BR112018007189B1

BR112018007189B1 - CATION EXCHANGE COMPOSITIONS, MEDICATION FOR TREATMENT OF HYPERKALEMIA, AND USE OF THE COMPOSITIONS

Info

Publication number: BR112018007189B1
Application number: BR112018007189-7A
Authority: BR
Inventors: Donald Jeffrey Keyser; Alvaro F. Guillem
Original assignee: Zs Pharma, Inc
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2016-10-10
Publication date: 2023-07-25

Abstract

COMPOSIÇÕES DE SILICATO DE ZIRCÔNIO PARA USO PROLONGADO E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a composições de silicato de zircônio tendo um teor de chumbo que é menor do que 0,6 ppm e métodos de fabricação de silicato de zircônio a volumes do reator excedendo 200 L com um teor de chumbo menor do que 1,1 ppm. O teor de chumbo do silicato de zircônio desta invenção está dentro dos níveis que são considerados aceitáveis para uso prolongado dados os requisitos de doses do silicato de zircônio.ZIRCONIUM SILICATE COMPOSITIONS FOR PROLONGED USE AND METHODS OF USE THEREOF. The present invention relates to zirconium silicate compositions having a lead content that is less than 0.6 ppm and methods of manufacturing zirconium silicate at reactor volumes exceeding 200 L with a lead content of less than 1 .1ppm. The lead content of the zirconium silicate of this invention is within levels that are considered acceptable for prolonged use given the dose requirements of the zirconium silicate.

Description

CROSS REFERENCE TO RELATED ORDERS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. No. 14/883,428, intitulado "EXTENDED USE ZIRCONIUM SILICATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF" e registrado em 14 de outubro, 2015, que é expressamente incorporado aqui a título de referência na sua totalidade.[0001] This application claims the benefit of U.S. Patent Application No. 14/883,428, titled "EXTENDED USE ZIRCONIUM SILICATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF" and filed October 14, 2015, which is expressly incorporated herein by reference in your totality.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] (i) Campo da Invenção[0002] (i) Field of Invention

[0003] A presente invenção refere-se a novas composições de sili- cato de zircônio microporosas que são formuladas para remover toxinas, por exemplo, íons potássio ou íons amônio, do trato gastrointestinal a uma taxa elevada sem causar efeitos secundários indesejáveis. As composições são fabricadas de modo a exibirem características desejadas para a administração de longa duração com o propósito de tratar ou prevenir a recidiva ou ocorrência de certas afeções, isto é, hiperca- lemia.[0003] The present invention relates to new microporous zirconium silicate compositions that are formulated to remove toxins, for example, potassium ions or ammonium ions, from the gastrointestinal tract at a high rate without causing undesirable side effects. The compositions are manufactured to exhibit characteristics desired for long-term administration for the purpose of treating or preventing the relapse or occurrence of certain conditions, i.e., hyperkalemia.

[0004] (ii) Descrição da Técnica Relacionada[0004] (ii) Description of the Related Technique

[0005] A hipercalemia aguda é uma afeção grave com risco de vida resultante de níveis elevados de potássio no soro. O potássio é um íon ubíquo, envolvido em numerosos processos do corpo humano. É o cá- tion intracelular mais abundante e é criticamente importante para numerosos processos fisiológicos, incluindo manutenção do potencial de membrana celular, homeostase do volume celular e transmissão de potenciais de ação. As suas principais fontes dietéticas são legumes e hortaliças (tomates e batatas), frutos (laranjas, bananas) e carne. Os níveis normais de potássio no plasma estão situados entre 3,5-5,0 mmol/L com o rim sendo o principal regulador dos níveis de potássio. A eliminação renal de potássio é passiva (através dos glomérulos) com reabsorção ativa no túbulo próximo e no ramo ascendente da alça de Henle. Ocorre excreção ativa de potássio nos túbulos distais e no duto coletor, sendo os dois processos controlados por aldosterona.[0005] Acute hyperkalemia is a serious, life-threatening condition resulting from high serum potassium levels. Potassium is a ubiquitous ion, involved in numerous processes in the human body. It is the most abundant intracellular cation and is critically important for numerous physiological processes, including maintenance of cell membrane potential, cell volume homeostasis, and transmission of action potentials. Its main dietary sources are vegetables (tomatoes and potatoes), fruits (oranges, bananas) and meat. Normal plasma potassium levels are between 3.5-5.0 mmol/L with the kidney being the main regulator of potassium levels. Renal potassium elimination is passive (through the glomeruli) with active reabsorption in the nearby tubule and ascending limb of the loop of Henle. There is active excretion of potassium in the distal tubules and collecting duct, both processes being controlled by aldosterone.

[0006] Níveis extracelulares acrescidos de potássio resultam em despolarização do potencial de membrana de células. Esta despolarização abre alguns canais de sódio dependentes da voltagem, mas não o suficiente para gerar um potencial de ação. Após um curto período de tempo, os canais de sódio abertos ficam inativados e se tornam refratários, aumentando o limiar para gerar um potencial de ação. Tal conduz a enfraquecimento dos sistemas de órgãos neuromuscular, cardíaco e gastrointestinal, e este enfraquecimento é responsável pelos sintomas observados com hipercalemia. É muito preocupante o efeito no sistema cardíaco, onde o enfraquecimento da condução cardíaca pode conduzir a arritmias cardíacas fatais, como assistolia ou fibrilação ventricular. Devido ao potencial de arritmias cardíacas fatais, a hipercalemia representa uma emergência metabólica aguda que deve ser imediatamente corrigida.[0006] Increased extracellular levels of potassium result in depolarization of the cell membrane potential. This depolarization opens some voltage-gated sodium channels, but not enough to generate an action potential. After a short period of time, open sodium channels become inactivated and become refractory, increasing the threshold for generating an action potential. This leads to weakening of the neuromuscular, cardiac and gastrointestinal organ systems, and this weakening is responsible for the symptoms seen with hyperkalemia. The effect on the cardiac system is very worrying, where weakening of cardiac conduction can lead to fatal cardiac arrhythmias, such as asystole or ventricular fibrillation. Because of the potential for fatal cardiac arrhythmias, hyperkalemia represents an acute metabolic emergency that must be immediately corrected.

