BR112018067387B1 - USE OF A THERAPEUTIC AGENT - Google Patents
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Abstract
Terapia de combinação com sorafenibe ou regorafenibe e um pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula na qual Y é alquila C1-C8 de cadeia linear ou ramificada, X é H, halo, cicloalquila C3-C4 ou alquila C1-C4 e Z é H ou fluoro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mostra utilidade surpreendente no tratamento de câncer de fígado ou de metástase para o fígado.Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula in which Y is straight-chain or branched C1-C8 alkyl, X is H, halo, C3-C4 cycloalkyl or C1-C4 alkyl, and Z is H or fluoro, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, shows surprising utility in the treatment of liver cancer or metastasis to the liver.
Description
[001] A invenção refere-se à terapia de combinação para câncer, e mais especificamente, à terapia de combinação com sorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e à terapia de combinação com regorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina para câncer de fígado e metástases para o fígado.[001] The invention relates to combination therapy for cancer, and more specifically, to combination therapy with sorafenib - troxacitabine phosphoramidate prodrug and to combination therapy with regorafenib - troxacitabine phosphoramidate prodrug for cancer of liver and metastases to the liver.
[002] Câncer de fígado (ou câncer hepático) é um câncer que se origina no fígado. Câncer de fígado primário é o quinto câncer mais frequentemente diagnosticado globalmente e a segunda causa principal de morte por câncer. Os cânceres de fígado são tumores malignos que crescem sobre a superfície do fígado ou dentro do fígado. São formados a partir quer do próprio fígado quer de estruturas dentro do fígado, incluindo os vasos sanguíneos ou o ducto biliar.[002] Liver cancer (or hepatic cancer) is a cancer that originates in the liver. Primary liver cancer is the fifth most frequently diagnosed cancer globally and the second leading cause of cancer death. Liver cancers are malignant tumors that grow on the surface of the liver or within the liver. They are formed either from the liver itself or from structures within the liver, including blood vessels or the bile duct.
[003] A causa principal de câncer de fígado é infecção viral com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C. O câncer habitualmente se forma secundariamente à cirrose causada por estes vírus. Por esta razão, as taxas mais altas de câncer de fígado ocorrem onde estes vírus são endêmicos, incluindo Ásia Oriental e África Subsaariana. Os cânceres de fígado não devem ser confundidos com metástases para o fígado, também conhecidas como câncer de fígado secundário, que é um câncer que se origina de órgãos alhures no corpo e migram para o fígado.[003] The main cause of liver cancer is viral infection with hepatitis B virus or hepatitis C virus. Cancer usually forms secondary to cirrhosis caused by these viruses. For this reason, the highest rates of liver cancer occur where these viruses are endemic, including East Asia and sub-Saharan Africa. Liver cancers should not be confused with metastases to the liver, also known as secondary liver cancer, which is cancer that originates from organs elsewhere in the body and migrates to the liver.
[004] O câncer de fígado mais frequente, totalizando aproximadamente 75% de todos os cânceres de fígado primários, é carcinoma hepatocelular (CHC). O CHC é um câncer formado pelas células do fígado, conhecidas como hepatócitos que se torna maligno. Outro tipo de câncer formado pelas células do fígado é hepatoblastoma, que é especificamente formado por células imaturas do fígado. É um tumor maligno raro que se desenvolve principalmente em crianças, e totaliza aproximadamente 1% de todos os cânceres em crianças e 79% de todos os cânceres de fígado primários abaixo da idade de 15 anos.[004] The most common liver cancer, accounting for approximately 75% of all primary liver cancers, is hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is a cancer formed by liver cells, known as hepatocytes, that becomes malignant. Another type of cancer formed by liver cells is hepatoblastoma, which is specifically formed by immature liver cells. It is a rare malignant tumor that develops mainly in children, and accounts for approximately 1% of all cancers in children and 79% of all primary liver cancers under the age of 15 years.
[005] O câncer de fígado pode, também, se formar a partir de outras estruturas dentro do fígado como o ducto biliar, os vasos sanguíneos e as células imunes. O câncer do ducto biliar (colangiocarcinoma e cistadenocarcinoma colangiocelular) totaliza aproximadamente 6% dos cânceres de fígado primários. Há também um tipo variante de CHC que consiste em ambos CHC e colangiocarcinoma. Os tumores dos vasos sanguíneos do fígado incluem angiossarcoma e hemangioendotelioma. Sarcoma embrionário e fibrossarcoma são produzidos a partir de um tipo de tecido conjuntivo conhecido como mesênquima. Os cânceres produzidos a partir de músculo no fígado são leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma. Outros cânceres de fígado menos comuns incluem carcinossarcomas, teratomas, tumores do saco vitelínico, tumores carcinoides e linfomas. Os linfomas habitualmente têm infiltração difusa para o fígado, mas podem, outrossim, formar uma massa hepática em raras ocasiões.[005] Liver cancer can also form from other structures within the liver such as the bile duct, blood vessels and immune cells. Bile duct cancer (cholangiocarcinoma and cholangiocellular cystadenocarcinoma) accounts for approximately 6% of primary liver cancers. There is also a variant type of HCC that consists of both HCC and cholangiocarcinoma. Tumors of the blood vessels of the liver include angiosarcoma and hemangioendothelioma. Embryonic sarcoma and fibrosarcoma are produced from a type of connective tissue known as mesenchyme. Cancers produced from muscle in the liver are leiomyosarcoma and rhabdomyosarcoma. Other less common liver cancers include carcinosarcomas, teratomas, yolk sac tumors, carcinoid tumors, and lymphomas. Lymphomas usually have diffuse infiltration into the liver, but can also form a liver mass on rare occasions.
[006] Ressecção cirúrgica é com frequência o tratamento recomendado para fígados não cirróticos. Risco aumentado para complicações como insuficiência hepática podem ocorrer com a ressecção de fígados cirróticos. Taxas de sobrevivência de 5 anos após a ressecção têm enormemente melhorado no decorrer das últimas décadas recentes e podem agora ultrapassar 50%. As taxas de recorrência após a ressecção devido à metástase do tumor inicial ou à formação de tumores novos ultrapassam 70%. A transplantação de fígado pode também ser usada em casos de CHC nos quais esta forma de tratamento pode ser tolerada e o tumor atende a critérios específicos (por exemplo, os critérios de Milan). Menos do que 30-40% dos indivíduos com CHC são elegíveis para cirurgia e transplante porque o câncer é com frequência detectado no estádio tardio. Outrossim, CHC pode progredir durante o tempo de espera para os transplantes de fígado, o que pode, enfim, impedir um transplante.[006] Surgical resection is often the recommended treatment for non-cirrhotic livers. Increased risk for complications such as liver failure may occur with resection of cirrhotic livers. 5-year survival rates after resection have improved enormously over the past few decades and can now exceed 50%. Recurrence rates after resection due to metastasis of the initial tumor or formation of new tumors exceed 70%. Liver transplantation may also be used in cases of HCC in which this form of treatment can be tolerated and the tumor meets specific criteria (e.g., the Milan criteria). Less than 30-40% of individuals with HCC are eligible for surgery and transplantation because the cancer is often detected at a late stage. Furthermore, HCC can progress during the waiting time for liver transplants, which can ultimately prevent a transplant.
[007] Ablação percutânea é o único tratamento não cirúrgico que pode oferecer cura. Há muitas formas de ablação percutânea, que consiste em quer injeções de substâncias químicas (etanol ou ácido acético) para dentro do fígado quer produção de extremos de temperatura usando ablação por radiofrequência, micro-ondas, lasers ou crioterapia. Destas, a ablação por radiofrequência tem uma das melhores reputações em CHC, mas as limitações incluem incapacidade para tratar tumores próximos de outros órgãos e vasos sanguíneos devido à geração de calor e ao efeito de drenagem de calor, respectivamente.[007] Percutaneous ablation is the only non-surgical treatment that can offer a cure. There are many forms of percutaneous ablation, which consist of either injections of chemical substances (ethanol or acetic acid) into the liver or production of temperature extremes using radiofrequency ablation, microwaves, lasers or cryotherapy. Of these, radiofrequency ablation has one of the best reputations in HCC, but limitations include inability to treat tumors close to other organs and blood vessels due to heat generation and heat drainage effect, respectively.
[008] Os agentes quimioterápicos sistêmicos não são rotineiramente usados em CHC, embora quimioterapia local possa ser utilizada em um procedimento conhecido como quimioembolização transarterial (QETA). Neste procedimento, fármacos citotóxicos como doxorrubicina ou cisplatina com lipiodol são administrados e as artérias que alimentam o fígado são bloqueadas por esponja de gelatina ou outras partículas. Devido ao fato de a maioria dos fármacos sistêmicos não ter eficácia no tratamento de CHC, pesquisa sobre as vias moleculares envolvidas na produção de câncer de fígado produziram sorafenibe, um fármaco para terapia direcionada que evita a proliferação celular e o crescimento de células sanguíneas em algumas circunstâncias. Em pesquisa adicional, foi produzido o análogo fluorado de sorafenibe, regorafenibe. O regorafenibe é um fármaco para terapia direcionada que é um inibidor de tirosina-quinase receptora oral que bloqueia uma via importante que favorece a divisão celular.[008] Systemic chemotherapy agents are not routinely used in HCC, although local chemotherapy can be used in a procedure known as transarterial chemoembolization (QETA). In this procedure, cytotoxic drugs such as doxorubicin or cisplatin with lipiodol are administered and the arteries feeding the liver are blocked by gelatin sponge or other particles. Because most systemic drugs are not effective in treating HCC, research into the molecular pathways involved in the production of liver cancer has yielded sorafenib, a targeted therapy drug that prevents cell proliferation and blood cell growth in some circumstances. In further research, the fluorinated analogue of sorafenib, regorafenib, was produced. Regorafenib is a targeted therapy drug that is an oral receptor tyrosine kinase inhibitor that blocks an important pathway that favors cell division.
[009] Radioterapia não é usada com frequência em CHC porque o fígado não tolera radiação. Mesmo com a tecnologia moderna que fornece radiação bem direcionada para áreas específicas do fígado, dano colateral em tecido hepático circundante é um problema, enfatizando a necessidade de melhores regimes de “poupar o fígado”. Tratamentos duplos de radioterapia mais quimioembolização, quimioterapia local, quimioterapia sistêmica ou fármacos para terapia direcionada podem mostrar benefícios sobre a radioterapia sozinha.[009] Radiotherapy is not frequently used in HCC because the liver does not tolerate radiation. Even with modern technology that delivers well-targeted radiation to specific areas of the liver, collateral damage to surrounding liver tissue is a problem, emphasizing the need for better “liver-sparing” regimens. Dual treatments of radiotherapy plus chemoembolization, local chemotherapy, systemic chemotherapy, or targeted therapy drugs may show benefits over radiotherapy alone.
[0010] Sorafenibe (comercializado como NEXAVAR®), é um fármaco aprovado pela FDA (“U.S. Food and Drug Administration”, Administração de Fármacos e Alimentos dos Estados Unidos) para pacientes com câncer de fígado primário avançado. Ele é uma molécula pequena que interage com múltiplas quinases intracelulares e da superfície celular incluindo a via Raf/Mek/Erk. Pela inibição destas quinases, transcrição genética envolvendo proliferação celular e angiogênese é inibida, com a observação interessante de que hipóxia em tecidos de tumor sólido pode ser aumentada devido ao fato de que o tratamento reduz o fornecimento de sangue para o tumor. Entretanto, mesmo com o desenvolvimento de fármacos como sorafenibe, as opções de tratamento atuais para câncer de fígado são insuficientes por causa de sua efetividade limitada e toxicidade severa.[0010] Sorafenib (marketed as NEXAVAR®), is a drug approved by the FDA (“U.S. Food and Drug Administration”) for patients with advanced primary liver cancer. It is a small molecule that interacts with multiple intracellular and cell surface kinases including the Raf/Mek/Erk pathway. By inhibiting these kinases, gene transcription involving cell proliferation and angiogenesis is inhibited, with the interesting observation that hypoxia in solid tumor tissues may be increased due to the fact that the treatment reduces the blood supply to the tumor. However, even with the development of drugs such as sorafenib, current treatment options for liver cancer are insufficient because of their limited effectiveness and severe toxicity.
[0011] Regorafenibe (comercializado como STIVARGA®), é um fármaco aprovado pela FDA para pacientes com câncer colorretal metastático que falharam com os tratamentos padrão, e para pacientes com tumores estromais gastrointestinais (TEGI) avançados que não podem ser removidos cirurgicamente e não respondem mais aos outros tratamentos aprovados pela FDA para esta doença. O regorafenibe tem também mostrado resultados positivos em termos de tempo para progresso (TPP) e sobrevivência total (ST) em um teste clínico de fase II como um fármaco de segunda linha para pacientes com câncer de fígado que progridem após o tratamento com sorafenibe.[0011] Regorafenib (marketed as STIVARGA®), is an FDA-approved drug for patients with metastatic colorectal cancer who have failed standard treatments, and for patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (TEGI) that cannot be surgically removed and do not respond more to other FDA-approved treatments for this disease. Regorafenib has also shown positive results in terms of time to progress (TPP) and overall survival (OS) in a phase II clinical trial as a second-line drug for patients with liver cancer that progresses after sorafenib treatment.
[0012] Troxacitabina, (beta-L-dioxolano-citidina) é um análogo de desoxicitidina citotóxico com uma configuração-L não natural que tem demonstrado ampla atividade contra ambas as malignidades sólidas e hematopoiéticas in vitro e in vivo. Particularmente, atividade impressionante tem sido observada contra linhagens celulares cancerosas humanas e xenoenxertos de origens hepatocelular, de próstata, e renal (Cancer Res., 55, 3008-3011, 1995). Tem sido mostrado que o tratamento com troxacitabina produz uma mutação de resistência da quinase desoxicitidina-quinase (dCK, deoxyCytidine Kinase) que é normalmente responsável pela primeira etapa de fosforilação de nucleosídeo, resultando níveis nulos ou muito baixos de monofosfato de troxacitabina.[0012] Troxacitabine, (beta-L-dioxolane-cytidine) is a cytotoxic deoxycytidine analogue with an unnatural L-configuration that has demonstrated broad activity against both solid and hematopoietic malignancies in vitro and in vivo. Particularly, impressive activity has been observed against human cancer cell lines and xenografts of hepatocellular, prostate, and renal origins (Cancer Res., 55, 3008-3011, 1995). It has been shown that treatment with troxacitabine produces a resistance mutation of the deoxycytidine kinase (dCK) that is normally responsible for the first step of nucleoside phosphorylation, resulting in zero or very low levels of troxacitabine monophosphate.
