BR112018014540B1 - Formulações compreendendo inibidor de btk, seus usos e processo para a preparação dos mesmos - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se às formulações/composições compreendendo um inibidor de BTK, particularmente ibrutinibe: (I) bem como processos para preparação de tais formulações/composições e métodos de tratamento de uma doença ou condição que compreendem o uso de tais formulações/composições.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se às formulações de um inibidor da tirosina cinase de Bruton (BTK), particularmente ibrutinibe. Se relaciona também com processos para preparação de tais formulações/composições compreendendo um inibidor de BTK bem como métodos de uso de tais formulações/composições no tratamento de doenças ou condições que beneficiariam de inibição da atividade de BTK.

Antecedentes da Invenção

[002] O Ibrutinibe É Uma Molécula Orgânica Pequena Tendo Nome Iupac 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)Pirazolo[3,4-d]Pirimidin-1- Il]Piperidin-1-il]Prop-2-en-1-ona. É Descrito Em Um Número De Documentos Publicados, Incluindo Pedido De Patente Internacional Wo 2008/039218 (Exemplo 1b), E É Descrito Como Um Inibidor Irreversível De Btk.

[003] Btk desempenha um papel essencial na via de sinalização de células B ligante a estimulação do receptor de células B da superfície celular a respostas intracelulares a jusante. Btk é um regulador-chave do desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência de células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Adicionalmente, Btk desempenha um papel em um número de outras vias de sinalização de células hematopoiéticas, p.ex., produção de receptores do tipo Toll (TLR) e TNF-α mediada por receptores de citocinas em macrófagos, sinalização de receptores de IgE (FcepsilonRI) em Mastócitos, inibição da sinalização apoptótica de Fas/APO-1 em células linfoides de linhagem B e agregação de plaquetas estimulada por colágeno. Ver, p.ex., C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280 (48): 40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274 (3): 1646-1656 e Quek et al. (1998), Current Biology 8 (20): 1137-1140.

[004] O ibrutinibe desempenha, portanto, um papel no direcionamento de malignidades de células B. O ibrutinibe bloqueia sinais que estimulam a que as células B malignas cresçam e se dividam descontroladamente. Está, portanto, sendo estudado em ensaios clínicos para várias malignidades hematológicas tais como leucemia linfocítica crônica, linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, macroglobulinemia de Waldenstrom e mieloma múltiplo. Recebeu também aprovação reguladora em alguns países para certas condições. Por exemplo foi aprovado pela FDA dos EUA em novembro de 2013 para o tratamento do linfoma de células do manto, em fevereiro de 2014 para o tratamento da leucemia linfocítica crônica e em janeiro de 2015 para o tratamento da macroglobulinemia de Waldenstrom.

[005] Formulações alternativas do ibrutinibe são requeridas e/ou desejadas.

Sumário da Invenção

[006] Em um aspecto é agora proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo ibrutinibe, em que o ibrutinibe é um composto com a estrutura do Composto 1, e a composição farmacêutica compreende i) pelo menos 60% p/p de ibrutinibe e ii) excipientes compreendendo cerca de 4-7% p/p de manitol e cerca de 13-16% p/p de crospovidona do peso total da composição farmacêutica.

[007] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 60% p/p a cerca de 80% p/p de ibrutinibe. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica compreende cerca de 65% p/p a cerca de 80% p/p de ibrutinibe. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 65% p/p a cerca de 75% p/p de ibrutinibe. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 70% p/p de ibrutinibe.

[008] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende ingredientes intragranulares e extragranulares.

[009] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que ibrutinibe e manitol são ingredientes intragranulares.

[0010] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 4% p/p a cerca de 6% p/p de manitol. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 5% de manitol.

[0011] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que crospovidona é um ingrediente intragranular e extragranular. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 14% p/p a cerca de 16% p/p de crospovidona. Em outra modalidade é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 15% p/p de crospovidona.

[0012] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica compreende cerca de 70% p/p de ibrutinibe, cerca de 5% de manitol e cerca de 15% p/p de crospovidona.

[0013] Em ainda outro aspecto é uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica é preparada usando um método de granulação úmida.

[0014] Em outro aspecto é uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional.

[0015] Em ainda outro aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga compreendendo uma composição farmacêutica como descrito aqui e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que o um ou mais excipientes adicionais estão presentes em uma quantidade de cerca de 7% p/p a cerca de 13% p/p. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que o um ou mais excipientes adicionais são selecionados do grupo consistindo em ligantes, lubrificantes, deslizantes e tensoativos.

[0016] Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que pelo menos um excipiente adicional é um tensoativo. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que está presente pelo menos um excipiente adicional que é um tensoativo é lauril sulfato de sódio. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que (quando está presente pelo menos tensoativo adicional que é o tensoativo lauril sulfato de sódio) o lauril sulfato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0 a cerca de 10% p/p, cerca de 4% p/p a cerca de 8% p/p ou cerca de 6% p/p a cerca de 8% p/p (em uma modalidade adicional, o lauril sulfato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 7% p/p; e, em ainda uma modalidade adicional, o lauril sulfato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p a cerca de 4%).

[0017] Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que pelo menos um excipiente adicional é um deslizante. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que está presente pelo menos um excipiente adicional que é um deslizante que é sílica (dióxido de silício coloidal). Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que (quando está presente pelo menos tensoativo adicional que é o deslizante sílica) a sílica (dióxido de silício coloidal) está presente em uma quantidade de cerca de 0 a cerca de 5% p/p, 0,1% p/p a cerca de 1,5% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,8% p/p ou cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,6 p/p.

[0018] Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que pelo menos um excipiente adicional é um lubrificante. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que está presente pelo menos um excipiente adicional que é um lubrificante que é estearato de magnésio. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que (quando está presente pelo menos tensoativo adicional que é o lubrificante estearato de magnésio) o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% p/p a cerca de 5% p/p, 0,01% p/p a cerca de 2% p/p, 0,1% p/p a cerca de 0,7% p/p ou cerca de 0,5% p/p a cerca de 0,6% p/p.

[0019] Em outro aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que pelo menos um excipiente adicional é um ligante. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que está presente pelo menos um excipiente adicional que é um ligante que é polivinilpirrolidona (p.ex., PVP K29/32). Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que (quando está presente pelo menos tensoativo adicional que é o ligante polivinilpirrolidona (p.ex., PVP K29/32)) a polivinilpirrolidona está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p a cerca de 5% p/p, 1% p/p a cerca de 3% p/p, 1% p/p a cerca de 2% p/p ou cerca de 2% p/p.

[0020] Em um aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga compreendendo pelo menos 60% p/p de ibrutinibe e excipientes intragranulares e extragranulares; em que os excipientes intragranulares compreendem manitol, lauril sulfato de sódio e crospovidona; e os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

[0021] Em uma modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que os excipientes intragranulares compreendem manitol em uma quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p, cerca de 4% p/p a cerca de 6% p/p ou cerca de 5% p/p; crospovidona em uma quantidade de cerca de 6% p/p a cerca de 9% p/p, cerca de 7% p/p a cerca de 8% p/p ou cerca de 7,5% p/p; e lauril sulfato de sódio em uma quantidade de cerca de 0 a cerca de 2% p/p, cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p ou cerca de 1% p/p; e os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona em uma quantidade de cerca de 0 a cerca de 4% p/p, cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p ou cerca de 5% p/p; lauril sulfato de sódio em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 8% p/p, cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p ou cerca de 6% p/p; crospovidona em uma quantidade de cerca de 4% p/p a cerca de 10% p/p, cerca de 5% p/p a cerca de 9% p/p ou cerca de 7,5% p/p; dióxido de silício coloidal em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p ou cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,8% p/p ou cerca de 0,5% p/p; e estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p ou cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,8% p/p ou cerca de 0,5% p/p.

[0022] Em uma modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga compreendendo: a) cerca de 60% p/p a cerca de 80% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 4% p/p a cerca de 7% p/p de manitol, c) cerca de 13% p/p a cerca de 16% p/p de crospovidona, d) cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de polivinilpirrolidona, e) cerca de 5% p/p a cerca de 10% p/p de lauril sulfato de sódio, f) cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p de dióxido de silício coloidal e g) cerca de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p de estearato de magnésio.

[0023] Por exemplo, em uma modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, compreendendo a) cerca de 65% p/p a cerca de 75% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 4% p/p a cerca de 6% p/p de manitol, c) cerca de 14% p/p a cerca de 16% p/p de crospovidona, d) cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de polivinilpirrolidona, e) cerca de 6% p/p a cerca de 8% p/p de lauril sulfato de sódio, f) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e g) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de estearato de magnésio.

[0024] Por exemplo, em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, compreendendo a) cerca de 69% p/p a cerca de 71% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 4% p/p a cerca de 6% p/p de manitol, c) cerca de 14% p/p a cerca de 16% p/p de crospovidona, d) cerca de 1,5% p/p a cerca de 2,5% p/p de polivinilpirrolidona, e) cerca de 6% p/p a cerca de 8% p/p de lauril sulfato de sódio, f) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e g) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de estearato de magnésio.

[0025] Por exemplo, em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, compreendendo a) cerca de 70% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 5% p/p de manitol, c) cerca de 15% p/p de crospovidona, d) cerca de 2% p/p de polivinilpirrolidona, e) cerca de 7% p/p de lauril sulfato de sódio, f) cerca de 0,5% p/p de dióxido de silício coloidal, e g) cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio.

[0026] Por exemplo, em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, compreendendo a) cerca de 69% p/p a cerca de 71% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 4% p/p a cerca de 6% p/p de manitol, c) cerca de 7% p/p a cerca de 8% p/p de crospovidona (intragranular), d) cerca de 7% p/p a cerca de 8% p/p de crospovidona (extragranular), e) cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p de lauril sulfato de sódio (intragranular), f) cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p de lauril sulfato de sódio (extragranular), g) cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de polivinilpirrolidona, h) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e 1) cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,6% p/p de estearato de magnésio.

[0027] Por exemplo, em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, compreendendo a) cerca de 70% p/p de ibrutinibe, b) cerca de 5% p/p de manitol, c) cerca de 7,5% p/p de crospovidona (intragranular), d) cerca de 7,5% p/p de crospovidona (extragranular), e) cerca de 1% p/p de lauril sulfato de sódio (intragranular), f) cerca de 6% p/p de lauril sulfato de sódio (extragranular), g) cerca de 2% p/p de polivinilpirrolidona, h) cerca de 0,5% p/p de dióxido de silício coloidal, e i) cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio.

[0028] Em outro aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que o peso total de um comprimido é cerca de 800 mg. Em outra modalidade é um comprimido sólido de elevada carga em que o ibrutibine está em uma quantidade de cerca de 560 mg. Em outra modalidade é um comprimido sólido de elevada carga em que o ibrutinibe está em forma micronizada.

[0029] Em outro aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que a formulação é usada para dosagem uma vez por dia. Em outra modalidade é um comprimido sólido de elevada carga, em que a formulação está em uma forma de dosagem oral.

[0030] Em outro aspecto é um método de tratamento de uma doença em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0031] Em outro aspecto é um método de tratamento de uma doença ou condição autoimune em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui. Em algumas modalidades, a doença autoimune é artrite reumatoide ou lúpus.

[0032] Em outro aspecto é um método de tratamento de uma doença ou condição heteroimune em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0033] Em outro aspecto é um método de tratamento de câncer em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui. Em algumas modalidades, o câncer é uma disfunção proliferativa de células B. Em algumas modalidades, a disfunção proliferativa de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade de células B. Em algumas modalidades, o câncer é uma malignidade de células B selecionada de leucemia linfocítica crônica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é um linfoma, leucemia ou um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide.

[0034] Em outro aspecto é um método de tratamento de mastocitose em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0035] Em outro aspecto é um método de tratamento de osteoporose ou disfunções de reabsorção óssea em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0036] Em outro aspecto é um método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0037] Em outro aspecto é um método de tratamento de lúpus em um paciente com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui.

[0038] Em um aspecto é um processo para preparação de uma composição farmacêutica (p.ex., como descrito aqui) ou da formulação em comprimido (p.ex., como descrito aqui), compreendendo o processo preparação de grânulos úmidos compreendendo ibrutinibe e pelo menos um excipiente por um método de granulação úmida.

[0039] Em modalidades adicionais é proporcionado: - um processo como descrito aqui, em que os grânulos úmidos compreendem ibrutinibe, manitol, crospovidona e lauril sulfato de sódio - um processo como descrito aqui, compreendendo adicionalmente a) secagem dos grânulos úmidos para formar grânulos secos, b) moagem dos grânulos secos para formar grânulos moídos, c) combinação dos grânulos moídos com excipientes extragranulares para formar uma mistura e d) compressão da mistura para formar comprimidos. - um processo como descrito aqui, em que os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio

[0040] Em uma modalidade, o processo pode ser descrito com referência aos seguintes passos: (i) crivar ibrutinibe micronizado, lauril sulfato de sódio, crospovidona e manitol através de moinho usando crivo apropriado; (ii) misturar ibrutinibe micronizado, lauril sulfato de sódio, crospovidona e manitol em um misturador granulador de elevado cisalhamento; (iii) granular com ligante de povidona dissolvido em água purificada; (iv) secar a massa úmida em secador de leito fluidizado; (v) moer a massa seca através de moinho; (vi) combinar material moído com porção extragranular de crospovidona e lauril sulfato de sódio crivados em conjunto com dióxido de silício coloidal; (vii) os grânulos combinados são lubrificados com a porção extragranular de estearato de magnésio crivado em um liquidificador; (viii) a combinação final é comprimida em comprimidos usando máquina de compressão rotativa equipada com ferramenta adequada; (ix) os comprimidos são revestidos com filme usando máquina adequada; e (x) empacotar comprimidos usando procedimento convencional.

[0041] Em outro aspecto é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga compreendendo ibrutinibe, em que o ibrutinibe é um composto com a estrutura do Composto 1, e o comprimido compreende cerca de 560 mg de ibrutinibe.

[0042] Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que o ibrutinibe está em forma micronizada. Em outra modalidade, o ibrutinibe está em forma seca por pulverização. Em outra modalidade, o tamanho das partículas é cerca de ou menor do que 30 mícrons. Em uma modalidade, o ibrutinibe está em forma micronizada e o tamanho das partículas é cerca de 1-30 mícrons. Em outra modalidade, o tamanho das partículas é cerca de ou menor do que 10 mícrons. Em outra modalidade, o tamanho das partículas é <1 mícron. Em outra modalidade é uma formulação em comprimido sólido de elevada carga, em que o comprimido é usado para dosagem oral uma vez por dia.

[0043] Em outro aspecto são proporcionados aqui métodos para tratamento de um paciente por administração do Composto 1. Em algumas modalidades é proporcionado aqui um método de inibição da atividade de tirosina cinase(s), tais como Btk, ou de tratamento de uma doença, disfunção ou condição, que beneficiaria da inibição de tirosina cinase(s), tais como Btk, em um mamífero, que inclui administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou sal farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0044] Em outro aspecto é proporcionado aqui o uso do Composto 1 para inibição da atividade da tirosina cinase de Bruton (Btk) ou para o tratamento de uma doença, disfunção ou condição, que beneficiaria da inibição da atividade da tirosina cinase de Bruton (Btk).

[0045] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 cristalino é administrada a um ser humano. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 amorfo é administrada a um ser humano.

[0046] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 cristalino é oralmente administrada. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 amorfo é oralmente administrada.

[0047] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 cristalino é usada para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade de tirosina cinase. Em algumas outras modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 cristalino é usada para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade da tirosina cinase de Bruton (Btk). Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 amorfo é usada para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade de tirosina cinase. Em algumas outras modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo o Composto 1 amorfo é usada para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade da tirosina cinase de Bruton (Btk).

