -C(CH3)2-C(CH3)2- and X is chlorine.
[0036] (k) Na modalidade (j), o intermediário do quinto e sexto aspectos é em que cada R é -CH(CH3)-O-CH2CH3.[0036] (k) In embodiment (j), the intermediate of the fifth and sixth aspects is in which each R is -CH(CH3)-O-CH2CH3.
[0037] (l) Na modalidade (l), o intermediário do quinto e sexto aspectos é em que cada R é tetrahidropiran-2-ila.[0037] (l) In embodiment (l), the intermediate of the fifth and sixth aspects is in which each R is tetrahydropyran-2-yl.
[0038] A Forma I do Composto (I) pode ser caracterizada por um padrão de XRPD, compreendendo o pico de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) um ou mais de 12,94°, 15,82°, 16,11°, 16,74°, 17,67°, 25,19°, 25,93° e 26,48° ± 0,2 °2θ. Em uma modalidade, a Forma I do Composto (I) é caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) substancialmente similar ao da Figura 1. Em outra modalidade, a Forma I da base livre do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XEPD compreendendo pelo menos dois picos de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) selecionados de 12,94°, 15,82°, 16,11°, 16,74°, 17,67°, 25,19°, 25,93° e 26,48° (cada um ± 0,2 °2θ). Em outra modalidade, a Forma I do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos três picos de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) selecionados de 12,94°, 15,82°, 16,11°, 16,74°, 17,67°, 25,19°, 25,93° e 26,48° (cada um ± 0,2 °2θ). Em outra modalidade, a Forma I é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo 1, 2, 3, 4, ou mais picos conforme apresentado abaixo na Tabela 1, que lista as posições de pico de XRPD e intensidades relativas dos principais picos de XRPD para a Forma I do Composto (I). Tabela 1: picos de XRPD para a Forma I do Composto (I). [0038] Form I of Compound (I) can be characterized by an XRPD pattern, comprising the powder X-ray diffraction peak (Cu Kα radiation) one or more of 12.94°, 15.82°, 16 ,11°, 16.74°, 17.67°, 25.19°, 25.93° and 26.48° ± 0.2°2θ. In one embodiment, Form I of Compound (I) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern (Cu Kα radiation) substantially similar to that of Figure 1. In another embodiment, Form I of the free base of Compound (I ) is characterized by an XEPD pattern comprising at least two powder X-ray diffraction peaks (Cu Kα radiation) selected from 12.94°, 15.82°, 16.11°, 16.74°, 17.67 °, 25.19°, 25.93° and 26.48° (each ± 0.2°2θ). In another embodiment, Form I of Compound (I) is characterized by an XRPD pattern comprising at least three powder X-ray diffraction peaks (Cu Kα radiation) selected from 12.94°, 15.82°, 16, 11°, 16.74°, 17.67°, 25.19°, 25.93° and 26.48° (each ± 0.2°2θ). In another embodiment, Form I is characterized by an XRPD pattern comprising 1, 2, 3, 4, or more peaks as set forth below in Table 1, which lists the XRPD peak positions and relative intensities of the major XRPD peaks for Form I of Compound (I). Table 1: XRPD peaks for Form I of Compound (I).
[0039] A Fórmula II do Composto (I) pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo um pico de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) em um ou mais de 13,44°, 14,43°, 19,76°, 23,97° ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, a Forma II do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XRPD que compreende um padrão de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) substancialmente similar ao da Figura 2. Em outra modalidade, a Forma II do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XRPD, pelo menos dois picos de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) selecionados de 13,44°, 14,43°, 19,76°, 23,97° 2θ (cada ± 0,2 °2θ). Em outra modalidade, a Forma II do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos três picos de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) selecionados de 13,44°, 14,43°, 19,76°, 23,97°2θ (cada ± 0,2 °2θ). Em outra modalidade, a Forma II do Composto (I) é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos de difração de raios X em pó (radiação Cu Kα) selecionados de 13,44°, 14,43°, 19,76°, 23,97°2θ (cada ± 0,2 °2θ).[0039] Formula II of Compound (I) can be characterized by an XRPD pattern comprising an X-ray powder diffraction peak (Cu Kα radiation) at one or more of 13.44°, 14.43°, 19 .76°, 23.97° ± 0.2°2θ. In another embodiment, Form II of Compound (I) is characterized by an XRPD pattern comprising an X-ray powder diffraction pattern (Cu Kα radiation) substantially similar to that of Figure 2. In another embodiment, Form II of Compound (I) Compound (I) is characterized by an XRPD pattern, at least two powder X-ray diffraction peaks (Cu Kα radiation) selected from 13.44°, 14.43°, 19.76°, 23.97° 2θ (each ± 0.2 °2θ). In another embodiment, Form II of Compound (I) is characterized by an XRPD pattern comprising at least three powder X-ray diffraction peaks (Cu Kα radiation) selected from 13.44°, 14.43°, 19, 76°, 23.97°2θ (each ± 0.2°2θ). In another embodiment, Form II of Compound (I) is characterized by an XRPD pattern comprising powder X-ray diffraction peaks (Cu Kα radiation) selected from 13.44°, 14.43°, 19.76°, 23.97°2θ (each ± 0.2°2θ).