[0013] A troxacitabina entrou em testes clínicos de fase III em 2008 na indicação para leucemia mielógena aguda, mas não prosseguiu para registro. Os testes de fase II descontinuados com troxacitabina incluem câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático, melanoma, CPCNP (Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas), tumor renal, tumor de próstata e tumor ovariano. A troxacitabina foi em geral administrada como uma infusão intravenosa, expondo, assim, muitos tecidos ao fármaco, independentemente do local do câncer. Acredita-se que o desenvolvimento clínico de troxacitabina está abandonado.[0013] Troxacitabine entered phase III clinical trials in 2008 in the indication for acute myelogenous leukemia, but did not proceed to registration. Discontinued phase II trials with troxacitabine include breast cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, melanoma, NSCLC (Non-Small Cell Lung Carcinoma), kidney tumor, prostate tumor, and ovarian tumor. Troxacitabine was generally administered as an intravenous infusion, thus exposing many tissues to the drug regardless of the site of the cancer. It is believed that clinical development of troxacitabine has been abandoned.
[0014] A invenção é baseada, pelo menos em parte, na descoberta de que determinadas combinações de sorafenibe e pró-fármacos específicos de fosforamidato de troxacitabina são particularmente eficazes na inibição, e na prevenção da proliferação de, células de câncer de fígados. Esta descoberta pode ser descrita como uma sinergia, ou mais do que um efeito aditivo, que é específico para sorafenibe e estes pró-fármacos de fosforamidato de troxacitabina, dentro da área de câncer de fígado (por exemplo, CHC). Formulamos a hipótese de que esta interação benéfica pode mesmo se estender para o tratamento de metástases para o fígado.[0014] The invention is based, at least in part, on the discovery that certain combinations of sorafenib and specific prodrugs of troxacitabine phosphoramidate are particularly effective in inhibiting, and preventing the proliferation of, liver cancer cells. This finding can be described as a synergy, or more than an additive effect, that is specific to sorafenib and these troxacitabine phosphoramidate prodrugs, within the area of liver cancer (e.g., HCC). We hypothesize that this beneficial interaction may even extend to the treatment of liver metastases.
[0015] Sem o desejo de se vincular à teoria, formulamos adicionalmente a hipótese de que a atividade antioncogênica surpreendentemente intensa da combinação de sorafenibe e dos pró-fármacos específicos de fosforamidato de troxacitabina, poderia ser adicionalmente intensificada porque a hipóxia local em tecidos hepáticos gerada por sorafenibe intensificaria a ativação metabólica do pró-fármaco de troxacitabina para seu trifosfato citotóxico.[0015] Without the desire to be bound by theory, we further hypothesized that the surprisingly intense anti-oncogenic activity of the combination of sorafenib and troxacitabine phosphoramidate-specific prodrugs, could be further intensified because local hypoxia in liver tissues generated by sorafenib would intensify the metabolic activation of the troxacitabine prodrug to its cytotoxic triphosphate.
[0016] Um aspecto adicional da invenção é baseado, pelo menos em parte, na descoberta de que determinadas combinações de regorafenibe e pró- fármacos específicos de fosforamidato de troxacitabina são particularmente eficazes na inibição, e na prevenção da proliferação de, células de câncer de fígado. Esta descoberta pode ser descrita como uma sinergia, ou maior do que um efeito aditivo, que é específica para regorafenibe e estes pró-fármacos de fosforamidato de troxacitabina, dentro da área de câncer de fígado (por exemplo, CHC). Formulamos a hipótese de que esta interação benéfica pode mesmo se estender para o tratamento de metástases para o fígado.[0016] A further aspect of the invention is based, at least in part, on the discovery that certain combinations of regorafenib and specific troxacitabine phosphoramidate prodrugs are particularly effective in inhibiting, and preventing the proliferation of, breast cancer cells. liver. This finding can be described as a synergy, or greater than an additive effect, that is specific to regorafenib and these troxacitabine phosphoramidate prodrugs, within the area of liver cancer (e.g., HCC). We hypothesize that this beneficial interaction may even extend to the treatment of liver metastases.
[0017] Sem o desejo de se vincular à teoria, formulamos adicionalmente a hipótese de que a atividade antioncogênica surpreendentemente intensa da combinação de regorafenibe e dos pró- fármacos específicos de fosforamidato de troxacitabina, poderia ser adicionalmente intensificada porque a hipóxia local em tecidos hepáticos gerada por regorafenibe intensificaria a ativação metabólica do pró-fármaco de troxacitabina para seu trifosfato citotóxico.[0017] Without the desire to be bound by theory, we further formulated the hypothesis that the surprisingly intense anti-oncogenic activity of the combination of regorafenib and the specific prodrugs of troxacitabine phosphoramidate, could be further intensified because the local hypoxia in liver tissues generated by regorafenib would enhance the metabolic activation of the troxacitabine prodrug to its cytotoxic triphosphate.
[0018] Consequentemente, a invenção fornece métodos e composições para tratamento de câncer de fígado e de metástases para o fígado, pelos quais sorafenibe e um pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina, conforme aqui definido, são administrados em combinação a indivíduos humanos ou mamíferos.[0018] Accordingly, the invention provides methods and compositions for treating liver cancer and liver metastases, whereby sorafenib and a troxacitabine phosphoramidate prodrug, as defined herein, are administered in combination to human subjects or mammals. .
[0019] Adicionalmente, a invenção fornece métodos e composições para tratamento de câncer de fígado e metástases para o fígado, pelos quais regorafenibe e um pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina, conforme aqui definido, são administrados em combinação a indivíduos humanos ou mamíferos.[0019] Additionally, the invention provides methods and compositions for treating liver cancer and liver metastases, whereby regorafenib and a troxacitabine phosphoramidate prodrug, as defined herein, are administered in combination to human subjects or mammals.
[0020] A invenção, em vários aspectos e modalidades, inclui o uso de sorafenibe (isto é, tosilato de sorafenibe e, também, outras formas, sais, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de sorafenibe). Sorafenibe está comercialmente disponível como NEXAVAR®, que o sal de tosilato de sorafenibe. Tosilato de sorafenibe tem o nome químico 4- Metilbenzenossulfonato de 4-(4-{3-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]ureído}fenoxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida e sua fórmula estrutural é: [0020] The invention, in various aspects and embodiments, includes the use of sorafenib (that is, sorafenib tosylate and also other pharmaceutically acceptable forms, salts, and esters of sorafenib). Sorafenib is commercially available as NEXAVAR®, which is the tosylate salt of sorafenib. Sorafenib tosylate has the chemical name 4-(4-{3-[4-chloro-3(trifluoromethyl)phenyl]ureido}phenoxy)-N-methylpyridine-2-carboxamide 4-Methylbenzenesulfonate and its structural formula is:
[0021] O tosilato de sorafenibe é um sólido branco a amarelado ou acastanhado com uma fórmula molecular de C21H16CIF3N4O3 x C7H8O3S e um peso molecular de 637,0 g/mol. O tosilato de sorafenibe é praticamente insolúvel em meios aquosos, muito pouco solúvel em etanol e solúvel em PEG 400. O sorafenibe está, também, descrito em Patentes norte-americanas n°s 7.235.576, 7.235.576, 7.897.623 e 8.124.630.[0021] Sorafenib tosylate is a white to yellowish or brownish solid with a molecular formula of C21H16CIF3N4O3 x C7H8O3S and a molecular weight of 637.0 g/mol. Sorafenib tosylate is practically insoluble in aqueous media, very slightly soluble in ethanol and soluble in PEG 400. Sorafenib is also described in US Patents Nos. 7,235,576, 7,235,576, 7,897,623 and 8,124 .630.
[0022] A dosagem e a administração de sorafenibe são aprovadas para 400 mg (2 comprimidos) oralmente duas vezes por dia sem alimento. Entretanto, a interrupção do tratamento e/ou a redução da dose podem ser necessárias para manejar reações adversas suspeitas do fármaco. Em tais casos, a dose pode ser reduzida para 400 mg uma vez por dia ou para 400 mg a cada dois dias (consulte, por exemplo, o rótulo da FDA para comprimidos de NEXAVAR®, oral, Aprovação Inicial nos EUA: 2005). Uma pessoa comumente versada entenderá que a dosagem e a administração de sorafenibe podem seguir as diretrizes medicamente aprovadas, e, outrossim, desvios ou alterações medicamente aceitos de tais diretrizes. Descrição e detalhes adicionais sobre a dosagem e a administração de sorafenibe são fornecidos na seção Quimioterapia de Combinação, abaixo.[0022] The dosage and administration of sorafenib is approved for 400 mg (2 tablets) orally twice a day without food. However, interruption of treatment and/or dose reduction may be necessary to manage suspected adverse drug reactions. In such cases, the dose may be reduced to 400 mg once daily or to 400 mg every other day (see, for example, FDA label for NEXAVAR® tablets, oral, US Initial Approval: 2005). A person of ordinary skill will understand that the dosage and administration of sorafenib may follow medically approved guidelines, and, furthermore, medically accepted deviations or alterations from such guidelines. Additional description and details regarding sorafenib dosing and administration are provided in the Combination Chemotherapy section below.
[0023] A presente invenção também inclui compostos nos quais um ou mais do(s) átomo(s) está/estão substituído(s) por um isótopo daquele/daqueles átomo(s), isto é, um átomo tendo o mesmo número atômico mas uma massa atômica diferentes daquele(s) tipicamente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção, incluem, mas não se limitam aos, isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H (também representado por D para deutério e por T para trítio, respectivamente), de carbono, como 11C, 13C e 14C, de nitrogênio, como 13N e 15N de oxi ênio como 15O 17O e 18O de fósforo como 31P e 32P de flúor , e ox g o, co o , e , e s o o, co o e , e o como 18F de cloro como 36Cl e de bromo como 75Br 76Br 77Br e 82Br co o , e c o o, co o e e o o co o , , e .Compostos isotopicamente rotulados incluem, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, como 3H e 14C estão presentes, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, como 2H e 13C estão presentes.[0023] The present invention also includes compounds in which one or more of the atom(s) is/are replaced by an isotope of that/those atom(s), that is, an atom having the same atomic number but an atomic mass different from that(s) typically found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, such as 2H and 3H (also represented by D for deuterium and T for tritium, respectively), of carbon, such as 11C, 13C and 14C, of nitrogen, as 13N and 15N of oxygen as 15O 17O and 18O of phosphorus as 31P and 32P of fluorine, and ox g o, co o, e, e s o o, co o e, and o as 18F of chlorine as 36Cl and bromine as 75Br 76Br 77Br e 82Br co o , e c o o, co o e e o o co o , , e . Isotopically labeled compounds include, for example, those in which radioactive isotopes such as 3H and 14C are present, or those in which non-radioactive isotopes , as 2H and 13C are present.
[0024] A escolha do isótopo incluído em um composto contendo isótopo dependerá da aplicação específica daquele composto. Por exemplo, para ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido ou em estudos metabólicos compostos nos quais um isótopo radioativo como 3H ou 14C está incorporado, em geral serão os mais úteis. Para aplicações de radioimageamento, por exemplo tomografia por emissão de pósitrons (PET, Positron Emission Tomography) um isótopo emissor de pósitrons como 11C, 18F, 13N ou 15O será útil. A incorporação de um isótopo mais pesado, como deutério, isto é, 2H, pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica para um composto da invenção, o que pode resultar em, por exemplo, uma meia-vida in vivo aumentada do composto, requisitos de dosagem reduzida ou uma melhoria em índice terapêutico.[0024] The choice of isotope included in an isotope-containing compound will depend on the specific application of that compound. For example, for drug or substrate tissue distribution assays or in metabolic studies compounds in which a radioactive isotope such as 3H or 14C is incorporated will generally be the most useful. For radioimaging applications, for example positron emission tomography (PET) a positron emitting isotope such as 11C, 18F, 13N or 15O will be useful. The incorporation of a heavier isotope, such as deuterium, i.e., 2H, may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability for a compound of the invention, which may result in, for example, an increased in vivo half-life of the compound. , reduced dosage requirements or an improvement in therapeutic index.
[0025] Os compostos de fórmula I isotopicamente rotulados ou qualquer subgrupo de fórmula I isotopicamente rotulado pode ser, em geral, preparado por técnicas convencionais conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui nos Esquemas e/ou Exemplos pelo uso dos materiais de partida ou reagentes isotopicamente rotulados ao invés do material de partida ou reagente não isotopicamente rotulado.[0025] Isotopically labeled compounds of formula I or any isotopically labeled subgroup of formula I can be, in general, prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein in the Schemes and/or Examples by use of isotopically labeled starting materials or reagents rather than non-isotopically labeled starting material or reagent.
[0026] Em uma modalidade, a invenção inclui ômega-difenilureia deuterada ou sais da mesma, e mais particularmente donafenibe, 4-(4-(3-(4- cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureído)fenoxi)-N-1’,1’,1’-trideuterometilpicolinamida ou sais da mesma, isto é, um composto tendo a fórmula estrutural: [0026] In one embodiment, the invention includes deuterated omega-diphenylurea or salts thereof, and more particularly donafenib, 4-(4-(3-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-N -1',1',1'-trideuteromethylpicolinamide or salts thereof, that is, a compound having the structural formula:
[0027] O donafenibe e a síntese do mesmo são extensivamente descritos por exemplo, em WO2011/113367 e WO2014/012480.[0027] Donafenib and its synthesis are extensively described, for example, in WO2011/113367 and WO2014/012480.
[0028] A invenção, em vários aspectos e modalidades, inclui o uso de regorafenibe (isto é, regorafenibe mono-hidrato e, também, outras formas, sais, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis de regorafenibe). O regorafenibe está comercialmente disponível como STIVARGA®, que é o mono-hidrato de regorafenibe. O regorafenibe mono-hidrato tem o nome químico 4-[4-({[4- cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoyl}amino)-3-fluorofenoxi]-N- metilpiridina-2-carboxamida mono-hidrato e sua fórmula estrutural é: [0028] The invention, in various aspects and embodiments, includes the use of regorafenib (that is, regorafenib monohydrate and also other pharmaceutically acceptable forms, salts, and esters of regorafenib). Regorafenib is commercially available as STIVARGA®, which is regorafenib monohydrate. Regorafenib monohydrate has the chemical name 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide monohydrate and its structural formula is:
[0029] O regorafenibe mono-hidrato é um sólido com uma fórmula a molecular de C21H15ClF4N4O3 x H2O e um peso molecular de 500,83 g/mol. O regorafenibe mono-hidrato é praticamente insolúvel em meios aquosos, muito pouco solúvel em acetonitrila, metanol, etanol, e acetato de etila e moderadamente solúvel em acetona. O regorafenibe está, também, descrito em i.a. WO2004/113274, WO2005/000284 e WO2005009961.[0029] Regorafenib monohydrate is a solid with a molecular formula of C21H15ClF4N4O3 x H2O and a molecular weight of 500.83 g/mol. Regorafenib monohydrate is practically insoluble in aqueous media, very slightly soluble in acetonitrile, methanol, ethanol, and ethyl acetate and moderately soluble in acetone. Regorafenib is also described in a.i. WO2004/113274, WO2005/000284 and WO2005009961.
