BR112018009582B1

BR112018009582B1 - BIFUNCTIONAL PEG-CONTAINING MOLECULES FOR USE IN INHIBITING CATARACTS AND PRESBYOPIA

Info

Publication number: BR112018009582B1
Application number: BR112018009582-6A
Authority: BR
Inventors: Murugappan Muthukumar
Original assignee: The University Of Massachusetts
Priority date: 2015-11-13
Filing date: 2016-11-11
Publication date: 2023-08-29

Abstract

MOLÉCULAS BIFUNCIONAIS CONTENDO PEG PARA USO NA INIBIÇÃO DE CATARATA E PRESBIOPIA. São descritos no presente documento moléculas bifuncionais para uso em um método de inibição ou reversão da progressão de formação de catarata ou presbiopia em um olho, em que a molécula bifuncional compreende uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster de Nhidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos, covalentemente ligados a uma cerda molecular que é um polietileno glicol. Tanto a presbiopia como a catarata são causadas por agregação das proteínas solúveis da lente cristalina chamadas cristalinas.BIFUNCTIONAL PEG-CONTAINING MOLECULES FOR USE IN THE INHIBITION OF CATARACTS AND PRESBYOPIA. Described herein are bifunctional molecules for use in a method of inhibiting or reversing the progression of cataract formation or presbyopia in an eye, wherein the bifunctional molecule comprises an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, substituted or unsubstituted aldehyde, carbodiimide, acyl azide, anhydride, fluorobenzene, carbonate, Nhydroxysuccinimide ester, imidoester, epoxide or fluorophenyl ester, covalently linked to a molecular bristle which is a polyethylene glycol. Both presbyopia and cataracts are caused by aggregation of soluble crystalline lens proteins called crystallins.

Description

CROSS REFERENCE TO RELATED PATENT APPLICATIONS

[1] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US 62/254.863, depositado em 13 de novembro de 2015, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.[1] This application claims priority to US Provisional Application 62/254,863, filed November 13, 2015, which is incorporated herein by reference in its entirety.

FIELD OF DISCLOSURE

[2] A presente divulgação se refere a composições e métodos para inibir ou reverter a progressão de alterações relacionadas com a idade no cristalino de um olho.[2] The present disclosure relates to compositions and methods for inhibiting or reversing the progression of age-related changes in the lens of an eye.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[3] O cristalino do olho é uma estrutura transparente que é suspensa imediatamente atrás da íris, e que traz os raios de luz para um foco na retina. A lente contém proteínas solúveis e insolúveis; juntas, elas constituem 35 % do peso úmido da lente. Em uma lente jovem e saudável, as proteínas solúveis, comumente chamadas de cristalinas, constituem 90 % das proteínas do cristalino. Durante o processo de envelhecimento, as cristalinas da lente formam agregados insolúveis, que, pelo menos em parte, são responsáveis pela diminuição da deformabilidade do núcleo do cristalino, que caracteriza a presbiopia, a perda da capacidade do olho de mudar o foco para ver objetos próximos. Acredita-se que a formação de agregados insolúveis de cristalinas da lente na presbiopia seja um estágio inicial na formação de cataratas relacionadas à idade.[3] The lens of the eye is a transparent structure that is suspended immediately behind the iris, and which brings light rays to a focus on the retina. The lens contains soluble and insoluble proteins; together, they constitute 35% of the wet weight of the lens. In a young, healthy lens, soluble proteins, commonly called lens proteins, constitute 90% of the lens proteins. During the aging process, the lenses of the lens form insoluble aggregates, which, at least in part, are responsible for the decreased deformability of the lens nucleus, which characterizes presbyopia, the loss of the eye's ability to change focus to see objects. Upcoming. The formation of insoluble lens aggregates in presbyopia is believed to be an early stage in the formation of age-related cataracts.

[4] As cataratas são definidas como nebulosidade ou opacificação no cristalino do olho. À medida que um indivíduo envelhece, as cataratas se formam à medida que as cristalinas presentes no cristalino são convertidas em agregados, resultando em aumento da opacidade do cristalino. Especificamente, há uma diminuição progressiva na concentração da chaperona solúvel, α-cristalina, nos núcleos do cristalino humano com a idade, à medida que ela é incorporada em agregados de alto peso molecular e proteína insolúvel. A presença de agregados compromete a saúde e a função da lente e, quando deixada sem tratamento, a catarata pode levar à perda substancial da visão ou até mesmo à cegueira. Atualmente, o tratamento mais comum para a catarata é a cirurgia.[4] Cataracts are defined as cloudiness or opacification in the lens of the eye. As an individual ages, cataracts form as the crystalline lenses present in the lens are converted into aggregates, resulting in increased opacity of the lens. Specifically, there is a progressive decrease in the concentration of the soluble chaperone, α-crystallin, in human lens nuclei with age, as it is incorporated into high molecular weight, insoluble protein aggregates. The presence of aggregates compromises the health and function of the lens, and when left untreated, cataracts can lead to substantial vision loss or even blindness. Currently, the most common treatment for cataracts is surgery.

[5] As cristalinas são proteínas estruturais mais altamente expressas nas células da fibra do cristalino do olho dos vertebrados. As cristalinas são divididas em duas subfamílias: as α-cristalinas (αA e αB) que são membros da superfamília das pequenas proteínas de choque térmico, funcionando também como proteínas estruturais e chaperonas moleculares; e a superfamília ligada evolutivamente das cristalinas β e  que funcionam principalmente como proteínas estruturais no cristalino e contribuem para as propriedades de transparência e refração da estrutura do cristalino. Além do seu papel no desenvolvimento da catarata, a α-cristalina e a αB-cristalina foram implicadas em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alexander, a doença de Creutzfeldt-Jacob, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.[5] Crystallins are structural proteins most highly expressed in the lens fiber cells of the vertebrate eye. Crystallins are divided into two subfamilies: α-crystallins (αA and αB), which are members of the superfamily of small heat shock proteins, also functioning as structural proteins and molecular chaperones; and the evolutionarily linked superfamily of β- and -crystallins that function primarily as structural proteins in the lens and contribute to the transparency and refraction properties of the lens structure. In addition to their role in the development of cataracts, α-crystallin and αB-crystallin have been implicated in neurodegenerative diseases such as Alexander disease, Creutzfeldt-Jacob disease, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease.

[6] O pedido de patente US 2008/0227700 descreve a desagregação de proteínas usando peptídeos com atividade de chaperonas como tratamento terapêutico. Especificamente, os aB-peptídeos foram usados para desagregar os agregados de β- cristalinas induzidos por pH, medidos por dispersão da luz. O abastecimento de um fornecimento contínuo de alfa-cristalinas na lente é um desafio. O que é necessário são métodos alternativos adequados para a desagregação de cristalinas pela inibição e/ou reversão de cataratas e presbiopia.[6] Patent application US 2008/0227700 describes the disaggregation of proteins using peptides with chaperone activity as a therapeutic treatment. Specifically, aB-peptides were used to disaggregate pH-induced β-crystalline aggregates, measured by light scattering. Providing a continuous supply of alpha-crystallins into the lens is challenging. What is needed are suitable alternative methods for crystalline disaggregation for inhibition and/or reversal of cataracts and presbyopia.

SUMMARY OF THE INVENTION

[7] Em um aspecto, uma composição oftálmica compreende uma molécula bifuncional, compreendendo a molécula bifuncional uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster N-hidroxissuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos, covalentemente ligados a uma cerda molecular, em que a cerda molecular é um polietileno glicol com 1 a 3 grupos oxietileno; um alcoxi-polietileno glicol com 1 a 3 grupos alcoxietileno, ou um ariloxipolietileno glicol com 1 a 3 grupos ariloxietileno.[7] In one aspect, an ophthalmic composition comprises a bifunctional molecule, the bifunctional molecule comprising an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, aldehyde, carbodiimide, acyl azide, anhydride, fluorobenzene, carbonate , substituted or unsubstituted N-hydroxysuccinimide ester, imidoester, epoxide or fluorophenyl ester covalently linked to a molecular bristle, wherein the molecular bristle is a polyethylene glycol with 1 to 3 oxyethylene groups; an alkoxy-polyethylene glycol with 1 to 3 alkoxyethylene groups, or an aryloxypolyethylene glycol with 1 to 3 aryloxyethylene groups.

[8] Em outro aspecto, um método de inibição ou reversão da progressão da formação de cataratas, presbiopia ou degeneração relacionada com a idade de uma lente cristalina em um olho compreende o contato com o olho com uma quantidade eficaz para inibição de cataratas de uma composição oftálmica compreendendo uma molécula bifuncional, a molécula bifuncional compreendendo uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster de N-hidroxissuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos, covalentemente ligados a uma cerda molecular, em que a cerda molecular é um polietileno glicol tendo 1 a 3 grupos oxietileno, um alcoxi-polietileno glicol tendo 1 a 3 grupos alcoxietileno, ou um ariloxipolietileno glicol tendo 1 a 3 grupos ariloxietileno.[8] In another aspect, a method of inhibiting or reversing the progression of cataract formation, presbyopia, or age-related degeneration of a crystalline lens in an eye comprises contacting the eye with a cataract-inhibiting effective amount of a ophthalmic composition comprising a bifunctional molecule, the bifunctional molecule comprising an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, aldehyde, carbodiimide, acyl azide, anhydride, fluorobenzene, carbonate, N-hydroxysuccinimide ester, imidoester , substituted or unsubstituted epoxide or fluorophenyl ester, covalently linked to a molecular bristle, wherein the molecular bristle is a polyethylene glycol having 1 to 3 oxyethylene groups, an alkoxy-polyethylene glycol having 1 to 3 alkoxyethylene groups, or an aryloxypolyethylene glycol having 1 to 3 aryloxyethylene groups.

