BR112018004956B1 - COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF A COMPOUND - Google Patents
COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF A COMPOUND Download PDFInfo
- Publication number
- BR112018004956B1 BR112018004956B1 BR112018004956-5A BR112018004956A BR112018004956B1 BR 112018004956 B1 BR112018004956 B1 BR 112018004956B1 BR 112018004956 A BR112018004956 A BR 112018004956A BR 112018004956 B1 BR112018004956 B1 BR 112018004956B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- carbonyl
- propoxy
- amino
- piperidyl
- oxotetrahydrofuran
- Prior art date
Links
Abstract
A presente invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula (I) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6) cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1- C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, X2 é selecionado dentre CH e N; Y é selecionado dentre -NH- e -O-; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; L representa uma ligação, -O-, -NH- ou -N(Rc)-; ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção se refere ainda a intermediários para a preparação dos referidos compostos, aos referidos compostos para uso em terapia, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, aos métodos de tratamento de doenças com os referidos compostos e ao uso dos referidos compostos na fabricação de medicamentos.The present invention relates to a compound according to formula (I) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl of (4-6) members and phenyl; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, X2 is selected from CH and N; Y is selected from -NH- and -O-; m is 0 or 1; n is 0 or 1; L represents a bond, -O-, -NH- or -N(Rc)-; or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. The invention further relates to intermediates for the preparation of said compounds, to said compounds for use in therapy, to pharmaceutical compositions comprising said compounds, to methods of treating diseases with said compounds and to the use of said compounds in the manufacture of medicaments. .
Description
[01] Esta invenção refere-se a novos compostos não esteróides que são moduladores eficazes do receptor de glucocorticóides e intermediários para a sua preparação, aos referidos compostos para utilização em terapia, a composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos, a métodos de tratamento de doenças com os referidos compostos e a utilização dos referidos compostos na fabricação de medicamentos.[01] This invention relates to new non-steroidal compounds that are effective modulators of the glucocorticoid receptor and intermediates for their preparation, to said compounds for use in therapy, to pharmaceutical compositions comprising said compounds, to methods of treating diseases with said compounds and the use of said compounds in the manufacture of medicines.
[02] O receptor de glicocorticóide (GR) é um membro da família de receptores hormonais nucleares de fatores de transcrição e um membro da família de fatores de transcrição de hormônio esteróide que, quando ligado a um ligando, promove ou suprime a transcrição de genes. Os agonistas dos receptores de glucocorticóides ocorrem naturalmente ou podem ser preparados de forma sintética. Os Glucocorticóides (GC) que interagem com GR são potentes agentes anti-inflamatórios e foram utilizados como tal no controle de uma ampla gama de condições alérgicas e inflamatórias, como asma, artrite reumatóide, eczema e psoríase. Os glucocorticóides também foram utilizados para suas propriedades imunossupressoras e para seus efeitos antitumorais.[02] The glucocorticoid receptor (GR) is a member of the nuclear hormone receptor family of transcription factors and a member of the steroid hormone transcription factor family that, when bound to a ligand, promotes or suppresses gene transcription . Glucocorticoid receptor agonists occur naturally or can be prepared synthetically. Glucocorticoids (GC) that interact with GR are potent anti-inflammatory agents and have been used as such to control a wide range of allergic and inflammatory conditions such as asthma, rheumatoid arthritis, eczema and psoriasis. Glucocorticoids have also been used for their immunosuppressive properties and for their antitumor effects.
[03] Os glucocorticóides foram aplicados localmente para tratar dermatite, asma, conjuntivite e outros distúrbios oftalmológicos.[03] Glucocorticoids have been applied locally to treat dermatitis, asthma, conjunctivitis and other ophthalmological disorders.
[04] No entanto, o uso de glucocorticóides é limitado por efeitos colaterais tópicos e sistêmicos, esses efeitos incluem atrofia da pele e músculo, osteoporose, diabetes, cicatrização de feridas, susceptibilidade a infecção, disfunção de HPA, atrofia adrenal, catarata, úlceras pépticas, hipertensão, síndrome metabólica e desequilíbrio eletrolítico [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].[04] However, the use of glucocorticoids is limited by topical and systemic side effects, these effects include skin and muscle atrophy, osteoporosis, diabetes, wound healing, susceptibility to infection, HPA dysfunction, adrenal atrophy, cataracts, ulcers peptic ulcers, hypertension, metabolic syndrome and electrolyte imbalance [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].
[05] Os efeitos colaterais geralmente são mais graves após aplicação sistêmica em vez de tópica. No entanto, mesmo a terapia tópica pode induzir efeitos adversos sistêmicos, como observado após terapia cutânea para dermatite inflamatória e terapia pulmonar para a asma. Os efeitos colaterais ocorrem com diferentes prevalências, em diferentes órgãos e após diferentes durações da terapia. A gravidade varia de aspectos mais cosméticos, por exemplo, teleangiectasia e hipertricoses, a situações graves incapacitadoras e até ameaçadoras da vida (por exemplo, hemorragia gástrica). [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].[05] Side effects are generally more serious after systemic rather than topical application. However, even topical therapy can induce systemic adverse effects, as observed after skin therapy for inflammatory dermatitis and pulmonary therapy for asthma. Side effects occur with different prevalence, in different organs and after different durations of therapy. The severity varies from more cosmetic aspects, for example, teleangiectasia and hypertrichosis, to serious disabling and even life-threatening situations (for example, gastric hemorrhage). [Shacke et al., Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96 (1), 23-43].
[06] O receptor de glucocorticóide é ativado pela ligação do cortisol da hormônio glucocorticóide e seus derivados sintéticos bem como por agonistas não esteróides. Assim, os análogos de glucocorticóides baseados em esteróides e não esteróides são bem conhecidos na técnica.[06] The glucocorticoid receptor is activated by the binding of glucocorticoid hormone cortisol and its synthetic derivatives as well as by non-steroidal agonists. Thus, steroid and non-steroid based glucocorticoid analogues are well known in the art.
[07] O documento WO2008/076048 descreve ésteres de indazolil e derivados de amida para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de glucocorticóides.[07] Document WO2008/076048 describes indazolyl esters and amide derivatives for the treatment of disorders mediated by the glucocorticoid receptor.
[08] WO2009/142571 descreve derivados de indazóis substituídos com fenil e benzodioxinilo como moduladores do receptor de glucocorticóides.[08] WO2009/142571 describes phenyl- and benzodioxinyl-substituted indazole derivatives as glucocorticoid receptor modulators.
[09] O documento WO2009/142569 descreve derivados de indazóis de fenilo e derivados de piridinilo como moduladores do receptor de glucocorticóides.[09] Document WO2009/142569 describes phenyl indazole derivatives and pyridinyl derivatives as glucocorticoid receptor modulators.
[010] Existe uma necessidade contínua de desenvolver novos moduladores de receptores de glicocorticóides não esteróides (por exemplo, agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais). Particularmente, o desenvolvimento de glucocorticóides não esteróides que retem a eficácia antiinflamatória dos glicocorticóides, ao mesmo tempo que minimiza os efeitos colaterais, seria de grande benefício para um grande número de pacientes com doenças inflamatórias. O desenvolvimento de glucocorticóides tópicos não esteróides com alta depuração sistêmica e/ou meia-vida curta pode proporcionar compostos com efeitos colaterais reduzidos, mantendo a eficácia antiinflamatória tópica. Para uso tópico, o desenvolvimento de glicocorticóides não esteróides com fototoxicidade reduzida seria benéfico.[010] There is a continued need to develop new non-steroidal glucocorticoid receptor modulators (e.g., agonists, antagonists, partial agonists or partial antagonists). Particularly, the development of nonsteroidal glucocorticoids that retain the anti-inflammatory efficacy of glucocorticoids while minimizing side effects would be of great benefit to a large number of patients with inflammatory diseases. The development of nonsteroidal topical glucocorticoids with high systemic clearance and/or short half-life may provide compounds with reduced side effects while maintaining topical anti-inflammatory efficacy. For topical use, the development of nonsteroidal glucocorticoids with reduced phototoxicity would be beneficial.
[011] É um objetivo da presente invenção proporcionar novos compostos não esteróides que são moduladores, particularmente agonistas ou agonistas parciais, do receptor de glucocorticóide e que possuem uma potente atividade anti-inflamatória e que possuem vantagens em relação a efeitos colaterais, eficácia, toxicidade e/ou metabolismo.[011] It is an object of the present invention to provide new non-steroidal compounds that are modulators, particularly agonists or partial agonists, of the glucocorticoid receptor and that have potent anti-inflammatory activity and that have advantages in relation to side effects, efficacy, toxicity and/or metabolism.
[012] Mais particularmente, a presente invenção proporciona novos compostos que são moduladores, particularmente agonistas ou agonistas parciais, do receptor de glucocorticóides; os compostos tendo efeito anti- inflamatório e um perfil de estabilidade no tecido biológico que implicam que somente uma exposição sistêmica muito baixa dos compostos será observada, por exemplo, com administração tópica. Uma vantagem específica de alguns dos compostos da presente invenção é que eles possuem alta depuração em miscrossomas do fígado humano. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção são hidrolisados rapidamente em sangue total humano e alguns dos compostos da presente invenção, ao mesmo tempo, exibem estabilidade para hidrólise enzimática em queratinócitos humanos. Além disso, alguns compostos da presente invenção exibem fototoxicidade reduzida.[012] More particularly, the present invention provides new compounds that are modulators, particularly agonists or partial agonists, of the glucocorticoid receptor; the compounds having an anti-inflammatory effect and a stability profile in biological tissue which imply that only a very low systemic exposure of the compounds will be observed, for example, with topical administration. A specific advantage of some of the compounds of the present invention is that they have high clearance in human liver mycrosomes. Furthermore, some of the compounds of the present invention are rapidly hydrolyzed in human whole blood and some of the compounds of the present invention, at the same time, exhibit stability for enzymatic hydrolysis in human keratinocytes. Furthermore, some compounds of the present invention exhibit reduced phototoxicity.
[013] Desta forma, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula (I) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil, em que o referido heteroaril de 5 e 6 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil (4-6) membros e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1-C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, em que o referido de fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R5 é selecionado dentre halogênio, ciano, (C1-C6)alquil, (C3- C6)cicloalquil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcoxi, hidroxi(C1-C6)alquil, fenil, heteroaril de 5 membros, heteroaril de 6 membros e -S(O)2Ra, em que Ra representa (C1-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, em que Rb representa halogênio, (C1-C4)alquil ou halo(C1-C4)alquil; X2 é selecionado a partir de CH e N; Y é selecionado dentre-NH- e-O-; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; L representa uma ligação,-O-,-NH- or-N(Rc)-, em que Rc representa (C1-C4)alquil; ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[013] Thus, the present invention refers to a compound according to formula (I) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (4-6) membered heterocycloalkyl and phenyl, wherein said heteroaryl of 5 and 6 members, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl (4-6) members and phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4)alkyl, (C1-C4 )alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; R5 is selected from halogen, cyano, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy(C1-C6) )alkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and -S(O)2Ra, where Ra represents (C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, where Rb represents halogen, (C1-C4)alkyl or halo(C1-C4)alkyl; X2 is selected from CH and N; Y is selected from -NH- and O-; m is 0 or 1; n is 0 or 1; L represents a bond,-O-,-NH- or-N(Rc)-, where Rc represents (C1-C4)alkyl; or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[014] Além disso, a presente invenção refere-se a um composto, de acordo com a fórmula (I), para utilização em terapia.[014] Furthermore, the present invention relates to a compound, according to formula (I), for use in therapy.
[015] Além disso, a presente invenção refere-se a um composto, de acordo com a fórmula (I), para utilização na profilaxia, tratamento ou melhoria de doenças ou condições dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas.[015] Furthermore, the present invention relates to a compound, according to formula (I), for use in the prophylaxis, treatment or improvement of inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or conditions.
[016] Figura 1 é um gráfico que mostra a DSC (calorimetria de varredura diferencial) (sólida) e curva de TGA (Análise Termo Gravimétrica) (traço) do polimorfo F do composto 37.[016] Figure 1 is a graph showing the DSC (differential scanning calorimetry) (solid) and TGA (Thermo Gravimetric Analysis) curve (trace) of polymorph F of compound 37.
[017] Figura 2 mostra o padrão XRPD (Difratograma de Pó de Raio X) do polimorfo F do composto 37.[017] Figure 2 shows the XRPD (X-ray Powder Diffractogram) pattern of polymorph F of compound 37.
[018] Figura 3 mostra o desenho ORTEP da estrutura de cristal absoluto do polimorfo F do composto 37. A estrutura possui apenas uma molécula na célula unitária assimétrica[018] Figure 3 shows the ORTEP drawing of the absolute crystal structure of polymorph F of compound 37. The structure has only one molecule in the asymmetric unit cell
[019] O termo "alquil" destina-se a indicar um radical obtido quando um átomo de hidrogênio é removido de um hidrocarboneto ramificado ou linear. O referido alquil é composto por 1-6, de preferência 1-4, assim como por 1-3, assim como por 2-3 ou assim como por 1-2 átomos de carbono. O termo inclui as subclasses alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundário e terciário, tal como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec.-butil, tert.-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil e isohexil.[019] The term "alkyl" is intended to indicate a radical obtained when a hydrogen atom is removed from a branched or linear hydrocarbon. Said alkyl is composed of 1-6, preferably 1-4, as well as 1-3, as well as 2-3 or even 1-2 carbon atoms. The term includes the subclasses normal alkyl (n-alkyl), secondary and tertiary alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and isohexyl.
[020] O termo "alquileno" pretende indicar um grupo hidrocarbilo alifático saturado divalente com, de preferência, de 1 a 6 e mais preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2- ), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH (CH3)-) ou (-CH (CH3)CH2-) e similares.[020] The term "alkylene" is intended to indicate a divalent saturated aliphatic hydrocarbyl group with, preferably, 1 to 6 and more preferably 1 to 3 carbon atoms that are straight or branched chain. This term is exemplified by groups such as methylene (-CH2-), ethylene (-CH2CH2-), n-propylene (-CH2CH2CH2-), iso-propylene (-CH2CH(CH3)-) or (-CH(CH3)CH2 -) and the like.
[021] Os termos "alquilóxi" e "alcóxi" destinam-se a indicar um radical da fórmula-OR ', em que R' é alquil, tal como indicado neste documento, em que o grupo alquil é anexado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, metóxi (-OCH3), etóxi (- OCH2CH3), n-propóxi, isopropóxi, butóxi, tert-butóxi, e similares. Assim, o termo "(C1-C4) alcóxi" pretende indicar um radical da fórmula-O (C1-C4) alquil, por exemplo, met'óxi (-OCH3), etóxi (-OCH2CH3), n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi ou tert-butóxi.[021] The terms "alkyloxy" and "alkoxy" are intended to indicate a radical of the formula -OR', where R' is alkyl, as indicated in this document, where the alkyl group is attached to the parent molecular unit through of an oxygen atom, for example, methoxy (-OCH3), ethoxy (-OCH2CH3), n-propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, and the like. Thus, the term "(C1-C4) alkoxy" is intended to indicate a radical of the formula-O (C1-C4) alkyl, for example, methoxy (-OCH3), ethoxy (-OCH2CH3), n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy or tert-butoxy.
[022] O termo "alquiltio" pretende indicar um radical da fórmula-S- R ', em que R' é alquil, como indicado neste documento, em que o grupo alquil é anexado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre, por exemplo-S-CH3 (metiltio) ou-S-CH2CH3 (etiltio).[022] The term "alkylthio" is intended to indicate a radical of the formula-S-R', where R' is alkyl, as indicated in this document, in which the alkyl group is attached to the parent molecular unit through a sulfur atom, for example -S-CH3 (methylthio) or -S-CH2CH3 (ethylthio).
[023] O termo "aril" destina-se a indicar um radical de anéis carbocíclicos aromáticos composto por 6-13 átomos de carbono, assim como por 6-9 átomos de carbono, assim como por 6 átomos de carbono, em particular anéis com 5- ou 6- membros, incluindo anéis carbocíclicos fundidos a pelo menos um anel aromático. Se o grupo aril é um anel carbocíclico fundido, o ponto de fixação do grupo aril na fração molecular parental pode ser através de um aromático ou através de um átomo de carbono alifático dentro do grupo aril. Exemplos representativos de aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil, indenil, indanil, dihidronaftil, tetrahidronaftil e fluorenil.[023] The term "aryl" is intended to indicate a radical of aromatic carbocyclic rings composed of 6-13 carbon atoms, as well as 6-9 carbon atoms, as well as 6 carbon atoms, in particular rings with 5- or 6-membered, including carbocyclic rings fused to at least one aromatic ring. If the aryl group is a fused carbocyclic ring, the point of attachment of the aryl group to the parent molecular moiety may be through an aromatic or through an aliphatic carbon atom within the aryl group. Representative examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indenyl, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl.
[024] O termo "ciano" destina-se a indicar um grupo-CN ligado à fração molecular parental através do átomo de carbono.[024] The term "cyano" is intended to indicate a CN-group linked to the parent molecular moiety through the carbon atom.
[025] O termo "cicloalquil" destina-se a indicar um radical de hidrocarboneto cicloalcano saturado, que compreende 3-6 átomos de carbono, de preferência por 3-5 átomos de carbono, tal como 3-4 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil. Do mesmo modo, o termo "(C3-C6) cicloalquilo" destina-se a indicar um radical hidrocarboneto saturado de cicloalcano, que compreende 3-6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil.[025] The term "cycloalkyl" is intended to indicate a saturated cycloalkane hydrocarbon radical, which comprises 3-6 carbon atoms, preferably 3-5 carbon atoms, such as 3-4 carbon atoms, e.g. , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Likewise, the term "(C3-C6) cycloalkyl" is intended to indicate a saturated hydrocarbon radical of cycloalkane, comprising 3-6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
[026] O termo "haloalquilo" destina-se a indicar um grupo alquil, tal como definido neste documento, substituído com um ou mais átomos de halógeno tal como definidos neste documento, por exemplo fluoro ou cloro, tais como fluorometil, difluorometil ou trifluorometil. Assim, o termo "halo (C1-C3) alquilo" destina-se a indicar um grupo (C1-C3) alquil, tal como definido neste documento, substituído com um ou mais átomos de halógeno, tal como definidos neste documento, tais como, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, difluoroetil, trifluoroetil ou fluoropropil. Do mesmo modo, o termo "halo (C1-C6) alquilo" destina-se a indicar um grupo (C1-C6) alquilo, tal como definido neste documento, substituído com um ou mais átomos de halógeno, tal como definido neste documento.[026] The term "haloalkyl" is intended to indicate an alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogen atoms as defined herein, for example fluoro or chloro, such as fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl . Thus, the term "halo(C1-C3)alkyl" is intended to indicate a (C1-C3)alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogen atoms, as defined herein, such as , for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl or fluoropropyl. Likewise, the term "halo (C1-C6) alkyl" is intended to indicate a (C1-C6) alkyl group, as defined herein, substituted with one or more halogen atoms, as defined herein.
[027] Os termos "haloalquilóxi" e "haloalcóxi" destinam-se a indicar um grupo haloalquil, como definido neste documento, que é anexado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigênio, tal como difluorometóxi ou trifluorometóxi. Assim, o termo "halo (C1-C6)alquilóxi" destina-se a indicar um grupo halo (C1-C6)alquil, tal como definido neste documento, que é anexado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigênio.[027] The terms "haloalkyloxy" and "haloalkoxy" are intended to indicate a haloalkyl group, as defined herein, that is attached to the parent molecular unit through an oxygen atom, such as difluoromethoxy or trifluoromethoxy. Thus, the term "halo (C1-C6)alkyloxy" is intended to indicate a halo (C1-C6)alkyl group, as defined herein, which is attached to the parent molecular unit through an oxygen atom.
[028] O termo "halogênio" destina-se a indicar um substituinte do 7o principal grupo da tabela periódica, tal como flúor, cloro e bromo.[028] The term "halogen" is intended to indicate a substituent from the 7th main group of the periodic table, such as fluorine, chlorine and bromine.
[029] O termo "heteroarilo" pretende indicar radicais de anéis heteroaromáticos monocíclicos que compreendem um anel de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 5 átomos de carbono e de 1-5 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, tais como 1-3 carbonos átomos e 2-4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 2-3 átomos de carbono e 2-3 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 1 átomo de carbono e 4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tal como 2 átomos de carbono e 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 3 átomos de carbono e 2 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 4 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionado de O, N e S, tal como 3 átomos de carbono e 3 heteroátomos selecionados de N, tal como 4 átomos de carbono e 2 heteroátomos selecionados de N, tais como 5 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionado de N. O radical heteroaril pode ser ligado à unidade molecular parental através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio contido em qualquer lugar dentro do grupo heteroaril. Exemplos representativos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, furanil, imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil.[029] The term "heteroaryl" is intended to indicate monocyclic heteroaromatic ring radicals comprising a 5- or 6-membered ring containing 1 to 5 carbon atoms and 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as 1 -3 carbon atoms and 2-4 heteroatoms selected from O, N and S, such as 2-3 carbon atoms and 2-3 heteroatoms selected from O, N and S, such as 1 carbon atom and 4 heteroatoms selected from O , N and S, such as 2 carbon atoms and 3 heteroatoms selected from O, N and S, such as 3 carbon atoms and 2 heteroatoms selected from O, N and S, such as 4 carbon atoms and 1 heteroatom selected from O, N and S, such as 3 carbon atoms and 3 heteroatoms selected from N, such as 4 carbon atoms and 2 heteroatoms selected from N, such as 5 carbon atoms and 1 heteroatom selected from N. The heteroaryl radical can be bonded to the parent molecular unit through a carbon atom or a nitrogen atom contained anywhere within the heteroaryl group. Representative examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl.
[030] O termo "heteroaril de 5 membros" pretende indicar um heteroaril, tal como definido neste documento, que compreende 5 átomos de anel, que contém de 1-4 átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, tais como 1- 3 átomos de carbono e 2-4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 2-3 átomos de carbono e 2-3 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 1 átomo de carbono e 4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tal como 2 átomos de carbono e 3 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 3 átomos de carbono e 2 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 4 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionados de O, N e S. Exemplos representativos de grupos heteroarilo de 5 membros incluem, mas não estão limitados a, furanil, imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazolil, pirrolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil.[030] The term "5-membered heteroaryl" is intended to indicate a heteroaryl, as defined herein, that comprises 5 ring atoms, which contains 1-4 carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as 1-3 carbon atoms and 2-4 heteroatoms selected from O, N and S, such as 2-3 carbon atoms and 2-3 heteroatoms selected from O, N and S, such as 1 carbon atom and 4 heteroatoms selected from O, N and S, such as 2 carbon atoms and 3 heteroatoms selected from O, N and S, such as 3 carbon atoms and 2 heteroatoms selected from O, N and S, such as 4 atoms of carbon and 1 heteroatom selected from O, N and S. Representative examples of 5-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl.
[031] O termo "heteroaril de 6 membros" pretende indicar um heteroarilo, tal como definido neste documento, que compreende 6 átomos de anel, que contém de 1 a 5 átomos de carbono e de 1-5 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, tais como 2- 4 átomos de carbono e 2-4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 2-3 átomos de carbono e 3-4 heteroátomos selecionados de O, N e S, tais como 3 átomos de carbono e 3 heteroátomos selecionados de N, tais como 4 átomos de carbono e 2 heteroátomos selecionados de N, tais como 5 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionados de N. Exemplos representativos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, pirazinil, piridazinil, piridil, pirimidinil.[031] The term "6-membered heteroaryl" is intended to indicate a heteroaryl, as defined herein, which comprises 6 ring atoms, which contains from 1 to 5 carbon atoms and from 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as 2-4 carbon atoms and 2-4 heteroatoms selected from O, N and S, such as 2-3 carbon atoms and 3-4 heteroatoms selected from O, N and S, such as 3 carbon atoms and 3 heteroatoms selected from N, such as 4 carbon atoms and 2 heteroatoms selected from N, such as 5 carbon atoms and 1 heteroatom selected from N. Representative examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl.
[032] O termo "heterocicloalquil" pretende indicar um radical cicloalcano, tal como descrito neste documento, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, compreendendo 1-6 átomos de carbono, por exemplo 2-5 ou 2-4 átomos de carbono, compreendendo ainda 13 heteroátomos, de preferência 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de O, N ou S. O radical heterocicloalquilo pode ser ligado à unidade molecular parental através de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio contido em qualquer lugar dentro do grupo heterocicloalquil. Exemplos representativos de grupos heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a azepanil, azetidinil, aziridinil, dioxolanil, dioxolil, imidazolidinil, morfolinil, oxetanil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil.[032] The term "heterocycloalkyl" is intended to indicate a cycloalkane radical, as described herein, in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, comprising 1-6 carbon atoms, for example 2-5 or 2-4 carbon atoms, further comprising 13 heteroatoms, preferably 1 to 2 heteroatoms, selected from O, N or S. The heterocycloalkyl radical may be linked to the parent molecular moiety through a carbon atom or a nitrogen atom contained anywhere within of the heterocycloalkyl group. Representative examples of heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azepanyl, azetidinyl, aziridinyl, dioxolanyl, dioxolyl, imidazolidinyl, morpholinyl, oxetanyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl.
[033] O termo "heterocicloalquil com de 4-6 membros" pretende indicar um heterocicloalquil, tal como definido neste documento, que compreende 4-6 átomos de anel e compreende 1-5 átomos de carbono, por exemplo, 2-5, 3-5, 4-5 ou 2-4 átomos de carbono, compreende ainda 1-5, 1-4 ou 1-3 heteroátomos, de preferência 1 a 2 heteroátomos, selecionados de O, N ou S. Exemplos representativos de grupos heterocicloalquil com membros (46) incluem azetidinil, dioxanil, dioxolanil, imidazolidinil, morfolinil, oxetanil, piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiofenil, tietanil.[033] The term "4-6 membered heterocycloalkyl" is intended to indicate a heterocycloalkyl, as defined herein, that comprises 4-6 ring atoms and comprises 1-5 carbon atoms, for example, 2-5, 3 -5, 4-5 or 2-4 carbon atoms, further comprises 1-5, 1-4 or 1-3 heteroatoms, preferably 1 to 2 heteroatoms, selected from O, N or S. Representative examples of heterocycloalkyl groups with members (46) include azetidinyl, dioxanyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, morpholinyl, oxetanil, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl.
[034] O termo "radical de hidrocarboneto" destina-se a indicar um radical contendo somente átomos de hidrogênio e carbono, pode conter uma ou mais ligações duplas ou triplas de carbono-carbono, e pode compreender frações cíclicas em combinação com frações lineares ou ramificados. O referido hidrocarboneto compreende 1-6 átomos de carbono, e de preferência compreende 1-5, por exemplo 1-4, por exemplo 1-3, por exemplo, 1-2 átomos de carbono. O termo inclui alquil, cicloalquil e aril, como indicado neste documento.[034] The term "hydrocarbon radical" is intended to indicate a radical containing only hydrogen and carbon atoms, may contain one or more carbon-carbon double or triple bonds, and may comprise cyclic moieties in combination with linear moieties or branched. Said hydrocarbon comprises 1-6 carbon atoms, and preferably comprises 1-5, for example 1-4, for example 1-3, for example 1-2 carbon atoms. The term includes alkyl, cycloalkyl and aryl, as indicated herein.
[035] O termo "hidróxi" ou "hidroxil" pretende indicar um grupo- OH ligado à porção molecular parental através do átomo de oxigênio.[035] The term "hydroxy" or "hydroxyl" is intended to indicate an OH group linked to the parent molecular moiety through the oxygen atom.
[036] O termo "hidróxi (C1-C6) alquil" destina-se a indicar um (C1C6) grupo alquil, tal como definido neste documento, substituído com um ou mais grupos hidroxil, tal como definidos neste documento (-OH), tais como, por exemplo, hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil ou dihidroxipropil.[036] The term "hydroxy (C1-C6) alkyl" is intended to indicate a (C1C6) alkyl group, as defined herein, substituted with one or more hydroxyl groups, as defined herein (-OH), such as, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or dihydroxypropyl.
[037] Em alguns casos, o número de átomos de carbono num radical hidrocarboneto (por exemplo, alquilo, cicloalquilo e arilo) é indicado pelo prefixo "(Cuma-Cb)", em que a é o número mínimo e b é o número máximo de carbonos no radical hidrocarboneto. Assim, por exemplo (C1-C4) alquil pretende indicar um radical alquil que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, (C1-C6)alquil pretende indicar um radical alquil que compreende de 1 a 6 átomos de carbono e (C3-C6)cicloalquilo pretende indicar um radical cicloalquil que compreende de 3 a 6 átomos do anel de carbono.[037] In some cases, the number of carbon atoms in a hydrocarbon radical (e.g., alkyl, cycloalkyl and aryl) is indicated by the prefix "(Cuma-Cb)", where a is the minimum number and b is the maximum number of carbons in the hydrocarbon radical. Thus, for example (C1-C4) alkyl is intended to indicate an alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, (C1-C6)alkyl is intended to indicate an alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms, and (C3-C6) )cycloalkyl is intended to indicate a cycloalkyl radical comprising 3 to 6 carbon ring atoms.
[038] O termo "hidróxialquil" destina-se a indicar um grupo alquil, como definido acima, substituído por um ou mais hidróxi, por exemplo, hidroximetil, hidroxietil, hidróxipropil.[038] The term "hydroxyalkyl" is intended to indicate an alkyl group, as defined above, substituted by one or more hydroxy, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl.
[039] O termo "oxo" destina-se a indicar um átomo de oxigênio que é ligado à fração molecular parental através de uma ligação dupla (=O).[039] The term "oxo" is intended to indicate an oxygen atom that is linked to the parent molecular moiety through a double bond (=O).
[040] O termo "tioxo" pretende indicar um átomo de enxofre que está ligado à unidade molecular parental através de uma ligação dupla (= S).[040] The term "thioxo" is intended to indicate a sulfur atom that is linked to the parent molecular unit through a double bond (= S).
[041] O grupo C(O) se destina a representar um grupo carbonil (C=O)[041] The C(O) group is intended to represent a carbonyl group (C=O)
[042] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a indicar sais preparados pela reação de um composto da fórmula I, que compreendem uma fração básica, com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, tal como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutâmico, galactárico, acético, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiônico, benzóico, glutárico, glucônico, D-glucurônico, metanosulfônico, salicílico, succínico, malônico, tartárico, benzenossulfõnico, etano-1,2-dissulfônico, 2-hidroxi etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, sulfâmico ou fumárico. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I compreendendo uma fração acídica podem também ser preparados pela reação com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de prata, amônia ou semelhantes, ou aminas não-tóxicas apropriadas, tais como alquilaminas inferiores, alquilaminas hidroxi-inferiores, cicloalquilaminas, ou benzilaminas, ou L- arginina ou L-lisina. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são listados em Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, que é incorporado neste documento para referência.[042] The term "pharmaceutically acceptable salt" is intended to indicate salts prepared by reacting a compound of formula I, comprising a basic moiety, with a suitable inorganic or organic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric acid. , nitric, phosphoric, formic, acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, ascorbic, L-aspartic, L-glutamic, galactaric, acetic, maleic, L-malic, phthalic, citric, propionic, benzoic, glutaric, gluconic, D -glucuronic, methanesulfonic, salicylic, succinic, malonic, tartaric, benzenesulfonic, ethane-1,2-disulfonic, 2-hydroxy ethanesulfonic, toluenesulfonic, sulfamic or fumaric acid. Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I comprising an acidic moiety may also be prepared by reaction with a suitable base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, silver hydroxide, ammonia or the like, or suitable non-toxic amines, such as lower alkylamines, hydroxy-lower alkylamines, cycloalkylamines, or benzylamines, or L-arginine or L-lysine. Other examples of pharmaceutically acceptable salts are listed in Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, which is incorporated herein by reference.
