BR112018069697B1 - SOLID FORMULATION, DIETARY SUPPLEMENT, TABLET AND USE OF SAID SOLID FORMULATION - Google Patents
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Abstract
A presente invenção é direcionada para uma formulação sólida que compreende um carotenoide usinado, pelo menos um hidrocoloide, um xarope de glicose, sacarose e pelo menos um antioxidante solúvel em água (de preferência ascorbato de sódio), em que o cartenoide é selecionado a partir do grupo que consiste em luteína e zeaxantina e qualquer mistura dos mesmos, em que o hidrocoloide é selecionado a partir do grupo que consiste em amidos alimentícios modificados e quaisquer misturas dos mesmos, e em que o carotenoide usinado tem a distribuição de tamanho de partícula a seguir: D [3,2] na faixa de 0,6 a 1,5 μm e D [v, 0.5] na faixa de 1,1 a 3,5 μm, todos os valores de D conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer. Essa formulação sólida está na forma de grânulos que são usados para fármacos e suplementos dietéticos como, por exemplo, comprimidos multivitamínicos e/ou multiminerais. Surpreendentemente, esses comprimidos mostram uma baixa perda de compressão.The present invention is directed to a solid formulation comprising a machined carotenoid, at least one hydrocolloid, a glucose syrup, sucrose and at least one water-soluble antioxidant (preferably sodium ascorbate), wherein the cartenoid is selected from from the group consisting of lutein and zeaxanthin and any mixture thereof, wherein the hydrocolloid is selected from the group consisting of modified food starches and any mixtures thereof, and wherein the machined carotenoid has particle size distribution a follow: D [3,2] in the range 0.6 to 1.5 μm and D [v, 0.5] in the range 1.1 to 3.5 μm, all values of D as measured by laser diffraction ( Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion model. This solid formulation is in the form of granules that are used for pharmaceuticals and dietary supplements, such as multivitamin and/or multimineral tablets. Surprisingly, these tablets show a low compression loss.
Description
[0001] A presente invenção é direcionada para uma formulação sólida que compreende um carotenoide moído, pelo menos um hidrocoloide, um xarope de glicose, sacarose e pelo menos um antioxidante solúvel em água (de preferência ascorbato de sódio), em que o carotenoide é selecionado a partir do grupo que consiste em luteína e zeaxantina e qualquer mistura dos mesmos, em que o hidrocoloide é selecionado a partir do grupo que consiste em amidos alimentícios modificados e quaisquer misturas dos mesmos, e em que o carotenoide moído tem a distribuição de tamanho de partícula a seguir: D [3,2] na faixa de 0,6 a 1,5 μm e D [v, 0.5] na faixa de 1,1 a 3,5 μm, todos os valores de D conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0001] The present invention is directed to a solid formulation comprising a ground carotenoid, at least one hydrocolloid, a glucose syrup, sucrose and at least one water-soluble antioxidant (preferably sodium ascorbate), wherein the carotenoid is selected from the group consisting of lutein and zeaxanthin and any mixture thereof, wherein the hydrocolloid is selected from the group consisting of modified food starches and any mixtures thereof, and wherein the ground carotenoid has the size distribution following particle size: D [3,2] in the range 0.6 to 1.5 μm and D [v, 0.5] in the range 1.1 to 3.5 μm, all values of D as measured by diffraction laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion model.
[0002] De preferência, nenhum outro hidrocoloide (ou hidrocoloides) além de amido alimentício modificado (ou amidos alimentícios modificados) está/estão presentes na formulação sólida de acordo com a presente invenção.[0002] Preferably, no other hydrocolloids (or hydrocolloids) other than modified food starch (or modified food starches) is/are present in the solid formulation according to the present invention.
[0003] De preferência, a distribuição de tamanho de partícula é medida após a formulação novamente dispersada ter sido tratada com ultrassom e centrifugada.[0003] Preferably, the particle size distribution is measured after the re-dispersed formulation has been ultrasonically treated and centrifuged.
[0004] De preferência, D [3,2] está na faixa de 0,8 a 1,2 μm, mais preferencialmente, D [3,2] está na faixa de 0,8 a 1,1 μm, conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0004] Preferably, D [3,2] is in the range of 0.8 to 1.2 μm, more preferably, D [3,2] is in the range of 0.8 to 1.1 μm, as measured by laser diffraction (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion model.
[0005] D [v, 0,5] está, de preferência, na faixa de 1,1 a 2,6 μm, mais preferencialmente, D [v, 0,5] está na faixa de 1,1 a 2,1 μm, conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0005] D [v, 0.5] is preferably in the range of 1.1 to 2.6 μm, more preferably, D [v, 0.5] is in the range of 1.1 to 2.1 μm, as measured by laser diffraction (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion model.
[0006] Essa formulação sólida está na forma de grânulos que são usados para fármacos e suplementos dietéticos. Esses fármacos e suplementos dietéticos, respectivamente, estão, de preferência, na forma de comprimidos como, por exemplo, comprimidos multivitamínicos e/ou multiminerais.[0006] This solid formulation is in the form of granules that are used for pharmaceuticals and dietary supplements. These drugs and dietary supplements, respectively, are preferably in the form of tablets, such as multivitamin and/or multimineral tablets.
[0007] A distribuição de tamanho de partícula dos grânulos é, de preferência, como a seguir: D [3,2] na faixa de 200 a 300 μm (de preferência, na faixa de 230 a 270 μm) e D [v, 0,5] na faixa de 220 a 320 μm (de preferência, na faixa de 240 a 290 μm), todos os valores de D conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0007] The particle size distribution of the granules is preferably as follows: D [3,2] in the range of 200 to 300 μm (preferably in the range of 230 to 270 μm) and D [v, 0.5] in the range 220 to 320 μm (preferably in the range 240 to 290 μm), all D values as measured by laser diffraction (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) in accordance with the Fraunhofer dispersion model.
[0008] De preferência, o carotenoide é luteína. A luteína desempenha um papel importante em saúde dos olhos. Desse modo, há uma grande demanda para suplementos dietéticos, especialmente na forma de comprimidos, que compreendem luteína. Os comprimidos, em geral, não contêm luteína como tal, mas na forma de uma formulação, em que a luteína é incorporada em uma matriz de um hidrocoloide que protege luteína contra degradação e oxidação. Até o momento, tais comprimidos de luteína no mercado têm a desvantagem de que os mesmos mostram uma alta perda de compressão.[0008] Preferably, the carotenoid is lutein. Lutein plays an important role in eye health. Therefore, there is a great demand for dietary supplements, especially in the form of tablets, which comprise lutein. Tablets generally do not contain lutein as such, but in the form of a formulation, in which lutein is incorporated into a matrix of a hydrocolloid that protects lutein against degradation and oxidation. To date, such lutein tablets on the market have the disadvantage that they show a high compression loss.
[0009] A perda de compressão é definida como a porcentagem de carotenoide (especialmente luteína) que é extraível por um solvente orgânico para fora da formulação, após ser transformado em comprimido sob condições definidas.[0009] Compression loss is defined as the percentage of carotenoid (especially lutein) that is extractable by an organic solvent out of the formulation, after being transformed into a tablet under defined conditions.
[0010] A perda de compressão é um parâmetro relevante para a vida útil de (fármacos) comprimidos, isto é, um parâmetro para a estabilidade do carotenoide (especialmente luteína) nos (fármacos) comprimidos. Se a perda de compressão for menor, a vida útil dos comprimidos é mais longa.[0010] Compression loss is a relevant parameter for the shelf life of (drug) tablets, that is, a parameter for the stability of the carotenoid (especially lutein) in the (drug) tablets. If the compression loss is lower, the shelf life of the tablets is longer.
[0011] A perda de compressão é determinada por a moagem cautelosa dos comprimidos para uma mistura de modo que a própria formulação não seja destruída usando-se um mortar; o tratar a dita mistura com um solvente adequado (por exemplo, cloreto de metileno ou petroléter) de modo que apenas o carotenoide (especialmente luteína) que foi compactado seja dissolvido; o diluir a solução (solvente + carotenoide, especialmente luteína) com outro solvente (ciclohexano ou isopropanol) e o determinação analítica do carotenoide (especialmente luteína) no solvente medindo-se a absorção da solução, e o cálculo da porcentagem da quantidade total do carotenoide (especialmente luteína) compactado.[0011] Compression loss is determined by cautiously grinding the tablets into a mixture so that the formulation itself is not destroyed using a mortar; o treating said mixture with a suitable solvent (for example, methylene chloride or petroleum ether) so that only the carotenoid (especially lutein) that has been compacted is dissolved; o dilute the solution (solvent + carotenoid, especially lutein) with another solvent (cyclohexane or isopropanol) and o analytical determination of the carotenoid (especially lutein) in the solvent by measuring the absorption of the solution, and calculating the percentage of the total amount of the carotenoid (especially lutein) compressed.