[9] Em outro aspecto, uma composição oftálmica compreende ainda pelo menos uma segunda molécula bifuncional compreendendo uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster N-hidroxissuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos, covalentemente ligados a uma segunda cerda molecular, em que a segunda cerda molecular é um polietileno glicol linear ou ramificado tendo 4 a 200 grupos oxietileno, alcoxietileno ou ariloxietileno, poli(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA); poli(2-hidroxietil)metacrilato (HEMA), uma camada (2- oxazolina), poli(m-fosfocolina), poli-lisina ou ácido poliglutâmico, tendo a segunda cerda molecular um peso molecular de 150 a 8000.[9] In another aspect, an ophthalmic composition further comprises at least one second bifunctional molecule comprising an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, aldehyde, carbodiimide, acyl azide, anhydride, fluorobenzene, carbonate , substituted or unsubstituted N-hydroxysuccinimide ester, imidoester, epoxide or fluorophenyl ester, covalently linked to a second molecular bristle, wherein the second molecular bristle is a linear or branched polyethylene glycol having 4 to 200 oxyethylene, alkoxyethylene or aryloxyethylene groups, poly (2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA); poly(2-hydroxyethyl)methacrylate (HEMA), a layer (2-oxazoline), poly(m-phosphocholine), poly-lysine or polyglutamic acid, the second molecular bristle having a molecular weight of 150 to 8000.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[10] A Figura 1 mostra modalidades de grupos funcionais para as moléculas bifuncionais aqui divulgadas. Em cada estrutura, R é a cerda molecular.[10] Figure 1 shows modalities of functional groups for the bifunctional molecules disclosed here. In each structure, R is the molecular bristle.

[11] A Figura 2 mostra a medida da função de correlação g2-1 traçada contra o tempo de atraso (tempo de latência) para o ângulo de dispersão de 30° para proteína humana D-cristalina não modificada.[11] Figure 2 shows the measurement of the g2-1 correlation function plotted against the delay time (latency time) for the 30° scattering angle for unmodified human D-crystallin protein.

[12] A Figura 3 mostra a análise CONTIN do peso de vários tempos de relaxamento para proteína humana yD- cristalina não modificada.[12] Figure 3 shows the CONTIN weight analysis of various relaxation times for unmodified human crystalline yD-protein.

[13] A Figura 4 mostra a análise dos dados para proteína humana D-cristalina usando a teoria de espalhamento dinâmico da luz.[13] Figure 4 shows data analysis for human D-crystallin protein using dynamic light scattering theory.

[14] A Figura 5 mostra a correlação da função g2-1 medida representada graficamente contra o tempo de atraso (tempo de latência) para o ângulo de dispersão de 30° para a proteína humana D-cristalina modificada com CA(PEG)4.[14] Figure 5 shows the correlation of the measured g2-1 function plotted against the delay time (latency time) for the scattering angle of 30° for the CA(PEG)4 modified human D-crystallin protein .

[15] A Figura 6 mostra a análise CONTIN do peso de vários tempos de relaxamento para D-cristalina humana não modificada, modificada com CA(PEG)4.[15] Figure 6 shows the CONTIN weight analysis of various relaxation times for unmodified human D-crystallin, modified with CA(PEG)4.

[16] A Figura 7 mostra a análise dos dados para a proteína D-cristalina modificada com CA(PEG)4 usando a teoria de espalhamento dinâmico da luz.[16] Figure 7 shows data analysis for the CA(PEG)4 modified D-crystalline protein using dynamic light scattering theory.

[17] A Figura 8 mostra a correlação da função g2-1 medida representada graficamente contra o tempo de atraso (tempo de latência) para o ângulo de dispersão de 30° para a proteína humana yD-cristalina modificada com CA(PEG)1.[17] Figure 8 shows the correlation of the measured g2-1 function plotted against the delay time (latency time) for the scattering angle of 30° for the CA(PEG)1 modified human yD-crystallin protein.

[18] A Figura 9 mostra a análise CONTIN do peso de vários tempos de relaxamento para proteína humana D- cristalina não modificada, modificada com CA(PEG)1.[18] Figure 9 shows the CONTIN weight analysis of various relaxation times for unmodified, CA(PEG)1-modified D-crystalline human protein.

[19] A Figura 10 mostra a análise dos dados para proteína humana D-cristalina modificada com CA(PEG)1 usando a teoria de espalhamento dinâmico da luz.[19] Figure 10 shows data analysis for human D-crystallin protein modified with CA(PEG)1 using dynamic light scattering theory.

[20] A Figura 11 mostra a correlação da função g2-1 medida representada graficamente contra o tempo de atraso (tempo de latência) para o ângulo de dispersão de 30° para a proteína humana D-cristalina modificada com CA(PEG)2.[20] Figure 11 shows the correlation of the measured g2-1 function plotted against the delay time (latency time) for the scattering angle of 30° for the CA(PEG)2 modified human D-crystallin protein .

[21] A Figura 12 mostra a análise CONTIN do peso de vários tempos de relaxamento para D-cristalina humana não modificada, modificada com CA(PEG)2.[21] Figure 12 shows the CONTIN weight analysis of various relaxation times for unmodified human D-crystallin, modified with CA(PEG)2.

[22] A Figura 13 mostra a análise dos dados para proteína humana D-cristalina modificada com CA(PEG)2 usando a teoria de espalhamento dinâmico da luz.[22] Figure 13 shows data analysis for human D-crystallin protein modified with CA(PEG)2 using dynamic light scattering theory.

[23] A Figura 14 mostra a correlação da função g2-1 medida representada graficamente contra o tempo de atraso (tempo de latência) para o ângulo de dispersão de 30° para a proteína humana D-cristalina modificada com CA(PEG)3.[23] Figure 14 shows the correlation of the measured g2-1 function plotted against the delay time (latency time) for the scattering angle of 30° for the CA(PEG)3 modified human D-crystallin protein .

[24] A Figura 15 mostra a análise CONTIN do peso de diversos tempos de relaxamento para a proteína yD-cristalina humana não modificada, modificada com CA(PEG)3.[24] Figure 15 shows the CONTIN weight analysis of various relaxation times for the unmodified human γD-crystallin protein modified with CA(PEG)3.

[25] A Figura 16 mostra a análise dos dados para proteína humana yD-cristalina modificada com CA(PEG)3 usando a teoria de espalhamento dinâmico da luz.[25] Figure 16 shows data analysis for human yD-crystalline protein modified with CA(PEG)3 using dynamic light scattering theory.

[26] As características acima descritas e outras serão apreciadas e entendidas pelos especialistas na área técnica a partir da descrição detalhada que se segue, desenhos e reivindicações anexas.[26] The above-described and other characteristics will be appreciated and understood by those skilled in the technical field from the following detailed description, drawings and attached claims.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[27] São aqui divulgados métodos de desagregação/prevenção da formação de um agregado de cristalina compreendendo o contato do agregado de cristalina com uma composição compreendendo uma molécula bifuncional em uma quantidade suficiente para desagregar e/ou prevenir a formação do agregado de cristalina. Um técnico no assunto reconhece que embora as moléculas bifuncionais aqui divulgadas sejam geralmente descritas como agentes mascaradores da carga da -cristalina, também se espera que eles ainda desagreguem/previnam a agregação de proteína de - cristalina. São ainda divulgados métodos de inibição ou reversão da progressão da formação de cataratas em um olho que compreende o contato com o olho com uma quantidade eficaz de inibição de cataratas de uma composição oftálmica compreendendo as moléculas bifuncionais como aqui descritas. São também divulgados métodos para inibir ou reverter a progressão da presbiopia em um olho que compreende contatar o olho com uma quantidade inibidora eficaz da presbiopia de uma composição oftálmica compreendendo as moléculas bifuncionais aqui descritas.[27] Disclosed herein are methods of disaggregating/preventing the formation of a crystalline aggregate comprising contacting the crystalline aggregate with a composition comprising a bifunctional molecule in an amount sufficient to disaggregate and/or prevent the formation of the crystalline aggregate. One skilled in the art recognizes that although the bifunctional molecules disclosed herein are generally described as -crystallin charge masking agents, they are also expected to further disaggregate/prevent aggregation of -crystallin protein. Further disclosed are methods of inhibiting or reversing the progression of cataract formation in an eye comprising contacting the eye with an effective cataract-inhibiting amount of an ophthalmic composition comprising the bifunctional molecules as described herein. Also disclosed are methods for inhibiting or reversing the progression of presbyopia in an eye comprising contacting the eye with an effective presbyopia-inhibiting amount of an ophthalmic composition comprising the bifunctional molecules described herein.