[043] O termo "solvato" destina-se a indicar uma espécie formada pela interação entre um composto, por exemplo, um composto da fórmula I e um solvente, por exemplo, álcool, glicerol ou água, em que as referidas espécies estão em forma cristalina ou não cristalina. Quando a água é o solvente, as referidas espécies são referidas como um hidrato.[043] The term "solvate" is intended to indicate a species formed by the interaction between a compound, for example, a compound of formula I, and a solvent, for example, alcohol, glycerol or water, in which said species are in crystalline or non-crystalline form. When water is the solvent, said species is referred to as a hydrate.
[044] O termo "tratamento" como usado neste documento significa a administração e cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma doença, distúrbio ou condição. O termo destina-se a incluir o retardo da progressão da doença, distúrbio ou condição, a redução, melhora ou alívio dos sintomas e complicações, e/ou a cura ou a eliminação da doença, distúrbio ou condição. O termo pode também incluir a prevenção da doença, em que a prevenção deve ser entendida como a administração e tratamento de um paciente com a finalidade de combater a doença, condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir o aparecimento dos sintomas ou complicações. Não obstante, tratamentos profilático (preventivo) e terapêuticos (curativos) são dois aspectos distintos.[044] The term "treatment" as used herein means the administration and care of a patient for the purpose of combating a disease, disorder or condition. The term is intended to include slowing the progression of the disease, disorder or condition, reducing, improving or alleviating symptoms and complications, and/or curing or eliminating the disease, disorder or condition. The term may also include prevention of disease, where prevention is to be understood as the administration and treatment of a patient for the purpose of combating the disease, condition or disorder and includes the administration of the active compounds to prevent the onset of symptoms or complications. However, prophylactic (preventive) and therapeutic (curative) treatments are two distinct aspects.
[045] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citados neste documento por meio deste são incorporados para referência na sua totalidade e a medida que cada referência seja individualmente e especificamente indicada para ser incorporada para referência, independentemente de qualquer incorporação fornecida separadamente de documentos específicos feita em outro lugar que não neste documento.[045] All references, including publications, patent applications and patents, cited in this document are hereby incorporated by reference in their entirety and to the extent that each reference is individually and specifically indicated to be incorporated by reference, regardless of any incorporation provided separately from specific documents made elsewhere than in this document.
[046] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril de 5 membros, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e heterocicloalquil com (4-6) membros, em que o referido heteroaril de 5 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquilo e heterocicloalquil com (4-6) membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquilo, (C1-C4)alcoxi, halogênio e hidroxil.[046] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R1 is selected from the group consisting of 5-membered heteroaryl, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and heterocycloalkyl with (4- 6) members, wherein said 5-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl and (4-6) membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1 -C4) alkyl, (C1-C4)alkoxy, halogen and hydroxyl.
[047] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é metil.[047] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which R2 is methyl.
[048] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R3 é fenil que é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R5.[048] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which R3 is phenyl that is substituted with one or more substituents independently selected from R5.
[049] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R5 é selecionado de halogêneo, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e fenil.[049] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which R5 is selected from halogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and phenyl.
[050] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R5 é seleccionado de bromo, metil, etil, ciclopropil e fenil.[050] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which R5 is selected from bromine, methyl, ethyl, cyclopropyl and phenyl.
[051] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R4 é hidrogênio.[051] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which R4 is hydrogen.
[052] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que X1 é selecionado de CH e N.[052] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which X1 is selected from CH and N.
[053] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que X2 é CH.[053] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which X2 is CH.
[054] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que X1 é N, X2 é CH e Y é-NH-.[054] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which X1 is N, X2 is CH and Y is -NH-.
[055] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que X1 é CH, X2 é CH e Y é-O-.[055] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which X1 is CH, X2 is CH and Y is-O-.
[056] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que m é 0 e n é 1.[056] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which m is 0 and n is 1.
[057] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que L representa uma ligação,-O- ou-NH-.[057] One embodiment of the invention provides a compound of formula (I) in which L represents a bond, -O- or -NH-.
[058] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que o referido composto é selecionado a partir de N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isotiazol-3-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isotiazol-5-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3-piridil]oxi]etil]tiazol- 4-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3-piridil]oxi]etil]-3- metil-isoxazol-5-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-5-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-2-hidroxibutanoil]amino]propoxi]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-2- hidroxipropanoil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isoxazol-5-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-2-hidroxibutanoil]amino]propoxi]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metoxiacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]- 3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(3-hidroxipropanoilamino)propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1- hidroxiciclobutanecarbonil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1- hidroxiciclopropanecarbonil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-4-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-hidroxiacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isoxazol-3-carboxamida, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxo]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(1,2,5-tiadiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metiltiazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metiltiazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiltiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiltiadiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiloxazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metoxiacetil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metilpirazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metiltiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metiltriazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(1,2,4-oxadiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilimidazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metilisoxazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilimidazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isotiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metilisoxazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isotiazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metilisotiazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(oxazol-2- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(oxazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiadiazol-4- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metilisoxazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilpirazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(2,2- difluoropropanoilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-5-[(1R,2S)- 1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1- [(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (4-fenilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1-(p- tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzaoto, N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3-piperidil]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida, N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3-piperidil]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-2-oxotetrahidrofuran-3-il], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3R)-2-oxotetrahidrofuran-3-il], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il] ou (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(34)-5-oxotetrahidrofuran-3-il] ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[058] An embodiment of the invention provides a compound of formula (I), wherein said compound is selected from N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3 -piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S )-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]- 3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[ [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isothiazol-3-carboxamide, N-[(1S,2R) -2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3- pyridyl]oxy]ethyl]isothiazol-5-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R )-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]oxazol-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1 -methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]thiazol- 4- carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] -3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]-3-methyl-isoxazol-5-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2- [[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]oxazol-5-carboxamide, 5-[ (1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-2-hydroxybutanoyl]amino]propoxy]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3 -carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-hydroxypropanoyl]amino]propoxy]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1- methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazole-5-carboxamide , 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-hydroxybutanoyl]amino]propoxy]- N-[(3S)-1-[(3R)-5 -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]-N- [(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- [(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(3-hydroxypropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]- 3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-hydroxycyclobutanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[ (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino] propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4- cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl] oxazol-4-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1 -[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxyacetyl) amino]propoxy]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-( 4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl ]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran -3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazol-3-carboxamide, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxo]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-( [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-cyclopropylphenyl)-2-(1,2,5-thiadiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazol-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate -3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazole- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4- cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[ [(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3- carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate of [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]methylthiadiazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-( 4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyloxazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4 -[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] -3-piperidyl], [(3S)-1-[(2-methylpyrazol-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylthiazol-5-carbonyl)amino]propoxy] [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[( 2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl 1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyltriazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate ], [(3S)-1-[(3R)- 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate 5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazol-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [ (3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazole- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate 3-piperidyl], [(3S)-1-[(3R)4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate )-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S) 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isothiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate -1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazol-4-carbonyl [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 2-(thiazol-2-carbonylamino)propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl](4-cyclopropylphenyl)-2-(isothiazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate, 4-[(1R [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] ,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisothiazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate -3-piperidyl], [(3S)-1-[(3R)-5- 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(oxazol-2-carbonylamino)propoxy]benzoate oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)-1-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(oxazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate 3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiadiazol-4-carbonylamino) [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[ [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl](5-methylisoxazol-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[ [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3- (1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiazol-4-carbonylamino)propoxy]benzoate piperidyl], [(3S) 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate -1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylpyrazol-3-carbonyl [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]2-(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]benzoate, N-[(3R)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy] pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl) -2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl] -5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[ (2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy ]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolyl )-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl ]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1- [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-[(1R,2S)- 1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino ]propoxy]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2 ,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(4-phenylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4-[(1R,2S)-1- ( p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4 -[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzaoto, N-[(3S)-1-[[(3S)-5 -oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine- 2-carboxamide, N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl )-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2 -[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate [(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl], (3S)-3-[ [5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate [( 3R)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino ]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate of [(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] or (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1- (p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-[(34)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] carboxylate or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[059] Qualquer combinação de duas ou mais modalidades descritas neste documento é considerada dentro do âmbito da presente invenção.[059] Any combination of two or more modalities described in this document is considered within the scope of the present invention.
[060] A presente invenção inclui todas as formas de realização em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, m, n e L são combinados em qualquer combinação, como descrito em qualquer lugar neste documento.[060] The present invention includes all embodiments in which R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, m, n and L are combined in any combination, as described elsewhere in this document.
[061] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ia). [061] One embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ia).
[062] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ib). [062] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ib).
[063] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ic). [063] One embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ic).
[064] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Id). [064] One embodiment of the present invention provides a compound of formula (Id).
[065] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ie). [065] One embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ie).
[066] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que m é 0 e n é 1. [066] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which m is 0 and n is 1.
[067] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ig) em que m é 0 e n é 1. [067] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ig) where m is 0 and n is 1.
[068] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (Ih), [068] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (Ih),
[069] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula I, sendo o referido composto o 4-[(1R, 2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2- [[(2R)-tetra-hidrofurano-2-carbonil] amino] propoxi] benzoato de [(3S)-1- [(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil] (Composto 37)[069] One embodiment of the invention provides a compound of formula I, said compound being 4-[(1R, 2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- [[(2R)-tetrahydrofuran-2- carbonyl] amino] propoxy] [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] benzoate (Compound 37)
[070] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula I, sendo o referido composto N-[(1S, 2R)-2- (4-ciclopropilfenil)-1- metil-2-[[6-[[(3S)-1- [(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil] carbamoil]-3-piridil] oxi] etil] isoxazol-3-carboxamida (Composto 23)[070] One embodiment of the invention provides a compound of formula I, said compound being N-[(1S, 2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S) -1- [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] carbamoyl]-3-pyridyl] oxy] ethyl] isoxazole-3-carboxamide (Compound 23)
[071] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de fórmula I, sendo o referido composto N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofurano- 3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R, 2S )-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino] propoxi] piridina-2-carboxamida (Composto 1)[071] One embodiment of the invention provides a compound of formula I, said compound being N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[( 1R, 2S )-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 1)
[072] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[072] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[073] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R3 é fenil que está substituído na posição para com um substituinte selecionado de R5.[073] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R3 is phenyl that is substituted in the para position with a substituent selected from R5.
[074] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcóxi, halógeno, hidroxilo e ciano; R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[074] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[075] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R1 é (C1-C6) alquil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcóxi, halógeno, hidroxilo e ciano; R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[075] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R1 is (C1-C6) alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4) alkyl, (C1-C4 ) alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[076] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio, X2 é CH; m e 0; n é 1 e L representa uma ligação.[076] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen, X2 is CH; m and 0; n is 1 and L represents a bond.
[077] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio; X1 é CH; X2 é CH; Y é-O-; m é 0; n é 1 e L representa uma ligação.[077] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen; X1 is CH; X2 is CH; Y is-O-; m is 0; n is 1 and L represents a bond.
[078] Uma modalidade da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é hidrogênio; X1 é N; X2 é CH; Y é-NH-; m é 0; n é 1 e L representa uma ligação.[078] An embodiment of the present invention provides a compound of formula (I) in which R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen; X1 is N; X2 is CH; Y is -NH-; m is 0; n is 1 and L represents a bond.
[079] Os compostos de fórmula I podem ser obtidos na forma cristalina quer diretamente por concentração a partir de um solvente orgânico ou por cristalização ou recristalização a partir de um solvente orgânico ou mistura do referido solvente e um co-solvente que pode ser orgânico ou inorgânico, tal como água. Os cristais podem ser isolados sob uma forma essencialmente isenta de solvente ou como um solvato, tal como um hidrato. A invenção abrange todas as formas cristalinas, tais como polimorfos e pseudopolimorfos e também suas misturas.[079] The compounds of formula I can be obtained in crystalline form either directly by concentration from an organic solvent or by crystallization or recrystallization from an organic solvent or a mixture of said solvent and a co-solvent that can be organic or inorganic, such as water. The crystals may be isolated in an essentially solvent-free form or as a solvate, such as a hydrate. The invention covers all crystalline forms, such as polymorphs and pseudopolymorphs and also mixtures thereof.
[080] Compostos de fórmula I compreendem átomos de carbono substituídos (quiral) assimetricamente, o que gera a existência de formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e, possivelmente, diastereômeros. A presente invenção refere-se a todos esses isômeros, quer sob a forma opticamente pura quer como suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas ou misturas ópticas parcialmente purificadas). As formas estereoisoméricas puras dos compostos e os intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. As várias formas isoméricas podem ser separadas por métodos de separação física, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo cromatografia líquida de alta pressão utilizando fases estacionárias quirúrgicas. Os enantiômeros podem ser separados uns dos outros por cristalização seletiva dos seus sais diastereoméricos que podem ser formados com aminas opticamente ativas, tais como a l-efedrina, ou com ácidos opticamente ativos. Os compostos purificados opticamente podem subsequentemente ser libertados dos referidos sais diastereoméricos purificados. Os enantiômeros também podem ser resolvidos pela formação de derivados diastereoméricos. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. As formas estereoisoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoselectivamente ou estereoespecificamente. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereosseletivos ou estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida quirais puros.[080] Compounds of formula I comprise asymmetrically substituted (chiral) carbon atoms, which generates the existence of isomeric forms, for example, enantiomers and, possibly, diastereomers. The present invention relates to all such isomers, whether in optically pure form or as mixtures thereof (for example, racemic mixtures or partially purified optical mixtures). Pure stereoisomeric forms of the compounds and intermediates of this invention can be obtained by applying procedures known in the art. The various isomeric forms can be separated by physical separation methods such as selective crystallization and chromatographic techniques, for example high pressure liquid chromatography using surgical stationary phases. Enantiomers can be separated from each other by selective crystallization of their diastereomeric salts, which can be formed with optically active amines, such as l-ephedrine, or with optically active acids. The optically purified compounds can subsequently be released from said purified diastereomeric salts. Enantiomers can also be resolved by the formation of diastereomeric derivatives. Alternatively, the enantiomers can be separated by chromatographic techniques using chiral stationary phases. Pure stereoisomeric forms can also be derived from the corresponding pure stereoisomeric forms of appropriate starting materials, provided that the reaction occurs stereoselectively or stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, said compound will be synthesized by stereoselective or stereospecific preparation methods. These methods will advantageously employ pure chiral starting materials.
[081] A presente invenção inclui compostos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis de fórmula I em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou numero de massa diferente do número de massa atômica que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, isótopos de carbono, como 11C, 13C e 14C, isótopos de nitrogênio, como 13N e 15N isótopos de oxigênio, como 15O, 17O e 18O e isótopos de flúor, tais como 18F.[081] The present invention includes pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of formula I in which one or more atoms are replaced by atoms with the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass number that predominates in nature. Examples of isotopes suitable for inclusion in compounds include hydrogen isotopes such as 2H and 3H, carbon isotopes such as 11C, 13C and 14C, nitrogen isotopes such as 13N and 15N oxygen isotopes such as 15O, 17O and 18O and of fluorine, such as 18F.
[082] Uma modalidade da invenção proporciona os intermediários ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina- 2-carboxílico, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico, ácido 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzóico, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico, ácido 4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoico.[082] One embodiment of the invention provides the intermediates 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, 4-[(1R,2S)- 1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2, 2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, 4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy] benzoic.
[083] Uma modalidade da invenção proporciona os intermediários N-[(3S)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-3-piperidil]carbamoil]- 3-piridil]oxi]etil]isoxazol-3-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida, 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-3-piperidil].[083] One embodiment of the invention provides the intermediates N-[(3S)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl )amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2- trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[( 3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[ (3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]- N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)- 3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazol-3-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino]propoxy]-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2 -trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R,2S)-1-(p -tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide, 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl [(3S)-3-piperidyl]amino]propoxy]benzoate].
[084] Uma modalidade da invenção proporciona os intermediários (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-3- carbonilamino)propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil, (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc- butil e (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil e (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil[084] One embodiment of the invention provides the intermediates (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy ]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-tert-butyl carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2, tert-butyl 2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4- cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-tert-butyl carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R tert-butyl ,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S )-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazol-3-carbonylamino)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate tert- butyl, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate tert-butyl, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1- tert-butyl carboxylate, (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2 -carbonyl]amino]pyrrolidine-1- tert-butyl carboxylate, (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2- tert-butyl trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]amino]piperidine-1-carboxylate and (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2, tert-butyl 2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate and (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[ tert-butyl (2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[085] Em uma ou mais modalidades da presente invenção, os compostos de fórmula (I) como definidos acima são úteis na terapia e, em particular, úteis para o tratamento de dermatite atópica, psoríase ou eczema.[085] In one or more embodiments of the present invention, the compounds of formula (I) as defined above are useful in therapy and, in particular, useful for the treatment of atopic dermatitis, psoriasis or eczema.
[086] Os compostos da presente invenção, opcionalmente em combinação com outros compostos ativos, seriam úteis para o tratamento de doenças ou doenças dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas, em particular para o tratamento de dermatite atópica, psoríase ou eczema.[086] The compounds of the present invention, optionally in combination with other active compounds, would be useful for the treatment of inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or diseases, in particular for the treatment of atopic dermatitis, psoriasis or eczema.
[087] Uma modalidade da invenção proporciona um composto de acordo com a fórmula geral (I) para utilização no tratamento de uma doença, desordem ou condição, que doença, desordem ou condição é sensível à modulação do receptor de glucocorticóides.[087] One embodiment of the invention provides a compound according to general formula (I) for use in the treatment of a disease, disorder or condition, which disease, disorder or condition is sensitive to modulation of the glucocorticoid receptor.
[088] Uma modalidade da invenção proporciona a utilização de um composto de acordo com a fórmula (I) na fabricação de um medicamento para profilaxia, tratamento ou melhoria de doenças ou condições dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas.[088] One embodiment of the invention provides the use of a compound according to formula (I) in the manufacture of a medicament for the prophylaxis, treatment or improvement of inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or conditions.
[089] Uma modalidade da invenção proporciona a utilização de um composto, de acordo com a fórmula geral (I) na fabricação de um medicamento para profilaxia, tratamento ou melhoria de dermatite atópica, psoríase ou eczema.[089] One embodiment of the invention provides the use of a compound according to general formula (I) in the manufacture of a medicament for the prophylaxis, treatment or improvement of atopic dermatitis, psoriasis or eczema.
[090] Uma modalidade da invenção proporciona um método para prevenir, tratar ou melhorar doenças ou doenças dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas, em que o método compreende a administração a uma pessoa, que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a fórmula geral (I), opcionalmente em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável ou um ou mais excipientes, opcionalmente em combinação com outros compostos terapeuticamente ativos.[090] An embodiment of the invention provides a method for preventing, treating or ameliorating inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or diseases, wherein the method comprises administering to a person, suffering from at least one of said diseases or disorders, of an effective amount of one or more compounds according to general formula (I), optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier or one or more excipients, optionally in combination with other therapeutically active compounds.
[091] Uma modalidade da invenção proporciona um método de prevenção, tratamento ou melhoria de dermatite atópica inflamatória, alérgica ou proliferativa, psoríase ou eczema, compreendendo o método a administração a uma pessoa que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com a fórmula geral (I).[091] An embodiment of the invention provides a method of preventing, treating or ameliorating inflammatory, allergic or proliferative atopic dermatitis, psoriasis or eczema, the method comprising administering to a person suffering from at least one of said diseases or disorders an amount effectiveness of one or more compounds, according to general formula (I).
[092] Além de serem úteis para o tratamento humano, os compostos da presente invenção também podem ser úteis para o tratamento veterinário de animais, incluindo mamíferos, como cavalos, bovinos, ovelhas, porcos, cães e gatos.[092] In addition to being useful for human treatment, the compounds of the present invention can also be useful for the veterinary treatment of animals, including mammals, such as horses, cattle, sheep, pigs, dogs and cats.
[093] Para utilização em terapia, os compostos da presente invenção estão tipicamente na forma de uma composição farmacêutica. A invenção refere-se, portanto, a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, opcionalmente em conjunto com um ou mais outros compostos (s) terapeuticamente ativos, em conjunto com um excipiente, veículo ou veículo(s) farmaceuticamente aceitável (is). O excipiente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para o receptor.[093] For use in therapy, the compounds of the present invention are typically in the form of a pharmaceutical composition. The invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, optionally together with one or more other therapeutically active compound(s), together with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or vehicle(s) ( is). The excipient must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and not harmful to the recipient.
[094] Convenientemente, o ingrediente ativo compreende de 0,0001-99,9% em peso da formulação.[094] Conveniently, the active ingredient comprises 0.0001-99.9% by weight of the formulation.
[095] Na forma de uma unidade de dosagem, o composto pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia em intervalos adequados, dependendo sempre, no entanto, da condição do paciente e de acordo com a prescrição feita pelo médico. Convenientemente, uma unidade de dosagem de uma formulação contém entre 0,001 mg e 1000 mg, de preferência entre 0,01 mg e 100 mg, tal como 0,1-50 mg de um composto de fórmula I.[095] In the form of a dosage unit, the compound can be administered one or more times a day at suitable intervals, always depending, however, on the patient's condition and in accordance with the prescription made by the doctor. Conveniently, a dosage unit of a formulation contains between 0.001 mg and 1000 mg, preferably between 0.01 mg and 100 mg, such as 0.1-50 mg of a compound of formula I.
[096] Uma dosagem adequada do composto da invenção dependerá, inter alia, da idade e condição do paciente, da gravidade da doença a ser tratada e de outros fatores bem conhecidos pelo médico praticante. O composto pode ser administrado por via oral, parentérica, topicamente, transdermicamente ou interdermicamente + outras rotas, de acordo com diferentes horários de dosagem, por exemplo, diariamente, semanalmente ou com intervalos mensais. Em geral, uma dose única estará na faixa de 0,001 a 400 mg/kg de peso corporal. O composto pode ser administrado como um bolo (ou seja, toda a dose diária é administrada de uma só vez) ou em doses divididas duas ou mais vezes por dia.[096] A suitable dosage of the compound of the invention will depend, inter alia, on the age and condition of the patient, the severity of the disease to be treated and other factors well known to the practicing physician. The compound can be administered orally, parenterally, topically, transdermally or interdermally + other routes, according to different dosing schedules, for example, daily, weekly or at monthly intervals. In general, a single dose will be in the range of 0.001 to 400 mg/kg of body weight. The compound can be administered as a bolus (i.e., the entire daily dose is administered at once) or in divided doses two or more times per day.
[097] No contexto do tratamento tópico, pode ser mais apropriado referir-se a uma "unidade de uso", que denota que uma dose única que é capaz de ser administrada a um paciente e que pode ser prontamente manipulada e embalada, permanecendo uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável que compreende o material ativo, tal como ou uma mistura dele com diluentes ou veículos farmacêuticos sólidos, semi-sólidos ou líquidos.[097] In the context of topical treatment, it may be more appropriate to refer to a "unit of use", which denotes that a single dose that is capable of being administered to a patient and that can be readily handled and packaged, remaining a physically and chemically stable unit dose comprising the active material, such as or a mixture thereof with solid, semi-solid or liquid diluents or pharmaceutical carriers.
[098] O termo "unidade de uso" em conexão com uso tópico significa uma dose unitária, ou seja, única, capaz de ser administrada topicamente a um paciente em uma aplicação por centímetro quadrado da área de tratamento de 0,001 µg para 1 mg e de preferência de 0,05 microgramas a 0,5 mg do ingrediente ativo em questão.[098] The term "unit of use" in connection with topical use means a unit dose, that is, single, capable of being administered topically to a patient in one application per square centimeter of the treatment area of 0.001 µg to 1 mg and preferably from 0.05 micrograms to 0.5 mg of the active ingredient in question.
[099] Também está previsto que, em certos regimes de tratamento, a administração com intervalos mais longos, por ex., todos os dias, todas as semanas, ou mesmo com intervalos mais longos, pode ser benéfica.[099] It is also anticipated that, in certain treatment regimens, administration at longer intervals, e.g., every day, every week, or even at longer intervals, may be beneficial.
[0100] Se o tratamento envolve a administração de outro composto terapeuticamente ativo, recomenda-se consultar Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., JG Hardman e LE Limbird (Eds.), McGraw-Hill 2011, para dosagens úteis dos referidos compostos.[0100] If treatment involves administration of another therapeutically active compound, it is recommended to consult Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., JG Hardman and LE Limbird (Eds.), McGraw-Hill 2011, for useful dosages of said compounds.
[0101] A administração de um composto da presente invenção com um ou mais outros compostos ativos pode ser concomitantemente ou sequencialmente.[0101] The administration of a compound of the present invention with one or more other active compounds can be concomitantly or sequentially.
[0102] As formulações incluem, por exemplo, aqueles sob uma forma adequada para administração oral (incluindo liberação controlada ou sustentada), retal, parenteral (incluindo subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular e intravenosa), transdérmica, intradérmica, oftálmica, tópica, nasal, sublingual ou bucal.[0102] Formulations include, for example, those in a form suitable for oral administration (including controlled or sustained release), rectal, parenteral (including subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular and intravenous), transdermal, intradermal, ophthalmic, topical, nasal, sublingual or buccal.
[0103] As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por, mas não restrito a, qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo como descrito emRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., 2005. Todos os métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por meio de uma ligação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um veículo líquido, veículo semi-sólido ou um veículo sólido finamente dividido ou combinações destes e depois, se necessário, moldando-se o produto na formulação desejada.[0103] The formulations may be conveniently presented in dosage unit form and may be prepared by, but not restricted to, any of the methods well known in the art of pharmacy, for example as described in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., 2005. All methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more accessory ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and intimately binding the active ingredient in association with a liquid carrier, semisolid carrier, or finely divided solid carrier or combinations thereof and then, if necessary, molding the product into shape. desired formulation.
[0104] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral e bucal podem ser na forma de unidades discretas como cápsulas, sachês, comprimidos, gomas de mascar ou pastilhas, contendo cada uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; sob a forma de um pó, grânulos ou grânulos; na forma de uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, tal como etanol ou glicerol; ou sob a forma de um gel, uma nano ou uma microemulsão, uma emulsão óleo-em-água, uma emulsão água-em-óleo ou outros sistemas dispensadores. Os óleos podem ser óleos comestíveis, tais como, mas não restritos a, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem agentes surfactantes sintéticos ou naturais e agentes de viscosificação, tais como, mas não restritos a, tragacanto, alginato, acácia, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbômeros, polivinilpirrolidona, polissorbatos, ésteres de ácido graxo de sorbitano. Os ingredientes ativos podem também ser administrados na forma de um bolus, eletuário ou pasta.[0104] The formulations of the present invention suitable for oral and buccal administration may be in the form of discrete units such as capsules, sachets, tablets, chewing gums or lozenges, each containing a predetermined amount of the active ingredient; in the form of a powder, granules or granules; in the form of a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, such as ethanol or glycerol; or in the form of a gel, a nano or microemulsion, an oil-in-water emulsion, a water-in-oil emulsion or other dispensing systems. The oils may be edible oils, such as, but not restricted to, for example, cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil. Suitable dispersing or suspending agents for aqueous suspensions include synthetic or natural surfactant agents and viscosifying agents such as, but not restricted to, tragacanth, alginate, acacia, dextran, sodium carboxymethylcellulose, gelatin, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carbomers , polyvinylpyrrolidone, polysorbates, sorbitan fatty acid esters. The active ingredients can also be administered in the form of a bolus, electuary or paste.
[0105] Um comprimido pode ser feito por compressão, moldagem ou liofilização do ingrediente ativo opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, o(s) ingrediente(s) ativo (s) numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados por um aglutinante e/ou um enchimento, tais como, por exemplo, lactose, glicose, manitol amido, gelatina, goma de acácia, goma de tragacanto, alginato de sódio, fosfatos de cálcio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, polietileno glicol, ceras ou semelhantes; um lubrificante tal como, por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes; um agente desintegrante tal como, por exemplo, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, croscarmelose de sódio, glicolato de amido e sódio, crospovidona ou semelhantes ou um agente dispersante, tal como polissorbato 80. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa máquina adequada, uma mistura do ingrediente ativo em pó e um veículo adequado umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos liofilizados podem ser formados num secador por congelamento a partir da solução da substância fármaco. Um enchimento adequado pode ser incluído.[0105] A tablet can be made by compressing, molding or lyophilizing the active ingredient optionally with one or more accessory ingredients. Tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient(s) into a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed by a binder and/or a filler, such as, for example, lactose, glucose, mannitol starch, gelatin, acacia gum, gum tragacanth, sodium alginate, calcium phosphates, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyethylene glycol, waxes or the like; a lubricant such as, for example, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride or the like; a disintegrating agent such as, for example, starch, methylcellulose, agar, bentonite, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone or the like or a dispersing agent such as polysorbate 80. Shaped tablets can be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered active ingredient and a suitable vehicle moistened with an inert liquid diluent. Lyophilized tablets can be formed in a freeze dryer from the drug substance solution. A suitable padding may be included.
[0106] As formulações para administração retal podem estar na forma de supositórios em que o composto da presente invenção é misturado com sólidos com ponto de fusão baixo, solúveis em água ou insolúveis tais como manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol ou ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicóis, enquanto os elixires podem ser preparados usando palmitato de miristil.[0106] Formulations for rectal administration may be in the form of suppositories in which the compound of the present invention is mixed with low-melting, water-soluble or insoluble solids such as cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol or esters of fatty acids from polyethylene glycols, while elixirs can be prepared using myristyl palmitate.
[0107] As formulações adequadas para administração parentérica compreendem convenientemente uma preparação oleosa ou aquosa estéril dos ingredientes ativos, que é de preferência isotônica com o sangue do receptor, por exemplo solução salina isotônica, solução de glicose isotônica ou solução tampão. Além disso, a formulação pode conter co-solvente, agente solubilizante e/ou agentes de complexação. A formulação pode ser convenientemente esterilizada por exemplo por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, adição de agente esterilizante à formulação, irradiação da formulação ou aquecimento da formulação. As formulações lipossômicas, tal como divulgadas em por exemplo Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, também são adequadas para administração parenteral.[0107] Formulations suitable for parenteral administration conveniently comprise a sterile oily or aqueous preparation of the active ingredients, which is preferably isotonic with the recipient's blood, for example isotonic saline solution, isotonic glucose solution or buffer solution. Furthermore, the formulation may contain co-solvent, solubilizing agent and/or complexing agents. The formulation may be conveniently sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, addition of sterilizing agent to the formulation, irradiation of the formulation or heating of the formulation. Liposomal formulations, as disclosed in for example Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, are also suitable for parenteral administration.
[0108] Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser apresentados como uma preparação sólida estéril, por exemplo um pó liofilizado, que é prontamente dissolvido num solvente estéril imediatamente antes da utilização.[0108] Alternatively, the compounds of formula I may be presented as a sterile solid preparation, for example a lyophilized powder, which is readily dissolved in a sterile solvent immediately before use.