[0007] Pode se desenvolver hipercalemia quando ocorre produção excessiva de potássio no soro (ingestão oral, degradação tecidual). A eliminação ineficaz, que é a causa mais comum de hipercalemia, pode ser hormonal (como em deficiência de aldosterona), farmacológica (tratamento com inibidores de ACE ou bloqueadores de receptores da angiotensina) ou, mais habitualmente, devido à função renal reduzida ou insuficiência cardíaca avançada. A causa mais comum de hipercalemia é insuficiência renal, e há uma correlação próxima entre o grau de insuficiência renal e os níveis de potássio no soro (S-K). Além disso, alguns fármacos diferentes habitualmente usados causam hipercalemia, tais como inibidores de ACE, bloqueadores de receptores da angiotensina, diuréticos poupadores do potássio (por exemplo, amilorida, espironolactona), NSAIDs (tais como ibuprofeno, naproxeno, celecoxibe), heparina e certos fármacos citotóxicos e/ou antibióticos (tais como ciclosporina e trimetoprim). Por fim, agentes bloqueadores de receptores beta, digoxina ou succinilcolina são outras causas bem conhecidas de hipercalemia. Além disso, graus avançados de doença cardíaca congestiva, lesões extensas, queimaduras ou hemólise intravascular causam hipercalemia, tal como pode acontecer com acidose metabólica, a maior parte das vezes como parte de cetoacidose diabética.[0007] Hyperkalemia may develop when excessive production of potassium in the serum occurs (oral ingestion, tissue degradation). Ineffective elimination, which is the most common cause of hyperkalemia, may be hormonal (as in aldosterone deficiency), pharmacological (treatment with ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers), or, more commonly, due to reduced renal function or insufficiency. advanced cardiac. The most common cause of hyperkalemia is renal failure, and there is a close correlation between the degree of renal failure and serum potassium (S-K) levels. In addition, some different commonly used drugs cause hyperkalemia, such as ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, potassium-sparing diuretics (e.g., amiloride, spironolactone), NSAIDs (such as ibuprofen, naproxen, celecoxib), heparin, and certain cytotoxic drugs and/or antibiotics (such as cyclosporine and trimethoprim). Finally, beta-receptor blocking agents, digoxin, or succinylcholine are other well-known causes of hyperkalemia. Additionally, advanced degrees of congestive heart disease, extensive injuries, burns, or intravascular hemolysis cause hyperkalemia, as can occur with metabolic acidosis, most often as part of diabetic ketoacidosis.

[0008] Os sintomas de hipercalemia são um pouco inespecíficos e geralmente incluem mal-estar, palpitações e fraqueza muscular ou sinais de arritmias cardíacas, como palpitações, bradi-taquicardia ou tonturas/desmaios. No entanto, muitas vezes a hipercalemia é detectada durante testes sanguíneos de rastreio rotineiros quanto a um distúrbio médico ou após o desenvolvimento de complicações graves, como arritmias cardíacas ou morte súbita. O diagnóstico é obviamente estabelecido por medições de S-K.[0008] Symptoms of hyperkalemia are somewhat nonspecific and generally include malaise, palpitations and muscle weakness or signs of cardiac arrhythmias such as palpitations, brady-tachycardia or dizziness/fainting. However, hyperkalemia is often detected during routine screening blood tests for a medical disorder or after the development of serious complications, such as cardiac arrhythmias or sudden death. The diagnosis is obviously established by S-K measurements.

[0009] O tratamento depende dos níveis de S-K. Em casos ligeiros (S-K entre 5-6,5 mmol/L), o tratamento agudo com uma resina ligante de potássio (Kayexalate®), combinado com aconselhamento dietético (dieta pobre em potássio) e possivelmente modificação do tratamento com fármacos (se tratado com fármacos causando hipercalemia) é o padrão de cuidados; se S-K for maior do que 6,5 mmol/L ou se estiverem presentes arritmias, é imperiosa a diminuição de emergência de potássio e monitoração próxima em um cenário hospitalar. Os seguintes tratamentos são tipicamente usados:[0009] Treatment depends on S-K levels. In mild cases (S-K between 5-6.5 mmol/L), acute treatment with a potassium-binding resin (Kayexalate®), combined with dietary advice (low-potassium diet) and possibly modification of drug treatment (if treated with drugs causing hyperkalemia) is the standard of care; If S-K is greater than 6.5 mmol/L or if arrhythmias are present, emergency potassium lowering and close monitoring in a hospital setting are imperative. The following treatments are typically used:

[0010] Kayexalate®, uma resina que se liga ao potássio no intestino e desse modo aumenta a excreção fecal, assim reduzindo os níveis de S-K. No entanto, foi mostrado que Kayexalate® causa obstrução intestinal e ruptura potencial. Além disso, é necessário induzir simultaneamente diarreia com tratamento. Estes fatores reduziram a palatabilidade do tratamento com Kayexalate®.[0010] Kayexalate®, a resin that binds to potassium in the intestine and thus increases fecal excretion, thus reducing S-K levels. However, Kayexalate® has been shown to cause intestinal obstruction and potential rupture. Furthermore, it is necessary to simultaneously induce diarrhea with treatment. These factors reduced the palatability of treatment with Kayexalate®.

[0011] Insulina IV (+glicose para prevenir hipoglicemia), que desloca o potássio para o interior das células afastando o mesmo do sangue.[0011] IV insulin (+glucose to prevent hypoglycemia), which moves potassium into the cells, removing it from the blood.

[0012] Suplementação de cálcio. O cálcio não diminui S-K, mas decresce a excitabilidade do miocárdio e assim estabiliza o miocárdio, reduzindo o risco de arritmias cardíacas.[0012] Calcium supplementation. Calcium does not decrease S-K, but it decreases myocardial excitability and thus stabilizes the myocardium, reducing the risk of cardiac arrhythmias.

[0013] Bicarbonato. O íon bicarbonato irá estimular uma troca de K+ por Na+, desse modo conduzindo a estimulação da sódio-potássio ATPase, diálise (em casos graves).[0013] Bicarbonate. The bicarbonate ion will stimulate an exchange of K+ for Na+, thereby leading to stimulation of the sodium-potassium ATPase, dialysis (in severe cases).

[0014] A única modalidade farmacológica que de fato aumenta a eliminação de potássio do corpo é Kayexalate®; no entanto, devido à necessidade de induzir diarreia, o Kayexalate® não pode ser administrado em uma base crônica, e mesmo no cenário agudo, a necessidade de induzir diarreia, combinada com uma eficácia apenas marginal e um cheiro e sabor desagradáveis, reduz a sua utilidade.[0014] The only pharmacological modality that actually increases the elimination of potassium from the body is Kayexalate®; however, due to the need to induce diarrhea, Kayexalate® cannot be administered on a chronic basis, and even in the acute setting, the need to induce diarrhea, combined with only marginal efficacy and an unpleasant smell and taste, reduces its effectiveness. utility.