[0040] Em outra modalidade, a Forma II é caracterizada por 1, 2, 3, 4, ou mais picos como apresentados abaixo na Tabela 2, que lista as posições de pico de XRPD e intensidades relativas dos principais picos de XRPD para a Forma II do Composto (I). Tabela 2: Principais picos de XRPD para a Forma II do Composto (I). [0040] In another embodiment, Form II is characterized by 1, 2, 3, 4, or more peaks as presented below in Table 2, which lists the XRPD peak positions and relative intensities of the main XRPD peaks for Form II of Compound (I). Table 2: Main XRPD peaks for Form II of Compound (I).
[0041] Os processos descritos aqui podem ser usados para síntese de Composto (I) em uma síntese em escala de fabricação (por exemplo, pelo menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100, ou maiores quantidades em kg). Os processos descritos aqui podem ser úteis para sínteses de maior escala (por exemplo, pelo menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100, ou maiores quanti-dades em kg) que retêm as propriedades físicas, pureza, eficácia, uma combinação destas, ou todas elas, do Composto (I).[0041] The processes described here can be used for synthesis of Compound (I) in a manufacturing scale synthesis (e.g., at least 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100, or greater quantities in kg). The processes described here may be useful for larger scale syntheses (e.g., at least 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100, or greater quantities in kg) that retain the physical properties, purity, effectiveness, a combination of these, or all of them, of Compound (I).
[0042] Os processos aqui descritos reduzem surpreendentemente a polimerização de composto (1) e surpreendentemente reduzem os intermediários da polimerização durante a síntese do Composto (I). Em uma modalidade, a polimerização pode ser reduzida em pelo menos 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% ou mais em comparação às rotas de síntese anteriores, conforme descrito aqui.[0042] The processes described here surprisingly reduce the polymerization of compound (1) and surprisingly reduce polymerization intermediates during the synthesis of Compound (I). In one embodiment, polymerization can be reduced by at least 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% or more compared to previous synthetic routes as described. here.
[0043] Os processos aqui descritos surpreendentemente reduzem as reações de decomposição durante a síntese (e desproteção) do composto (1). As reações de decomposição podem ser reduzidas em 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% ou mais em compa-ração às rotas de síntese anteriores, conforme descrito aqui. Os proces-sos aqui descritos podem aumentar a pureza do produto final do Com-posto (I) em pelo menos 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% ou mais em comparação às rotas de síntese anteriores, conforme descrito aqui.[0043] The processes described here surprisingly reduce decomposition reactions during the synthesis (and deprotection) of compound (1). Decomposition reactions can be reduced by 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% or more compared to previous synthesis routes as described here. The processes described here can increase the purity of the final product of Compound (I) by at least 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% or more compared to previous synthesis routes as described here.