[0048] Em algumas modalidades, em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.), o Composto 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, é opticamente puro (i.e., pureza quiral por HPLC maior do que 99%). Em algumas modalidades, em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.), o Composto 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, é substituído por: a) Composto 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de pureza quiral menor; b) 1-((S)-3-(4- amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de qualquer pureza óptica; ou c) 1-(3-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona racêmica, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0049] Em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.) é usado o Composto 1 amorfo. Em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.) é usado o Composto 1 cristalino.

[0050] Em algumas modalidades, em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.), o Composto 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é substituído por um metabólito ativo do Composto 1. Em algumas modalidades, o metabólito ativo está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o metabólito ativo está em uma fase amorfa. Em modalidades adicionais, o metabólito está isolado. Em algumas modalidades, em qualquer uma das modalidades descritas aqui (incluindo composições, métodos, usos, formulações, terapia de combinação, etc.), o Composto 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é substituído por um profármaco do Composto 1, ou um análogo deuterado do Composto 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0051] Outros objetivos, características e vantagens dos métodos e composições descritos aqui se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são dados a título de ilustração somente, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente descrição se tornarão aparentes aos peritos na técnica a partir desta descrição detalhada. Os cabeçalhos das seções usados usado são para propósitos organizacionais somente e não são para ser interpretados como limitando o assunto descrito. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros, manuais e tratados são deste modo expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer propósito.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0052] Todas as publicações e pedidos de patentes mencionados em esta especificação são aqui incorporados por referência na medida aplicável e relevante.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0053] Todas as quatro Figuras mostram uma comparação entre "Tratamento A" (como definido doravante) e "Tratamento B" (também definido doravante). A FIG 1 mostra perfis linear-linear de concentração média de ibrutinibe no plasma vs tempo de 0 a 12 horas A FIG 2 mostra perfis logarítmico-linear de concentração média de ibrutinibe no plasma vs tempo de 0 a 12 horas A FIG 3 mostra perfis linear-linear de concentração média de ibrutinibe no plasma vs tempo de 0 a 48 horas A FIG 4 mostra perfis logarítmico-linear de concentração média de ibrutinibe no plasma vs tempo de 0 a 48 horas

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0054] Os diversos papéis desempenhados pela sinalização de Btk em várias funções de células hematopoiéticas, p.ex., ativação de receptores de células B, sugerem que inibidores de Btk de molécula pequena, tais como o Composto 1, são úteis para redução do risco de ou tratamento de uma variedade de doenças afetadas por ou afetando muitos tipos de células da linhagem hematopoiética incluindo, p.ex., doenças autoimunes, condições ou doenças heteroimunes, doenças inflamatórias, câncer (p.ex., disfunções proliferativas de células B) e disfunções tromboembólicas. Adicionalmente, compostos inibidores de Btk irreversíveis, tais como o Composto 1, podem ser usados para inibir um pequeno subconjunto de outras tirosina cinases que partilham homologia com Btk por terem um resíduo de cisteína (incluindo um resíduo Cys 481) que pode formar uma ligação covalente com o inibidor irreversível.

[0055] Em algumas modalidades, as composições ou formulações em comprimido compreendendo o Composto 1 podem ser usadas no tratamento de uma doença autoimune em um mamífero, que inclui, mas não está limitada a, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclono- mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma e vulvodínia.

[0056] Em algumas modalidades, as composições ou formulações em comprimido compreendendo o Composto 1 podem ser usadas no tratamento de uma doença ou condição heteroimune em um mamífero, que inclui, mas não está limitada a, doença do enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (p.ex., alergias a pólen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insetos, pelo de animais, penugem de animais, ácaros ou cálice de barata), hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica.

[0057] Em algumas modalidades, as composições ou formulações em comprimido compreendendo o Composto 1 podem ser usadas no tratamento de uma doença inflamatória em um mamífero, que inclui, mas não está limitada a, asma, doença inflamatória dos intestinos, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, miocardite mieloide, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite. Em algumas modalidades, a doença inflamatória é asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, miocardite mieloide, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite. Em algumas modalidades, a doença autoimune é doença inflamatória dos intestinos, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclono-mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplásica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, esclerodermia, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma ou vulvodínia.

[0058] Em ainda outras modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar um câncer, p.ex., disfunções proliferativas de células B, que incluem, mas não estão limitados a, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt e granulomatose linfomatoide.

[0059] Em modalidades adicionais, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar disfunções tromboembólicas, que incluem, mas não estão limitadas a, enfarte do miocárdio, angina peitoral (incluindo angina instável), reoclusões ou restenoses após angioplastia ou bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, disfunções oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares e tromboses venosas profundas.

Malignidades Hematológicas

[0060] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de uma malignidade hematológica em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1.

[0061] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é um linfoma não Hodgkin (NHL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), CLL de elevado risco ou um linfoma não CLL/SLL. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular (FL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo (MM), linfoma da zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B de elevado grau não Burkitt ou linfoma de células B da zona marginal extranodal. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia mielógena (ou mieloide) aguda ou crônica, síndrome mielodisplásica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocítica crônica (CLL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de células do manto (MCL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), subtipo ABC. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), subtipo GCB. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é mieloma múltiplo (MM). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de Burkitt. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular (FL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular transformado. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma da zona marginal.

[0062] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é um linfoma não Hodgkin (NHL) recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recidivante ou refratário, linfoma de células do manto (MCL) recidivante ou refratário, linfoma folicular (FL) recidivante ou refratário, CLL recidivante ou refratário, SLL recidivante ou refratário, mieloma múltiplo recidivante ou refratário, macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante ou refratária, mieloma múltiplo (MM) recidivante ou refratário, linfoma da zona marginal recidivante ou refratário, linfoma de Burkitt recidivante ou refratário, linfoma de células B de elevado grau não Burkitt recidivante ou refratário, linfoma de células B da zona marginal extranodal recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma leucemia mielógena (ou mieloide) aguda ou crônica recidivante ou refratária, síndrome mielodisplásica recidivante ou refratária, leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária ou leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocítica crônica (CLL) recidivante ou refratária. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de células do manto (MCL) recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), subtipo ABC, recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), subtipo GCB, recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) recidivante ou refratária. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é mieloma múltiplo (MM) recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de Burkitt recidivante ou refratário. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular (FL) recidivante ou refratário.

[0063] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade hematológica que é classificada como elevado risco. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é CLL de elevado risco ou SLL de elevado risco.

[0064] Disfunções linfoproliferativas de células B (BCLDs) são neoplasmas do sangue e englobam, inter alia, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia. As BCLDs podem ter origem nos tecidos linfáticos (como no caso de linfoma) ou na medula óssea (como no caso de leucemia e mieloma) e estão todas envolvidas com o crescimento descontrolado de linfócitos ou glóbulos brancos. Existem muitos subtipos de BCLD, p.ex., leucemia linfocítica crônica (CLL) e linfoma não Hodgkin (NHL). O ciclo e tratamento de doença de BCLD está dependente do subtipo de BCLD; no entanto, mesmo dentro de cada subtipo, a apresentação clínica, aparência morfológica e resposta à terapia são heterogêneas.

[0065] Os linfomas malignos são transformações neoplásicas de células que residem predominantemente dentro de tecidos linfoides. Dois grupos de linfomas malignos são linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin (NHL). Ambos os tipos de linfomas se infiltram em tecidos reticuloendoteliais. No entanto, diferem na célula neoplásica de origem, local de doença, presença de sintomas sistêmicos e resposta ao tratamento (Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Capítulo 134, Cancer Medicine (uma publicação aprovada da American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontário, 2003).

Linfomas Não Hodgkin

[0066] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma não Hodgkin em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1.

[0067] É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1. Em algumas modalidades, o linfoma não Hodgkin é linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) recidivante ou refratário, linfoma de células do manto recidivante ou refratário, linfoma folicular recidivante ou refratário ou CLL recidivante ou refratário.

[0068] Os linfomas não Hodgkin (NHL) são um grupo diverso de malignidades que têm predominantemente origem em células B. O NHL pode se desenvolver em quaisquer órgãos associados ao sistema linfático tais como baço, linfonodos ou amígdalas e pode ocorrer em qualquer idade. O NHL é frequentemente marcado por linfonodos alargados, febre e perda de peso. O NHL é classificado como NHL de células B ou células T. Os linfomas relacionados com disfunções linfoproliferativas após transplante de medula óssea e células-tronco são usualmente NHL de células B. No esquema de classificação de Formulação de Trabalho, o NHL foi dividido em categorias de grau baixo, intermédio e elevado em virtude das duas histórias naturais (ver "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cancer 49 (1982): 2112-2135). Os linfomas de baixo grau são indolentes, com uma sobrevivência mediana de 5 a 10 anos (Horning e Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311: 1471-1475). Embora a quimioterapia consiga induzir remissões na maioria dos linfomas indolentes, as curas são raras e a maioria dos pacientes eventualmente recidiva, requerendo terapia adicional. Os linfomas de grau intermédio e elevado são tumores mais agressivos, mas têm uma maior probabilidade de cura com quimioterapia. No entanto, uma proporção significativa destes pacientes recidivará e requirirá tratamento adicional.

[0069] Uma lista não limitante de NHL de células B inclui linfoma de Burkitt (p.ex., Linfoma Endêmico de Burkitt e Linfoma Esporádico de Burkitt), Linfoma Cutâneo de Células B, Linfoma Cutâneo da Zona Marginal (MZL), Linfoma Difuso de Grandes Células (DLBCL), Linfoma Difuso de Pequenas e Grandes Células Mistas, Difuso de Pequenas Células Clivadas, Linfoma Difuso Linfocítico Pequeno, Linfoma de Células B da Zona Marginal Extranodal, linfoma folicular, Pequenas Células Clivadas Foliculares (Grau 1), Folicular de Pequenas Clivadas e Grandes Células Mistas (Grau 2), Folicular de Grandes Células (Grau 3), Linfoma Intravascular de Grandes Células B, Linfomatose Intravascular, Linfoma Imunoblástico de Grandes Células, Linfoma de Grandes Células (LCL), Linfoma Linfoblástico, Linfoma MALT, Linfoma de Células do Manto (MCL), linfoma imunoblástico de grandes células, linfoma B-linfoblástico precursor, linfoma de células do manto, leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células B da zona marginal extranodal-linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), Linfoma Mediastinal de Grandes Células B, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma esplênico de células B da zona marginal, linfoma mediastinal primário de células B, linfoma linfoplasmocítico, leucemia de células pilosas, Macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma primário do sistema nervoso central (CNS). Linfomas não Hodgkin adicionais são contemplados dentro do escopo da presente invenção e aparentes aos peritos na técnica.

DLBCL

[0070] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um DLCBL em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um DLCBL recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0071] Como usado aqui, o termo "Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)" se refere a um neoplasma dos linfócitos B de centro germinativo com um padrão de crescimento difuso e um índice de proliferação elevado-intermédio. Os DLBCLs representam aproximadamente 30% de todos os linfomas e podem apresentar várias variantes morfológicas incluindo os subtipos centroblásticos, imunoblásticos, ricos em células T/histiócitos, anaplásicos e plasmoblásticos. Testes genéticos mostraram que existem diferentes tipos de DLBCL. Estes subtipos parecem ter diferentes perspectivas (prognósticos) e respostas ao tratamento. O DLBCL pode afetar qualquer grupo etário, mas ocorre maioritariamente em pessoas mais velhas (a idade média é 60s médios).

[0072] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de linfoma difuso de grandes células B, subtipo tipo células B ativadas (ABC-DLBCL), em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de um inibidor de Btk irreversível em uma quantidade de 300 mg/dia até, e incluindo, 1000 mg/dia. Se pensa que o subtipo ABC do linfoma difuso de grandes células B (ABC-DLBCL) surge de células B pós-centro germinativo que são interrompidas durante a diferenciação plasmática. O subtipo ABC de DLBCL (ABC-DLBCL) é responsável por aproximadamente 30% dos diagnósticos totais de DLBCL. É considerado o menos curável dos subtipos moleculares de DLBCL e, como tal, os pacientes diagnosticados com o ABC-DLBCL exibem tipicamente taxas de sobrevivência significativamente reduzidas em comparação com indivíduos com outros tipos de DLCBL. ABC-DLBCL está o mais comumente associado a translocações cromossomais desregulando o principal regulador do centro germinativo BCL6 e com mutações inativando o gene PRDM1, que codifica um repressor transcricional requerido para diferenciação de células plasmáticas.

[0073] Uma via de sinalização particularmente relevante na patogênese de ABC-DLBCL é aquela mediada pelo complexo de transcrição fator nuclear (NF)-KB. A família de NF-KB compreende 5 membros (p50, p52, p65, c-rel e RelB) que formam homo- e heterodímeros e funcionam como fatores transcricionais para mediar uma variedade de respostas de proliferação, apoptose, inflamatórias e imunes e são críticos para desenvolvimento e sobrevivência normais de células B. NF-KB é amplamente usado por células eucarióticas como um regulador de genes que controlam a proliferação de células e sobrevivência de células. Como tal, muitos tipos diferentes de tumores humanos têm NF-kB mal regulado; isto é, NF-kB está constitutivamente ativo. NF-kB ativo liga a expressão de genes que mantêm a célula a proliferar e protege a célula de condições que de outro modo fariam com que ela morresse através de apoptose.

[0074] A dependência de ABC DLBCLs em NF-kB depende de uma via de sinalização a montante da cinase IkB compreendida por CARD11, BCL10 e MALT1 (o complexo CBM). A interferência com a via CBM extingue a sinalização de NF-kB em células ABC DLBCL e induz a apoptose. A base molecular para a atividade constitutiva da via NF-kB é um assunto de investigação corrente, mas algumas alterações ao genoma de ABC DLBCLs invocam claramente esta via. Por exemplo, mutações somáticas do domínio em bobina enrolada de CARD11 em DLBCL tornam esta proteína da estrutura de sinalização capaz de nuclear espontaneamente a interação proteína-proteína com MALT1 eBCL10, causando atividade de IKK e ativação de NF-kB. A atividade constitutiva da via de sinalização de receptores de células B foi implicada na ativação de NF-kB em ABC DLBCLs com CARD11 de tipo selvagem, e isto está associado a mutações dentro das caudas citoplasmáticas das subunidades de receptores de células B CD79A e CD79B. As mutações ativantes oncogênicas no adaptador de sinalização MYD88 ativam NF-kB e sinergizam com a sinalização de receptores de células B na sustentação da sobrevivência de células ABC DLBCL. Adicionalmente, as mutações inativantes em um regulador negativo da via NF-kB, A20, ocorrem quase exclusivamente em ABC DLBCL.

[0075] De fato, alterações genéticas afetando múltiplos componentes da via de sinalização NF-KB foram recentemente identificadas em mais do que 50% dos pacientes com ABC-DLBCL, onde estas lesões promovem a ativação constitutiva de NF-kB, contribuindo deste modo para o crescimento de linfomas. Estas incluem mutações de CARD11 (~10% dos casos), uma proteína da estrutura citoplasmática específica de linfócitos—em conjunto com MALT1 e BCL10—forma o signalossomo BCR, que transmite sinais dos receptores de antígeno para os mediadores a jusante da ativação de NF-kB. Uma fração ainda maior de casos (~30%) transporta lesões genéticas bialélicas inativando o regulador negativo de NF-kB A20. Adicionalmente, níveis elevados de expressão de genes alvo de NF-kB foram observados em amostras tumorais de ABC-DLBCL. Ver, p.ex., U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194: 1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319: 1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459: 712-721; e L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139: 573-586.