[0015] O uso de trocadores iônicos microporosos de silicato de zircônio ou silicato de titânio para remover cátions e ânions tóxicos do sangue ou dialisado é descrito nas Pat. U.S. Nos. 6,579,460, 6,099,737, 6,332,985 e U.S. 2004/0105895, cada uma das quais é incorporada aqui na sua totalidade. Exemplos adicionais de trocadores iônicos microporosos são encontrados nas Pat. U.S. Nos. 6,814,871, 5,891,417 e 5,888,472, cada uma das quais é incorporada aqui na sua totalidade.[0015] The use of microporous zirconium silicate or titanium silicate ion exchangers to remove toxic cations and anions from blood or dialysate is described in U.S. Pat. U.S. Nos. 6,579,460, 6,099,737, 6,332,985 and U.S. 2004/0105895, each of which is incorporated herein in its entirety. Additional examples of microporous ion exchangers are found in U.S. Pat. U.S. Nos. 6,814,871, 5,891,417 and 5,888,472, each of which is incorporated herein in its entirety.

[0016] Os inventores descobriram que composições conhecidas de silicato de zircônio podem exibir efeitos indesejáveis quando utilizadas in vivo para a remoção de potássio no tratamento de hipercalemia. Especificamente, os inventores descobriram que a administração de composições de crivos moleculares de silicato de zircônio está associada a uma incidência de inflamação leucocitária mista, inflamação da vesícula urinária aguda mínima e a observação de cristais não identificados na pélvis renal e urina em estudos com animais, bem como um aumento do pH da urina. Os inventores abordaram estes problemas controlando o tamanho das partículas e teor de sódio das composições de silicato de zircônio. Ver as Pat. U.S. Nos. 8,802,152 e 8,808,750, cada uma das quais é incorporada aqui na sua totalidade.[0016] The inventors discovered that known zirconium silicate compositions may exhibit undesirable effects when used in vivo for the removal of potassium in the treatment of hyperkalemia. Specifically, the inventors have discovered that administration of zirconium silicate molecular sieve compositions is associated with an incidence of mixed leukocyte inflammation, minimal acute urinary bladder inflammation, and the observation of unidentified crystals in the renal pelvis and urine in animal studies. as well as an increase in urine pH. The inventors addressed these problems by controlling the particle size and sodium content of zirconium silicate compositions. See Pats. U.S. Nos. 8,802,152 and 8,808,750, each of which is incorporated herein in its entirety.

[0017] Além disso, composições conhecidas de silicato de zircônio tiveram problemas com impurezas cristalinas e capacidade de troca catiônica indesejavelmente baixa. A redução de formas mais solúveis de silicato de zircônio é importante para reduzir ou eliminar a absorção sistêmica de zircônio ou silicato de zircônio. Os inventores abordaram esta questão controlando as condições de produção de um modo que essencialmente elimina ZS-8 da composição, resultando em níveis indetectáveis de ZS-8. Ver a Patente U.S. No. 8,877,255.[0017] Furthermore, known zirconium silicate compositions have had problems with crystalline impurities and undesirably low cation exchange capacity. Reduction of more soluble forms of zirconium silicate is important to reduce or eliminate systemic absorption of zirconium or zirconium silicate. The inventors addressed this issue by controlling the production conditions in a way that essentially eliminates ZS-8 from the composition, resulting in undetectable levels of ZS-8. See U.S. Patent No. 8,877,255.

[0018] Os inventores descobriram que certas composições de silicato de zircônio são úteis para uso de longa duração, por exemplo, no tratamento de afeções associadas a níveis elevados de potássio no soro. O uso de composições de silicato de zircônio em regimes de tratamento de longa duração requer o controle cuidadoso de impurezas, particularmente chumbo, na composição. Por exemplo, a FDA fixa os critérios de aceitação de chumbo em composições para uso prolongado em 5 microgramas por dia. Os inventores descobriram que silicatos de zircônio produzidos usando métodos conhecidos em quantidades industriais contêm aproximadamente 1 até 1,1 ppm ou mais de chumbo. Mesmo quando silicato de zircônio foi preparado em lotes menores a pureza mais elevada (isto é, usando materiais de partida com qualidade de reagente disponibilizados pela Sigma-Aldrich), se verificou que o nível de chumbo era 0,6 ppm ou mais. Uma vez que os tratamentos com silicato de zircônio empregam doses variando desde 5 até 45 gramas por dia, é necessária a redução do nível de chumbo. A presente invenção se relaciona com composições de silicato de zircônio tendo um teor de chumbo situado dentro de uma gama aceitável requerida pelas doses diárias de silicato de zircônio.[0018] The inventors have discovered that certain zirconium silicate compositions are useful for long-term use, for example, in the treatment of conditions associated with high serum potassium levels. The use of zirconium silicate compositions in long-term treatment regimens requires careful control of impurities, particularly lead, in the composition. For example, the FDA sets the acceptance criteria for lead in long-term use compositions at 5 micrograms per day. The inventors have discovered that zirconium silicates produced using known methods in industrial quantities contain approximately 1 to 1.1 ppm or more of lead. Even when zirconium silicate was prepared in smaller batches at higher purity (i.e., using reagent grade starting materials available from Sigma-Aldrich), the lead level was found to be 0.6 ppm or more. Since zirconium silicate treatments employ doses ranging from 5 to 45 grams per day, it is necessary to reduce the lead level. The present invention relates to zirconium silicate compositions having a lead content within an acceptable range required by daily doses of zirconium silicate.