[0012] Importante: A matriz da formulação não deve ser solúvel no solvente orgânico.[0012] Important: The formulation matrix must not be soluble in the organic solvent.
[0013] As formulações da presente invenção são especialmente adequadas para a preparação de comprimidos/suplementos dietéticos estáveis de luteína.[0013] The formulations of the present invention are especially suitable for the preparation of stable lutein tablets/dietary supplements.
[0014] Tais comprimidos mostram, de preferência, uma perda de compressão de carotenoide (especialmente luteína) de ≤ 12 %, de preferência, de ≤ 10 %, (isto é, uma perda de compressão na faixa de 0 a 10 %), isto é, a quantidade de carotenoide (especialmente luteína) presente na superfície de comprimidos que compreendem formulações de acordo com a presente invenção é < 12 % em peso, de preferência, ≤ 10 % em peso, com base no peso total do carotenoide (especialmente luteína) no comprimido. O carotenoide (especialmente luteína) presente na superfície de tal comprimido é uma grande desvantagem visto que o carotenoide (especialmente luteína) não está mais protegido contra oxidação pelo hidrocoloide. As perdas de compressão na faixa de 5 a 12,5 % em peso são bem aceitadas para grande parte dos propósitos.[0014] Such tablets preferably show a carotenoid (especially lutein) compression loss of ≤ 12%, preferably ≤ 10%, (i.e., a compression loss in the range of 0 to 10%), that is, the amount of carotenoid (especially lutein) present on the surface of tablets comprising formulations according to the present invention is < 12% by weight, preferably ≤ 10% by weight, based on the total weight of the carotenoid (especially lutein) in the tablet. The carotenoid (especially lutein) present on the surface of such a tablet is a major disadvantage as the carotenoid (especially lutein) is no longer protected from oxidation by the hydrocolloid. Compression losses in the range of 5 to 12.5% by weight are well accepted for most purposes.
[0015] As formulações de acordo com a presente invenção são especialmente adequadas para a fabricação de suplementos dietéticos, especialmente na forma de comprimidos, com as preferências, conforme fornecido acima.[0015] The formulations according to the present invention are especially suitable for the manufacture of dietary supplements, especially in the form of tablets, with the preferences as provided above.
[0016] Desse modo, a presente invenção também é direcionada para comprimidos que compreendem uma formulação de acordo com a presente invenção.[0016] Therefore, the present invention is also directed to tablets comprising a formulation according to the present invention.
[0017] Esses comprimidos podem compreender adicionalmente vitaminas, sais minerais e/ou elementos- traço.[0017] These tablets may additionally comprise vitamins, mineral salts and/or trace elements.
[0018] Exemplos de vitaminas são vitamina E, vitamina C, vitamina K, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina D, biotina, ácido fólico, niacina, amido de niacina, ácido pantotênico e/ou pantotenato. Em vez desses compostos, também podem ser usados os derivados correspondentes como, por exemplo, seus ésteres e sais.[0018] Examples of vitamins are vitamin E, vitamin C, vitamin K, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin D, biotin, folic acid, niacin, niacin starch, pantothenic acid and/or pantothenate. Instead of these compounds, corresponding derivatives such as their esters and salts can also be used.
[0019] Exemplos de sais minerais são sais de cálcio, fósforo, magnésio, potássio e cloreto.[0019] Examples of mineral salts are calcium, phosphorus, magnesium, potassium and chloride salts.
[0020] Exemplos de elementos-traço são cromo, cobalto, ferro, flúor (admissão como sais de fluoreto), iodo (admissão como sais de iodeto), cobre, manganês, molibdênio, selênio, silício e zinco.[0020] Examples of trace elements are chromium, cobalt, iron, fluorine (admitted as fluoride salts), iodine (admitted as iodide salts), copper, manganese, molybdenum, selenium, silicon and zinc.
[0021] A formulação sólida de acordo com a presente invenção é agora descrita em maiores detalhes.[0021] The solid formulation according to the present invention is now described in greater detail.
[0022] Como material de partida, com máxima preferência, um chamado “bolo de luteína” conforme disponível junto à Kemin Foods (US) que tem um teor de luteína de 50 a 80 % em peso é usado. Esse bolo de luteína é obtido extraindo-se Flores da Calêndula. O bolo de luteína também contém zeaxantina, em que a razão molar entre a luteína e a zeaxantina é cerca de 9:1.[0022] As a starting material, most preferably, a so-called “lutein cake” as available from Kemin Foods (US) which has a lutein content of 50 to 80% by weight is used. This lutein cake is obtained by extracting Calendula Flowers. Lutein cake also contains zeaxanthin, where the molar ratio of lutein to zeaxanthin is about 9:1.
[0023] A luteína obtida de qualquer outra fonte natural ou por fermentação ou por síntese química também pode ser usada.[0023] Lutein obtained from any other natural source or by fermentation or chemical synthesis can also be used.
[0024] Em uma modalidade preferencial da presente invenção nenhum outro carotenoide, exceto luteína e/ou zeaxantina, está presente. Excluídos dessa exceção estão carotenoides que já podem estar presentes em vestígios no material de partida, por exemplo, no “bolo de luteína”.[0024] In a preferred embodiment of the present invention, no other carotenoids, except lutein and/or zeaxanthin, are present. Excluded from this exception are carotenoids that may already be present in traces in the starting material, for example in the “lutein cake”.
[0025] A quantidade do carotenoide está, de preferência, na faixa de 1 a 30 % em peso, mais preferencialmente, na faixa de 5 a 25 % em peso, ainda mais preferencialmente, na faixa de 5 a 17 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 10 a 17 % em peso, com base no peso total dos grânulos.[0025] The amount of the carotenoid is preferably in the range of 1 to 30% by weight, more preferably in the range of 5 to 25% by weight, even more preferably in the range of 5 to 17% by weight, with most preferably, in the range of 10 to 17% by weight, based on the total weight of the granules.
[0026] Se o carotenoide for uma mistura de luteína e zeaxantina, sua razão molar está, de preferência, na faixa de 20:1 a 2:1, mais preferencialmente, sua razão molar está na faixa de 10:1 a 4:1.[0026] If the carotenoid is a mixture of lutein and zeaxanthin, its molar ratio is preferably in the range of 20:1 to 2:1, more preferably, its molar ratio is in the range of 10:1 to 4:1 .
[0027] O hidrocoloide é selecionado a partir do grupo que consiste em amidos alimentícios modificados e qualquer mistura dos mesmos. Preferenciais são chamados de amidos OSA.[0027] The hydrocolloid is selected from the group consisting of modified food starches and any mixture thereof. Preferred starches are called OSA.
[0028] Um amido alimentício modificado é um amido alimentício que foi quimicamente modificado por métodos conhecidos para ter uma estrutura química que fornece ao mesmo uma porção hidrofílica e uma porção lipofílica. De preferência, o amido alimentício modificado tem uma cadeia de hidrocarboneto longa como parte de sua estrutura (de preferência, C5-C18).[0028] A modified food starch is a food starch that has been chemically modified by known methods to have a chemical structure that provides it with a hydrophilic portion and a lipophilic portion. Preferably, the modified food starch has a long hydrocarbon chain as part of its structure (preferably C5-C18).
[0029] Pelo menos um amido alimentício modificado é, de preferência, usado para produzir a formulação sólida desta invenção, mas é possível usar uma mistura de dois ou mais amidos alimentícios modificados diferentes em uma formulação sólida.[0029] At least one modified food starch is preferably used to produce the solid formulation of this invention, but it is possible to use a mixture of two or more different modified food starches in a solid formulation.