[0076] As células DLBCL do subtipo ABC, tais como OCI-Ly10, têm sinalização ativa crônica de BCR e são muito sensíveis ao inibidor de Btk descrito aqui. O inibidor de Btk irreversível descrito aqui inibe potentemente e irreversivelmente o crescimento de OCI-Ly10 (EC50 exposição contínua = 10 nM, EC50 pulso de 1 hora = 50 nM). Adicionalmente, a indução da apoptose, como mostrada por ativação da caspase, citometria de fluxo com Anexina-V e aumento na fração sub- G0, é observada em OCILy10. As células tanto sensíveis como resistentes expressam Btk a níveis similares, e o local ativo de Btk está totalmente ocupado pelo inibidor em ambas como mostrado usando uma sonda de afinidade fluorescentemente marcada. É mostrado que as células OCI-Ly10 têm sinalização cronicamente ativa de BCR para NF-kB que é dependentemente da dose inibida pelos inibidores de Btk descritos aqui. A atividade dos inibidores de Btk nas linhas de células estudadas aqui é também caracterizada por comparação de perfis de transdução do sinal (Btk, PLCY, ERK, NF-kB, AKT), perfis de secreção de citocinas e perfis de expressão de mRNA, tanto com e sem estimulação de BCR, e diferenças significativas observadas em estes perfis que levam a biomarcadores clínicos que identificam as populações de pacientes sensíveis ao tratamento com inibidor de Btk. Ver Patente dos E.U.A. No. 7,711,492 e Staudt et al., Nature, Vol. 463, 7 jan., 2010, pp. 88-92, os conteúdos dos quais são incorporados por referência na sua totalidade.

Linfoma Folicular

[0077] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma folicular em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma folicular recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0078] Como usado aqui, o termo "linfoma folicular" se refere a qualquer um de vários tipos de linfoma não Hodgkin nos quais as células linfomatosas estão agrupadas em nódulos ou folículos. O termo folicular é usado porque as células tendem a crescer em um padrão circular, ou nodular, em linfonodos. A idade média para pessoas com este linfoma é cerca de 60.

CLL/SLL

[0079] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um CLL ou SLL em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um CLL ou SLL recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0080] A leucemia linfocítica crônica e o linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL) são comumente pensados como a mesma doença com manifestações ligeiramente diferentes. Onde as células cancerígenas se juntam determina se é chamado CLL ou SLL. Quando as células cancerígenas são maioritariamente encontradas nos linfonodos, estruturas em forma de feijão-lima do sistema linfático (um sistema maioritariamente de vasos minúsculos encontrado no corpo), é chamado SLL. O SLL é responsável por cerca de 5% a 10% de todos os linfomas. Quando a maioria das células cancerígenas está na corrente sanguínea e na medula óssea é chamado CLL.

[0081] Tanto a CLL como o SLL são doenças de crescimento lento, embora CLL, que é muito mais comum, tenda a crescer mais lentamente. CLL e SLL são tratados do mesmo modo. Não são usualmente considerados curáveis com tratamentos-padrão, mas, dependendo da etapa e taxa de crescimento da doença, a maioria dos pacientes vive mais tempo do que 10 anos. Ocasionalmente ao longo do tempo, estes linfomas de crescimento lento podem se transformar em um tipo mais agressivo de linfoma.

[0082] A leucemia linfoide crônica (CLL) é o tipo de leucemia mais comum. É estimado que 100.760 pessoas nos Estados Unidos estejam vivendo com ou estejam em remissão de CLL. A maioria (>75%) das pessoas recém-diagnosticadas com CLL tem mais do que 50 anos. O tratamento corrente da CLL se foca no controle da doença e seus sintomas ao invés de em uma cura direta. A CLL é tratada por quimioterapia, terapia de radiação, terapia biológica ou transplante de medula óssea. Os sintomas são por vezes tratados cirurgicamente (remoção por esplenectomia de baço alargado) ou por terapia de radiação ("redução do volume" de linfonodos inchados). Embora a CLL progrida lentamente na maioria dos casos é considerada geralmente incurável. Certas CLLs são classificadas como elevado risco. Como usado aqui, "CLL de elevado risco" significa CLL caracterizada por pelo menos um dos seguintes 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) IgVH não mutado em conjunto com ZAP-70+ e/ou CD38+; ou 4) trissomia 12.

[0083] O tratamento da CLL é tipicamente administrado quando os sintomas clínicos ou contagens sanguíneas do paciente indicam que a doença progrediu até um ponto onde pode afetar a qualidade de vida do paciente.

[0084] A leucemia linfocítica pequena (SLL) é muito similar à CLL descrito supra e é também um câncer de células B. Na SLL, os linfócitos anormais afetam maioritariamente os linfonodos. No entanto, na CLL, as células anormais afetam maioritariamente o sangue e a medula óssea. O baço pode ser afetado em ambas as condições. A SLL é responsável por cerca de 1 em 25 de todos os casos de linfoma não Hodgkin. Pode ocorrer em qualquer momento da idade adulta jovem até à velhice, mas é rara sob a idade de 50. A SLL é considerada um linfoma indolente. Isto significa que a doença progride muito lentamente, e os pacientes tendem a viver muito anos após diagnóstico. No entanto, a maioria dos pacientes é diagnosticada com doença avançada e, embora a SLL responda bem a uma variedade de fármacos de quimioterapia, é geralmente considerada como sendo incurável. Embora alguns cânceres tendam a ocorrer mais frequentemente em um gênero ou no outro, casos e mortes devido a SLL estão uniformemente divididos entre homens e mulheres. A idade média aquando do diagnóstico é 60 anos.

[0085] Embora a SLL seja indolente é persistentemente progressiva. O padrão usual desta doença é um de elevadas taxas de resposta à terapia de radiação e/ou quimioterapia, com um período de remissão da doença. Isto é seguido meses ou anos depois por uma recidiva inevitável. O retratamento leva a uma resposta novamente, mas novamente a doença recidivará. Isto significa que, embora o prognóstico a curto prazo da SLL seja bastante bom, ao longo do tempo, muitos pacientes desenvolvem complicações fatais de doença recorrente. Considerando a idade dos indivíduos tipicamente diagnosticados com CLL e SLL existe uma necessidade na técnica de um tratamento simples e eficaz da doença com efeitos secundários mínimos que não prejudiquem a qualidade de vida do paciente. A presente invenção preenche esta necessidade de longa data na técnica.

Linfoma de Células do Manto

[0086] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um Linfoma de células do manto em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um Linfoma de células do manto recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0087] Como usado aqui, o termo "Linfoma de células do manto" se refere a um subtipo de linfoma de células B, devido a uma célula B do centro pré-germinativo ingênua quanto a antígeno positiva quanto a CD5 dentro da zona do manto que rodeia folículos normais do centro germinativo. As células MCL sobre-expressam geralmente ciclina D1 devido a uma translocação cromossomal t(11:14) no DNA. Mais especificamente, a translocação é em t(11;14)(q13;q32). Somente cerca de 5% dos linfomas são deste tipo. As células são pequenas a médias em tamanho. Os homens são afetados o mais frequentemente. A idade média dos pacientes está nos 60s iniciais. O linfoma está usualmente disseminado quando é diagnosticado, envolvendo linfonodos, medula óssea e, muito frequentemente, o baço. O linfoma de células do manto não é um linfoma que cresce muito rapidamente, mas é difícil de tratar.

Linfoma de Células B da Zona Marginal

[0088] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de células B da zona marginal em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de células B da zona marginal recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0089] Como usado aqui, o termo "linfoma de células B da zona marginal" se refere a um grupo de neoplasmas de células B relacionados que envolvem os tecidos linfoides na zona marginal, a área irregular fora da zona do manto folicular. Os linfomas da zona marginal são responsáveis por cerca de 5% a 10% dos linfomas. As células em estes linfomas parecem pequenas sob o microscópio. Existem 3 tipos principais de linfomas da zona marginal incluindo linfomas de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal e linfoma esplênico da zona marginal.

MALT

[0090] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um MALT em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um MALT recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0091] O termo "linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT)", como usado aqui, se refere a manifestações extranodais de linfomas da zona marginal. A maioria dos linfomas MALT é um grau baixo, embora uma minoria se manifeste inicialmente como linfoma não Hodgkin (NHL) de grau intermédio ou evolua a partir da forma de baixo grau. A maioria dos linfomas MALT ocorre no estômago, e aproximadamente 70% dos linfomas MALT gástricos estão associados à infeção por Helicobacter pylori. Várias anormalidades citogenéticas foram identificadas, sendo as mais comuns trissomia 3 ou t(11;18). Muitos destes outros linfomas MALT foram também ligados a infeções com bactérias ou vírus. A idade média de pacientes com linfoma MALT é cerca de 60.

Linfoma de Células B da Zona Marginal Nodal

[0092] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de células B da zona marginal nodal em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de células B da zona marginal nodal recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0093] O termo "linfoma de células B da zona marginal nodal" se refere a um linfoma de células B indolente que é encontrado maioritariamente nos linfonodos. A doença é rara e é somente responsável por 1% de todos os Linfomas Não Hodgkin (NHL). É o mais comumente diagnosticado em pacientes mais velhos, com mulheres mais suscetíveis do que homens. A doença é classificada como um linfoma da zona marginal porque a mutação ocorre na zona marginal das células B. Devido ao seu confinamento nos linfonodos, esta doença é também classificada como nodal.

Linfoma Esplênico de Células B da Zona Marginal

[0094] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma esplênico de células B da zona marginal em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma esplênico de células B da zona marginal recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0095] O termo "linfoma esplênico de células B da zona marginal" se refere a linfoma de pequenas células B de baixo grau específico que está incorporado na classificação da Organização Mundial de Saúde. As características são esplenomegalia, linfocitose moderada com morfologia vilosa, padrão intrassinusoidal de envolvimento de vários órgãos, especialmente medula óssea e ciclo indolente relativo. Progressão tumoral com aumento de formas blásticas e comportamento agressivo são observados em uma minoria dos pacientes. Estudos moleculares e citogenéticos mostraram resultados heterogêneos provavelmente devido à ausência de critérios de diagnóstico padronizados.

Linfoma de Burkitt

[0096] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de Burkitt em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um linfoma de Burkitt recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[0097] O termo "linfoma de Burkitt" se refere a um tipo de Linfoma Não Hodgkin (NHL) que afeta comumente as crianças. É um tipo altamente agressivo de linfoma de células B que começa frequentemente e envolve partes corporais diferentes de linfonodos. Apesar da sua natureza de crescimento rápido, o linfoma de Burkitt é frequentemente curável com terapias intensivas modernas. Existem dois tipos amplos de linfoma de Burkitt - as variedades esporádicas e endêmicas:

[0098] Linfoma de Burkitt endêmico: A doença envolve crianças muito mais do que adultos e está relacionada com infeção pelo Vírus de Epstein-Barr (EBV) em 95% dos casos. Ocorre maioritariamente na África equatorial, onde cerca de metade de todos os cânceres da infância são linfoma de Burkitt. Tem caracteristicamente uma elevada probabilidade de envolver a queixada, uma característica algo distintiva que é rara em Burkitt esporádico. Envolve também comumente o abdômen.

[0099] Linfoma de Burkitt esporádico: O tipo de linfoma de Burkitt que afeta o resto do mundo, incluindo Europa e as Américas, é o tipo esporádico. Aqui também é maioritariamente uma doença em crianças. A ligação entre o Vírus de Epstein-Barr (EBV) não é tão forte como com a variedade endêmica, embora evidência direta de infeção com EBV esteja presente em um de cinco pacientes. Mais do que o envolvimento de linfonodos é o abdômen que é notavelmente afetado em mais do que 90% das crianças. O envolvimento da medula óssea é mais comum do que na variedade esporádica.

Macroglobulinemia de Waldenstrom

[00100] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de uma macroglobulinemia de Waldenstrom em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de uma macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante ou refratária em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[00101] O termo "macroglobulinemia de Waldenstrom", também conhecido como linfoma linfoplasmacítico, é câncer envolvendo um subtipo de glóbulos brancos chamados linfócitos. É caracterizada por uma proliferação clonal descontrolada de linfócitos B terminalmente diferenciados. É também caracterizada pelas células do linfoma produzindo um anticorpo chamado imunoglobulina M (IgM). Os anticorpos IgM circulam no sangue em grandes quantidades e fazem com que a parte líquida do sangue engrosse, como xarope. Isto pode levar a fluxo sanguíneo diminuído para muitos órgãos, o que podem causar problemas com a visão (devido à fraca circulação nos vasos sanguíneos nas traseiras dos olhos) e problemas neurológicos (tais como dor de cabeça, tontura e confusão) causados por fraco fluxo sanguíneo dentro do cérebro. Outros sintomas podem incluir sensação de cansaço e fraqueza e uma tendência para sangrar facilmente. A etiologia subjacente não é totalmente entendida mas um número de fatores de riscos foi identificado, incluindo o lócus 6p21.3 no cromossomo 6. Existe um aumento de risco de 2 a 3 vezes de desenvolver WM em pessoas com um historial pessoal de doenças autoimunes com autoanticorpos e riscos particularmente elevados associados à hepatite, vírus da imunodeficiência humana e rickettsiose.

Mieloma Múltiplo

[00102] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um mieloma em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um mieloma recidivante ou refratário em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[00103] O mieloma múltiplo, também conhecido como MM, mieloma, mieloma de células plasmáticas ou como doença de Kahler (após Otto Kahler), é um câncer dos glóbulos brancos conhecidos como células plasmáticas. Um tipo de célula B, as células plasmáticas são uma parte crucial do sistema imune responsáveis pela produção de anticorpos em humanos e outros vertebrados. São produzidas na medula óssea e são transportadas através do sistema linfático.

Leucemia

[00104] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de uma leucemia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. É adicionalmente divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de uma leucemia recidivante ou refratária em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1.

[00105] A leucemia é um câncer do sangue ou medula óssea caracterizado por um aumento anormal de células sanguíneas, usualmente leucócitos (glóbulos brancos). A leucemia é um termo amplo abrangendo um espectro de doenças. A primeira divisão é entre formas agudas e crônicas: (i) a leucemia aguda é caracterizada pelo aumento rápido de células sanguíneas imaturas. Este apinhamento torna a medula óssea incapaz de produzir células sanguíneas saudáveis. Tratamento imediato é requerido na leucemia aguda devido à progressão e acúmulo rápidos das células malignas, que extravasam depois para a corrente sanguínea e se disseminam para outros órgãos do corpo. As formas agudas de leucemia são as formas mais comuns de leucemia em crianças; (ii) a leucemia crônica é distinguida pelo acúmulo excessivo de glóbulos brancos relativamente maduros, mas ainda anormais. Tomando tipicamente meses ou anos para progredir, as células são produzidas a uma taxa muito mais elevada do que células normais, resultando em muitos glóbulos brancos anormais no sangue. A leucemia crônica ocorre maioritariamente em pessoas mais velhas, mas pode teoricamente ocorrer em qualquer grupo etário. Adicionalmente, as doenças são subdivididas de acordo com que tipo de célula sanguínea é afetado. Esta divisão divide as leucemias em leucemias linfoblásticas ou linfocíticas e leucemias mieloides ou mielógenas: (i) leucemias linfoblásticas ou linfocíticas, a mudança cancerígena tem lugar em um tipo de célula da medula que procede normalmente para formar linfócitos, que são células do sistema imune que atacam as infeções; (ii) leucemias mieloides ou mielógenas, a mudança cancerígena tem lugar em um tipo de célula da medula que procede normalmente para formar glóbulos vermelhos, alguns outros tipos de glóbulos brancos e plaquetas.