[0044] Os padrões de XRPD foram coletados com um Difratômetro de Raios X em Pó PANalytical X'Pert3 utilizando um feixe incidente de radiação Cu Kα (Kα1 (A): 1,540598, Kα2 (A): 1,544426 Kα2/Kα1: razão de intensidade: 0,50, configuração de tubo a 45 kV, 40 mA). Um modo de varredura contínua entre 3 e 40 (°2θ) com uma velocidade de varredura de 50s por etapa e um tamanho de etapa de 0,0263 (°2θ) no modo de reflexão. O difratômetro foi configurado utilizando a geometria simétrica de Bragg-Brentano. A coleta de dados usou o Data Collector® versão 4.3.0.161 e o Highscore Plus® versão 3.0.0. EXEMPLOS Exemplo 1 Síntese de 2,6-di-hidroxibenzaldeído (Composto (1)) [0044] XRPD patterns were collected with a PANalytical X'Pert3 Powder X-ray Diffractometer using an incident beam of Cu Kα radiation (Kα1 (A): 1.540598, Kα2 (A): 1.544426 Kα2/Kα1 : intensity ratio: 0.50, tube configuration at 45 kV, 40 mA). A continuous scan mode between 3 and 40 (°2θ) with a scan speed of 50s per step and a step size of 0.0263 (°2θ) in reflection mode. The diffractometer was configured using symmetric Bragg-Brentano geometry. Data collection used Data Collector® version 4.3.0.161 and Highscore Plus® version 3.0.0. EXAMPLES Example 1 Synthesis of 2,6-dihydroxybenzaldehyde (Compound (1))
[0045] Tetrahidrofurano (700 ml) foi adicionado a resorcinol (170g, 1,54 mol, 1eq.) sob proteção de gás inerte, seguido pela adição de tosilato de piridínio (3,9 g, 15,4 mmoles, 0,01eq.), THF 65 ml) e a mistura de reação foi resfriada para 0 - 5°C. No período de 1 - 1,5 h, etilvinil éter (444 ml, 4,63 moles, 3,0 eq.) foi adicionado mantendo, ao mesmo tempo, uma temperatura de < 5°C. Após concluída a adição, deixou-se a mistura de reação atingir a temperatura ambiente no período de 1,5 h. A reação foi agitada durante a noite, resfriada para 10-15°C, e 510 ml de !4 NaHCO3 saturado foram adicionados mantendo, ao mesmo tempo, a solução de reação abaixo de 20°C. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 425 ml de água e uma vez com 425 ml de 12,5% de solução de NaCl e evaporada e azeotropada com THF para dar resorcinol protegido por bis-EOE (401,2 g, 1,55 mol, 102% não corrigido) como um óleo claro incolor a amarelado. Etapa 2:[0045] Tetrahydrofuran (700 ml) was added to resorcinol (170g, 1.54 mol, 1eq.) under inert gas protection, followed by the addition of pyridinium tosylate (3.9 g, 15.4 mmol, 0.01eq. .), THF 65 ml) and the reaction mixture was cooled to 0 - 5°C. Over a period of 1 - 1.5 h, ethyl vinyl ether (444 ml, 4.63 moles, 3.0 eq.) was added while maintaining a temperature of <5°C. After the addition was completed, the reaction mixture was allowed to reach room temperature over a period of 1.5 h. The reaction was stirred overnight, cooled to 10-15°C, and 510 ml of saturated !4 NaHCO3 was added while keeping the reaction solution below 20°C. The phases were separated. The organic phase was washed once with 425 ml of water and once with 425 ml of 12.5% NaCl solution and evaporated and azeotroped with THF to give bis-EOE protected resorcinol (401.2 g, 1.55 mol, 102% uncorrected) as a clear colorless to yellowish oil. Step 2:
[0046] Resorcinol protegido por bis-EOE (390 g de, real: 398,6g = 1,53 mol, 1 eq., corrigido para 100% de conversão) foi adicionado sob proteção de gás inerte a um recipiente de vidro de 6 litros, e THF (1170 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para -10°C a -5°C e n-BuLi (625 ml, 2,7 M em heptano, 1,687 mol, 1,1 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -5°C - 0°C por 30-40 min e, em seguida, DMF (153,4 ml, 1,99 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado iniciando a -10°C a - 5°C. A mistura de reação foi agitada até estar concluída e, em seguida, foi resfriada bruscamente com 1N de HCl/EtOAc. Foi também observado, inter alia, que proteção com os grupos EOE não apenas resultou em menos subprodutos, mas pareceu aumentar a velocidade da reação de formilação para prover 2,6-bis(1-etoxietóxi)benzaldeído (composto (2)).[0046] Resorcinol protected by bis-EOE (390 g of, actual: 398.6g = 1.53 mol, 1 eq., corrected for 100% conversion) was added under inert gas protection to a glass container of 6 liters, and THF (1170 ml) was added. The reaction mixture was cooled to -10°C to -5°C and n-BuLi (625 ml, 2.7 M in heptane, 1.687 mol, 1.1 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at -5°C - 0°C for 30-40 min and then DMF (153.4 ml, 1.99 mmol, 1.3 eq.) was added starting at -10° C to - 5°C. The reaction mixture was stirred until complete and then quenched with 1N HCl/EtOAc. It was also observed, inter alia, that protection with EOE groups not only resulted in fewer byproducts, but appeared to increase the rate of the formylation reaction to provide 2,6-bis(1-ethoxyethoxy)benzaldehyde (compound (2)).