[0030] Os amidos são hidrofílicos e, portanto, não têm capacidades emulsificantes. Entretanto, os amidos alimentícios modificados são produzidos a partir de amidos substituídos por métodos químicos conhecidos com porções químicas hidrofóbicas. Por exemplo, o amido pode ser tratado com anidridos cíclicos de ácido dicarboxílico, como anidridos succínicos substituídos por uma cadeia de hidrocarboneto (consulte O. B. Wurzburg (editor), “Modified Starches: Properties and Uses, CRC Press, Inc. Boca Raton, Flórida, EUA, 1986, e edições subsequentes). Um amido alimentício modificado particularmente preferencial desta invenção tem a seguinte fórmula (I) em que St é um amido, R é um radical de alquileno e R´ é um grupo hidrofóbico. De preferência, R é um radical de alquileno inferior como dimetileno ou trimetileno. R´ pode ser um grupo alquila ou alquenila, de preferência, que tem de 5 a 18 átomos de carbono. Um composto preferencial de fórmula (I) é um “amido OSA” (succinato de octenila de sódio de amido). O grau de substituição, isto é, o número de grupos hidroxila esterificados para o número de grupos hidroxila não esterificados livres varia usualmente em uma faixa de 0,1 % a 10 %, de preferência, em uma faixa de 0,5 % a 4 %, com mais preferência, em uma faixa de 3 % a 4 %.[0030] Starches are hydrophilic and therefore do not have emulsifying capabilities. However, modified food starches are produced from starches substituted by known chemical methods with hydrophobic chemical moieties. For example, starch can be treated with cyclic anhydrides of dicarboxylic acid, such as succinic anhydrides substituted by a hydrocarbon chain (see OB Wurzburg (editor), “Modified Starches: Properties and Uses, CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, USA, 1986, and subsequent editions). A particularly preferred modified food starch of this invention has the following formula (I) where St is an amide, R is an alkylene radical and R´ is a hydrophobic group. Preferably, R is a lower alkylene radical such as dimethylene or trimethylene. R´ can be an alkyl or alkenyl group, preferably having from 5 to 18 carbon atoms. A preferred compound of formula (I) is a “starch OSA” (starch sodium octenyl succinate). The degree of substitution, i.e. the number of esterified hydroxyl groups for the number of free non-esterified hydroxyl groups usually varies in a range of 0.1% to 10%, preferably in a range of 0.5% to 4%. %, more preferably in a range of 3% to 4%.
[0031] O termo “amido OSA” designa qualquer amido (de qualquer fonte natural, como milho, milho ceroso, trigo, tapioca e batata ou sintetizado) que foi tratado com anidrido octenil-succínico (OSA). O grau de substituição, isto é, o número de grupos hidroxila esterificados com OSA para o número de grupos hidroxila não esterificados livres usualmente varia em uma faixa de 0,1 % a 10 %, de preferência, em uma faixa de 0,5 % a 4 %, com mais preferência, em uma faixa de 3 % a 4 %. Os amidos de OSA também são conhecidos sob a expressão “amido alimentício modificado”.[0031] The term “OSA starch” designates any starch (from any natural source, such as corn, waxy corn, wheat, tapioca and potato or synthesized) that has been treated with octenylsuccinic anhydride (OSA). The degree of substitution, i.e. the number of hydroxyl groups esterified with OSA to the number of free non-esterified hydroxyl groups usually varies in a range of 0.1% to 10%, preferably in a range of 0.5% to 4%, more preferably in a range of 3% to 4%. OSA starches are also known under the term “modified food starch”.
[0032] O termo “amidos OSA” também abrange tais amidos que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à National Starch/Ingredion sob os nomes comerciais HiCap 100, Capsul (octenilbutanodioato de amilodextrina), Capsul HS, Purity Gum 2000, Clear Gum Co03, UNI-PURE, HYLON VII; junto à National Starch e Roquette Frères, respectivamente; junto à CereStar/Cargill pelo nome comercial C*EmCap ou junto à Tate & Lyle.[0032] The term “OSA starches” also encompasses such starches that are commercially available, for example, from National Starch/Ingredion under the trade names HiCap 100, Capsul (amylodextrin octenylbutanedioate), Capsul HS, Purity Gum 2000, Clear Gum Co03, UNI-PURE, HYLON VII; with National Starch and Roquette Frères, respectively; with CereStar/Cargill under the trade name C*EmCap or with Tate & Lyle.
[0033] A quantidade do amido alimentício modificado (de preferência, o amido OSA) está, de preferência, na faixa de 10 a 50 % em peso, mais preferencialmente, na faixa de 25 a 45 % em peso, com base no peso total da formulação.[0033] The amount of modified food starch (preferably OSA starch) is preferably in the range of 10 to 50% by weight, more preferably in the range of 25 to 45% by weight, based on the total weight of the formulation.
[0034] O xarope de glicose pode ser usado como tal ou em uma forma seca. Ambos são hidrolisados de amido comercialmente disponíveis, isto é, uma mistura de mono-, oligo- e polissacarídeos. De acordo com a presente invenção, um xarope de glicose seco é, de preferência, usado. As preferências fornecidas para o xarope de glicose seco também se aplicam ao xarope de glicose não seco.[0034] Glucose syrup can be used as such or in a dry form. Both are commercially available starch hydrolysates, i.e. a mixture of mono-, oligo- and polysaccharides. According to the present invention, a dry glucose syrup is preferably used. The preferences given for dry glucose syrup also apply to non-dry glucose syrup.
[0035] O termo “equivalente de dextrose” (DE) denota o grau de hidrólise e é uma medida da quantidade de açúcar redutor calculada como D-glicose com base em peso seco; a escala tem como base amido nativo que tem um DE próximo a 0 e glicose que tem um DE de 100.[0035] The term “dextrose equivalent” (DE) denotes the degree of hydrolysis and is a measure of the amount of reducing sugar calculated as D-glucose based on dry weight; the scale is based on native starch which has a DE close to 0 and glucose which has a DE of 100.
[0036] O xarope de glicose seco é, bem como xarope de glicose não seco, em geral, classificado por seu valor de DE, que está acima de 20. De acordo com a presente invenção, de preferência, um xarope de glicose seco é usado com um DE na faixa de 20 a 95, mais preferencialmente, na faixa de 20 a 30, com máxima preferência, na faixa de 20 a 23.[0036] Dry glucose syrup is, as well as non-dry glucose syrup, generally classified by its DE value, which is above 20. According to the present invention, preferably, a dry glucose syrup is used with a DE in the range of 20 to 95, more preferably in the range of 20 to 30, most preferably in the range of 20 to 23.
[0037] Em outra modalidade da presente invenção, uma mistura de dois xaropes de glicose é usada - um que tem um DE baixo, de preferência, um DE < 25, mais preferencialmente, um DE na faixa de 20 a 25, e o outro que tem um DE alto, de preferência, um DE > 90, mais preferencialmente, um DE na faixa de 90 a 100.[0037] In another embodiment of the present invention, a mixture of two glucose syrups is used - one having a low DE, preferably a DE < 25, more preferably a DE in the range of 20 to 25, and the other which has a high DE, preferably a DE > 90, more preferably a DE in the range of 90 to 100.
[0038] A quantidade do xarope de glicose seco está na faixa de 0,1 a 40 % em peso, de preferência, na faixa de 5 a 40 % em peso, mais preferencialmente, na faixa de 10 a 30 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 15 a 25 % em peso, com base no peso total da formulação.[0038] The amount of dry glucose syrup is in the range of 0.1 to 40% by weight, preferably in the range of 5 to 40% by weight, more preferably in the range of 10 to 30% by weight, with most preferably, in the range of 15 to 25% by weight, based on the total weight of the formulation.
[0039] Se xarope de glicose não seco for usado, o mesmo é usado na mesma quantidade.[0039] If non-dry glucose syrup is used, it is used in the same amount.
[0040] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a razão em peso entre o amido alimentício modificado e o xarope de glicose seco e a sacarose é (1,5 a 2,5) a (0,5 a 1,5) a (0,5 a 1,5), mais preferencialmente, é (1,8 a 2,2) a (0,8 a 1,2) a (0,8 a 1,2), com máxima preferência, é 2 a 1 a 1.[0040] In a preferred embodiment of the present invention, the weight ratio between the modified food starch and the dry glucose syrup and sucrose is (1.5 to 2.5) to (0.5 to 1.5) to (0.5 to 1.5), more preferably, is (1.8 to 2.2) to (0.8 to 1.2) to (0.8 to 1.2), most preferably, is 2 to 1 to 1.