[00106] Dentro destas categorias principais existem várias subcategorias incluindo, mas não se limitando a, Leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (BALL precursora; também chamada leucemia B-linfoblástica precursora), Leucemia mielógena aguda (AML), Leucemia mielógena crônica (CML) e Leucemia de células pilosas (HLC). Conformemente, é divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de Leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (B-ALL precursora; também chamada leucemia B- linfoblástica precursora), Leucemia mielógena aguda (AML), Leucemia mielógena crônica (CML) ou Leucemia de células pilosas (HLC) em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma quantidade do Composto 1. Em algumas modalidades, a leucemia é uma leucemia recidivante ou refratária. Em algumas modalidades, a leucemia é uma Leucemia linfoblástica aguda (ALL) recidivante ou refratária, leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (B-ALL precursora; também chamada leucemia B- linfoblástica precursora) recidivante ou refratária, Leucemia mielógena aguda (AML) recidivante ou refratária, Leucemia mielógena crônica (CML) recidivante ou refratária ou Leucemia de células pilosas (HLC) recidivante ou refratária.

[00107] Sintomas, testes de diagnóstico e testes de prognóstico para cada uma das condições acima mencionadas são conhecidos. Ver, p.ex., Harrison's Principles of Internal Medicine©, 16a ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3 (24) e sistema de classificação "Revised European American Lymphoma" (REAL) (ver, p.ex., o website mantido pelo National Cancer Institute).

[00108] Um número de modelos animais de é útil para estabelecimento de uma gama de doses terapeuticamente eficazes de compostos inibidores de Btk irreversíveis, tais como o Composto 1, para tratamento de qualquer uma das doenças anteriores.

[00109] A eficácia terapêutica do Composto 1 para qualquer uma das doenças anteriores pode ser otimizada durante um ciclo de tratamento. Por exemplo, um sujeito sendo tratado pode ser submetido a uma avaliação de diagnóstico para correlacionar o alívio de sintomas ou patologias da doença com a inibição da atividade de Btk in vivo alcançada por administração de uma dada dose do Composto 1. Ensaios celulares conhecidos na técnica podem ser usados para se determinar a atividade in vivo de Btk na presença ou ausência de um inibidor de Btk irreversível. Por exemplo, uma vez que a Btk ativada está fosforilada na tirosina 223 (Y223) e tirosina 551 (Y551), a coloração imunocitoquímica fosfo-específica de células positivas quanto a P-Y223 ou P-Y551 pode ser usada para detectar ou quantificar ativação de Btk em uma população de células (p.ex., por análise FACS de células coloridas vs não coloridas). Ver, p.ex., Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96: 2221-2226. Assim, a quantidade do composto inibidor de Btk que é administrado a um sujeito pode ser aumentada ou diminuída como necessário de modo a se manter um nível de inibição de Btk ótimo para tratamento do estado de doença do sujeito.

[00110] O Composto 1 inibe irreversivelmente a Btk e pode ser usado para tratar mamíferos sofrendo de condições ou doenças dependentes da tirosina cinase de Bruton ou mediadas pela tirosina cinase de Bruton, incluindo, mas não se limitando a, câncer, doenças autoimunes e outras inflamatórias. O Composto 1 tem mostrado eficácia em uma ampla variedade de doenças e condições que são descritas aqui.

[00111] Em algumas modalidades, o Composto 1 é usado para a fabricação de um medicamento para tratamento de qualquer uma das condições anteriores (p.ex., doenças autoimunes, doenças inflamatórias, disfunções de alergia, disfunções proliferativas de células B ou disfunções tromboembólicas).

Composto 1 e Seus Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[00112] O composto inibidor de Btk descrito aqui (i.e., Composto 1) é seletivo para Btk e cinases tendo um resíduo de cisteína em uma posição da sequência de aminoácidos da tirosina cinase que é homóloga com a posição da sequência de aminoácidos da cisteína 481 em Btk. O composto inibidor de Btk pode formar uma ligação covalente com Cys 481 de Btk (p.ex., através de uma reação de Michael).

[00113] O "Composto 1" ou "1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona" ou "1-{(3R)- 3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1- il}prop-2-en-1-ona" ou "2-Propen-1-ona, 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil-" ou ibrutinibe ou qualquer outro nome adequado se refere ao composto com a seguinte estrutura:

[00114] Uma ampla variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis é formada a partir do Composto 1 e inclui: - sais de adição ácida formados por reação do Composto 1 com um ácido orgânico, que inclui ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos alcanoicos de hidroxila, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, ácidos de amino, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares; - sais de adição ácidos formados por reação do Composto 1 com um ácido inorgânico, que inclui ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso e similares.

[00115] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" em referência ao Composto 1 se refere a um sal do Composto 1, que não causa irritação significativa a um mamífero ao qual é administrado e não anula substancialmente a atividade biológica e propriedades do composto.

[00116] Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente (solvatos). Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de formação ou isolamento do produto, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, metanol, éter de metila e terc-butila (MTBE), éter de di-isopropila (DIPE), acetato de etila, acetato de isopropila, álcool de isopropila, cetona de metilisobutila (MIBK), cetila de metiletila (MEK), acetona, nitrometano, tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrila e similares. Em um aspecto, os solvatos são formados usando, mas não se limitando a, solvente(s) de Classe 3. As categorias de solventes são definidas, por exemplo, na International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents", Q3C(R3), (novembro 2005). Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou os alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Em algumas modalidades, os solvatos do Composto 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. Em algumas modalidades, os solvatos do Composto 1 são anidros. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, existem em forma não solvatada. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, existem em forma não solvatada e são anidros.

[00117] Em ainda outras modalidades, o Composto 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é preparado em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, fase amorfa, formas cristalinas, formas moídas e formas nanoparticuladas. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é amorfo. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é amorfo e anidro. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é cristalino. Em algumas modalidades, o Composto 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é cristalino e anidro.

[00118] Em algumas modalidades, o Composto 1 é preparado como delineado na Patente dos E.U.A. no. 7,514,444.

Certa Terminologia

[00119] A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como é comumente entendido por um perito na técnica à qual o assunto reivindicado pertence. É para ser entendido que a descrição geral anterior e a seguinte descrição detalhada são exemplificativas e explicativas somente e não são restritivas de qualquer assunto reivindicado. Em este pedido, o uso do singular inclui o plural a não ser que especificamente apresentado de outro modo. Tem de ser notado que, como usadas na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Em este pedido, o uso de "ou" significa "e/ou" a não ser que apresentado de outro modo. Além do mais, o uso do termo "incluindo" bem como outras formas, tais como "incluem", "inclui" e "incluído", não é limitante.

[00120] Os cabeçalhos das seções usados são para propósitos organizacionais somente e não são para ser interpretados como limitando o assunto descrito. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados no pedido incluindo, mas não se limitando a, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros, manuais e tratados são deste modo expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer propósito.

[00121] O termo "cerca de" quando usado antes de um valor numérico indica que o valor pode variar dentro de uma gama razoável, tal como dentro de ± 10%, ± 5% ou ± 1% do valor apresentado.

[00122] Como usado aqui, o termo "compreendendo" se destina a significar que as composições e métodos, etc., incluem os elementos recitados, mas não excluem outros. "Consistindo essencialmente em", quando usado para definir composições e métodos, deverá significar excluindo outros elementos de qualquer significância essencial à combinação para o uso pretendido, mas não excluindo elementos que não afetam materialmente a(s) característica(s) das composições ou métodos. "Consistindo em" deverá significar excluindo elementos não especificamente recitados. As modalidades definidas por cada um destes termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.

[00123] O termo "aceitável" ou "farmaceuticamente aceitável", no que refere-se a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não tendo efeito prejudicial persistente na saúde geral do sujeito sendo tratado ou não anula a atividade biológica ou propriedades do composto e é relativamente não tóxico.

[00124] Como usado aqui, o termo "agonista" se refere a um composto, a presença do qual resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é a mesma que a atividade biológica resultando da presença de um ligante ocorrendo naturalmente para a proteína, tal como, por exemplo, Btk.

[00125] Como usado aqui, o termo "agonista parcial" se refere a um composto a presença do qual resulta em uma atividade biológica de uma proteína que é do mesmo tipo que resultando da presença de um ligante ocorrendo naturalmente para a proteína, mas de uma magnitude menor.

[00126] Como usado aqui, o termo "antagonista" se refere a um composto, a presença do qual resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade biológica de uma proteína. Em certas modalidades, a presença de um antagonista resulta em inibição completa de uma atividade biológica de uma proteína, tal como, por exemplo, Btk. Em certas modalidades, um antagonista é um inibidor.

[00127] Como usada aqui, "melhoria" dos sintomas de uma doença, disfunção ou condição particular por administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer atenuação da gravidade, atraso no início, abrandamento da progressão ou encurtamento da duração, permanente ou temporário, duradouro ou transiente que possa ser atribuído ou associado à administração do composto ou composição.

[00128] "Biodisponibilidade" se refere à percentagem de Composto 1 doseado que é administrado à circulação geral do animal ou humano sendo estudado. A exposição total (AUC(0-~)) de um fármaco quando administrado intravenosamente é usualmente definida como 100% biodisponível (F%). "Biodisponibilidade oral" se refere à extensão à qual o Composto 1 é absorvido na circulação geral quando a composição farmacêutica é tomada oralmente em comparação com injeção intravenosa.

[00129] "Concentração no plasma sanguíneo" se refere à concentração do Composto 1 no componente plasmático do sangue de um sujeito. É entendido que a concentração plasmática do Composto 1 pode variar significativamente entre sujeitos, devido à variabilidade no que refere-se ao metabolismo e/ou interações possíveis com outros agentes terapêuticos. De acordo com uma modalidade divulgada aqui, a concentração no plasma sanguíneo do Composto 1 pode variar de sujeito para sujeito: Do mesmo modo, valores tais como concentração no plasma máxima (Cmáx) ou tempo até se alcançar a concentração no plasma máxima (Tmáx) ou área total sob a curva de concentração no plasma tempo (AUC(o-«)) podem variar de sujeito para sujeito. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir "uma quantidade terapeuticamente eficaz" do Composto 1 pode variar de sujeito para sujeito.

[00130] O termo "tirosina cinase de Bruton", como usado aqui, se refere à tirosina cinase de Bruton de Homo sapiens, como divulgada em, p.ex., Patente dos E.U.A. No. 6,326,469 (No. Acesso GenBank NP_000052).

[00131] Os termos "coadministração" ou similares, como usados aqui, são destinam a englobar administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e se destinam a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou diferente rota de administração ou ao mesmo tempo ou diferentes momentos.

[00132] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como usados aqui, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado que aliviará até alguma medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade da composição incluindo um composto como divulgado aqui requerida para proporcionar uma diminuição clinicamente significativo nos sintomas da doença sem efeitos secundários adversos indevidos. Uma "quantidade eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento da dose. O termo "quantidade terapeuticamente aceitável" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de um composto divulgado aqui é uma quantidade eficaz para alcançar um efeito farmacológico ou melhoria terapêutica desejado sem efeitos secundários adversos indevidos. É entendido que "uma quantidade eficaz" ou "uma quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de sujeito para sujeito, devido a variação no metabolismo do Composto 1, idade, peso, condição geral do sujeito, à condição sendo tratada, à gravidade da condição sendo tratada e ao julgamento do médico prescritor. A título de exemplo somente, as quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por experimentação de rotina, incluindo, mas não se limitado a um ensaio clínico de escalonamento da dose.

[00133] Os termos "intensificar" ou "intensificação" significam aumentar ou prolongar na potência ou duração um efeito desejado. A título de exemplo, "intensificação" do efeito de agentes terapêuticos se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de agentes terapêuticos em durante o tratamento de uma doença, disfunção ou condição. Uma "quantidade eficaz intensificadora", como usada aqui, se refere a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de um agente terapêutico no tratamento de uma doença, disfunção ou condição. Quando usadas em um paciente, as quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e ciclo da doença, disfunção ou condição, terapia prévia, do estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos e ao julgamento do médico assistente.

[00134] Os termos "inibe", "inibindo" ou "inibidor" de uma cinase, como usados aqui, se referem à inibição da atividade enzimática de fosfotransferase.

[00135] O termo "inibidor irreversível", como usado aqui, se refere a um composto que, após contato com uma proteína alvo (p.ex., uma cinase) causa a formação de uma nova ligação covalente com a ou dentro da proteína, por meio do que uma ou mais das atividades biológicas da proteína alvo (p.ex., atividade de fosfotransferase) são diminuídas ou abolidas independentemente da presença ou ausência subsequente do inibidor irreversível.

[00136] O termo "inibidor de Btk irreversível", como usado aqui, se refere a um inibidor de Btk que consegue formar uma ligação covalente com o resíduo de aminoácido de Btk. Em uma modalidade, o inibidor irreversível de Btk pode formar uma ligação covalente com um resíduo de Cys de Btk; em modalidades particulares, o inibidor irreversível pode formar uma ligação covalente com um resíduo Cys 481 (ou um seu homólogo) de Btk ou um resíduo de cisteína na posição correspondente homóloga de outra tirosina cinase.

[00137] O termo "modular", como usado aqui, significa interagir com um alvo diretamente ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, a título de exemplo somente, intensificar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou prolongar a atividade do alvo.

[00138] Como usado aqui, o termo "modulador" se refere a um composto que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de uma molécula em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor previne completamente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude da pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades, a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorra na ausência do modulador.

[00139] O termo "quantidade profilaticamente eficaz", como usado aqui, se refere aquela quantidade de uma composição aplicada a um paciente que aliviará até alguma medida um ou mais dos sintomas de uma doença, condição ou disfunção sendo tratada. Em tais aplicações profiláticas, tais quantidades podem depender do estado de saúde, peso do paciente e similares. É considerado bem dentro da perícia da técnica determinar tais quantidades profilaticamente eficazes por experimentação de rotina, incluindo, mas não se limitando a, um ensaio clínico de escalonamento da dose.

[00140] O termo "indivíduo", "sujeito" ou "paciente", como usado aqui, se refere a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experiência. A título de exemplo somente, um sujeito pode ser, mas não está limitado a, um mamífero incluindo, mas não se limitando a, um ser humano.

[00141] O termo "granulação úmida", como usado aqui, se refere à formação de grânulos usando um líquido de granulação (água, solvente orgânico ou uma solução).

[00142] O termo "granulação seca", se/como usado aqui, se refere à formação de grânulos sem usar um líquido de granulação (água, solvente orgânico ou uma solução).

[00143] O termo "formulação em comprimido sólido de elevada carga", como usado aqui, se refere a uma formulação em comprimido sólido compreendendo pelo menos 60% p/p de ibrutinibe por comprimido.

[00144] Como usada aqui, a IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que alcança uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como inibição de Btk, em um ensaio que mede tal resposta.

[00145] Como usada aqui, EC50 se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que provoca uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste particular. Composições/Formulações Farmacêuticas

[00146] Uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica, como usada aqui, se refere a uma mistura do Composto 1 com outros componentes químicos, tais como transportadores, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um mamífero. Os compostos podem ser usados unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.

[00147] O termo "combinação farmacêutica", como usado aqui, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui combinações tanto fixas como não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, p.ex., o Composto 1 e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, p.ex., o Composto 1 e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites de tempo intervenientes específicos, em que tal administração proporciona níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica à terapia de cocktail, p.ex., a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[00148] Em algumas modalidades, o Composto 1 cristalino é incorporado em composições farmacêuticas para proporcionar formas de dosagens orais sólidas, tais como pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações de liberação imediata e controlada mista.

[00149] Em algumas modalidades, o diluente é selecionado do grupo consistindo em lactose, sacarose (p.ex., Dipac®), dextrose, dextratos, maltodextrina, manitol, xilitol (p.ex., Xylitab®), sorbitol, ciclodextrinas, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados, celulose, celulose microcristalina (p.ex., Avicel®), microcelulose e talco.