[0030] Os pró-fármacos de fosforamidato de troxacitabina usados dentro do escopo da invenção são tipicamente representados pela fórmula (I): na qual: R1 é OR11, ou NR5R5’; R2 é H ou F; R5 é H, alquila C1-C6, OH, C(=O)R6, O(C=O)R6 ou O(C=O)OR6; R5 é H ou alquila C1-C6; R6 é alquila C1-C22 ou cicloalquila C3-C7; R11 é H ou alquila C1-C6; R13 é H, fenila, piridila, benzila, indolila ou naftila, sendo que as fenila, piridila, benzila, indolila e naftila estão opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 R22; R15 é H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, cicloalquil C3-C7- alquila C1-C3, fenila, benzila ou indolila; R15’ é H ou alquila C1-C6; ou R15 e R15’ juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquileno C3-C7, em que cada alquila C1-C6 está opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre halo, OR18 e SR18, e cada cicloalquila C3-C7, cicloalquileno C3-C7, fenila e benzila está opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados dentre alquila C1-C3, halo e OR18; R16 é H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, cicloalquila C3-C7, cicloalquila C3-C7 alquila C1-C3, benzila, ou fenila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um independentemente selecionado dentre halo, OR18 e N(R18)2; cada R18 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C7; cada R22 é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquila C1-C6, alcoxila C1-C6, haloalcoxila C1-C6, fenila, hidroxialquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquil C1-C6 carbonila, cicloalquil C3-C6 carbonila, alcóxi C1-C3 carbonil-alquila C1-C6, carboxi- alquila C1-C6, hidroxila, amino CN, e NO2, ou quaisquer dois grupos R22 ligados aos átomos de carbono adjacentes do anel podem combinar-se para formarem -O-(CR23R23’)1-6-O-; R23 e R23’ são independentemente H ou alquila C1-C3; ou um solvato e/ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.[0030] Troxacitabine phosphoramidate prodrugs used within the scope of the invention are typically represented by formula (I): in which: R1 is OR11, or NR5R5'; R2 is H or F; R5 is H, C1-C6 alkyl, OH, C(=O)R6, O(C=O)R6 or O(C=O)OR6; R5 is H or C1-C6 alkyl; R6 is C1-C22 alkyl or C3-C7 cycloalkyl; R11 is H or C1-C6 alkyl; R13 is H, phenyl, pyridyl, benzyl, indolyl or naphthyl, with phenyl, pyridyl, benzyl, indolyl and naphthyl being optionally substituted with 1, 2 or 3 R22; R15 is H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C3 alkyl, phenyl, benzyl or indolyl; R15' is H or C1-C6 alkyl; or R15 and R15' together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C7 cycloalkylene group, in which each C1-C6 alkyl is optionally substituted with a group selected from halo, OR18 and SR18, and each C3-C7 cycloalkyl , C3-C7 cycloalkylene, phenyl and benzyl are optionally substituted with one or two groups independently selected from C1-C3 alkyl, halo and OR18; R16 is H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C3 alkyl, benzyl, or phenyl, any of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 groups, each independently selected from halo, OR18 and N(R18)2; each R18 is independently H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl or C3-C7 cycloalkyl; each R22 is independently selected from halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxyl, phenyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkyl carbonyl , C3-C6 cycloalkyl carbonyl, C1-C3 alkoxy carbonyl-C1-C6 alkyl, carboxy-C1-C6 alkyl, hydroxyl, amino CN, and NO2, or any two R22 groups attached to adjacent carbon atoms of the ring can combine to form -O-(CR23R23')1-6-O-; R23 and R23' are independently H or C1-C3 alkyl; or a pharmaceutically acceptable solvate and/or salt thereof.
[0031] Os compostos de fórmula (I) podem ser opcionalmente fornecidos sob a forma de um solvato e/ou sal farmaceuticamente aceitável, ou como a forma livre.[0031] The compounds of formula (I) can optionally be provided in the form of a pharmaceutically acceptable solvate and/or salt, or as free form.
[0032] Em modalidades típicas da invenção, R1 é NR5R5’, como NH2 ou NHC(=O)alquila C1-C6.[0032] In typical embodiments of the invention, R1 is NR5R5', such as NH2 or NHC(=O) C1-C6 alkyl.
[0033] R2 é tipicamente H.[0033] R2 is typically H.
[0034] Em modalidades preferidas, R1 é NH2 e R2 é H.[0034] In preferred embodiments, R1 is NH2 and R2 is H.
[0035] Em modalidades alternativas, R1 é NH2 e R2 é F.[0035] In alternative embodiments, R1 is NH2 and R2 is F.
[0036] Tipicamente nos compostos de fórmula (I), a porção - NHC(R15)(R15')-C(=O)OR16 forma um resíduo de éster de aminoácido, incluindo resíduos de aminoácidos naturais ou não naturais. De interesse específico são os resíduos de aminoácidos nos quais R15' é hidrogênio e R15 é metila, isopropila, isobutila ou benzila. Em uma configuração típica, R15’ é H e R15 é alquila C1-C3, como metila, etila, propila, isopropila.[0036] Typically in compounds of formula (I), the - NHC(R15)(R15')-C(=O)OR16 moiety forms an amino acid ester residue, including natural or unnatural amino acid residues. Of specific interest are amino acid residues in which R15' is hydrogen and R15 is methyl, isopropyl, isobutyl or benzyl. In a typical configuration, R15' is H and R15 is C1-C3 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
[0037] Nos compostos nos quais R15' é hidrogênio e R15 é diferente de hidrogênio, a configuração no átomo de carbono assimétrico é tipicamente aquela de um L-aminoácido, fornecendo, assim, compostos tendo a estereoquímica indicada na fórmula (Ia): [0037] In compounds in which R15' is hydrogen and R15 is different from hydrogen, the configuration on the asymmetric carbon atom is typically that of an L-amino acid, thus providing compounds having the stereochemistry indicated in formula (Ia):
[0038] Em uma configuração preferida de compostos de fórmula Ia, R15 é metila.[0038] In a preferred configuration of compounds of formula Ia, R15 is methyl.
[0039] Em outra configuração de compostos de fórmula Ia, R15 é benzila.[0039] In another configuration of compounds of formula Ia, R15 is benzyl.
[0040] Em uma configuração representativa de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é H; R13 é fenila, naftila ou indolila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com halo, por exemplo, bromo ou cicloalquila C3C4, por exemplo, ciclopropila; R15 é alquila C1-C3; R16 é alquila C1-C8.[0040] In a representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is H; R13 is phenyl, naphthyl or indolyl, any of which is optionally substituted with halo, for example bromine or C3C4 cycloalkyl, for example cyclopropyl; R15 is C1-C3 alkyl; R16 is C1-C8 alkyl.
[0041] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é H; R13 é naftila; R15 é alquila C1-C3; R16 é alquila C1-C8 ou benzila.[0041] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is H; R13 is naphthyl; R15 is C1-C3 alkyl; R16 is C1-C8 alkyl or benzyl.
[0042] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é H; R13 é fenila que está opcionalmente substituída na posição-4 com halo, por exemplo, bromo ou com cicloalquila C3-C4, por exemplo, ciclopropila; R15 é metila; R16 é alquila C3-C8.[0042] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is H; R13 is phenyl which is optionally substituted at the 4-position with halo, for example bromine or with C3-C4 cycloalkyl, for example cyclopropyl; R15 is methyl; R16 is C3-C8 alkyl.
[0043] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é H; R13 é fenila; R15 é metila; R16 é alquila C3-C8.[0043] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is H; R13 is phenyl; R15 is methyl; R16 is C3-C8 alkyl.
[0044] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é F; R13 é fenila, naftila ou indolila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com halo, por exemplo, bromo ou cicloalquila C3C4, por exemplo, ciclopropila; R15 é alquila C1-C3 R16 é alquila C1-C8.[0044] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is F; R13 is phenyl, naphthyl or indolyl, any of which is optionally substituted with halo, for example bromine or C3C4 cycloalkyl, for example cyclopropyl; R15 is C1-C3 alkyl R16 is C1-C8 alkyl.
[0045] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é F; R13 é naftila; R15 é alquila C1-C3; R16 é alquila C1-C8 ou benzila.[0045] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is F; R13 is naphthyl; R15 is C1-C3 alkyl; R16 is C1-C8 alkyl or benzyl.
[0046] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é F; R13 é fenila que está opcionalmente substituída na posição-4 com halo, por exemplo, bromo ou com cicloalquila C3-C4, por exemplo, ciclopropila; R15 é metila; R16 é alquila C3-C8.[0046] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is F; R13 is phenyl which is optionally substituted at the 4-position with halo, for example bromine or with C3-C4 cycloalkyl, for example cyclopropyl; R15 is methyl; R16 is C3-C8 alkyl.
[0047] Em uma configuração representativa adicional de compostos de fórmula Ia, R1 é NH2; R2 é F; R13 é fenila; R15 é metila; R16 é alquila C3-C8[0047] In an additional representative configuration of compounds of formula Ia, R1 is NH2; R2 is F; R13 is phenyl; R15 is methyl; R16 is C3-C8 alkyl
[0048] Em uma outra configuração, R15 e R15' juntos com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila C3-C7, por exemplo ciclopropila ou ciclobutila.[0048] In another configuration, R15 and R15' together with the carbon atom to which they are attached form C3-C7 cycloalkyl, for example cyclopropyl or cyclobutyl.
[0049] R16 é tipicamente alquila C1-C10 ou cicloalquila C3-C7.[0049] R16 is typically C1-C10 alkyl or C3-C7 cycloalkyl.
[0050] Valores representativos de R16 incluem alquila C1-C3, como metila, etila, propila, isopropila. Um valor preferido de R16 é metila, um valor mais preferido de R16 é isopropila.[0050] Representative values of R16 include C1-C3 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl. A preferred value of R16 is methyl, a more preferred value of R16 is isopropyl.
[0051] Em uma modalidade, R16é alquila C3-C10.[0051] In one embodiment, R16 is C3-C10 alkyl.
[0052] Valores representativos de R16 de acordo com esta modalidade incluem alquila C5-C8 ramificada. Em uma modalidade, o ponto de ramificação de R16 está em C1. Em uma modalidade alternativa, o ponto de ramificação de R16 está em C2. Tipicamente de acordo com estas modalidades, R15' é H, e a estereoquímica no átomo de carbono ao qual R15 está ligado é aquela de um L-aminoácido, formando, assim, compostos das fórmulas gerais:nas quais R161 e R162 são a mesma ou diferente alquila C1-C3, e R163 e R164 são a mesma ou diferente alquila C1-C3.[0052] Representative values of R16 according to this embodiment include branched C5-C8 alkyl. In one embodiment, the branch point of R16 is at C1. In an alternative embodiment, the branch point of R16 is at C2. Typically according to these embodiments, R15' is H, and the stereochemistry at the carbon atom to which R15 is attached is that of an L-amino acid, thus forming compounds of the general formulas: in which R161 and R162 are the same or different C1-C3 alkyl, and R163 and R164 are the same or different C1-C3 alkyl.
[0053] Tipicamente nos compostos de fórmula (Ia’), R16 é pentan-2- ila, isto é, R161 é propila e R162 é metila.[0053] Typically in compounds of formula (Ia'), R16 is pentan-2-yl, that is, R161 is propyl and R162 is methyl.
[0054] Em uma outra configuração típica de compostos de fórmula (Ia’), R16 é butan-2-ila, isto é, R161 é etila e R162 é metila.[0054] In another typical configuration of compounds of formula (Ia'), R16 is butan-2-yl, that is, R161 is ethyl and R162 is methyl.
[0055] Tipicamente nos compostos de fórmula (Ia”), R16 é 2- propilpentila ou 2-etilbutila, isto é, R163 e R164 são ambos propila ou etila respectivamente.[0055] Typically in compounds of formula (Ia”), R16 is 2-propylpentyl or 2-ethylbutyl, that is, R163 and R164 are both propyl or ethyl respectively.
[0056] Outros valores representativos de R16 incluem cicloalquila C3C7, como ciclo-hexila.[0056] Other representative values of R16 include C3C7 cycloalkyl, such as cyclohexyl.
[0057] Um outro valor representativo de R16 é ciclopentila.[0057] Another representative value of R16 is cyclopentyl.
[0058] Um outro valor representativo de R16 é benzila.[0058] Another representative value of R16 is benzyl.
[0059] R13 é tipicamente fenila, naftila ou indolila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com 1 ou 2 R22.[0059] R13 is typically phenyl, naphthyl or indolyl, any of which is optionally substituted with 1 or 2 R22.
[0060] Em uma modalidade da invenção, R13 é fenila ou naftila qualquer uma das quais está opcionalmente substituída.[0060] In one embodiment of the invention, R13 is phenyl or naphthyl, either of which is optionally substituted.
[0061] Em uma modalidade da invenção, R13 é naftila.[0061] In one embodiment of the invention, R13 is naphthyl.
[0062] Em uma modalidade preferida da invenção, R13 é fenila.[0062] In a preferred embodiment of the invention, R13 is phenyl.
[0063] Exemplos representativos de R13 incluem fenila que está opcionalmente substituída com um, dois ou três R22, fornecendo, assim, compostos da fórmula (II):em que cada R22, quando presente, é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 e alcoxila C1-C6. Tipicamente, o anel fenila está não substituído ou substituído com um R22.[0063] Representative examples of R13 include phenyl which is optionally substituted with one, two or three R22, thus providing compounds of formula (II): wherein each R22, when present, is independently selected from halo, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl and C1-C6 alkoxyl. Typically, the phenyl ring is unsubstituted or substituted with an R22.
[0064] Em uma configuração de compostos de fórmula (II), o anel fenila está não substituído.[0064] In a configuration of compounds of formula (II), the phenyl ring is unsubstituted.
[0065] Em uma outra configuração de compostos de fórmula (II), o anel fenila está substituído com um R22. Tipicamente nesta configuração, o substituinte R22 está localizado na posição-4 do anel fenila.[0065] In another configuration of compounds of formula (II), the phenyl ring is replaced with an R22. Typically in this configuration, the R22 substituent is located at the 4-position of the phenyl ring.