[0041] A quantidade de sacarose está na faixa de 0,1 a 40 % em peso, de preferência, na faixa de 5 a 40 % em peso, mais preferencialmente, a mesma está na faixa de 10 a 30 % em peso, com máxima preferência, está na faixa de 15 a 25 % em peso, com base no peso total da formulação.[0041] The amount of sucrose is in the range of 0.1 to 40% by weight, preferably in the range of 5 to 40% by weight, more preferably, it is in the range of 10 to 30% by weight, with Most preferably, it is in the range of 15 to 25% by weight, based on the total weight of the formulation.
[0042] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a quantidade do xarope de glicose seco e a quantidade de sacarose é a mesma em quilogramas. Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, a quantidade de amido alimentício modificado em quilogramas é a mesma quantidade que a quantidade total do xarope de glicose seco e sacarose em quilogramas.[0042] In a preferred embodiment of the present invention, the amount of dry glucose syrup and the amount of sucrose is the same in kilograms. In a further preferred embodiment of the present invention, the amount of modified food starch in kilograms is the same amount as the total amount of dry glucose syrup and sucrose in kilograms.
[0043] De preferência, o antioxidante solúvel em água é ascorbato de sódio, mas outros antioxidantes solúveis em água são de grau alimentício e, desse modo, adequados para consumo humano também podem ser usados.[0043] Preferably, the water-soluble antioxidant is sodium ascorbate, but other water-soluble antioxidants are food grade and therefore suitable for human consumption can also be used.
[0044] A quantidade de antioxidante solúvel em água (especialmente ascorbato de sódio) é, de preferência, na faixa de 0,1 a 10 % em peso, mais preferencialmente, na faixa de 2 a 7 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 4 a 6 % em peso, com base no peso total da formulação.[0044] The amount of water-soluble antioxidant (especially sodium ascorbate) is preferably in the range of 0.1 to 10% by weight, more preferably in the range of 2 to 7% by weight, most preferably, in the range of 4 to 6% by weight, based on the total weight of the formulation.
[0045] A formulação da presente invenção também pode conter até 7 % em peso de água, de preferência, a mesma contém até 5 % em peso de água, com base no peso total da formulação.[0045] The formulation of the present invention can also contain up to 7% by weight of water, preferably, it contains up to 5% by weight of water, based on the total weight of the formulation.
[0046] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a quantidade do carotenoide moído, a quantidade do pelo menos um amido alimentício modificado, a quantidade do xarope de glicose seco, a quantidade de sacarose e a quantidade do antioxidante solúvel em água (que é, de preferência, ascorbato de sódio) soma, de preferência, até uma quantidade de pelo menos 90 % em peso, de preferência, de pelo menos 95 % em peso, com base no peso total da formulação.[0046] In a preferred embodiment of the present invention, the amount of ground carotenoid, the amount of at least one modified food starch, the amount of dry glucose syrup, the amount of sucrose and the amount of the water-soluble antioxidant (which is , preferably sodium ascorbate) adds up, preferably, to an amount of at least 90% by weight, preferably at least 95% by weight, based on the total weight of the formulation.
[0047] Em uma modalidade ainda mais preferencial da presente invenção, a formulação consiste no carotenoide moído, o pelo menos um amido alimentício modificado, o xarope de glicose seco, sacarose, o antioxidante solúvel em água (que é, de preferência, ascorbato de sódio) e água.[0047] In an even more preferred embodiment of the present invention, the formulation consists of the ground carotenoid, the at least one modified food starch, the dry glucose syrup, sucrose, the water-soluble antioxidant (which is, preferably, sugar ascorbate). sodium) and water.
[0048] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, um bolo de luteína que tem um teor de luteína de 50 a 80 % em peso é usado, em que a razão em peso entre o bolo de luteína e a matriz que consiste na quantidade de amido alimentício modificado + xarope de glicose seco + sacarose é 1: (4 a 6), de preferência, 1: (4,8 a 5,5), mais preferencialmente, 1 a (5 a 5,3).[0048] In a further preferred embodiment of the present invention, a lutein cake having a lutein content of 50 to 80% by weight is used, wherein the weight ratio between the lutein cake and the matrix consisting of the amount of modified food starch + dry glucose syrup + sucrose is 1: (4 to 6), preferably 1: (4.8 to 5.5), more preferably 1 to (5 to 5.3).
[0049] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, um bolo de luteína que tem um teor de luteína de 50 a 80 % em peso é usado, em que a razão em peso entre o bolo de luteína e o amido alimentício modificado é 1 a (1,5 a 4), de preferência, 1 a (2 a 3), mais preferencialmente, 1 a (2,5 a 2,7).[0049] In another preferred embodiment of the present invention, a lutein cake having a lutein content of 50 to 80% by weight is used, wherein the weight ratio between the lutein cake and the modified food starch is 1 to (1.5 to 4), preferably 1 to (2 to 3), more preferably 1 to (2.5 to 2.7).
[0050] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, um bolo de luteína que tem um teor de luteína de 50 s 80 % em peso é usado, em que a razão em peso entre o bolo de luteína e o xarope de glicose seco é 1 a (0,5 a 2), de preferência, 1 a (1,0 a 1,5), mais preferencialmente, 1 a (1,25 a 1,35).[0050] In a further preferred embodiment of the present invention, a lutein cake having a lutein content of 50 s 80% by weight is used, wherein the weight ratio between the lutein cake and the dry glucose syrup is 1 to (0.5 to 2), preferably 1 to (1.0 to 1.5), more preferably 1 to (1.25 to 1.35).
[0051] Em uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, um bolo de luteína que tem um teor de luteína de 50 a 80 % em peso é usado, em que a razão em peso entre o bolo de luteína e sacarose é 1 a (0,5 a 2), de preferência, 1 a (1,0 a 1,5), mais preferencialmente, 1 a (1,25 a 1,35).[0051] In a further preferred embodiment of the present invention, a lutein cake having a lutein content of 50 to 80% by weight is used, wherein the weight ratio between the lutein cake and sucrose is 1 to (0 .5 to 2), preferably 1 to (1.0 to 1.5), more preferably 1 to (1.25 to 1.35).
[0052] De preferência, nenhum outro composto está presente. De preferência, nenhum hidrocoloide adicional, além de amido alimentício modificado e nenhum emulsificador adicional está presente.[0052] Preferably, no other compounds are present. Preferably, no additional hydrocolloids other than modified food starch and no additional emulsifiers are present.
[0053] Os compostos, de preferência, que não estão presentes são aqueles seguintes: - Produtos de lecitina hidrolisados, especialmente aqueles revelados na página 5, linhas 5 a 19 do documento WO 2009/071295; - Goma Acácia; Goma Arábica, conforme revelado, por exemplo, no documento WO 2007/009601; também modificada conforme revelado no documento WO 2008/110225; - Goma Gati, conforme, por exemplo, descrito no documento WO 2009/147158; - Proteínas como gelatina (gelatina de peixe, suína, bovina); - Derivados de celulose como, por exemplo, carboximetilcelulose; - Proteínas de planta; - Proteínas de leite; - Lignossulfonato; - Conjugados de gomas de planta e amido alimentício modificado, especialmente aqueles revelados no documento WO 2011/039336; - Lauril sulfato de sódio e outros alquil sulfatos de sódio; - Antioxidantes lipossolúveis como, por exemplo, dl-α-tocoferol; - Isomalte como, por exemplo, usado no processo de U.S. 2008/0026124; - α -zeacaroteno; - β -zeacaroteno.[0053] The compounds that are preferably not present are the following: - Hydrolyzed lecithin products, especially those disclosed on page 5, lines 5 to 19 of document WO 2009/071295; - Acacia Gum; Gum Arabic, as disclosed, for example, in WO 2007/009601; also modified as disclosed in WO 2008/110225; - Goma Gati, as, for example, described in document WO 2009/147158; - Proteins such as gelatin (fish, pork, bovine gelatin); - Cellulose derivatives such as, for example, carboxymethylcellulose; - Plant proteins; - Milk proteins; - Lignosulfonate; - Conjugates of plant gums and modified food starch, especially those disclosed in document WO 2011/039336; - Sodium lauryl sulfate and other sodium alkyl sulfates; - Fat-soluble antioxidants such as dl-α-tocopherol; - Isomalt as, for example, used in U.S. case 2008/0026124; - α -zeacarotene; - β -zeacarotene.