[0109] As formulações transdérmicas podem estar na forma de um gesso, emplastro, micro agulhas, sistemas de administração de lipossomas ou nanoparticulados ou outras formulações cutâneas aplicadas à pele.[0109] Transdermal formulations may be in the form of a plaster, patch, micro needles, liposome or nanoparticle delivery systems or other dermal formulations applied to the skin.
[0110] As formulações de administração oftálmica adequada podem estar na forma de uma preparação aquosa estéril dos ingredientes ativos, que pode estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão aquosa microcristalina. As formulações lipossômicas ou os sistemas de polímeros biodegradáveis, como, por exemplo, como descrito na Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, também podem ser utilizados para apresentar o ingrediente ativo para a administração oftálmica.[0110] Suitable ophthalmic administration formulations may be in the form of a sterile aqueous preparation of the active ingredients, which may be in microcrystalline form, for example, in the form of a microcrystalline aqueous suspension. Liposomal formulations or biodegradable polymer systems, as, for example, as described in the Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, can also be used to present the active ingredient for ophthalmic administration.
[0111] As formulações adequadas para administração tópica, como a administração dérmica, intradérmica ou oftálmica, incluem preparações líquidas ou semi-sólidas, tais como linimentos, loções, géis, requerentes, pulverizações, espumas, sistemas de formação de película, micro-agulhas, micro ou nano-emulsões, emulsões em água em óleo ou óleo em água, tais como cremes, unguentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas.[0111] Formulations suitable for topical administration, such as dermal, intradermal or ophthalmic administration, include liquid or semi-solid preparations, such as liniments, lotions, gels, fillers, sprays, foams, film-forming systems, micro-needles , micro- or nano-emulsions, water-in-oil or oil-in-water emulsions, such as creams, ointments or pastes; or solutions or suspensions such as drops.
[0112] Para administração tópica, o composto de fórmula I pode tipicamente estar presente numa quantidade de 0,001 a 20% em peso da composição, tal como 0,01% a cerca de 10%, tal como 0,5% a 5%, mas também pode estar presente em uma quantidade de até cerca de 100% da composição.[0112] For topical administration, the compound of formula I may typically be present in an amount of 0.001 to 20% by weight of the composition, such as 0.01% to about 10%, such as 0.5% to 5%, but may also be present in an amount of up to about 100% of the composition.
[0113] As formulações adequadas para administração nasal ou bucal incluem formulações em pó, auto-propulsoras e spray, como aerossóis e atomizadores. Tais formulações são divulgadas com maior detalhe, por exemplo, em Modern Pharmaceutics, 2a ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), páginas 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3a ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), páginas 191-221, Marcel Dekker, New York.[0113] Formulations suitable for nasal or buccal administration include powder, self-propelling and spray formulations, such as aerosols and atomizers. Such formulations are disclosed in greater detail, for example, in Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), pages 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3rd ed., G.S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), pages 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), pages 191-221, Marcel Dekker, New York.
[0114] Além dos ingredientes acima mencionados, as formulações de um composto de fórmula I podem incluir um ou mais ingredientes adicionais tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, corantes, agentes tensioativos, espessantes, agentes intensificadores de penetração, conservantes de agentes de aumento de solubilidade, poe exemplo hidroxibenzoato de metil (incluindo anti-oxidantes), agentes emulsionantes e semelhantes.[0114] In addition to the above-mentioned ingredients, formulations of a compound of formula I may include one or more additional ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, colorants, surfactants, thickeners, penetration enhancing agents, enhancing agent preservatives. of solubility, for example methyl hydroxybenzoate (including antioxidants), emulsifying agents and the like.
[0115] Quando o ingrediente ativo é administrado na forma de sais com ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, os sais preferidos são, por exemplo, facilmente solúveis em água ou ligeiramente solúveis em água, de modo a obter uma taxa de absorção particular e apropriada.[0115] When the active ingredient is administered in the form of salts with pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases, the preferred salts are, for example, easily soluble in water or slightly soluble in water, so as to obtain a particular absorption rate and appropriate.
[0116] Devido à sua capacidade de se ligar ao receptor de glucocorticóides, os compostos da invenção são úteis como agentes anti- inflamatórios e também podem apresentar ações anti-alérgicas, imunossupressoras e anti-proliferativas. Assim, um composto de fórmula (I) pode ser utilizado como um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma ou mais das seguintes condições patológicas (estados de doença) num mamífero:[0116] Due to their ability to bind to the glucocorticoid receptor, the compounds of the invention are useful as anti-inflammatory agents and may also have anti-allergic, immunosuppressive and anti-proliferative actions. Thus, a compound of formula (I) can be used as a medicament for the treatment or prophylaxis of one or more of the following pathological conditions (disease states) in a mammal:
[0117] Doenças dermatológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: Dermatite atópica, psoríase, eczema, como, por exemplo, eczema atópico, eczema seborréico, eczema numular ou eczema xerótico, dermatite exfoliativa, doenças eritêmicas, desencadeadas por diferentes noxas, por exemplo radiação ou produtos químicos, queimaduras, queimaduras de ácido, dermatoses bolhosas, como, por exemplo, o pemphigus vulgaris ou o penfigoide bolhoso, Doenças do grupo liquenóide, Rosácea, Eritema exudativo multiforme, Eritema nodoso, Balanite, Prurido, por exemplo, de origem alérgica, Manifestação de doenças vasculares, Vulvite, alopecia como alopecia areata, alopecia totalis ou alopecia universalis, lúpus discóide, linfoma cutâneo de células T, erupção cutânea de qualquer origem ou dermatoses, Pitiríase rubra pilar.[0117] Dermatological diseases, which coincide with inflammatory, allergic and/or proliferative processes: Atopic dermatitis, psoriasis, eczema, such as, for example, atopic eczema, seborrheic eczema, nummular eczema or xerotic eczema, exfoliative dermatitis, erythemic diseases, triggered by different noxas, e.g. radiation or chemicals, burns, acid burns, bullous dermatoses, e.g. pemphigus vulgaris or bullous pemphigoid, Diseases of the lichenoid group, Rosacea, Erythema exudativa multiforme, Erythema nodosum, Balanitis, Pruritus, for example, of allergic origin, Manifestation of vascular diseases, Vulvitis, alopecia such as alopecia areata, alopecia totalis or alopecia universalis, discoid lupus, cutaneous T-cell lymphoma, rash of any origin or dermatoses, Pityriasis rubra pilaris.
[0118] Doenças pulmonares, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: Doenças pulmonares cronicamente obstrutivas de qualquer origem, principalmente asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquites de diferentes origens, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), síndrome de dificuldade respiratória aguda, bronquiectases, todas as formas de doenças pulmonares restritivas, principalmente alveolite alérgica, todas as formas de edema pulmonar, principalmente edema pulmonar tóxico, sarcoidoses e granulomatoses, como a doença de Bock.[0118] Lung diseases, which coincide with inflammatory, allergic and/or proliferative processes: Chronic obstructive lung diseases of any origin, mainly bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis of different origins, adult respiratory distress syndrome (ARDS), acute respiratory distress syndrome, bronchiectasis, all forms of restrictive lung diseases, mainly allergic alveolitis, all forms of pulmonary edema, mainly toxic pulmonary edema, sarcoidosis and granulomatoses, such as Bock's disease.
[0119] Doenças oftalmológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: rinite alérgica, bem como formas crônicas de queratite como a queratite adenoviral e de Thygeson, ceratoconjuntivite vernal, pingueculite, episclerite, uveíte, irite, conjuntivite, blefarite, neurite óptica, coroidite, oftalmia simpática.[0119] Ophthalmological diseases, which coincide with inflammatory, allergic and/or proliferative processes: allergic rhinitis, as well as chronic forms of keratitis such as adenoviral and Thygeson's keratitis, vernal keratoconjunctivitis, pingueculitis, episcleritis, uveitis, iritis, conjunctivitis, blepharitis, optic neuritis, choroiditis, sympathetic ophthalmia.
[0120] Doenças da área do ouvido-nariz e da garganta, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: rinite alérgica, febre do feno, otite externa, otite média.[0120] Diseases of the ear-nose and throat area, which coincide with inflammatory, allergic and/or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever, otitis externa, otitis media.
[0121] Alergias, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: Todas as formas de reações alérgicas, por exemplo o edema de Quincke, picadas de insetos, dermatite de contato, tal como urticária alérgica e irritativa.[0121] Allergies, which coincide with inflammatory, allergic and/or proliferative processes: All forms of allergic reactions, for example Quincke's edema, insect bites, contact dermatitis, such as allergic and irritant urticaria.
[0122] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese. Os compostos de fórmula I podem por exemplo ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas abaixo, juntamente com métodos conhecidos na técnica da química orgânica sintética ou variações destes como apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregues e adequados para as transformações a serem efetuadas. Além disso, nos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições reacionais propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração da experiência e procedimentos de trabalho, acima, são escolhidos para serem condições padrão para essa reacção, que devem ser prontamente reconhecidas por um perito na arte. Nem todos os compostos que caem numa dada classe podem ser compatíveis com algumas das condições reacionais requeridas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições reacionais serão prontamente evidentes para um perito na arte e, métodos alternativos podem ser usados. Os compostos da presente invenção ou qualquer intermediário podem ser purificados, se necessário, utilizando métodos convencionais bem conhecidos de um químico organista sintético, por exemplo, métodos descritos em “Purification of Laboratory Chemicals”, 6a ed. 2009, W. Amarego e C. Chai, Butterworth-Heinemann. Os materiais de partida ou são compostos conhecidos, disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados por métodos sintéticos de rotina bem conhecidos por aqueles versados na técnica.[0122] The compounds of the present invention can be prepared in a variety of forms known to one skilled in the art of synthesis. Compounds of formula I may for example be prepared using the reactions and techniques described below, together with methods known in the art of synthetic organic chemistry or variations thereof as appreciated by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described below. The reactions are carried out in solvents appropriate to the reagents and materials used and suitable for the transformations to be carried out. Furthermore, in the synthetic methods described below, it should be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, experiment duration, and working procedures, above, are chosen to be standard conditions for this reaction, which should be readily recognized by one skilled in the art. Not all compounds that fall into a given class may be compatible with some of the reaction conditions required in some of the methods described. Such restrictions on substituents that are compatible with the reaction conditions will be readily apparent to one skilled in the art and alternative methods can be used. The compounds of the present invention or any intermediate may be purified, if necessary, using conventional methods well known to a synthetic organ chemist, for example, methods described in “Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann. The starting materials are either known compounds, commercially available, or can be prepared by routine synthetic methods well known to those skilled in the art.
[0123] Os seguintes esquemas ilustram a preparação de compostos de fórmula (I), ao longo dos quais X1,X2, R1, R2, R3, R4, Y, L, m e n são como anteriormente definidos: [0123] The following schemes illustrate the preparation of compounds of formula (I), wherein X1,X2, R1, R2, R3, R4, Y, L, men are as previously defined:
[0124] Quando L é uma ligação, então: Os ácidos adequados para utilização como composto (III) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser preparados conforme delineado no esquema 5.1[0124] When L is a bond, then: Suitable acids for use as compound (III) are commercially available, are known in the literature or can be prepared as outlined in scheme 5.1
[0125] Etapa (a): O ácido (III) é feito reagir com amina (II) para dar o composto de fórmula (I). Esta reação é realizada por métodos padrão.[0125] Step (a): The acid (III) is reacted with amine (II) to give the compound of formula (I). This reaction is carried out by standard methods.
[0126] O acoplamento pode ser realizado usando (i) O ácido clorídrico derivado do ácido (III) + amina (II), com um excesso de base num solvente adequado, ou (ii) O ácido (III) com um agente de acoplamento convencional + amina (II), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de base num solvente adequado.[0126] Coupling can be carried out using (i) Hydrochloric acid derived from acid (III) + amine (II), with an excess of base in a suitable solvent, or (ii) Acid (III) with a coupling agent conventional + amine (II), optionally in the presence of a catalyst, with an excess of base in a suitable solvent.
[0127] Normalmente, as condições são as seguintes: cloreto de ácido do ácido (III) (gerado in situ), um excesso de amina (II), opcionalmente com um excesso de 3° amina tal como Et3N, base de Hünig ou NMM, em DCM ou THF, sem aquecimento por 1 a 24 horas, ou (ii) ácido (III), WSCDI/DCC e HOBT/HOAT, um excesso de amina (II), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hünig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; ou, ácido (III), PYBOP®/ PyBrOP®/ reagente de Mukaiyama, um excesso de amina (II), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hünig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.[0127] Typically, the conditions are as follows: acid (III) acid chloride (generated in situ), an excess of amine (II), optionally with an excess of 3rd amine such as Et3N, Hünig's base or NMM , in DCM or THF, without heating for 1 to 24 hours, or (ii) acid (III), WSCDI/DCC and HOBT/HOAT, an excess of amine (II), with an excess of NMM, Et3N, Hünig's base in THF, DCM or EtOAc, at room temperature for 4 to 48 hours; or, acid (III), PYBOP®/ PyBrOP®/ Mukaiyama reagent, an excess of amine (II), with an excess of NMM, Et3N, Hünig's base in THF, DCM or EtOAc, at room temperature for 4 to 24 hours.
[0128] As condições preferidas são: 1,5 eq. de cloreto ácido de ácido (III) (gerado in situ), 1 eq. de amina (II), em DCM à temperatura ambiente durante 16 horas ou o 1,5 ácido carboxílico (III), 1 eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1 eq. de amina (II) em diclorometano à temperatura ambiente durante 18 horas.[0128] The preferred conditions are: 1.5 eq. of acid(III) acid chloride (generated in situ), 1 eq. of amine (II), in DCM at room temperature for 16 hours or 1.5 carboxylic acid (III), 1 eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1 eq. of amine (II) in dichloromethane at room temperature for 18 hours.
[0129] Quando L é NH, N (Rc) ou O, então:[0129] When L is NH, N (Rc) or O, then:
[0130] O composto (I) pode ser preparado como descrito no esquema 1.1 Esquema 1.1 [0130] Compound (I) can be prepared as described in scheme 1.1 Scheme 1.1
[0131] As aminas e álcoois adequados para utilização como composto (IV) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.[0131] Amines and alcohols suitable for use as compound (IV) are commercially available or are known in the literature.
[0132] LG representa um grupo retirante, tipicamente cloro, os compostos adequados para utilização como composto (V) são conhecidos na literatura ou comercialmente disponíveis.[0132] LG represents a leaving group, typically chlorine, compounds suitable for use as compound (V) are known in the literature or commercially available.
[0133] Etapa (b): A amina ou o álcool (IV) são transformados in situ para o intermediário reativo (IV '), se LG for Cloro, então (IV') é um isocianato, cloreto de carbamoílo ou carbonocloroimidato.[0133] Step (b): The amine or alcohol (IV) is transformed in situ to the reactive intermediate (IV '), if LG is Chlorine, then (IV') is an isocyanate, carbamoyl chloride or carbonchloroimidate.
[0134] As condições típicas são,[0134] Typical conditions are,
[0135] (i) A amina ou álcool (IV) num solvente aprótico adequado com fosgênio, trifosgênio, difosgênio ou CDI na presença de uma base terciária, sem aquecimento durante 1 a 24 horas.[0135] (i) The amine or alcohol (IV) in a suitable aprotic solvent with phosgene, triphosgene, diphosgene or CDI in the presence of a tertiary base, without heating for 1 to 24 hours.
[0136] As condições preferidas são: A amina ou álcool (IV) em DCM com trifosgeno (0,4 eq) com base de Hunig (2 eq.), sem aquecimento durante 2 horas.[0136] The preferred conditions are: The amine or alcohol (IV) in DCM with triphosgene (0.4 eq) with Hunig's base (2 eq.), without heating for 2 hours.
[0137] Etapa (c): o intermediário reativo (IV ') é reagido com amina (II). As condições típicas são,[0137] Step (c): the reactive intermediate (IV ') is reacted with amine (II). Typical conditions are,
[0138] (i) O intermediário reativo (IV') num solvente aprótico adequado com amina (II) na presença de uma base terciária como NMM, base de Hunig, trietilamina sem aquecimento durante 1 a 24 horas.[0138] (i) The reactive intermediate (IV') in a suitable aprotic solvent with amine (II) in the presence of a tertiary base such as NMM, Hunig's base, triethylamine without heating for 1 to 24 hours.
[0139] As condições preferidas são: O intermediário reativo (IV') (2 eq.) com amina (II) com trietilamina (3 eq) em DMF à temperatura ambiente durante 1 hora.[0139] The preferred conditions are: The reactive intermediate (IV') (2 eq.) with amine (II) with triethylamine (3 eq) in DMF at room temperature for 1 hour.
[0140] Alternativamente, quando L é NH, N (Rc) ou O, então:[0140] Alternatively, when L is NH, N (Rc) or O, then:
[0141] O composto (I) pode ser preparado como descrito no esquema 1.2 [0141] Compound (I) can be prepared as described in scheme 1.2
[0142] As aminas e álcoois adequados para utilização como composto (IV) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.[0142] Amines and alcohols suitable for use as compound (IV) are commercially available or are known in the literature.
[0143] LG representa um grupo retirante, por exemplo cloro, os compostos adequados para utilização como composto (V) são conhecidos na literatura ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito no esquema 6.1.[0143] LG represents a leaving group, for example chlorine, compounds suitable for use as compound (V) are known in the literature or commercially available or can be prepared as described in scheme 6.1.
[0144] Etapa (b): A amina (II) é transformada in situ para o intermediário reativo (II'), se LG for Cloro então (IV') é um cloreto de carbamoílo.[0144] Step (b): The amine (II) is transformed in situ to the reactive intermediate (II'), if LG is Chlorine then (IV') is a carbamoyl chloride.
[0145] As condições típicas são, A amina (II) num solvente aprótico adequado com fosgênio, trifosgênio, difosgênio ou CDI na presença de uma base terciária, sem aquecimento durante 1 a 24 horas.[0145] Typical conditions are, The amine (II) in a suitable aprotic solvent with phosgene, triphosgene, diphosgene or CDI in the presence of a tertiary base, without heating for 1 to 24 hours.
[0146] As condições preferidas são: A amina (II) em DCM com trifosgeno (0,4 eq) com base de Hunig (2 eq.), sem aquecimento durante 2 horas.[0146] The preferred conditions are: Amine (II) in DCM with triphosgene (0.4 eq) with Hunig's base (2 eq.), without heating for 2 hours.
[0147] Etapa (c): O intermediário reativo (II') é reagido com amina ou álcool (IV). As condições típicas são,[0147] Step (c): The reactive intermediate (II') is reacted with amine or alcohol (IV). Typical conditions are,
[0148] O intermediário reativo (II') num solvente aprótico adequado com amina ou álcool (II) na presença de uma base terciária como NMM, base de Hunig, trietilamina ou base forte como hidreto de sódio com aquecimento durante 1 a 24 horas.[0148] The reactive intermediate (II') in a suitable aprotic solvent with amine or alcohol (II) in the presence of a tertiary base such as NMM, Hunig's base, triethylamine or strong base such as sodium hydride with heating for 1 to 24 hours.
[0149] As condições preferidas são: O intermediário reativo (II') com amina ou álcool (IV) (2 eq) com trietilamina (3 eq) em DMF a 50 oC por 5 horas.[0149] The preferred conditions are: The reactive intermediate (II') with amine or alcohol (IV) (2 eq) with triethylamine (3 eq) in DMF at 50 oC for 5 hours.
[0150] Os compostos adequados para utilização como compostos (II) podem ser preparados como mostrado nos esquemas 2.1 e 2.2. [0150] Compounds suitable for use as compounds (II) can be prepared as shown in schemes 2.1 and 2.2.
[0151] PROT * representa um grupo protetor adequado para o nitrogênio. É utilizada metodologia padrão para grupos de proteção de nitrogênio, como a encontrada nos livros didáticos (por exemplo, “Protecting Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e P. Wutz).[0151] PROT * represents a suitable protecting group for nitrogen. Standard methodology for nitrogen protecting groups is used, such as that found in textbooks (e.g., “Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and P. Wutz).
[0152] Os compostos adequados para utilização como composto (VII) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.[0152] Compounds suitable for use as compound (VII) are commercially available or known in the literature.
[0153] Etapa (d*): A desproteção do composto (V) é realizada usando metodologia padrão, conforme descrito em “Protecting Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e P. Wutz.[0153] Step (d*): Deprotection of compound (V) is carried out using standard methodology, as described in “Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and P. Wutz.
[0154] Quando PROT* é Boc, o método preferido é cloreto de hidrogênio num solvente adequado tal como 1,4-dioxano à temperatura ambiente durante 1-16 horas, ou uma solução de ácido trifluoroacético em diclorometano durante 1-2 horas.[0154] When PROT* is Boc, the preferred method is hydrogen chloride in a suitable solvent such as 1,4-dioxane at room temperature for 1-16 hours, or a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane for 1-2 hours.
[0155] Quando PROT * é CBz, o método preferido é a hidrogenólise utilizando um catalisador de paládio adequado num solvente tal como etanol.[0155] When PROT * is CBz, the preferred method is hydrogenolysis using a suitable palladium catalyst in a solvent such as ethanol.
[0156] Quando PROT* é um carbamato de alilo, as condições preferidas são o ácido tiobenzóico e um catalisador de paládio adequado tal como Pd2(dba)3 com um aditivo de fosfina adequado tal como 1,4-bis (difenilfosfino) butano em tetrahidrofurano durante 20 minutos.[0156] When PROT* is an allyl carbamate, the preferred conditions are thiobenzoic acid and a suitable palladium catalyst such as Pd2(dba)3 with a suitable phosphine additive such as 1,4-bis (diphenylphosphine) butane in tetrahydrofuran for 20 minutes.
[0157] Etapa (a): Ácido (VI) é feito reagir com amina ou álcool (VII) para dar o composto de fórmula (V). Esta reação é realizada por métodos padrão.[0157] Step (a): Acid (VI) is reacted with amine or alcohol (VII) to give the compound of formula (V). This reaction is carried out by standard methods.
[0158] O acoplamento pode ser realizado usando (i) O ácido clorídrico derivado do ácido (VI) + amina ou álcool (VII), com um excesso de base num solvente adequado, ou (ii) O ácido (VI) com um agente de acoplamento convencional + amina ou álcool (VII), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de base num solvente adequado.[0158] Coupling can be carried out using (i) Hydrochloric acid derived from acid (VI) + amine or alcohol (VII), with an excess of base in a suitable solvent, or (ii) Acid (VI) with an agent conventional coupling + amine or alcohol (VII), optionally in the presence of a catalyst, with an excess of base in a suitable solvent.
[0159] Normalmente, as condições são as seguintes: cloreto de ácido do ácido (VI) (gerado in situ), um excesso de amina ou álcool (VII), opcionalmente com um excesso de 3° amina tal como Et3N, base de Hünig ou NMM, em DCM ou THF, sem aquecimento por 1 a 24 horas, ou quando Y é NH, ácido (VI), WSCDI/DCC e HOBT/HOAT, um excesso de amina (VII), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hünig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; ou, ácido (VI), PYBOP®/ PyBrOP®/ reagente de Mukaiyama, um excesso de amina (VII), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hünig em THF, DCM. DMF ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 24 horas. ou quando Y é O ácido (VI), EDC um excesso de álcool (VII) em DCM, THF ou DMF com DMAP à temperatura ambiente durante 1 a 24 horas.[0159] Typically, the conditions are as follows: acid (VI) acid chloride (generated in situ), an excess of amine or alcohol (VII), optionally with an excess of 3° amine such as Et3N, Hünig base or NMM, in DCM or THF, without heating for 1 to 24 hours, or when Y is NH, acid (VI), WSCDI/DCC and HOBT/HOAT, an excess of amine (VII), with an excess of NMM, Et3N , Hünig's base in THF, DCM or EtOAc, at room temperature for 4 to 48 hours; or, acid (VI), PYBOP®/ PyBrOP®/ Mukaiyama reagent, an excess of amine (VII), with an excess of NMM, Et3N, Hünig's base in THF, DCM. DMF or EtOAc, at room temperature for 4 to 24 hours. or when Y is O acid (VI), EDC an excess of alcohol (VII) in DCM, THF or DMF with DMAP at room temperature for 1 to 24 hours.
[0160] As condições preferidas são: 1,5 eq. de cloreto ácido de ácido (III) (gerado in situ), 1 eq. de amina ou álcool (VII), em DCM à temperatura ambiente durante 16 horas ou o 1 eq ácido carboxílico (VI), 1 eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1,5 eq. amina (VII) em DMF à temperatura ambiente durante 18 horas ou ou o 1,2 eq de ácido carboxílico (VI), EDC, 1 eq álcool (VII) com DMAP (2,5 eq) em DMF à temperatura ambiente durante 18 horas. [0160] The preferred conditions are: 1.5 eq. of acid(III) acid chloride (generated in situ), 1 eq. of amine or alcohol (VII), in DCM at room temperature for 16 hours or 1 eq carboxylic acid (VI), 1 eq HOBt, 1 eq. WSCDI, 1.5 eq. amine (VII) in DMF at room temperature for 18 hours or or o 1.2 eq carboxylic acid (VI), EDC, 1 eq alcohol (VII) with DMAP (2.5 eq) in DMF at room temperature for 18 hours .
[0161] PROT e PROT* representam grupos protetores ortogonais adequados para nitrogênio que, por definição, podem ser desprotegidos independentemente uns dos outros. É utilizada metodologia padrão para grupos de proteção de nitrogênio, como a encontrada nos livros didáticos (por exemplo, “Protecting Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e P. Wutz).[0161] PROT and PROT* represent orthogonal protecting groups suitable for nitrogen that, by definition, can be unprotected independently of each other. Standard methodology for nitrogen protecting groups is used, such as that found in textbooks (e.g., “Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and P. Wutz).
[0162] Os compostos adequados para utilização como composto (X) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.[0162] Compounds suitable for use as compound (X) are commercially available or known in the literature.
[0163] Os compostos (V') podem ser preparados de uma maneira análoga ao Composto (V) conforme delineado no esquema 2.1[0163] Compounds (V') can be prepared in a manner analogous to Compound (V) as outlined in scheme 2.1
[0164] Normalmente, PROT é TFA, FMOC e PROT * é BOC, CBz, mas os especialistas na técnica entenderiam que PROT poderia ser BOC, CBz e PROT* TFA, FMOC.[0164] Typically, PROT is TFA, FMOC and PROT * is BOC, CBz, but those skilled in the art would understand that PROT could be BOC, CBz and PROT* TFA, FMOC.
[0165] Quando PROT é TFA e PROT* é BOC[0165] When PROT is TFA and PROT* is BOC
[0166] Etapa (d): Composto (IX) em solvente prótico como etanol, metanol ou solventes misciveis aquosos como dioxano, THF, DMF, DMSO com hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio.[0166] Step (d): Compound (IX) in protic solvent such as ethanol, methanol or aqueous miscible solvents such as dioxane, THF, DMF, DMSO with sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide.
[0167] Preferencialmente,[0167] Preferably,
[0168] O composto (IX) em dioxano com 1,2 eq de hidróxido de lítio à temperatura ambiente durante 20 horas.[0168] Compound (IX) in dioxane with 1.2 eq of lithium hydroxide at room temperature for 20 hours.
[0169] Os compostos (VI) podem ser preparados conforme descrito no Esquema 3.1 [0169] Compounds (VI) can be prepared as described in Scheme 3.1
[0170] Os nitrilos adequados para utilização como compostos (XVI) estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou podem ser preparados a partir de intermediários comercialmente disponíveis utilizando métodos descritos em, entre outros,Kondolff, Tetrahedron 60(17), 3813 (2004), Mormino et al., Organic letters, 16(6), 1744-47, 2014, Maillard PCT 2004024081 and Tet. Letters 2002, 43, 6987-6990.[0170] Nitriles suitable for use as compounds (XVI) are commercially available, known in the literature or can be prepared from commercially available intermediates using methods described in, among others, Kondolff, Tetrahedron 60(17), 3813 (2004) , Mormino et al., Organic letters, 16(6), 1744-47, 2014, Maillard PCT 2004024081 and Tet. Letters 2002, 43, 6987-6990.
[0171] Etapa (e): O aminoálcool (XV) com uma base forte como um hidreto metálico ou hexametildisilazida metálica em um solvente aprótico adequado com nitrilo (XVI), a 0oC a 70 oC por 1 a 6 horas.[0171] Step (e): Amino alcohol (XV) with a strong base such as metal hydride or metal hexamethyldisilazide in a suitable aprotic solvent with nitrile (XVI), at 0oC to 70oC for 1 to 6 hours.
[0172] Quando X1 é N[0172] When X1 is N
[0173] Preferivelmente, o álcool amino (XV) com 1,5 eq. NaH em THF aos 50 oC durante 1 hora, arrefecido para 0oC e 1,2 eq de nitrilo (XVI) adicionado, mantido em 0oC por 4 a 8 horas.[0173] Preferably, the amino alcohol (XV) with 1.5 eq. NaH in THF at 50 oC for 1 hour, cooled to 0oC and 1.2 eq of nitrile (XVI) added, kept at 0oC for 4 to 8 hours.
[0174] Quando X1 é CH, C (Rb)[0174] When X1 is CH, C (Rb)
[0175] Preferivelmente, o álcool amino (XV) com 1,5 eq. NaH em THF aos 50 oC durante 1 h, adicionou-se 1,2 eq de nitrilo (XVI), aquecido a 50oC por 1 a 4 horas.[0175] Preferably, the amino alcohol (XV) with 1.5 eq. NaH in THF at 50 oC for 1 h, 1.2 eq of nitrile (XVI) was added, heated at 50 oC for 1 to 4 hours.
[0176] Etapa (f): O amino nitrilo (XIV) em solvente prótico como etanol, metanol ou solventes misciveis aquosos como dioxano, THF, DMF, DMSO com hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, com aquecimento durante 1 hora a 48 horas.[0176] Step (f): The amino nitrile (XIV) in protic solvent such as ethanol, methanol or aqueous miscible solvents such as dioxane, THF, DMF, DMSO with sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, with heating for 1 hour to 48 hours.
[0177] De preferência, quando X1 é N,[0177] Preferably, when X1 is N,
[0178] Composto (XIV) em etanol e água com 5 eq de hidróxido de sódio a 85 oC por 2 horas.[0178] Compound (XIV) in ethanol and water with 5 eq of sodium hydroxide at 85 oC for 2 hours.
[0179] Quando X1 é CH, C (Rb),[0179] When X1 is CH, C (Rb),
[0180] Composto (XIV) em etanol e água com 5 eq de hidróxido de sódio a 85 oC por 16 a 48 hrs.[0180] Compound (XIV) in ethanol and water with 5 eq of sodium hydroxide at 85 oC for 16 to 48 hrs.
[0181] Etapa (g): O aminoácido (XIII) em metanol com um catalisador de ácido forte, com aquecimento.[0181] Step (g): The amino acid (XIII) in methanol with a strong acid catalyst, with heating.
[0182] Tipicamente, o aminoácido (XIII) em metanol anidro com 0,2 eq. 98% de ácido sulfúrico a 85 oC por 16 hs a 48 hrs.[0182] Typically, the amino acid (XIII) in anhydrous methanol with 0.2 eq. 98% sulfuric acid at 85 oC for 16 hours to 48 hours.