SUMMARY OF THE INVENTION

[0019] A presente invenção se relaciona com composições de troca catiônica compreendendo um silicato de zircônio de fórmula (I): ApMxZr1-xSinGeyOm (I) em que A é um íon potássio, íon sódio, íon rubídio, íon césio, íon cálcio, íon magnésio, íon hidrônio ou suas misturas, M é pelo menos um estrutura de metal, em que o estrutura de metal é háfnio (4+), estanho (4+), nióbio (5+), titânio (4+), cério (4+), germânio (4+), praseodímio (4+), térbio (4+) ou suas misturas, "p" tem um valor desde cerca de 1 até cerca de 20, "x" tem um valor desde 0 até menos do que 1, "n" tem um valor desde cerca de 0 até cerca de 12, "y" tem um valor desde 0 até cerca de 12, "m" tem um valor desde cerca de 3 até cerca de 36 e 1 < n + y < 12, em que a composição exibe um teor de chumbo menor do que 0,6 ppm. Preferencialmente, o teor de chumbo varia desde 0,1 até 0,6 ppm, mais preferencialmente desde 0,3 até 0,5 ppm e muito preferencialmente desde 0,3 até 0,45 ppm. Em uma modalidade, o teor de chumbo é 0,38 ppm. A presente invenção também se relaciona com a fabricação de silicato de zircônio a volumes reacionais iguais ou excedendo 200 L em que o teor de chumbo é menor do que 1,1 ppm. Nesta modalidade, o teor de chumbo varia desde 0,1 até 1,1 ppm, mais preferencialmente desde 0,3 até 0,5 ppm e muito preferencialmente desde 0,3 até 0,45 ppm.[0019] The present invention relates to cation exchange compositions comprising a zirconium silicate of formula (I): ApMxZr1-xSinGeyOm (I) in which A is a potassium ion, sodium ion, rubidium ion, cesium ion, calcium ion, magnesium ion, hydronium ion or mixtures thereof, M is at least one lattice metal, wherein the lattice metal is hafnium (4+), tin (4+), niobium (5+), titanium (4+), cerium (4+), germanium (4+), praseodymium (4+), terbium (4+) or mixtures thereof, "p" has a value from about 1 to about 20, "x" has a value from 0 to less than 1, "n" has a value from about 0 to about 12, "y" has a value from 0 to about 12, "m" has a value from about 3 to about 36, and 1 < n + y < 12, where the composition exhibits a lead content of less than 0.6 ppm. Preferably, the lead content ranges from 0.1 to 0.6 ppm, more preferably from 0.3 to 0.5 ppm and most preferably from 0.3 to 0.45 ppm. In one embodiment, the lead content is 0.38 ppm. The present invention also relates to the manufacture of zirconium silicate at reaction volumes equal to or exceeding 200 L in which the lead content is less than 1.1 ppm. In this embodiment, the lead content varies from 0.1 to 1.1 ppm, more preferably from 0.3 to 0.5 ppm and most preferably from 0.3 to 0.45 ppm.

[0020] Para além de ter um nível desejado de impurezas de chumbo, a composição pode exibir uma ou mais propriedades que a tornam desejável como armadilha iônica oralmente ingerida. Em um aspecto, a composição de silicato de zircônio pode ter uma capacidade de troca de potássio excedendo 2,3 meq/g, preferencialmente variando desde 2,3 até 3,5 meq/g, mais preferencialmente dentro do intervalo de 3,05 até 3,35 meq/g e muito preferencialmente cerca de 3,2 meq/g. Em uma modalidade, 7% das partículas presentes na composição têm um diâmetro menor do que 3 mícrones. Em outras modalidades, menos de 0,5% das partículas presentes na composição têm um diâmetro menor do que 1 mícron. Preferencialmente, o teor de sódio é menor do que 12% em peso e mais preferencialmente 9% ou menos em peso. O silicato de zircônio exibe preferencialmente um difractograma de XRD com os dois picos maiores ocorrendo a aproximadamente 15,5 e 28,9, com o pico maior ocorrendo a 28,9. O material é preferencialmente ZS- 9, ou predominantemente ZS-9, tendo um pH variando desde 7 até 9 e uma capacidade de carga de potássio situada entre 2,7 e 3,7 mEq/g e muito preferencialmente aproximadamente 3,5.[0020] In addition to having a desired level of lead impurities, the composition may exhibit one or more properties that make it desirable as an orally ingested ion trap. In one aspect, the zirconium silicate composition may have a potassium exchange capacity exceeding 2.3 meq/g, preferably ranging from 2.3 to 3.5 meq/g, more preferably within the range of 3.05 to 3.35 meq/g and most preferably about 3.2 meq/g. In one embodiment, 7% of the particles present in the composition have a diameter of less than 3 microns. In other embodiments, less than 0.5% of the particles present in the composition have a diameter of less than 1 micron. Preferably, the sodium content is less than 12% by weight and more preferably 9% or less by weight. Zirconium silicate preferentially exhibits an XRD diffractogram with the two major peaks occurring at approximately 15.5 and 28.9, with the major peak occurring at 28.9. The material is preferably ZS-9, or predominantly ZS-9, having a pH ranging from 7 to 9 and a potassium loading capacity of between 2.7 and 3.7 mEq/g and most preferably approximately 3.5.

[0021] A invenção também se relaciona com métodos de administração das composições acima de silicato de zircônio. Em uma modalidade preferencial, as composições de silicato de zircônio são administradas ao longo de um período maior do que 5 dias consecutivos. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS[0021] The invention also relates to methods of administering the above zirconium silicate compositions. In a preferred embodiment, the zirconium silicate compositions are administered over a period of greater than 5 consecutive days. BRIEF DESCRIPTION OF FIGURES

[0022] A FIG. 1 é um desenho poliédrico mostrando a estrutura do silicato de zircônio Na2,19ZrSi3,01O9,11*2,71H2O (PM 420,71).[0022] FIG. 1 is a polyhedral drawing showing the structure of zirconium silicate Na2.19ZrSi3.01O9.11*2.71H2O (MW 420.71).

[0023] A FIG. 2 mostra um desenho esquemático de um reator com defletores para a produção de silicato de zircônio.[0023] FIG. 2 shows a schematic drawing of a reactor with baffles for the production of zirconium silicate.

[0024] A FIG. 3 mostra um diagrama do equipamento de processamento usado para produzir silicato de zircônio.[0024] FIG. 3 shows a diagram of the processing equipment used to produce zirconium silicate.

[0025] A FIG. 4 mostra a distribuição do tamanho das partículas de um silicato de zircônio preparado de acordo com o Exemplo 3.[0025] FIG. 4 shows the particle size distribution of a zirconium silicate prepared according to Example 3.

[0026] A FIG. 5 mostra um gráfico de XRD para silicato de zircônio preparado de acordo com o Exemplo 3.[0026] FIG. 5 shows an XRD graph for zirconium silicate prepared according to Example 3.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0027] Os inventores descobriram novos absorventes de crivos moleculares de silicato de zircônio que abordam a necessidade de composições para uso prolongado tendo um baixo perfil de impurezas. As composições de silicato de zircônio cumprem os critérios de desem-penho para composições de silicato de zircônio previamente descritas, mas também exibem impurezas reduzidas, particularmente chumbo, que tornam as composições adequadas para uso prolongado.[0027] The inventors have discovered new zirconium silicate molecular sieve absorbents that address the need for long-term use compositions having a low impurity profile. The zirconium silicate compositions meet the performance criteria for previously described zirconium silicate compositions, but also exhibit reduced impurities, particularly lead, which make the compositions suitable for prolonged use.