[0054] Em uma modalidade especialmente preferencial da presente invenção, nenhum dos compostos a seguir está presente na formulação: - Produtos de lecitina hidrolisados, especialmente aqueles revelados na página 5, linhas 5 a 19 do documento WO 2009/071295; - Goma Arábica, conforme revelado, por exemplo, no documento WO 2007/009601; - Antioxidantes lipossolúveis como, por exemplo, dl-α-tocoferol; - Isomalte como, por exemplo, usado no processo de U.S. 2008/0026124; - α-zeacaroteno; - β-zeacaroteno.[0054] In an especially preferred embodiment of the present invention, none of the following compounds are present in the formulation: - Hydrolyzed lecithin products, especially those disclosed on page 5, lines 5 to 19 of document WO 2009/071295; - Gum Arabic, as disclosed, for example, in document WO 2007/009601; - Fat-soluble antioxidants such as dl-α-tocopherol; - Isomalt as, for example, used in U.S. case 2008/0026124; - α-zeacarotene; - β-zeacarotene.
[0055] Em uma modalidade preferencial, as formulações sólidas da presente invenção não contêm um óleo. O termo “óleo” não abrange quaisquer lipofílicos que podem estar presentes na formulação, devido ao fato de que os mesmos são parte do bolo de luteína usado como fonte de luteína.[0055] In a preferred embodiment, the solid formulations of the present invention do not contain an oil. The term “oil” does not cover any lipophiles that may be present in the formulation, due to the fact that they are part of the lutein cake used as a source of lutein.
[0056] O termo “óleo” no contexto da presente invenção abrange glicerol e qualquer triglicerídeo como óleos e gorduras vegetais como óleo de milho, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de colza, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de núcleo de palma, óleo de semente de algodão, óleo de oliva ou óleo de coco ou MCT (triglicerídeos de cadeia intermediária), bem como qualquer mistura dos mesmos.[0056] The term “oil” in the context of the present invention encompasses glycerol and any triglyceride such as vegetable oils and fats such as corn oil, sunflower oil, soybean oil, safflower oil, rapeseed oil, peanut oil, palm, palm kernel oil, cottonseed oil, olive oil or coconut oil or MCT (intermediate chain triglycerides) as well as any mixture thereof.
[0057] Os óleos podem ser provenientes de qualquer origem. Os mesmos podem ser naturais, modificados ou sintéticos. O termo “óleo” no contexto da presente invenção, desse modo, também abrange óleo de canola, óleo de gergelim, óleo de avelã, óleo de amêndoa, óleo de castanha de caju, óleo de macadâmia, óleo de gevuina, óleo de pracaxi, óleo de pecã, óleo de pinhão, óleo de pistache, óleo de sacha Inchi (Plukenetia volubilis) ou óleo de noz.[0057] Oils can come from any source. They can be natural, modified or synthetic. The term “oil” in the context of the present invention therefore also encompasses canola oil, sesame oil, hazelnut oil, almond oil, cashew nut oil, macadamia oil, gevuina oil, pracaxi oil, pecan oil, pine nut oil, pistachio oil, sacha Inchi oil (Plukenetia volubilis) or walnut oil.
[0058] A presente invenção também abrange qualquer combinação de qualquer recurso preferencial do carotenoide moído conforme mencionado neste pedido de patente com qualquer recurso preferencial do amido alimentício modificado, xarope de glicose seco, sacarose, antioxidante solúvel em água e também suas razões em peso preferenciais e os outros ingredientes opcionais da formulação conforme mencionado neste relatório descritivo embora não explicitamente mencionados.[0058] The present invention also encompasses any combination of any preferred resource of ground carotenoid as mentioned in this patent application with any preferred resource of modified food starch, dry glucose syrup, sucrose, water-soluble antioxidant and also their preferred weight ratios. and the other optional ingredients of the formulation as mentioned in this specification although not explicitly mentioned.
[0059] Desse modo, qualquer combinação de modalidades preferenciais da presente invenção é abrangida pela presente invenção, embora não explicitamente mencionados.[0059] Therefore, any combination of preferred embodiments of the present invention is covered by the present invention, although not explicitly mentioned.
[0060] A formulação preferencial da presente invenção é uma formulação sólida que compreende um carotenoide moído em uma quantidade na faixa de 1 a 30 % em peso (de preferência, 5 a 25 % em peso), pelo menos um hidrocoloide em uma quantidade na faixa de 10 a 50 % em peso (de preferência, 25 a 45 % em peso), um xarope de glicose seco em uma quantidade na faixa de 0,1 a 40 % em peso (de preferência, 10 a 30 % em peso), sacarose em uma quantidade na faixa de 0,1 a 40 % em peso (de preferência, 10 a 30 % em peso), pelo menos um antioxidante solúvel em água (de preferência, ascorbato de sódio) em uma quantidade na faixa de 0,1 a 10 % em peso (de preferência, 2 a 7 % em peso) e água em uma quantidade de 0 a 7 % em peso, em que todas as quantidades têm como base no peso da formulação, em que o carotenoide é selecionado a partir do grupo que consiste em luteína e zeaxantina e qualquer mistura dos mesmos, em que o hidrocoloide é selecionado a partir do grupo que consiste em amidos alimentícios modificados e quaisquer misturas dos mesmos, e em que o carotenoide moído tem a distribuição de tamanho de partícula a seguir: D [3,2] na faixa de 0,6 a 1,5 μm e D [v, 0.5] na faixa de 1,1 a 3,5 μm, todos os valores de D conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0060] The preferred formulation of the present invention is a solid formulation comprising a ground carotenoid in an amount in the range of 1 to 30% by weight (preferably, 5 to 25% by weight), at least one hydrocolloid in an amount in the range of range of 10 to 50% by weight (preferably 25 to 45% by weight), a dry glucose syrup in an amount in the range of 0.1 to 40% by weight (preferably 10 to 30% by weight) , sucrose in an amount in the range of 0.1 to 40% by weight (preferably 10 to 30% by weight), at least one water-soluble antioxidant (preferably sodium ascorbate) in an amount in the range of 0 1 to 10% by weight (preferably 2 to 7% by weight) and water in an amount of 0 to 7% by weight, all amounts being based on the weight of the formulation in which the carotenoid is selected. from the group consisting of lutein and zeaxanthin and any mixture thereof, wherein the hydrocolloid is selected from the group consisting of modified food starches and any mixtures thereof, and wherein the ground carotenoid has the size distribution of following particle: D [3,2] in the range 0.6 to 1.5 μm and D [v, 0.5] in the range 1.1 to 3.5 μm, all values of D as measured by diffraction a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion model.
[0061] Preferências adicionais dos compostos da formulação da presente invenção (carotenoide moído, amido alimentício modificado, xarope de glicose, sacarose, antioxidante solúvel em água e água) já foram fornecidas acima.[0061] Additional preferences of the compounds in the formulation of the present invention (ground carotenoid, modified food starch, glucose syrup, sucrose, water-soluble antioxidant and water) have already been provided above.
[0062] A formulação de acordo com a presente invenção é obtida de acordo com o processo seguinte: a) fornecer uma solução aquosa de pelo menos um amido alimentício modificado, um xarope de glicose e sacarose; b) adicionar o carotenoide à solução da etapa a) obtendo, desse modo, uma suspensão; c) moer a suspensão da etapa b) até que a distribuição de tamanho de partícula a seguir do carotenoide moído seja alcançada: D [3,2] na faixa de 0,6 a 1,5 μm e D [v, 0,5] na faixa de 1,1 a 3,5 μm, ambos os valores de D, conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer; d) granular por aspersão a suspensão da etapa c) para obter a formulação sólida de acordo com a presente invenção; em que um antioxidante solúvel em água (de preferência, que é ascorbato de sódio) é adicionado durante o processo.[0062] The formulation according to the present invention is obtained according to the following process: a) providing an aqueous solution of at least one modified food starch, a glucose syrup and sucrose; b) adding the carotenoid to the solution from step a) thus obtaining a suspension; c) grind the suspension from step b) until the following particle size distribution of the ground carotenoid is achieved: D[3.2] in the range of 0.6 to 1.5 μm and D[v, 0.5 ] in the range 1.1 to 3.5 μm, both values of D, as measured by laser diffraction (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer scattering model; d) spray granulating the suspension from step c) to obtain the solid formulation according to the present invention; wherein a water-soluble antioxidant (preferably which is sodium ascorbate) is added during the process.