[28] O inventor empregou técnicas como espalhamento dinâmico da luz para estudar os agregados formados por - cristalinas em solução. Tanto as β como as -cristalinas são proteínas estruturais altamente estáveis, compreendendo quatro motivos tipo chave grega em dois domínios. Enquanto as β-cristalinas formam dímeros, bem como hetero e homo- oligômeros, as -cristalinas são monoméricas no olho. Além disso, enquanto as β-cristalinas exibem uma força de repulsão em solução, as -cristalinas exibem uma interação atrativa atribuída a interações não específicas à proteína ou água. Também foi hipotetizado que as modificações de tiol fazem com que os agregados de -cristalina se formem em solução.[28] The inventor used techniques such as dynamic light scattering to study the aggregates formed by -crystallines in solution. Both β- and -crystallins are highly stable structural proteins, comprising four Greek key motifs in two domains. While β-crystallins form dimers as well as hetero- and homo-oligomers, -crystallins are monomeric in the eye. Furthermore, while β-crystallins exhibit a repulsive force in solution, -crystallins exhibit an attractive interaction attributed to non-specific interactions with protein or water. It has also been hypothesized that thiol modifications cause -crystalline aggregates to form in solution.

[29] A família da -cristalina humana contém cinco membros, as cristalinas A-D e a cristalina -S. As cristalinas A-D são expressas no início do desenvolvimento e são encontradas principalmente no núcleo da lente; C e D- cristalina são mais prevalentes. O desdobramento e reenrolamento da cristalina -D in vitro mostrou conduzir ao aumento da agregação de proteínas devido à falta de estabilidade da proteína redobrada.[29] The human -crystallin family contains five members, the A-D crystallins and the -S crystallin. A-D crystallins are expressed early in development and are found mainly in the lens nucleus; C and D- crystalline are more prevalent. The unfolding and refolding of -D crystallin in vitro has been shown to lead to increased protein aggregation due to the lack of stability of the refolded protein.

[30] Sem se ater à teoria, acredita-se que a agregação da -cristalina seja um fenômeno eletrostático e hidrofóbico, com as forças eletrostáticas dominando. Adicionando as proteínas de choque térmico αA e αB-cristalina interrompe a agregação da -cristalina. Um agente de mascaramento de carga da -cristalina que pode interromper as interações eletrostáticas pode substituir a atividade de chaperona da α- cristalina e prevenir/reduzir o tamanho do agregado de - cristalina.[30] Without sticking to theory, it is believed that the aggregation of -crystallin is an electrostatic and hydrophobic phenomenon, with electrostatic forces dominating. Adding the heat shock proteins αA and αB-crystallin disrupts the aggregation of -crystallin. A -crystallin charge masking agent that can disrupt electrostatic interactions can replace the chaperone activity of α-crystallin and prevent/reduce the size of -crystallin aggregate.

[31] A administração de moléculas bifuncionais (por exemplo, agentes de mascaramento de carga da -cristalina) pode ser usada para tratar doenças e/ou condições resultantes da agregação da -cristalinas tais como cataratas e presbiopia. Como aqui usado, uma catarata é uma opacidade do cristalino do olho causada por interações alteradas de proteína no cristalino. Interações de proteína incluem dobramento incorreto de proteínas, bem como interações proteína-proteína, como agregação. A presbiopia é o comprometimento da visão devido ao avanço dos anos ou da velhice. Os sintomas da presbiopia incluem diminuição da capacidade de foco para objetos próximos, fadiga ocular, dificuldade em ler letras pequenas, fadiga ao ler ou olhar para uma tela iluminada, dificuldade de ver claramente de perto, menos contraste ao ler impressões, necessidade de luz mais clara e mais direta para leitura, necessidade de manter o material de leitura mais distante para ver claramente, e dores de cabeça, especialmente dores de cabeça ao usar a visão de perto. Indivíduos que sofrem de presbiopia podem ter visão normal, mas a capacidade de se concentrar em objetos próximos é pelo menos parcialmente perdida com o tempo, e esses indivíduos passam a precisar de óculos para tarefas que exijam visão de perto, como a leitura. A presbiopia afeta quase todos os indivíduos com mais de 40 anos em maior ou menor grau.[31] Administration of bifunctional molecules (e.g., -crystallin charge masking agents) can be used to treat diseases and/or conditions resulting from -crystallin aggregation such as cataracts and presbyopia. As used herein, a cataract is an opacity of the lens of the eye caused by altered protein interactions in the lens. Protein interactions include protein misfolding as well as protein-protein interactions such as aggregation. Presbyopia is the impairment of vision due to advancing years or old age. Symptoms of presbyopia include decreased ability to focus on close objects, eye strain, difficulty reading small print, fatigue when reading or looking at a bright screen, difficulty seeing clearly up close, less contrast when reading print, need for more light clear and more direct reading, need to hold reading material further away to see clearly, and headaches, especially headaches when using near vision. Individuals who suffer from presbyopia may have normal vision, but the ability to focus on nearby objects is at least partially lost over time, and these individuals begin to need glasses for tasks that require close vision, such as reading. Presbyopia affects almost everyone over the age of 40 to a greater or lesser extent.

[32] No método de inibir a progressão da formação de catarata em um olho, o olho pode já conter uma ou mais cataratas em desenvolvimento ou totalmente desenvolvidas antes de entrar em contato com as moléculas bifuncionais. Consequentemente, o método pode ser usado para inibir a formação de outras cataratas no olho, ou para inibir a formação de cataratas maduras a partir das cataratas em desenvolvimento já presentes no olho. Alternativamente, o olho pode estar livre de qualquer catarata em desenvolvimento ou totalmente desenvolvida antes de ser contatado com as moléculas bifuncionais.[32] In the method of inhibiting the progression of cataract formation in an eye, the eye may already contain one or more developing or fully developed cataracts before coming into contact with the bifunctional molecules. Consequently, the method can be used to inhibit the formation of other cataracts in the eye, or to inhibit the formation of mature cataracts from developing cataracts already present in the eye. Alternatively, the eye may be free of any developing or fully developed cataracts before being contacted with the bifunctional molecules.

[33] No método de reversão da progressão da formação de cataratas em um olho, a reversão pelo menos parcial a total das cataratas no olho é alcançada pelo contato com o olho com uma molécula bifuncional como aqui divulgada.[33] In the method of reversing the progression of cataract formation in an eye, at least partial to complete reversal of cataracts in the eye is achieved by contacting the eye with a bifunctional molecule as disclosed herein.

[34] Similarmente, no método de inibir a progressão da presbiopia em um olho, o indivíduo pode já estar experimentando um ou mais sintomas da presbiopia antes que o olho seja contatado com a molécula bifuncional. Consequentemente, o método pode ser usado para reduzir a progressão do(s) sintoma(s) experimentado(s) ou para inibir a formação de sintomas adicionais da presbiopia. Alternativamente, o olho pode estar livre de quaisquer sintomas da presbiopia antes de entrar em contato com a molécula bifuncional.[34] Similarly, in the method of inhibiting the progression of presbyopia in an eye, the individual may already be experiencing one or more symptoms of presbyopia before the eye is contacted with the bifunctional molecule. Consequently, the method can be used to reduce the progression of the symptom(s) experienced or to inhibit the formation of additional symptoms of presbyopia. Alternatively, the eye may be free of any symptoms of presbyopia before coming into contact with the bifunctional molecule.

[35] No método de reversão da progressão da presbiopia em um olho, a reversão pelo menos parcial a completa dos sintomas da presbiopia no olho é alcançada pelo contato com o olho com uma molécula bifuncional como aqui divulgada.[35] In the method of reversing the progression of presbyopia in one eye, at least partial to complete reversal of the symptoms of presbyopia in the eye is achieved by contacting the eye with a bifunctional molecule as disclosed herein.

[36] Como aqui usado, um agente de mascaramento de carga da -cristalina é uma molécula adequada para interferir com interações eletrostáticas proteína-proteína, tais como interações eletrostática proteína-proteína da -cristalina, que levam à agregação da -cristalina. Em uma modalidade, o agente de mascaramento não é um polipeptídeo. Os agentes de mascaramento de carga da y-cristalina impedem que os agregados da -cristalina se formem e/ou reduzam o tamanho dos agregados pré-formados.[36] As used herein, a -crystallin charge masking agent is a molecule suitable for interfering with electrostatic protein-protein interactions, such as electrostatic protein-protein interactions of -crystallin, which lead to the aggregation of -crystallin . In one embodiment, the masking agent is not a polypeptide. γ-crystallin charge masking agents prevent -crystallin aggregates from forming and/or reduce the size of preformed aggregates.