[0028] Os inventores planejaram um reator para a produção em larga escala de cristais ricos em KEC ZS-9 de elevada pureza. Ver as Patentes U.S. Nos. 8,802,152; 8,808,750 e 8,877,255. O reator 200 tem estruturas defletoras 204 em suas paredes laterais, que em combinação com o agitador 201 proporcionam ascensão e suspensão significativas dos cristais durante a reação e a criação de cristais ricos em KEC ZS-9 de elevada pureza. Fig. 2. O reator aperfeiçoado também pode incluir uma camisa de esfriamento ou aquecimento para controlar a temperatura reacional durante a cristalização para além das estruturas defleto- ras 204. Preferencialmente, o reator tem um volume de pelo menos 20 L, mais preferencialmente 200 L, 500 L, 2000 L ou 5000 L, e dentro do intervalo de 200 L até 30 000 L.[0028] The inventors designed a reactor for the large-scale production of high purity KEC ZS-9-rich crystals. See U.S. Patent Nos. 8,802,152; 8,808,750 and 8,877,255. The reactor 200 has baffle structures 204 on its side walls, which in combination with the stirrer 201 provide significant rise and suspension of the crystals during the reaction and the creation of high purity KEC ZS-9 rich crystals. Fig. 2. The improved reactor may also include a cooling or heating jacket to control the reaction temperature during crystallization in addition to the baffle structures 204. Preferably, the reactor has a volume of at least 20 L, more preferably 200 L , 500 L, 2000 L or 5000 L, and within the range of 200 L to 30,000 L.

[0029] O diagrama de fluxo do processo para a produção de silicato de zircônio está mostrado na Fig. 3. A um reator se adiciona uma fonte de silicato. Os processos anteriores capazes de fabricar silicato de zircônio tendo as características desejadas para administração oral empregaram silicato de sódio como fonte de silicato. O processo também usa solução de NaOH 50%, água e acetato de zircônio que são carregados no reator mostrado na Fig. 3. Também é mostrado um secador no qual é alimentado o produto bruto de silicato de zircônio. O silicato de zircônio é limpo, protonado e seco no secador para produzir o silicato de zircônio desejado juntamente com material residual aquoso.[0029] The process flow diagram for the production of zirconium silicate is shown in Fig. 3. A source of silicate is added to a reactor. Previous processes capable of manufacturing zirconium silicate having the desired characteristics for oral administration have employed sodium silicate as the silicate source. The process also uses 50% NaOH solution, water and zirconium acetate which are charged into the reactor shown in Fig. 3. Also shown is a dryer into which the raw zirconium silicate product is fed. The zirconium silicate is cleaned, protonated and dried in the dryer to produce the desired zirconium silicate along with aqueous waste material.

[0030] Como discutido abaixo no Exemplo 2, a fonte de silicato é sílica coloidal (Ludox®) em vez de silicato de sódio. Os inventores descobriram que substituir o silicato de sódio em processos conhecidos para a fabricação de silicatos de zircônio de alta qualidade é ineficaz. A presente invenção é baseada na descoberta dos inventores de que o reator não deve ser inicialmente carregado com a sílica coloidal, mas, ao invés, adicionada a hidróxido de sódio e água previamente misturados. Além disso, a velocidade da agitação deve ser aumentada após a adição da sílica coloidal durante pelo menos vinte minutos para quebrar ligações de sílica e obter uma solução bem misturada. Aspectos adicionais do processo inventivo podem ser entendidos com referência ao Exemplo 2 abaixo.[0030] As discussed below in Example 2, the silicate source is colloidal silica (Ludox®) rather than sodium silicate. The inventors have found that substituting sodium silicate in known processes for manufacturing high-quality zirconium silicates is ineffective. The present invention is based on the inventors' discovery that the reactor should not initially be charged with colloidal silica, but, instead, added to previously mixed sodium hydroxide and water. Furthermore, the stirring speed should be increased after adding colloidal silica for at least twenty minutes to break silica bonds and obtain a well-mixed solution. Additional aspects of the inventive process can be understood with reference to Example 2 below.

[0031] O silicato de zircônio de acordo com a invenção exibe um teor de chumbo menor do que 1 ppm. Mais preferencialmente, o teor de chumbo varia desde 0,1 até 0,8 ppm, mais preferencialmente desde 0,3 até 0,6 ppm e muito preferencialmente desde 0,3 até 0,45 ppm. Em uma modalidade, o teor de chumbo é 0,38 ppm.[0031] The zirconium silicate according to the invention exhibits a lead content of less than 1 ppm. More preferably, the lead content ranges from 0.1 to 0.8 ppm, more preferably from 0.3 to 0.6 ppm and most preferably from 0.3 to 0.45 ppm. In one embodiment, the lead content is 0.38 ppm.

Comparative Example 1

[0032] Cristais de ZS-9 de alta capacidade foram preparados de acordo com o seguinte exemplo representativo.[0032] High capacity ZS-9 crystals were prepared according to the following representative example.

[0033] Os reagentes foram preparados do modo seguinte. Um balão Morton de 22 L foi equipado com um agitador de pé, termopar e um funil de adição equilibrado. O balão foi carregado com água desionizada (8 600 g, 477,37 moles). A agitação foi iniciada a aproximadamente 145150 rpm e hidróxido de sódio (661,0 g, 16,53 moles de NaOH, 8,26 moles de Na2O) foi adicionado ao balão. O conteúdo do balão sofreu uma exotermia desde 24°C até 40°C ao longo de um pe ríodo de 3 minutos à medida que o hidróxido de sódio se dissolveu. A solução foi agitada durante uma hora para permitir o abrandamento da exotermia inicial. Foi adicionada solução de silicato de sódio (5 017 g, 22,53 moles de SO2, 8,67 moles de Na2O). O silicato de sódio foi disponibilizado pela Sigma-Aldrich. A esta solução, através do funil de adição, foi adicionada solução de acetato de zircônio (2 080 g, 3,76 moles de ZrO2) ao longo de 30 min. A suspensão resultante foi agitada durante mais 30 min.[0033] The reagents were prepared as follows. A 22 L Morton flask was equipped with a foot stirrer, thermocouple, and a balanced addition funnel. The flask was charged with deionized water (8600 g, 477.37 moles). Stirring was started at approximately 145150 rpm and sodium hydroxide (661.0 g, 16.53 moles NaOH, 8.26 moles Na2O) was added to the flask. The contents of the flask underwent an exotherm from 24°C to 40°C over a period of 3 minutes as the sodium hydroxide dissolved. The solution was stirred for one hour to allow the initial exotherm to subside. Sodium silicate solution (5017 g, 22.53 moles SO2, 8.67 moles Na2O) was added. Sodium silicate was available from Sigma-Aldrich. To this solution, through the addition funnel, zirconium acetate solution (2,080 g, 3.76 moles of ZrO2) was added over 30 min. The resulting suspension was stirred for a further 30 min.