[00150] Em um aspecto, uma formulação de elevada carga de ibrutinibe pode ser vantajosa pois permitiria a administração de um comprimido por dose. Correntemente, o ibrutinibe pode ser usado na clínica a uma dose de 420 mg ou 560 mg (que pode ser administrada oralmente em três ou quatro cápsulas compreendendo 140 mg de ibrutinibe por cápsula) e consequentemente formulações em comprimido de elevada carga seriam benéficas. No entanto, formulações em comprimido de elevada carga que cumprem propriedades farmaceuticamente aceitáveis tais como compressibilidade, compatibilidade, fluidez do granulado, densidade do granulado, integridade durante a fabricação, transporte e armazenamento adequados, propriedades de dureza, estabilidade, capacidade de deglutição e desintegração apropriadas quando administradas são consideravelmente mais difíceis de preparar do que formações em cápsulas devido à quantia/quantidade limitada de excipientes que podem ser usados para ajustar as propriedades dos comprimidos. Adicionalmente, as formulações em comprimidos tendem a ter Cmáx menor em comparação com as formulações em cápsulas devido ao processo da sua desintegração e absorção após administração, especialmente para o ibrutinibe que tem uma solubilidade em água muito baixa. É desafiante preparar formulações em comprimidos de elevada carga de ibrutinibe que possuam tanto propriedades farmaceuticamente aceitáveis como propriedades PK desejadas, tais como uma Cmáx elevada, comparável ou suficiente.

[00151] No que refere-se à capacidade de deglutição pode ser uma vantagem da presente invenção que a composição farmacêutica (p.ex., formulação farmacêutica em comprimido de elevada carga) tenha boa capacidade de deglutição (p.ex., em pacientes idosos também), apesar do fato de que o ingrediente ativo real (ibrutinibe) é maior (p.ex., 420 mg ou 560 mg em comparação com o produto de cápsula de 140 mg que é assunto da aprovação corrente pela FDA). A razão por isto pode estar ligada ao tamanho/dimensões da formulação farmacêutica (p.ex., comprimido de elevada carga), que podem ser comparáveis (ou favoráveis) quando comparados com o produto de cápsula de 140 mg conhecido. Por exemplo, em um aspecto, a formulação em comprimido pode ter uma certa dimensão. Quando se consideram as dimensões, a cápsula que está correntemente aprovada na FDA dos EUA tem um comprimento de cerca de 21,7 mm e uma espessura de cerca de 7,6 mm. A espessura da cápsula é uniforme dado a sua forma cilíndrica. No entanto, com comprimidos são dados uma largura e espessura, tendo em vista a forma não cilíndrica. Ao invés, a forma do comprimido é um retângulo oblongo ou elongado (ou mesmo uma forma oval ou um círculo se as dimensões permitirem, p.ex., se a circunferência tiver menos do que 15 mm, por exemplo menos do que 10 mm), tendo assim as seguintes dimensões: um comprimento (sendo a dimensão maior; que é a medição da distância mais longa entre uma extremidade da superfície do retângulo oblongo/elongado à outra, contanto que a distância seja paralela às extremidades lineares mais longas da referida superfície do retângulo oblongo/elongado; pode ser também referido como a distância mais longa ao longo do eixo longitudinal); uma largura (que é a medição da maior distância perpendicular ao comprimento da superfície do retângulo oblongo/elongado e no mesmo plano que a referida superfície); e uma espessura (que é similar à "profundidade" do comprimido e é a maior distância a partir da extremidade do topo até à extremidade do fundo do comprimido, perpendicular ao comprimento e à largura e se prolongando para fora do plano da superfície do retângulo oblongo/elongado).

[00152] Assim, para os propósitos aqui (e a não ser que especificado de outro modo), oblongo engloba uma forma retangular elongada, um oval e (quando o comprimento/largura são substancialmente os mesmos) um círculo. No entanto, em algumas modalidades, p.ex., para formulações compreendendo mais do que uma dose de 140 mg de ibrutinibe, em um aspecto, a forma da formulação em comprimido não é um círculo (isto pode ser claro, por exemplo, quando ao comprimento/largura é dada uma dimensão diferente nos exemplos descritos doravante).

[00153] Em um aspecto são proporcionadas formulações em comprimidos como descrito aqui e com dimensões como se seguem: (i) compreendendo 140 mg de ibrutinibe e em que o comprimento é menor do que 10 mm (p.ex., entre 5 e 10 mm, tal como entre 8 e 10 mm, p.ex., cerca de 9 mm), a largura é menor do que 10 mm (p.ex., entre 5 e 10 mm, tal como entre 8 e 10 mm, p.ex., cerca de 9 mm) e a espessura é menor do que 5 mm (p.ex., entre 3 e 5 mm, tal como cerca de 4 ou cerca de 4,5 mm); em um aspecto, uma tal modalidade pode ter dimensões tal que o comprimento e largura sejam substancialmente os mesmos, formando assim um círculo mas igualmente tal forma de comprimido pode ser um retângulo elongado ou oval; (ii) compreendendo 280 mg de ibrutinibe, e em que o comprimento é menor do que 20 mm (p.ex., entre 10 e 20 mm, tal como entre 12 e 20 mm, p.ex., cerca de 15 mm), a largura é menor do que 10 mm (p.ex., entre 5 e 10 mm, tal como entre 8 e 10 mm, p.ex., cerca de 7 mm) e a espessura é menor do que 7 mm (p.ex., entre 4 e 7 mm, tal como cerca de 5 ou cerca de 5,5 mm); em um aspecto, uma tal modalidade pode ser um retângulo elongado ou oval (mas, em um aspecto, não é um círculo); (iii) compreendendo 420 mg de ibrutinibe, e em que o comprimento é menor do que 20 mm (p.ex., entre 10 e 20 mm, tal como entre 15 e 20 mm, p.ex., cerca de 17 ou 17,5 mm), a largura é menor do que 10 mm (p.ex., entre 5 e 10 mm, tal como entre 8 e 10 mm, p.ex., cerca de 7 ou 7,5 mm) e a espessura é menor do que 8 mm (p.ex., entre 4 e 8 mm, tal como cerca de 6 ou cerca de 6,5 mm); em um aspecto, uma tal modalidade pode ser um retângulo elongado ou oval (mas, em um aspecto, não é um círculo); (iv) em que o comprimento é menor do que 20 ou 21 mm (p.ex., entre 12 e 21 mm, tal como entre 14 e 21 mm ou entre 16 e 20 mm, p.ex., cerca de 19 mm), a largura é menor do que 10 mm (p.ex., entre 6 e 10 mm, tal como entre 7 e 9 mm, p.ex., cerca de 8 mm) e a espessura é menor do que 9 mm (p.ex., entre 5 e 9 mm, tal como cerca de 7 ou cerca de 7,5 mm); em um aspecto, as formulações com tais dimensões compreendem 560 mg de ibrutinibe; em um aspecto, tais modalidades podem ser retângulos elongados ou ovais (mas, em um aspecto, não são círculos); (v) em que o comprimento é menor do que 25 mm (p.ex., entre 12 e 25 mm, tal como entre 14 e 25 mm ou entre 16 e 24 mm ou entre 18 e 23 mm, p.ex., cerca de 19 mm, cerca de 21 mm ou cerca de 22 mm), a largura é menor do que 12 mm (p.ex., entre 7 e 12 mm, tal como entre 8 e 11 mm, p.ex., cerca de 8 mm, cerca de 10 mm ou cerca de 10,5 mm) e a espessura é menor do que 9 mm (p.ex., entre 5 e 9 mm, tal como cerca de 6 ou cerca de 6,5 mm); em um aspecto, as formulações com tais dimensões compreendem 560 mg de ibrutinibe, 700 mg de ibrutinibe ou 840 mg de ibrutinibe; em um aspecto, tais modalidades podem ser retângulos elongados ou ovais (mas, em um aspecto, não são círculos).

[00154] Formulações em comprimidos específicas com dimensões podem ser descritas aqui (p.ex., nos exemplos doravante).

[00155] Dado o peso global dos comprimidos, particularmente para as doses de elevada carga, é uma vantagem em termos de capacidade de deglutição que o comprimido tenha dimensões/tamanho relativamente pequenos ou favoráveis.

[00156] Em um aspecto, o peso total de um comprimido está em uma quantidade de cerca de 800 mg (p.ex., para a dose de ibrutinibe de 560 mg). Em outros aspectos, o peso nuclear total do comprimido (sem o revestimento) pode ser: entre cerca de 350 e 450 mg (p.ex., para uma dose de ibrutinibe de 280 mg); entre cerca de 550 e 650 mg (p.ex., para uma dose de ibrutinibe de 420 mg): entre cerca de 700 e 900 mg (p.ex., para uma dose de ibrutinibe de 560 mg); e/ou entre cerca de 1100 e 1300 mg (p.ex., para uma dose de ibrutinibe de 840 mg).

[00157] É um objetivo da invenção proporcionar formulações com uma biodisponibilidade adequada (p.ex., uma biodisponibilidade favorável em comparação com a cápsula já aprovada pela FDA). Consequentemente, em um aspecto, é proporcionada uma formulação na qual: - a GMR (razão média geométrica) varia de 75% a 92% (p.ex., 80 a 85%) para a Cmáx; - a GMR para a AUCúltimo varia de 85% a 110% (p.ex., de 85 a 100% ou 85 a 95%); e/ou - a GMR para a AUCinf (ou AUC/) varia de 80% a 105% (p.ex., de 95 a 105%).

[00158] Tais características se relacionando com a exposição pode ser uma parte de qualquer uma das modalidades divulgadas aqui.

[00159] Em algumas modalidades, o agente desintegrante é selecionado do grupo consistindo em amido natural, um amido pré- gelatinizado, um amido de sódio, celulose metilcristalina, metilcelulose (p.ex., Methocel®), croscarmelose, croscarmelose sódica, carboximetilcelulose sódica reticulada, carboximetilcelulose reticulada, croscarmelose reticulada, amido reticulado tal como glicolato de amido de sódio, polímero reticulado tal como crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, uma argila e uma goma.

[00160] Em algumas modalidades, o ligante é polivinilpirrolidona (p.ex., PVP K15, PVP K19, PVP K25, PVP K30, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 e Povidone® K-12).

[00161] Em algumas modalidades, o tensoativo é lauril sulfato de sódio.

[00162] Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

[00163] Além do mais, as composições farmacêuticas descritas aqui, que incluem o Composto 1, podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, incluindo, mas não se limitando a, formas de dosagens orais sólidas, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, comprimidos, pílulas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações de liberação imediata e liberação controlada mista.

[00164] Em algumas modalidades, as formas de dosagens sólidas divulgadas aqui podem estar na forma de um comprimido, incluindo um comprimido em suspensão, um comprimido de fusão rápida, um comprimido de desintegração após mordida, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou um caplet. Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um comprimido, incluindo, mas não se limitando a, um comprimido de fusão rápida. Adicionalmente, as formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas como uma única cápsula ou em forma de dosagem de múltiplas cápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em dois ou três ou quatro comprimidos.

[00165] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui são preparadas por mistura de partículas do Composto 1 com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de combinação em volume. Quando se referem estas composições de combinação em volume se entende que as partículas do Composto 1 estão dispersas uniformemente ao longo da composição tal que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagens unitárias eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais podem também incluir revestimentos de filme, que se desintegram após ingestão oral ou após contato com diluente.

[00166] As composições ou formulações farmacêuticas descritas aqui podem adicionalmente incluir um agente aromatizante, agente adoçante, corante, antioxidante, conservante ou uma ou mais suas combinações. Em ainda outros aspectos, usando procedimentos de revestimento padrão, tais como aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição (2000), um revestimento de filme é proporcionado em torno da formulação do Composto 1. Em uma modalidade, algumas das ou todas as partículas do Composto 1 são revestidas. Em outra modalidade, algumas das ou todas as partículas do Composto 1 são microencapsuladas. Em ainda outra modalidade, as partículas do Composto 1 não são microencapsuladas e não são revestidas.

[00167] Antioxidantes adequados para uso nas composições ou formulações descritas aqui incluem, por exemplo, p.ex., hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol.

[00168] Deve ser apreciado que existe sobreposição considerável entre aditivos usados nas formas de dosagens sólidas descritas aqui. Assim, os aditivos acima listados devem ser tomados como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas composições ou formulações descritas aqui. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um perito na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.

[00169] Comprimidos prensados são formas de dosagens sólidas preparadas por compactação da combinação em volume das formulações descritas acima. Em várias modalidades, os comprimidos prensados que são desenhados para se dissolverem na boca incluirão um ou mais agentes aromatizantes. Em outras modalidades, os comprimidos prensados incluirão um filme rodeando o comprimido prensado final. Em algumas modalidades, o revestimento de filme pode proporcionar uma liberação retardada do Composto 1 a partir da formulação. Em outras modalidades, o revestimento de filme auxilia no cumprimento pelo paciente (p.ex., revestimentos Opadry® ou revestimento de açúcar). O revestimento de filme incluindo Opadry® varia tipicamente de cerca de 1% a cerca de 3% do peso do comprimido. Em outras modalidades, os comprimidos prensados incluem um ou mais excipientes.

[00170] Em algumas modalidades, as composições ou formulações descritas aqui podem ser formuladas como formas de dosagens orais de liberação retardada revestidas entéricas, i.e., como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica como descrita aqui que utiliza um revestimento entérico para afetar a liberação no intestino delgado do trato gastrointestinal. A forma de dosagem revestida entérica pode ser um comprimido/molde comprimido ou moldado ou extrudado (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pó, péletes, esférulas ou partículas do ingrediente ativo e/ou outros componentes de composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral revestida entérica pode ser também uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo péletes, esférulas ou grânulos do transportador sólido ou da composição, que são eles próprios revestidos ou não revestidos.

[00171] O termo "liberação retardada" como usado aqui se refere à administração tal que a liberação possa ser alcançada em alguma localização geralmente previsível no trato intestinal mais distal do que seria alcançado se não tivessem existido alterações de liberação retardada. Em algumas modalidades, o método para retardamento da liberação é revestimento. Quaisquer revestimentos devem ser aplicados a uma espessura suficiente tal que o revestimento inteiro não se dissolva nos fluidos gastrointestinais a pH abaixo de cerca de 5, mas se dissolva a pH cerca de 5 e acima. É esperado que qualquer polímero aniônico exibindo um perfil de solubilidade dependente do pH possa ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições descritos aqui para se alcançar administração ao trato gastrointestinal inferior. Em algumas modalidades, os polímeros descritos aqui são polímeros carboxílicos aniônicos. Em outras modalidades, os polímeros e suas misturas compatíveis, e algumas das suas propriedades, incluem, mas não estão limitados a:

[00172] Goma-laca, também chamada laca purificada, um produto refinado obtido a partir da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento se dissolve em meios de pH >7;

[00173] Polímeros acrílicos. O desempenho de polímeros acrílicos (maioritariamente sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros metacrílicos e copolímeros de metacrilato de amônio. As séries Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) estão disponíveis como solubilizados em solvente orgânico, dispersão aquosa ou pós secos. As séries Eudragit RL, NE e RS são insolúveis no trato gastrointestinal mas são permeáveis e são usadas maioritariamente para direcionamento colônico. As séries Eudragit E se dissolvem no estômago. As séries Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e se dissolvem no intestino;

[00174] Derivados de Celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: celulose de etila; misturas reacionais de ésteres de acetato parciais de celulose com anidrido ftálico. O desempenho pode ser variado com base no grau e tipo de substituição. O ftalato acetato de celulose (CAP) se dissolve em pH >6. Aquateric (FMC) é um sistema à base de água e é um pseudolátex de CAP seco por pulverização com partículas <1 μm. Outros componente em Aquateric podem incluir pluronics, Tweens e monoglicerídeos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: trimelitato acetato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de celulose de hidroxipropilmetila (HPMCP); succinato de celulose de hidroxipropilmetila (HPMCS); e succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (p.ex., AQOAT (Shin Etsu)). O desempenho pode ser variado com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, HPMCP tais como graus HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F são adequados. O desempenho pode ser variado com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, graus adequados de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose incluem, mas não estão limitados a, AS-LG (LF), que se dissolve a pH 5, AS-MG (MF), que se dissolve a pH 5,5, e AS-HG (HF), que se dissolve a pH mais elevado. Estes polímeros são oferecidos como grânulos ou como pós finos para dispersões aquosas; Ftalato Acetato de Polivinila (PVAP). PVAP se dissolve em pH >5 e é muito menos permeável ao vapor de água e fluidos gástricos.