[0066] Em uma modalidade de compostos da invenção, R13 é fenila que está substituída na posição-4 com halo, por exemplo, bromo ou com cicloalquila C3-C4, por exemplo, ciclopropila.[0066] In one embodiment of compounds of the invention, R13 is phenyl that is substituted in the 4-position with halo, for example, bromine or with C3-C4 cycloalkyl, for example, cyclopropyl.
[0067] Em uma configuração de compostos de fórmula (II), o anel fenila está substituído com alcóxi C1-C3 carbonil-alquila C1-C3. Um exemplo representativo desta configuração é ilustrado na fórmula parcial:na qual R30 é alquila C1-C3, como metila ou isopropila.[0067] In a configuration of compounds of formula (II), the phenyl ring is replaced with C1-C3 alkoxy carbonyl-C1-C3 alkyl. A representative example of this configuration is illustrated in the partial formula: in which R30 is C1-C3 alkyl, such as methyl or isopropyl.
[0068] Em uma outra configuração de compostos de fórmula (II), o anel fenila está substituído com dois R22 localizados em átomos de carbono adjacentes e os dois R22 combinam-se para formarem -O-CH2-O-, fornecendo, assim, a estrutura parcial: [0068] In another configuration of compounds of formula (II), the phenyl ring is replaced with two R22 located on adjacent carbon atoms and the two R22 combine to form -O-CH2-O-, thus providing the partial structure:
[0069] Outros valores representativos de R13 incluem piridila opcionalmente substituída. Tipicamente, a porção piridila está não substituída ou substituída com um ou dois substituintes cada independentemente selecionado dentre halo, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alcoxila C1-C6, hidroxila, amino.[0069] Other representative values of R13 include optionally substituted pyridyl. Typically, the pyridyl moiety is unsubstituted or substituted with one or two substituents each independently selected from halo, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 alkoxy, hydroxyl, amino.
[0070] Em uma modalidade típica de compostos de fórmula (I), R1 é NH2 ou NHC(=O)alquila C1-C6; R13 é fenila, naftila ou indolila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C3, alcoxila C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou haloalquila C1-C3; R15’ é H e R15 é alquila C1-C3 ou benzila; R16 é alquila C1-C10 ou cicloalquila C3-C7.[0070] In a typical embodiment of compounds of formula (I), R1 is NH2 or NHC(=O) C1-C6 alkyl; R13 is phenyl, naphthyl or indolyl, any of which is optionally substituted with halo, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxyl, C3-C6 cycloalkyl or C1-C3 haloalkyl; R15' is H and R15 is C1-C3 alkyl or benzyl; R16 is C1-C10 alkyl or C3-C7 cycloalkyl.
[0071] Em uma modalidade típica de compostos de fórmula (I) ou (Ia), R1 é NH2 ou NHC(=O)alquila C1-C6; R13 é fenila ou naftila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída com halo, alquila C1-C3, alcoxila C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou haloalquila C1-C3; R15’ é H e R15 é alquila C1-C3 ou benzila; R16 é alquila C2-C10 ou cicloalquila C3-C7.[0071] In a typical embodiment of compounds of formula (I) or (Ia), R1 is NH2 or NHC(=O) C1-C6 alkyl; R13 is phenyl or naphthyl, either of which is optionally substituted with halo, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxyl, C3-C6 cycloalkyl or C1-C3 haloalkyl; R15' is H and R15 is C1-C3 alkyl or benzyl; R16 is C2-C10 alkyl or C3-C7 cycloalkyl.
[0072] Em uma outra modalidade típica de compostos de fórmula (I), R1 é NH2; R2 é H; R13 é fenila; R15’ é H e R15 é alquila C1-C3; R16 é alquila C1-C3 ou ciclo-hexila.[0072] In another typical embodiment of compounds of formula (I), R1 is NH2; R2 is H; R13 is phenyl; R15' is H and R15 is C1-C3 alkyl; R16 is C1-C3 alkyl or cyclohexyl.
[0073] Em uma outra modalidade típica de compostos de fórmula (I) ou (Ia), R1 é NH2; R2 é H; R13 é fenila; R15’ é H e R15 é alquila C1-C3 ou benzila; R16 é alquila C3-C8, ciclopentila ou ciclo-hexila.[0073] In another typical embodiment of compounds of formula (I) or (Ia), R1 is NH2; R2 is H; R13 is phenyl; R15' is H and R15 is C1-C3 alkyl or benzyl; R16 is C3-C8 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
[0074] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer de fígado ou de metástases para o fígado em um humano ou mamífero compreendendo administrar em combinação (conforme definido aqui com mais detalhes) sorafenibe e um pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:na qual Y é alquila C1-C8 de cadeia linear ou ramificada, X é H, halo, cicloalquila C3-C4 ou alquila C1-C4, e Z é H ou fluoro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer de fígado ou de metástases para o fígado.[0074] In a preferred embodiment, the invention provides a method for treating liver cancer or metastases to the liver in a human or mammal comprising administering in combination (as defined herein in more detail) sorafenib and a prodrug of troxacitabine phosphoramidate with the formula: in which Y is straight-chain or branched C1-C8 alkyl, liver or metastases to the liver.
[0075] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer de fígado ou de metástases para o fígado em um humano ou mamífero compreendendo administrar em combinação (conforme definido aqui com mais detalhes) regorafenibe e um pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:na qual Y é alquila C1-C8 de cadeia linear ou ramificada, X é H, halo, cicloalquila C3-C4 ou alquila C1-C4, e Z é H ou fluoro, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer de fígado ou de metástases para o fígado.[0075] In another embodiment, the invention provides a method for treating liver cancer or metastases to the liver in a human or mammal comprising administering in combination (as defined herein in more detail) regorafenib and a prodrug of troxacitabine phosphoramidate with the formula: in which Y is straight-chain or branched C1-C8 alkyl, liver or metastases to the liver.
[0076] Em determinadas modalidades o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina tem a estereoquímica:na qual X, Y e Z são conforme definidos acima.[0076] In certain embodiments, the troxacitabine phosphoramidate prodrug has the stereochemistry: in which X, Y and Z are as defined above.
[0077] Em modalidades preferidas Z é H.[0077] In preferred embodiments Z is H.
[0078] Em determinadas modalidades: a) X é H e Y é 2-propilpentila; b) X é H e Y é (S)-pentan-2-ila; c) X é Br e Y é (S)-pentan-2-ila; d) X é H e Y é (R)-sec-butila; e) X é H e Y é 2-etilbutila; f) X é ciclopropila e Y é (S)-pentan-2-ila; ou g) X é t-butila e Y é (S)-pentan-2-ila, em cada caso especialmente quando Z é H.[0078] In certain embodiments: a) X is H and Y is 2-propylpentyl; b) X is H and Y is (S)-pentan-2-yl; c) X is Br and Y is (S)-pentan-2-yl; d) X is H and Y is (R)-sec-butyl; e) X is H and Y is 2-ethylbutyl; f) X is cyclopropyl and Y is (S)-pentan-2-yl; or g) X is t-butyl and Y is (S)-pentan-2-yl, in each case especially when Z is H.
[0079] Em modalidades alternativas o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina tem a estereoquímica:na qual X, Y e Z são conforme definidos acima.[0079] In alternative modalities, the troxacitabine phosphoramidate prodrug has the stereochemistry: in which X, Y and Z are as defined above.
[0080] Em modalidades preferidas Z é H.[0080] In preferred embodiments Z is H.
[0081] Em determinadas modalidades: a) X é H e Y é 2-propilpentila; b) X é H e Y é (S)-pentan-2-ila; c) X é Br e Y é (S)-pentan-2-ila; d) X é H e Y é (R)-sec-butila; e) X é H e Y é 2-etilbutila; f) X é ciclopropila e Y é (S)-pentan-2-ila; ou g) X é t-butila e Y é (S)-pentan-2-ila, em cada caso especialmente quando Z é H.[0081] In certain embodiments: a) X is H and Y is 2-propylpentyl; b) X is H and Y is (S)-pentan-2-yl; c) X is Br and Y is (S)-pentan-2-yl; d) X is H and Y is (R)-sec-butyl; e) X is H and Y is 2-ethylbutyl; f) X is cyclopropyl and Y is (S)-pentan-2-yl; or g) X is t-butyl and Y is (S)-pentan-2-yl, in each case especially when Z is H.
[0082] Em determinadas modalidades o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é selecionado dentre os compostos representados abaixo: [0082] In certain embodiments, the troxacitabine phosphoramidate prodrug is selected from the compounds represented below:
[0083] Em uma modalidade típica o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é selecionado dentre os compostos representados abaixo: [0083] In a typical embodiment, the troxacitabine phosphoramidate prodrug is selected from the compounds represented below:
[0084] A metodologia de síntese do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é extensivamente descrita e exemplificada em PCT/EP2015/069370 cujos conteúdos são incorporados em suas totalidades como referência.[0084] The methodology for synthesizing the troxacitabine phosphoramidate prodrug is extensively described and exemplified in PCT/EP2015/069370, the contents of which are incorporated in their entirety by reference.
[0085] A invenção, em vários aspectos e modalidades, é aplicável para o tratamento de câncer de fígado em um sujeito, que pode ser um primata, como um humano. O sujeito pode ser um mamífero, como um mamífero diferente de um camundongo. O sujeito pode ser um humano adulto (isto é, 18 anos ou mais velho), ou um humano juvenil (isto é, menor que 18 anos de idade).[0085] The invention, in various aspects and embodiments, is applicable for the treatment of liver cancer in a subject, which may be a primate, such as a human. The subject may be a mammal, such as a mammal other than a mouse. The subject may be an adult human (i.e., 18 years of age or older), or a juvenile human (i.e., less than 18 years of age).
[0086] Em várias modalidades, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) é não resistente ao sorafenibe. Alternativamente, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode ter resistência primária ou secundária ao sorafenibe. O sujeito pode ser um respondedor ao sorafenibe na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. O sujeito pode ser um não respondedor ao sorafenibe na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em algumas modalidades, o sujeito submeteu-se a um tratamento prévio com sorafenibe de duração de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10 meses ou mais longo. Em outras modalidades, os sujeitos são pacientes que têm experimentado um ou mais efeitos colaterais adversos significativos ao sorafenibe e, portanto, requerem uma redução da dose.[0086] In several embodiments, liver cancer (e.g., HCC) is non-resistant to sorafenib. Alternatively, liver cancer (e.g., HCC) may have primary or secondary resistance to sorafenib. The subject may be a responder to sorafenib in the absence of the troxacitabine phosphoramidate prodrug. The subject may be a non-responder to sorafenib in the absence of troxacitabine phosphoramidate prodrug. In some embodiments, the subject has undergone prior treatment with sorafenib lasting at least 2, 4, 6, 8, 10 months or longer. In other embodiments, the subjects are patients who have experienced one or more significant adverse side effects to sorafenib and therefore require a dose reduction.
[0087] Em várias modalidades, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) é não resistente ao regorafenibe. Alternativamente, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode ter resistência primária ou secundária ao regorafenibe. O sujeito pode ser um respondedor ao regorafenibe na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. O sujeito pode ser um não respondedor ao regorafenibe na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em algumas modalidades, o sujeito submeteu-se a um tratamento prévio com regorafenibe de duração de pelo menos 2, 4, 6, 8, 10 meses ou mais longo. Em outras modalidades, os sujeitos são pacientes que têm experimentado um ou mais efeitos colaterais adversos significativos ao regorafenibe e, portanto, requerem uma redução da dose.[0087] In several embodiments, liver cancer (e.g., HCC) is non-resistant to regorafenib. Alternatively, liver cancer (e.g., HCC) may have primary or secondary resistance to regorafenib. The subject may be a responder to regorafenib in the absence of the troxacitabine phosphoramidate prodrug. The subject may be a non-responder to regorafenib in the absence of troxacitabine phosphoramidate prodrug. In some embodiments, the subject has undergone prior treatment with regorafenib lasting at least 2, 4, 6, 8, 10 months or longer. In other embodiments, the subjects are patients who have experienced one or more significant adverse side effects to regorafenib and therefore require a dose reduction.
[0088] Em várias modalidades, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) é de estádio intermediário, avançado ou terminal. O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode ser metastático ou não metastático. O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode ser resseccionável ou não resseccionável. O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode compreender um tumor único, tumores múltiplos, ou um tumor insatisfatoriamente definido com um padrão de crescimento infiltrativo (para dentro de veias portais ou veias hepáticas). O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode compreender um padrão de células fibrolamelares, pseudoglandulares (adenoides), pleomórficas (células gigantes), ou células claras. O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode compreender uma forma bem diferenciada, e células tumorais parecidas com hepatócitos, formam trabéculas, cordões, e ninhos, e/ou contêm pigmento biliar no citoplasma. O câncer de fígado (por exemplo, CHC) pode compreender uma forma insatisfatoriamente diferenciada, e células epiteliais malignas são discoesivas, pleomórficas, anaplásicas e/ou gigantes. Em algumas modalidades, o câncer de fígado (por exemplo, CHC) está associado com hepatite B, hepatite C, cirrose ou diabetes de tipo 2.[0088] In various embodiments, liver cancer (e.g., HCC) is intermediate, advanced or terminal stage. Liver cancer (e.g., HCC) can be metastatic or non-metastatic. Liver cancer (e.g., HCC) may be resectable or unresectable. Liver cancer (e.g., HCC) may comprise a single tumor, multiple tumors, or a poorly defined tumor with an infiltrative growth pattern (into portal veins or hepatic veins). Liver cancer (e.g., HCC) may comprise a pattern of fibrolamellar, pseudoglandular (adenoid), pleomorphic (giant cells), or clear cells. Liver cancer (e.g., HCC) may comprise a well-differentiated form, and tumor cells resembling hepatocytes, form trabeculae, cords, and nests, and/or contain bile pigment in the cytoplasm. Liver cancer (e.g., HCC) may comprise a poorly differentiated form, and malignant epithelial cells are discohesive, pleomorphic, anaplastic, and/or giant. In some embodiments, liver cancer (e.g., HCC) is associated with hepatitis B, hepatitis C, cirrhosis, or type 2 diabetes.
[0089] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano tendo um status de desempenho do “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) <2.[0089] In some embodiments, the subject is a human having an “Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) performance status <2.
[0090] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano tendo função hepática aceitável definida como (i) bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); para pacientes com apenas carcinoma hepatocelular, bilirrubina total < 3 mg/dL (isto é, Classificação de Child-Pugh para bilirrubina é não maior do que 2); (ii) aspartato-aminotransferase (AST), alanina-aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (FAL) < 5 x LSN; ou (iii) função renal aceitável: creatinina sérica < 1,5 vezes o LSN, ou depuração de creatinina calculada > 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 vezes o normal institucional.[0090] In some embodiments, the subject is a human having acceptable liver function defined as (i) total bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal (ULN); for patients with hepatocellular carcinoma only, total bilirubin < 3 mg/dL (i.e., Child-Pugh score for bilirubin is no greater than 2); (ii) aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (FAL) < 5 x ULN; or (iii) acceptable renal function: serum creatinine < 1.5 times the ULN, or calculated creatinine clearance > 60 mL/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above 1.5 times the institutional normal.