[0183] Etapa (h): o aminoácido (XIII) num solvente adequado como éter dietílico, THF, dioxano, acetonitrilo, DCM com excesso de cloreto de ácido ou anidrido de ácido (X) opcionalmente na presença de um 3o base, trietilamina, NMM, piridina ou base inorgânica aquosa, opcionalmente com aquecimento por 1 a 6 horas.[0183] Step (h): the amino acid (XIII) in a suitable solvent such as diethyl ether, THF, dioxane, acetonitrile, DCM with excess acid chloride or acid anhydride (X) optionally in the presence of a 3rd base, triethylamine, NMM, pyridine or aqueous inorganic base, optionally with heating for 1 to 6 hours.
[0184] Tipicamente, o aminoácido (XIII) em DCM com excesso de cloreto de ácido de ácido (X) na presença de hidróxido de sódio aquoso em excesso aquoso durante 1 a 6 horas.[0184] Typically, the amino acid (XIII) in DCM with excess acid acid chloride (X) in the presence of aqueous sodium hydroxide in excess aqueous for 1 to 6 hours.
[0185] Ou se R1 é CF3, o aminoácido (XIII) em acetonitrilo piridina com excesso de TFAA na presença de excesso de piridina a 0 oC durante 1 a 4 horas.[0185] Or if R1 is CF3, the amino acid (XIII) in acetonitrile pyridine with excess TFAA in the presence of excess pyridine at 0 oC for 1 to 4 hours.
[0186] Etapa (i): O amino éster (XI) em solvente prótico como etanol, metanol ou solventes misciveis aquosos como dioxano, THF, DMF, DMSO com hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, opcionalmente com aquecimento durante 1 hora a 48 horas.[0186] Step (i): The amino ester (XI) in protic solvent such as ethanol, methanol or aqueous miscible solvents such as dioxane, THF, DMF, DMSO with sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide, optionally with heating during 1 hour to 48 hours.
[0187] Quando X1 é N e R1 é CF3[0187] When X1 is N and R1 is CF3
[0188] Tipicamente, o amino éster (XI) em metanol com 1,5 eq. hidróxido de sódio à temperatura ambiente durante 6 horas,[0188] Typically, the amino ester (XI) in methanol with 1.5 eq. sodium hydroxide at room temperature for 6 hours,
[0189] Quando X1 é CH, C (Rb) e R1 não é CF3[0189] When X1 is CH, C (Rb) and R1 is not CF3
[0190] Tipicamente, o amino éster (XI) em metanol com 1,5 eq. hidróxido de sódio com aquecimento até 60oC por 2 horas.[0190] Typically, the amino ester (XI) in methanol with 1.5 eq. sodium hydroxide with heating to 60oC for 2 hours.
[0191] Os aminoácidos adequados para utilização como composto (XV) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou podem ser preparados utilizando métodos descritos no esquema 4.1 e especificamente nos esquemas 7.1 e 7.2. [0191] Amino acids suitable for use as compound (XV) are commercially available or known in the literature or can be prepared using methods described in scheme 4.1 and specifically in schemes 7.1 and 7.2.
[0192] Os compostos adequados para utilização como amida (XIX) são conhecidos na literatura ou estão comercialmente disponíveis.[0192] Compounds suitable for use as amide (XIX) are known in the literature or are commercially available.
[0193][0193]
[0194][0194]
[0195] como THF, éter dietílico, dioxina com organometálico (XX) a baixa temperatura durante 1 hora a 24 horas.[0195] such as THF, diethyl ether, dioxin with organometallic acid (XX) at low temperature for 1 hour to 24 hours.
[0196] Tipicamente, amida (XIX) com 2,5 eq. de Grignard (XX) (Met é Mg) em THF a 0oC à temperatura ambiente durante 6 h a 18 h.[0196] Typically, amide (XIX) with 2.5 eq. Grignard (XX) (Met is Mg) in THF at 0oC at room temperature for 6 h to 18 h.
[0197] Etapa (m): Cetona (XVIII) num solvente adequado com um agente redutor.[0197] Step (m): Ketone (XVIII) in a suitable solvent with a reducing agent.
[0198] Tipicamente, (i) Cetona (XVIII) em álcool aquoso, metanol, etanol ou IPA com boro-hidreto de sódio/lítio/potássio à temperatura ambiente durante 1 a 4 horas. (ii) Cetona (XVIII) em tolueno e IPA com isopropóxido de alumínio catalítico com aquecimento por 6 a 24 horas. (iii) Cetona (XVIII) em solvente aprótico como THF, éter dietílico ou dioxano a baixa temperatura com Dibal.[0198] Typically, (i) Ketone (XVIII) in aqueous alcohol, methanol, ethanol or IPA with sodium/lithium/potassium borohydride at room temperature for 1 to 4 hours. (ii) Ketone (XVIII) in toluene and IPA with catalytic aluminum isopropoxide with heating for 6 to 24 hours. (iii) Ketone (XVIII) in aprotic solvent such as THF, diethyl ether or dioxane at low temperature with Dibal.
[0199] Preferivelmente, a cetona (XVIII) em tolueno e IPA com 0,5 eq. isopropóxido de alumínio aos 60oC por 8 horas. Esquema 5.1[0199] Preferably, the ketone (XVIII) in toluene and IPA with 0.5 eq. aluminum isopropoxide at 60oC for 8 hours. Scheme 5.1
[0200] Os compostos (XXI) são conhecidos na literatura.[0200] Compounds (XXI) are known in the literature.
[0201] Etapa (n): Alqueno (XXI) num solvente adequado sob condições de clivagem oxidativa.[0201] Step (n): Alkene (XXI) in a suitable solvent under oxidative cleavage conditions.
[0202] Tipicamente, alqueno (XXI) em acetonitrilo, tetracloreto de carbono e água com cloreto de rutênio (III) a 5% e periodato de sódio em excesso. [0202] Typically, alkene (XXI) in acetonitrile, carbon tetrachloride and water with 5% ruthenium (III) chloride and excess sodium periodate.
[0203] Os compostos adequados para utilização como ácido borônico (ou éster) (XXII) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura-[0203] Compounds suitable for use as boronic acid (or ester) (XXII) are commercially available or are known in the literature-
[0204] Hal representa um halogeneto Iodo, bromo ou cloro.[0204] Hal represents an Iodine, bromine or chlorine halide.
[0205] Etapa (p): Haleto (V') num solvente adequado com ácido borônico (ou éster) (XXII) na presença de um catalisador de paládio e ligando de fosfina, na presença de uma base com aquecimento durante 1 a 48 horas.[0205] Step (p): Halide (V') in a suitable solvent with boronic acid (or ester) (XXII) in the presence of a palladium catalyst and phosphine ligand, in the presence of a base with heating for 1 to 48 hours .
[0206] Tipicamente, o Haleto (V’) com 0,05 eq. acetato de paládio (II), 0,15 eq. Tricilohexilfosfina, 3 eq. acetato de potássio, 1,5 eq ácido borônico (XXII) em tolueno/água aquecido(a) em uma atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio) a 100°C por 6 horas.[0206] Typically, the Halide (V') with 0.05 eq. palladium(II) acetate, 0.15 eq. Tricylohexylphosphine, 3 eq. potassium acetate, 1.5 eq boronic acid (XXII) in toluene/water heated in an inert atmosphere (nitrogen or argon) at 100°C for 6 hours.
[0207] Será apreciado por aqueles versados na técnica que, quando apropriado, a ordem em que as etapas são realizadas pode ser alterada, mas pode exigir etapas adicionais de proteção/desproteção adicionais para a funcionalidade sensível. É utilizada metodologia padrão para grupos de proteção de nitrogênio, como a encontrada nos livros didáticos (por exemplo, “Protecting Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e P. Wutz). PROCEDIMENTOS GERAIS, PREPARAÇÕES E EXEMPLOSAs seguintes abreviaturas foram utilizadas:[0207] It will be appreciated by those skilled in the art that, where appropriate, the order in which the steps are performed may be changed, but may require additional protection/deprotection steps for the sensitive functionality. Standard methodology for nitrogen protecting groups is used, such as that found in textbooks (e.g., “Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and P. Wutz). GENERAL PROCEDURES, PREPARATIONS AND EXAMPLES The following abbreviations were used:
[0208] Os espectros de ressonância magnética nuclear1H (RMN) foram registrados a 300 MHz, salvo indicação em contrário. Os valores de deslocamento químico (d, em ppm) são citados em relação a padrões internos de tetrametilsilano (d = 0,00). O valor de um multipleto, sendo o dupleto (d), o tripleto (t), o quarteto (q)) ou não (m) definidos no ponto médio aproximado é dado a menos que seja incluído um intervalo. (br) indica um pico largo, enquanto que (s) indica um simpleto. Todos os espectros de RMN são registrados em DMSO-d6 a menos que outro solvente seja declarado.[0208] 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded at 300 MHz unless otherwise indicated. Chemical shift values (d, in ppm) are quoted relative to internal tetramethylsilane standards (d = 0.00). The value of a multiplet, whether doublet (d), triplet (t), quartet (q)) or not (m) defined at the approximate midpoint is given unless a range is included. (br) indicates a broad peak, while (s) indicates a simple one. All NMR spectra are recorded in DMSO-d6 unless another solvent is declared.
[0209] Os solventes orgânicos utilizados foram geralmente anidros. Os índices de solventes indicados referem-se a v:v, salvo indicação em contrário. Método 1 de UPLC-MS. Coluna: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8µm, 2,1 x 50 mm. Temperatura da coluna: 60oC. UV: PDA 210-400 nm. Volume de injeção: 2µl. Eluentes: A: 10 mM de acetato de amônio com 0,1% de ácido fórmico. MS: Comutação por eletropulverização entre ionização positiva e negativa. Instrumentos: Waters Aquity UPLC, Waters SQD Método 2 de UPLC-MS: Coluna: Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm; 2,1 x 50mm Fluxo: 0,7 ml/min Temperatura da coluna: 40°C Fases móveis: A: 10 mM de acetato de amônio + 0,1% de ácido fórmico B: 100% de acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico UV: 240-400 nm UPLC (método de entrada): XE Metode 7 CM Método MS: PosNeg_50_1000 4,8 99% A 1% B Instrumentos: Acquity Waters UPLC, Waters LCT Premier XE Difração em pó de raios X (XRPD): O difratograma foi obtido em um difratômetro convencional X'pert PRO MPD da PANalytical configurado com geometria de transmissão e equipado com um detector PIXcel. Um intervalo contínuo de varredura de 2? de 3-30° foi usado com uma radiação CuKa X = fonte de 1,5418 Â e uma potência geradora de 40KV e 45 mA. Foi usando um tamanho de etapa de 2? de 0,0070°/etapa com um tempo de etapa de 148,92 s. A calibração do instrumento foi realizada usando um padrão de referência de silício. A amostra foi suavemente achatada em um poço em uma placa de 96 poços para medições de transmissão. A placa do poço foi movida para frente e para trás na direção x e o experimento foi realizado em temperatura ambiente.[0209] The organic solvents used were generally anhydrous. Solvent ratios indicated refer to v:v unless otherwise stated. UPLC-MS Method 1. Column: Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8µm, 2.1 x 50 mm. Column temperature: 60oC. UV: PDA 210-400 nm. Injection volume: 2µl. Eluents: A: 10 mM ammonium acetate with 0.1% formic acid. MS: Electrospray switching between positive and negative ionization. Instruments: Waters Aquity UPLC, Waters SQD UPLC-MS Method 2: Column: Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm; 2.1 x 50mm Flow: 0.7 ml/min Column temperature: 40°C Mobile phases: A: 10 mM ammonium acetate + 0.1% formic acid B: 100% acetonitrile + 0.1% formic acid UV: 240-400 nm UPLC (input method): XE Metode 7 CM MS Method: PosNeg_50_1000 4.8 99% A 1% B Instruments: Acquity Waters UPLC, Waters LCT Premier PANalytical's X'pert PRO MPD conventional diffractometer configured with transmission geometry and equipped with a PIXcel detector. A continuous scan interval of 2? of 3-30° was used with a CuKa X radiation = 1.5418 Â source and a generating power of 40KV and 45 mA. Was it using a step size of 2? of 0.0070°/step with a step time of 148.92 s. Instrument calibration was performed using a silicon reference standard. The sample was gently flattened into a well in a 96-well plate for transmission measurements. The well plate was moved back and forth in the x direction and the experiment was carried out at room temperature.
[0210] Calorimetria exploratória diferencial (DSC): O experimento DSC foi realizado usando um sistema Perkin Elmer DSC8500. Foi usado cerca de 1,7 mg de amostra para a medição. Uma panela de alumínio foi usada para a análise e foi vedada aplicando pressão à mão e empurrando cada parte da panela. A temperatura aumentou de-60 para 250°C a 20°C/min. Nitrogênio seco foi usado como gás de purga com vazão de 20 mL/min.[0210] Differential Scanning Calorimetry (DSC): The DSC experiment was performed using a Perkin Elmer DSC8500 system. About 1.7 mg of sample was used for the measurement. An aluminum pan was used for the analysis and was sealed by applying pressure by hand and pushing each part of the pan. The temperature increased from -60 to 250°C at 20°C/min. Dry nitrogen was used as purge gas at a flow rate of 20 mL/min.
[0211] Análise termogravimétrica (TGA): O experimento TGA foi conduzido usando um instrumento Perkin Elmer Pyris 1 TGA. Cerca de 1,4 mg de amostra foi carregada em uma panela de cerâmica para medição. A temperatura da amostra aumentou de 25 para 500°C a 10°C/min. Nitrogênio seco foi usado como gás de purga em uma vazão de 40 mL/min.[0211] Thermogravimetric Analysis (TGA): The TGA experiment was conducted using a Perkin Elmer Pyris 1 TGA instrument. About 1.4 mg of sample was loaded into a ceramic pan for measurement. The sample temperature was increased from 25 to 500°C at 10°C/min. Dry nitrogen was used as purge gas at a flow rate of 40 mL/min.
[0212] Difração de raios X monocristalinos os dados foram coletados usando um difractômetro duplo SuperNova com detector de área Atlas CCD (Temperatura: 120(2) K; Radiação Cu Ka X = 1,5418 Â; método de coleta de dados: w varreduras). Podem ser encontrados mais detalhes na tabela 3. Programa(s) usados para resolver a estrutura: CrysAlisPro, Agilent Technologies, Versão 1.171.37.34 (edição 22-05-2014 CrysAlis171.NET), ShelXL (Sheldrick, 2008) usado para refinar estrutura e Olex2 (Dolomanov et al., 2009) para desenhos ORTEP.[0212] Single crystal X-ray diffraction data was collected using a SuperNova dual diffractometer with Atlas CCD area detector (Temperature: 120(2) K; Cu Ka Radiation ). More details can be found in table 3. Program(s) used to solve the structure: CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.34 (22-05-2014 edition CrysAlis171.NET), ShelXL (Sheldrick, 2008) used to refine structure and Olex2 (Dolomanov et al., 2009) for ORTEP designs.
[0213] As variações de erros dadas neste pedido para as características espectroscópicas, incluindo aquelas nas reivindicações, podem ser maiores ou menores dependendo de fatores bem conhecidos daqueles versados na técnica da espectroscopia e podem, por exemplo, depender da preparação da amostra, tal como distribuição do tamanho da partícula, ou se a forma de cristal fizer parte de uma formulação, da composição da formulação, bem como de flutuações instrumentais e outros fatores. PREPARAÇÕES Esquema 7.1 Preparação 1: (S)-terc-butil-(1-metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-il) carbamato [0213] The error ranges given in this application for spectroscopic characteristics, including those in the claims, may be greater or lesser depending on factors well known to those skilled in the art of spectroscopy and may, for example, depend on sample preparation, such as particle size distribution, or if the crystal form is part of a formulation, the composition of the formulation, as well as instrumental fluctuations and other factors. PREPARATIONS Scheme 7.1 Preparation 1: (S)-tert-butyl-(1-methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl) carbamate
[0214] Adicionou-se cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarboimida (455 g, 2378,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (214,3 g, 1585,6 mmol) e trietilamina (571,9 mL, 3964 mmol) a uma solução agitada de ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (300 g, 1585,6 mmol) em diclorometano (3 L) a 0°C, seguido por cloridrato de cloridrato de N, O- dimetil-hidroxilamina (185,6 g, 1902,7 mmol). A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente por 16 h. Na conclusão, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água (1 L) ao produto bruto resultante e a mistura foi agitada por 0,5 h, filtrada e seca para gerar o composto titulado como um sólido branco (290 g, 78,8%). Sistema TLC: 30% de acetato de etila em éter de petróleo, Rf: 0,2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 5.25 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (d, J=6.7 Hz, 3H). Preparação 2: (S)-terc-Butil(1-oxo-1-(p-tolil)propan-2-il) carbamato [0214] N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarboimide hydrochloride (455 g, 2378.4 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (214.3 g, 1585.6 mmol) and triethylamine (571.9) were added. mL, 3964 mmol) to a stirred solution of (2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid (300 g, 1585.6 mmol) in dichloromethane (3 L) at 0°C, followed by N hydrochloride hydrochloride , O-dimethylhydroxylamine (185.6 g, 1902.7 mmol). The reaction mixture was left at room temperature for 16 h. Upon completion, the reaction was concentrated under reduced pressure. Water (1 L) was added to the resulting crude product and the mixture was stirred for 0.5 h, filtered and dried to give the title compound as a white solid (290 g, 78.8%). TLC system: 30% ethyl acetate in petroleum ether, Rf: 0.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 5.25 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H). Preparation 2: (S)-tert-Butyl(1-oxo-1-(p-tolyl)propan-2-yl) carbamate
[0215] Brometo de 4-metilfenilmagnésio (3 eq, 646 mmol) [recém- preparado a partir de 4-bromotolueno (106 mL, 619,7 mmol) utilizando espiras de magnésio (22,3 g, 929 mmol), Iodo (cat) e 1,2-dibromoetano (0,5 mL) em tetra-hidrofurano (1 L) em temperatura ambiente] foi adicionado lentamente, por 1 h, a uma solução agitada de amida da Preparação 1 (50 g, 215,5 mmol) em tetra-hidrofurano (1 L) a 0°C. Após a adição, a mistura de reação foi deixada para ser agitada em temperatura ambiente por 16 h. Na conclusão, a mistura de reação foi resfriada a 5 oC e extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1L) e extraída com acetato de etila (2x 1 L). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (1 L), salmoura (250 mL), foram secas sobre sulfato de sódio e evaporaram sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100-200 mesh) eluindo com um gradiente de acetato de etila (3-10%) em éter de petróleo para gerar o composto titulado como um sólido branco (31 g, 53%, sólido branco). Sistema TLC: 10% de acetato de etila em éter de petróleo, Rf: 0,5. 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.58 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 5.27 (td, J=7.1, 14.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H). Preparação 3: ((1R,2S)-1-hidroxi-1-(p-tolil)propan-2-il)carbamato de terc- butil [0215] 4-Methylphenylmagnesium bromide (3 eq, 646 mmol) [freshly prepared from 4-bromotoluene (106 mL, 619.7 mmol) using magnesium coils (22.3 g, 929 mmol), Iodine ( cat) and 1,2-dibromoethane (0.5 mL) in tetrahydrofuran (1 L) at room temperature] was added slowly, over 1 h, to a stirred amide solution from Preparation 1 (50 g, 215.5 mmol) in tetrahydrofuran (1 L) at 0°C. After addition, the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 h. Upon completion, the reaction mixture was cooled to 5 oC and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (1 L) and extracted with ethyl acetate (2x 1 L). The combined ethyl acetate layers were washed with water (1 L), brine (250 mL), dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography on silica gel (100-200 mesh) eluting with a gradient of ethyl acetate (3-10%) in petroleum ether to generate the title compound as a white solid (31 g, 53%, white solid). TLC system: 10% ethyl acetate in petroleum ether, Rf: 0.5. 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.58 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 5.27 (td, J=7.1, 14.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H). Preparation 3: tert-butyl ((1R,2S)-1-hydroxy-1-(p-tolyl)propan-2-yl)carbamate
[0216] Isopropóxido de alumínio (32,9 g, 161,5 mmol) e isopropanol (255 mL) foram adicionados a uma solução agitada de cetona da Preparação 2 (85 g, 323,2 mmol) em tolueno (425 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 h. Na conclusão, mistura de reação foi resfriada com até 5 oC e extinta com ácido clorídrico a 1 N (300 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 500 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (300 mL), salmoura (200 mL), foram secas sobre sulfato de sódio e evaporaram sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com 1 mistura (1:1) de n-pentano e éter dietílico (2 x 150 mL) e secou para gerar o composto titulado como um sólido branco (80 g, 93,43%). Sistema TLC: 20% de acetato de etila em éter de petróleo, Rf: 0,4 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H). HPLC pureza: 97% Preparação 4: (1R,2S)-2-Amino-1-(p-tolil)propan-1-ol [0216] Aluminum isopropoxide (32.9 g, 161.5 mmol) and isopropanol (255 mL) were added to a stirred solution of ketone from Preparation 2 (85 g, 323.2 mmol) in toluene (425 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60°C for 16 h. Upon completion, the reaction mixture was cooled to 5 oC and quenched with 1 N hydrochloric acid (300 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 500 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with water (300 ml), brine (200 ml), dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with 1 mixture (1:1) of n-pentane and diethyl ether (2 x 150 mL) and dried to give the title compound as a white solid (80 g, 93.43%). TLC system: 20% ethyl acetate in petroleum ether, Rf: 0.4 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.99 (d, J=7.0Hz, 3H). HPLC purity: 97% Preparation 4: (1R,2S)-2-Amino-1-(p-tolyl)propan-1-ol
[0217] Adicionou-se lentamente Ácido 1,1,1-trifluoroacético (2 L, 18113 mmol) a uma solução agitada de carbamato da Preparação 3 (80 g, 301,8 mmol) em diclorometano (600 mL) e ua (600 mL) a 0°C, ao longo de 1,5 h. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 min. A camada de diclorometano foi separada e a camada aquosa de ácido 1,1,1-trifluoroacético foi concentrada para um volume pequeno volume sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi então resfriada em banho de gelo antes de ser transformada em básica com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e foi extraída com diclorometano (2 x 1 L). As camadas combinadas de diclorometano foram lavadas com salmoura (100 mL), foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporaram sob pressão reduzida para gerar o composto titulado como um sólido branco (40 g, 80,3%). Sistema TLC: metanol a 10% em diclorometano, Rf: 0,1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 7.20-7.16 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (br s, 2H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H) Esquema 7.2 Preparação 5: (S)-terc-Butil-(1-(4-bromofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato [0217] 1,1,1-Trifluoroacetic acid (2 L, 18113 mmol) was slowly added to a stirred solution of carbamate from Preparation 3 (80 g, 301.8 mmol) in dichloromethane (600 mL) and water (600 mL) at 0°C over 1.5 h. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 min. The dichloromethane layer was separated and the aqueous 1,1,1-trifluoroacetic acid layer was concentrated to a small volume under reduced pressure. The resulting aqueous solution was then cooled in an ice bath before being made basic with 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (2 x 1 L). The combined dichloromethane layers were washed with brine (100 mL), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (40 g, 80.3%). TLC system: 10% methanol in dichloromethane, Rf: 0.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 7.20-7.16 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H ), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.94-2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (br s, 2H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H) Scheme 7.2 Preparation 5: (S)-tert-Butyl-(1-(4-bromophenyl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
[0218] Usando um procedimento similar ao descrito para Preparação 2, mas usando brometo de 4-bromofenilmagnésio, o composto do título foi preparado como um sólido branco (30 g, 42,6%). Sistema TLC: acetato de etila a 10% em éter de petróleo, Rf: 0,5 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.48 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.23 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.3 Hz, 3H). Preparação 6: terc-Butil-((1R, 2S)-1-(4-bromofenil)-1-hidroxipropan-2- il)carbamato [0218] Using a similar procedure to that described for Preparation 2, but using 4-bromophenylmagnesium bromide, the title compound was prepared as a white solid (30 g, 42.6%). TLC system: 10% ethyl acetate in petroleum ether, Rf: 0.5 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H ), 5.48 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.23 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.3 Hz, 3H). Preparation 6: tert-Butyl-((1R, 2S)-1-(4-bromophenyl)-1-hydroxypropan-2-yl)carbamate
[0219] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 3, mas usando o composto da Preparação 5, o composto do título foi preparado como um sólido branco (78 g, 96,9%). Sistema TLC: acetato de etila a 20% em éter de petróleo, Rf: 0,45 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.53-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H). Preparação 7: (1R,2S)-2-amino-1-(4-bromofenil)propan-1-ol [0219] Using a similar procedure to that described for Preparation 3, but using the compound from Preparation 5, the title compound was prepared as a white solid (78 g, 96.9%). TLC system: 20% ethyl acetate in petroleum ether, Rf: 0.45 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.53-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (d, J=7.0 Hz , 3H). Preparation 7: (1R,2S)-2-amino-1-(4-bromophenyl)propan-1-ol
[0220] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 4, mas usando o composto descrito naPreparação 6, o composto do título foi preparado como um sólido branco (20 g, 71,8%). Sistema TLC: metanol a 10% em diclorometano, Rf: 0,1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 7.52-7.47 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (br s, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.53-1.08 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H). Preparation 8: N-[(1S)-2-(4-etilfenil)-1-metil-2-oxo-etil]carbamato de terc- Butil [0220] Using a similar procedure to that described for Preparation 4, but using the compound described in Preparation 6, the title compound was prepared as a white solid (20 g, 71.8%). TLC system: 10% methanol in dichloromethane, Rf: 0.1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 7.52-7.47 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (br s, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.53-1.08 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H). Preparation 8: tert-Butyl N-[(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamate
[0221] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 2, mas usando brometo de 4-etilfenilmagnésio, o composto do título foi preparado como um sólido branco (25 g, 69%). Sistema TLC: acetato de etila a 20% em éter de petróleo, Rf = 0,5 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 5.27 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 2.72 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.7 Hz, 3H). LCMS: 97.9%, Mass (M+H) = 278.4. Preparação 9: N-[(1S,2R)-2-(4-etilfenil)-2-hidroxi-1-metil-etil]carbamato de terc-Butil [0221] Using a similar procedure to that described for Preparation 2, but using 4-ethylphenylmagnesium bromide, the title compound was prepared as a white solid (25 g, 69%). TLC system: 20% ethyl acetate in petroleum ether, Rf = 0.5 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H ), 5.58 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 5.27 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 2.72 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d , J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.7 Hz, 3H). LCMS: 97.9%, Mass (M+H) = 278.4. Preparation 9: tert-Butyl N-[(1S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]carbamate
[0222] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 3, mas usando o composto de Preparação 8, o composto do título foi preparado como um sólido branco (20 g, 80,3%). Sistema TLC: acetato de etila a 20% em éter de petróleo, Rf = 0,4 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), LCMS: 99.7%, Mass (M+H)=280.4. Preparação 10: (1R,2S)-2-Amino-1- (4-etilfenil)propan-1-ol [0222] Using a similar procedure to that described for Preparation 3, but using the compound from Preparation 8, the title compound was prepared as a white solid (20 g, 80.3%). TLC system: 20% ethyl acetate in petroleum ether, Rf = 0.4 1H NMR (300MHz, CDCl3) d = 7.26-7.22 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) , 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), LCMS: 99.7%, Mass (M+H)=280.4. Preparation 10: (1R,2S)-2-Amino-1- (4-ethylphenyl)propan-1-ol
[0223] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 4, mas usando o composto descrito na Preparação 9, o composto do título foi preparado como um sólido branco (23 g, 81,4%). Sistema TLC: metanol a 10% em diclorometano, Rf: 0,2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.65 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.68-1.39 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) Preparação 11: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(p-tolil)propoxi]piridina-2- carbonitrile [0223] Using a similar procedure to that described for Preparation 4, but using the compound described in Preparation 9, the title compound was prepared as a white solid (23 g, 81.4%). TLC system: 10% methanol in dichloromethane, Rf: 0.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.65 ( q, J=7.4 Hz, 2H), 1.68-1.39 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) Preparation 11: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile
[0224] Adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 2,99 g, 74,6 mmol) em pequenas porções a uma solução do aminoálcool da Preparação 4 (10 g, 57,4 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL). A reação foi agitada a 50oC por 1 hora antes de ser resfriada até-25oC. 5-fluoropiridina-2- carbonitrila (7,93 g, 64,9 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (100 mL) e adicionada ao longo de 15 min à mistura de reação resfriada. A mistura de reação foi deixada a aquecer até 0oC e foi agitada por durante 3 h antes de ser extinta por ser vertida a uma solução saturada, aquosa e gelada de cloreto de amônio (500 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 250 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporaram sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) eluindo com uma mistura 2:1 de acetato de etila:heptano até que as impurezas correntes elevadas serem eluídas seguidas por 90:10:1 de acetato de etila:metanol:amônia aquosa 0,880. As frações limpas evaporaram sob pressão reduzida para gerar o composto do título como um óleo (10,04 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.35 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (qd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Preparação 12: 5-[(1R, 2S)-2-amino-1-(p-tolil)propoxi]piridina-2- carboxilato de Metil [0224] Sodium hydride (60% w/w in mineral oil, 2.99 g, 74.6 mmol) was added in small portions to a solution of the amino alcohol from Preparation 4 (10 g, 57.4 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL). The reaction was stirred at 50oC for 1 hour before being cooled to -25oC. 5-fluoropyridine-2-carbonitrile (7.93 g, 64.9 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and added over 15 min to the cooled reaction mixture. The reaction mixture was allowed to warm to 0°C and was stirred for 3 h before being quenched by pouring into an ice-cold, aqueous, saturated solution of ammonium chloride (500 mL). The product was extracted with ethyl acetate (4 x 250 mL). The combined organics were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (100-200 mesh) eluting with a 2:1 mixture of ethyl acetate:heptane until high current impurities were eluted followed by 90:10:1 ethyl acetate. ethyl:methanol:aqueous ammonia 0.880. The cleaned fractions evaporated under reduced pressure to give the title compound as an oil (10.04 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.35 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (qd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). Preparation 12: Methyl 5-[(1R, 2S)-2-amino-1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-carboxylate
[0225] Adicionou-se hidróxido de sódio (32% em peso em água, 27 g, 216 mmol) a uma solução do nitrila da Preparação 11 (10,0 g, 37,4 mmol) em etanol (100 mL) e a mistura resultante foi aquecida até 85oC por 2 horas. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida seguido de destilação azeotrópica com tolueno (3 x 150 mL). O sólido resultante foi suspenso em metanol (300 mL) e ácido sulfúrico conc. a 98% (12 mL, 224 mmol) foi adicionado por 0,05 h. A mistura de reação foi aquecida a 85oC por 18 horas. A mistura foi resfriada e concentrada, por evaporação, sob pressão reduzida, até um pequeno volume. O resíduo resultante foi vertido em uma mistura de hidrogenocarbonato de sódio saturado gelado (300 mL) e acetato de etila (300 mL). A camada aquosa foi extraída mais três vezes com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e evaporaram para gerar o composto do título como um óleo (8,82 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.37 (dt, J=2.9, 0.6, 1H), 7.94 (dt, J=8.7, 0.6, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.92 (d, J=0.6, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.20 (dd, J=6.6, 0.6, 3H). Preparação 13: 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de Metil [0225] Sodium hydroxide (32% by weight in water, 27 g, 216 mmol) was added to a solution of the nitrile from Preparation 11 (10.0 g, 37.4 mmol) in ethanol (100 mL) and the resulting mixture was heated to 85oC for 2 hours. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure followed by azeotropic distillation with toluene (3 x 150 mL). The resulting solid was suspended in methanol (300 mL) and conc. sulfuric acid. 98% (12 mL, 224 mmol) was added for 0.05 h. The reaction mixture was heated at 85oC for 18 hours. The mixture was cooled and concentrated, by evaporation, under reduced pressure, to a small volume. The resulting residue was poured into a mixture of ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate (300 mL) and ethyl acetate (300 mL). The aqueous layer was extracted three more times with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as an oil (8.82 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.37 (dt, J=2.9, 0.6, 1H), 7.94 (dt, J=8.7, 0.6, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 5.01 (d, J =5.2, 1H), 3.92 (d, J=0.6, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.20 (dd, J=6.6, 0.6, 3H). Preparation 13: Methyl 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylate
[0226] Anidrido trifluoroacético (4,5 mL, 32 mmol) foi adicionado a uma solução da forma de aminoéster da Preparação 12 (7,4 g, 25 mmol) e trietilamina dissolvida em diclorometano (74 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h. A reação foi extinta pela adição de hidrogenocarbonato de sio aquoso saturado (75 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). As camadas orgânicas de diclorometano secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e evaporaram. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) eluindo com um gradiente de acetato de tila (25-100%) em heptano para gerar o composto do título como um óleo (7,90 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.35 (d, J=3.0, 1H), 7.92 (d, J=8.7, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.1, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 5.43 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=14.1, 6.9, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H). Preparação 14: ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxílico [0226] Trifluoroacetic anhydride (4.5 mL, 32 mmol) was added to a solution of the aminoester form of Preparation 12 (7.4 g, 25 mmol) and triethylamine dissolved in dichloromethane (74 mL). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (75 mL) and extracted with dichloromethane (3 x 75 mL). The organic dichloromethane layers were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (100-200 mesh) eluting with a gradient of ethyl acetate (25-100%) in heptane to give the title compound as an oil (7.90 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.35 (d, J=3.0, 1H), 7.92 (d, J=8.7, 1H), 7.33 (dd, J =8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.1, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 5.43 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=14.1, 6.9 , 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H). Preparation 14: 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid
[0227] Hidróxido de sódio (0,866 g, 21,6 mmol) foi dissolvido em água (19,7 mL) e adicionado a uma solução de éster de Preparação 13 (7,8 g, 19,7 mmol) dissolvido em metanol (80 mL).A mistura foi agitada a 50°C por 8 h. O metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado. O resíduo seco foi dissolvido em uma pequena quantidade de metanol (10 mL) e água (40 mL) foi adicionada. A mistura ficou ligeiramente ácida com ácido clorídrico aquoso a 4 M (pH = 4) e foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas combinadas de acetato de etila secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e evaporaram para gerar o composto do título como um sólido rosa (6,71 g, 89,2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.22 (dd, J=2.8, 0.6, 1H), 8.04 (dd, J=8.7, 0.7, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 5H), 6.44 (d, J=8.8, 1H), 5.43 (d, J=3.2, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H). Preparação 15: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0227] Sodium hydroxide (0.866 g, 21.6 mmol) was dissolved in water (19.7 mL) and added to an ester solution from Preparation 13 (7.8 g, 19.7 mmol) dissolved in methanol ( 80 mL).The mixture was stirred at 50°C for 8 h. Methanol was removed by evaporation under reduced pressure and the residue was lyophilized. The dry residue was dissolved in a small amount of methanol (10 mL) and water (40 mL) was added. The mixture was made slightly acidic with 4M aqueous hydrochloric acid (pH = 4) and extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL). The combined ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as a pink solid (6.71 g, 89.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.22 (dd, J=2.8, 0.6, 1H), 8.04 (dd, J=8.7, 0.7, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 5H), 6.44 (d, J =8.8, 1H), 5.43 (d, J=3.2, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H). Preparation 15: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl] amino]piperidine-1- tert-butyl carboxylate