[37] Em uma modalidade específica, o agente de mascaramento de carga da -cristalina é uma molécula bifuncional contendo um grupo funcional covalentemente ligado a uma cerda molecular. A molécula bifuncional interage com cargas nas moléculas de -cristalina, tais como resíduos de lisina e arginina carregados positivamente e resíduos de glutamato e aspartato carregados negativamente. A cerda molecular é uma espécie hidrofílica, solúvel em água, que fornece a distância entre as moléculas de -cristalina, impedindo a agregação. Sem se ater à teoria, acredita-se que a molécula bifuncional interage com a proteína e efetivamente coloca a cerda molecular sobre a proteína, e o grupo funcional pode ser expelido durante a reação. A cerda molecular, que pode interagir com as cristalinas via interações covalentes, hidrofóbicas ou iônicas, previne a agregação das moléculas de -cristalina. Sem se ater à teoria, acredita-se que as moléculas bifuncionais aqui descritas também podem atuar como inibidores da interação com β-cristalina.[37] In a specific embodiment, the -crystallin charge masking agent is a bifunctional molecule containing a functional group covalently linked to a molecular bristle. The bifunctional molecule interacts with charges on -crystallin molecules, such as positively charged lysine and arginine residues and negatively charged glutamate and aspartate residues. The molecular bristle is a hydrophilic, water-soluble species that provides distance between the -crystalline molecules, preventing aggregation. Without sticking to theory, it is believed that the bifunctional molecule interacts with the protein and effectively places the molecular bristle on the protein, and the functional group can be expelled during the reaction. The molecular bristle, which can interact with crystallins via covalent, hydrophobic or ionic interactions, prevents the aggregation of -crystallin molecules. Without being bound by theory, it is believed that the bifunctional molecules described here can also act as inhibitors of the interaction with β-crystallin.

[38] Grupos funcionais exemplificativos (que podem ser grupos de saída ou grupos reativos, por exemplo) incluem, a título de exemplo, uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster N-hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos. A Figura 1 mostra modalidades de grupos funcionais em que o grupo R é a cerda molecular. Sem se ater à teoria, quando a molécula bifuncional contém COOH, a água sai quando reage com o grupo amina de uma proteína. Sem se ater à teoria, quando a molécula bifuncional contém N-hidroxissuccinimida, a água não é liberada. Em uma reação de NH2, a água sai quando o NH2 reage com um grupo COOH na proteína.[38] Exemplary functional groups (which may be leaving groups or reactive groups, for example) include, by way of example, an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, aldehyde, carbodiimide, azide substituted or unsubstituted acyl, anhydride, fluorobenzene, carbonate, N-hydroxysuccinimide ester, imidoester, epoxide or fluorophenyl ester. Figure 1 shows embodiments of functional groups in which the R group is the molecular bristle. Without sticking to theory, when the bifunctional molecule contains COOH, water comes out when it reacts with the amine group of a protein. Without sticking to theory, when the bifunctional molecule contains N-hydroxysuccinimide, water is not released. In an NH2 reaction, water leaves when the NH2 reacts with a COOH group on the protein.

[39] As cerdas moleculares exemplificativas incluem polietilenoglicóis lineares ou ramificados com um a três grupos oxietileno, polietilenoglicóis modificados tais como alcoxi- e ariloxi polietilenoglicóis tendo um a três grupos oxietileno, alcoxietileno ou ariloxietileno. Em uma modalidade específica, o agente de mascaramento de carga da -cristalina bifuncional é [39] Exemplary molecular bristles include linear or branched polyethylene glycols having one to three oxyethylene groups, modified polyethylene glycols such as alkoxy- and aryloxy polyethylene glycols having one to three oxyethylene, alkoxyethylene or aryloxyethylene groups. In a specific embodiment, the bifunctional -crystallin charge masking agent is

[40] Em uma modalidade, a composição oftálmica compreende ainda pelo menos uma segunda molécula bifuncional, a pelo menos segunda molécula bifuncional compreendendo uma amina, succinimida, ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, cloreto de sulfonila, aldeído, carbodi-imida, azida de acila, anidrido, fluorobenzeno, carbonato, éster N- hidroxisuccinimida, imidoéster, epóxido ou éster fluorofenílico substituídos ou não substituídos, ligado covalentemente a uma segunda cerda molecular, em que a segunda cerda molecular é um polietileno glicol, um alcoxi- polietileno glicol ou um alcoxipolietileno glicol com 4 a 200 grupos oxietileno, alcoxietileno ou ariloxietileno; poli(2- hidroxipropil) metacrilamida (HPMA); poli(2- hidroxietil)metacrilato (HEMA), uma poli(2-oxazolina), poli(m-fosfocolina), poli-lisina ou poli ácido glutâmico, tendo a segunda cerda molecular um peso molecular de 150 a 8000.[40] In one embodiment, the ophthalmic composition further comprises at least one second bifunctional molecule, the at least second bifunctional molecule comprising an amine, succinimide, carboxylic acid, isocyanate, isothiocyanate, sulfonyl chloride, aldehyde, carbodiimide, azide substituted or unsubstituted acyl, anhydride, fluorobenzene, carbonate, N-hydroxysuccinimide ester, imidoester, epoxide or fluorophenyl ester covalently linked to a second molecular bristle, wherein the second molecular bristle is a polyethylene glycol, an alkoxy-polyethylene glycol or a alkoxypolyethylene glycol with 4 to 200 oxyethylene, alkoxyethylene or aryloxyethylene groups; poly(2-hydroxypropyl) methacrylamide (HPMA); poly(2-hydroxyethyl)methacrylate (HEMA), a poly(2-oxazoline), poly(m-phosphocholine), poly-lysine or polyglutamic acid, the second molecular bristle having a molecular weight of 150 to 8000.

[41] A molécula bifuncional e a pelo menos segunda molécula bifuncional podem estar presentes em qualquer razão em peso, tal como 1:99 a 99:1.[41] The bifunctional molecule and the at least second bifunctional molecule can be present in any weight ratio, such as 1:99 to 99:1.

[42] Em uma modalidade, as moléculas bifuncionais aqui descritas também são úteis no tratamento de doenças relacionadas com o enrolamento de proteínas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a doença de Huntington. Em uma modalidade específica, as moléculas bifuncionais são administradas como composições orais no tratamento de doenças relacionadas com o enrolamento de proteínas.[42] In one embodiment, the bifunctional molecules described herein are also useful in treating diseases related to protein misfolding, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease. In a specific embodiment, the bifunctional molecules are administered as oral compositions in the treatment of diseases related to protein misfolding.

[43] Uma vantagem dos agentes de mascaramento de carga de -cristalina aqui descritos é que se espera que sejam eficazes na presença de modificações pós-translacionais de - cristalinas, incluindo, por exemplo, transamidação, oxidação, conexões modificadas e disfuncionais, e altas concentrações de íons inorgânicos e orgânicos, como Ca+2.[43] An advantage of the -crystalline charge masking agents described herein is that they are expected to be effective in the presence of -crystalline post-translational modifications, including, for example, transamidation, oxidation, modified and dysfunctional connections, and high concentrations of inorganic and organic ions, such as Ca+2.

[44] As moléculas bifuncionais são colocadas em contato com o olho para inibir a progressão da catarata e/ou reduzir as cataratas existentes ou para inibir e/ou reduzir os sintomas da presbiopia. Como usado aqui, o termo “contato com o olho” engloba métodos de aplicação direta das moléculas bifuncionais ao olho. No método acima descrito, podem ser usados meios adequados conhecidos dos especialistas na área técnica para contatar o olho com as moléculas bifuncionais. Exemplos de tais métodos incluem, mas não se limitam a, o composto a ser injetado no olho, ser gotejado ou pulverizado no olho, aplicado na forma de um dispositivo oftálmico, aplicado por iontoforese, ou aplicado topicamente ao olho de outra forma.[44] Bifunctional molecules are placed in contact with the eye to inhibit cataract progression and/or reduce existing cataracts or to inhibit and/or reduce the symptoms of presbyopia. As used herein, the term “eye contact” encompasses methods of directly applying the bifunctional molecules to the eye. In the method described above, suitable means known to those skilled in the art can be used to contact the eye with the bifunctional molecules. Examples of such methods include, but are not limited to, the compound being injected into the eye, being dripped or sprayed into the eye, applied in the form of an ophthalmic device, applied by iontophoresis, or otherwise applied topically to the eye.