[0091] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano tendo status hematológico aceitável definido como (i) Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) > 1.500 células/mm3; (ii) contagem de plaquetas > 100.000 plaquetas/mm3 (sem transfusão); > 75.000 plaquetas/mm3 para pacientes com apenas carcinoma hepatocelular; ou (iii) hemoglobina > 9 g/dL.[0091] In some embodiments, the subject is a human having acceptable hematological status defined as (i) Absolute Neutrophil Count (ANC) > 1,500 cells/mm3; (ii) platelet count > 100,000 platelets/mm3 (without transfusion); > 75,000 platelets/mm3 for patients with hepatocellular carcinoma only; or (iii) hemoglobin > 9 g/dL.
[0092] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano tendo um tempo de protrombina (TP) ou Razão Normalizada Internacional (RNI) < 1,25 x LSN; RNI <1,7 ou tempo de protrombina (TP) < 4 segundos acima de LSN (isto é, Classificação de Child-Pugh é não maior do que 1 para o parâmetro de coagulação); ou albumina sérica > 2,8 g/dL (isto é, Classificação de Child- Pugh para albumina é não maior do que 2).[0092] In some embodiments, the subject is a human having a prothrombin time (PT) or International Normalized Ratio (INR) < 1.25 x ULN; INR <1.7 or prothrombin time (PT) <4 seconds above ULN (i.e., Child-Pugh Classification is no greater than 1 for the coagulation parameter); or serum albumin > 2.8 g/dL (i.e., Child-Pugh Classification for albumin is no greater than 2).
[0093] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano tendo uma doença relacionada ao tempo de protrombina com Classe A de Child-Pugh (classificação 5-6). A classificação para encefalopatia hepática precisa ser 1; a classificação para ascite precisa ser não maior do que 2 e clinicamente irrelevante; para a determinação da Classe de Child-Pugh.[0093] In some embodiments, the subject is a human having a prothrombin time-related disease with Child-Pugh Class A (classification 5-6). The rating for hepatic encephalopathy needs to be 1; the score for ascites must be no greater than 2 and clinically irrelevant; to determine the Child-Pugh Class.
[0094] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não tem doença cardíaca da Classe III ou IV da “New York Heart Association” (NYHA), infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses, arritmia instável e/ou assintomática, ou evidência de isquemia em eletrocardiograma (ECG).[0094] In some embodiments, the subject is a human who does not have New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart disease, myocardial infarction during the last 6 months, unstable and/or asymptomatic arrhythmia, or evidence of ischemia on electrocardiogram (ECG).
[0095] Em algumas modalidades, o sujeito não tem uma infecção bacteriana, viral, ou fúngica ativa, descontrolada, que requer terapia sistêmica.[0095] In some embodiments, the subject does not have an active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infection that requires systemic therapy.
[0096] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não é uma mulher grávida ou que está amamentando.[0096] In some embodiments, the subject is a human who is not a pregnant or breastfeeding woman.
[0097] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não tem uma infecção conhecida com vírus da imunodeficiência humana (HIV, Human Immunodeficiency Virus).[0097] In some embodiments, the subject is a human who does not have a known infection with human immunodeficiency virus (HIV).
[0098] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não tem uma doença não maligna séria (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática, ou outras condições) que poderia comprometer a terapia.[0098] In some embodiments, the subject is a human who does not have a serious non-malignant disease (e.g., hydronephrosis, liver failure, or other conditions) that could compromise therapy.
[0099] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não tem uma história recente de hemorragia e pacientes predispostos à hemorragia devido a coagulopatias ou anomalias estruturais.[0099] In some embodiments, the subject is a human who does not have a recent history of hemorrhage and patients predisposed to hemorrhage due to coagulopathies or structural anomalies.
[00100] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não requer tratamento com doses terapêuticas de anticoagulantes do tipo cumarina.[00100] In some embodiments, the subject is a human who does not require treatment with therapeutic doses of coumarin-type anticoagulants.
[00101] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que não tem uma cirrose classificada como Classe B ou C de Child-Pugh.[00101] In some embodiments, the subject is a human who does not have cirrhosis classified as Child-Pugh Class B or C.
[00102] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que tem uma alfa-fetoproteína (AFP) > 10, 50, 100, 200, 300, 400, ou 500 ng/mL.[00102] In some embodiments, the subject is a human who has an alpha-fetoprotein (AFP) > 10, 50, 100, 200, 300, 400, or 500 ng/mL.
[00103] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que tem um nível elevado de AFP-L3 (>10%).[00103] In some embodiments, the subject is a human who has an elevated level of AFP-L3 (>10%).
[00104] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que tem uma Des-Gama-Carboxi-Protrombina (DCP) (Anormal) > 5, 7,5, 10, 25, 50, 75, ou 100 ng/mL.[00104] In some embodiments, the subject is a human who has a Des-Gamma-Carboxy-Prothrombin (DCP) (Abnormal) > 5, 7.5, 10, 25, 50, 75, or 100 ng/mL.
[00105] Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que tem um nível anormal de receptor de um fator de crescimento epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) (erbB-1), c-erb-2 (Her-2/neu), c-erb-3 (HER-3), c-erb-4 (HER-4), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o sujeito é um humano que tem um nível anormal de Alfa- Fetoproteína (AFP); Glipicano-3 (GPC3); Des-Gama-Carboxi-Protrombina (DCP) (Anormal); Gama-glutamil-transferase (GGT) sérica; Alfa-1- fucosidase (AFU); Carbonil-Redutase 2 Humana; Fosfoproteína 2 de Golgi (GOLPH2, Golgi Phosphoprotein 2); Fator de Crescimento Transformante- Beta (TGF-Beta, Transforming Growth Factor-Beta); Fator de Crescimento Específico de Tumor (TSGF, Tumor-Specific Growth Factor); Fator Dispersor/Fator de Crescimento de Hepatócitos (HGF/SF, Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor); Fator de Crescimento de Fibroblastos Básico; mRNA codificador de Alfa-Fetoproteína (AFP mRNA, Alpha-Fetoprotein mRNA); mRNA codificador de Gama-Glutamil-Transferase (GGT mRNA); mRNA codificador de Fator de Crescimento Semelhante à Insulina II (IGF-II, Insulin-Like Growth Factor II); mRNA codificador de Albumina; DK 1; Proteína 73 de Golgi (GP73); Proteína induzida por ausência de vitamina K ou por antagonista II de vitamina K (PIVKA-II, Protein induced by vitamin K Absence ou Antagonist II); miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-27a, e miR-801, ou uma combinação dos mesmos.[00105] In some embodiments, the subject is a human who has an abnormal level of epidermal growth factor receptor (EGFR) (erbB-1), c-erb-2 (Her-2/neu ), c-erb-3 (HER-3), c-erb-4 (HER-4), or a combination thereof. In some embodiments, the subject is a human who has an abnormal level of Alpha-Fetoprotein (AFP); Glypican-3 (GPC3); Des-Gamma-Carboxy-Prothrombin (DCP) (Abnormal); Serum gamma-glutamyl transferase (GGT); Alpha-1-fucosidase (AFU); Human Carbonyl Reductase 2; Golgi Phosphoprotein 2 (GOLPH2, Golgi Phosphoprotein 2); Transforming Growth Factor-Beta (TGF-Beta, Transforming Growth Factor-Beta); Tumor-Specific Growth Factor (TSGF); Scatter Factor/Hepatocyte Growth Factor (HGF/SF, Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor); Basic Fibroblast Growth Factor; mRNA encoding Alpha-Fetoprotein (AFP mRNA, Alpha-Fetoprotein mRNA); mRNA encoding Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT mRNA); mRNA encoding Insulin-Like Growth Factor II (IGF-II); mRNA encoding Albumin; DK 1; Golgi protein 73 (GP73); Protein induced by vitamin K Absence or by vitamin K antagonist II (PIVKA-II, Protein induced by vitamin K Absence or Antagonist II); miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-27a, and miR-801, or a combination thereof.
[00106] Em várias modalidades, qualquer um(a) dentre os aspectos e as modalidades pode ser combinado com qualquer uma ou mais dentre as características abaixo. Por exemplo:Em algumas modalidades, o câncer de fígado é câncer de fígado primário.[00106] In various embodiments, any one of the aspects and modalities can be combined with any one or more of the characteristics below. For example: In some embodiments, liver cancer is primary liver cancer.
[00107] Em algumas modalidades, o câncer de fígado é carcinoma hepatocelular (CHC).[00107] In some embodiments, liver cancer is hepatocellular carcinoma (HCC).
[00108] Em algumas modalidades, o câncer de fígado é colangiocarcinoma intra-hepático.[00108] In some embodiments, liver cancer is intrahepatic cholangiocarcinoma.
[00109] Em algumas modalidades a metástase para o fígado é derivada de câncer colorretal, mas também de câncer de mama, câncer esofágico, câncer de pulmão, melanoma, câncer pancreático, e câncer de estômago.[00109] In some modalities, metastasis to the liver is derived from colorectal cancer, but also from breast cancer, esophageal cancer, lung cancer, melanoma, pancreatic cancer, and stomach cancer.
[00110] Como aqui usado, o termo “administração em combinação” não se limita à situação na qual ambos o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina ou o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são coadministrados a um humano ou mamífero em uma unidade de dosagem comum como um comprimido ou uma suspensão oral, embora tais unidades de dosagem comuns possam ter vantagens em termos de conveniência de dosagem, conformidade do paciente e precisão de dose.[00110] As used herein, the term “combination administration” is not limited to the situation in which both sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug or regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are co-administered to a human. or mammal in a common dosage unit such as a tablet or oral suspension, although such common dosage units may have advantages in terms of dosing convenience, patient compliance, and dose accuracy.
[00111] Mais tipicamente, o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina ou o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina, nas respectivas unidades de dosagem, permitem que o médico preceituador tenha maior liberdade de calibração de dose. No caso de sorafenibe, os produtos disponíveis para comercialização atualmente incluem comprimidos Nexavar® de 200 mg revestidos com filme. No caso de regorafenibe, os produtos disponíveis para comercialização atualmente incluem comprimidos Stivarga® de 40 mg revestidos com filme.[00111] More typically, sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug or regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug, in the respective dosage units, allow the prescribing physician greater freedom in dose calibration. In the case of sorafenib, currently commercially available products include Nexavar® 200 mg film-coated tablets. In the case of regorafenib, currently commercially available products include Stivarga® 40 mg film-coated tablets.
[00112] A quantidade de dosagem de sorafenibe e/ou o cronograma de dosagem de sorafenibe podem seguir diretrizes clinicamente aprovadas, ou experimentais. Em várias modalidades, a dose de sorafenibe é cerca de 800, 600, 400, ou 200 mg/dia. Uma dose de 200 mg/dia pode ser administrada como uma dose de 400 mg a cada dois dias. Indivíduos com baixos pesos corporais como pacientes juvenis ou geriátricos em geral serão dosados com comprimidos parciais.[00112] The sorafenib dosage amount and/or sorafenib dosage schedule may follow clinically approved, or experimental, guidelines. In various embodiments, the dose of sorafenib is about 800, 600, 400, or 200 mg/day. A dose of 200 mg/day can be administered as a dose of 400 mg every other day. Individuals with low body weights such as juvenile or geriatric patients will generally be dosed with partial tablets.
[00113] A quantidade de dosagem de regorafenibe e/ou o cronograma de dosagem de regorafenibe podem seguir diretrizes clinicamente aprovadas, ou experimentais. Em várias modalidades, a dose de regorafenibe é cerca de 640, 480, 320, ou 160 mg/dia. A dose de 160 mg/dia pode ser administrada como uma dose de 320 mg a cada dois dias. Indivíduos com baixos pesos corporais como pacientes juvenis ou geriátricos em geral serão dosados com comprimidos parciais.[00113] The regorafenib dosage amount and/or the regorafenib dosage schedule may follow clinically approved, or experimental, guidelines. In various embodiments, the dose of regorafenib is about 640, 480, 320, or 160 mg/day. The 160 mg/day dose can be administered as a 320 mg dose every other day. Individuals with low body weights such as juvenile or geriatric patients will generally be dosed with partial tablets.
[00114] O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina em geral será administrado oralmente, mais tipicamente como um ou vários comprimidos ou uma ou várias cápsulas, cada um(a) contendo entre 10 mg e 600 mg do ingrediente ativo farmacêutico. Comprimidos ou cápsulas representativos podem conter entre 25 mg e 500 mg, ou entre 50 mg e 450 mg, ou entre 100 mg e 400 mg, como entre 150 mg e 400 mg, entre 200 mg e 500 mg ou entre 250 mg e 500 mg.[00114] The troxacitabine phosphoramidate prodrug will generally be administered orally, most typically as one or more tablets or one or more capsules, each containing between 10 mg and 600 mg of the active pharmaceutical ingredient. Representative tablets or capsules may contain between 25 mg and 500 mg, or between 50 mg and 450 mg, or between 100 mg and 400 mg, such as between 150 mg and 400 mg, between 200 mg and 500 mg, or between 250 mg and 500 mg .
[00115] Em várias modalidades o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é administrado ao sujeito em 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 doses diárias durante uma única semana (7 dias). O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser administrado ao sujeito em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 doses diárias durante 14 dias. O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser administrado ao sujeito em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou 21 doses diárias durante 21 dias. O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser administrado ao sujeito em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ou 28 doses diárias durante 28 dias.[00115] In various embodiments, the troxacitabine phosphoramidate prodrug is administered to the subject in 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 daily doses for a single week (7 days). Troxacitabine phosphoramidate prodrug may be administered to the subject in 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 daily doses for 14 days. Troxacitabine phosphoramidate prodrug may be administered to the subject at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, or 21 doses daily for 21 days. Troxacitabine phosphoramidate prodrug may be administered to the subject at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, or 28 daily doses for 28 days.