[0047] A mistura foi manipulada, passou por separação de fase e lavagem aquosa com MTBE. Após lavagem aquosa para remoção de sais, a fase orgânica foi concentrada para o óleo puro para obter o composto (2) como óleo amarelo (quase quantitativo). Uma preparação por bateladas foi realizada usando troca de solvente e foi concluída mais rápido do que outros métodos conhecidos para a síntese de Composto (I) com melhor pureza e rendimento. A sequência de desproteção permitiu o uso in-situ do composto (2).[0047] The mixture was manipulated, underwent phase separation and aqueous washing with MTBE. After aqueous washing to remove salts, the organic phase was concentrated to pure oil to obtain compound (2) as yellow oil (nearly quantitative). A batch preparation was performed using solvent exchange and was completed faster than other known methods for the synthesis of Compound (I) with better purity and yield. The deprotection sequence allowed the in-situ use of the compound (2).
[0048] À solução de reação da Etapa 2, foi adicionado 1N HCl (1755 ml) mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura < 20°C. O pH da solução foi ajustado para pH = 0,7 - 0,8 com 6 M HCl. A mistura de reação foi agitada por 16 h. Após a reação estar concluída, a fase orgânica foi separada e 1560 ml de metila terc butila éter foram adicionados. A fase orgânica foi lavada uma vez com 1170 ml de 1N HCl, uma vez com 780 ml de ^ solução saturada de NaCl e uma vez com 780 ml de água e, em seguida, concentrada para um volume de ~280ml. À solução, foram adicionados 780 ml de metila terc butila éter e esta foi novamente concentrada para 280 ml [temperatura <45°C, vácuo]. À pasta fluida, foram adicionados 780 ml de acetonitrila e a solução foi concentrada a vácuo a T < 45°C até um volume final de ~280 ml. A pasta fluida foi aquecida para redissolver os sólidos. A solução foi resfriada lentamente para RT e inoculada a 60-65°C para iniciar a cristalização do produto. A pasta fluida foi resfriada para -20°C a -15°C e agitada nesta temperatura por 1-2 h. O produto foi isolado por filtração e lavado com DCM (pré-resfriado para -20°C a -15°C) e seco sob um fluxo de nitrogênio para dar 2,6-di-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 138,9 g (1,00 mol, 65,6%). Exemplo 1A Síntese Alternada de 2,6-di-hidroxibenzaldeído, composto (1) [0048] To the reaction solution from Step 2, 1N HCl (1755 ml) was added, while maintaining the temperature < 20°C. The pH of the solution was adjusted to pH = 0.7 - 0.8 with 6 M HCl. The reaction mixture was stirred for 16 h. After the reaction was complete, the organic phase was separated and 1560 ml of methyl tert-butyl ether was added. The organic phase was washed once with 1170 ml of 1N HCl, once with 780 ml of saturated NaCl solution and once with 780 ml of water and then concentrated to a volume of ~280 ml. To the solution, 780 ml of methyl tert-butyl ether were added and it was again concentrated to 280 ml [temperature <45°C, vacuum]. To the slurry, 780 ml of acetonitrile was added and the solution was concentrated in vacuo at T < 45°C to a final volume of ~280 ml. The slurry was heated to redissolve the solids. The solution was slowly cooled to RT and inoculated at 60-65°C to initiate product crystallization. The slurry was cooled to -20°C to -15°C and stirred at this temperature for 1-2 h. The product was isolated by filtration and washed with DCM (precooled to -20°C to -15°C) and dried under a stream of nitrogen to give 2,6-dihydroxybenzaldehyde as a yellow solid. Yield: 138.9 g (1.00 mol, 65.6%). Example 1A Alternating Synthesis of 2,6-dihydroxybenzaldehyde, compound (1)