[45] Como aqui usado, o termo “quantidade eficaz inibidora de cataratas” significa uma quantidade que inibirá a progressão ou formação de cataratas em um olho ou inibirá a progressão ou formação de cataratas maduras a partir de cataratas em desenvolvimento já presentes no olho. A quantidade eficaz inibidora de cataratas do agente de mascaramento de carga da -cristalina dependerá de vários fatores conhecidos pelos especialistas na área técnica. Tais fatores incluem, mas não estão limitados a, o tamanho do olho, o número e a progressão de qualquer catarata totalmente desenvolvida ou em desenvolvimento já presente no olho e o modo de administração. A quantidade eficaz inibidora de cataratas também dependerá se a composição farmacêutica é para ser administrada uma única vez, ou se a composição farmacêutica é para ser administrada periodicamente, durante um período de tempo. O período de tempo pode ser qualquer número de dias, semanas, meses ou anos. Em uma modalidade, a quantidade eficaz de inibição de cataratas do agente de mascaramento de carga da y-cristalina, especificamente as moléculas bifuncionais aqui descritas, é de cerca de 0,001 g a cerca de 0,1 g. Mais especificamente, a quantidade eficaz inibidora de cataratas pode ser de cerca de 0,01 g a cerca de 0,05 g. Quantidades exemplificativas das moléculas bifuncionais nas composições oftálmicas são 0,00005 % em peso a 50 % em peso, ou mais, por exemplo, mais especificamente 0,01 % em peso a 10 % em peso, e mais especificamente 1 % em peso a 3 % em peso.[45] As used herein, the term “effective cataract-inhibiting amount” means an amount that will inhibit the progression or formation of cataracts in an eye or will inhibit the progression or formation of mature cataracts from developing cataracts already present in the eye. The effective cataract-inhibiting amount of the -crystalline charge masking agent will depend on several factors known to those skilled in the art. Such factors include, but are not limited to, the size of the eye, the number and progression of any fully developed or developing cataracts already present in the eye, and the mode of administration. The effective cataract-inhibiting amount will also depend on whether the pharmaceutical composition is to be administered once, or whether the pharmaceutical composition is to be administered periodically over a period of time. The time period can be any number of days, weeks, months, or years. In one embodiment, the effective cataract-inhibiting amount of the γ-crystallin charge masking agent, specifically the bifunctional molecules described herein, is about 0.001 g to about 0.1 g. More specifically, the effective cataract-inhibiting amount may be from about 0.01 g to about 0.05 g. Exemplary amounts of the bifunctional molecules in the ophthalmic compositions are 0.00005 wt % to 50 wt %, or more, for example, more specifically 0.01 wt % to 10 wt %, and more specifically 1 wt % to 3 % by weight.

[46] Como aqui usado, o termo “quantidade inibidora eficaz da presbiopia” significa uma quantidade que reduzirá um sintoma de presbiopia em um olho ou inibirá a progressão de sintomas adicionais da presbiopia no olho. A quantidade inibidora eficaz da presbiopia do agente de mascaramento de carga da y-cristalina dependerá de vários fatores conhecidos pelos especialistas na área técnica. Tais fatores incluem, mas não estão limitados a, o tamanho do olho, o número e tipo de sintomas já presentes no indivíduo e o modo de administração. A quantidade eficaz inibidora de cataratas também dependerá se a composição farmacêutica é para ser administrada uma única vez, ou se a composição farmacêutica é para ser administrada periodicamente, durante um período de tempo. O período de tempo pode ser qualquer número de dias, semanas, meses ou anos. Em uma modalidade, a quantidade inibidora eficaz da presbiopia do agente de mascaramento de carga da -cristalina, especificamente as moléculas bifuncionais aqui descritas, é de cerca de 0,001 g a cerca de 0,1 g. Especificamente, a quantidade inibidora da presbiopia eficaz pode ser de cerca de 0,01 g a cerca de 0,05 g. Quantidades exemplificativas das moléculas bifuncionais nas composições oftálmicas são 0,00005 % em peso a 50 % em peso, ou mais, por exemplo, mais especificamente 0,01 % em peso a 10 % em peso, e mais especificamente 1 % em peso a 3 % em peso.[46] As used herein, the term “effective presbyopia-inhibiting amount” means an amount that will reduce a symptom of presbyopia in an eye or inhibit the progression of additional symptoms of presbyopia in the eye. The effective presbyopia-inhibiting amount of the γ-crystalline charge masking agent will depend on several factors known to those skilled in the art. Such factors include, but are not limited to, the size of the eye, the number and type of symptoms already present in the individual, and the mode of administration. The effective cataract-inhibiting amount will also depend on whether the pharmaceutical composition is to be administered once, or whether the pharmaceutical composition is to be administered periodically over a period of time. The time period can be any number of days, weeks, months, or years. In one embodiment, the effective presbyopia-inhibiting amount of the β-crystallin charge masking agent, specifically the bifunctional molecules described herein, is about 0.001 g to about 0.1 g. Specifically, the effective presbyopia-inhibiting amount may be from about 0.01 g to about 0.05 g. Exemplary amounts of the bifunctional molecules in the ophthalmic compositions are 0.00005 wt % to 50 wt %, or more, for example, more specifically 0.01 wt % to 10 wt %, and more specifically 1 wt % to 3 % by weight.

[47] Como aqui usado, o termo “composição oftálmica” se refere a uma formulação, dispositivo de entrega, mecanismo ou sistema farmaceuticamente aceitável, adequado para administração ao olho. O termo “composições oftálmicas” inclui, mas não se limita a soluções, suspensões, géis, pomadas, sprays, dispositivos de depósito ou qualquer outro tipo de formulação, dispositivo ou mecanismo adequado para entrega a curto ou longo prazo de agentes de mascaramento de carga da cristalina, por exemplo, moléculas bifuncionais, para o olho. Em contraste com formulações orais, por exemplo, composições oftálmicas exibem características técnicas específicas associadas à sua aplicação aos olhos, incluindo o uso de veículos oftálmicos farmaceuticamente aceitáveis que evitam a indução de várias reações tais como, por exemplo, irritação da conjuntiva e córnea, fechamento das pálpebras, secreção de lágrimas e reações dolorosas. As composições oftálmicas específicas estão vantajosamente na forma de soluções ou suspensões oftálmicas (isto é, colírio), unguentos oftálmicos ou géis oftálmicos contendo agentes de mascaramento de carga da cristalina, por exemplo, moléculas bifuncionais. Dependendo da forma particular selecionada, as composições podem conter vários aditivos, tais como agentes de tamponamento, agentes isotonizantes, solubilizantes, conservantes, agentes de aumento da viscosidade, agentes quelantes, agentes antioxidantes, antibióticos, açúcares e reguladores de pH.[47] As used herein, the term “ophthalmic composition” refers to a pharmaceutically acceptable formulation, delivery device, mechanism or system suitable for administration to the eye. The term “ophthalmic compositions” includes, but is not limited to, solutions, suspensions, gels, ointments, sprays, depot devices, or any other type of formulation, device, or mechanism suitable for short- or long-term delivery of charge masking agents. from crystallin, for example, bifunctional molecules, to the eye. In contrast to oral formulations, for example, ophthalmic compositions exhibit specific technical features associated with their application to the eyes, including the use of pharmaceutically acceptable ophthalmic vehicles that avoid the induction of various reactions such as, for example, irritation of the conjunctiva and cornea, closure of the eyelids, tear secretion and painful reactions. Specific ophthalmic compositions are advantageously in the form of ophthalmic solutions or suspensions (i.e., eye drops), ophthalmic ointments or ophthalmic gels containing crystalline charge masking agents, e.g., bifunctional molecules. Depending on the particular form selected, the compositions may contain various additives, such as buffering agents, isotonizing agents, solubilizers, preservatives, viscosity increasing agents, chelating agents, antioxidant agents, antibiotics, sugars and pH regulators.

[48] Exemplos de conservantes incluem, mas não se limitam a, clorobutanol, desidroacetato de sódio, cloreto de benzalcônio, cloretos de piridína, álcoois fenetílicos, ésteres do ácido para-hidroxibenzoico, cloreto de benzetônio, copolímeros hidrofílicos di-halogenados de óxido de etileno e dimetil etilenoimina, misturas destes e semelhantes. Os agentes de aumento da viscosidade podem ser selecionados, por exemplo, a partir de metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinico, carboximetilcelulose, sulfato de condroitina e seus sais. Os solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo de castor hidrogenado de polioxietileno, polietileno glicol, polissorbato 80 e monoestearato de polioxietileno. Agentes quelantes típicos incluem, mas não estão limitados a edetato de sódio, ácido cítrico, sais de ácido dietilenotriamino penta-acético, ácido dietilenotriaminopentametilenofosfônico e agentes estabilizantes, tais como edetato de sódio e hidrogenossulfito de sódio.[48] Examples of preservatives include, but are not limited to, chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride, pyridine chlorides, phenethyl alcohols, parahydroxybenzoic acid esters, benzethonium chloride, dihalogenated hydrophilic copolymers of ethylene and dimethyl ethyleneimine, mixtures thereof and the like. Viscosity increasing agents can be selected, for example, from methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, chondroitin sulfate and their salts. Suitable solubilizers include, but are not limited to, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol, polysorbate 80 and polyoxyethylene monostearate. Typical chelating agents include, but are not limited to, sodium edetate, citric acid, salts of diethylenetriamine pentaacetic acid, diethylenetriaminepentamethylenephosphonic acid, and stabilizing agents such as sodium edetate and sodium hydrogen sulfite.

[49] Os tampões exemplificativos incluem, mas não estão limitados a tampões de borato, tampões de fosfato, tampões de carbonato, tampões de acetato e semelhantes. A concentração de tampão nas composições oftálmicas pode variar entre cerca de 1 mM e cerca de 150 mM ou mais, dependendo do tampão particular escolhido.[49] Exemplary buffers include, but are not limited to, borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, acetate buffers, and the like. The buffer concentration in ophthalmic compositions can vary from about 1 mM to about 150 mM or more, depending on the particular buffer chosen.