[0228] Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (8,53 g, 22,4 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido da Preparação 14 (5,72 g, 15,0 mmol), (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil (4,49 g, 22,4 mmol) e trietilamina (6,06 g, 60 mmol) em N,N- dimetilformamida (150 mL). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura evaporou sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico (500 mL). Esta solução de éter dietílico foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (3 x 50 mL) seguida de amônia aquosa a 10%, solução de salmoura saturada e secou sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e evaporou. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) eluindo com acetato de etila a 50% em heptano para gerar o composto do título como um sólido amorfo (7,2 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.47 (d, J=8.4, 1H), 8.27 (d, J=8.1, 1H), 8.21 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.2, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 4.27 (h, J=6.8, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.50 - 1.24 (m, 13H). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 564,26 (M+), Rt = 2,63 min. Preparação 16: N-[(3S)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida [0228] O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (8.53 g, 22.4 mmol) was added to an acid solution of Preparation 14 ( 5.72 g, 15.0 mmol), tert-butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate (4.49 g, 22.4 mmol) and triethylamine (6.06 g, 60 mmol) in N ,N-dimethylformamide (150 mL). The reaction was stirred overnight at room temperature. The mixture evaporated under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in diethyl ether (500 mL). This diethyl ether solution was washed with 10% aqueous citric acid solution (3 x 50 mL) followed by 10% aqueous ammonia, saturated brine solution and dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (100-200 mesh) eluting with 50% ethyl acetate in heptane to give the title compound as an amorphous solid (7.2 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.47 (d, J=8.4, 1H), 8.27 (d, J=8.1, 1H), 8.21 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.89 (dd , J=8.7, 0.6, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.2, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J =6.1, 1H), 4.27 (h, J=6.8, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H ), 1.50 - 1.24 (m, 13H). UPLC-MS Method 2: Ion mass 564.26 (M+), Rt = 2.63 min. Preparation 16: N-[(3S)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine- 2-carboxamide
[0229] Ácido trifluoroacético (50 mL, 653 mmol) foi adicionado a uma solução de carbamato da Preparação 15 (7,2 g, 12,8 mmol) dissolvido em diclorometano (100 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A mistura de reação evaporou, partilhada entre éter dietílico e solução de amônia aquosa a 10%. A camada de éter dietílico foi lavada com ácido cítrico aquoso a 10% (5 x 100 mL) e, depois, as camadas cítricas combinadas foram lavadas de novo com um pequeno volume de éter dietílico (50 mL). As camadas cítricas aquosas combinadas foram então transformadas em básicas com amônia e extraídas com éter dietílico (3 x 200 mL). Estas camadas de éter dietílico foram combinadas e lavadas com um pequeno volume de salmoura e, posteriormente, secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e evaporaram para gerar o composto do título como uma espuma quase branca (5,86 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.15 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.61 (d, J=8.8, 1H), 5.37 (d, J=3.3, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (tq, J=7.5, 3.7, 1H), 3.11 (dd, J=11.9, 3.4, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (td, J=7.6, 3.7, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.9, 3H). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 464,2 (M+), Rt = 2,02 min. Preparação 17: N-[(3R)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida [0229] Trifluoroacetic acid (50 mL, 653 mmol) was added to a carbamate solution from Preparation 15 (7.2 g, 12.8 mmol) dissolved in dichloromethane (100 mL). The reaction was stirred at room temperature for 20 min. The reaction mixture evaporated, partitioned between diethyl ether and 10% aqueous ammonia solution. The diethyl ether layer was washed with 10% aqueous citric acid (5 x 100 mL) and then the combined citrus layers were washed again with a small volume of diethyl ether (50 mL). The combined aqueous citrus layers were then basiced with ammonia and extracted with diethyl ether (3 x 200 mL). These diethyl ether layers were combined and washed with a small volume of brine and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as an off-white foam (5.86 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.15 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.61 (d, J=8.8, 1H ), 5.37 (d, J=3.3, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (tq, J=7.5, 3.7, 1H), 3.11 (dd, J=11.9, 3.4, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (td, J=7.6, 3.7, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.27 ( d, J=6.9, 3H). UPLC-MS Method 2: Ion mass 464.2 (M+), Rt = 2.02 min. Preparation 17: N-[(3R)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine- 2-carboxamide
[0230] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato, seguido por um procedimento similar ao descrito na Preparação 16, o composto do título foi preparado como uma espuma quase branca (0,156 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.49 (d, J=8.4, 1H), 8.38 (d, J=8.6, 1H), 8.24 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J=7.9, 2H), 5.40 (d, J=6.2, 1H), 4.27 (q, J=7.1, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 2.95 (dd, J=11.8, 3.7, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.6, 8.4, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 464,2 (M+), Rt = 2,01 min. Preparação 18: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-etilfenil)propóxi]piridina-2- carbonitrile [0230] Using a similar procedure to that described for Preparation 15, but using (3R)-3-aminopiperidine-1-carboxylate, followed by a similar procedure to that described in Preparation 16, the title compound was prepared as an off-white foam ( 0.156 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.49 (d, J=8.4, 1H), 8.38 (d, J=8.6, 1H), 8.24 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J =8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J=7.9, 2H), 5.40 (d, J=6.2, 1H ), 4.27 (q, J=7.1, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 2.95 (dd, J=11.8, 3.7, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 11.6, 8.4, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). UPLC-MS Method 2: Ion mass 464.2 (M+), Rt = 2.01 min. Preparation 18: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-ethylphenyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile
[0231] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 11, mas usando o aminoálcool descrito na Preparação 10, o composto do título foi preparado como um óleo marrom (0,55 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.35 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 0.6, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 4.93 (d, J=5.4, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.63 (q, J=7.6, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 6H). Preparação 19: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-etilfenil)propóxi]piridina-2- carboxilato de metila [0231] Using a similar procedure to that described for Preparation 11, but using the amino alcohol described in Preparation 10, the title compound was prepared as a brown oil (0.55 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.35 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 0.6, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.09 (dd, J=8.7 , 2.9, 1H), 4.93 (d, J=5.4, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.63 (q, J=7.6, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 6H). Preparation 19: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-ethylphenyl)propoxy]pyridine-2-methyl carboxylate
[0232] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 12, mas usando o composto descrito a Preparação 18, o composto do título foi preparado como um sólido marrom (0,48 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.37 (d, J=2.7, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 2.62 (q, J=7.6, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 6H). Preparação 20: Ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-Etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxílico [0232] Using a similar procedure to that described for Preparation 12, but using the compound described in Preparation 18, the title compound was prepared as a brown solid (0.48 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d = 8.37 (d, J=2.7, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 5H), 5.01 (d, J=5.2 , 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 - 3.24 (m, 1H), 2.62 (q, J=7.6, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 6H). Preparation 20: 5-[(1R,2S)-1-(4-Ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid
[0233] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 13, mas usando o composto descrito na Preparação 19, seguido por um procedimento semelhante ao usado naPreparação 14 o composto do título foi preparado como um óleo (0,089 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (d, J=2.9, 1H), 7.91 (d, J=8.8, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 5.44 (d, J=5.9, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.6, 2H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 1.14 (t, J=7.6, 3H). Preparação 21: 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]-N-[(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida [0233] Using a similar procedure to that described for Preparation 13, but using the compound described in Preparation 19, followed by a similar procedure to that used in Preparation 14 the title compound was prepared as an oil (0.089 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (d, J=2.9, 1H), 7.91 (d, J=8.8, 1H), 7.33 (dd, J =8.8, 2.9, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 5.44 (d, J=5.9, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.6, 2H), 1.29 ( d, J=6.8, 3H), 1.14 (t, J=7.6, 3H). Preparation 21: 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine- 2-carboxamide
[0234] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando o composto de Preparação 20, seguido por um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 16, o composto do título foi preparado como um óleo (0,066 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d = 8.35 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J=2.7, 1H), 7.94 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 6.67 (d, J=8.7, 1H), 5.39 (d, J=3.2, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 1H), 3.31 (dd, J=12.9, 3.9, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.63 (q, J=8.0, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.9, 3H), 1.22 (t, J=7.6, 3H). Preparação 22: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-bromofenil)propóxi]piridina-2- carbonitrile [0234] Using a similar procedure to that described for Preparation 15, but using the compound from Preparation 20, followed by a similar procedure to that described in Preparation 16, the title compound was prepared as an oil (0.066 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d = 8.35 - 8.22 (m, 2H), 8.18 (d, J=2.7, 1H), 7.94 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.09 ( dd, J=8.7, 2.8, 1H), 6.67 (d, J=8.7, 1H), 5.39 (d, J=3.2, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 1H) , 3.31 (dd, J=12.9, 3.9, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.63 (q, J=8.0, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H) ), 1.28 (d, J=6.9, 3H), 1.22 (t, J=7.6, 3H). Preparation 22: 5-[(1R,2S)-2-Amino-1-(4-bromophenyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile
[0235] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 11, mas usando o aminoálcool descrito na Preparação 7, o composto do título foi preparado como um óleo marrom (2 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.44 (dd, J=3.0, 0.7, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.34 (d, J=5.1, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.5, 3H). Preparação 23: 5-[(1R,2S)-1-(p-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de Metil [0235] Using a similar procedure to that described for Preparation 11, but using the amino alcohol described in Preparation 7, the title compound was prepared as a brown oil (2 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.44 (dd, J=3.0, 0.7, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (dd , J=8.7, 2.9, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.34 (d, J=5.1, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.5, 3H). Preparation 23: Methyl 5-[(1R,2S)-1-(p-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylate
[0236] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 12, mas usando o composto descrito na Preparação 22, seguido por um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 13, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo (1,73 g, 62,3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.51 (d, J=8.5, 1H), 8.38 (dd, J=3.0, 0.6, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 0.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J=6.0, 1H), 4.30 (h, J=6.7, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). Preparação 24: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0236] Using a procedure similar to that described for Preparation 12, but using the compound described in Preparation 22, followed by a procedure similar to that described in Preparation 13, the title compound was prepared as an amorphous solid (1.73 g, 62 .3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.51 (d, J=8.5, 1H), 8.38 (dd, J=3.0, 0.6, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 0.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J=6.0, 1H), 4.30 (h, J=6.7, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). Preparation 24: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl] amino]piperidine-1- tert-butyl carboxylate
[0237] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 14, mas usando o composto descrito na Preparação 23 e usando hidróxido de sódio aquoso a 2 M (2,5 equiv.) em N,N-dimetilformamida (10 mL/g) para obter o ácido intermediário, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2- [(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxílico, seguido de um procedimento semelhante à Preparação 15 mas usando Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio em vez de hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo quase branco (1,08 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.29 (d, J=8.1, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.91 (d, J=8.7, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.33 (d, 2H), 5.45 (d, J=6.2, 1H), 4.30 (h, J=6.8, 1H), 3.91 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 13H). Preparação 25: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de Terc-butil [0237] Using a similar procedure to that described for Preparation 14, but using the compound described in Preparation 23 and using 2 M aqueous sodium hydroxide (2.5 equiv.) in N,N-dimethylformamide (10 mL/g) to obtain the intermediate acid, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, followed by a similar procedure to Preparation 15 but using O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate instead of O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N hexafluorophosphate ',N'-tetramethyluronium, the title compound was prepared as an off-white amorphous solid (1.08 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.29 (d, J=8.1, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.91 (d, J =8.7, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.33 (d, 2H), 5.45 (d, J=6.2, 1H), 4.30 (h, J= 6.8, 1H), 3.91 - 3.39 (m, 3H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 13H). Preparation 25: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl] amino]piperidine-1- Tert-butyl carboxylate
[0238] Foi adicionado acetato de paládio (II) (0,015 g, 0,06910 mmol) a uma solução de do brometo da Preparação 24 (0,87 g, 1,382 mmol), ácido ciclopropil borônico (0,154 g, 1,797 mmol), triciclo-hexilfosfina (0,038 g, 0,1382 mmol) e fosfato de potássio (1,03 g, 4,837 mmol) em tolueno:água 20:1 (5,5 mL). Depois de lavar o frasco com argônio, ele foi vedado e a reação foi aquecida a 100°C por 2 h. A reação foi deixada para resfriar e foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução de ácido cítrico a 10% (2 x 20 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporou sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (50% a 100%) para gerar o composto do título como uma espuma quase branca (0,762 g, 93%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d = 9.55 (d, J=8.3, 1H), 8.48 - 8.26 (m, 1H), 8.21 (d, J=2.8, 1H), 7.89 (d, J=8.7, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.41 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=8.3, 6.4, 1H), 3.94 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 2.69 (m, 2H), 1.86 (tt, J=8.4, 5.1, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.16 (m, 13H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 2H). Preparação 26: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-2-amino-1-(4- ciclopropilfenil)propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil [0238] Palladium (II) acetate (0.015 g, 0.06910 mmol) was added to a bromide solution from Preparation 24 (0.87 g, 1.382 mmol), cyclopropyl boronic acid (0.154 g, 1.797 mmol), tricyclohexylphosphine (0.038 g, 0.1382 mmol) and potassium phosphate (1.03 g, 4.837 mmol) in toluene:water 20:1 (5.5 mL). After washing the flask with argon, it was sealed and the reaction was heated at 100°C for 2 h. The reaction was left to cool and was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with 10% citric acid solution (2 x 20 mL). The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (100-200 mesh) eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (50% to 100%) to generate the title compound as an almost white foam (0.762 g , 93%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d = 9.55 (d, J=8.3, 1H), 8.48 - 8.26 (m, 1H), 8.21 (d, J=2.8, 1H), 7.89 (d, J=8.7 , 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.41 (d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=8.3, 6.4, 1H), 3.94 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 2.69 (m, 2H), 1.86 (tt, J=8.4, 5.1, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m , 2H), 1.53 - 1.16 (m, 13H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 2H). Preparation 26: tert-butyl (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-cyclopropylphenyl)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[0239] A solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 54 mL, 54 mmol) foi adicionada a uma solução da Preparação 25 (3,2 g, 5,4 mmol) em 1,4- dioxano (250 mL). A mistura da reação foi aquecida a 50oC por 2 horas. Após a conclusão, a mistura foi resfriada e evaporou sob pressão reduzida para remover 1,4-dioxano. O resíduo foi extraído com diclorometano (4 x 150 mL) e os orgânicos combinados secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e evaporaram sob pressão reduzida para gerar o composto do título como uma espuma branca (2,7 g, 100%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 495 (MH+), Rt = 0,67 min Preparação 27: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetra- hidrofuran-2-carbonil]amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0239] Aqueous lithium hydroxide solution (1 M, 54 mL, 54 mmol) was added to a solution of Preparation 25 (3.2 g, 5.4 mmol) in 1,4-dioxane (250 mL). The reaction mixture was heated at 50oC for 2 hours. Upon completion, the mixture was cooled and evaporated under reduced pressure to remove 1,4-dioxane. The residue was extracted with dichloromethane (4 x 150 mL) and the combined organics dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white foam (2.7 g, 100%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 495 (MH+), Rt = 0.67 min Preparation 27: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2 tert-butyl -[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[0240] Cloreto de oxalil (4,2 mL, 50 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (0,580 g, 5 mmol) em diclorometano (20 mL), seguido por DMF catalítico (0,02 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, depois, evaporou pressão reduzida para gerar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em tolueno (20 mL) e evaporou sob pressão reduzida, o processo foi repetido para remover o cloreto de oxalil excedente. O cloreto de ácido de (2R)-tetra- hidrofurano-2-carboxílico foi adicionado a uma solução de amina da Preparação 26 (1,3 g, 2,7 mmol) e 4-metilmorfolina (1,5 mL, 14 mmol) em diclorometano (30 mL) a 5oC. A reação foi agitada a 5 oC durante 0,5 h e depois evaporou sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre éter terc- butilmetílico (200 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 50 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com éter terc- butilmetílico (2 x 50 mL) e as camadas de éter foram combinadas e lavadas com solução aquosa de amônia a 5% (2 x 50 mL), salmoura saturada (30 mL) e secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e evaporaram para gerar uma espuma marrom. Esta espuma marrom foi purificada por cromatografia em coluna em sílica (120 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0% a 100%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo (1,24 g, 77%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 593 (MH+), Rt = 0,88 min Preparação 28: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-3- carbonilamino)propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil [0240] Oxalyl chloride (4.2 mL, 50 mmol) was added to a solution of (2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (0.580 g, 5 mmol) in dichloromethane (20 mL), followed by catalytic DMF ( 0.02 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then evaporated under reduced pressure to generate a yellow gum. This gum was dissolved in toluene (20 mL) and evaporated under reduced pressure, the process was repeated to remove excess oxalyl chloride. (2R)-Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid chloride was added to a solution of amine from Preparation 26 (1.3 g, 2.7 mmol) and 4-methylmorpholine (1.5 mL, 14 mmol). in dichloromethane (30 mL) at 5oC. The reaction was stirred at 5°C for 0.5 h and then evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between tert-butylmethyl ether (200 ml) and 5% aqueous citric acid solution (2 x 50 ml). The combined aqueous layers were extracted again with tert-butyl methyl ether (2 x 50 mL) and the ether layers were combined and washed with 5% aqueous ammonia solution (2 x 50 mL), saturated brine (30 mL) and dried. over magnesium sulfate, they were filtered and evaporated to generate a brown foam. This brown foam was purified by column chromatography on silica (120 g) eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (0% to 100%) to give the title compound as an amorphous solid (1.24 g, 77% ). UPLC-MS Method 1: Ion mass 593 (MH+), Rt = 0.88 min Preparation 28: (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2 tert-butyl -(isoxazol-3-carbonylamino)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[0241] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 27, mas usando ácido isoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido (2R)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo (1,46 g, 90%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 590 (MH+), Rt = 0,90 min Preparação 29: cloridrato de 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4- bromofenil)propóxi]benzonitrila [0241] Using a similar procedure to that described for Preparation 27, but using isoxazole-3-carboxylic acid instead of (2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, the title compound was prepared as an amorphous solid (1, 46 g, 90%). UPLC-MS Method 1: Mass 590 ion (MH+), Rt = 0.90 min Preparation 29: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-bromophenyl)propoxy]benzonitrile hydrochloride
[0242] Hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 2,9 g, 73 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de aminoálcool da Preparação 7 (15,3 g, 66,5 mmol) em N-metilpirrolidin-2-ona (46 mL). A realçai foi agitada a 60oC por 0,5 h antes da adição de 4-flurobenzonitrila (9,66 g, 79,8 mmol) e aquecimento por mais 0,5 h. A mistura da reação evaporou sob pressão reduzida (3,2 mbar) a 70oC. O resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL) e foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (50 mL) seguida pela solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio (2 x 25 mL). A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi tratado com cloreto de hidrogênio etereal a 1 M. A mistura resultante evaporou sob pressão reduzida para gerar um sólido quase branco. Este sólido foi triturado com um pequeno volume de acetato de etila frio para gerar o composto do título como um sólido branco (19,8 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.52 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.86 (d, J=3.1, 1H), 3.91 - 3.47 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1, 3H). Preparação 30: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil [0242] Sodium hydride (60% w/w in mineral oil, 2.9 g, 73 mmol) was added in small portions to an amino alcohol solution of Preparation 7 (15.3 g, 66.5 mmol) in N -methylpyrrolidin-2-one (46 mL). The highlight was stirred at 60°C for 0.5 h before adding 4-flurobenzonitrile (9.66 g, 79.8 mmol) and heating for a further 0.5 h. The reaction mixture evaporated under reduced pressure (3.2 mbar) at 70oC. The residue was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with 10% aqueous citric acid solution (50 mL) followed by saturated aqueous sodium hydrocarbonate solution (2 x 25 mL). The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was treated with 1 M ethereal hydrogen chloride. The resulting mixture evaporated under reduced pressure to give an off-white solid. This solid was triturated with a small volume of cold ethyl acetate to give the title compound as a white solid (19.8 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.52 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.86 (d , J=3.1, 1H), 3.91 - 3.47 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1, 3H). Preparation 30: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate tert-butyl
[0243] A solução aquosa de hidróxido de sódio (32% p/p, 8,6 mL, 93 mmol) foi adicionada a uma solução do composto da Preparação 29 (3,2 g, 5,4 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL). (6,85 g, 18,6 mmol) dissolvida em etanol (44 mL). A solução resultante foi aquecida até 85 oC por 20 h e, depois, foi resfriada e evaporou sob pressão reduzida. O resíduo foi interrompida com ácido clorídrico aquoso a 4M (25 mL). A mistura resultante evaporou sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em tolueno (3 x 100 mL) e evaporou sob pressão reduzida para gerar o sal cloridrato de aminoácido intermediário. Este sal foi suspenso em uma mistura de acetonitrila (75 mL) e piridina (75 mL) e, depois, foi resfriado antes da adição de anidrido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1h, antes de evaporar sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi repartido entre diclorometano (250 mL) e solução aquosa de ácido cítrico a 10% (3 x 50 mL). A camada de diclorometano foi então lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL) antes de secar sobre sulfato de magnésio, filtrando. O filtrado evaporou sob pressão reduzida para gerar trifluoroacetamido intermediário, ácido 4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2- [(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoico, como um óleo marrom (8,3 g). Este óleo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) antes da adição de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7,14 g, 37,2 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (6,8 g, 55,8 mmol) e (3S)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil (4,12 g, 20,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas antes da lavagem com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (2 x 50 mL), hidrogenocarbonato de sódio saturado (2 x 25 mL) e secagem sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporou sob pressão reduzida. Este resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (220 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0% a 100%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo quase branco (6,08 g, 52%). Método 1 de UPLC-MS : íon de massa 573, 575 (MH+ [79Br]-tBu, MH+ 81 + 79 + 81 [ Br]-tBu), 529, 531 (MH [ Br]-BOC, MH [ Br]-BOC) Rt = 0,97 min Preparação 31: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil [0243] Aqueous sodium hydroxide solution (32% w/w, 8.6 mL, 93 mmol) was added to a solution of the compound from Preparation 29 (3.2 g, 5.4 mmol) in 1.4 -dioxane (250 mL). (6.85 g, 18.6 mmol) dissolved in ethanol (44 mL). The resulting solution was heated to 85°C for 20 h and then cooled and evaporated under reduced pressure. The residue was quenched with 4M aqueous hydrochloric acid (25 mL). The resulting mixture evaporated under reduced pressure and the residue was suspended in toluene (3 x 100 mL) and evaporated under reduced pressure to generate the intermediate amino acid hydrochloride salt. This salt was suspended in a mixture of acetonitrile (75 mL) and pyridine (75 mL) and then cooled before adding trifluoroacetic anhydride (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1h, before evaporating under reduced pressure. The resulting residue was partitioned between dichloromethane (250 mL) and 10% aqueous citric acid solution (3 x 50 mL). The dichloromethane layer was then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25 mL) before drying over magnesium sulfate and filtering. The filtrate evaporated under reduced pressure to give intermediate trifluoroacetamide, 4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid, as an oil brown (8.3 g). This oil was dissolved in dichloromethane (300 mL) before adding 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (7.14 g, 37.2 mmol), N,N-dimethylaminopyridine (6.8 g , 55.8 mmol) and tert-butyl (3S)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (4.12 g, 20.5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours before washing with 10% aqueous citric acid solution (2 x 50 mL), saturated sodium hydrogen carbonate (2 x 25 mL) and drying over magnesium sulfate. The mixture was filtered and evaporated under reduced pressure. This resulting residue was purified by column chromatography on silica (220 g) eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (0% to 100%) to give the title compound as an off-white amorphous solid (6.08 g, 52%). UPLC-MS Method 1: ion mass 573, 575 (MH+ [79Br]-tBu, MH+ 81 + 79 + 81 [ Br]-tBu), 529, 531 (MH [ Br]-BOC, MH [ Br]- BOC) Rt = 0.97 min Preparation 31: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy tert-butyl ]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate
[0244] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 25, mas usando o brometo descrito na Preparação 30, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo (4,6 g, 97%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 535 (MH+-tBu), 491 (MH+-BOC, MH+) Rt = 0,98 min Preparação 32: (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0244] Using a similar procedure to that described for Preparation 25, but using the bromide described in Preparation 30, the title compound was prepared as an amorphous solid (4.6 g, 97%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 535 (MH+-tBu), 491 (MH+-BOC, MH+) Rt = 0.98 min Preparation 32: (3R)-3-[[5-[(1R,2S) tert-butyl -1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[0245] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando terc-butil (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato em vez de (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS 2: Íon de massa 550,24 (M+), Rt = 2,53 min Preparação 33: ácido (3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico [0245] Using a procedure similar to that described for Preparation 15, but using tert-butyl (3R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate instead of tert-butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate, the compound of the title was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 550.24 (M+), Rt = 2.53 min Preparation 33: (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid
[0246] O periodato de sódio (114 g, 533 mmol) foi cuidadosamente adicionado em pequenas porções a uma mistura rapidamente agitada de (4S)- 4-vinil-tetrahidrofurano-2-ona (15 g, 133 mmol) e tricloreto de rutênio (1,39 g, 6,7 mmol) dissolvido em uma mistura de tetraclorometano (150 mL), acetonitrila (150 mL) e água (225 mL). A reação é muito exotérmica e a mistura de reação foi deixada para atingir 50 oC durante a adição de periodato de sódio. Depois de todo o periodato de sódio ter sido adicionado, a mistura foi agitada por mais 1 hora. Cloreto de sódio (200 g) foi adicionado à mistura de reação juntamente com acetato de etila (250 mL) e, depois, foi agitada rapidamente por 5 minutos. O acetato de etila decantou e foi substituído por acetato de etila fresco (250 mL) e foi rapidamente agitado novamente e decantou, o processo foi repetido com mais 4 lotes de acetato de etila. Os extratos do acetato de etila foram combinados e secaram sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e evaporaram sob pressão reduzida para gerar um óleo marrom escuro. O óleo foi armazenado no freezer durante a noite, momento em que ficou preto. Este material preto foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e foi filtrado através de um pequeno tampão de sílica para remover a impureza preta. O filtrado evaporou para gerar o composto do título como um sólido branco cristalino (12,2 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3d) d = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H). Preparação 34: ácido (3S)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carboxílico [0246] Sodium periodate (114 g, 533 mmol) was carefully added in small portions to a rapidly stirred mixture of (4S)-4-vinyl-tetrahydrofuran-2-one (15 g, 133 mmol) and ruthenium trichloride (1.39 g, 6.7 mmol) dissolved in a mixture of tetrachloromethane (150 mL), acetonitrile (150 mL) and water (225 mL). The reaction is very exothermic and the reaction mixture was allowed to reach 50 oC during the addition of sodium periodate. After all the sodium periodate had been added, the mixture was stirred for another 1 hour. Sodium chloride (200 g) was added to the reaction mixture along with ethyl acetate (250 mL) and then stirred quickly for 5 minutes. The ethyl acetate decanted and was replaced with fresh ethyl acetate (250 mL) and was quickly stirred again and decanted, the process was repeated with 4 more batches of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined and dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give a dark brown oil. The oil was stored in the freezer overnight, at which point it turned black. This black material was dissolved in dichloromethane (200 mL) and filtered through a small plug of silica to remove the black impurity. The filtrate evaporated to give the title compound as a white crystalline solid (12.2 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3d) d = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H ). Preparation 34: (3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid
[0247] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 33, mas utilizando (4R)-4-viniltetra-hidrofurano-2-ona em vez de (4S)-4-viniltetra-hidrofurano-2-ona, o composto do título foi preparado como um sólido marrom ceroso. 1H NMR (300 MHz, CDCl3d) d = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H). Preparação 35: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolil)propoxi]benzonitrile [0247] Using a similar procedure to that described for Preparation 33, but using (4R)-4-vinyltetrahydrofuran-2-one instead of (4S)-4-vinyltetrahydrofuran-2-one, the title compound was prepared as a waxy brown solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3d) d = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 - 2.67 (m, 2H ). Preparation 35: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolyl)propoxy]benzonitrile
[0248] Hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 0,67 g, 17 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de aminoálcool da Preparação 4 (2,5 g, 15 mmol) em N-metilpirrolidin-2-ona (30 mL). A reação foi agitada a 60oC por 0,5 h antes da adição de 4-flurobenzonitrila (2,2 g, 18 mmol) e aquecimento por mais 0,5 h. A mistura de reação foi resfriada e cuidadosamente vertida em uma mistura de éter dietílico (300 mL) e ácido clorídrico aquoso a 4M (150 mL). A camada de éter dietílico foi novamente extraída com ácido clorídrico aquoso a 4M (100 mL). As camadas aquosas combinadas foram então extraídas de novo com heptano (100 mL) e depois tornaram-se básicas com solução aquosa a hidróxido de sódio a 32% e foram extraídas com éter dietílico (2 x 100 mL). As camadas de éter dietílico foram lavadas com água (2 x 30 mL), salmoura saturada, secaram sobre sulfato de sódio e foram filtradas e evaporaram sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (80 g) eluindo com um gradiente de metanol:trietilamina (1:1) em acetato de etila (0% a 10%) para gerar o composto do título como um óleo incolor (1,38 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) d = 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.69 (m, 1H), 4.91 (d, J=5.3, 0H), 3.40 - 3.24 (m, 0H), 2.33 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.6, 1H). Preparação 36: Ácido 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolil)propóxi]benzoico [0248] Sodium hydride (60% w/w in mineral oil, 0.67 g, 17 mmol) was added in small portions to an amino alcohol solution from Preparation 4 (2.5 g, 15 mmol) in N-methylpyrrolidin -2-one (30 mL). The reaction was stirred at 60oC for 0.5 h before adding 4-flurobenzonitrile (2.2 g, 18 mmol) and heating for a further 0.5 h. The reaction mixture was cooled and carefully poured into a mixture of diethyl ether (300 mL) and 4M aqueous hydrochloric acid (150 mL). The diethyl ether layer was extracted again with 4M aqueous hydrochloric acid (100 mL). The combined aqueous layers were then extracted again with heptane (100 mL) and then basified with 32% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether (2 x 100 mL). The diethyl ether layers were washed with water (2 x 30 mL), saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting oil was purified by column chromatography on silica (80 g) eluting with a gradient of methanol:triethylamine (1:1) in ethyl acetate (0% to 10%) to give the title compound as a colorless oil ( 1.38 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) d = 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.69 (m, 1H), 4.91 (d, J=5.3, 0H), 3.40 - 3.24 (m, 0H), 2.33 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.6, 1H). Preparation 36: 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolyl)propoxy]benzoic acid