[00175] Em algumas modalidades, o revestimento pode conter, e usualmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos na técnica. Plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerila), citrato de acetiltrietila (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietileno glicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos graxos, propileno glicol e ftalato de dibutila. Em particular, os polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos conterão 1025% em peso de um plastificante, especialmente ftalato de dibutila, polietileno glicol, citrato de trietila e triacetina. Técnicas de revestimento convencionais tais como pulverização ou revestimento de panela são empregues para se aplicarem revestimentos. A espessura do revestimento tem de ser suficiente para assegurar que a forma de dosagem oral permanece intata até o local desejado de administração tópica no trato intestinal ser alcançado.

[00176] Corantes, desadesivos, tensoativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (p.ex., cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos para além de plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento e para melhorar o desempenho do revestimento e o produto revestido.

[00177] Em outras modalidades, as formulações descritas aqui, que incluem o Composto 1, são administradas usando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de proporcionar um ou mais pulsos de liberação imediata em pontos temporais predeterminados após um tempo de latência controlado ou em locais específicos. Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada conhecidos dos peritos na técnica e são adequados para uso com as formulações descritas aqui. Exemplos de tais sistemas de administração incluem, p.ex., sistemas à base de polímeros, tais como ácido poliláctico e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas não à base de polímeros que são lipídeos, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, tais como mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas à base de peptídeos; revestimentos de cera, formas de dosagens bioerodível, comprimidos comprimidos usando ligantes convencionais e similares. Ver, p.ex., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., pp. 751-753 (2002); Pat. dos E.U.A. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 e 6,932,983, cada um dos quais é especificamente incorporado por referência.

[00178] Em algumas modalidades são proporcionadas formulações farmacêuticas que incluem partículas do Composto 1 e pelo menos um agente dispersante ou agente de suspensão para administração oral a um sujeito. As formulações podem ser um pó e/ou grânulos para suspensão e, após mistura com adição com água, uma suspensão substancialmente uniforme é obtida.

[00179] É para ser apreciado que existe sobreposição entre os aditivos acima listados usados nas dispersões ou suspensões aquosas descritas aqui, dado que um dado aditivo é frequentemente classificado diferentemente por diferentes praticantes na área ou é comumente usado para qualquer uma de várias funções diferentes. Assim, os aditivos acima listados devem ser tomados como meramente exemplificativos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos nas formulações descritas aqui. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um perito na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.

Regimes de Dosagem e Tratamento

[00180] Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 que é administrado a um mamífero é de 300 mg/dia até, e incluindo, 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 que é administrado a um mamífero é de 420 mg/dia até, e incluindo, 840 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 que é administrado a um mamífero é cerca de 420 mg/dia, cerca de 560 mg/dia ou cerca de 840 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 que é administrado a um mamífero é cerca de 420 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 que é administrado a um mamífero é cerca de 560 mg/dia. Em algumas modalidades, a AUC0-24 do Composto 1 é entre cerca de 150 e cerca de 3500 ng*h/mL. Em algumas modalidades, a AUC0-24 do Composto 1 é entre cerca de 500 e cerca de 1100 ng*h/mL. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado oralmente. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado diariamente. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado uma vez diariamente. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado a cada dois dias. Em algumas modalidades, o Composto 1 é uma terapia de manutenção.

[00181] O Composto 1 pode ser usado na preparação de medicamentos para a inibição de Btk ou um seu homólogo, ou para o tratamento de doenças ou condições que beneficiariam, pelo menos em parte, da inibição de Btk ou um seu homólogo, incluindo um sujeito diagnosticado com uma malignidade hematológica. Adicionalmente, um método para tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas aqui em um sujeito com necessidade de tal tratamento envolve administração de composições farmacêuticas contendo o Composto 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente aceitável, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes ao referido sujeito.

[00182] As composições contendo o Composto 1 podem ser administradas para tratamento profilático, terapêutico ou de manutenção. Em algumas modalidades, as composições contendo o Composto 1 são administradas para aplicações terapêuticas (p.ex., administradas a um sujeito diagnosticado com uma malignidade hematológica). Em algumas modalidades, as composições contendo o Composto 1 são administradas para aplicações terapêuticas (p.ex., administradas a um sujeito suscetível a ou de outro modo em risco de desenvolver uma malignidade hematológica). Em algumas modalidades, as composições contendo o Composto 1 são administradas a um paciente que está em remissão como uma terapia de manutenção.

[00183] As quantidades do Composto 1 dependerão do uso (p.ex., terapêutico, profilático ou de manutenção). As quantidades do Composto 1 dependerão da gravidade e ciclo da doença ou condição, terapia prévia, do estado de saúde do paciente, peso e resposta aos fármacos do paciente e ao julgamento do médico assistente. É considerado bem dentro da perícia da técnica determinar tais quantidades terapeuticamente eficazes por experimentação de rotina (incluindo, mas não se limitando a, um ensaio clínico de escalonamento da dose). Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 300 mg/dia até, e incluindo, 1000 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 420 mg/dia até, e incluindo, 840 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 400 mg/dia até, e incluindo, 860 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 360 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 420 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 560 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 840 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 2 mg/kg/dia até, e incluindo, 13 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 2,5 mg/kg/dia até, e incluindo, 8 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 2,5 mg/kg/dia até, e incluindo, 6 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 2,5 mg/kg/dia até, e incluindo, 4 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 2,5 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade do Composto 1 é cerca de 8 mg/kg/dia.

[00184] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui incluem cerca de 140 mg do Composto 1. Em algumas modalidades é preparada uma formulação em comprimido que inclui cerca de 140 mg do Composto 1. Em algumas modalidades, 2, 3, 4 ou 5 das formulações em comprimidos são administradas diariamente. Em algumas modalidades, 3 ou 4 das cápsulas são administradas diariamente. Em algumas modalidades, os comprimidos são administrados uma vez diariamente. Em algumas modalidades, as cápsulas são administradas uma vez diariamente. Em outras modalidades, os comprimidos são administrados múltiplas vezes por dia.

[00185] Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado diariamente. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado a cada dois dias.

[00186] Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado três vezes por dia. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado quatro vezes por dia.

[00187] Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado diariamente até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual. Em algumas modalidades, o Composto 1 é administrado a cada dois dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou escolha individual.

[00188] No caso em que o estado do paciente não melhora, após critério do médico, a administração dos compostos pode ser dada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco sendo administrado pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo período de tempo (i.e., uma "suspensão temporária do fármaco"). A duração da suspensão temporária do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a título de exemplo somente, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante uma suspensão temporária do fármaco pode ser 10%-100%, incluindo, a título de exemplo somente, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.

[00189] Logo que tenha ocorrido melhoria das condições do paciente, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como função dos sintomas, até um nível ao qual a doença, disfunção ou condição seja retida. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente em uma base a longo prazo após qualquer recorrência de sintomas.

[00190] A quantidade de um dado agente que corresponderá a uma tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto particular, a gravidade da doença, a identidade (p.ex., peso) do sujeito ou hospedeiro com necessidade de tratamento, mas pode não obstante ser rotineiramente determinada de um modo conhecido na técnica de acordo com as circunstâncias particulares rodeando o caso, incluindo, p.ex., o agente específico sendo administrado, a rota de administração e o sujeito ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, no entanto, as doses empregues para tratamento de humano adulto estarão tipicamente na gama de 0,02-5000 mg por dia ou de cerca e 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um período de tempo curto) ou a intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.

[00191] As composições ou formulações farmacêuticas descritas aqui podem estar em formas de dosagens unitárias para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos. A dosagem unitária pode estar na forma de um pacote contendo quantidades discretas da formulação. Exemplos não limitantes são comprimidos ou cápsulas empacotados e pós em frascos ou ampolas. As composições em suspensão aquosa podem ser empacotadas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Alternativamente podem ser usados recipientes reutilizáveis de múltiplas doses, caso esse em que é típico incluir um conservante na composição. Em algumas modalidades, cada forma de dosagem unitária compreende 140 mg do Composto 1. Em algumas modalidades é administrada a um indivíduo 1 forma de dosagem unitária por dia. Em algumas modalidades são administradas a um indivíduo 2 formas de dosagens unitárias por dia. Em algumas modalidades são administradas a um indivíduo 3 formas de dosagens unitárias por dia. Em algumas modalidades são administradas a um indivíduo 4 formas de dosagens unitárias por dia.

[00192] As gamas anteriores são meramente sugestivas, pois o número de variáveis no que refere-se a um regime de tratamento individual é grande, e desvios consideráveis destes valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, ao modo de administração, aos requisitos do sujeito individual, à gravidade da doença ou condição sendo tratada e ao julgamento do praticante.

[00193] A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo a, mas não se limitando à, determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de doses entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. Compostos exibindo elevados índices terapêuticos são preferenciais. Os dados obtidos a partir de ensaios de culturas de células e estudos animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagens para uso em humano. A dosagem de tais compostos reside preferencialmente dentro de uma gama de concentrações em circulação que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro desta gama dependendo da forma de dosagem empregue e da rota de administração utilizada.

Terapia de Combinação

[00194] Em certos casos é apropriado administrar o Composto 1 em combinação com outro agente terapêutico.

[00195] Em uma modalidade, as composições e métodos descritos aqui são também usados em conjunção com outros reagentes terapêuticos que são selecionados pela sua utilidade particular contra a condição que está sendo tratada. Em geral, as composições descritas aqui e, em modalidades onde é empregue terapia combinacional, outros agentes não têm de ser administrados na mesma composição farmacêutica e são, devido a diferentes características físicas e químicas, administrados por diferentes rotas. Em uma modalidade, a administração inicial é feita de acordo com protocolos estabelecidos e, depois, com base nos efeitos observados, na dosagem, modos de administração e tempos de administração, adicionalmente modificada.

[00196] Em várias modalidades, os compostos são administrados concorrentemente (p.ex., simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, da condição do paciente e da escolha real de compostos usados. Em certas modalidades, a determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, é baseada após avaliação da doença sendo tratada e da condição do paciente.

[00197] Para terapias de combinação descritas aqui, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregue, do fármaco específico empregue, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante.

[00198] Os compostos individuais de tais combinações são administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Em uma modalidade, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em uma formulação farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão apreciadas pelos peritos na técnica.

[00199] As combinações referidas aqui são convenientemente apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica em conjunto com um diluente(s) ou transporte(s) farmaceuticamente aceitável(is).

[00200] É divulgado aqui, em certas modalidades, um método para tratamento de um câncer em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo: administração ao indivíduo de uma composição ou formulação em comprimido descrito aqui compreendendo uma quantidade do Composto 1. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administração de um segundo regime de tratamento de câncer.

[00201] Em algumas modalidades, a administração de um inibidor de Btk antes de um segundo regime de tratamento de câncer reduz as reações imunomediadas ao segundo regime de tratamento de câncer. Em algumas modalidades, a administração do Composto 1 antes de ofatumumab reduz as reações imunomediadas a ofatumumab.

[00202] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende um agente quimioterapêutico, um esteroide, um agente imunoterapêutico, uma terapia dirigida ou uma sua combinação. Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende um inibidor da via de receptores de células B. Em algumas modalidades, o inibidor da via de receptores de células B é um inibidor de CD79A, um inibidor de CD79B, um inibidor de CD19, um inibidor de Lyn, um inibidor de Syk, um inibidor de PI3K, um inibidor de Blnk, um inibidor de PLCY, um inibidor de PKCβ ou uma sua combinação. Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende um anticorpo, um inibidor da sinalização de receptores de células B, um inibidor de PI3K, um inibidor de IAP, um inibidor de mTOR, uma imunoquimioterapia, um rádio-imunoterapêutico, um agente de danos ao DNA, um inibidor do proteossomo, um inibidor de Cyp3A4, um inibidor de histona deacetilase, um inibidor de proteína cinase, um inibidor de hedgehog, um inibidor de Hsp90, um inibidor de telomerase, um inibidor de Jak1/2, um inibidor de protease, um inibidor de PKC, um inibidor de PARP ou uma sua combinação.

[00203] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende clorambucil, ifosfamida, doxorrubicina, mesalazina, talidomida, lenalidomida, temsirolimus, everolimus, fludarabina, fostamatinib, paclitaxel, docetaxel, ofatumumab, rituximab, dexametasona, prednisona, CAL-101, ibritumomab, tositumomab, bortezomib, pentostatina, endostatina, EPOCH-R, DA-EPOCH-R, rifampina, selinexor, gemcitabina, obinutuzumab, carmustina, citarabina, melfalan, ublituximab, palbociclib, ACP-196 (Acerta Pharma BV), TGR-1202 (TG Therapeutics, Inc.), TEDDI, TEDD, MEDI4736 (AstraZeneca), ABT-0199 (AbbVie), CC-122 (Celgene Corporation), LD- AraC, cetoconazol, etoposídeo, carboplatina, moxifloxacina, citrovorum, metotrexato, filgrastim, mesna, vincristina, ciclofosfamida, eritromicina, voriconazol, nivolumab ou uma sua combinação.

[00204] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina e prednisona e, opcionalmente, rituximab.

[00205] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende bendamustina e rituximab.

[00206] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende fludarabina, ciclofosfamida e rituximab.

[00207] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende ciclofosfamida, vincristina e prednisona e, opcionalmente, rituximab.

[00208] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer etoposídeo, doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisolona e, opcionalmente, rituximab.

[00209] Em algumas modalidades, o segundo regime de tratamento de câncer compreende dexametasona e lenalidomida.

[00210] Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende um inibidor do proteossomo. Em algumas modalidades, o segundo tratamento compreende bortezomib. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende uma epoxicetona. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende epoxomicina. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende uma epóxicetona de tetrapeptídeo. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende carfilzomib. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende dissulfram, epigalocatequina-3- galato, salinosporamida A, ONX 0912m CEP-18770, MLN9708 ou MG132.

[00211] Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende um inibidor de Cyp3A4. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona. Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende cetoconazol.

[00212] Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende um inibidor de Janus cinase (JAK). Em algumas modalidades, o segundo tratamento compreende Lestaurtinib, Tofacitinib, Ruxolitinib, CYT387, Baricitinib ou Pacritinib.

[00213] Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende um inibidor de histona deacetilase (inibidor de HDAC, HDI). Em algumas modalidades, o segundo tratamento de câncer compreende um ácido hidroxâmico (ou hidroxamato), tal como tricostatina A, vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 e panobinostat (LBH589), um tetrapeptídeo cíclico, tal como trapoxina B, um depsipeptídeo, uma benzamida, tal como entinostat (MS-275), CI994 e mocetinostat (MGCD0103), uma cetona eletrofílica ou um composto de ácido alifático, tal como fenilbutirato e ácido valproico.