[0049] Em um reator adequado sob nitrogênio, tetrahidrofurano (207 litros) foi adicionado a resorcinol (46 kg, 0,42 kmol, 1eq.) seguido pela adição de tosilato de piridínio (1,05 kg, 4,2 moles, 0,01eq.), e a mistura de reação foi resfriada para 0 - 5°C. No período de 1 - 1,5 h, etilvinil éter (90,4 kg, 120,5 litros, 125 kmoles, 3,0 eq.) foi adicionado mantendo, ao mesmo tempo, uma temperatura de < 5°C. Após concluída a adição, deixou-se a mistura de reação atingir a temperatura ambiente no período de 1,5 h. A reação foi agitada durante a noite, resfriada para 10-15°C, e 138 litros de 4% de NaHCO3 aquoso foram adicionados mantendo, ao mesmo tempo, a solução de reação abaixo de 20°C. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com 115 litros de água e uma vez com 125,2 kg de uma solução de NaCl a 12,5%. A camada orgânica foi seca por destilação azeotrópica com THF para um valor de teor de água de <0,05% (em peso) para gerar resorcinol protegido por bis-EOE (106,2 kg, 0,42 kmol) como uma solução em THF. Uma vantagem sobre os procedimentos de proteção relatados anteriormente é que o produto de resorcinol protegido por bis- EOE não precisa ser isolado como um produto puro. A solução de THF contendo produto pode ser usada diretamente na etapa de reação seguinte aumentando, assim, a produtividade e reduzindo a formação de impurezas.[0049] In a suitable reactor under nitrogen, tetrahydrofuran (207 liters) was added to resorcinol (46 kg, 0.42 kmol, 1eq.) followed by the addition of pyridinium tosylate (1.05 kg, 4.2 moles, 0 .01eq.), and the reaction mixture was cooled to 0 - 5°C. Over a period of 1 - 1.5 h, ethyl vinyl ether (90.4 kg, 120.5 liters, 125 kmoles, 3.0 eq.) was added while maintaining a temperature of < 5°C. After the addition was completed, the reaction mixture was allowed to reach room temperature over a period of 1.5 h. The reaction was stirred overnight, cooled to 10-15°C, and 138 liters of 4% aqueous NaHCO3 was added while keeping the reaction solution below 20°C. The phases were separated. The organic phase was washed once with 115 liters of water and once with 125.2 kg of a 12.5% NaCl solution. The organic layer was dried by azeotropic distillation with THF to a water content value of <0.05% (by weight) to generate bis-EOE-protected resorcinol (106.2 kg, 0.42 kmol) as a solution in THF. An advantage over previously reported protection procedures is that the bis-EOE protected resorcinol product does not need to be isolated as a pure product. The product-containing THF solution can be used directly in the next reaction step, thus increasing productivity and reducing the formation of impurities.
[0050] Solução de resorcinol protegido por bis-EOE (assumindo 100% de conversão) foi adicionada sob proteção de gás inerte a reator adequado. A mistura de reação foi resfriada para -10°C a -5°C e n-BuLi (117,8 kg, 25% em heptano, 1,1 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -5°C - 0°C por 30-40 min e, em seguida, DMF (39,7 kg, 0,54 kmol, 1,3 eq.) foi adicionado a -10°C a -5°C. A mistura de reação foi agitada até estar concluída e, em seguida, resfriada bruscamente com HCL aquoso (1M, 488,8 kg) para dar 2,6-bis(1- etoxietoxi)benzaldeído. Uma vantagem sobre os procedimentos relatados anteriormente de usar o grupo de proteção de EOE é que a solução de HCl resfriada bruscamente pode ser usada diretamente na etapa de desproteção, e 2,6-bis(1-etoxietoxi)benzaldeído não precisa ser isolado como um óleo puro.[0050] Bis-EOE protected resorcinol solution (assuming 100% conversion) was added under inert gas protection to a suitable reactor. The reaction mixture was cooled to -10°C to -5°C and n-BuLi (117.8 kg, 25% in heptane, 1.1 eq.) was added. The reaction mixture was stirred at -5°C - 0°C for 30-40 min and then DMF (39.7 kg, 0.54 kmol, 1.3 eq.) was added at -10°C at -5°C. The reaction mixture was stirred until complete and then quenched with aqueous HCL (1M, 488.8 kg) to give 2,6-bis(1-ethoxyethoxy)benzaldehyde. An advantage over previously reported procedures of using the EOE protecting group is that the quenched HCl solution can be used directly in the deprotection step, and 2,6-bis(1-ethoxyethoxy)benzaldehyde does not need to be isolated as a pure oil.