[0249] Hidróxido de sódio aquoso a 2 M (62 mL, 124 mmol) foi adicionado a uma solução do nitrila da Preparação 35 (1,38 g, 5,1 mmol) em metanol (12 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 85oC por 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até um pequeno volume (20 mL) e neutralizada (pH 7) com ácido clorídrico aquoso a 4M. A mistura foi ainda reduzida em volume (20 mL) sob pressão reduzida e o sólido quase branco filtrado resultante foi lavado com um pequeno volume de água fria para gerar o composto do título (1,16 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 7.78 (d, J=8.8, 2H), 7.37 - 7.07 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.8, 2H), 5.30 (d, J=4.6, 1H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5, 3H). Preparação 37: ácido 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoico [0249] 2M aqueous sodium hydroxide (62 mL, 124 mmol) was added to a solution of the nitrile from Preparation 35 (1.38 g, 5.1 mmol) in methanol (12 mL) and the resulting mixture was heated at 85oC for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to a small volume (20 ml) and neutralized (pH 7) with 4M aqueous hydrochloric acid. The mixture was further reduced in volume (20 mL) under reduced pressure and the resulting filtered off-white solid was washed with a small volume of cold water to give the title compound (1.16 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 7.78 (d, J=8.8, 2H), 7.37 - 7.07 (m, 4H), 6.93 (d, J=8.8, 2H), 5.30 (d, J=4.6 , 1H), 3.46 - 3.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5, 3H). Preparation 37: 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid
[0250] Anidrido trifluoroacético (1,13 mL, 8,13 mmol) foi adicionado a uma suspensão de aminoácido da Preparação 36 em diclorometano (50 mL), acetonitrila (20 mL) e trietilamina (5,66 mL, 40 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora antes de filtrar. O filtrado evaporou sob pressão reduzida e foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (80 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0% a 30%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo (0,93 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) d = 7.95 (d, J=8.9, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.87 (d, J=9.0, 2H), 6.47 (d, J=8.9, 1H), 5.40 (d, J=3.1, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.0, 3H). Preparação 38: (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc- butil [0250] Trifluoroacetic anhydride (1.13 mL, 8.13 mmol) was added to an amino acid suspension from Preparation 36 in dichloromethane (50 mL), acetonitrile (20 mL) and triethylamine (5.66 mL, 40 mmol). The mixture was stirred for 1 hour before filtering. The filtrate evaporated under reduced pressure and was purified by column chromatography on silica (80 g) eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (0% to 30%) to give the title compound as an amorphous solid (0.93 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) d = 7.95 (d, J=8.9, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.87 (d, J=9.0, 2H), 6.47 (d, J=8.9, 1H ), 5.40 (d, J=3.1, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.0, 3H). Preparation 38: (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]amino]piperidine- tert-butyl 1-carboxylate
[0251] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando o ácido da Preparação 37, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo (63 mg, 85%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 508 (MH+-tBu), 464 (MH+-BOC), Rt = 0,89 min Preparação 39: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroaceil)amino]propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil [0251] Using a similar procedure to that described for Preparation 15, but using the acid from Preparation 37, the title compound was prepared as an amorphous solid (63 mg, 85%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 508 (MH+-tBu), 464 (MH+-BOC), Rt = 0.89 min Preparation 39: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1 tert-butyl -(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroaceyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate
[0252] Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (25 mg, 0,131 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido da Preparação 37 (25 mg, 0,066 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (16 mg, 0,131 mmol) e (3S)- 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil (20 mg, 0,098 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas antes de da diluição com acetato de etila (10 mL) e lavagem com solução aquosa a 1M de ácido clorídrico (2x 3 mL), hidrogenocarbonato de sódio saturado (2 x 2 mL) e secagem sobre sulfato de magnésio para gerar o composto do título como um óleo (30 mg, 80%). Método 1 de UPLC-MS: Massa de íon 563,3 (MH+) Rt = 0,98 min Preparação 40: cloridrato de (3S)-3-[4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4- ciclopropilfenil)propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil [0252] 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (25 mg, 0.131 mmol) was added to an acid solution of Preparation 37 (25 mg, 0.066 mmol), N,N-dimethylaminopyridine (16 mg , 0.131 mmol) and tert-butyl (3S)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (20 mg, 0.098 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours before diluting with ethyl acetate (10 mL) and washing with 1M aqueous hydrochloric acid solution (2 x 3 mL), saturated sodium hydrogen carbonate (2 x 2 mL) and Drying over magnesium sulfate to give the title compound as an oil (30 mg, 80%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 563.3 (MH+) Rt = 0.98 min Preparation 40: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-2-amino-1-( hydrochloride tert-butyl 4-cyclopropylphenyl)propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate
[0253] Hidróxido de lítio aquoso (68 mL, 69,8 mmol) a 1M foi adicionado a uma solução da trifluoroacetamida da Preparação 31 (33 g, 55,88 mmol) em tetra-hidrofurano (330 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (4x 250 mL). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com ácido clorídrico aquoso a 2 M (100 mL), salmoura saturada e secou sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o bolo do filtro de sulfato de magnésio foi lavado com metanol a 20% em acetato de etila (5x 100 mL). Os filtrados combinados de acetato de etila evaporaram sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. O sólido amarelo foi suspenso com éter terc-butilmetílico (3 x 100 mL), foi filtrato e secou a 70 oC para gerar o composto do título como um sólido amarelo muito claro (23,4 g, 79%). Método 1 de UPLC-MS: Massa de íon 439 (MH+-tBu), 495 (MH+) Rt = 0,74 min Preparação 41: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetra- hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil [0253] 1M Aqueous lithium hydroxide (68 mL, 69.8 mmol) was added to a solution of the trifluoroacetamide from Preparation 31 (33 g, 55.88 mmol) in tetrahydrofuran (330 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (4x 250 ml). The combined ethyl acetate layers were washed with 2M aqueous hydrochloric acid (100 mL), saturated brine and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the magnesium sulfate filter cake was washed with 20% methanol in ethyl acetate (5x 100 mL). The combined ethyl acetate filtrates evaporated under reduced pressure to give a yellow solid. The yellow solid was suspended with tert-butyl methyl ether (3 x 100 mL), filtered and dried at 70°C to give the title compound as a very pale yellow solid (23.4 g, 79%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 439 (MH+-tBu), 495 (MH+) Rt = 0.74 min Preparation 41: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4 tert-butyl-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate
[0254] Cloreto de oxalil (36 mL, 0,425 mol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-tetra-hidrofurano-2-carboxílico (9,87 g, 85 mmol) em diclorometano (300 mL). Dimetilformamida (50 µL, cat.) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 2 h antes da evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (200 mL) e evaporou sob pressão reduzida, este processo foi repetido mais duas vezes para gerar o intermediário cloreto de(2R)-tetra-hidrofurano-2-carbonila. Cloreto de (2R)- tetrahidrofurano-2-carbonila (7,5 g, 52,4 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de amina da preparação 40 (22,8 g, 42,9 mmol) e 4-metilmorfolina (14 mL, 129 mmol) em diclorometano (400 mL). A mistura resultante foi agitada a 5 oC por 20 minutos e, depois, evaporou sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi ressuspenso com acetato de etila (500 mL) e foi lavado com ácido clorídrico a 1 M (3 x 100 mL) seguido por hidrocarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 mL). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de um pequeno tampão de sílica e evaporou sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 x 200 mL) e evaporou para gerar o composto do título como uma espuma amarelo claro (23,5 g, 92%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 537 (MH+-tBu), Rt = 0,95 min Preparação 42: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetra- hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc-butil [0254] Oxalyl chloride (36 mL, 0.425 mol) was added to a solution of (2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (9.87 g, 85 mmol) in dichloromethane (300 mL). Dimethylformamide (50 µL, cat.) was added and the resulting mixture was stirred for 2 h before evaporation under reduced pressure. The residue was redissolved in dichloromethane (200 mL) and evaporated under reduced pressure, this process was repeated twice more to generate the intermediate (2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride. (2R)-Tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride (7.5 g, 52.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and added dropwise to an ice-cooled solution of the amine of preparation 40 (22.8 g, 42.9 mmol) and 4-methylmorpholine (14 mL, 129 mmol) in dichloromethane (400 mL). The resulting mixture was stirred at 5 oC for 20 minutes and then evaporated under reduced pressure. The resulting residue was resuspended with ethyl acetate (500 ml) and washed with 1 M hydrochloric acid (3 x 100 ml) followed by saturated aqueous sodium hydrocarbonate (2 x 50 ml). The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate, filtered through a small plug of silica and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (3 x 200 mL) and evaporated to give the title compound as a light yellow foam (23.5 g, 92%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 537 (MH+-tBu), Rt = 0.95 min Preparation 42: (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)- tert-butyl 2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate
[0255] EDAC (1520 mg, 7,9 mmol) foi adicionado a uma solução de amina da preparação 40 (3,0 g, 5,65 mmol), ácido(2S)-tetra-hidrofurano-2- carboxílico (787 mg, 6,78 mmol) e Oxyma® (2-ciano-2-hidroxiimino-acetato de etila) (321 mg, 2,26 mmol) em acetonitrila (30 mL). À mistura resultante foi adicionada trietilamina (1,97 mL, 14 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas.[0255] EDAC (1520 mg, 7.9 mmol) was added to an amine solution of preparation 40 (3.0 g, 5.65 mmol), (2S)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (787 mg , 6.78 mmol) and Oxyma® (ethyl 2-cyano-2-hydroxyimino-acetate) (321 mg, 2.26 mmol) in acetonitrile (30 mL). To the resulting mixture was added triethylamine (1.97 mL, 14 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
[0256] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e foi lavado com ácido clorídrico a 1 M (2 x 100) seguido por hidrocarbonato de sódio aquoso e saturado. A solução de acetato de etilo coevaporou com tolueno (2 x 200 mL) para gerar o composto do título como um óleo amarelo transparente (3,36 g, 100%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 537 (MH+-tBu), Rt = 0,954 min Preparação 43: cloridrato de 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetra- hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi]benzoato de [(3S)-3-piperidil] [0256] The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and washed with 1 M hydrochloric acid (2 x 100) followed by saturated aqueous sodium hydrocarbonate. The ethyl acetate solution was coevaporated with toluene (2 x 200 mL) to give the title compound as a clear yellow oil (3.36 g, 100%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 537 (MH+-tBu), Rt = 0.954 min Preparation 43: 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R) hydrochloride [(3S)-3-piperidyl]-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate
[0257] Foi adicionado ácido clorídrico (4M em 1,4-dioxano, 60 mL) a uma solução de carbamato da Preparação 41 (23 g, 38,8 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura de reação foi agitada rapidamente à temperatura ambiente por 0,33 h e, depois, evaporou sob pressão reduzida para gerar o composto titulado como uma espuma branca. (20,5 g, 100%) Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 493 (MH+), Rt 0,60 min. Preparação 44: cloridrato de 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetra- hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi]benzoato de [(3S)-3-piperidil] [0257] Hydrochloric acid (4M in 1,4-dioxane, 60 mL) was added to a solution of carbamate from Preparation 41 (23 g, 38.8 mmol) in dichloromethane (100 mL). The reaction mixture was stirred rapidly at room temperature for 0.33 h and then evaporated under reduced pressure to generate the title compound as a white foam. (20.5 g, 100%) UPLC-MS Method 1: Ion mass 493 (MH+), Rt 0.60 min. Preparation 44: [(3S)-3 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate hydrochloride -piperidyl]
[0258] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 43, mas usando o carbamato da Preparação 42, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 493 (MH+), Rt 0,62 min. Preparação 45: 4-nitrobenzoato de [(1S,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1- (p-tolil)propil] [0258] Using a similar procedure to that described for Preparation 43, but using the carbamate from Preparation 42, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 1: Ion mass 493 (MH+), Rt 0.62 min. Preparation 45: [(1S,2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(p-tolyl)propyl] 4-nitrobenzoate
[0259] A uma solução agitada do álcool da Preparação 3 (5 g, 18,867 mmol), trifenilfosfina (14,83 g, 56,6 mmol) e ácido 4-nitro-benzoico (3,78 g, 22,640 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL, 20 vol) foi adicionado dietilazodicarboxilato (9,85 g, 56,6 mmol) a 0°C por 5 min. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Na conclusão, a reação foi diluída com água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) (30-40% de acetato de etila em éter de pet. como eluente) para gerar o composto do título como uma goma incolor (2,3 g, 33%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d = 8.26 (s, 4H), 7.33 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 - 5.72 (m, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 3H). Preparação 46: N-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-metil-2-(p-tolil) etil]carbamato de terc-butil [0259] To a stirred solution of the alcohol from Preparation 3 (5 g, 18.867 mmol), triphenylphosphine (14.83 g, 56.6 mmol) and 4-nitro-benzoic acid (3.78 g, 22.640 mmol) in tetra -hydrofuran (100 mL, 20 vol) was added diethylazodicarboxylate (9.85 g, 56.6 mmol) at 0°C for 5 min. The reaction was stirred at room temperature for 16 h. Upon completion, the reaction was diluted with water (100 mL). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel (100-200 mesh) column chromatography (30-40% ethyl acetate in pet ether as eluent) to give the title compound as a colorless gum (2.3 g, 33%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d = 8.26 (s, 4H), 7.33 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 - 5.72 (m, 1H) , 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 3H). Preparation 46: tert-butyl N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-2-(p-tolyl) ethyl]carbamate
[0260] A uma solução agitada de carbamato da Preparação 45 (2 g) em metanol (20 mL, 10 vol) foi adicionado carbonato de potássio (1 g, 7,246 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Na conclusão, a mistura de reação foi filtrada e lavada com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) (20% de acetato de etila como eluente) para gerar o composto do título como um sólido quase branco (1,1 g, 85 g). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d = 7.20-7.24 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 3H), 1.37-1.52 (m, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 266 [M+H]+; RT = 2.65 min; (Coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetonitrila). Preparação 47: (1S,2S)-2-amino-1-(p-tolil)propan-1-ol [0260] To a stirred solution of carbamate from Preparation 45 (2 g) in methanol (20 mL, 10 vol) was added potassium carbonate (1 g, 7.246 mmol) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 3 h. Upon completion, the reaction mixture was filtered and washed with methanol and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel (100-200 mesh) column chromatography (20% ethyl acetate as eluent) to give the title compound as an off-white solid (1.1 g, 85 g). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d = 7.20-7.24 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 3H), 1.37-1.52 (m, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 266 [M+H]+; RT = 2.65 min; (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in water with acetonitrile). Preparation 47: (1S,2S)-2-amino-1-(p-tolyl)propan-1-ol
[0261] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 4, mas usando o carbamato da Preparação 46, o composto do título foi preparado como um sólido marrom claro. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 7.21-7.24 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 166 [M+H]+; 85%; RT = 1.43 min; (Coluna KINETEX-1.7u XB- C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetonitrila). Preparação 48: 5-[(1S,2S)-2-Amino-1-(p-tolil)propóxi]piridina-2- Carbonitrile [0261] Using a similar procedure to that described for Preparation 4, but using the carbamate from Preparation 46, the title compound was prepared as a light brown solid. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 7.21-7.24 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 166 [M+H]+; 85%; RT = 1.43 min; (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in water with acetonitrile). Preparation 48: 5-[(1S,2S)-2-Amino-1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-Carbonitrile
[0262] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 11, mas usando o aminoálcool da Preparação 47, o composto do título foi preparado como um óleo amarelo claro, (600 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): d = 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 268 [M+H]+; 97.85%; RT = 1,97 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetronila) Preparação 49: 5-[(1S,2S)-2-amino-1-(p-tolil)propóxi] piridina-2-carboxilato de Metil [0262] Using a similar procedure to that described for Preparation 11, but using the amino alcohol from Preparation 47, the title compound was prepared as a light yellow oil, (600 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): d = 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 5H), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 268 [M+H]+; 97.85%; RT = 1.97 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in acetronyl water) Preparation 49: 5-[(1S,2S)-2-amino-1-(p-tolyl )propoxy] Methyl pyridine-2-carboxylate
[0263] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 12, mas usando anitrila da Preparação 48, o composto do título foi preparado como um sólido quase branco, (500 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): d = 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 301 [M+H]+; 94%; RT = 2,02 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetronila) Preparação 50: 5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxilato de Metil [0263] Using a similar procedure to that described for Preparation 12, but using anitrile from Preparation 48, the title compound was prepared as an off-white solid, (500 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): d = 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 5H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 301 [M +H]+; 94%; RT = 2.02 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in acetronyl water) Preparation 50: 5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2- Methyl [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylate
[0264] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 13, mas usando a amina da Preparação 49, o composto do título foi preparado como um líquido amarelo, (800 mg, 75%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.06-7.20 (m, 5H), 6.31-6.54 (m, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23-1.38 (m, 3H) LCMS (ESI): m/z 397 [M+H]+ ; 38.45%; RT = 1.24 min + 59.63%; ; RT = 2,84 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetronila) Preparação 51: ácido 5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxílico [0264] Using a similar procedure to that described for Preparation 13, but using the amine from Preparation 49, the title compound was prepared as a yellow liquid, (800 mg, 75%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.06-7.20 (m, 5H), 6.31-6.54 (m, 1H), 5.25 -5.43 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23-1.38 (m, 3H) LCMS (ESI): m/z 397 [M +H]+ ; 38.45%; RT = 1.24 min + 59.63%; ; RT = 2.84 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in acetronyl water) Preparation 51: 5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2 acid -[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid
[0265] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 14, mas usando o éster de Preparação 50, o composto do título foi preparado como um sólido esbranquiçado (600 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.25-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 5H), 6.29-6.30 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 383 [M+H]+; 82.16%; RT = 2,43 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetronila) Preparação 52: (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0265] Using a similar procedure to that described for Preparation 14, but using the ester from Preparation 50, the title compound was prepared as an off-white solid (600 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.25-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 5H), 6.29-6.30 (m, 1H) , 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 383 [M+H]+; 82.16%; RT = 2.43 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in acetronyl water) Preparation 52: (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1- tert-butyl (p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
[0266] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando o ácido da Preparação 51, exceto que o material bruto foi purificado por purificação de SFC (coluna: Chiralpak LuxCellulose- 2 (4,6*250) mm, 5u, %CO2:80%, %cossolvente: 20% (100% de metanol), fluxo total: 100 g/min , contrapressão: 100 bar, UV: 246 nm, tempo de pilha: 3,2 min, carga: 10 mg) para se gerar o composto do título como um sólido quase branco (400 mg). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.14-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 5H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+; 98%; RT = 3,11 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetonitrila) e HPLC quiral ~ 99,7%, Rt = 3,41 min [MÉTODO SFC: Volume de injeção: 10, solvente: DEA a 0,5% em metanol Coluna: Chiralpak LuxCellulose-2 (4,6*250) mm, 5u, Localização do Poço: 16D, Temperatura da Coluna: 29,9, Fluxo: 3, Pressão: 100, RT: 3,41 min pico1 e RT: 4,54 min pico2]. Preparação 53: (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil [0266] Using a similar procedure as described for Preparation 15, but using the acid from Preparation 51, except that the crude material was purified by SFC purification (column: Chiralpak LuxCellulose- 2 (4.6*250) mm, 5u, %CO2:80%, %cosolvent: 20% (100% methanol), total flow: 100 g/min, back pressure: 100 bar, UV: 246 nm, stack time: 3.2 min, charge: 10 mg) to give the title compound as an off-white solid (400 mg). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): d = 8.14-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 5H), 6.30 -6.34 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H ). LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+; 98%; RT = 3.11 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in water with acetonitrile) and chiral HPLC ~ 99.7%, Rt = 3.41 min [SFC METHOD: Injection volume : 10, solvent: 0.5% DEA in methanol Column: Chiralpak LuxCellulose-2 (4.6*250) mm, 5u, Well Location: 16D, Column Temperature: 29.9, Flow: 3, Pressure: 100, RT: 3.41 min peak1 and RT: 4.54 min peak2]. Preparation 53: (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl] amino]piperidine-1- tert-butyl carboxylate
[0267] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Preparação 15, mas usando o ácido da Preparação 51, para gerar o composto do título como um sólido verde claro (300 mg, 93%). 1H NMR (DMSO, 300MHz): d = 9.50-9.54 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.137.19 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.801.84 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 465 [M+H]+ ; 99%; RT = 1,24 min. (Coluna KINETEX-1.7u XB-C18, ácido fórmico a 0,05% em água com acetonitrila) e HPLC quiral~99%; MÉTODO SFC: Volume de injeção: 10, Solvente: DEA a 0,5% em Metanol, Coluna: Chiralpak LuxCellulose 2 (4,6 * 250) mm, 5u, Temperatura da Coluna: 29,9, Fluxo: 3, pressão: 100, RT: 4,17 min. EXEMPLOS Exemplo 1: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil]- 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2- carboxamida (Composto 1) [0267] Using a similar procedure as described for Preparation 15, but using the acid from Preparation 51, to generate the title compound as a light green solid (300 mg, 93%). 1H NMR (DMSO, 300MHz): d = 9.50-9.54 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.137.19 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.801.84 (m, 2H ), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 465 [M+H]+ ; 99%; RT = 1.24 min. (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% formic acid in water with acetonitrile) and chiral HPLC~99%; SFC METHOD: Injection volume: 10, Solvent: 0.5% DEA in Methanol, Column: Chiralpak LuxCellulose 2 (4.6 * 250) mm, 5u, Column Temperature: 29.9, Flow: 3, pressure: 100, RT: 4.17 min. EXAMPLES Example 1: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl) -2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 1)
[0268] Cloreto de oxalil a 2 M (40 mL, 80 mmol) em diclorometano foi adicionado a uma solução de lactona da Preparação 33 (1,9 g, 14,6 mmol) em diclorometano (80 mL) seguido pelo DMF catalítico (0,02 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, depois, evaporou pressão reduzida para gerar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em tolueno (50 mL) e evaporou sob pressão reduzida, o processo foi repetido para remover o cloreto de oxalil excedente. O cloreto do ácido resultante foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e adicionado a uma solução de amina da Preparação 16 (5,52 g, 11,9 mmol) e 4-metilmorfolina (3 mL, 27,3 mmol) em diclorometano (150 mL) a 5oC. A reação foi agitada a 5 oC durante 0,5 h e depois evaporou sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (400 g) eluindo com acetato de etila a 100% para gerar uma espuma branca (6,7 g). A espuma branca foi dissolvida em acetato de etila (25 mL) e éter dietílico foi adicionado lentamente (200 mL). O sólido viscoso branco resultante foi agitado por 2 h e, depois, foi removido por filtração. O pó branco resultante foi dissolvido em refluxo de acetato de etila (250 mL) e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 50 mL e semeada com uma pequena quantidade de cristais de semente (pó branco acima). Esta mistura foi armazenada no freezer durante a noite e os cristais brancos resultantes foram filtrados e secos sob vácuo para gerar o composto do título (4,8 g, 70%). Mpt: 207,5 oC. Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 577 (MH+), Rt = 0,74 min Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,3 minutos 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros d = 9.52 (s, 1H), 8.43 (dd, J=26.8, 8.3, 1H), 8.24 (dd, J=11.9, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.4, 8.7, 1H), 7.39 (td, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.16 (d, J=7.9, 2H), 5.41 (dd, J=7.9, 6.0, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.27 (ddd, J=8.4, 5.7, 2.5, 2H), 4.21 (dd, J=12.5, 4.1, 0.47H), 4.16 - 4.10 (m, 0.53H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (m, J=11.8, 11.0, 3.4, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.9, 1.2, 3H). Exemplo 2: 5-[(1R, 2S)-1- (4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil) amino] propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3- piperidil]piridina-2-carboxamida (Composto 2) [0268] 2M oxalyl chloride (40 mL, 80 mmol) in dichloromethane was added to a lactone solution from Preparation 33 (1.9 g, 14.6 mmol) in dichloromethane (80 mL) followed by the catalytic DMF ( 0.02 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then evaporated under reduced pressure to generate a yellow gum. This gum was dissolved in toluene (50 mL) and evaporated under reduced pressure, the process was repeated to remove excess oxalyl chloride. The resulting acid chloride was dissolved in dichloromethane (20 mL) and added to a solution of amine from Preparation 16 (5.52 g, 11.9 mmol) and 4-methylmorpholine (3 mL, 27.3 mmol) in dichloromethane ( 150 mL) at 5oC. The reaction was stirred at 5°C for 0.5 h and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane and purified by column chromatography on silica (400 g) eluting with 100% ethyl acetate to give a white foam (6.7 g). The white foam was dissolved in ethyl acetate (25 mL) and diethyl ether was added slowly (200 mL). The resulting white viscous solid was stirred for 2 h and then removed by filtration. The resulting white powder was dissolved in refluxing ethyl acetate (250 mL) and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to approximately 50 mL and seeded with a small amount of seed crystals (white powder above). This mixture was stored in the freezer overnight and the resulting white crystals were filtered and dried under vacuum to give the title compound (4.8 g, 70%). Mpt: 207.5 oC. UPLC-MS Method 1: Ion of mass 577 (MH+), Rt = 0.74 min UPLC-MS Method 2: Ion of mass 576.22 (M+), Rt = 2.3 minutes 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) Mixture of rotamers d = 9.52 (s, 1H), 8.43 (dd, J=26.8, 8.3, 1H), 8.24 (dd, J=11.9, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.4, 8.7, 1H), 7.39 (td, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.16 (d, J=7.9, 2H), 5.41 (dd, J=7.9, 6.0, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.27 (ddd, J=8.4, 5.7, 2.5, 2H), 4.21 (dd, J=12.5, 4.1, 0.47H), 4.16 - 4.10 (m, 0.53H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (m, J=11.8, 11.0, 3.4, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.9, 1.2, 3H). Example 2: 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R) -5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3- piperidyl]pyridine-2-carboxamide (Compound 2)
[0269] Ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado a uma solução do carbamato da Preparação 25 (0,752 g, 1,275 mmol) em acetonitrila (4 mL) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 0,2 h. A mistura da reação evaporou sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido acético a 2 M em metanol e foi purificado por cromatografia de permuta iônica (cartucho SCX de 10 g) eluindo com metanol a 100% seguido de amônia a 2 M em metanol. O eluente de metanol amônico foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o intermediário de amina bruta (5-[(1R,2S)-1- (4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)-3- piperidil]piridina-2-carboxamida). Este intermediário de amina bruta foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) juntamente com o ácido da preparação 33 (0,248 g, 1,9 mmol) e di-isopropiletilamina (0,89 mL, 5,1 mmol) e, finalmente, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il) (0,965 g, 2,55 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1h, antes de evaporar sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (2 x 20 mL) seguida pela solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio (1 x 50 mL). A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporou sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0% a 100%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo branco (0,55 g, 72%). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 602,24 (M +), Rt = 2,36 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) mistura de rotâmeros, d = 9.48 (d, J=8.5, 1H), 8.40 (dd, J=13.9, 8.1, 1H), 8.23 (dd, J=5.4, 2.8, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.38 (ddd, J=7.8, 4.5, 2.9, 1H), 7.23 (d, J=8.1, 2H), 7.04 (d, J=8.2, 2H), 5.41 (t, J=5.1, 1H), 4.59 (t, J=8.5, 0.55H), 4.44 (t, J=8.4, 0.45H), 4.39 - 4.00 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (dd, J=8.3, 2.4, 2H), 0.79 - 0.50 (m, 2H). Exemplo 3: 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(2,2- difluoropropanoilamino)propóxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxo-tetra-hidrofurano-3- carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida (Composto 3) [0269] Trifluoroacetic acid (4 mL) was added to a solution of the carbamate from Preparation 25 (0.752 g, 1.275 mmol) in acetonitrile (4 mL) and the resulting solution was stirred at room temperature for 0.2 h. The reaction mixture evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 2 M acetic acid in methanol and purified by ion exchange chromatography (10 g SCX cartridge) eluting with 100% methanol followed by 2 M ammonia in methanol. The ammonia methanol eluent was evaporated under reduced pressure to generate the crude amine intermediate (5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy ]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide). This crude amine intermediate was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 mL) together with the acid from preparation 33 (0.248 g, 1.9 mmol) and diisopropylethylamine (0.89 mL, 5.1 mmol) and, finally, N,N,N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate (0.965 g, 2.55 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1h, before evaporating under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (150 mL) and washed with 10% aqueous citric acid solution (2 x 20 mL) followed by saturated aqueous sodium hydrocarbonate solution (1 x 50 mL). The solution was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (0% to 100%) to give the title compound as a white amorphous solid (0.55 g, 72%). UPLC-MS Method 2: Ion mass 602.24 (M+), Rt = 2.36 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) rotamer mixture, d = 9.48 (d, J=8.5, 1H), 8.40 (dd, J=13.9, 8.1, 1H), 8.23 (dd, J=5.4, 2.8, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.38 (ddd, J=7.8, 4.5, 2.9, 1H), 7.23 (d, J=8.1, 2H), 7.04 (d, J=8.2, 2H), 5.41 (t, J=5.1, 1H), 4.59 (t, J=8.5, 0.55H), 4.44 (t, J=8.4, 0.45H), 4.39 - 4.00 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.57 (m, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (dd, J =8.3, 2.4, 2H), 0.79 - 0.50 (m, 2H). Example 3: 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxo- tetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide (Compound 3)
[0270] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1 M, 2 mL, 2 mmol) foi adicionada a uma solução do composto do Exemplo 2 (100 mg, 0,166 mmol) e a solução resultante foi aquecida até 70 oC durante 1,5 hora. A mistura da reação evaporou sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em tolueno (2 x 50 mL) e evaporou para remover qualquer água residual para gerar o intermediário aberto do anel desprotegido. Este intermediário (0,018 mmol), ácido 2,2-difluoropropanoico (3 mg, 0,027 mmol) e N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il) hexafluorofosfato de urônio (17 mg, 0,045 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e, finalmente, di-isopropiletilamina (0,013 mL, 0,072 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida até 40 oC e, em seguida, foi purificada pela hlpc de fase reversa preparativa usando um gradiente de acetonitrila em ácido fórmico aquoso a 0,1% (10% a 100%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Massa de íon 598,26 (M +), Rt = 2,32 min.[0270] An aqueous solution of lithium hydroxide (1 M, 2 mL, 2 mmol) was added to a solution of the compound of Example 2 (100 mg, 0.166 mmol) and the resulting solution was heated to 70 oC for 1.5 hour. The reaction mixture evaporated under reduced pressure and the resulting residue was suspended in toluene (2 x 50 mL) and evaporated to remove any residual water to generate the unprotected ring open intermediate. This intermediate (0.018 mmol), 2,2-difluoropropanoic acid (3 mg, 0.027 mmol) and N,N,N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophosphate (17 mg , 0.045 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (0.5 mL) and finally diisopropylethylamine (0.013 mL, 0.072 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 40°C and then purified by preparative reverse phase HLPC using a gradient of acetonitrile in 0.1% aqueous formic acid (10% to 100%) to generate the title compound as a amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 598.26 (M+), Rt = 2.32 min.