[0063] Opcionalmente, um ajuste de pH para um pH na faixa de 2,5 a 4,0 (de preferência, na faixa de 2,9 a 3,5) pode ser realizado após a etapa c). Em uma modalidade preferencial da presente invenção, essa etapa de ajuste de pH é realizada.[0063] Optionally, a pH adjustment to a pH in the range of 2.5 to 4.0 (preferably, in the range of 2.9 to 3.5) can be carried out after step c). In a preferred embodiment of the present invention, this pH adjustment step is performed.
[0064] Por esse processo, uma formulação sólida na forma de grânulos é obtida. Esses grânulos têm, de preferência, a distribuição de tamanho de partícula a seguir: D [3,2] na faixa de 200 a 300 μm (de preferência, na faixa de 230 a 270 μm), D [v, 0,5] na faixa de 220 a 320 μm (de preferência, na faixa de 240 a 290 μm), ambos os valores de D, conforme medido por difração a laser (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) de acordo com o modelo de dispersão Fraunhofer.[0064] By this process, a solid formulation in the form of granules is obtained. These granules preferably have the following particle size distribution: D [3.2] in the range of 200 to 300 μm (preferably in the range of 230 to 270 μm), D [v, 0.5] in the range 220 to 320 μm (preferably in the range 240 to 290 μm), both values of D as measured by laser diffraction (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK, Mastersizer 3000) according to the Fraunhofer dispersion.
[0065] Em uma modalidade preferencial da presente, a etapa de invenção d) é realizada secando-se a suspensão obtida na etapa c) por granulação de leito fluido.[0065] In a preferred embodiment of the present invention, step d) of the invention is carried out by drying the suspension obtained in step c) by fluid bed granulation.
[0066] A formulação sólida da presente invenção tem uma excelente fluidez, então, a mesma pode ser facilmente adicionada no processo de fabricação de comprimidos.[0066] The solid formulation of the present invention has excellent fluidity, so it can be easily added to the tablet manufacturing process.
[0067] A formulação da presente invenção mostra especialmente uma fluidez de pelo menos 100 g/min através de um orifício com um diâmetro de 5 mm, e/ou uma fluidez de pelo menos 250 g/min através de um orifício com um diâmetro de 7 mm e/ou uma fluidez de pelo menos 500 g/min através de um orifício com um diâmetro de 9 mm e/ou uma fluidez de pelo menos 700 g/min através de um orifício com um diâmetro de 10 mm e/ou uma fluidez de pelo menos 2000 g/min através de um orifício com um diâmetro de 15 mm.[0067] The formulation of the present invention especially shows a flowability of at least 100 g/min through an orifice with a diameter of 5 mm, and/or a flowability of at least 250 g/min through an orifice with a diameter of 7 mm and/or a flowability of at least 500 g/min through an orifice with a diameter of 9 mm and/or a flowability of at least 700 g/min through an orifice with a diameter of 10 mm and/or a fluidity of at least 2000 g/min through an orifice with a diameter of 15 mm.
[0068] Em uma modalidade preferencial, a formulação da presente invenção mostra uma fluidez na faixa de 100 g/min a 150 g/min através de um orifício com um diâmetro de 5 mm, e/ou uma fluidez na faixa de 250 g/min a 350 g/min através de um orifício com um diâmetro de 7 mm e/ou uma fluidez na faixa de 500 g/min a 750 g/min através de um orifício com um diâmetro de 9 mm e/ou uma fluidez na faixa de 700 g/min a 850 g/min através de um orifício com um diâmetro de 10 mm e/ou uma fluidez na faixa de 2.000 g/min a 3.000 g/min através de um orifício com um diâmetro de 15 mm.[0068] In a preferred embodiment, the formulation of the present invention shows a flowability in the range of 100 g/min to 150 g/min through an orifice with a diameter of 5 mm, and/or a flowability in the range of 250 g/min min to 350 g/min through an orifice with a diameter of 7 mm and/or a fluidity in the range of 500 g/min to 750 g/min through an orifice with a diameter of 9 mm and/or a fluidity in the range of 700 g/min to 850 g/min through an orifice with a diameter of 10 mm and/or a fluidity in the range of 2,000 g/min to 3,000 g/min through an orifice with a diameter of 15 mm.
[0069] Comprimidos multivitamínicos-multiminerais que compreendem a formulação da presente invenção, de preferência, mostram uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 70 N quando uma força de compressão de 10 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 120 N quando uma força de compressão de 15 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 140 N quando uma força de compressão de 17,5 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 170 N quando uma força de compressão de 20 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 200 N quando uma força de compressão de 25 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 230 N quando uma força de compressão de 30 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 255 N quando uma força de compressão de 35 kN é aplicada, e/ou uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 285 N quando uma força de compressão de 40 kN é aplicada.[0069] Multivitamin-multimineral tablets comprising the formulation of the present invention preferably show a hardness as a crushing force of at least 70 N when a compression force of 10 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force of at least 120 N when a compression force of 15 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force of at least 140 N when a compression force of 17.5 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force crushing force of at least 170 N when a compression force of 20 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force of at least 200 N when a compression force of 25 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force crushing force of at least 230 N when a compression force of 30 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force of at least 255 N when a compression force of 35 kN is applied, and/or a hardness as a crushing force crushing force of at least 285 N when a compression force of 40 kN is applied.
[0070] Ademais, os comprimidos multivitamínicos- multiminerais que compreendem a formulação da presente invenção mostram também boas propriedades de comprimido em termos de friabilidade e desintegração, bem como uma boa estabilidade química do carotenoide e uma baixa perda de compressão do carotenoide.[0070] Furthermore, the multivitamin-multimineral tablets comprising the formulation of the present invention also show good tablet properties in terms of friability and disintegration, as well as good chemical stability of the carotenoid and a low compression loss of the carotenoid.
[0071] A invenção é, agora, adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.[0071] The invention is now further illustrated by the following non-limiting examples.
[0072] As abreviações a seguir são usadas: RH = umidade ambiente.[0072] The following abbreviations are used: RH = ambient humidity.
[0073] Todos os tamanhos de partícula das partículas sólidas da presente invenção são determinados por técnica de difração a laser com o uso de um "Mastersizer 3000" de Malvern Instruments Ltd., UK. Informações adicionais sobre esse método de caracterização de tamanho de partícula pode, por exemplo, ser encontrado em "Basic principles of particle size analytics", Dr. Alan Rawle, Malvern Instruments Limited, Enigma Business Part, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire, WR14 1XZ, UK e no "Manual of Malvern particle size analyzer". Referência particular é feita ao número de manual de usuário MAN 0096, Issue 1.0, Nov. 1994.[0073] All particle sizes of the solid particles of the present invention are determined by laser diffraction technique using a "Mastersizer 3000" from Malvern Instruments Ltd., UK. Further information on this method of particle size characterization can, for example, be found in "Basic principles of particle size analysis", Dr. Alan Rawle, Malvern Instruments Limited, Enigma Business Part, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire, WR14 1XZ , UK and in the "Manual of Malvern particle size analyzer". Particular reference is made to user manual number MAN 0096, Issue 1.0, Nov. 1994.