[0051] O pH da solução resfriada bruscamente foi ajustado para <1 com HCL aquoso (6M, cerca de 95,9 kg) e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a reação estar concluída, a fase orgânica foi separada e 279,7 kg de metila terc butila éter foram adicionados. A fase orgânica foi lavada uma vez com 1N de HCl aquoso (299 kg), uma vez com 12,5% de NaCl aquoso (205,8 kg) e uma vez com 189 kg de água e, em seguida, concentrada para um volume de cerca de 69 litros. À pasta fluida, foram adicionados 164 kg de acetonitrila e a solução foi concentrada a vácuo a T < 45°C até um volume final de cerca de 69 litros. A pasta fluida foi aquecida para redissolver os sólidos. A solução foi inoculada a 60-65°C para iniciar a cristalização do produto e resfriada lentamente para RT por 8 horas. A pasta fluida foi resfriada para -20°C - -15°C e agitada nesta temperatura por 1-2h. O produto foi isolado por filtração e lavado com DCM (50,3 kg, pré-resfriado para -20°C - -15°C) e seco sob um fluxo de nitrogênio para gerar 2,6-di-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 37,8 kg (0,27 kmol, 65,4% de rendimento). A abordagem telescópica descrita de desproteção para cristalização aumenta o rendimento e integridade do produto. Exemplo 2 Síntese de sal dicloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridina [0051] The pH of the quenched solution was adjusted to <1 with aqueous HCL (6M, about 95.9 kg) and the reaction mixture stirred at room temperature for 16 h. After the reaction was complete, the organic phase was separated and 279.7 kg of methyl tert-butyl ether was added. The organic phase was washed once with 1N aqueous HCl (299 kg), once with 12.5% aqueous NaCl (205.8 kg) and once with 189 kg of water and then concentrated to a volume of around 69 liters. To the slurry, 164 kg of acetonitrile was added and the solution was concentrated in vacuum at T < 45°C to a final volume of about 69 liters. The slurry was heated to redissolve the solids. The solution was inoculated at 60-65°C to initiate product crystallization and slowly cooled to RT for 8 hours. The slurry was cooled to -20°C - -15°C and stirred at this temperature for 1-2h. The product was isolated by filtration and washed with DCM (50.3 kg, pre-cooled to -20°C - -15°C) and dried under a stream of nitrogen to give 2,6-dihydroxybenzaldehyde as a yellow solid. . Yield: 37.8 kg (0.27 kmol, 65.4% yield). The described telescopic approach from deprotection to crystallization increases yield and product integrity. Example 2 Synthesis of 3-(chloromethyl)-2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine dihydrochloride salt
[0052] Um frasco de tamanho adequado foi purgado com nitrogênio e carregado com (2-cloropiridin-3-il)metanol (1,0 equiv), bicarbonato de sódio (3,0 equiv), [1,1‘-bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaládio (5% em mol), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1,2 equiv), e uma mistura de 2-MeTHF (17,4 vol) e água desionizada (5,2 vol). A solução resultante foi aquecida para 70°C a 75°C e a conversão foi monitorada por HPLC. Uma vez que a reação estava concluída, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água desionizada, e as fases foram separadas. A camada orgânica foi extraída com 2 N de HCl (10 vol) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com MTBE. O pH da fase aquosa foi ajustado para 8-9 com 6 N de NaOH. O produto foi extraído em EtOAc, tratado com Darco G-60 por 30 a 60 min, seco sobre MgSO4, filtrado através de Celite®, e concentrado para dar (2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol como um óleo marrom.[0052] A suitable sized vial was purged with nitrogen and charged with (2-chloropyridin-3-yl)methanol (1.0 equiv), sodium bicarbonate (3.0 equiv), [1,1'-bis( diphenylphosphino)-ferrocene]dichloropalladium (5 mol%), 1-isopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (1 .2 equiv), and a mixture of 2-MeTHF (17.4 vol) and deionized water (5.2 vol). The resulting solution was heated to 70°C to 75°C and the conversion was monitored by HPLC. Once the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with deionized water, and the phases were separated. The organic layer was extracted with 2N HCl (10 vol) and the phases were separated. The aqueous phase was washed with MTBE. The pH of the aqueous phase was adjusted to 8-9 with 6 N NaOH. The product was extracted into EtOAc, treated with Darco G-60 for 30 to 60 min, dried over MgSO4, filtered through Celite®, and concentrated to give (2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin -3-yl)methanol as a brown oil.