[00116] Em várias modalidades o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é administrado durante: 2 semanas (total 14 dias); 1 semana com 1 semana sem administração (total 14 dias); 3 semanas consecutivas (total 21 dias); 2 semanas com 1 semana sem administração (total 21 dias); 1 semana com 2 semanas sem administração (total 21 dias); 4 semanas consecutivas (total 28 dias); 3 semanas consecutivas com 1 semana sem administração (total 28 dias); 2 semanas com 2 semanas sem administração (total 28 dias); 1 semana com 3 semanas consecutivas sem administração (total 28 dias).[00116] In various modalities, the troxacitabine phosphoramidate prodrug is administered for: 2 weeks (total 14 days); 1 week with 1 week without administration (total 14 days); 3 consecutive weeks (total 21 days); 2 weeks with 1 week without administration (total 21 days); 1 week with 2 weeks without administration (total 21 days); 4 consecutive weeks (total 28 days); 3 consecutive weeks with 1 week without administration (total 28 days); 2 weeks with 2 weeks without administration (total 28 days); 1 week with 3 consecutive weeks without administration (total 28 days).
[00117] Em várias modalidades o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é administrado no 1° dia de um ciclo de 7, 14, 21 ou 28 dias; administrado nos 1° e 15° dias de um ciclo de 21 ou 28 dias; administrado nos 1°, 8°, e 15° dias de um ciclo de 21 ou 28 dias; ou administrado nos 1°, 2°, 8°, e 15° dias de um ciclo de 21 ou 28 dias. O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser administrado uma vez a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas.[00117] In various embodiments, the troxacitabine phosphoramidate prodrug is administered on the 1st day of a 7, 14, 21 or 28 day cycle; administered on the 1st and 15th days of a 21 or 28 day cycle; administered on the 1st, 8th, and 15th days of a 21 or 28 day cycle; or administered on the 1st, 2nd, 8th, and 15th days of a 21 or 28 day cycle. Troxacitabine phosphoramidate prodrug can be administered once every 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 weeks.
[00118] O sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina podem ser administrados substancialmente simultaneamente, como uma unidade de dosagem comum ou unidade de dosagem respectiva, ou a administração em combinação pode ser escalonada ou alternada, isto é, com ciclos separados de sorafenibe e de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Por exemplo ciclos seriais de duração de uma semana de sorafenibe diariamente, podem ser intercalados com ciclos de um, dois, três, cinco ou sete dias de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina diariamente.[00118] Sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug can be administered substantially simultaneously, as a common dosage unit or respective dosage unit, or the administration in combination can be staggered or alternated, that is, with separate cycles of sorafenib and troxacitabine phosphoramidate prodrug. For example, serial cycles lasting one week of sorafenib daily can be interspersed with cycles of one, two, three, five or seven days of troxacitabine phosphoramidate prodrug daily.
[00119] Alternativamente, uma dose de carregamento de um agente, por exemplo o componente sorafenibe, pode ser iniciada, por exemplo, para aumento de hipóxia local no fígado, seguida pelo início de codosagem com o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina.[00119] Alternatively, a loading dose of an agent, for example the sorafenib component, can be initiated, for example, to increase local hypoxia in the liver, followed by the start of codosing with the troxacitabine phosphoramidate prodrug.
[00120] Pode ser conveniente monitorar a administração de combinação escalonada com referência a uma razão-alvo molar ou em mg entre sorafenibe e pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em várias modalidades, a razão (por exemplo, razão molar de sorafenibe : pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina) está entre cerca de 20 : 1 e 1 : 20, como 5 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 5 ou 1 : 10.[00120] It may be convenient to monitor escalated combination administration with reference to a target molar or mg ratio between sorafenib and troxacitabine phosphoramidate prodrug. In various embodiments, the ratio (e.g., molar ratio of sorafenib : troxacitabine phosphoramidate prodrug) is between about 20 : 1 and 1 : 20, such as 5 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 5 or 1 : 10.
[00121] A razão molar de sorafenibe : pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser medida durante diferentes períodos de tempo. Por exemplo, a razão molar pode ser a quantidade de sorafenibe : pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina administrada ao sujeito em um único dia, em uma única semana, 14 dias, 21 dias, ou 28 dias.[00121] The molar ratio of sorafenib: troxacitabine phosphoramidate prodrug can be measured over different periods of time. For example, the molar ratio may be the amount of sorafenib: troxacitabine phosphoramidate prodrug administered to the subject in a single day, in a single week, 14 days, 21 days, or 28 days.
[00122] De acordo com determinadas modalidades, o método da invenção considera que o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são, cada um, administrados diariamente (como QD, BID ou TID) no mesmo dia.[00122] According to certain embodiments, the method of the invention considers that sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are each administered daily (as QD, BID or TID) on the same day.
[00123] Em uma tal modalidade, o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina podem ser coadministrados em uma unidade de dosagem comum, oralmente administrada, como uma cápsula, uma cápsula gelatinosa mole (softgel) ou um comprimido.[00123] In such an embodiment, sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug can be co-administered in a common dosage unit, orally administered, such as a capsule, a softgel or a tablet.
[00124] Em outras modalidades o método da invenção considera que o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são administrados como unidades de dosagem separadas, oralmente administradas.[00124] In other embodiments, the method of the invention considers that sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are administered as separate dosage units, orally administered.
[00125] Em uma modalidade representativa do parágrafo imediatamente acima, a(s) unidade(s) de dosagem de sorafenibe e a(s) unidade(s) de dosagem de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são administradas pelo menos 6 horas separadas uma da outra em qualquer dado dia, preferencialmente pelo menos 8 horas separadas uma da outra e tipicamente cerca de 12 horas separadas uma da outra, para o conforto do paciente.[00125] In an embodiment representative of the paragraph immediately above, the sorafenib dosage unit(s) and the troxacitabine phosphoramidate prodrug dosage unit(s) are administered at least 6 hours apart each other on any given day, preferably at least 8 hours apart from each other and typically about 12 hours apart for the patient's comfort.
[00126] Determinadas modalidades do método da invenção consideram que o sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são alternadamente administrados em ciclos de tratamento de monoterapia de 1 a 28 dias, opcionalmente intercalados com períodos isentos de tratamento de 1 a 28 dias.[00126] Certain embodiments of the method of the invention consider that sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are alternately administered in monotherapy treatment cycles of 1 to 28 days, optionally interspersed with treatment-free periods of 1 to 28 days.
[00127] Como aqui usada “monoterapia” de sorafenibe ou de pró- fármaco de fosforamidato de troxacitabina significa que sorafenibe não é administrado durante um ciclo do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e vice-versa. Monoterapia não exclui a coadministração de outros agentes terapêuticos (incluindo outros agentes anticâncer ou agentes paliativos, todos conforme determinados pelo médico responsável).[00127] As used herein “monotherapy” of sorafenib or troxacitabine phosphoramidate prodrug means that sorafenib is not administered during a cycle of troxacitabine phosphoramidate prodrug and vice versa. Monotherapy does not preclude coadministration of other therapeutic agents (including other anticancer agents or palliative agents, all as determined by the treating physician).
[00128] O regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina podem ser administrados substancialmente simultaneamente, como uma unidade de dosagem comum ou unidade de dosagem respectiva, ou a administração em combinação pode ser escalonada ou alternada, isto é, com ciclos separados de sorafenibe e de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Por exemplo ciclos seriais de duração de uma semana de regorafenibe diariamente, podem ser intercalados com ciclos de um, dois, três, cinco ou sete dias de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina diariamente.[00128] Regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug can be administered substantially simultaneously, as a common dosage unit or respective dosage unit, or administration in combination can be staggered or alternated, that is, with separate cycles of sorafenib and troxacitabine phosphoramidate prodrug. For example, serial cycles lasting one week of regorafenib daily can be interspersed with cycles of one, two, three, five or seven days of troxacitabine phosphoramidate prodrug daily.
[00129] Alternativamente, uma dose de carregamento de um agente, por exemplo o componente regorafenibe, pode ser iniciada, por exemplo para aumentar a hipóxia local no fígado, seguida pelo início de codosagem com o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina.[00129] Alternatively, a loading dose of an agent, for example the regorafenib component, can be initiated, for example to increase local hypoxia in the liver, followed by the start of codosing with the troxacitabine phosphoramidate prodrug.
[00130] Pode ser conveniente monitorar a administração de combinação escalonada com referência a uma razão-alvo molar ou em mg entre regorafenibe e pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em várias modalidades, a razão (por exemplo, razão molar de regorafenibe : pró- fármaco de fosforamidato de troxacitabina) está entre cerca de 20 : 1 e 1 : 20, como 5 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 5 ou 1 : 10.[00130] It may be convenient to monitor escalated combination administration with reference to a target molar or mg ratio between regorafenib and troxacitabine phosphoramidate prodrug. In various embodiments, the ratio (e.g., regorafenib molar ratio: troxacitabine phosphoramidate prodrug) is between about 20:1 and 1:20, such as 5:1, 2:1, 1:1, 1: 2, 1 : 5 or 1 : 10.
[00131] A razão molar de regorafenibe : pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser medida durante diferentes períodos de tempo. Por exemplo, a razão molar pode ser a quantidade de regorafenibe : pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina administrada ao sujeito em um único dia, em uma única semana, 14 dias, 21 dias, ou 28 dias.[00131] The molar ratio of regorafenib: troxacitabine phosphoramidate prodrug can be measured over different periods of time. For example, the molar ratio may be the amount of regorafenib:troxacitabine phosphoramidate prodrug administered to the subject in a single day, in a single week, 14 days, 21 days, or 28 days.
[00132] De acordo com determinadas modalidades o método da invenção considera que o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são, cada um, administrados diariamente (como QD, BID ou TID) no mesmo dia.[00132] According to certain embodiments, the method of the invention considers that regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are each administered daily (as QD, BID or TID) on the same day.
[00133] Em uma tal modalidade, o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina podem ser coadministrados em uma unidade de dosagem comum, oralmente administrada, como uma cápsula, uma cápsula gelatinosa mole (softgel) ou um comprimido.[00133] In such an embodiment, regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug can be co-administered in a common dosage unit, orally administered, such as a capsule, a softgel or a tablet.
[00134] Em outras modalidades o método da invenção considera que o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são administrados como unidades de dosagem separadas, oralmente administradas.[00134] In other embodiments, the method of the invention considers that regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are administered as separate dosage units, orally administered.
[00135] Em uma modalidade representativa do parágrafo imediatamente acima, a(s) unidade(s) de dosagem de regorafenibe e a(s) unidade(s) de dosagem de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são administradas pelo menos 6 horas separadas uma da outra em qualquer dado dia, preferencialmente pelo menos 8 horas separadas uma da outra e tipicamente cerca de 12 horas separadas uma da outra, para o conforto do paciente.[00135] In an embodiment representative of the paragraph immediately above, the dosage unit(s) of regorafenib and the dosage unit(s) of troxacitabine phosphoramidate prodrug are administered at least 6 hours apart each other on any given day, preferably at least 8 hours apart from each other and typically about 12 hours apart for the patient's comfort.
[00136] Determinadas modalidades do método da invenção consideram que o regorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina são alternadamente administrados em ciclos de tratamento de monoterapia de 1 a 28 dias, opcionalmente intercalados com períodos isentos de tratamento de 1 a 28 dias.[00136] Certain embodiments of the method of the invention consider that regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug are alternately administered in monotherapy treatment cycles of 1 to 28 days, optionally interspersed with treatment-free periods of 1 to 28 days.
[00137] Como aqui usada “monoterapia” de regorafenibe ou de pró- fármaco de fosforamidato de troxacitabina significa que regorafenibe não é administrado durante um ciclo do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e vice-versa. Monoterapia não exclui a coadministração de outros agentes terapêuticos (incluindo outros agentes anticâncer ou agentes paliativos, todos conforme determinados pelo médico responsável).[00137] As used herein “monotherapy” of regorafenib or troxacitabine phosphoramidate prodrug means that regorafenib is not administered during a cycle of troxacitabine phosphoramidate prodrug and vice versa. Monotherapy does not preclude coadministration of other therapeutic agents (including other anticancer agents or palliative agents, all as determined by the treating physician).
[00138] Como aqui usado, para descrever as faixas, por exemplo, de razões, doses, tempos, e semelhantes, o termo “cerca de” abrange variações que estão dentro da margem de erro relevante, essencialmente o mesmo (por exemplo, dentro de um intervalo de confiança aceito na técnica como de 95% para fenômenos que seguem uma distribuição normal ou gaussiana), ou diferentemente não altera materialmente o efeito da coisa sendo quantificada.[00138] As used herein to describe ranges, for example, of ratios, doses, times, and the like, the term “about” encompasses variations that are within the relevant margin of error, essentially the same (e.g., within of a confidence interval accepted in the technique as 95% for phenomena that follow a normal or Gaussian distribution), or otherwise does not materially alter the effect of the thing being quantified.
[00139] Um curso de terapia de sorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina ou de terapia de regorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser preceituado por um médico clínico. O pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina (e consequentemente a terapia de combinação) pode ser administrado durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 ciclos.[00139] A course of sorafenib therapy - troxacitabine phosphoramidate prodrug or regorafenib therapy - troxacitabine phosphoramidate prodrug can be prescribed by a clinical physician. The troxacitabine phosphoramidate prodrug (and hence the combination therapy) can be administered for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 cycles.
[00140] Um curso de terapia de sorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina ou de terapia de regorafenibe - pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina pode ser continuado até que um ponto final clínico seja alcançado. Em algumas modalidades, a terapia é continuada até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Em algumas modalidades, a terapia é continuada até alcançar uma taxa de resposta completa patológica (pCR) definida como a ausência de câncer de fígado (por exemplo, CHC). Em algumas modalidades, a terapia é continuada até remissão parcial ou completa do câncer de fígado. A administração do pró- fármaco de fosforamidato de troxacitabina e do regorafenibe a uma pluralidade de sujeitos tendo CHC aumenta a Sobrevivência Total (ST), a Sobrevivência Isenta de Progressão (SIP), a Sobrevivência Isenta de Doença (SID), a Taxa de Resposta (TR), a Qualidade de Vida (QdV), ou uma combinação das mesmas.[00140] A course of sorafenib therapy - troxacitabine phosphoramidate prodrug or regorafenib therapy - troxacitabine phosphoramidate prodrug may be continued until a clinical end point is reached. In some embodiments, therapy is continued until disease progression or unacceptable toxicity occurs. In some embodiments, therapy is continued until achieving a pathologic complete response (pCR) rate defined as the absence of liver cancer (e.g., HCC). In some embodiments, therapy is continued until partial or complete remission of liver cancer. Administration of troxacitabine phosphoramidate prodrug and regorafenib to a plurality of subjects having HCC increases Overall Survival (OS), Progression-Free Survival (SIP), Disease-Free Survival (SID), Response Rate (TR), Quality of Life (QoL), or a combination thereof.