[0074] As características de pó incluíam as análises de densidade de pó (aparente e compactada) e fluidez. As densidades aparente (paparente) e compactada (pcompactada) são determinadas por um testador de densidade compactada de pó Engelsmann JEL (J. Engelsmann AG, Ludwigshafen, Alemanha) de acordo com EP <2.9.34> e USP <616> por meio da medição em um cilindro graduado. A fluidez de pó é determinada com um instrumento de caracterização de pó automatizado Pharmatest PTG-S4 (Pharma Test Apparatebau AG, Hainburg, Alemanha). A taxa de fluxo de massa (g/min) é determinada por meio do método de fluxo através de um orifício. A taxa de fluxo é interpretada como o tempo necessário para uma quantidade especificada de pó (100 g) para fluxo através de um orifício com diâmetros diferentes. Um pó de fluxo livre deve ter capacidade para fluir através de todo o conjunto de diâmetros 5, 7, 9, 10, e 15 mm. O gráfico de taxa de fluxo versus diâmetro de orifício é denominado curva de fluxo. Três medições paralelas são realizadas para determinar a taxa de fluxo.[0074] Powder characteristics included powder density (apparent and compacted) and fluidity analyses. Bulk (parent) and compacted (pcompacted) densities are determined by an Engelsmann JEL powder compacted density tester (J. Engelsmann AG, Ludwigshafen, Germany) in accordance with EP <2.9.34> and USP <616> by means of measurement in a graduated cylinder. Powder fluidity is determined with a Pharmatest PTG-S4 automated powder characterization instrument (Pharma Test Apparatebau AG, Hainburg, Germany). The mass flow rate (g/min) is determined using the flow-through-orifice method. Flow rate is interpreted as the time required for a specified amount of powder (100 g) to flow through an orifice with different diameters. A free-flowing powder must be capable of flowing through the entire set of diameters 5, 7, 9, 10, and 15 mm. The graph of flow rate versus orifice diameter is called a flow curve. Three parallel measurements are taken to determine the flow rate.
[0075] Após a produção de comprimidos, a caracterização de comprimidos compactados incluindo dureza, friabilidade, desintegração, e uniformidade de teor de comprimido é realizada. As resistências à quebra de comprimidos (dureza) são medidas conforme descrito nos documentos USP <1217> e EP <2.9.8.> com um testador Kramer UTS4 1 (Kraemer Elektronik GmbH, Darmstadt, Alemanha). A força necessária para quebrar um comprimido de modo axial é medida. São apresentados sempre valores médios de 10 medições.[0075] After tablet production, characterization of compressed tablets including hardness, friability, disintegration, and tablet content uniformity is carried out. Tablet breaking strengths (hardness) are measured as described in documents USP <1217> and EP <2.9.8.> with a Kramer UTS4 1 tester (Kraemer Elektronik GmbH, Darmstadt, Germany). The force required to break a tablet axially is measured. Average values from 10 measurements are always displayed.
[0076] Friabilidade, que está intimamente relacionada a dureza de comprimido, se refere à extensão de perda de peso durante abrasão mecânica. Uma perda máxima de não mais que 1 % do peso de comprimido inicial é considerada aceitável (USP <1216>, EP < 2.9.7.>). 10 comprimidos são testados em um Fibrilador AE-1 (Charles Ischi AG Pharma Prüftechnik, Zuchwill, Suíça) em uma velocidade de rotação de 25 rpm durante 4 minutos. A perda de peso dos comprimidos é registrada.[0076] Friability, which is closely related to tablet hardness, refers to the extent of weight loss during mechanical abrasion. A maximum loss of no more than 1% of the initial tablet weight is considered acceptable (USP <1216>, EP < 2.9.7.>). 10 tablets are tested in an AE-1 Fibrillator (Charles Ischi AG Pharma Prüftechnik, Zuchwill, Switzerland) at a rotation speed of 25 rpm for 4 minutes. Weight loss from tablets is recorded.
[0077] A desintegração de comprimido é caracterizada de acordo com USP<701, 2040> usando-se um testador de desintegração DISI-1 desintegração (Charles Ischi PG Pharma Prüftechnik, Zuchwill, Suíça) em 900 de ml água desmineralizada a 37 °C. Seis medições paralelas são realizadas. O limite máximo de tempo de desintegração é 30 min para comprimidos não revestidos (USP <2040>).[0077] Tablet disintegration is characterized in accordance with USP <701, 2040> using a DISI-1 disintegration tester (Charles Ischi PG Pharma Prüftechnik, Zuchwill, Switzerland) in 900 ml demineralized water at 37 ° C . Six parallel measurements are performed. The maximum disintegration time limit is 30 min for uncoated tablets (USP <2040>).
[0078] A uniformidade de teor é avaliada por meio do desvio padrão RSD (%) calculado a partir de 10 determinações individuais por série.[0078] Content uniformity is assessed using the RSD standard deviation (%) calculated from 10 individual determinations per series.
[0079] A estabilidade de protótipos em aplicação de comprimido foi monitorada a 25 °C/60 % de RH (estudo a longo prazo, até 36 meses), 30 °C/65 % de RH (estabilidade intermediária, 12 meses) e a 40 °C/75 % de RH (teste de estresse/acelerado, 6 meses). Os comprimidos são armazenados em caixas de polietileno (PE) vedadas, e analisados em pontos no tempo predeterminados.[0079] The stability of prototypes in tablet application was monitored at 25 °C/60% RH (long-term study, up to 36 months), 30 °C/65% RH (intermediate stability, 12 months) and at 40°C/75% RH (stress/accelerated test, 6 months). Tablets are stored in sealed polyethylene (PE) boxes, and analyzed at predetermined points in time.
[0080] A distribuição de tamanho de partícula foi medida após a formulação novamente dispersada dos exemplos 1, 2 e 3, respectivamente, foi tratada com ultrassom e centrifugada.[0080] The particle size distribution was measured after the re-dispersed formulation of examples 1, 2 and 3, respectively, was ultrasonically treated and centrifuged.
[0081] 150 kg de Amido OSA, 75 kg de xarope de glicose seco e 75 kg de sacarose são dissolvidos em 440 l de água pré-aquecida a 72 °C durante pelo menos 30 minutos (matriz). 60 kg de cristais de luteína FloraGlo (conforme disponível junto à Kemin Foods, Des Moines, US) são, então, adicionados à matriz sob agitação a uma temperatura entre 36 °C e 20 °C. Após ajuste de pH da suspensão resultante para um pH de 3,5, a suspensão ajustada por pH resultante é adicionada às microesferas de moagem (diâmetro de 0,3 mm) e a moagem é realizada em diversas passagens. À suspensão resultante, 18 kg de ascorbato de sódio são adicionados. Então, água é adicionada e granulação a seco por aspersão iniciada. 275 kg da formulação sólida são obtidos.[0081] 150 kg of OSA starch, 75 kg of dry glucose syrup and 75 kg of sucrose are dissolved in 440 l of water preheated to 72 ° C for at least 30 minutes (matrix). 60 kg of FloraGlo lutein crystals (as available from Kemin Foods, Des Moines, US) are then added to the matrix under stirring at a temperature between 36°C and 20°C. After pH adjustment of the resulting suspension to a pH of 3.5, the resulting pH-adjusted suspension is added to the grinding microspheres (0.3 mm diameter) and grinding is carried out in several passes. To the resulting suspension, 18 kg of sodium ascorbate are added. Then, water is added and dry spray granulation begins. 275 kg of the solid formulation are obtained.
[0082] 160 kg de Amido OSA, 80 kg de xarope de glicose seco e 80 kg de sacarose são dissolvidos em 480 l de água pré-aquecida a 72 °C durante pelo menos 30 minutos (matriz). 60 kg de cristais de luteína FloraGlo (conforme disponível junto à Kemin Foods, Des Moines, US) são, então, adicionados à matriz sob agitação a uma temperatura entre 36 °C e 29 °C. Após ajuste de pH da suspensão resultante para um pH de 2,9, a suspensão ajustada por pH resultante é adicionada às microesferas de moagem (diâmetro de 0,3 mm) e a moagem é realizada em diversas passagens. À suspensão resultante, 20 kg de ascorbato de sódio são adicionados. Então, água é adicionada e granulação a seco por aspersão iniciada. 305 kg da formulação sólida são obtidos.[0082] 160 kg of OSA starch, 80 kg of dry glucose syrup and 80 kg of sucrose are dissolved in 480 l of water preheated to 72 ° C for at least 30 minutes (matrix). 60 kg of FloraGlo lutein crystals (as available from Kemin Foods, Des Moines, US) are then added to the matrix under stirring at a temperature between 36°C and 29°C. After adjusting the pH of the resulting suspension to a pH of 2.9, the resulting pH-adjusted suspension is added to the grinding microspheres (0.3 mm diameter) and grinding is carried out in several passes. To the resulting suspension, 20 kg of sodium ascorbate are added. Then, water is added and dry spray granulation begins. 305 kg of the solid formulation are obtained.