[0053] Um reator adequadamente equipado foi carregado com (2- sal dicloridrato de (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1 equivalente) e água purificada. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (8% NaHCO3) foi adicionada lentamente para manter a temperatura da solução entre 17°C - 25°C. Após a adição estar concluída, a mistura de reação foi agitada a 17°C - 25°C, e diclorometano foi adicionado e a camada orgânica foi separada. Solução de DCM foi, então, destilada sob condições atmosféricas a aproximadamente 40°C e o volume foi reduzido. DCM foi adicionado ao reator e o conteúdo do reator foi agitado a 20°C a 30°C até uma solução clara ser formada. O conteúdo do reator foi resfriado para 0°C a 5°C e cloreto de tionil foi carregado no reator lentamente para manter a temperatura < 5°C. A solução de reação foi agitada a 17°C - 25°C. Quando a reação foi concluída, uma solução de HCl (g) em 1,4-dioxano (cerca de 4 N, 0,8 equiv.) foi carregada no reator lentamente para manter a temperatura da solução entre 17°C e 25°C. O produto sal dicloridrato de 3- (clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina foi filtrado, lavado com diclorometano e seco. Exemplo 3 Síntese de Forma I de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin- 3-il)metóxi)benzaldeído [0053] A suitably equipped reactor was charged with (2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methanol dihydrochloride salt (1 equivalent) and purified water. An aqueous sodium bicarbonate solution (8% NaHCO3) was added slowly to maintain the temperature of the solution between 17°C - 25°C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 17°C - 25°C, and dichloromethane was added and the organic layer was separated. DCM solution was then distilled under atmospheric conditions at approximately 40°C and the volume was reduced. DCM was added to the reactor and the reactor contents were stirred at 20°C to 30°C until a clear solution was formed. The contents of the reactor were cooled to 0°C to 5°C and thionyl chloride was charged into the reactor slowly to maintain the temperature < 5°C. The reaction solution was stirred at 17°C - 25°C. When the reaction was complete, a solution of HCl (g) in 1,4-dioxane (about 4 N, 0.8 equiv.) was charged into the reactor slowly to maintain the temperature of the solution between 17°C and 25°C. . The product 3-(chloromethyl)-2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine dihydrochloride salt was filtered, washed with dichloromethane and dried. Example 3 Synthesis of Form I of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
[0054] Um reator adequadamente equipado foi carregado com sal dicloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), iodeto de sódio (0,05 equivalente), bicarbonato de sódio (4 equivalente), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), e 2,6-di-hidroxi- benzaldeído (1 a 1,05 equiv.). A mistura de reação foi aquecida lentamente para 40°C - 50°C e agitada até a reação estar concluída. Água foi, então, adicionada e a mistura de reação foi resfriada e mantida a 17°C - 25°C. Quando a adição de água foi concluída, a mistura de reação foi agitada a 17°C - 25°C e lentamente resfriada para 0°C - 5°C e os sólidos resultantes foram coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com uma solução de 2:1 água/NMP a 0°C - 5°C, seguido por água a 0°C - 5°C. Os sólidos foram filtrados e secos para dar 2-hidróxi- 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)benzaldeído como Forma I ou uma mistura de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- piridin-3-il)metóxi)benzaldeído como Forma I e solvatos NMP.[0054] A suitably equipped reactor was charged with 3-(chloromethyl)-2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine dihydrochloride salt (1 equivalent), sodium iodide (0.05 equivalent), sodium bicarbonate (4 equiv.), 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), and 2,6-dihydroxy-benzaldehyde (1 to 1.05 equiv.). The reaction mixture was slowly heated to 40°C - 50°C and stirred until the reaction was complete. Water was then added and the reaction mixture was cooled and maintained at 17°C - 25°C. When the water addition was complete, the reaction mixture was stirred at 17°C - 25°C and slowly cooled to 0°C - 5°C and the resulting solids were collected by filtration. The solids were washed with a 2:1 water/NMP solution at 0°C - 5°C, followed by water at 0°C - 5°C. The solids were filtered and dried to give 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde as Form I or a mixture of 2- hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde as Form I and NMP solvates.