[00141] Em várias modalidades, o tratamento reduz o tamanho e/ou o número de tumor(es) de câncer de fígado. O tratamento pode evitar que o(s) tumor(es) de câncer de fígado aumente(m) em tamanho e/ou em número. O tratamento pode evitar que o(s) tumor(es) de câncer de fígado se espalhem (metástase).[00141] In various modalities, treatment reduces the size and/or number of liver cancer tumor(s). Treatment can prevent liver cancer tumor(s) from increasing in size and/or number. Treatment can prevent liver cancer tumor(s) from spreading (metastasis).
[00142] Nos métodos da invenção, a administração não se limita a nenhum sistema de liberação específico e pode incluir, sem limitação, administração parenteral (incluindo injeção subcutânea, intravenosa, intramedular, intra-articular, intramuscular ou intraperitoneal), retal, tópica, transdérmica, ou preferencialmente oral (por exemplo, em cápsulas, suspensões ou comprimidos).[00142] In the methods of the invention, administration is not limited to any specific delivery system and may include, without limitation, parenteral (including subcutaneous, intravenous, intramedullary, intra-articular, intramuscular or intraperitoneal), rectal, topical, transdermal, or preferably oral (for example, in capsules, suspensions or tablets).
[00143] A administração a um indivíduo pode ocorrer em uma dose única ou em administrações repetidas, e em qualquer uma de uma variedade de formas salinas fisiologicamente aceitáveis, e/ou com um aditivo e/ou carreador farmaceuticamente aceitável como parte de uma composição farmacêutica.[00143] Administration to an individual may occur in a single dose or in repeated administrations, and in any of a variety of physiologically acceptable salt forms, and/or with a pharmaceutically acceptable additive and/or carrier as part of a pharmaceutical composition. .
[00144] Formas salinas fisiologicamente aceitáveis e técnicas de formulação farmacêutica padrão, dosagens e excipientes são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica (consulte, por exemplo, “Physicians' Desk Reference” (PDR®) 2005, 59th ed., Medical Economics Company, 2004; e “Remington: The Science e Practice of Pharmacy”, eds. Gennado et al. 21th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 2005).[00144] Physiologically acceptable salt forms and standard pharmaceutical formulation techniques, dosages and excipients are well known to those skilled in the art (see, for example, “Physicians' Desk Reference” (PDR®) 2005, 59th ed., Medical Economics Company , 2004; and “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, eds.
[00145] Adicionalmente, as dosagens eficazes alcançadas em um animal podem ser extrapoladas para uso em outro animal, incluindo humanos, usando fatores de conversão conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, Freireich et al., Cancer Chemother Reports 50(4):219-244 (1966) e a tabela abaixo para fatores de dosagem equivalentes à área de superfície. [00145] Additionally, effective dosages achieved in one animal can be extrapolated for use in another animal, including humans, using conversion factors known in the art. See, for example, Freireich et al., Cancer Chemother Reports 50(4):219-244 (1966) and the table below for surface area equivalent dosage factors.
[00146] As terapias de combinação não são especificamente limitadas a nenhum curso ou regime específico e podem ser utilizadas separada ou juntamente com outras modalidades terapêuticas (por exemplo, quimioterapia ou radioterapia).[00146] Combination therapies are not specifically limited to any specific course or regimen and can be used separately or together with other therapeutic modalities (e.g., chemotherapy or radiotherapy).
[00147] Uma terapia de combinação, de acordo com a presente invenção, pode incluir terapias adicionais (por exemplo, fármacos, radiação e semelhantes) além do sorafenibe e do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina ou do regorafenibe e do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Similarmente, a presente invenção pode ser usada como uma terapia adjuvante (por exemplo, quando combinada com cirurgia). Em várias modalidades, o sujeito é também tratado por ressecção cirúrgica, injeção percutânea de etanol ou de ácido acético, quimioembolização transarterial, ablação por radiofrequência, ablação por laser, crioablação, radioterapia estereotáxica com radiação de feixe externo focalizado, radioterapia interna seletiva, administração intra-arterial de iodo-131-lipiodol e/ou ultrassom focalizado de alta intensidade.[00147] A combination therapy according to the present invention may include additional therapies (e.g., drugs, radiation, and the like) in addition to sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug or regorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug. troxacitabine phosphoramidate. Similarly, the present invention can be used as an adjuvant therapy (e.g., when combined with surgery). In various embodiments, the subject is also treated by surgical resection, percutaneous injection of ethanol or acetic acid, transarterial chemoembolization, radiofrequency ablation, laser ablation, cryoablation, stereotactic radiotherapy with focused external beam radiation, selective internal radiotherapy, intra -arterial iodine-131-lipiodol and/or high-intensity focused ultrasound.
[00148] A combinação do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e o sorafenibe pode ser usada como uma terapia adjuvante, terapia neoadjuvante, terapia concomitante, terapia simultânea ou terapia paliativa. A combinação do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e o sorafenibe pode ser usada como uma terapia de primeira linha, terapia de segunda linha ou terapia cruzada.[00148] The combination of troxacitabine phosphoramidate prodrug and sorafenib can be used as adjuvant therapy, neoadjuvant therapy, concomitant therapy, simultaneous therapy or palliative therapy. The combination of troxacitabine phosphoramidate prodrug and sorafenib can be used as first-line therapy, second-line therapy, or crossover therapy.
[00149] A combinação do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e o regorafenibe pode ser usada como uma terapia adjuvante, terapia neoadjuvante, terapia concomitante, terapia simultânea ou terapia paliativa. A combinação do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina e o regorafenibe pode ser usada como uma terapia de primeira linha, terapia de segunda linha ou terapia cruzada.[00149] The combination of troxacitabine phosphoramidate prodrug and regorafenib can be used as an adjuvant therapy, neoadjuvant therapy, concomitant therapy, simultaneous therapy or palliative therapy. The combination of troxacitabine phosphoramidate prodrug and regorafenib can be used as first-line therapy, second-line therapy, or crossover therapy.
[00150] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz de sorafenibe é reduzida mediante a combinação com o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Por exemplo, a dose semanal ou mensal de sorafenibe pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais relativa à dose recomendada máxima ou à dose tolerada máxima. Em outras modalidades, sorafenibe é administrado em uma dose eficaz que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais, abaixo da dose necessária para ser eficaz na ausência da administração de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em algumas modalidades, a CI50 de sorafenibe é reduzida em pelo menos 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, ou 100 vezes relativa à CI50 na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina.[00150] In some embodiments, the therapeutically effective dose of sorafenib is reduced by combining with the troxacitabine phosphoramidate prodrug. For example, the weekly or monthly dose of sorafenib may be reduced by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or more relative to the maximum recommended dose or at the maximum tolerated dose. In other embodiments, sorafenib is administered at an effective dose that is at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or more below the dose required to be effective in the absence of administration of the phosphoramidate prodrug. troxacitabine. In some embodiments, the IC50 of sorafenib is reduced by at least 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, or 100-fold relative to the IC50 in the absence of the troxacitabine phosphoramidate prodrug.
[00151] Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz de regorafenibe é reduzida mediante a combinação com o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Por exemplo, a dose semanal ou mensal de regorafenibe pode ser reduzida em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais relativa à dose recomendada máxima ou à dose tolerada máxima. Em outras modalidades, regorafenibe é administrado em uma dose eficaz que é pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais, abaixo da dose necessária para ser eficaz na ausência da administração de pró- fármaco de fosforamidato de troxacitabina. Em algumas modalidades, a CI50 de regorafenibe é reduzida em pelo menos 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, ou 100 vezes relativa à CI50 na ausência do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina.[00151] In some embodiments, the therapeutically effective dose of regorafenib is reduced by combining with the troxacitabine phosphoramidate prodrug. For example, the weekly or monthly dose of regorafenib may be reduced by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or more relative to the maximum recommended dose or at the maximum tolerated dose. In other embodiments, regorafenib is administered at an effective dose that is at least 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or more below the dose required to be effective in the absence of administration of the phosphoramidate prodrug. troxacitabine. In some embodiments, the IC50 of regorafenib is reduced by at least 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, or 100-fold relative to the IC50 in the absence of the troxacitabine phosphoramidate prodrug.
[00152] Descrição mais detalhada e modalidades de terapias de combinação são fornecidas na seção de Exemplos, abaixo.[00152] More detailed description and modalities of combination therapies are provided in the Examples section, below.
[00153] As modalidades ilustrativas da invenção são descritas nos seguintes Exemplos, com referência aos desenhos acompanhantes, nos quais:Figura 1A representa um arranjo de atividade/concentração de fármaco da combinação de sorafenibe e o estereoisômero fosforado isolado do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina denotado 2-(((((2S,4S)-4-(4- amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)- (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-2-propilpentila.[00153] Illustrative embodiments of the invention are described in the following Examples, with reference to the accompanying drawings, in which: Figure 1A represents a drug activity/concentration arrangement of the combination of sorafenib and the isolated phosphorous stereoisomer of the phosphoramidate prodrug. troxacitabine denoted 2-(((((2S,4S)-4-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy)- (phenoxy)phosphoryl (2S)-2-propylpentyl)amino)propanoate.
[00154] Figura 1B representa o gráfico de sinergia tridimensional derivado dos dados da Figura 1A.[00154] Figure 1B represents the three-dimensional synergy graph derived from the data in Figure 1A.
[00155] Figura 2A representa um arranjo de atividade/concentração de fármaco da combinação de sorafenibe e o estereoisômero fosforado isolado do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina denotado 2-(((((2S,4S)-4-(4- amino-5-fluoro-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)- (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-(R)-sec-butila.[00155] Figure 2A represents a drug activity/concentration arrangement of the combination of sorafenib and the isolated phosphorous stereoisomer of the troxacitabine phosphoramidate prodrug denoted 2-((((2S,4S)-4-(4-amino (2S)-(R)-sec-butyl-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate .
[00156] Figura 2B representa o gráfico de sinergia tridimensional derivado dos dados da Figura 2A.[00156] Figure 2B represents the three-dimensional synergy graph derived from the data in Figure 2A.
[00157] Figura 3A representa um arranjo de atividade/concentração de fármaco da combinação de sorafenibe e o estereoisômero fosforado isolado do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina denotado 2-(((((2S,4S)-4-(4- amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-1,3-dioxolan-2- il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-2-propilpentila.[00157] Figure 3A represents a drug activity/concentration arrangement of the combination of sorafenib and the isolated phosphorous stereoisomer of troxacitabine phosphoramidate prodrug denoted 2-((((2S,4S)-4-(4-amino (2S)-2-propylpentyl -2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate.
[00158] Figura 3B representa o gráfico de sinergia tridimensional derivado dos dados da Figura 3A.[00158] Figure 3B represents the three-dimensional synergy graph derived from the data in Figure 3A.
[00159] Figura 4A representa um arranjo de atividade/concentração de fármaco da combinação de sorafenibe e o estereoisômero fosforado isolado do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina denotado 2-(((((2S,4S)-4-(4- amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)(4- bromofenoxi)fosforil)amino)propanoato de (2S)-(S)-pentan-2-ila.[00159] Figure 4A represents a drug activity/concentration arrangement of the combination of sorafenib and the isolated phosphorous stereoisomer of the troxacitabine phosphoramidate prodrug denoted 2-((((2S,4S)-4-(4-amino (2S)-(S)-pentan-2-yl -2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy)(4-bromophenoxy)phosphoryl)amino)propanoate.
[00160] Figura 4B representa o gráfico de sinergia tridimensional derivado dos dados da Figura 4A.[00160] Figure 4B represents the three-dimensional synergy graph derived from the data in Figure 4A.
[00161] Figura 5A representa um arranjo de atividade/concentração de fármaco da combinação de sorafenibe e o estereoisômero fosforado isolado do pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina denotado 2-(((((2S,4S)-4-(4- amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)-3-metilbutanoato de (2S)-(R)-sec-butila.[00161] Figure 5A represents a drug activity/concentration arrangement of the combination of sorafenib and the isolated phosphorous stereoisomer of troxacitabine phosphoramidate prodrug denoted 2-((((2S,4S)-4-(4-amino (2S)-(R)-sec-butyl-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-dioxolan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)-3-methylbutanoate.
[00162] Figura 5B representa o gráfico de sinergia tridimensional derivado dos dados da Figura 5A.[00162] Figure 5B represents the three-dimensional synergy graph derived from the data in Figure 5A.
[00163] Uma pessoa comumente versada na técnica reconhecerá as numerosas modificações e variações que podem ser realizadas sem alteração do espírito ou do escopo da presente invenção. Tais modificações e variações estão incluídas dentro do escopo da invenção. Os Exemplos não limitam, em nenhuma maneira, a invenção.[00163] A person commonly skilled in the art will recognize the numerous modifications and variations that can be made without altering the spirit or scope of the present invention. Such modifications and variations are included within the scope of the invention. The Examples do not limit the invention in any way.
[00164] Para análise do carcinoma hepatocelular humano, foi usada a linhagem celular Hep3B, disponível junto à DSMZ (“Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen”) (ACC 93). Células Hep3B foram cultivadas como células semelhantes às células epiteliais em monocamadas em 90% de MEM (Minimum Essential Medium) (com sais de Earle) + 10% de h.i. FBS (heat-inactivated Fetal Bovine Serum) + 2 mM de L-glutamina + 50μg/mL de Penicilina/0,05 mg/mL de Estreptomicina como meio de cultura. Culturas confluentes foram divididas 1 : 4 a 1 : 10 a cada 3 a 5 dias usando tripsina/EDTA, e semeadas de novo a 0,5-1 x 106 células/80 cm2.[00164] For the analysis of human hepatocellular carcinoma, the Hep3B cell line, available from DSMZ (“Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen”) (ACC 93), was used. Hep3B cells were grown as epithelial cell-like cells in monolayers in 90% MEM (Minimum Essential Medium) (with Earle's salts) + 10% h.i. FBS (heat-inactivated Fetal Bovine Serum) + 2 mM L-glutamine + 50μg/mL Penicillin/0.05 mg/mL Streptomycin as culture medium. Confluent cultures were split 1:4 to 1:10 every 3 to 5 days using trypsin/EDTA, and reseeded at 0.5-1 x 106 cells/80 cm2.
[00165] Meio completo para células sem vermelho de fenol foi utilizado: DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) sem vermelho de fenol;10% de FCS; 50μg/mL de Penicilina/0,05 mg/mL de Estreptomicina; tripsina-EDTA PAA n° de catálogo L11-004 disponível junto à Fisher Scientific; placa para ensaio de células para células aderentes, de 96 poços, n° de catálogo 128009296, disponível junto à Fisher Scientific; fita de vedação, Nunc, n° de catálogo 732610 disponível junto à VWR.[00165] Complete cell medium without phenol red was used: DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) without phenol red; 10% FCS; 50μg/mL Penicillin/0.05 mg/mL Streptomycin; trypsin-EDTA PAA catalog no. L11-004 available from Fisher Scientific; 96-well cell assay plate for adherent cells, catalog no. 128009296, available from Fisher Scientific; sealing tape, Nunc, catalog no. 732610 available from VWR.