[0271] Os compostos dos seguintes exemplos tabulados (Tabela 1) da fórmula geral: foram preparados por um método semelhante ao do exemplo 3 usando o ácido apropriado em vez do ácido 2,2-difluoropropanoico.[0271] The compounds of the following tabulated examples (Table 1) of the general formula: were prepared by a similar method to example 3 using the appropriate acid in place of 2,2-difluoropropanoic acid.
[0272] Tabela 1. Método 2 de UPLC-MS usado. 2. Composto 19: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.57 (dd, J=2.0, 1.0, 1H), 8.50 (dd, J=2.2, 1.0, 1H), 8.45 (d, J=7.9, 0.5H), 8.40 (d, J=8.6, 0.5H), 8.25 (dd, J=11.0, 2.8, 1H), 8.12 (dd, J=8.9, 1.7, 1H), 7.89 (dd, J=14.9, 8.7, 1H), 7.38 (ddd, J=8.8, 7.7, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=7.9, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.57 (t, J=6.1, 1H), 4.68 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J=6.8, 2.1, 3H), 0.90 (dt, J=8.4, 1.7, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 2H). Exemplo 22: 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofurano-2- carbonil]amino]propóxi]-N-[(3S)-1-[(3R) 5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]- 3-piperidil]piridina-2-carboxamida (Composto 22) [0272] Table 1. UPLC-MS Method 2 used. 2. Compound 19: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d = 8.57 (dd, J=2.0, 1.0, 1H), 8.50 (dd, J=2.2, 1.0, 1H), 8.45 (d, J=7.9 , 0.5H), 8.40 (d, J=8.6, 0.5H), 8.25 (dd, J=11.0, 2.8, 1H), 8.12 (dd, J=8.9, 1.7, 1H), 7.89 (dd, J=14.9 , 8.7, 1H), 7.38 (ddd, J=8.8, 7.7, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=7.9, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.57 (t, J=6.1, 1H ), 4.68 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 3H), 1.84 (m, 2H ), 1.80 - 1.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J=6.8, 2.1, 3H), 0.90 (dt, J=8.4, 1.7, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 2H). Example 22: 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[( 3R) 5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide (Compound 22)
[0273] Foi adicionado ácido clorídrico (4M em dioxano, 40 mL) a uma solução de carbamato da Preparação 27 (1,25 g, 2,11 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura da reação foi rapidamente agitada em temperatura ambiente por 0,33 h e, em seguida, evaporou sob pressão reduzida para gerar a amina desprotegida intermediária (5-[(1R,2S)-1-(4- ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetra-hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi]-N- [(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida) (método 1 de UPLC-MS 1: Massa de íon 493 (MH+), Rt 0,56 min). Simultaneamente, cloreto de oxalil a 2 M (40 mL, 80 mmol) em diclorometano foi adicionado a uma solução de lactona da Preparação 33 (0,468 g, 3,6 mmol) em diclorometano (20 mL) seguido pelo DMF catalítico (0,01 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, depois, evaporou pressão reduzida para gerar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em tolueno (50 mL) e evaporou sob pressão reduzida, o processo foi repetido para remover o cloreto de oxalil excedente. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e adicionado a uma solução da amina intermediária (2,11 mmol) em diclorometano (50 mL) e 4-metilmorfolina (2,6 mL, 24 mmol). Esta mistura da reação foi agitada a 5 oC por 0,5 h antes de evaporar sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 50 mL), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 50 mL), salmoura saturada (50 mL) e secou sobre sulfato de magnésio, foi filtrado o filtrado evaporou sob pressão reduzida para gerar um sólido amorfo marrom (1,25 g). Este sólido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (40 g) eluindo com acetato de etila a 100%, em seguida, um gradiente de acetonitrila em acetato de etila (0% a 70%). O sólido amorfo resultante foi dissolvido em acetonitrila (50 mL) e adicionou-se suficiente água para gerar uma solução ligeiramente turva (80 mL) e, em seguida, adicionou-se acetonitrila (2 mL) para obter uma solução límpida. Esta solução foi congelada e, em seguida, foi liofilizada por 70 h para gerar o composto do título como um sólido amorfo branco (0,88 g, 70%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 605 (MH+), Rt = 0,70 min Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 604,29 (M+), Rt = 2,21 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), Mistura de rotâmeros, d = 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=10.5, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.6, 8.7, 1H), 7.62 (d, J=9.4, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 7.1, 2.9, 1H), 7.24 (d, J=8.0, 2H), 7.02 (d, J=8.0, 2H), 5.39 (t, J=6.2, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.34 - 4.06 (m, 4H), 3.89 - 3.65 (m, 5H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H). Exemplo 23: N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)- 5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil] carbamoil]-3-piridil]oxi]etil] isoxazol-3-carboxamida (Composto 23) [0273] Hydrochloric acid (4M in dioxane, 40 mL) was added to a solution of carbamate from Preparation 27 (1.25 g, 2.11 mmol) in dichloromethane (20 mL). The reaction mixture was briefly stirred at room temperature for 0.33 h and then evaporated under reduced pressure to generate the deprotected amine intermediate (5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[ [(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide) (UPLC-MS method 1: Ion mass 493 (MH+ ), Rt 0.56 min). Simultaneously, 2M oxalyl chloride (40 mL, 80 mmol) in dichloromethane was added to a lactone solution from Preparation 33 (0.468 g, 3.6 mmol) in dichloromethane (20 mL) followed by the catalytic DMF (0.01 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then evaporated under reduced pressure to generate a yellow gum. This gum was dissolved in toluene (50 mL) and evaporated under reduced pressure, the process was repeated to remove excess oxalyl chloride. The resulting acid chloride was dissolved in dichloromethane (20 mL) and added to a solution of the intermediate amine (2.11 mmol) in dichloromethane (50 mL) and 4-methylmorpholine (2.6 mL, 24 mmol). This reaction mixture was stirred at 5 oC for 0.5 h before evaporating under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and washed with 5% aqueous citric acid solution (2 x 50 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 x 50 mL), saturated brine (50 mL) and dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure to give a brown amorphous solid (1.25 g). This solid was purified by column chromatography on silica gel (40 g) eluting with 100% ethyl acetate, then a gradient of acetonitrile in ethyl acetate (0% to 70%). The resulting amorphous solid was dissolved in acetonitrile (50 mL) and enough water was added to give a slightly cloudy solution (80 mL) and then acetonitrile (2 mL) was added to give a clear solution. This solution was frozen and then lyophilized for 70 h to give the title compound as a white amorphous solid (0.88 g, 70%). UPLC-MS Method 1: Ion of mass 605 (MH+), Rt = 0.70 min UPLC-MS Method 2: Ion of mass 604.29 (M+), Rt = 2.21 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), Rotamer mixture, d = 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=10.5, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.6, 8.7, 1H), 7.62 ( d, J=9.4, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 7.1, 2.9, 1H), 7.24 (d, J=8.0, 2H), 7.02 (d, J=8.0, 2H), 5.39 (t, J=6.2, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 4.44 (t, J=8.4, 0.47H), 4.34 - 4.06 (m, 4H), 3.89 - 3.65 (m, 5H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H). Example 23: N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3 -carbonyl]-3-piperidyl] carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl] isoxazol-3-carboxamide (Compound 23)
[0274] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 22, mas usando o carbamato da Preparação 28 (1,4 g, 2,4 mmol) através da amina intermediária N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2- [[6-[[(3S)-3-piperidil]carbamoil]-3-piridil]oxi]etil]isoxazol-3-carboxamida, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (0,85 g, 60%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 602 (MH+), Rt = 0,73 min Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 601,25 (M+), Rt = 2,29 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): Mistura de rotâmeros, d = 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.5, 1H), 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=11.8, 2.9, 1H), 7.89 (dd, J=14.7, 8.7, 1H), 7.37 (td, J=8.3, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.03 (d, J=8.1, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (t, J=6.4, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.5H), 4.51 - 4.37 (m, 1.5H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 1.85 (ddd, J=10.3, 8.4, 5.1, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 0.90 (dd, J=8.5, 2.5, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). Exemplo 24: 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]benzoato [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofurano- 3-carbonil]-3-piperidil] (Composto 24) [0274] Using a similar procedure to that described for Example 22, but using the carbamate from Preparation 28 (1.4 g, 2.4 mmol) through the amine intermediate N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl )-1-methyl-2- [[6-[[(3S)-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazol-3-carboxamide, the title compound was prepared as a white amorphous solid (0.85 g, 60%). UPLC-MS Method 1: Ion of mass 602 (MH+), Rt = 0.73 min UPLC-MS Method 2: Ion of mass 601.25 (M+), Rt = 2.29 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): Mixture of rotamers, d = 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.5, 1H), 8.45 (d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd, J=11.8, 2.9, 1H), 7.89 (dd, J=14.7, 8.7, 1H), 7.37 (td, J=8.3, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.03 (d, J=8.1, 2H) , 6.80 (s, 1H), 5.51 (t, J=6.4, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.5H), 4.51 - 4.37 (m, 1.5H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 3H), 1.85 (ddd, J=10.3, 8.4, 5.1, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H) , 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 0.90 (dd, J=8.5, 2.5, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). Example 24: 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5 -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] (Compound 24)
[0275] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 2, mas usando o carbamato da Preparação 31 (4,6 g, 7,79 mmol), o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (3,32 g, 90%). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 602,22 (M+), Rt = 2,51 minutos 1H NMR (600 MHz, DMSO-dô): Mistura de rotâmeros, d = 9.73 - 9.31 (m, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.3, 2.0, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (dd, J=11.6, 6.1, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=10.4, 8.8, 7.9, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 0.5H), 3.29 (m, 0.5H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J=17.2, 6.0, 0.5H), 2.47 (dd, J=17.2, 9.0, 0.5H), 1.97 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 0.5H), 1.50 (m, 0.5H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 2H). [0275] Using a similar procedure to that described for Example 2, but using the carbamate from Preparation 31 (4.6 g, 7.79 mmol), the title compound was prepared as a white amorphous solid (3.32 g, 90 %). UPLC-MS Method 2: Ion mass 602.22 (M+), Rt = 2.51 minutes 1H NMR (600 MHz, DMSO-do): Mixture of rotamers, d = 9.73 - 9.31 (m, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.3, 2.0, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.34 ( dd, J=11.6, 6.1, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=10.4, 8.8, 7.9, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H) , 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 0.5H), 3.29 (m, 0.5H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 17.2, 6.0, 0.5H), 2.47 (dd, J=17.2, 9.0, 0.5H), 1.97 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 0.5H), 1.50 (m, 0.5H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 2H).
[0276] Os compostos dos seguintes exemplos tabulados (Tabela 2) da fórmula geral: foram preparados como uma matriz paralela usando o método descrito abaixo.[0276] The compounds of the following tabulated examples (Table 2) of the general formula: were prepared as a parallel array using the method described below.
[0277] Dicarbonato de di-terc-butila (0,426 g, 1,96 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do Exemplo 24 (0,59 g, 0,98 mmol) e N,N-dimetilpiridina (12 mg, 0,098 mmol) em diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h antes de ser diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (2 x 20 mL), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 25 mL) e, depois, secou sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e evaporou sob pressão reduzida para gerar um sólido amorfo. Este sólido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) e uma solução aquosa a carbonato de sódio a 10% (5 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 70 h. A mistura evaporou sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano (70 mL) e lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10% (2 x 25 mL), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 25 mL) e, depois, secou sobre sulfato de magnésio, foi filtrado e evaporou. A goma resultante foi purificada por cromatografia em coluna em sílica (120 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano (0% a 100%) para gerar o intermediário do carbamato. Este carbamato intermediário foi dissolvido em ácido clorídrico 4M em dioxano (5 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 0,5 h. Esta mistura foi concentrada, por evaporação sob pressão reduzida, em um pequeno volume. A mistura resultante foi filtrada para gerar o sal de amina intermediária como um sólido branco. Este sal de amina intermediária (0,015 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,15 mL) e o ácido apropriado (0,023 mmol) foi adicionado seguido por uma solução de N,N,N',N'-tetrametil- O- (1H-benzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de urônio (0,03 mmol) e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida (0,15 mL). As misturas resultantes foram agitadas em temperatura ambiente por 1 h e, em seguida, foram purificadas por hlpc de fase reversa preparativa usando um gradiente de acetronila em ácido fórmico aquoso a 0,1% (10% a 100%) para gerar o composto do título como sólidos amorfos.[0277] Di-tert-butyl dicarbonate (0.426 g, 1.96 mmol) was added to a solution of the compound of Example 24 (0.59 g, 0.98 mmol) and N,N-dimethylpyridine (12 mg, 0.098 mmol) in dichloromethane (5 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 h before being diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with 10% aqueous citric acid solution (2 x 20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 x 25 mL) and then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to generate an amorphous solid. This solid was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and a 10% aqueous sodium carbonate solution (5 mL) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 70 h. The mixture evaporated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with dichloromethane (70 mL) and washed with 10% aqueous citric acid solution (2 x 25 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 x 25 mL) and then , dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting gum was purified by column chromatography on silica (120 g) eluting with a gradient of ethyl acetate in heptane (0% to 100%) to generate the carbamate intermediate. This carbamate intermediate was dissolved in 4M hydrochloric acid in dioxane (5 mL) and stirred at room temperature for 0.5 h. This mixture was concentrated, by evaporation under reduced pressure, in a small volume. The resulting mixture was filtered to give the intermediate amine salt as a white solid. This intermediate amine salt (0.015 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (0.15 mL) and the appropriate acid (0.023 mmol) was added followed by a solution of N,N,N',N'-tetramethyl- Uronium O-(1H-benzotriazol-1-yl)hexafluorophosphate (0.03 mmol) and diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide (0.15 mL). The resulting mixtures were stirred at room temperature for 1 h and then purified by preparative reversed-phase HLPC using a gradient of acetronyl in 0.1% aqueous formic acid (10% to 100%) to generate the title compound. as amorphous solids.
[0278] Tabela 2 Método1 de UPLC-MS usado. 2 Composto 31: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), mistura de rotâmeros, d = 9.22 (d, J=8.7, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 7.7, 2H), 7.24 (d, J=8.1, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 4H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 5.06 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.7, 8.7, 5.4, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 5H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.7, 3H), 0.89 (dd, J=8.5, 2.4, 2H), 0.69 - 0.47 (m, 2H). 3 Composto 34: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros, d = 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7, 1H), 7.21 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (t, J=5.0, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 0H), 4.45 (td, J=8.4, 5.1, 1H), 4.20 (ddd, J=15.4, 8.8, 5.5, 2H), 3.92 - 3.41 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 - 1.38 (m, 5H), 1.16 (d, J=6.8, 3H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.62 (t, J=5.7, 2H). 4 O composto 37 pode ser cristalizado a partir de acetato de etilo seguido por pasta em heptano a 60 oC por 4 dias para gerar um sólido completamente cristalino Mpt 146 oC. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros, d = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). 5 Composto 42: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros, d = 8.88 (d, J=8.7, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.2, 2H), 7.11 - 6.79 (m, 4H), 5.47 (dd, J=6.2, 4.1, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 8.8, 5.4, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.01 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 2H), 0.73 - 0.51 (m, 2H). Exemplo 37 Método alternativo: 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2- [[(2R)tetra-hidrofurano-2-carbonil]amino]propóxi] benzoato de [(3S)-1- [(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil](composto 37) [0278] Table 2 UPLC-MS method1 used. 2 Compound 31: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), rotamer mixture, d = 9.22 (d, J=8.7, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 7.7, 2H), 7.24 (d, J =8.1, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 4H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 5.06 - 4.78 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.7, 8.7, 5.4, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 5H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 5H), 1.29 (d, J=6.7, 3H), 0.89 (dd, J =8.5, 2.4, 2H), 0.69 - 0.47 (m, 2H). 3 Compound 34: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mixture of rotamers, d = 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7, 1H), 7.21 (d, J=8.1, 2H) , 7.08 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (t, J=5.0, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 0H), 4.45 (td, J=8.4, 5.1, 1H ), 4.20 (ddd, J=15.4, 8.8, 5.5, 2H), 3.92 - 3.41 (m, 7H), 3.18 (s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 - 1.38 (m, 5H), 1.16 (d, J=6.8, 3H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.62 (t, J=5.7, 2H). 4 Compound 37 can be crystallized from ethyl acetate followed by slurry in heptane at 60°C for 4 days to generate a fully crystalline solid Mpt 146°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mixture of rotamers, d = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7 , 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td , J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). 5 Compound 42: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mixture of rotamers, d = 8.88 (d, J=8.7, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.2, 2H) , 7.11 - 6.79 (m, 4H), 5.47 (dd, J=6.2, 4.1, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 8.8 , 5.4, 1H), 3.92 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 5H), 2.01 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 2H), 0.73 - 0.51 (m, 2H). Example 37 Alternative method: 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- [[(2R)tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy] [(3S)-1- benzoate [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl](compound 37)
[0279] solução de lactona da Preparação 33 (7,38 g, 56,7 mmol) em diclorometano (250 mL) seguido por DMF catalítico (0,09 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h e, depois, evaporou pressão reduzida para gerar uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em tolueno (2 x 200 mL) e evaporou sob pressão reduzida, o processo foi repetido para remover o cloreto de oxalil excedente para gerar o intermediário cloreto de (3R)-5- oxotetra-hidrofurano-3-carbonila (8,4 g, 100%).[0279] lactone solution from Preparation 33 (7.38 g, 56.7 mmol) in dichloromethane (250 mL) followed by catalytic DMF (0.09 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and then evaporated under reduced pressure to generate a yellow gum. This gum was dissolved in toluene (2 x 200 mL) and evaporated under reduced pressure, the process was repeated to remove excess oxalyl chloride to generate the intermediate (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl chloride (8 .4 g, 100%).
[0280] O cloridrato (3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonila intermediário (8,4 g, 56,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e adicionado a uma solução resfriada com gelo de amina da Preparação 43 (20,0 g, 37,8 mmol) em diclorometano (400 mL) e 4-metilmorfolina (19,3 mL, 151 mmol). Esta mistura da reação foi agitada a 5 oC por 2,5 h antes de evaporar sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL) e foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 2M (3 x 100 mL), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 x 50 mL), salmoura saturada (50 mL) e secou sobre sulfato de magnésio, foi filtrado o filtrado evaporou sob pressão reduzida para gerar um sólido amorfo marrom (25 g). Este sólido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (250 g) eluindo com acetato de etila a 100%. O sólido cor de creme resultante foi recristalizado duas vezes do acetato de etila quente até um sólido cristalino branco (15,5 g). Este sólido foi suspenso em heptano e aquecido até 90 oC por 5 horas e depois foi filtrafo e secou até peso constante em vácuo a 7 mmHg e 80 oC para gerar o composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mistura de rotâmeros, d = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). Método 1 de UPLC-MS 1: Massa de íon 604,29 (M+), Rt = 0,755 min Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 604,29 (M+), Rt = 2,21 min Caracterização do Polimorfo F do composto 37[0280] The intermediate (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl hydrochloride (8.4 g, 56.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL) and added to an ice-cooled amine solution of Preparation 43 (20.0 g, 37.8 mmol) in dichloromethane (400 mL) and 4-methylmorpholine (19.3 mL, 151 mmol). This reaction mixture was stirred at 5 oC for 2.5 h before evaporating under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (300 mL) and washed with 2M aqueous citric acid solution (3 x 100 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1 x 50 mL), saturated brine (50 mL) and dried. over magnesium sulfate, it was filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure to give a brown amorphous solid (25 g). This solid was purified by column chromatography on silica gel (250 g) eluting with 100% ethyl acetate. The resulting cream-colored solid was recrystallized twice from hot ethyl acetate to a white crystalline solid (15.5 g). This solid was suspended in heptane and heated to 90°C for 5 hours and then filtered and dried to constant weight in vacuum at 7 mmHg and 80°C to give the title compound. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Mixture of rotamers, d = 7.84 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7 , 5.3, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 0.61 (td , J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). UPLC-MS Method 1: Ion mass 604.29 (M+), Rt = 0.755 min UPLC-MS Method 2: Ion mass 604.29 (M+), Rt = 2.21 min Characterization of Polymorph F of compound 37
[0281] O polimorfo F do composto 37 tem uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo um evento endotérmico com início a cerca de 144°C (± 2°C) e sem perda de peso associada ao processo de fusão; ver Figura 1.[0281] Polymorph F of compound 37 has a differential scanning calorimetry (DSC) curve comprising an endothermic event beginning at about 144°C (± 2°C) and no weight loss associated with the melting process; see Figure 1.
[0282] O polimorfo F do composto 37 tem um padrão XRPD essencialmente semelhante, como mostrado na Figura 2. O polimorfo F do composto 37 é caracterizado por um padrão XRPD que exibe um ou mais picos de reflexão em aproximadamente 2? = 6,3, 8,2, 14,8, 17,2, 17,4, 21,1 e/ou 21,3 (± 0,1 grau), respectivamente (primário em negrito). Cristalografia de raio X[0282] Polymorph F of compound 37 has an essentially similar XRPD pattern, as shown in Figure 2. Polymorph F of compound 37 is characterized by an XRPD pattern that exhibits one or more reflection peaks at approximately 2? = 6.3, 8.2, 14.8, 17.2, 17.4, 21.1 and/or 21.3 (± 0.1 degree), respectively (primary in bold). X-ray crystallography
[0283] O polimorfo F do composto 37 é caracterizado por ter parâmetros de um único cristal que são substancialmente os mesmos que os apresentados na Tabela 3. O polimorfo F do composto 37 possui uma estrutura obtida por cristalografia de raio X de cristal único (XRC) como mostrado em Figura 3Figura 3.[0283] Polymorph F of compound 37 is characterized by having single crystal parameters that are substantially the same as those presented in Table 3. Polymorph F of compound 37 has a structure obtained by single crystal X-ray crystallography (XRC ) as shown in Figure 3Figure 3.
[0284] Tabela 3. Os parâmetros de cristal da determinação da estrutura de um cristal único. [0284] Table 3. The crystal parameters of determining the structure of a single crystal.