[00214] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem Mostardas de Nitrogênio tais como, por exemplo, bendamustina, clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, prednimustina, trofosfamida; Sulfonatos de Alquila como bussulfan, manossulfan, treossulfan; Iminas de Etileno como carboquona, tiotepa, triaziquona; Nitrosoureias como carmustina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, semustina, estreptozocina; Epóxidos tais como, por exemplo, etoglucid; Outros Agentes Alquilantes tais como por exemplo dacarbazina, mitobronitol, pipobroman, temozolomida; Análogos de Ácido Fólico tais como por exemplo metotrexato, permetrexede, pralatrexato, raltitrexede; Análogos de Purina tais como por exemplo cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, nelarabina, tioguanina; Análogos de Pirimidina tais como por exemplo azacitidina, capecitabina, carmofur, citarabina, decitabina, fluorouracil, gemcitabina, tegafur; Alcaloides de Vinca tais como por exemplo vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina; Derivados de Podofilotoxina tais como por exemplo etoposídeo, teniposídeo; Derivados de Colchicina tais como por exemplo demecolcina; Taxanos tais como por exemplo docetaxel, paclitaxel, paclitaxel poliglumex; Outros Alcaloides Vegetais e Produtos Naturais tais como por exemplo trabectedina; Actinomicinas tais como por exemplo dactinomicina; Antraciclinas tais como por exemplo aclarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, pirarrubicina, valrubicina, zorrubincina; Outros Antibióticos Citotóxicos tais como por exemplo bleomicina, ixabepilona, mitomicina, plicamicina; Compostos de Platina tais como por exemplo carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, satraplatina; Metil-hidrazinas tais como por exemplo procarbazina; Sensibilizantes tais como por exemplo, ácido aminolevulínico, efaproxiral, aminolevulinato de metila, porfímero sódico, temoporfina; Inibidores de Proteína Cinase tais como por exemplo dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; Outros Agentes Antineoplásicos tais como por exemplo alitretinoína, altretamina, amzacrina, anagrelídeo, trióxido arsénico, asparaginase, bexaroteno, bortezomib, celecoxib, denileucina diftitox, estramustina, hidroxicarbamida, irinotecan, lonidamina, masoprocol, miltefoseína, mitoguazona, mitotano, oblimerseno, pegaspargase, pentostatina, romidepsina, sitimagene ceradenovec, tiazofurina, topotecan, tretinoína, vorinostat; Estrogênios tais como por exemplo dietilstilbenol, etinilestradiol, fosfestrol, fosfato de poliestradiol; Progestogênios tais como por exemplo gestonorona, medroxiprogesterona, megestrol; Análogos do Hormônio de Liberação de Gonadotropina tais como por exemplo buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina; Antiestrogênios tais como por exemplo fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno; Antiendrogênios tais como por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida; Inibidores de Enzima, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, vorozol; Outros Antagonistas de Hormônios tais como por exemplo abarelix, degarelix; Imunoestimulantes tais como por exemplo di- cloridrato de histamina, mifamurtídeo, pidotimod, plerixafor, roquinimex, timopentina; Imunossupressores tais como por exemplo everolimus, gusperimus, leflunomida, ácido micofenólico, sirolimus; Inibidores de calcineurina tais como por exemplo ciclosporina, tacrolimus; Outros Imunossupressores tais como por exemplo azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida; e Radiofarmacêuticos tais como, por exemplo, iobenguano.

[00215] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem interferons, interleucinas, Fatores de Necrose Tumoral, Fatores de Crescimento ou similares.

[00216] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem Imunoestimulantes tais como por exemplo ancestim, filgrastim, lenograstim, molgramostim, pegfilgrastim, sargramostim; Interferons tais como por exemplo interferon alfa natural, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfacon-1, interferon alfa-n1, interferon beta natural, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b; Interleucinas tais como por exemplo aldesleucina, oprelvequina; Outros Imunoestimulantes tais como por exemplo vacina contra BCG, acetato de glatirâmero, di- cloridrato de histamina, imunocianina, lentinan, vacina contra o melanoma, mifamurtídeo, pegademase, pidotimod, plerixafor, poli I:C, poli ICLC, roquinimex, tasonermina, timopentina; Imunossupressores tais como por exemplo abatacept, abetimus, alefacept, imunoglobulina antilinfócitos (cavalo), imunoglobulina antitimócitos (coelho), eculizumab, efalizumab, everolimus, gusperimus, leflunomida, muromab-CD3, ácido micofenólico, natalizumab, sirolimus; Inibidores de TNF alfa tais como por exemplo adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab; Inibidores de Interleucina tais como por exemplo anakinra, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, rilonacept, tocilizumab, ustekinumab; Inibidores de Calcineurina tais como por exemplo ciclosporina, tacrolimus; Outros Imunossupressores tais como por exemplo azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida.

[00217] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Bevacizumab, Cetuximab, Certolizumab pegol, Daclizumab, Eculizumab, Efalizumab, Gemtuzumab, Ibritumomab tiuxetano, Infliximab, Muromonab-CD3, Natalizumab, Panitumumab, Ranibizumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab ou similares ou uma sua combinação.

[00218] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem Anticorpos Monoclonais tais como por exemplo alemtuzumab, bevacizumab, catumaxomab, cetuximab, edrecolomab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, trastuzumab, Imunossupressores, eculizumab, efalizumab, muromab-CD3, natalizumab; Inibidores de TNF alfa tais como por exemplo adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, Inibidores de Interleucina, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, tocilizumab, ustekinumab, Radiofarmacêuticos, ibritumomab tiuxetano, tositumomab; Outros Anticorpos Monoclonais tais como por exemplo abagovomab, adecatumumab, alemtuzumab, anticorpo monoclonal anti-CD30 Xmab2513, anticorpo monoclonal anti-MET MetMab, apolizumab, apomab, arcitumomab, basiliximab, anticorpo biespecífico 2B1, blinatumomab, brentuximab vedotina, capromab pendetídeo, cixutumumab, claudiximab, conatumumab, dacetuzumab, denosumab, eculizumab, epratuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, ganitumab, gemtuzumab ozogamicina, glembatumumab, ibritumomab, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, lexatumumab, lintuzumab, lintuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, anticorpo monoclonal CC49, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, oregovomab, pertuzumab, ramacurimab, ranibizumab, siplizumab, sonepcizumab, tanezumab, tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tucotuzumab celmoleucina, veltuzumab, visilizumab, volociximab, zalutumumab.

[00219] Regimes de tratamento de câncer adicionais incluem agentes que afetam o microambiente tumoral tal como rede de sinalização celular (p.ex., via de sinalização de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), sinalizando a partir do receptor de células B e do receptor de IgE). Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor da sinalização de PI3K ou um inibidor de syc cinase. Em uma modalidade, o inibidor de syk é R788. Em outra modalidade é um inibidor de PKCY tal como, a título de exemplo somente, enzastaurina.

[00220] Exemplos de agentes que afetam o microambiente tumoral incluem inibidor da sinalização de PI3K, inibidor de syc cinase, Inibidores de Proteína Cinase tais como por exemplo dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; Outros Inibidores da Angiogênese tais como por exemplo GT-111, JI-101, R1530; Outros Inibidores de Cinase tais como por exemplo AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry-614, AT7519, AT9283, AV-951, axitinib, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, bafetinib, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS- 863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, dinaciclib, lactato de dovitinib, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, fostamatinib dissódico, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO- 406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, linifanib, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS- 1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, inibidor de Btk, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF- 04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, progenipoietina, R547, R763, ramucirumab, regorafenib, RO5185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281RO5126766, XL418, XL765.

[00221] Exemplos adicionais de agentes anticancerígenos para uso em combinação com um inibidor de Btk incluem inibidores da sinalização de proteína cinases ativadas por mitogênio, p.ex., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR; e anticorpos (p.ex., rituxano).

[00222] Outros agentes anticancerígenos que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor de Btk incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; imofosina; interleucina Il (incluindo interleucina recombinante II ou rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-l a; interferon gama-l b; iproplatina; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotídeo; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracil; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinapidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.

[00223] Outros agentes anticancerígenos que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor de Btk incluem: 20-epi-1, 25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelídeo; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsal-1; antiandrogênio, carcinoma prostática; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores dos genes da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL- PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta- lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9- dioxamicina; espiromustina de difenila; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; insulina tal como por exemplo inibidor do receptor do fator de crescimento-1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; ca-halalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; interferon alfa de leucócitos; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de planta lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxorribina; lurtotecan; texafirina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase da matriz; menogaril; merbarona; meterrelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla não correspondido; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lipídeo de monofosforila A + parede da célula de miobactérias sk; mopidamol; inibidor dos genes de resistência a múltiplos fármacos; terapia à base do supressor de múltiplos tumores 1; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorreubicina; ácido neridrônico; endopeptídase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores do óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; oracina; indutor oral de citocinas; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoílrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool de perilila; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina- triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propila; prostaglandina J2; inibidores do proteassomo; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína cinase C; inibidores de proteína cinase C, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de nucleosídeo de purina fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexede; ramosetron; inibidores da proteína ras farnesil transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilado; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; ro-hituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado da senescência 1; oligonucleotídeos senso; inibidores da transdução de sinais; moduladores da transdução de sinais; proteína de ligação a antígeno de cadeia única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidores de células- tronco; inibidores da divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanas sintéticas; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilío; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético da trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor da timopoietina; timotrinan; hormônio estimulador da tiroide; etiopurpurina de estanho de etila; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células-tronco totipotentes; inibidores da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina cinase; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas dos receptores da urocinase; vapreotida; variolina B; sistema vetor, terapia de genes de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero de zinostatina.

[00224] Ainda outros agentes anticancerígenos que podem ser empregues em combinação com um composto inibidor de Btk incluem agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais ou hormônios, p.ex., mostardas de nitrogênio (p.ex., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquila (p.ex., bussulfan), nitrosoureias (p.ex., carmustina, lomustina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a análogo do ácido fólico (p.ex., metotrexato) ou análogos da pirimidina (p.ex., Citarabina), análogos da purina (p.ex., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[00225] Exemplos de agentes alquilantes que podem ser empregues em combinação um composto inibidor de Btk incluem, mas não estão limitados a, mostardas de nitrogênio (p.ex., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, etc.), etilenimina e metilmelaminas (p.ex., hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (p.ex., bussulfan), nitrosoureias (p.ex., carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a análogo do ácido fólico (p.ex., metotrexato) ou análogos da pirimidina (p.ex., Citarabina, fluorouracil, floxouridina), análogos da purina (p.ex., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[00226] Exemplos de agentes anticancerígenos que atuam por detenção das células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor de Btk incluem sem limitação os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E-7010), Altorrirtinas (tais como Altorrirtina A e Altorrirtina C), Espongistatinas (tais como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), Cloridrato de cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecida como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referida como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza- epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS- 310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona, Auristatina PE (também conhecida como NSC-654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCI), AC- 7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS- 39-L-Ser.HCI e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecido como NSC-106969), T- 138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI- 138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (também conhecida como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona State University), Acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocina (também conhecida como NSC-698666), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, também conhecido como T-900607), RPR- 115781 (Aventis), Eleuterrobinas (tais como Desmetileleuterrobina, Desaetileleuterrobina, lsoeleuterrobina A e Z-Eleuterrobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenila-histina (também conhecida como NSCL- 96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA- 110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Fosfato de resverastatina sódico, BPR-OY- 007 (National Health Research Institutes) e SSR-250411 (Sanofi).

[00227] Onde o indivíduo está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou uma doença de alergia, o Composto 1 pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (p.ex., tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato ou FTY720), glucocorticoides (p.ex., prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (p.ex., salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2- arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, coxibs ou sulfonanilidas), inibidores específicos de Cox-2 (p.ex., valdecoxib, celecoxib ou rofecoxib), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfassalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação a TNF-α (p.ex., infliximab, etanercept ou adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-β, interferon-Y, interleucina-2, vacinas para alergias, anti-histaminas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina ou anticolinérgicos.

Estojos/Artigos de Fabricação

[00228] Para uso nos métodos terapêuticos de uso descritos aqui, estojos e artigos de fabricação são também descritos aqui. Tais estojos incluem um transportador, pacote ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e similares, compreendendo cada um do(s) recipiente(s) um dos elementos separados a ser usado em um método descrito aqui. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Em uma modalidade, os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.

[00229] Os artigos de fabricação proporcionados aqui contêm materiais de empacotamento. Materiais de empacotamento para uso no empacotamento de produtos farmacêuticos incluem, p.ex., Patente dos E.U.A. No. 5,323,907. Exemplos de materiais de empacotamento farmacêutico incluem, mas não estão limitados a, pacotes de blíster, garrafas, tubos, sacos, recipientes, garrafas e qualquer material de empacotamento para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento pretendidos.

[00230] Em algumas modalidades, os compostos ou composições descritos aqui são apresentados em um pacote ou dispositivo distribuidor que pode conter uma ou mais formas de dosagens unitárias contendo o ingrediente ativo. O composto ou composição descrito aqui é empacotado sozinho ou empacotado com outro composto ou outro ingrediente ou aditivo. Em algumas modalidades, o pacote contém um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, o pacote compreende folha de plástico ou metal, tal como um pacote de blíster. Em algumas modalidades, o pacote ou dispositivo distribuidor é acompanhado por instruções para administração, tais como instruções para administração dos compostos ou composições para tratamento de uma doença neoplásica. Em algumas modalidades, o pacote ou distribuidor é acompanhado por uma nota associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de farmacêuticos, nota essa que reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em algumas modalidades, tal nota, por exemplo, é a marcação aprovada pela Food and Drug Administration dos E.U.A. para prescrição de fármacos ou o folheto informativo do produto aprovado. Em algumas modalidades, composições incluindo um composto descrito aqui formulado em um transportador compatível são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e marcadas para tratamento de uma condição indicada.

[00231] Por exemplo, o(s) recipiente(s) incluem o Composto 1, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente como divulgado aqui. Tais estojos incluem opcionalmente uma descrição ou marcador identificador ou instruções se relacionando com seu uso nos métodos descritos aqui.

[00232] Um estojo inclui tipicamente marcadores listando conteúdos e/ou instruções para uso e folhetos informativos de pacote com instruções para uso. Um conjunto de instruções será também tipicamente incluído.

[00233] Em uma modalidade, o marcador está no ou associado ao recipiente. Em uma modalidade, um marcador está em um recipiente quando letras, números ou outros caráteres formando o marcador estão anexados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um marcador está associado ao recipiente quando está presente dentro de um receptáculo ou transportador que também mantém o recipiente, p.ex., como um folheto informativo de pacote. Em uma modalidade, um marcador é usado para indicar que os conteúdos são para serem usados para uma aplicação terapêutica específica. O marcador indica também direções para uso dos conteúdos, tal como nos métodos descritos aqui.

[00234] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em um pacote ou dispositivo distribuidor que contém uma ou mais formas de dosagens unitárias contendo um composto proporcionado aqui. O pacote, por exemplo, contém folha de plástico ou metal, tal como um pacote de blíster. Em uma modalidade, o pacote ou dispositivo distribuidor é acompanhado por instruções para administração. Em uma modalidade, o pacote ou distribuidor é também acompanhado por uma nota associada ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de farmacêuticos, nota essa que reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal nota, por exemplo, é a marcação aprovada pela Food and Drug Administration dos E.U.A. para prescrição de fármacos ou o folheto informativo do produto aprovado. Em uma modalidade, composições contendo um composto proporcionado aqui formulado em um transportador compatível são também preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e marcadas para tratamento de uma condição indicada.

Exemplos

[00235] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da presente invenção.

Seção Experimental Exemplo 1

[00236] Um exemplo de uma composição pode ser descrito como se segue na Tabela 1, onde certas composições da invenção foram preparadas. Tabela 1: Composição Qualitativa e Quantitativa de comprimidos revestidos com filme de ibrutinibe a Quantidade a ser ajustada com base na pureza do ibrutinibe b Grau não bovino c Não permanece no produto acabado exceto em vestígios

Exemplo 2

[00237] A seguinte formulação foi também preparada de acordo com os procedimentos descritos aqui (e, quando o comprimido é revestido por filme, é referida como "Tratamento B"):

[00238] Adicionalmente, um revestimento de filme pode ser empregue como empregue no Exemplo 1, p.ex., um agente de revestimento de filme tal como Opadry e água purificada como o veículo. Em este caso, as percentagens em p/p podem mudar conformemente. O Exemplo 2 acima é revestido por filme como descrito na formulação "A" do Exemplo 1 e é referido aqui como "Tratamento B".