[0055] Um reator adequadamente equipado foi carregado com sal bis-cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), iodeto de sódio (0,05 equivalente), bicarbonato de sódio (3 a 4 equivalentes), 1-metil-2-pirrolidinona (7 equivalentes, NMP), e 2,6-di-hidoxibenzaldeído (1,05 equivalente). A mistura de reação foi aquecida para 40°C - 50oC e agitada até a reação estar concluída. Água (5 equivalentes) foi, então, adicionada mantendo, ao mesmo tempo, o conteúdo do reator a 40°C - 46°C e a solução clara resultante foi inoculada com Forma I de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- piridin-3-il)metóxi)benzaldeído. Água adicional (5 equivalentes) foi adicionada mantendo, ao mesmo tempo, o conteúdo do reator a 40°C - 50°C, o conteúdo do reator foi resfriado para 15°C - 25oC, e o conteúdo do reator foi agitado por pelo menos 1 hora a 15°C - 25oC. Os sólidos foram coletados, lavados duas vezes com 1:2 NMP:água e duas vezes com água, e secos para gerar Forma I de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil- 1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)benzaldeído desprovida de 2-hidróxi- 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)benzaldeído como solvatos NMP. Exemplo 4 Preparação de Forma 2 de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- piridin-3-il)metóxi)-benzaldeído [0055] A suitably equipped reactor was charged with 3-(chloromethyl)-2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridine bis-hydrochloride salt (1 equivalent), sodium iodide (0.05 equivalent ), sodium bicarbonate (3 to 4 equivalents), 1-methyl-2-pyrrolidinone (7 equivalents, NMP), and 2,6-dihydroxybenzaldehyde (1.05 equivalents). The reaction mixture was heated to 40°C - 50°C and stirred until the reaction was complete. Water (5 equivalents) was then added while maintaining the reactor contents at 40°C - 46°C and the resulting clear solution was inoculated with Form I of 2-hydroxy-6-((2-( 1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde. Additional water (5 equivalents) was added while maintaining the reactor contents at 40°C - 50°C, the reactor contents were cooled to 15°C - 25°C, and the reactor contents were stirred for at least 1 hour at 15°C - 25oC. The solids were collected, washed twice with 1:2 NMP:water and twice with water, and dried to generate 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl) Form I )-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde devoid of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde as NMP solvates. Example 4 Preparation of Form 2 of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)-benzaldehyde
[0056] Um reator adequadamente equipado com uma atmosfera inerte foi carregado com 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- piridin-3-il)metóxi)benzaldeído bruto (do Exemplo 3 acima) e MTBE, e o conteúdo foi agitado a 17°C - 25°C até dissolução ser obtida. A solução de reação foi passada através de um filtro de 0,45 mícron e o volume de solvente MTBE foi reduzido usando destilação a vácuo a aproxi-madamente 50°C. A solução concentrada foi aquecida para 55°C - 60°C para dissolver qualquer produto cristalizado. Quando uma solução clara foi obtida, a solução foi resfriada para 50°C - 55°C e n-heptano foi adicionado. Inóculos de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- piridin-3-il)metóxi)benzaldeído (por exemplo, Forma II) em uma pasta fluida de n-heptano foram carregados, e a solução foi agitada a 50°C - 55°C. A solução foi resfriada para 45°C - 50°C e n-heptano foi adicionado ao reator lentamente mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura da solução de reação a 45°C - 50°C. A solução de reação foi agitada a 45°C - 50°C e, em seguida, lentamente resfriada para 17°C - 25°C. Uma amostra foi obtida para análise FTIR e a recristalização foi considerada concluída quando a análise FTIR confirmou 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil- 1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metóxi)-benzaldeído (Forma II). O conteúdo do reator foi, em seguida, resfriado para 0°C - 5°C e os sólidos foram isolados e lavados com n-heptano frio, e secos.[0056] A reactor suitably equipped with an inert atmosphere was charged with crude 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde (from Example 3 above) and MTBE, and the contents were stirred at 17°C - 25°C until dissolution was obtained. The reaction solution was passed through a 0.45 micron filter and the volume of MTBE solvent was reduced using vacuum distillation at approximately 50°C. The concentrated solution was heated to 55°C - 60°C to dissolve any crystallized product. When a clear solution was obtained, the solution was cooled to 50°C - 55°C and n-heptane was added. Inocula of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde (e.g., Form II) in an n-heptane slurry were charged, and the solution was stirred at 50°C - 55°C. The solution was cooled to 45°C - 50°C and n-heptane was added to the reactor slowly while maintaining the temperature of the reaction solution at 45°C - 50°C. The reaction solution was stirred at 45°C - 50°C and then slowly cooled to 17°C - 25°C. A sample was obtained for FTIR analysis and recrystallization was considered complete when FTIR analysis confirmed 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl- 1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy) -benzaldehyde (Form II). The contents of the reactor were then cooled to 0°C - 5°C and the solids were isolated and washed with cold n-heptane, and dried.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662335583P | 2016-05-12 | 2016-05-12 | |
| US62/335,583 | 2016-05-12 | ||
| PCT/US2017/032104 WO2017197083A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-05-11 | Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112018072351A2 BR112018072351A2 (en) | 2019-02-19 |
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