[50] Como aqui usado, o termo “veículo” pretende incluir um carreador, diluente ou excipiente adequado para uso oftálmico. “Excipiente” se refere a um ingrediente que proporciona um ou mais de volume, características de processamento satisfatórias, ajuda a controlar a taxa de dissolução e, de outro modo, proporciona características adicionais desejáveis às composições. Em particular, os excipientes são selecionados de tal modo que a composição oftálmica não desencadeia uma secreção de lágrimas que arrastará o ingrediente ativo. Os excipientes aceitáveis são bem conhecidos pelos especialistas na área técnica, que sabem como os selecionar dependendo da formulação desejada.[50] As used herein, the term “vehicle” is intended to include a carrier, diluent or excipient suitable for ophthalmic use. “Excipient” refers to an ingredient that provides one or more bulk, satisfactory processing characteristics, helps control the rate of dissolution, and otherwise provides additional desirable characteristics to the compositions. In particular, the excipients are selected in such a way that the ophthalmic composition does not trigger a secretion of tears that will carry away the active ingredient. Acceptable excipients are well known to those skilled in the art, who know how to select them depending on the desired formulation.

[51] Em uma modalidade, o agente de mascaramento de carga da -cristalina é administrado na forma de um dispositivo oftálmico, tal como uma lente de contato ou um tampão dos pontos lacrimais. Dispositivos oftálmicos adequados incluem dispositivos biocompatíveis com uma qualidade corretiva, cosmética ou terapêutica.[51] In one embodiment, the -crystalline charge masking agent is administered in the form of an ophthalmic device, such as a contact lens or a tear punctum patch. Suitable ophthalmic devices include biocompatible devices with a corrective, cosmetic or therapeutic quality.

[52] Em uma modalidade, o agente de mascaramento de carga da -cristalina pode ser aderido, incorporado ou associado a uma lente de contato, opcionalmente como uma composição de liberação sustentada. As lentes de contato podem ser produzidas utilizando materiais conhecidos, por exemplo, sem limitação, hidrogéis, hidrogéis de silicone, elastómeros de silicone e materiais permeáveis ao gás tais como polimetilmetacrilato (PMMA), polímeros de éster de ácido metacrílico, copolímeros de monômeros de oligossiloxanilalquil(met)acrilato/ácido metacrílico e semelhantes. Exemplos específicos de materiais para lentes oftálmicas macias contendo água incluem os descritos na Pat. US N° 5.817.726, polímeros de metacrilato de 2-hidroxietila como descrito na Pat. US N° 5.905.125, materiais de lentes oftálmicas como descrito no Pedido de Patente Europeia N° 781.777, a lente de hidrogel que é revestida com uma camada lipídica antecipadamente como descrito na Pat. N° 5.942.558; todos incorporados aqui por seus ensinamentos sobre lentes de contato. Lentes de contato geralmente usadas, tais como lentes tipo córnea duras ou rígidas, e lentes de gel, hidrogel ou tipo macio que são produzidas a partir dos materiais conhecidos acima, podem ser usadas.[52] In one embodiment, the -crystalline charge masking agent can be adhered, incorporated or associated with a contact lens, optionally as a sustained release composition. Contact lenses can be produced using known materials, for example, without limitation, hydrogels, silicone hydrogels, silicone elastomers and gas permeable materials such as polymethyl methacrylate (PMMA), methacrylic acid ester polymers, copolymers of oligosiloxanylalkyl monomers (meth)acrylate/methacrylic acid and the like. Specific examples of water-containing soft ophthalmic lens materials include those described in U.S. Pat. US No. 5,817,726, 2-hydroxyethyl methacrylate polymers as described in U.S. Pat. US No. 5,905,125, ophthalmic lens materials as described in European Patent Application No. 781,777, the hydrogel lens that is coated with a lipid layer in advance as described in U.S. Pat. No. 5,942,558; all incorporated here by his teachings on contact lenses. Generally used contact lenses, such as hard or rigid corneal-type lenses, and gel, hydrogel or soft-type lenses that are produced from the above known materials, can be used.

[53] É comum na indústria de lentes de contato caracterizar lentes de contato em duas categorias principais; hidrogéis convencionais e de silicone. Os hidrogéis de base convencional começaram como poli(hidroxietil metacrilato) (poli-HEMA) e evoluíram para copolímeros de poli-HEMA com outras porções hidrofílicas tais como n-vinilpirrolidona (nVP), acrilamida, dimetilacrilamida e fosforilcolina metacrilada. Lentes de álcool polivinílico também podem ser empregadas.[53] It is common in the contact lens industry to characterize contact lenses into two main categories; conventional and silicone hydrogels. Conventional-based hydrogels began as poly(hydroxyethyl methacrylate) (poly-HEMA) and evolved into copolymers of poly-HEMA with other hydrophilic moieties such as n-vinylpyrrolidone (nVP), acrylamide, dimethylacrylamide, and methacrylated phosphorylcholine. Polyvinyl alcohol lenses can also be used.

[54] Os hidrogéis de silicone (SiH) consistem tipicamente em copolímeros de monômeros de silicone metacrilados ou met(acrilamida), prepolímeros ou macrômeros com monômeros de hidrogel convencionais típicos. Exemplos de moneros de silicone incluem, sem limitação, polidimetilsiloxano (PDMS) trissubstituído, tetrassubstituído, alquil terminado, metacrilado e copolímeros de bloco de monômeros de silicone e hidrofílicos. Os copolímeros triblocos ABA são comuns onde o grupo A é um bloco hidrofílico e o grupo B é o bloco monomérico de silicone. Além dos metacrilatos, outros grupos reativos incluem vinil, acrilamida, ou qualquer outro grupo reativo capaz de polimerização em cadeia. A reticulação e a polimerização também podem ser conseguidas por meio do crescimento em etapas e outros métodos de polimerização usando monômeros com pelo menos bi-funcionalidade. Um exemplo da polimerização por crescimento em etapas é a reação de um grupo hidroxila com um grupo ácido carboxílico em dois aminoácidos ou a partir de ácido tereptálico e etilenoglicol.[54] Silicone hydrogels (SiH) typically consist of copolymers of methacrylated or met(acrylamide) silicone monomers, prepolymers or macromers with typical conventional hydrogel monomers. Examples of silicone monomers include, without limitation, trisubstituted, tetrasubstituted, alkyl terminated, methacrylated polydimethylsiloxane (PDMS) and block copolymers of silicone and hydrophilic monomers. ABA triblock copolymers are common where group A is a hydrophilic block and group B is the monomeric silicone block. In addition to methacrylates, other reactive groups include vinyl, acrylamide, or any other reactive group capable of chain polymerization. Cross-linking and polymerization can also be achieved through step growth and other polymerization methods using monomers with at least bi-functionality. An example of step-growth polymerization is the reaction of a hydroxyl group with a carboxylic acid group in two amino acids or from terephthalic acid and ethylene glycol.

[55] Os métodos de revestimento baseados em plasma são comumente usados em hidrogéis de silicone, incluindo oxidação por plasma e revestimentos de plasma.[55] Plasma-based coating methods are commonly used on silicone hydrogels, including plasma oxidation and plasma coatings.

[56] Uma composição de agente de mascaramento de carga da -cristalina de liberação prolongada pode ser produzida, por exemplo, incorporando, associando ou aderindo à lente de contato a composição do agente de mascaramento de carga da - cristalina de acordo com os métodos conhecidos para produzir o contato lentes com fármacos de liberação prolongada como descrito nas patentes US N° 5.658.592; 6.027.745; WO2003/003073; US-2005-0079197, incorporadas aqui por seus ensinamentos sobre lentes de contato e liberação prolongada, ou por outros meios adequados. Especificamente, sem limitação, a lente de contato pode ser produzida aderindo o agente de mascaramento de carga da -cristalina a uma parte de um agente de liberação prolongada finamente dividido ou em gel tal como polivinilpirrolidona, hialuronato de sódio e semelhantes. Além disso, a liberação prolongada pode ser produzida formando um reservatório da composição de agente de mascaramento de carga da -cristalina, tal como produzindo uma lente de contato a partir de um membro que forma uma superfície frontal da lente e um membro que forma uma superfície posterior da lente.[56] An extended release -crystalline charge masking agent composition can be produced, for example, by incorporating, associating or adhering to the contact lens the -crystalline charge masking agent composition in accordance with the known methods for producing contact lenses with extended release drugs as described in US Patent No. 5,658,592; 6,027,745; WO2003/003073; US-2005-0079197, incorporated herein by its teachings on contact lenses and extended release, or by other appropriate means. Specifically, without limitation, the contact lens can be produced by adhering the -crystalline charge masking agent to a portion of a finely divided or gel extended release agent such as polyvinylpyrrolidone, sodium hyaluronate and the like. Furthermore, sustained release can be produced by forming a reservoir of the α-crystalline charge masking agent composition, such as by producing a contact lens from a member that forms a front surface of the lens and a member that forms a posterior surface of the lens.

[57] Em uma modalidade, o agente de mascaramento de carga pode ser inserido no aquoso ou vítreo como uma injeção com liberação sustentada.[57] In one embodiment, the charge masking agent can be inserted into the aqueous or vitreous as a sustained release injection.