[00166] Os compostos foram preparados como solução de estoque 10mM em DMSO (Carlo Erba Reactifs - SDS, n° de catálogo 03502T16).[00166] The compounds were prepared as a 10mM stock solution in DMSO (Carlo Erba Reactifs - SDS, catalog no. 03502T16).
[00167] Kit para contagem de células “Cell Counting Kit-8 CK04”, disponível junto à Dojindo. Instrumentos: manuseador de líquidos “Echo 550 Acoustic Liquid handler”, Labcyte; Tecan Sunrise, espectrofotômetro. Programa de computador (programa de computador disponibilizado gratuitamente): MacSynergy-II descarregado de https://www.uab.edu/medicine/peds/macsynergy (Prichard, M.N. e C. Shipman, Jr. 1990. (Review) “A threedimensional model to analyze drug-drug interactions”. Antiviral Res. 14:181206.)[00167] Cell counting kit “Cell Counting Kit-8 CK04”, available from Dojindo. Instruments: liquid handler “Echo 550 Acoustic Liquid handler”, Labcyte; Tecan Sunrise, spectrophotometer. Computer program (computer program freely available): MacSynergy-II downloaded from https://www.uab.edu/medicine/peds/macsynergy (Prichard, M.N. and C. Shipman, Jr. 1990. (Review) “A threedimensional model to analyze drug-drug interactions”. Antiviral Res. 14:181206.)
[00168] O frasco de cultura celular foi lavado 2 vezes com 5 mL de PBS e o PBS foi descartado. 1,5 mL de tripsina foram adicionados e o frasco foi deixado na incubadora durante 3-4 minutos. O frasco foi agitado e 10 mL de DMEM, 10% de FCS, 50 μg/mL de Penicilina/0,05 mg/mL de Estreptomicina foram adicionados sem vermelho de fenol. As células foram contadas usando um contador de células Scepter, as células Hep3B foram diluídas para 20 x103 células/mL em meio completo para células sem vermelho de fenol. 100 μL de suspensão de células/poço foram semeados em placas de ensaio de células de 96 poços. Duas placas réplicas para cada combinação.[00168] The cell culture flask was washed twice with 5 mL of PBS and the PBS was discarded. 1.5 mL of trypsin was added and the flask was left in the incubator for 3-4 minutes. The vial was shaken and 10 mL DMEM, 10% FCS, 50 μg/mL Penicillin/0.05 mg/mL Streptomycin were added without phenol red. Cells were counted using a Scepter cell counter, Hep3B cells were diluted to 20 x 103 cells/mL in complete cell medium without phenol red. 100 μL of cell suspension/well was seeded into 96-well cell assay plates. Two replica plates for each combination.
[00169] Os compostos de teste foram testados em nove concentrações, quer de 5 μM a 0,00076 μM quer de 10 μM a 0,0015 μM, em uma série de diluições 1 : 3. Sorafenibe foi testado em sete concentrações, 20 μM ao 0,31 μM, em uma série de diluições 1 : 2. As quatro placas de diluição foram preparadas com o instrumento Echo.[00169] Test compounds were tested at nine concentrations, either 5 μM to 0.00076 μM or 10 μM to 0.0015 μM, in a 1 : 3 dilution series. Sorafenib was tested at seven concentrations, 20 μM at 0.31 μM, in a 1 : 2 dilution series. The four dilution plates were prepared with the Echo instrument.
[00170] As diluições de composto foram 2 vezes as concentrações finais desejadas. O volume nas placas de diluição em cada poço foram 125 μL de meio com os compostos.[00170] Compound dilutions were 2 times the desired final concentrations. The volume in the dilution plates in each well was 125 μL of medium with the compounds.
[00171] 100 μL da placa de diluição com compostos nas diferentes concentrações foram transferidos para o poço correspondente da placa para ensaio de células com 100 μL, (200 μL/poço em volume total). As placas foram incubadas durante 6 dias, a 37°C, 5% de CO2.[00171] 100 μL of the dilution plate with compounds at different concentrations was transferred to the corresponding well of the cell assay plate with 100 μL, (200 μL/well in total volume). The plates were incubated for 6 days at 37°C, 5% CO2.
[00172] 10μL de CCK Kit-8 foram adicionados a cada poço usando uma pipeta de múltiplos canais (submergindo as pontas abaixo da superfície em cada poço). As placas foram incubadas durante 4 horas a 37°C, 5% de CO2.[00172] 10μL of CCK Kit-8 was added to each well using a multi-channel pipette (submerging the tips below the surface in each well). Plates were incubated for 4 hours at 37°C, 5% CO2.
[00173] A fita de vedação foi aplicada sobre a placa e o conteúdo da placa foi misturado suavemente.[00173] Sealing tape was applied to the plate and the contents of the plate were gently mixed.
[00174] A placa foi lida no espectrofotômetro em um comprimento de onda de 450 nm, com um filtro de referência de 650 nm. A absorbância promediada foi >1 a <3 para os controles de células tratados com veículo.[00174] The plate was read in the spectrophotometer at a wavelength of 450 nm, with a reference filter of 650 nm. The averaged absorbance was >1 to <3 for vehicle-treated cell controls.
[00175] Os dados brutos das duas placas de cada combinação foram inseridos no programa de computador MacSynergy II no qual o efeito combinado foi calculado e representado graficamente em um gráfico de superfície tridimensional de dose-resposta. As interações aditivas teóricas foram calculadas a partir das curvas de dose-resposta para cada fármaco individualmente. A superfície aditiva calculada foi subtraída das superfícies de dose-resposta determinadas experimentalmente para revelar as regiões de atividade não aditiva. Os resultados finais são apresentados como volumes de sinergia ou de antagonismo (μM2%) de acordo com as diretrizes fornecidas no manual do programa de computador MacSynergy II:[00175] The raw data from the two plates of each combination were entered into the MacSynergy II computer program in which the combined effect was calculated and graphed on a three-dimensional dose-response surface graph. Theoretical additive interactions were calculated from dose-response curves for each drug individually. The calculated additive surface was subtracted from the experimentally determined dose-response surfaces to reveal regions of non-additive activity. Final results are presented as volumes of synergy or antagonism (μM2%) according to the guidelines provided in the MacSynergy II computer program manual:
[00176] 1. Valores de sinergia ou de antagonismo abaixo de 25 μM2% (log volumes <2) em intervalo de confiança de 95% devem ser considerados como insignificantes e são provavelmente não importantes.[00176] 1. Synergy or antagonism values below 25 μM2% (log volumes <2) in a 95% confidence interval should be considered insignificant and are probably not important.
[00177] 2. Valores entre 25 μM2% e 50 μM2% (log volumes >2 e <5) devem ser considerados como uma quantidade pequena, mas significativa, de sinergia.[00177] 2. Values between 25 μM2% and 50 μM2% (log volumes >2 and <5) should be considered as a small but significant amount of synergy.
[00178] 3. Valores entre 50 μM2% e 100 μM2% (log volumes >5 e <9) indicam sinergia moderada ou antagonismo moderado. Esta interação pode ser importante in vivo.[00178] 3. Values between 50 μM2% and 100 μM2% (log volumes >5 and <9) indicate moderate synergy or moderate antagonism. This interaction may be important in vivo.
[00179] 4. Valores acima de 100 μM2% (log volumes >9) indicam sinergia forte e são provavelmente importantes in vivo.[00179] 4. Values above 100 μM2% (log volumes >9) indicate strong synergy and are probably important in vivo.
[00180] Os efeitos de pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina tratamento em combinação com sorafenibe podem ser avaliados in vivo em modelos de xenoenxerto subcutâneo de carcinoma hepatocelular (CHC). Os modelos são baseados em inoculação de células de CHC (por exemplo Hep3B, Huh-7 ou HepG2) para dentro do flanco esquerdo de camundongos imunocomprometidos. O volume de tumor é avaliado por programa de computador três vezes por semana e o tratamento com composto é tipicamente iniciado em um tamanho de tumor de 100-200 mm3. Um estudo típico consiste em 4 grupos (n = 10 camundongos/grupo): 1) veículo (controle), 2) pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina, 3) sorafenibe sozinho e 4) pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina em combinação com sorafenibe.[00180] The effects of troxacitabine phosphoramidate prodrug treatment in combination with sorafenib can be evaluated in vivo in subcutaneous xenograft models of hepatocellular carcinoma (HCC). The models are based on inoculation of HCC cells (e.g. Hep3B, Huh-7 or HepG2) into the left flank of immunocompromised mice. Tumor volume is assessed by computer program three times a week and compound treatment is typically initiated at a tumor size of 100-200 mm3. A typical study consists of 4 groups (n = 10 mice/group): 1) vehicle (control), 2) troxacitabine phosphoramidate prodrug, 3) sorafenib alone, and 4) troxacitabine phosphoramidate prodrug in combination with sorafenib.
[00181] Pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina é administrado via gavagem oral em doses de 25-100 mg/kg uma vez ou duas vezes por dia durante um período de 5 a 21 dias. Alternativamente para pró-fármacos com metabolismo rápido em sangue de roedores, a sinergia pode ser modelada pela administração de composto parental troxacitabina intraperitonealmente (i.p.) em doses de 2,5-25 mg/kg uma vez ou duas vezes por dia. Sorafenibe é administrado via gavagem oral uma vez por dia em doses de 10-50 mg/kg durante um período total de 21 dias. O crescimento de tumor é avaliado durante o curso do período de tratamento e após a cessação do tratamento se aplicável. A inibição de crescimento do tumor e o retardo do crescimento de tumor são calculados e a análise estatística é realizada para avaliar os efeitos significativos do tratamento em comparação com o grupo de controle.[00181] Troxacitabine phosphoramidate prodrug is administered via oral gavage in doses of 25-100 mg/kg once or twice a day for a period of 5 to 21 days. Alternatively for prodrugs with rapid metabolism in rodent blood, synergy can be modeled by administering the parent compound troxacitabine intraperitoneally (i.p.) at doses of 2.5-25 mg/kg once or twice daily. Sorafenib is administered via oral gavage once daily in doses of 10-50 mg/kg for a total period of 21 days. Tumor growth is assessed during the course of the treatment period and after cessation of treatment if applicable. Tumor growth inhibition and tumor growth retardation are calculated and statistical analysis is performed to evaluate the significant effects of treatment compared to the control group.
[00182] Sorafenibe e pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula: que é um estereoisômero único no átomo de fósforo, foram avaliados no ensaio combinatório em cultura cellular acima. Figura 1A representa as atividades citotóxicas medidas para cada permutação de concentrações dos dois compostos. Figura 1B representa o gráfico de sinergia tridimensional calculado por MacSynergy II, e que infere um log volume de 76 em intervalo de confiança de 95%, que corresponde à forte sinergia antiproliferativa.[00182] Sorafenib and troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula: which is a single stereoisomer at the phosphorus atom, were evaluated in the cell culture combinatorial assay above. Figure 1A represents the cytotoxic activities measured for each permutation of concentrations of the two compounds. Figure 1B represents the three-dimensional synergy graph calculated by MacSynergy II, and which infers a log volume of 76 at 95% confidence interval, which corresponds to strong antiproliferative synergy.
[00183] Sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:que é um estereoisômero único no átomo de fósforo, foram avaliados no ensaio combinatório em cultura cellular acima. Figura 2A representa as atividades citotóxicas medidas para cada permutação de concentrações dos dois compostos. Figura 2B representa o isobolograma calculado por MacSynergy II, e que infere um log volume de 11 em intervalo de confiança de 95%, que corresponde à forte sinergia antiproliferativa.[00183] Sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula: which is a single stereoisomer at the phosphorus atom, were evaluated in the cell culture combinatorial assay above. Figure 2A represents the cytotoxic activities measured for each permutation of concentrations of the two compounds. Figure 2B represents the isobologram calculated by MacSynergy II, and which infers a log volume of 11 at 95% confidence interval, which corresponds to strong antiproliferative synergy.
[00184] Sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:que é um estereoisômero único no átomo de fósforo, foram avaliados no ensaio combinatório em cultura cellular acima. Figura 3A representa as atividades citotóxicas medidas para cada permutação de concentrações dos dois compostos. Figura 3B representa o gráfico de sinergia tridimensional calculado por MacSynergy II, e que infere um log volume de 32 em intervalo de confiança de 95%, que corresponde à forte sinergia antiproliferativa.[00184] Sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula: which is a single stereoisomer at the phosphorus atom, were evaluated in the cell culture combinatorial assay above. Figure 3A represents the cytotoxic activities measured for each permutation of concentrations of the two compounds. Figure 3B represents the three-dimensional synergy graph calculated by MacSynergy II, and which infers a log volume of 32 at 95% confidence interval, which corresponds to strong antiproliferative synergy.
[00185] Sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:que é um estereoisômero único no átomo de fósforo, foram avaliados no ensaio combinatório em cultura cellular acima. Figura 4A representa as atividades citotóxicas medidas para cada permutação de concentrações dos dois compostos. Figura 4B representa o isobolograma calculado por MacSynergy II, e que infere um log volume de 40 em intervalo de confiança de 95%, que corresponde à forte sinergia antiproliferativa.[00185] Sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula: which is a single stereoisomer at the phosphorus atom, were evaluated in the cell culture combinatorial assay above. Figure 4A represents the cytotoxic activities measured for each permutation of concentrations of the two compounds. Figure 4B represents the isobologram calculated by MacSynergy II, which infers a log volume of 40 at a 95% confidence interval, which corresponds to strong antiproliferative synergy.
[00186] Sorafenibe e o pró-fármaco de fosforamidato de troxacitabina com a fórmula:que é um estereoisômero único no átomo de fósforo,foram avaliados no ensaio combinatório em cultura celular acima. Figura 5A representa as atividades citotóxicas medidas para cada permutação de concentrações dos dois compostos. Figura 5B representa o isobolograma calculado por MacSynergy II, e que infere um log volume de 46 em intervalo de confiança de 95%, que corresponde à forte sinergia antiproliferativa.[00186] Sorafenib and the troxacitabine phosphoramidate prodrug with the formula: which is a single stereoisomer at the phosphorus atom, were evaluated in the cell culture combinatorial assay above. Figure 5A represents the cytotoxic activities measured for each permutation of concentrations of the two compounds. Figure 5B represents the isobologram calculated by MacSynergy II, which infers a log volume of 46 at a 95% confidence interval, which corresponds to strong antiproliferative synergy.
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