[0034] A mistura foi transferida para um reator de pressão Parr 5-G Modelo 4555 com o auxílio de água desionizada (500 g, 27,75 moles). O reator foi equipado com uma espira de esfriamento tendo uma configuração em serpentina para proporcionar uma estrutura do tipo defletor dentro do reator adjacente ao agitador. A espira de esfriamento não foi carregada com fluido de troca de calor, pois estava sendo usada nesta reação meramente para proporcionar uma estrutura do tipo defletor adjacente ao agitador.[0034] The mixture was transferred to a Parr 5-G Model 4555 pressure reactor with the aid of deionized water (500 g, 27.75 moles). The reactor was equipped with a cooling loop having a serpentine configuration to provide a baffle-type structure within the reactor adjacent to the stirrer. The cooling loop was not charged with heat exchange fluid as it was being used in this reaction merely to provide a baffle-type structure adjacent to the stirrer.

[0035] O reator foi selado e a mistura reacional foi agitada a aproximadamente 230-235 rpm e aquecida desde 21°C p ara 140-145°C ao longo de 7,5 horas e mantida a 140-145°C durante 10,5 horas, então foi aquecida para 210-215°C ao longo de 6,5 horas m omento em que foi obtida a pressão máxima de 295-300 psi, então foi mantida a 210-215°C durante 4 1,5 horas. Subsequentemente, o reator foi esfriado para 45°C ao longo de um período de 4,5 horas. O sólido branco resultante foi filtrado com o auxílio de água desionizada (1,0 KG). Os sólidos foram lavados com água desionizada (40 L) até o pH do filtrado em eluição ser menor do que 11 (10,54). Uma porção representativa do bolo úmido foi seca in vacuo (25 polegadas de Hg) durante a noite a 100°C, dand o origem a 1 376 g (87,1%) de ZS-9 na forma de um sólido branco.[0035] The reactor was sealed and the reaction mixture was stirred at approximately 230-235 rpm and heated from 21°C to 140-145°C over 7.5 hours and maintained at 140-145°C for 10. 5 hours, then it was heated to 210-215°C over 6.5 hours at which point the maximum pressure of 295-300 psi was obtained, then it was held at 210-215°C for 41.5 hours. Subsequently, the reactor was cooled to 45°C over a period of 4.5 hours. The resulting white solid was filtered with the aid of deionized water (1.0 KG). The solids were washed with deionized water (40 L) until the pH of the eluting filtrate was less than 11 (10.54). A representative portion of the wet cake was dried in vacuo (25 inches Hg) overnight at 100°C, yielding 1,376 g (87.1%) of ZS-9 as a white solid.

[0036] Como discutido na patente '152, a configuração específica do reator e condições do processo deste Exemplo demonstraram ser possível obter silicatos de zircônio de capacidade mais elevada. Por exemplo, capacidades variando entre 3,8-3,9 meq/g foram alcançadas em comparação com processos prévios que apenas alcançaram capacidades situadas na gama de 1,7-2,3 meq/g.[0036] As discussed in the '152 patent, the specific reactor configuration and process conditions of this Example demonstrated that it is possible to obtain higher capacity zirconium silicates. For example, capacities ranging between 3.8-3.9 meq/g were achieved compared to previous processes that only achieved capacities in the range of 1.7-2.3 meq/g.

[0037] No entanto, os inventores descobriram que o material produzido de acordo com este Exemplo exibe um teor de chumbo de 0,6 ppm. O teor de chumbo é determinado usando Espectrometria de Massa por Plasma Acoplado Indutivamente (ICP-MS). As amostras foram preparadas com uma porção pesada de 0,1 g misturada com 0,5 mL de ácido fluorídrico, 2 mL de ácido nítrico, 1 mL de ácido clorídrico e 1 mL de água purificada. A amostra é digerida usando um sistema de micro-ondas de reator fechado a um máximo de 200°C até o material aparentar estar dissolvido. Após esfriamento, a solução padrão interna foi adicionada e diluição com água purificada para 50 g produziu soluções para ICP-MS.[0037] However, the inventors discovered that the material produced according to this Example exhibits a lead content of 0.6 ppm. Lead content is determined using Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS). Samples were prepared with a weighed portion of 0.1 g mixed with 0.5 mL of hydrofluoric acid, 2 mL of nitric acid, 1 mL of hydrochloric acid and 1 mL of purified water. The sample is digested using a closed reactor microwave system at a maximum of 200°C until the material appears to be dissolved. After cooling, the internal standard solution was added and dilution with purified water to 50 g produced solutions for ICP-MS.

[0038] A principal contribuição do chumbo para o produto de silicato de zircônio provém dos reagentes de acetato de zircônio e silicato de sódio. Este exemplo ilustra que, mesmo quando materiais com qualidade de reagente (silicato de sódio, acetato de zircônio) são usados como reagentes, o nível de chumbo pode exceder o que é aceitável.[0038] The main contribution of lead to the zirconium silicate product comes from the zirconium acetate and sodium silicate reagents. This example illustrates that even when reagent grade materials (sodium silicate, zirconium acetate) are used as reagents, the lead level may exceed what is acceptable.