[58] Em uma modalidade, o agente de mascaramento de carga da -cristalina é administrado em um tampão dos pontos lacrimais. Como aqui usado, o termo tampão para os pontos lacrimais se refere a um dispositivo de tamanho e forma adequado para inserção no canalículo lacrimal inferior ou superior do olho através, respectivamente, do punctum lacrimal inferior ou superior.[58] In one embodiment, the -crystallin charge masking agent is administered into a tear punctum plug. As used herein, the term lacrimal punctum plug refers to a device of suitable size and shape for insertion into the inferior or superior lacrimal canaliculus of the eye through, respectively, the inferior or superior lacrimal punctum.

[59] Em uma modalidade, o agente de mascaramento de carga da -cristalina é administrado por iontoforese. A iontoforese é uma técnica que utiliza uma pequena carga elétrica para administrar um medicamento ou outro produto químico através da pele.[59] In one embodiment, the -crystallin charge masking agent is administered by iontophoresis. Iontophoresis is a technique that uses a small electrical charge to deliver a medicine or other chemical through the skin.

[60] Em uma modalidade, a composição oftálmica é administrada usando a intensificação de ultrassom.[60] In one embodiment, the ophthalmic composition is administered using ultrasound intensification.

[61] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos:[61] The invention is further illustrated by the following non-limiting examples:

Examples Methods

[62] As sequências de ADN da yD- e S-cristalina estão nos plasmídeos pQe1 que foram fornecidos pelo King Labs no Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA). As sequências proteicas de  -cristalina contém um marcador de histidina N-terminal 6x (a sua etiqueta) para fins de purificação. Os plasmídeos foram transformados em uma linhagem de células competentes para clonagem para criar ADN plasmídico adicional. Os plasmídeos foram subsequentemente transformados em uma linhagem de células competente para a expressão para a síntese proteica (células de E. coli TAM 1 (Ative Motif. Carlsbad, CA)).[62] The γD- and S-crystallin DNA sequences are in the pQe1 plasmids that were provided by King Labs at the Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA). The  -crystallin protein sequences contain a 6x N-terminal histidine tag (its tag) for purification purposes. The plasmids were transformed into a cloning-competent cell line to create additional plasmid DNA. The plasmids were subsequently transformed into an expression-competent cell line for protein synthesis (E. coli TAM 1 cells (Active Motif. Carlsbad, CA)).

[63] O ADN plasmídico de -cristalina foi quimicamente transformado em células de E. coli M15pRep para a síntese proteica. Culturas de 1 L foram cultivadas para purificação das proteínas. A proteína -cristalina foi purificada por cromatografia de afinidade por Ni. O marcador His N-terminal contido nas proteínas -cristalinas se liga preferencialmente à coluna de Ni. A proteína ligada pode ser eluída com um gradiente de imidazol que se liga competitivamente ao Ni, liberando a proteína purificada. O procedimento para purificação é breve (como antes): a proteína é carregada na coluna e lavada primeiro com 20 mM (0 % de B), depois 35 mM (10 % de B), depois 60 mM (20 % de B) de imidazol. A proteína é então eluída a 150 mM (57 % de B) de imidazol. A pureza foi confirmada por eletroforese em gel SDS PAGE e cromatografia líquida rápida de proteína (FPLC). Protocolo de modificação química: 1) Um lote de proteína purificada foi trocado por tampão em PBS pH = 6,8 usando uma coluna de dessalinização HiTrap®. (2) Concentração (A280) foi medida antes da adição de CA(PEG)n. (3) Foi adicionado 100 mg de CA(PEG)n a um lote de 3 a 5 ml da proteína anterior. (4) A mistura foi colocada em um agitador a 4 °C a 250 rpm durante a noite.[63] -crystallin plasmid DNA was chemically transformed into E. coli M15pRep cells for protein synthesis. 1 L cultures were grown for protein purification. The -crystallin protein was purified by Ni affinity chromatography. The N-terminal His tag contained in -crystallin proteins preferentially binds to the Ni column. The bound protein can be eluted with an imidazole gradient that competitively binds Ni, releasing the purified protein. The purification procedure is brief (as before): the protein is loaded onto the column and washed first with 20 mM (0% B), then 35 mM (10% B), then 60 mM (20% B) imidazole. The protein is then eluted in 150 mM (57% B) imidazole. Purity was confirmed by SDS PAGE gel electrophoresis and fast protein liquid chromatography (FPLC). Chemical modification protocol: 1) A batch of purified protein was buffer exchanged in PBS pH = 6.8 using a HiTrap® desalting column. (2) Concentration (A280) was measured before adding CA(PEG)n. (3) 100 mg of CA(PEG)n was added to a 3 to 5 ml batch of the above protein. (4) The mixture was placed on a shaker at 4 °C at 250 rpm overnight.

Example 1: Dynamic light scattering of unmodified D- crystalline protein

[64] Primeiramente, uma solução de proteína D- cristalina não modificada a uma concentração de 0,1 mg/ml foi estudada por DLS. A correlação da função g2 medida é traçada contra o tempo de atraso (tempo de latência) é dado para o ângulo de dispersão de 30° na Figura 2. A análise CONTIN do peso de vários tempos de relaxamento é dada na Figura 3 para ângulos de espalhamento que variam de 30° a 60°. É claro que existem duas populações na solução, uma correspondente aos agregados e outra correspondente à proteína não agregada. A análise destes dados usando a teoria do espalhamento dinâmico da luz, como apresentado na Figura 4, mostra que o raio hidrodinâmico de rotação correspondente é respectivamente.[64] First, an unmodified D- crystalline protein solution at a concentration of 0.1 mg/ml was studied by DLS. The correlation of the measured g2 function is plotted against the delay time (latency time) is given for the 30° scattering angle in Figure 2. The CONTIN analysis of the weight of various relaxation times is given in Figure 3 for angles of scattering ranging from 30° to 60°. It is clear that there are two populations in the solution, one corresponding to the aggregates and one corresponding to the non-aggregated protein. Analysis of these data using dynamic light scattering theory, as presented in Figure 4, shows that the corresponding hydrodynamic radius of rotation is respectively.

Example 2: Dynamic light scattering of crystalline D protein modified with CA(PEG)4

[65] Os resultados correspondentes ao Exemplo 1 para modificações por CA(PEG)4 são dados nas Figuras 5-7, com o resultado de que o agregado está ausente e o tamanho da proteína não agregada é 2 nm. A concentração é de 0,9 mg/ml de proteína e 33 mg/ml de CA(PEG)4. CA(PEG)4 é [65] The results corresponding to Example 1 for modifications by CA(PEG)4 are given in Figures 5-7, with the result that the aggregate is absent and the size of the non-aggregated protein is 2 nm. The concentration is 0.9 mg/ml protein and 33 mg/ml CA(PEG)4. CA(PEG)4 is

Example 3: Dynamic light scattering of the protein Dcrystallin modified with CA(PEG)1

[66] Os resultados correspondentes ao Exemplo 1 para modificações por CA(PEG)1 são dados nas Figuras 8-10, com o resultado de que o agregado está ausente e o tamanho da proteína não agregada é 2 nm. A concentração é de 0,9 mg/ml de proteína e 33 mg/ml de CA(PEG)1. CA(PEG)1 é [66] The results corresponding to Example 1 for modifications by CA(PEG)1 are given in Figures 8-10, with the result that the aggregate is absent and the size of the non-aggregated protein is 2 nm. The concentration is 0.9 mg/ml protein and 33 mg/ml CA(PEG)1. CA(PEG)1 is

Example 4: Dynamic light scattering of crystalline D protein modified with CA(PEG)2

[67] Os resultados correspondentes ao Exemplo 1 para modificações por CA(PEG)2 são dados nas Figuras 11-13, com o resultado de que o agregado está ausente e o tamanho da proteína não agregada é 2 nm. A concentração é de 0,4 mg/ml de proteína e 15 mg/ml de CA(PEG)2. CA(PEG)2 é [67] The results corresponding to Example 1 for modifications by CA(PEG)2 are given in Figures 11-13, with the result that the aggregate is absent and the size of the non-aggregated protein is 2 nm. The concentration is 0.4 mg/ml protein and 15 mg/ml CA(PEG)2. CA(PEG)2 is

Example 5: Dynamic light scattering of crystalline D protein modified with CA(PEG)3

[68] Os resultados correspondentes ao Exemplo 1 para modificações por CA(PEG)3 são dados nas Figuras 14-16, com o resultado de que o agregado está ausente e o tamanho da proteína não agregada é 2 nm. A concentração é de 0,3 mg/ml de proteína e 11 mg/ml de CA(PEG)3. CA(PEG)3 é [68] The results corresponding to Example 1 for modifications by CA(PEG)3 are given in Figures 14-16, with the result that the aggregate is absent and the size of the non-aggregated protein is 2 nm. The concentration is 0.3 mg/ml protein and 11 mg/ml CA(PEG)3. CA(PEG)3 is

[69] Conclusão: Todos os CA(PEG)1-4 são agentes eficazes na prevenção completa da agregação da proteína yD- cristalina, conforme determinado pela dispersão dinâmica da luz.[69] Conclusion: All CA(PEG)1-4 are effective agents in completely preventing aggregation of the yD-crystalline protein, as determined by dynamic light scattering.