[0083] 160 kg de Amido OSA, 80 kg de xarope de glicose seco e 80 kg de sacarose são dissolvidos em 480 l de água pré-aquecida a 72 °C durante pelo menos 30 minutos (matriz). 60 kg de cristais de luteína FloraGlo (conforme disponível junto à Kemin Foods, Des Moines, US) são, então, adicionados à matriz sob agitação a uma temperatura entre 39 °C e 21 °C. Após ajuste de pH da suspensão resultante para um pH de 3,03, a suspensão ajustada por pH resultante é adicionada às microesferas de moagem (diâmetro de 0,3 mm) e a moagem é realizada em diversas passagens. À suspensão resultante, 18 kg de ascorbato de sódio são adicionados. Então, água é adicionada e granulação a seco por aspersão iniciada. 330 kg da formulação sólida são obtidos.[0083] 160 kg of OSA starch, 80 kg of dry glucose syrup and 80 kg of sucrose are dissolved in 480 l of water preheated to 72 ° C for at least 30 minutes (matrix). 60 kg of FloraGlo lutein crystals (as available from Kemin Foods, Des Moines, US) are then added to the matrix under stirring at a temperature between 39°C and 21°C. After pH adjustment of the resulting suspension to a pH of 3.03, the resulting pH-adjusted suspension is added to the grinding microspheres (0.3 mm diameter) and grinding is carried out in several passes. To the resulting suspension, 18 kg of sodium ascorbate are added. Then, water is added and dry spray granulation begins. 330 kg of the solid formulation are obtained.
[0084] Como exemplo de comparação, o Lutemax2020TM comercialmente disponível (luteína & grânulos de Zeaxantina Vegetariana Multifuncional 5 %) (OmniActive Health Technologies, Índia) é usado. O mesmo é um extrato padronizado de flores da Calêndula secas (espécies de Tagetes) na forma de concentrado de luteína Livre purificado encapsulado em uma matriz de carreadores hidrofílicos, derivados de celulose e antioxidantes naturais.[0084] As an example of comparison, commercially available Lutemax2020TM (lutein & Multifunctional Vegetarian Zeaxanthin granules 5%) (OmniActive Health Technologies, India) is used. It is a standardized extract of dried Calendula flowers (Tagetes species) in the form of purified free lutein concentrate encapsulated in a matrix of hydrophilic carriers, cellulose derivatives and natural antioxidants.
[0085] Todas as três formulações fabricadas de acordo com os exemplos 1 a 3 mostraram uma excelente fluidez (consulte a tabela 1 abaixo). Tabela 1: [0085] All three formulations manufactured according to examples 1 to 3 showed excellent fluidity (see table 1 below). Table 1:
[0086] A densidade aparente e a densidade compactada de todos os três exemplos é tão alta quanto pode ser visto na tabela 2 a seguir. Tabela 2: [0086] The bulk density and compacted density of all three examples is as high as can be seen in table 2 below. Table 2:
[0087] As misturas de comprimido são preparadas misturando-se e peneirando-se (1 mm de diâmetro da peneira) os ingredientes, conforme fornecido nas tabelas 3 e 4, respectivamente, em um misturador Turbula (Willy A. Bachofen Maschinenfabrik) a 23 rpm durante 15 min após misturação em um tambor (7,5 l) durante 15 min a 20 rpm (rotações por minuto). Tabela 3: Pré-mistura de vitamina (dose em mg por comprimido) Tabela 4: Pré-mistura mineral (dose em mg por comprimido) [0087] Tablet mixtures are prepared by mixing and sieving (1 mm sieve diameter) the ingredients as given in tables 3 and 4, respectively, in a Turbula mixer (Willy A. Bachofen Maschinenfabrik) at 23 rpm for 15 min after mixing in a drum (7.5 l) for 15 min at 20 rpm (revolutions per minute). Table 3: Vitamin premix (dose in mg per tablet) Table 4: Mineral premix (dose in mg per tablet)
[0088] Comprimidos são compactados com uma prensa para comprimidos giratória Korsch XL 100 (Korsch AG, Berlim, Alemanha). Durante a produção de comprimidos, as misturas de comprimido são compactadas com forças de compressão diferentes (10 a 40 kN) e a força de quebra dos comprimidos é medida. A dureza de comprimido versus força de compressão é delineada para construir os perfis de compressão. Com base nos perfis de compressão obtidos, a força de compressão ideal foi determinada (20 kN) e os comprimidos são produzidos com a composição, conforme fornecido na tabela 5 a seguir. Tabela 5: Composição de comprimido dos comprimidos multivitamínicos-multiminerais 1 a 3 e tabela de comparação 4 que compreende ou as formulações de acordo com os exemplos 1, 2 ou 3 ou a formulação de acordo com exemplo de comparação 4 [0088] Tablets are compacted with a Korsch XL 100 rotary tablet press (Korsch AG, Berlin, Germany). During tablet production, tablet mixtures are compacted with different compression forces (10 to 40 kN) and the breaking strength of the tablets is measured. Tablet hardness versus compression strength is plotted to construct compression profiles. Based on the obtained compression profiles, the optimal compression force was determined (20 kN) and tablets are produced with the composition as given in table 5 below. Table 5: Tablet composition of multivitamin-multimineral tablets 1 to 3 and comparison table 4 comprising either the formulations according to examples 1, 2 or 3 or the formulation according to comparison example 4
[0089] Os perfis de compressão de todos os três comprimidos 1 a 3 são similares entre si. O exemplo de comparação exibiu compressibilidade reduzida que foi refletida em maior força de compressão necessária para produção de comprimidos - pelo menos 25 kN para o comprimido de comparação 4 versus 20 kN para os comprimidos 1 a 3 de acordo com a invenção. Tabela 6 [0089] The compression profiles of all three tablets 1 to 3 are similar to each other. The comparison example exhibited reduced compressibility which was reflected in greater compression force required for tablet production - at least 25 kN for comparison tablet 4 versus 20 kN for tablets 1 to 3 according to the invention. Table 6
[0090] Todos os três comprimidos 1 a 3 de acordo com a presente invenção mostram propriedades de comprimido satisfatórias em termos de dureza, friabilidade e desintegração (consulte a tabela 7). Isso significa que comprimidos multivitamínicos-multiminerais com as formulações de acordo com a presente invenção mostram uma dureza como força de esmagamento de pelo menos 160 N quando uma força de compressão de 20 kN a 25 kN é aplicada.[0090] All three tablets 1 to 3 according to the present invention show satisfactory tablet properties in terms of hardness, friability and disintegration (see table 7). This means that multivitamin-multimineral tablets with the formulations according to the present invention show a hardness with crushing force of at least 160 N when a compression force of 20 kN to 25 kN is applied.
[0091] O comprimido de comparação 4 exibe um tempo de desintegração mais longo em comparação com os comprimidos 1 a 3 de acordo com a presente invenção. A uniformidade de teor dentro de todos os comprimidos produzidos de acordo com a presente invenção é satisfatória (RSD < 5 %). Tabela 7 [0091] Comparison tablet 4 exhibits a longer disintegration time compared to tablets 1 to 3 according to the present invention. The uniformity of content within all tablets produced in accordance with the present invention is satisfactory (RSD < 5%). Table 7
[0092] Os teores de luteína e zeaxantina dos comprimidos que compreendem as formulações de acordo com os exemplos 1 a 3 e os teores de luteína e zeaxantina do comprimido que compreende a forma do exemplo de comparação 4 foram medidos nas seguintes condições: 25 °C a 60 % de RH, 30 °C a 65 % de RH e 40 °C a 75 % de RH.[0092] The lutein and zeaxanthin contents of the tablets comprising the formulations according to examples 1 to 3 and the lutein and zeaxanthin contents of the tablet comprising the form of comparison example 4 were measured under the following conditions: 25 °C at 60% RH, 30°C at 65% RH and 40°C at 75% RH.
[0093] Os resultados são mostrados nas seguintes tabelas 8 a 10. Tabela 8: 25 °C a 60 % de RH Tabela 9: 30 °C a 65 % de RH Tabela 10: 40 °C a 75 % de RH [0093] The results are shown in the following tables 8 to 10. Table 8: 25 °C at 60% RH Table 9: 30°C at 65% RH Table 10: 40°C at 75% RH
Claims (19)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16163565 | 2016-04-01 | ||
| EP16163565.1 | 2016-04-01 | ||
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Publications (2)
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