Example 2

[0039] Este exemplo ilustra a produção de silicato de zircônio a partir da reação de silicato de sódio e acetato de zircônio em um reator de 500 L. Silicato de sódio (148,8 kg) e água (100,1 kg) foram adicionados a um reator de 500 L e agitados a uma velocidade de 200 rpm. Foi adicionado hidróxido de sódio (37,7 kg) e foi adicionada a água remanescente (100,2 kg). A velocidade da agitação foi decrescida para 80 rpm e foi adicionado acetato de zircônio (62,0 kg) juntamente com água (49,4 kg) e o reator foi deixado misturar durante 25-35 minutos. O reator foi aquecido, para fazer reagir os materiais, para 210 ± 5 °C durante > 48 horas a 140 rpm. O material resultante foi protonado para um pH de 4,75 até 5,25 e foi seco para um teor de umidade < 5,0%.[0039] This example illustrates the production of zirconium silicate from the reaction of sodium silicate and zirconium acetate in a 500 L reactor. Sodium silicate (148.8 kg) and water (100.1 kg) were added to a 500 L reactor and stirred at a speed of 200 rpm. Sodium hydroxide (37.7 kg) was added and the remaining water (100.2 kg) was added. The stirring speed was decreased to 80 rpm and zirconium acetate (62.0 kg) was added along with water (49.4 kg) and the reactor was allowed to mix for 25-35 minutes. The reactor was heated, to react the materials, to 210 ± 5 °C for > 48 hours at 140 rpm. The resulting material was protonated to a pH of 4.75 to 5.25 and dried to a moisture content < 5.0%.

[0040] A composição tem uma média ponderada pelo volume de 21,8 mícrones e uma média ponderada pela superfície de 13,56 mícrones. O material contém menos de 0,05% do seu volume menor do que 1 mícron e menos de 1,41% menor do que 3 mícrones. O material resultante exibe o gráfico de XRD característico para ZS-9. Há níveis indetectáveis de ZS-8, mostrado pela ausência de picos dentro do intervalo de 5-10 2-teta. Como descrito nas patentes anteriores dos inventores, este material tendo uma quantidade reduzida de finos particulados e ausência de formas solúveis de silicato de zircônio (ZS- 8) é adequado para administração oral, por exemplo, no tratamento de hipercalemia.[0040] The composition has a volume-weighted average of 21.8 microns and a surface-weighted average of 13.56 microns. The material contains less than 0.05% of its volume smaller than 1 micron and less than 1.41% smaller than 3 microns. The resulting material displays the characteristic XRD plot for ZS-9. There are undetectable levels of ZS-8, shown by the absence of peaks within the 5-10 2-theta range. As described in the inventors' previous patents, this material having a reduced amount of fine particulates and absence of soluble forms of zirconium silicate (ZS-8) is suitable for oral administration, for example, in the treatment of hyperkalemia.

[0041] No entanto, os inventores descobriram que o material produzido de acordo com este exemplo exibe níveis de chumbo acima do nível adequado dada a dosagem requerida do fármaco. Ver a Tabela 2 abaixo. Em particular, se verificou que o produto resultante tinha um nível de chumbo de 1,0 ppm. A principal contribuição do chumbo para o produto de silicato de zircônio provém dos reagentes acetato de zircônio (0,28 ppm) e silicato de sódio (0,38 ppm). Formas de acetato de zircônio tendo níveis menores de chumbo não são disponibilizadas à escala comercial. Apesar de terem sido descobertas outras formas de silicato, sílica coloidal, tendo níveis indetectáveis de chumbo, sílica coloidal não é adequada no processo acima para reação com acetato de zircônio para formar silicato de zircônio. Os inventores descobriram que o nível de chumbo no produto final tende a ser mais elevado quando o nível de chumbo dos reagentes não é controlado, o que pode ser o caso dos fornecedores a granel destes reagentes. Níveis similares de chumbo da ordem de 1-1,1 ppm foram observados quando a reação foi conduzida a uma escala de 200 L e 500 L de volume do reator.[0041] However, the inventors discovered that the material produced according to this example exhibits lead levels above the appropriate level given the required dosage of the drug. See Table 2 below. In particular, the resulting product was found to have a lead level of 1.0 ppm. The main contribution of lead to the zirconium silicate product comes from the reagents zirconium acetate (0.28 ppm) and sodium silicate (0.38 ppm). Forms of zirconium acetate having lower levels of lead are not available on a commercial scale. Although other forms of silicate, colloidal silica, have been discovered to have undetectable levels of lead, colloidal silica is not suitable in the above process for reaction with zirconium acetate to form zirconium silicate. The inventors have discovered that the lead level in the final product tends to be higher when the lead level of the reagents is not controlled, which may be the case with bulk suppliers of these reagents. Similar lead levels of the order of 1-1.1 ppm were observed when the reaction was conducted at a scale of 200 L and 500 L reactor volumes.

Example 3

[0042] Este exemplo ilustra a produção de silicato de zircônio a partir da reação de sílica coloidal e acetato de zircônio em um reator de 500 L. Os inventores descobriram que para fazer reagir sílica coloidal com acetato de zircônio, o processo deve incluir passos adicionais e diferentes velocidades de agitação. Por exemplo, o processo com sílica coloidal requer um passo de agitação acrescida (200 rpm) durante > 20 minutos para quebrar as ligações de sílica e obter uma solução bem misturada. Os inventores descobriram que, através deste processo, foi possível decrescer o nível de chumbo para menos de 1 ppm e, como mostrado abaixo, pode ser diminuído para 0,38 ppm em um reator de 500 L.[0042] This example illustrates the production of zirconium silicate from the reaction of colloidal silica and zirconium acetate in a 500 L reactor. The inventors discovered that to react colloidal silica with zirconium acetate, the process must include additional steps and different stirring speeds. For example, the colloidal silica process requires an increased stirring step (200 rpm) for > 20 minutes to break the silica bonds and obtain a well-mixed solution. The inventors discovered that, through this process, it was possible to decrease the lead level to less than 1 ppm and, as shown below, it could be decreased to 0.38 ppm in a 500 L reactor.

[0043] Hidróxido de sódio (97,2 kg) é misturado com 84,5 kg de água e agitado a 150 rpm enquanto são adicionados 108,8 kg de sílica coloidal (Ludox®). A agitação continua à mesma velocidade enquanto 10,5 kg de água são usados para retirar a sílica coloidal da linha de carga no reator. Depois de a sílica coloidal ser carregada no reator, a agitação é aumentada para 200 rpm durante pelo menos 20 minutos para quebrar as ligações de sílica e obter uma solução bem misturada. A agitação é reduzida para 100 rpm enquanto são adicionados mais 52,9 kg de água e então é aumentada para 200 rpm durante pelo menos mais cinco minutos.[0043] Sodium hydroxide (97.2 kg) is mixed with 84.5 kg of water and stirred at 150 rpm while 108.8 kg of colloidal silica (Ludox®) are added. Stirring continues at the same speed while 10.5 kg of water is used to remove the colloidal silica from the charge line in the reactor. After the colloidal silica is charged into the reactor, stirring is increased to 200 rpm for at least 20 minutes to break the silica bonds and obtain a well-mixed solution. Agitation is reduced to 100 rpm while an additional 52.9 kg of water is added and then increased to 200 rpm for at least another five minutes.