[70] O termo “substituído”, como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por um substituinte, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Substituintes exemplares incluem, independentemente, um ou mais grupos alquila, grupos fenila, grupos cicloalquila, halogêneos, grupos alquila halogenados e outros, e/ou suas combinações.[70] The term “substituted”, as used herein, means that any one or more hydrogens on the designated atom or group is replaced by a substituent, provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded. Exemplary substituents include, independently, one or more alkyl groups, phenyl groups, cycloalkyl groups, halogens, halogenated alkyl groups and others, and/or combinations thereof.

[71] Como aqui usado, um “grupo alquila”, sozinho ou como parte de uma porção maior (alquilamina, alcoxi e semelhantes) é preferivelmente um grupo alifático saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 12 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila ou octila, ou um grupo cicloalifático saturado com 3 a cerca de 12 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos independentemente, tal como com grupos selecionados de alquila C1-C12, arila C6-C14, alcoxi, amina, teres tais como COO(R), acetatos tais como -O-CO-(R), éteres tais como -CO(R) e -O(alquila C1-C12), -COOH, halogêneos (preferencialmente, F, Cl, Br ou I), alquila C1C12 fluorada ou perfluorada, -OH, S(R), -SiO(R2), -Si(R3) e semelhantes, em que cada R é independentemente um grupo alquila C1-C12, cicloalquila C3-C10 ou arila C6-C14.[71] As used herein, an "alkyl group", alone or as part of a larger moiety (alkylamine, alkoxy and the like) is preferably a straight or branched chain saturated aliphatic group having 1 to about 12 carbon atoms, e.g. example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl, or a saturated cycloaliphatic group having 3 to about 12 carbon atoms. The alkyl groups may be optionally independently substituted, such as with groups selected from C1-C12 alkyl, C6-C14 aryl, alkoxy, amine, esters such as COO(R), acetates such as -O-CO-(R), ethers such as -CO(R) and -O(C1-C12 alkyl), -COOH, halogens (preferably, F, Cl, Br or I), fluorinated or perfluorinated C1C12 alkyl, -OH, S(R), -SiO( R2), -Si(R3) and the like, wherein each R is independently a C1-C12 alkyl, C3-C10 cycloalkyl or C6-C14 aryl group.

[72] O termo “cicloalquila”, tal como aqui usado, significa hidrocarbonetos cíclicos saturados, isto é, compostos em que todos os átomos do anel são carbonos. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.[72] The term “cycloalkyl”, as used herein, means saturated cyclic hydrocarbons, that is, compounds in which all ring atoms are carbons. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

[73] Como aqui usado, um “arila”, sozinho ou como parte de uma porção maior (por exemplo, diarilamina) é um grupo aromático carbocíclico, preferencialmente incluindo 622 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, grupos carbocíclicos tais como fenila, naftila, bifenila e fenantrila, e podem opcionalmente ser substituídos independentemente, tal como com grupos selecionados a partir de alquila C1-C12, arila C6-C14, alcoxi, amina, ésteres tais como COO(R), acetatos tais como -O-CO-(R), éteres tais como - CO(R) e -O(alquila C1-C12), -COOH, halogêneos (preferivelmente F, Cl, Br, ou I), alquila C1-C12 fluorada ou perfluorada, -OH, S(R) e -Si(R3) e semelhantes, em que cada R é independentemente um grupo alquila C1-C12, cicloalquila C3C10 ou arila C6-C14.[73] As used herein, an "aryl", alone or as part of a larger moiety (e.g., diarylamine) is a carbocyclic aromatic group, preferably including 622 carbon atoms. Examples include, but are not limited to, carbocyclic groups such as phenyl, naphthyl, biphenyl and phenantryl, and may optionally be independently substituted, such as with groups selected from C1-C12 alkyl, C6-C14 aryl, alkoxy, amine, esters such as COO(R), acetates such as -O-CO-(R), ethers such as -CO(R) and -O(C1-C12 alkyl), -COOH, halogens (preferably F, Cl, Br, or I), fluorinated or perfluorinated C1-C12 alkyl, -OH, S(R) and -Si(R3) and the like, wherein each R is independently a C1-C12 alkyl, C3C10 cycloalkyl or C6-C14 aryl group.

[74] Os termos “alcoxi”, como aqui usados, significam um grupo “alquil-O-”, em que alquila é definida acima. Exemplos de grupo alcoxi incluem grupos metoxi ou etoxi.[74] The terms “alkoxy”, as used herein, mean an “alkyl-O-” group, where alkyl is defined above. Examples of an alkoxy group include methoxy or ethoxy groups.

[75] Como aqui usado, o termo amina inclui NH2 bem como alquilaminas, arilalquilaminas e arilaminas, que são grupos alquila ou arilalquila amino secundários ou terciários, em que os grupos alquila e grupos arila são como definidos acima. O ponto de ligação da alquilamina, arilamina ou arilalquilamina está no nitrogênio. Exemplos incluem metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, etilpropilamina, etil-hexilamina, ciclo-hexilamina, fenetilamina, fenilisopropilamina e semelhantes. As alquilaminas, arilalquilaminas e arilaminas não são limitadas, e podem ser, por exemplo, alquilaminas C1-C20, arilalquilaminas C6-C22, arilaminas C6-C22.[75] As used herein, the term amine includes NH2 as well as alkylamines, arylalkylamines and arylamines, which are secondary or tertiary alkyl or arylalkyl amino groups, wherein the alkyl groups and aryl groups are as defined above. The attachment point of alkylamine, arylamine, or arylalkylamine is at the nitrogen. Examples include methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, ethylpropylamine, ethylhexylamine, cyclohexylamine, phenethylamine, phenylisopropylamine and the like. Alkylamines, arylalkylamines and arylamines are not limited, and may be, for example, C1-C20 alkylamines, C6-C22 arylalkylamines, C6-C22 arylamines.

[76] Os termos “um” e “uns” não denotam uma limitação de quantidade, mas denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. O termo “ou” significa “e/ou”. Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” e “contendo” devem ser interpretados como termos abertos (isto é, “incluindo, mas não limitado a”). Todas as faixas aqui divulgadas são inclusivas e combináveis.[76] The terms “one” and “ones” do not denote a quantity limitation, but denote the presence of at least one of the referenced items. The term “or” means “and/or”. The terms “comprising”, “having”, “including” and “containing” should be interpreted as open terms (i.e. “including, but not limited to”). All tracks published here are inclusive and combinable.

[77] As modalidades são aqui descritas, incluindo os melhores modos conhecidos pelos inventores. Variações de tais modalidades se tornarão evidentes para os técnicos no assunto ao ler a descrição anterior. É esperado que o técnico no assunto utilize tais variações conforme apropriado, e é esperado que os modos divulgados sejam praticados de modo diferente do que aqui especificamente descrito. Consequentemente, todas as modificações e equivalentes da matéria recitada nas reivindicações anexas são incluídas na extensão permitida pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as suas variações possíveis está contida, a menos que seja aqui indicado de outro modo ou, de outro modo, claramente contraditada pelo contexto.[77] Embodiments are described herein, including the best modes known to the inventors. Variations of such embodiments will become apparent to those skilled in the art upon reading the foregoing description. It is expected that one skilled in the art will utilize such variations as appropriate, and it is expected that the disclosed modes will be practiced differently than specifically described herein. Accordingly, all modifications and equivalents of the subject matter recited in the appended claims are included to the extent permitted by applicable law. Furthermore, any combination of the above-described elements in all their possible variations is contained unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context.

Claims

1. Ophthalmic composition characterized by comprising a bifunctional molecule, wherein the bifunctional molecule is

2. Ophthalmic composition, according to claim 1, the ophthalmic composition being characterized by being an eye drop.

3. Ophthalmic composition according to claim 1, the ophthalmic composition being characterized by being in the form of an ophthalmic solution, an ophthalmic suspension, an ophthalmic ointment, a spray or an ophthalmic gel.

4. Ophthalmic composition according to claim 3, the ophthalmic composition being characterized by including a buffering agent, an isotonizing agent, a solubilizer, a preservative, a viscosity increasing agent, a chelating agent, an antioxidant agent, a antibiotic, a sugar, a pH regulator or a combination thereof.

5. Ophthalmic composition according to claim 1, the ophthalmic composition being an ophthalmic device.

6. Ophthalmic composition according to claim 5, characterized by the fact that the ophthalmic device is in the form of a contact lens or a punctal plug.

7. Ophthalmic composition according to claim 1, the ophthalmic composition being characterized by being a sustained release composition.

8. Use of a composition as defined in any one of claims 1 to 7, characterized in that it is for the preparation of a medicament for inhibiting or reversing the progression of cataract formation, presbyopia or age-related degeneration of a crystalline lens in an eye .

9. Use, according to claim 9, characterized by the fact that said ophthalmic composition is administered by means of drip, spray, injection, iontophoresis or ultrasound intensification.