Dimensões das Formulações

[00239] Como indicado aqui, as formulações em comprimidos da invenção foram preparadas tendo as seguintes dimensões como indicado na seguinte tabela (mas onde a última coluna indica as dimensões da cápsula que já é o assunto da aprovação pela FDA; sendo a "espessura" da cápsula uniforme e, consequentemente, nenhuma largura é especificada):

[00240] Para a formulação em comprimido de dose 140 mg descrita acima, o comprimento não é especificado pois é substancialmente similar à largura e a forma do comprimido é, portanto, substancialmente um círculo. Para as formulações restantes, onde o comprimento, largura e espessura são especificados, a forma dos comprimidos é substancialmente um oblongo (ou um retângulo elongado).

Exemplo - Formulação Farmacêutica/Processo para Preparação

[00241] Um exemplo de um processo para fabricação de uma tal formulação farmacêutica pode ser descrito como se segue: 1. crivar ibrutinibe micronizado, lauril sulfato de sódio, crospovidona e manitol através de moinho usando crivo apropriado. 2. misturar ibrutinibe micronizado, lauril sulfato de sódio, crospovidona e manitol em um misturador granulador de elevado cisalhamento 3. granular com ligante de povidona dissolvido em água purificada 4. secar a massa úmida em secador de leito fluidizado. 5. moer a massa seca através de moinho 6. combinar material moído com porção extragranular de crospovidona e lauril sulfato de sódio crivados em conjunto com dióxido de silício coloidal. 7. Os grânulos combinados são lubrificados com a porção extragranular de estearato de magnésio crivado em um liquidificador. 8. A combinação final é comprimida em comprimidos usando máquina de compressão rotativa equipada com ferramenta adequada 9. Os comprimidos são revestidos por filme usando máquina de revestimento 10. Empacotar comprimidos usando procedimento convencional.

[00242] O processo acima pode ser também adaptado/alterado dependendo dos componentes incluídos na composição farmacêutica.

Exemplo Biológico Um Estudo Cruzado, Randomizado, Aberto, de Dose Única para se Avaliar a Farmacocinética de Formulações em Comprimidos de Ibrutinibe em Sujeitos Adultos Saudáveis Em Comparação com o "Tratamento A" com Cápsulas de Ibrutinibe

[00243] Este é um estudo de dose única, cruzado, randomizado, aberto, unicêntrico em adultos saudáveis. Após proporcionarem consentimento informado escrito, os sujeitos foram rastreados no espaço de 21 dias (Dias -21 a -2).

[00244] Principais Critérios para Inclusão: Homens e mulheres saudáveis entre 18 e 55 anos de idade, inclusive; índice de massa corporal (BMI) entre 18 e 30 kg/m2, inclusive, e um peso corporal de não menos do que 50 kg. As mulheres têm de estar pós-menopáusicas ou cirurgicamente estéreis.

[00245] Os sujeitos elegíveis receberam uma dose oral única de 560 mg de ibrutinibe: - como quatro cápsulas compreendendo 140 mg de ibrutinibe por cápsula (ver em baixo para a formulação em cápsula), referido doravante/nas Figuras como "Tratamento A"; ou - como uma formulação em comprimido compreendendo 560 mg de ibrutinibe por comprimido (conforme a formulação da invenção, especificamente o Exemplo 2, adicionalmente revestida por filme, como descrito acima, que é referido doravante e nas Figuras como "Tratamento B") com 240 mL de água não carbonatada ao Dia 1 de cada período de tratamento após jejum pelo menos 10 horas antes de cada dose. Água foi permitida ad libitum começando 2 horas após cada dose e almoço foi proporcionado começando 4 horas após cada dose.

Cápsula de ibrutinibe de 140 mg (quatro cápsulas = "Tratamento A")

[00246] Este processo de fabricação de cápsulas inclui os seguintes passos: pesar a quantidade indicada dos componentes, misturar em conjunto e adicionar a uma cápsula de tamanho apropriado e fechar a cápsula:

[00247] As cápsulas foram armazenadas à temperatura ambiente até serem usadas. Tais cápsulas são aquelas que são aprovadas pela FDA dos EUA.

[00248] Para o propósito das Figuras, o "Tratamento C" é uma formulação diferente não discutida/divulgada em este caso e pode ser ignorado. O "Tratamento B" é uma formulação específica da invenção, como descrito acima.

[00249] Amostras de sangue para análise farmacocinética (PK) de ibrutinibe foram coletadas antes da dosagem e ao longo de 48 horas após dosagem em cada período de tratamento.

[00250] A duração total do estudo foi aproximadamente 70 dias (período de rastreamento de 21 dias, 4 x períodos de tratamento de 3 dias com eliminações de 7 dias entre períodos e uma fase de seguimento de 7 dias).

[00251] Os parâmetros PK incluindo os seguintes foram calculados e as seguintes abreviaturas usadas: Cmáx: Concentração observada máxima Tmáx: Tempo para se alcançar a concentração observada máxima AUCúltimo: Área sob a curva concentração-tempo do momento 0 ao último ponto temporal AUC∞: Área sob a curva concentração-tempo do momento 0 ao tempo infinito t1/2: Meia-vida de eliminação aparente associada ao declive terminal da curva semilogarítmica de concentração de fármaco- tempo.

[00252] Em algumas modalidades, as formulações em comprimidos de elevada carga possuem tanto propriedades farmaceuticamente aceitáveis como propriedades PK desejadas, tais como uma Cmáx elevada, similar àquela de uma formulação em cápsula. Isto é exemplificado nas Figuras 1, 2, 3 e 4, onde pode ser vista uma comparação entre o "Tratamento A" (n = 32; onde n é o número de sujeitos adultos) e o "Tratamento B" (n = 23).

[00253] Com base nos resultados acima mencionados, a biodisponibilidade relativa das formulações em comprimidos da invenção pode ser calculada - a exposição comparada com a formulação em cápsula de referência pode ser medida. Por exemplo na seguinte tabela: Parâmetros e Resultados Farmacodinâmicos n = 22; b n = 12; c n = 13 (e n = número de sujeitos adultos)

[00254] Na tabela acima existe uma exceção nas linhas "Média" proporcionadas, onde "Tmáx (h)" é o valor mediano. Para os Tratamentos B e C, a variabilidade intrassujeitos foi relativamente elevada para Cmáx mas moderada para AUCúitimo e AUCinf (ou AUC/).

[00255] Com base nos resultados acima pode ser visto que: - a meia-vida para o Tratamento B foi similar àquela do Tratamento A - a biodisponibilidade relativa do Tratamento B pôde ser comparada favoravelmente com o Tratamento A - O Tratamento B pôde proporcionar exposição similar ao Tratamento A

[00256] Com base nos resultados acima, em um aspecto, é proporcionada uma formulação na qual: - a GMR (razão média geométrica) varia de 75% a 92% (p.ex., 80 a 85%) para a C máx; - a GMR para a AUCúltimo varia de 85% a 110% (p.ex., de 85 a 100% ou 85 a 95%); e/ou - a GMR para a AUCinf (ou AUC/) varia de 80% a 105% (p.ex., de 95 a 105%).

[00257] Tais características se relacionando com a exposição pode ser uma parte de qualquer uma das modalidades divulgadas aqui.

[00258] O ibrutinibe foi bem tolerado após a administração de dose única (usando a formulação particular da invenção mencionada acima "Tratamento B") em sujeitos saudáveis. Nenhuns sinais de segurança novos ou não antecipados foram identificados.

Exemplos Biológicos Adicionais

[00259] São realizados estudos para testar a segurança, tolerabilidade e/ou eficácia das formulações da invenção (particularmente a formulação de 560 mg de elevada carga) em sujeitos com uma doença como definida aqui (p.ex., leucemia linfocítica crônica, linfoma de células do manto recidivante/refratário, etc.). Estudos similares podem ser também realizados para testar tais formulações em combinação (como descrito aqui).

Claims (24)

1. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, caracterizada pelo fato de que compreende ingredientes intragranulares e extragranulares: a) 60% p/p a 80% p/p na camada intragranular de ibrutinibe com a estrutura: b) 4% p/p a 7% p/p na camada intragranular de manitol, c) 13% p/p a 16% p/p nas camadas intragranular e extragranular de crospovidona, d) 1% p/p a 3% p/p na camada intragranular de polivinilpirrolidona, e) 0% p/p a 10% p/p nas camadas intragranular e extragranular de lauril sulfato de sódio, f) 0% p/p a 5,0% p/p na camada extragranular de dióxido de silício coloidal e g) 0,01% p/p a 5,0% p/p na camada extragranular de estearato de magnésio, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais.

2. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes adicionais estão presentes em uma quantidade de 7% p/p a 13% p/p.

3. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes adicionais são selecionados do grupo que consiste em aglutinantes, lubrificantes, deslizantes e tensoativos.

4. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lauril sulfato de sódio está presente em uma quantidade de 4% p/p a 8% p/p ou 6% p/p a 8% p/p.

5. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a sílica (dióxido de silício coloidal) está presente em uma quantidade de 0,1% p/p a 1,5% p/p, 0,4% p/p a 0,8% p/p ou 0,5% p/p a 0,6% p/p.

6. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 0,01% p/p a 2% p/p, 0,1% p/p a 0,7% p/p ou 0,5% p/p a 0,6% p/p).

7. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é polivinilpirrolidona ou 2-Pirrolidinona, 1-etenil-, homopolímero.

8. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 60% p/p de ibrutinibe e excipientes intragranulares e extragranulares; em que os excipientes intragranulares compreendem manitol, lauril sulfato de sódio e crospovidona; e os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

9. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os excipientes intragranulares compreendem manitol em uma quantidade de 4% p/p a 7% p/p, 4% p/p a 6% p/p ou 5% p/p; crospovidona em uma quantidade de 6% p/p a 9% p/p, 7% p/p a 8% p/p ou 7,5% p/p; e lauril sulfato de sódio em uma quantidade de 0 a 2% p/p, 0,5% p/p a 1,5% p/p ou 1% p/p; e os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0 a 4% p/p, 1% p/p a 3% p/p ou 5% p/p; lauril sulfato de sódio em uma quantidade de 4% a 8% p/p, 5% p/p a 7% p/p ou 6% p/p; crospovidona em uma quantidade de 4% p/p a 10% p/p, 5% p/p a 9% p/p ou 7,5% p/p; dióxido de silício coloidal em uma quantidade de 0,1% p/p a 1,0% p/p ou 0,3% p/p a 0,8% p/p ou 0,5% p/p; e estearato de magnésio em uma quantidade de 0,1% p/p a 1,0% p/p ou 0,3% p/p a 0,8% p/p ou 0,5% p/p.

10. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 60% p/p a 80% p/p de ibrutinibe, b) 4% p/p a 7% p/p de manitol, c) 13% p/p a 16% p/p de crospovidona, d) 1% p/p a 3% p/p de polivinilpirrolidona, e) 5% p/p a 10% p/p de lauril sulfato de sódio, f) 0,1% p/p a 1,0% p/p de dióxido de silício coloidal e g) 0,1% p/p a 1,0% p/p de estearato de magnésio.

11. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende a) 65% p/p a 75% p/p de ibrutinibe, b) 4% p/p a 6% p/p de manitol, c) 14% p/p a 16% p/p de crospovidona, d) 1% p/p a 3% p/p de polivinilpirrolidona, e) 6% p/p a 8% p/p de lauril sulfato de sódio, f) 0,4% p/p a 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e g) 0,4% p/p a 0,6% p/p de estearato de magnésio; a1) 69% p/p a 71% p/p de ibrutinibe, b1) 4% p/p a 6% p/p de manitol, c1) 14% p/p a 16% p/p de crospovidona, d1) 1,5% p/p a 2,5% p/p de polivinilpirrolidona, e1) 6% p/p a 8% p/p de lauril sulfato de sódio, f1) 0,4% p/p a 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e g1) 0,4% p/p a 0,6% p/p de estearato de magnésio; a2) 70% p/p de ibrutinibe, b2) 5% p/p de manitol, c2) 15% p/p de crospovidona, d2) 2% p/p de polivinilpirrolidona, e2) 7% p/p de lauril sulfato de sódio, f2) 0,5% p/p de dióxido de silício coloidal, e g2) 0,5% p/p de estearato de magnésio; a3) 69% p/p a 71% p/p de ibrutinibe, b3) 4% p/p a 6% p/p de manitol, c3) 7% p/p a 8% p/p de crospovidona (intragranular), d3) 7% p/p a 8% p/p de crospovidona (extragranular), e3) 0,5% p/p a 1,5% p/p de lauril sulfato de sódio (intragranular), f3) 5% p/p a 7% p/p de lauril sulfato de sódio (extragranular), g3) 1% p/p a 3% p/p de polivinilpirrolidona, h3) 0,4% p/p a 0,6% p/p de dióxido de silício coloidal e 13) 0,4% p/p a 0,6% p/p de estearato de magnésio; ou a4) 70% p/p de ibrutinibe, b4) 5% p/p de manitol, c4) 7,5% p/p de crospovidona (intragranular), d4) 7,5% p/p de crospovidona (extragranular), e4) 1% p/p de lauril sulfato de sódio (intragranular), f4) 6% p/p de lauril sulfato de sódio (extragranular), g4) 2% p/p de polivinilpirrolidona, h4) 0,5% p/p de dióxido de silício coloidal, e 14) 0,5% p/p de estearato de magnésio.

12. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que o peso total de um comprimido é de 800 mg

13. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que o ibrutinibe está em uma quantidade de 560 mg.

14. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o ibrutinibe está em forma micronizada.

15. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a formulação é usada para dosagem uma vez por dia.

16. Formulação em comprimido sólido de elevada carga, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a formulação está em uma forma de dosagem oral.

17. Formulação em comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por ser para uso como um medicamento.

18. Formulação em comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por ser para uso no tratamento de: uma doença autoimune; uma doença heteroimune; um câncer, mastocitose, osteoporose ou distúrbios de reabsorção óssea/ uma doença ou condição inflamatória; lúpus; e/ou uma doença ou condição heteroimune.

19. Formulação em comprimido, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a doença autoimune é artrite reumatoide ou lúpus.

20. Formulação em comprimido, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o câncer é: uma disfunção proliferativa de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica; um câncer que é uma malignidade de células B; uma malignidade de células B selecionada dentre leucemia linfocítica crônica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e mieloma múltiplo; um câncer que é um linfoma, leucemia ou um tumor sólido, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide;

21. Processo para preparação da formulação em comprimido, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende preparar grânulos úmidos compreendendo ibrutinibe e pelo menos um excipiente por um método de granulação úmida e compreende ainda: a) secar os grânulos úmidos para formar grânulos secos, b) moer os grânulos secos para formar grânulos moídos, c) combinar os grânulos moídos com excipientes extragranulares para formar uma mistura e d) comprimir a mistura para formar comprimidos.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que os grânulos úmidos compreendem ibrutinibe, manitol, crospovidona e lauril sulfato de sódio.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que os excipientes extragranulares compreendem polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

24. Uso da formulação em comprimido como definida qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser para preparar uma formulação ou um medicamento, para o tratamento de: uma doença autoimune; artrite reumatoide ou lúpus; uma doença heteroimune; um câncer, um câncer que é uma disfunção proliferativa de células B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica um câncer que é uma malignidade de células B; uma malignidade de células B selecionada de leucemia linfocítica crônica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e mieloma múltiplo; um câncer que é um linfoma, leucemia ou um tumor sólido, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide; mastocitose; osteoporose ou disfunções de reabsorção óssea doença ou condição inflamatória; lúpus e/ou doença ou condição heteroimune.