[0044] A agitação é então decrescida para 150 rpm, enquanto são adicionados 81,0 kg de acetato de zircônio ao longo de um período de aproximadamente 30 minutos. Se adiciona água (62,8 kg) e a agitação é continuada durante cerca de 30 minutos antes do aquecimento.[0044] Agitation is then decreased to 150 rpm, while 81.0 kg of zirconium acetate are added over a period of approximately 30 minutes. Water (62.8 kg) is added and stirring is continued for about 30 minutes before heating.

[0045] O reator é aquecido para 210°C tão rapidamente quanto possível com mistura a 150 rpm. O reator é mantido a 210 ± 5°C durante pelo menos 36 horas. Depois de completado, o material é protonado duas vezes para um pH dentro do intervalo de 4,75 até 5,25. O material é seco para um teor de umidade menor do que 5% por aquecimento a 160 °C durante 30 minutos.[0045] The reactor is heated to 210°C as quickly as possible with mixing at 150 rpm. The reactor is maintained at 210 ± 5°C for at least 36 hours. Once complete, the material is protonated twice to a pH within the range of 4.75 to 5.25. The material is dried to a moisture content of less than 5% by heating at 160°C for 30 minutes.

[0046] A distribuição do tamanho das partículas do silicato de zircônio resultante preparado de acordo com este exemplo está mostrada na Fig. 4. A composição exibiu uma distribuição do tamanho das partículas de cerca de 2% abaixo de 3 mícrones. O gráfico de XRD mostrou as características para ZS-9, incluindo que os dois picos maiores ocorrem a aproximadamente 15,5 e 28,9, com o pico maior ocorrendo a aproximadamente 28,9. Há níveis indetectáveis de ZS-8, mostrado pela ausência de picos dentro do intervalo de 5-10 2-teta. Ver a Figura 5. O silicato de zircônio resultante era um pó branco de fluxo livre essencialmente desprovido de detritos e particulados. Os espectros de FTIR exibiram bandas a aproximadamente 799 e 917 cm-1 que foram consistentes com lotes previamente aceitáveis. Os espectros de FTIR adequados são mostrados nas patentes anteriores dos inventores. O pH do material resultante foi 9. A capacidade de carga de potássio medida foi 3,5 mEq/g. O teor de zircônio foi cerca de 21,7%, o teor de silício foi aproximadamente 17% e o teor de sódio foi aproximadamente 7,3%. O teor de umidade do produto final foi 5%.[0046] The particle size distribution of the resulting zirconium silicate prepared in accordance with this example is shown in Fig. 4. The composition exhibited a particle size distribution of about 2% below 3 microns. The XRD plot showed the characteristics for ZS-9, including that the two major peaks occur at approximately 15.5 and 28.9, with the largest peak occurring at approximately 28.9. There are undetectable levels of ZS-8, shown by the absence of peaks within the 5-10 2-theta range. See Figure 5. The resulting zirconium silicate was a free-flowing white powder essentially devoid of debris and particulates. FTIR spectra exhibited bands at approximately 799 and 917 cm-1 that were consistent with previously acceptable batches. Suitable FTIR spectra are shown in the inventors' previous patents. The pH of the resulting material was 9. The measured potassium loading capacity was 3.5 mEq/g. The zirconium content was approximately 21.7%, the silicon content was approximately 17%, and the sodium content was approximately 7.3%. The moisture content of the final product was 5%.

[0047] O nível de chumbo no produto final produzido pelo processo acima usando sílica coloidal foi 0,38 ppm, que é um nível adequado para a administração de longa duração desta composição.[0047] The level of lead in the final product produced by the above process using colloidal silica was 0.38 ppm, which is a suitable level for long-term administration of this composition.

[0048] Outras modalidades e usos da invenção serão claros para os peritos na técnica considerando o relatório descritivo e prática da invenção aqui revelados. Todas as referências citadas aqui, incluindo todas as patentes e pedidos de patentes U.S. e estrangeiros, são específica e inteiramente incorporados deste modo aqui a título de referência. É pretendido que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas exemplificativos, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção indicados pelas reivindicações seguintes. [0048] Other embodiments and uses of the invention will be clear to those skilled in the art considering the descriptive report and practice of the invention disclosed herein. All references cited herein, including all US and foreign patents and patent applications, are specifically and entirely incorporated herein by reference. The specification and examples are intended to be considered exemplary only, with the true scope and spirit of the invention indicated by the following claims.

Claims

1. Cation exchange composition characterized by the fact that it comprises a zirconium silicate of formula (I): wherein A is a potassium ion, sodium ion, rubidium ion, cesium ion, calcium ion, magnesium ion, hydronium ion or mixtures thereof, M is at least one metal structure, wherein the metal structure metal is hafnium (4+), tin (4+), niobium (5+), titanium (4+), cerium (4+), germanium (4+), praseodymium (4+), terbium (4+) or mixtures thereof, "p" has a value from 1 to 20, "x" has a value from 0 to less than 1, "n" has a value from 0 to 12, "y" has a value from 0 to 12 , "m" has a value from 3 to 36 and 1 < n + y < 12, in which the zirconium silicate is predominantly ZS-9, the zirconium silicate exhibits a lead content of less than 0.6 ppm and in that potassium carrying capacity is between 2.7 and 3.7 mEq/g.

2. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the lead content varies from 0.1 to 0.5 ppm.

3. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the lead content varies from 0.3 to 0.5 ppm.

4. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the lead content varies from 0.3 to 0.45 ppm.

5. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the composition comprises less than 7% particles with a diameter of less than 3 microns.

6. Composition according to claim 5, characterized by the fact that less than 0.5% of the particles in the composition have a diameter smaller than 1 micron.

7. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the composition comprises less than 7% particles with a diameter less than 3 microns and the sodium content is less than 12%.

8. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the composition comprises less than 7% particles with a diameter less than 3 microns and the sodium content is 9% or less.

9. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the pH of the composition varies from 7 to 9.

10. Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the potassium loading capacity is 3.5 mEq/g.

11. Medication for treating hyperkalemia characterized by the fact that it comprises the composition, as defined in claim 1.

12. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the composition comprises less than 3% particles with a diameter of less than 3 microns.

13. Use of the composition, as defined in any one of claims 1 to 10 and 12, characterized by the fact that it is for the preparation of a medicine for treating hyperkalemia.