[00285] O composto 37 é um enantiômero único, a configuração absoluta da molécula pode ser determinada pela análise da dispersão de raios- X anômala pelo cristal. As diferenças nas intensidades da dispersão anômala são então comparadas com as intensidades de dispersão calculadas para cada enantiômero. Essas intensidades medidas e calculadas podem então ser adequadas a um parâmetro, por exemplo, o fator Flack (veja Flack, HD; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Reporting and evaluating absolute-structure and absolute-configuration determinations, J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143). O fator Flack (parâmetro de estrutura absoluta), x(u) deve ser próximo de 0 se a configuração da estrutura resolvida estiver correta, dentro das flutuações estatísticas, geralmente |x|<2u ou x será próximo de 1 se o modelo inverso estiver correto. O fator Flack medido para a estrutura da forma F do composto 37 é mostrado na tabela 3 é 0,1 com uma incerteza padrão de 0,3. Esta estrutura contém 5 centros quirais localizados em C4, C6, C8, C25 e C31, que foram designados como configuração R, S, R, S e R, respectivamente. Isso é consistente com a configuração proposta da molécula. Coordenar o polimorfo F dos dados do composto 37. Exemplo 59: N-[(3R)-1 [(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida (Composto 59) [00285] Compound 37 is a single enantiomer, the absolute configuration of the molecule can be determined by analyzing the anomalous X-ray scattering by the crystal. The differences in anomalous scattering intensities are then compared with the scattering intensities calculated for each enantiomer. These measured and calculated intensities can then be fitted to a parameter, for example, the Flack factor (see Flack, HD; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, HD; Bernardinelli, G. Reporting and evaluating absolute -structure and absolute-configuration determinations, J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143). The Flack factor (absolute structure parameter), x(u) should be close to 0 if the resolved structure configuration is correct, within statistical fluctuations, generally |x|<2u or x will be close to 1 if the inverse model is correct. The Flack factor measured for the F-form structure of compound 37 shown in Table 3 is 0.1 with a standard uncertainty of 0.3. This structure contains 5 chiral centers located at C4, C6, C8, C25 and C31, which were designated as R, S, R, S and R configuration, respectively. This is consistent with the proposed configuration of the molecule. Coordinate polymorph F from compound 37 data. Example 59: N-[(3R)-1 [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2 -[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 59)
[0286] O hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'- tetrametilurônio (15 mg, 0,038 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido daPreparação 33 (6 mg, 0,039 mmol), a amina da Preparação 17 (9 mg, 0,019 mmol) e trietilamina (20 µL, 0,095 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL). A reação foi agitada por 0,25 h em temperatura ambiente e purificada por hplc preparativa de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em solução aquosa de bicarbonato de amônio a 50 mM (5% a 95%) para gerar o composto do título como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,30 minutos Exemplo 60: N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida (Composto 60) [0286] O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (15 mg, 0.038 mmol) was added to a solution of the acid from Preparation 33 (6 mg, 0.039 mmol ), the amine from Preparation 17 (9 mg, 0.019 mmol) and triethylamine (20 µL, 0.095 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.5 mL). The reaction was stirred for 0.25 h at room temperature and purified by reversed-phase preparative HPLC using a gradient of acetonitrile in 50 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (5% to 95%) to generate the title compound as a amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.30 minutes Example 60: N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] -3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 60)
[0287] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 59, mas usando o ácido da Preparação 34, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,30 minutos Exemplo 61: N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carbonil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida (Composto 61) [0287] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using the acid from Preparation 34, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.30 minutes Example 61: N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl] -3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 61)
[0288] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 59, mas usando ácido (2R)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico ao invés do ácido da Preparação 33, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,29 minutos Exemplo 62: N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carbonil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida (Composto 62) [0288] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using (2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of the acid of Preparation 33, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.29 minutes Example 62: N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl] -3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 62)
[0289] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 59, mas usando ácido (2S)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico ao invés do ácido da Preparação 33, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,29 minutos Exemplo 63: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil]- 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2- carboxamida (Composto 63) [0289] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using (2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of the acid from Preparation 33, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.29 minutes Example 63: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] -3-piperidyl]- 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 63)
[0290] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 59, mas usando o ácido da Preparação 34 e a amina da Preparação 16, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,30 minutos Exemplo 64: N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carbonil]-3-piperidil]- 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2- carboxamida (Composto 64) [0290] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using the acid from Preparation 34 and the amine from Preparation 16, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.30 minutes Example 64: N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl] -3-piperidyl]- 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 64)
[0291] Usando um procedimento semelhante ao descrito parr Exemplo 59, mas usando ácido (2S)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico e a amina da Preparation 16, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,22 (M+), Rt = 2,29 minutos Exemplo 65: N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]pirrolidin-3- il]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2- carboxamida (Composto 65) [0291] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using (2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid and the amine from Preparation 16, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.22 (M+), Rt = 2.29 minutes Example 65: N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl] pyrrolidin-3-yl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 65)
[0292] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 2, mas usando o carbamato da Preparação 32 em vez do da Preparação 25, via amina intermediária 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2- [(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 562,20 (M+), Rt = 2,21 min Exemplo 66: 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3- carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida (Composto 66) [0292] Using a similar procedure to that described for Example 2, but using the carbamate from Preparation 32 instead of that from Preparation 25, via intermediate amine 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2- [ (2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridine-2-carboxamide, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 562.20 (M+), Rt = 2.21 min Example 66: 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2.2 ,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide (Compound 66)
[0293] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 59, mas usando a amina da Preparação 21 em vez daquela da Preparação 17, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS 2: Íon de massa 590,24 (M+), Rt = 2,38 min Exemplo 67: 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofurano-3- carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida (Composto 67) [0293] Using a similar procedure to that described for Example 59, but using the amine from Preparation 21 instead of that from Preparation 17, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 590.24 (M+), Rt = 2.38 min Example 67: 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2, 2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide (Compound 67)
[0294] Usando um procedimento semelhante ao descrito para Exemplo 2, mas usando o carbamato da Preparação 24 em vez do da Preparação 25, para preparar amina intermediária 5-[(1R,2S)-1-(4- bromofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propóxi]-N-[(3S)- piperidil]piridina-2-carboxamida, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 640,11 (M+), Rt = 2,34 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) mixture of rotamers, d = 9.57 (d, J=8.5, 1H), 8.49 (dd, J=25.5, 8.4, 1H), 8.26 (dd, J=10.3, 2.9, 1H), 7.91 (dd, J=14.8, 8.7, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (ddd, J=10.5, 8.8, 2.9, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.46 (dd, J=9.5, 6.2, 1H), 4.61 (t, J=8.5, 0.55H), 4.45 (dd, J=8.8, 8.0, 0.45H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.54 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (dddd, J=27.2, 17.8, 13.0, 5.5, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 0H), 1.54 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.8, 1.6, 3H). Exemplo 68: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]- 5-[(1R,2S)-1-(4-fenilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida (Composto 68) [0294] Using a similar procedure to that described for Example 2, but using the carbamate from Preparation 24 instead of that from Preparation 25, to prepare intermediate amine 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 640.11 (M+), Rt = 2.34 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) mixture of rotamers, d = 9.57 (d, J=8.5, 1H), 8.49 (dd, J=25.5, 8.4, 1H), 8.26 (dd, J=10.3, 2.9, 1H), 7.91 (dd, J=14.8, 8.7, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.42 ( ddd, J=10.5, 8.8, 2.9, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.46 (dd, J=9.5, 6.2, 1H), 4.61 (t, J=8.5, 0.55H), 4.45 (dd , J=8.8, 8.0, 0.45H), 4.34 - 4.10 (m, 3H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.54 (m, 3H), 1.83 (s , 1H), 1.70 (dddd, J=27.2, 17.8, 13.0, 5.5, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 0H), 1.54 - 1.34 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.8, 1.6, 3H ). Example 68: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(4-phenylphenyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 68)
[0295] [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (1,7 mg, 0,002 mmol) foi adicionado a uma solução do brometo da Preparação 24 (24 mg, 0,0413 mmol), ácido fenil-borônico (5,5 mg, 0,045 mmol) e carbonato de sódio aquoso (2M, 50 µL, 0,1 mmol) em tolueno: etanol 4: 1 (250 µL). Depois de lavar o frasco com argônio, ele foi vedado e a reação foi aquecida a 90°C por 2 h. A reação foi deixada para resfriar e foi diluída com acetato de etil (50 mL) e lavada com solução de ácido cítrico a 10% (2 x 20 mL). A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporou sob pressão reduzida. O carbamato intermediário resultante foi submetido a um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2 para gerar o composto titular como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 638,24 (M+), Rt = 2,43 min Exemplo 69: N-[(3S)-1- [(3R)-5-oxotetrahidrofurano-3-carbonil]-3- piperidil]-4-[(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida (Composto 69) [0295] [1,1'-Bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (II) (1.7 mg, 0.002 mmol) was added to a solution of the bromide from Preparation 24 (24 mg, 0.0413 mmol), phenyl acid -boronic acid (5.5 mg, 0.045 mmol) and aqueous sodium carbonate (2M, 50 µL, 0.1 mmol) in toluene:ethanol 4:1 (250 µL). After washing the flask with argon, it was sealed and the reaction was heated to 90°C for 2 h. The reaction was allowed to cool and was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with 10% citric acid solution (2 x 20 mL). The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The resulting carbamate intermediate was subjected to a procedure similar to that described in Example 2 to generate the title compound as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 638.24 (M+), Rt = 2.43 min Example 69: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3 - piperidyl]-4-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide (Compound 69)
[0296] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando o carbamato da Preparação 38 em vez de aquele da Preparação 25 para preparar a amina intermediária N-[(3S)-3-piperidil]-4- [(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 575,22 (M+), Rt = 2,30 minutos Exemplo 70: 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofurano-3-carbonil]-3-piperidil] (Composto 70) [0296] Using a procedure similar to that described in Example 2, but using the carbamate from Preparation 38 instead of that from Preparation 25 to prepare the amine intermediate N-[(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 575.22 (M+), Rt = 2.30 minutes Example 70: 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2.2 [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] ,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate (Compound 70)
[0297] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando o carbamato da Preparação 39 em vez de aquele da Preparação 25 para preparar a amina intermediária [(3S)-3-piperidil]-4- [(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoato de , o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 576,21 (M+), Rt = 2,45 minutos Exemplo 71: N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Composto 71) [0297] Using a procedure similar to that described in Example 2, but using the carbamate from Preparation 39 instead of that from Preparation 25 to prepare the amine intermediate [(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R, 2S) -1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 576.21 (M+), Rt = 2.45 minutes Example 71: N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl ]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 71)
[0298] Uma solução de trietilamina (0,420 mL, 3,0 mmol) e (4S)-4- amino-tetrahidrofurano-2-ona (206 mg, 1,5 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de trifosgeno (200 mg, 0,675 mmol) em diclorometano (5 mL) arrefecida até 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e depois filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etil (10 mL) e agitado por 0,2 h antes da filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o isocianato intermediário bruto. Esta (4S)-4- isocianatotetra-hidrofuran-2-ona bruta (14 mg, 0,053 mmol) foi adicionada a uma solução da amina da Preparação 16 (10 mg, 0,0215 mmol) e trietilamina (7,5 µL, 0,053 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,3 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,3 h. A mistura de reação bruta foi purificada por hplc de fase reversa utilizando um gradiente de acetonitril em solução aquosa de 50 mM de bicarbonato de amônio (5% a 95%) para gerar o composto titular como um sólido amorfo (8 mg, 63%). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 591,23 (M+), Rt = 2,26 min Exemplo 72: N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3- piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida (Composto 72) [0298] A solution of triethylamine (0.420 mL, 3.0 mmol) and (4S)-4-amino-tetrahydrofuran-2-one (206 mg, 1.5 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added dropwise to a solution of triphosgene (200 mg, 0.675 mmol) in dichloromethane (5 mL) cooled to 0 oC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and stirred for 0.2 h before filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure to generate the crude intermediate isocyanate. This crude (4S)-4-isocyanatotetrahydrofuran-2-one (14 mg, 0.053 mmol) was added to a solution of the amine from Preparation 16 (10 mg, 0.0215 mmol) and triethylamine (7.5 µL, 0.053 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.3 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.3 h. The crude reaction mixture was purified by reversed-phase HPLC using a gradient of acetonitrile in 50 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (5% to 95%) to generate the title compound as an amorphous solid (8 mg, 63%) . UPLC-MS Method 2: Ion mass 591.23 (M+), Rt = 2.26 min Example 72: N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl ]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 72)
[0299] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 71, mas utilizando (4R)-4-amino-tetrahidrofuran-2-ona em vez de (4S)-4-amino-tetrahidrofuran-2-ona, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 591,23 (M+), Rt = 2,26 min Exemplo 73: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-2-oxotetrahidrofuran-3-il] (Composto 73) [0299] Using a similar procedure to that described in Example 71, but using (4R)-4-amino-tetrahydrofuran-2-one instead of (4S)-4-amino-tetrahydrofuran-2-one, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 591.23 (M+), Rt = 2.26 min Example 73: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl) [(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate (Compound 73)
[0300] Uma solução de piridina (0,192 mL, 2,4 mmol) e trifosgeno (267 mg, 0,9 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano-2-ona (204 mg, 2 mmol) em diclorometano (5 mL) arrefecida até 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etil (10 mL) e agitado por 0,2 h antes da filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o cloreto de carbono intermediário bruto. Este cloreto de carbono de [(3S)-2- oxotetra-hidrofuran-3-il] bruto (11 mg, 0,064 mmol) foi adicionado a uma solução da amina da Preparação 16 (12 mg, 0,026 mmol) e trietilamina (11 ?L, 0,078 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,3 hora. A mistura de reação bruta foi purificada por hplc de fase reversa utilizando um gradiente de acetonitril em solução aquosa de 50 mM bicarbonato de amônio (5% a 95%) para gerar o composto titular como um sólido amorfo (10 mg, 52%). Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 592,21 (M+), Rt = 2,39 minutos Exemplo 74: (3R)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-2-oxotetrahidrofuran-3-il] (Composto 74) [0300] A solution of pyridine (0.192 mL, 2.4 mmol) and triphosgene (267 mg, 0.9 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise to a solution of (3S)-3-hydroxy- tetrahydrofuran-2-one (204 mg, 2 mmol) in dichloromethane (5 mL) cooled to 0 oC. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and stirred for 0.2 h before filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure to generate the crude intermediate carbon chloride. This crude [(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] carbon chloride (11 mg, 0.064 mmol) was added to a solution of the amine from Preparation 16 (12 mg, 0.026 mmol) and triethylamine (11 ? L, 0.078 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.5 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.3 hour. The crude reaction mixture was purified by reversed-phase HPLC using a gradient of acetonitrile in aqueous solution of 50 mM ammonium bicarbonate (5% to 95%) to generate the title compound as an amorphous solid (10 mg, 52%). UPLC-MS Method 2: Ion mass 592.21 (M+), Rt = 2.39 minutes Example 74: (3R)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl) [(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate (Compound 74)
[0301] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 73, mas utilizando (3R)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona em vez de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 592,21 (M+), Rt = 2,39 minutos Exemplo 75: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il] (Composto 75) [0301] Using a similar procedure to that described in Example 73, but using (3R)-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one instead of (3S)-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 592.21 (M+), Rt = 2.39 minutes Example 75: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl) [(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate (Compound 75)
[0302] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 73, mas utilizando (4S)-4-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona em vez de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 592,21 (M+), Rt = 2,37 minutos 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.34 (d, J=8.0, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 5.24 (d, J=6.3, 1H), 4.48 (dd, J=10.7, 4.6, 1H), 4.27 (dd, J=13.5, 8.6, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.44 (d, J=11.2, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). Exemplo 76: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(34)-5-oxotetrahidrofuran-3-il] (Composto 76) [0302] Using a similar procedure to that described in Example 73, but using (4S)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one instead of (3S)-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 592.21 (M+), Rt = 2.37 minutes 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.34 (d, J=8.0, 1H), 8.23 (d, J=2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.15 (d, J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 5.24 (d, J=6.3, 1H), 4.48 (dd, J=10.7, 4.6, 1H), 4.27 (dd, J=13.5, 8.6, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.64 (s, 2H) , 1.44 (d, J=11.2, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). Example 76: (3S)-3-[[5-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl] [(34)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] amino]piperidine-1-carboxylate (Compound 76)
[0303] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 73, mas utilizando (4R)-4-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona em vez de (3S)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-ona, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 592,21 (M+), Rt = 2,37 minutos Exemplo 77: 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[3S)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil] (Composto 77) [0303] Using a similar procedure to that described in Example 73, but using (4R)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one instead of (3S)-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 592.21 (M+), Rt = 2.37 minutes Example 77: 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R) [(3S)-1-[3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate (Compound 77)
[0304] Adicionou-se EDAC (253 mg, 1,32 mmol) a uma solução da amina da Preparação 43 (500 mg, 0,94 mmol), o ácido da Preparação 34 (147 mg, 1,13 mmol) e Oxyma® (etil-2-ciano-2-hidroxiimino-acetato) (53 mg, 0,37 mmol) em acetato de etil (5 mL). Adicionou-se trietilamina (0,32 mL, 2,2681 mmol) à mistura resultante e tal mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas.[0304] EDAC (253 mg, 1.32 mmol) was added to a solution of the amine from Preparation 43 (500 mg, 0.94 mmol), the acid from Preparation 34 (147 mg, 1.13 mmol) and Oxyma ® (ethyl-2-cyano-2-hydroxyimino-acetate) (53 mg, 0.37 mmol) in ethyl acetate (5 mL). Triethylamine (0.32 mL, 2.2681 mmol) was added to the resulting mixture and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
[0305] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etil (20 mL) e foi lavado com 1M de ácido clorídrico aquoso (2x 10 mL), seguido por hidrocarbonato de sódio aquoso saturado (1x 10 mL). A solução de acetato de etil foi evaporada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido amorfo branco (0,54 g, 95%). Método 1 de UPLC-MS: Íon de massa 604,29 (MH+), Rt = 0,764 min Exemplo 78: 4-[(1R, 2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)tetrahidrofurano-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetra-hidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil] (Composto 78) [0305] The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (20 mL) and washed with 1M aqueous hydrochloric acid (2x 10 mL), followed by saturated aqueous sodium hydrocarbonate (1x 10 mL). The ethyl acetate solution was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white amorphous solid (0.54 g, 95%). UPLC-MS Method 1: Ion mass 604.29 (MH+), Rt = 0.764 min Example 78: 4-[(1R, 2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)tetrahydrofuran- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate (Compound 78)
[0306] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 77, mas utilizando a amina da Preparação 44 em vez daquela da Preparação 33, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: Íon de massa 604,29 (MH+), Rt = 0,775 min Exemplo 79: 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil] (Composto 79) [0306] Using a similar procedure to that described in Example 77, but using the amine from Preparation 44 instead of that from Preparation 33, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: Ion mass 604.29 (MH+), Rt = 0.775 min Example 79: 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate (Compound 79)
[0307] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito do Exemplo 77, mas utilizando a amina da Preparação 44, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo. Método 2 de UPLC-MS: íon de massa 604,29 (MH+), Rt = 0,774 min Exemplo 80: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetra-hidrofurano-3-carbonil]-3- piperidil]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propóxi]piridina-2-carboxamida (Composto 80) [0307] Using a similar procedure to that described in Example 77, but using the amine from Preparation 44, the title compound was prepared as an amorphous solid. UPLC-MS Method 2: ion mass 604.29 (MH+), Rt = 0.774 min Example 80: N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3 - piperidyl]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 80)
[0308] Usando um procedimento semelhate ao descrito para o Exemplo 77, mas usando a amina da Preparação 53, o comporsto do título foi preparado como um sólido amorfo (35 mg, 29%). 1H NMR (DMSO, 400MHz): d = 9.11 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 99.6%; RT = 2,7 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, 0,05% FA em água com ACN) e HPLC quiral ~ 96,9% MÉTODO SFC: Volume de injeção: 10, solvente: 0,5% DEA em metanol, coluna: Chiralpak LuxCellulose-2 (4,6*250)mm, 5u, Temperatura de coluna: 30, Fluxo: 4, Pressão: 100, RT: 2,9 min. Exemplo 81: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]- 5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida (Composto 81) [0308] Using a similar procedure to that described for Example 77, but using the amine from Preparation 53, the title compound was prepared as an amorphous solid (35 mg, 29%). 1H NMR (DMSO, 400MHz): d = 9.11 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H ), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 99.6%; RT = 2.7 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% FA in water with ACN) and chiral HPLC ~ 96.9% SFC METHOD: Injection volume: 10, solvent: 0.5% DEA in methanol, column: Chiralpak LuxCellulose-2 (4.6*250)mm, 5u, Column temperature: 30, Flow: 4, Pressure: 100, RT: 2.9 min. Example 81: N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]- 5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide (Compound 81)
[0309] Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 77, , mas utilizando a amina da Preparação 53 e o ácido da Preparação 33, o composto titular foi preparado como um sólido amorfo (35 mg, 29%). 1H NMR (DMSO, 400MHz): d = 9.11 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M+H]+ ; 98%; RT = 3,11 min (coluna KINETEX-1.7u XB-C18, 0,05% FA em água com ACN) e HPLC quiral ~ 93% MÉTODO SFC: Volume de injeção: 10, solvente: DEA 0,5% em metanol, coluna: Chiralpak LuxCellulose-2 (4,6*250)mm, 5u, Temperatura de coluna: 30, Fluxo: 4, Pressão: 100, RT: 2,67 min.[0309] Using a similar procedure to that described in Example 77, but using the amine from Preparation 53 and the acid from Preparation 33, the title compound was prepared as an amorphous solid (35 mg, 29%). 1H NMR (DMSO, 400MHz): d = 9.11 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.50 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 [M +H]+ ; 98%; RT = 3.11 min (KINETEX-1.7u XB-C18 column, 0.05% FA in water with ACN) and chiral HPLC ~ 93% SFC METHOD: Injection volume: 10, solvent: 0.5% DEA in methanol , column: Chiralpak LuxCellulose-2 (4.6*250)mm, 5u, Column temperature: 30, Flow: 4, Pressure: 100, RT: 2.67 min.
[0310] A ligação GR foi medida pelo uso de um kit comercial (A- 15897, Life Technologies) com uma leitura de polarização de fluorescência. A proteína receptora recombinante completa de 4nM foi incubada com concentrações crescentes de ligante GR, 2,5nM de marcador marcado fluorescentemente (Fluormone GS1, Kd = 0,75 nM +/- 0,25 nM) e peptídeo estabilizador de 100 uM por 2 horas à temperatura ambiente. Os compostos de teste foram diluídos em DMSO em sete ordens de grandeza, diluídos adicionalmente em tampão de ensaio e distribuídos em placas de 384 poços. O limite de sensibilidade deste ensaio foi de 2-4 nM. O deslocamento do marcador por dexametasona a 10 µM foi utilizado para definir a janela de ensaio.[0310] GR binding was measured using a commercial kit (A-15897, Life Technologies) with a fluorescence polarization readout. The 4nM full-length recombinant receptor protein was incubated with increasing concentrations of GR ligand, 2.5nM fluorescently labeled tracer (Fluormone GS1, Kd = 0.75nM +/- 0.25nM) and 100uM stabilizing peptide for 2 hours at room temperature. Test compounds were diluted in DMSO by seven orders of magnitude, further diluted in assay buffer, and distributed into 384-well plates. The sensitivity limit of this assay was 2-4 nM. Label displacement by 10 µM dexamethasone was used to define the assay window.
[0311] Os dados foram processados por ajuste de curva sigmoidal.[0311] The data was processed by sigmoidal curve fitting.
[0312] IC50 Absoluto (Abs) e Emax foram determinados a partir dos ajustes de curva.[0312] Absolute IC50 (Abs) and Emax were determined from the curve fits.
[0313] O ensaio de ligação ao receptor de glucocorticoide de IC50 Abs varia [0313] IC50 Abs Glucocorticoid Receptor Binding Assay Varies
[0314] As PBMCs foram isoladas de revestimentos buffy frescos por centrifugação de densidade utilizando tubos de linfoprep (Medinor AB, cat no 1019818). As PBMC isoladas foram lavadas em meio de ensaio (RPMI1640 com HEPES 25 mM, 1% de caneta/estreptococo, 200 mM de L de glutamina e 10% de soro de vitelo fetal). As PBMCs excedentes foram congeladas em meio contendo 10% de soro de vitelo fetal extra e 5% de DMSO. No dia do ensaio, as células frescas ou as células criopreservadas após a descongelação foram lavadas em meio isento de soro (RPMI1640 com HEPES 25 mM, 1% de caneta/estreptococo, 200 mM L de glutamina e 0,5% de albumina de soro humano) e contados, para determinar a fração de células vivas (geralmente> 95%).[0314] PBMCs were isolated from fresh buffy coats by density centrifugation using lymphoprep tubes (Medinor AB, cat no. 1019818). Isolated PBMC were washed in assay medium (RPMI1640 with 25 mM HEPES, 1% pen/strep, 200 mM L glutamine and 10% fetal calf serum). Surplus PBMCs were frozen in medium containing 10% extra fetal calf serum and 5% DMSO. On the day of the assay, fresh cells or cells cryopreserved after thawing were washed in serum-free medium (RPMI1640 with 25 mM HEPES, 1% pen/strep, 200 mM L glutamine and 0.5% serum albumin). human) and counted, to determine the fraction of living cells (generally > 95%).
[0315] Os compostos de teste foram diluídos em DMSO em sete ordens de grandeza, diluídos em meio isento de soro e distribuídos em poços de placas de cultura de tecidos de 384 poços. O LPS foi adicionado a uma concentração final de 1 µg/ml nas células. Imediatamente depois, os compostos de teste titulados foram adicionados e incubados por 18 horas a 37 oC[0315] Test compounds were diluted in DMSO by seven orders of magnitude, diluted in serum-free medium and distributed into wells of 384-well tissue culture plates. LPS was added to a final concentration of 1 µg/ml into the cells. Immediately afterwards, the titled test compounds were added and incubated for 18 hours at 37 oC.
[0316] O nível de TNF-a no sobrenadante da cultura foi quantificado por AlphaLISA (Perkin Elmer). 2-(3,5-dicloro-4-piridinil)-1-(7- metoxispiro[1,3-benzodioxole-2,1'-ciclopentan]- 4- il)-etanona (CAS 18540634-2) a 100 x IC50 foi utilizado para definir a janela de ensaio.[0316] The level of TNF-a in the culture supernatant was quantified by AlphaLISA (Perkin Elmer). 2-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentan]-4-yl)-ethanone (CAS 18540634-2) at 100 x IC50 was used to define the assay window.
[0317] Os dados foram processados por ajuste de curva sigmoidal. EC50 e Emax foram determinados a partir dos ajustes de curva.[0317] The data was processed by sigmoidal curve fitting. EC50 and Emax were determined from curve fits.
[0318] Inibição de liberação de TNF alfa; EC50 varia de [0318] Inhibition of TNF alpha release; EC50 varies from
[0319] As incubações dos compostos de teste em DMSO, diluídos com tampão de fosfato, pH 7,4 a 0,5 µM foram realizadas com microssomos de fígado humano (0,5 mg/mL). A porcentagem de solvente orgânico nas incubações foi de 1%. A suspensão microssomal de fígado humano em tampão de fosfato foi misturada com NADPH (1 mM) e preaquecida a 37°C antes do composto de teste ser adicionado. As alíquotas foram tomadas em 0, 5, 10, 20 e 30 minutos e as reações foram concluídas por adição de metanol contendo o padrão interno analítico (IS).[0319] Incubations of test compounds in DMSO, diluted with phosphate buffer, pH 7.4 at 0.5 µM were carried out with human liver microsomes (0.5 mg/mL). The percentage of organic solvent in the incubations was 1%. The human liver microsomal suspension in phosphate buffer was mixed with NADPH (1 mM) and preheated to 37°C before the test compound was added. Aliquots were taken at 0, 5, 10, 20 and 30 minutes and reactions were completed by addition of methanol containing the analytical internal standard (IS).
[0320] Os resultados foram expressos como depuração aparente (Clapp) (mL/min/kg) e razão de extração hepática (Eh) (%) calculada a partir da constante de taxa (k) (min-1) de depleção de compostos de teste. mostrados na Tabela 4.[0320] The results were expressed as apparent clearance (Clapp) (mL/min/kg) and hepatic extraction ratio (Eh) (%) calculated from the rate constant (k) (min-1) of compound depletion of test. shown in Table 4.
[0321] As incubações de compostos de teste em DMSO, diluídas com tampão de fosfato, pH 7,4, a 0,1 uM foram realizadas com sangue total humano estabilizado com heparina de sódio fresca. A porcentagem de solvente orgânico nas incubações foi de 1%. As incubações foram realizadas a 37°C com alíquotas tomadas em 0, 15, 30, 60 e 120 minutos, e as reações foram concluídas por adição de acetonitril contendo padrão interno analítico (IS). Foi determinada a depleção do composto de teste, utilizando um método LC/MS/MS específico do composto.[0321] Incubations of test compounds in DMSO, diluted with phosphate buffer, pH 7.4, at 0.1 uM were carried out with human whole blood stabilized with fresh sodium heparin. The percentage of organic solvent in the incubations was 1%. Incubations were carried out at 37°C with aliquots taken at 0, 15, 30, 60 and 120 minutes, and reactions were completed by addition of acetonitrile containing analytical internal standard (IS). Depletion of the test compound was determined using a compound-specific LC/MS/MS method.
[0322] Os resultados foram expressos como meia-vida (T/) em minutos calculados a partir da constante de taxa (k) (min-1) de depleção de compostos de teste.[0322] The results were expressed as half-life (T/) in minutes calculated from the rate constant (k) (min-1) of depletion of test compounds.
[0323] Alguns compostos da presente invenção foram testados no ensaio de estabilidade de sangue total humano.[0323] Some compounds of the present invention were tested in the human whole blood stability assay.
[0324] As incubações de compostos de teste em DMSO, diluídas com meio de crescimento (meio EpiLife de queratinócitos, Cascade Biologics Cat. No. M-EPI-500-CA, sem suplementos de crescimento ou antibióticos), pH ~ 7,4, a 1 uM foram realizadas com queratinócitos humanos revestidos. A porcentagem de solvente orgânico nas incubações foi de 0,01%. As incubações foram realizadas a 37°C com alíquotas tomadas em 0, 1, 3, 6 horas, e as reações foram concluídas por adição de acetonitril contendo padrão interno analítico (IS).[0324] Incubations of test compounds in DMSO, diluted with growth medium (EpiLife keratinocyte medium, Cascade Biologics Cat. No. M-EPI-500-CA, without growth supplements or antibiotics), pH ~ 7.4 , at 1 uM were performed with coated human keratinocytes. The percentage of organic solvent in the incubations was 0.01%. Incubations were performed at 37°C with aliquots taken at 0, 1, 3, 6 hours, and reactions were completed by addition of acetonitrile containing analytical internal standard (IS).
[0325] Os resultados foram expressos como meia-vida (T/) em minutos calculados a partir da constante de taxa (k) observada (min-1) de depleção de compostos de teste.[0325] The results were expressed as half-life (T/) in minutes calculated from the observed rate constant (k) (min-1) of depletion of test compounds.
[0326] Alguns compostos da presente invenção foram testados no ensaio de estabilidade de queratinócitos.[0326] Some compounds of the present invention were tested in the keratinocyte stability assay.
[0327] Tabela 4 São apresentadas a seguir modalidades adicionais da invenção:[0327] Table 4 Additional embodiments of the invention are presented below:
[0328] Modalidade 1. Um composto de acordo com a fórmula (I) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil, em que o referido heteroaril de 5 e 6 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil (4-6) membros e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1-C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, em que o referido de fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R5 é selecionado dentre halogênio, ciano, (C1-C6)alquil, (C3- C6)cicloalquil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcoxi, hidroxi(C1-C6)alquil, fenil, heteroaril de 5 membros, heteroaril de 6 membros e -S(O)2Ra, em que Ra representa (C1-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, em que Rb representa halogênio, (C1-C4)alquil ou halo(C1-C4)alquil; X2 é selecionado a partir de CH e N; Y é selecionado dentre-NH- e-O-; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; L representa uma ligação,-O-,-NH- or-N(Rc)-, em que Rc representa (C1-C4)alquil; ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0328] Embodiment 1. A compound according to formula (I) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (4-6) membered heterocycloalkyl and phenyl, wherein said heteroaryl of 5 and 6 members, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl (4-6) members and phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4)alkyl, (C1-C4 )alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; R5 is selected from halogen, cyano, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy(C1-C6) )alkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and -S(O)2Ra, where Ra represents (C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, where Rb represents halogen, (C1-C4)alkyl or halo(C1-C4)alkyl; X2 is selected from CH and N; Y is selected from -NH- and O-; m is 0 or 1; n is 0 or 1; L represents a bond,-O-,-NH- or-N(Rc)-, where Rc represents (C1-C4)alkyl; or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0329] Modalidade 2. O composto de acordo com a modalidade 1 de fórmula geral (Ia). em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0329] Modality 2. The compound according to modality 1 of general formula (Ia). wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0330] Modalidade 3. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 2 de fórmula geral (Ib) em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.[0330] Modality 3. The compound according to any of modalities 1 to 2 of general formula (Ib) wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0331] Modalidade 4. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3 de fórmula geral (Ic) em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.[0331] Modality 4. The compound according to any one of modalities 1 to 3 of general formula (Ic) wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0332] Modalidade 5. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3 de fórmula geral (Id) em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.[0332] Modality 5. The compound according to any one of modalities 1 to 3 of general formula (Id) wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0333] Modalidade 6. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5 de fórmula geral (Ie). em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.[0333] Modality 6. The compound according to any one of modalities 1 to 5 of general formula (Ie). wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0334] Modalidade 7. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6 de fórmula geral (Ih), em que R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n e L são como indicados na modalidade 1, ou seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.[0334] Modality 7. The compound according to any one of modalities 1 to 6 of general formula (Ih), wherein R1, R2, R3, R4, R5,X1,X2, Y, L, m, n and L are as indicated in embodiment 1, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0335] Modalidade 8. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em heteroaril de 5 membros, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e heterocicloalquil em metamorfose (4-6), em que o referido heteroaril de 5 membros, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e heterocicloalquil com 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, halogênio e hidroxil.[0335] Embodiment 8. The compound according to any one of embodiments 1 to 7, wherein R1 is selected from the group consisting of 5-membered heteroaryl, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and heterocycloalkyl in metamorphosis (4-6), wherein said 5-membered heteroaryl, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from ( C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogen and hydroxyl.
[0336] Modalidade 9. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7 em que R1 é heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[0336] Embodiment 9. The compound according to any one of embodiments 1 to 7 wherein R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[0337] Modalidade 10. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7 em que R1 é (C1-C6) alquil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[0337] Embodiment 10. The compound according to any one of embodiments 1 to 7 wherein R1 is (C1-C6) alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4) alkyl, (C1-C4 ) alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[0338] Modalidade 11. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R1 é heterocicloalquil de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C4) alquil, (C1-C4) alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é metil; R3 é fenil em que o referido fenil é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R5; R4 é hidrogênio e X2 é CH.[0338] Embodiment 11. The compound according to any one of embodiments 1 to 7, wherein R1 is 4 to 6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4) alkyl, (C1 -C4) alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is methyl; R3 is phenyl wherein said phenyl is substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is hydrogen and X2 is CH.
[0339] Modalidade 12. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, em que R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em imidazolil, tiadiazolil, tiazolil, oxadiazolil, pirazolil, tetrahidrofuranil, triazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil e ciclobutil, em que os referidos imidazolil, tiadiazolil, tiazolil, oxadiazolil, pirazolil, tetrahidrofuranil, triazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil e ciclobutil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metil, metoxil, hidroxil e fluoro.[0339] Embodiment 12. The compound according to any one of embodiments 1 to 7, wherein R1 is selected from the group consisting of imidazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl and cyclobutyl, wherein said imidazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl and cyclobutyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from methyl, methoxyl, hydroxyl and fluoro.
[0340] Modalidade 13. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 8, em que R2 é (C1-C3) alquil.[0340] Embodiment 13. The compound according to any one of embodiments 1 to 8, wherein R2 is (C1-C3) alkyl.
[0341] Modalidade 14. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que R2 é metil.[0341] Embodiment 14. The compound according to any one of embodiments 1 to 13, wherein R2 is methyl.
[0342] Modalidade 15. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que R3 é fenil, que é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R5.[0342] Embodiment 15. The compound according to any one of embodiments 1 to 14, wherein R3 is phenyl, which is substituted with one or more substituents independently selected from R5.
[0343] Modalidade 16. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que R3 é fenil, que é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e fenil.[0343] Embodiment 16. The compound according to any one of embodiments 1 to 15, wherein R3 is phenyl, which is substituted with one or more independently selected halogen substituents, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and phenyl.
[0344] Modalidade 17. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 16, em que R5 é selecionado de halogênio, (C1-C6) alquil, (C3-C6) cicloalquil e fenil.[0344] Embodiment 17. The compound according to any one of embodiments 1 to 16, wherein R5 is selected from halogen, (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl and phenyl.
[0345] Modalidade 18. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17, em que R5 é selecionado dentre bromo, metil, etil, ciclopropil e fenil.[0345] Embodiment 18. The compound according to any one of embodiments 1 to 17, wherein R5 is selected from bromine, methyl, ethyl, cyclopropyl and phenyl.
[0346] Modalidade 19. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, em que R4 é hidrogênio.[0346] Embodiment 19. The compound according to any one of embodiments 1 to 18, wherein R4 is hydrogen.
[0347] Modalidade 20. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que X1 é selecionado dentre CH e N.[0347] Embodiment 20. The compound according to any one of embodiments 1 to 19, wherein X1 is selected from CH and N.
[0348] Modalidade 21. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que X1 é CH.[0348] Embodiment 21. The compound according to any one of embodiments 1 to 20, wherein X1 is CH.
[0349] Modalidade 22. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que X1 é N.[0349] Embodiment 22. The compound according to any one of embodiments 1 to 20, wherein X1 is N.
[0350] Modalidade 23. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 22, em que X2 é CH.[0350] Embodiment 23. The compound according to any one of embodiments 1 to 22, wherein X2 is CH.
[0351] Modalidade 24. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que X1 é N, X2 é CH e Y é-NH-.[0351] Embodiment 24. The compound according to any one of embodiments 1 to 23, wherein X1 is N, X2 is CH and Y is -NH-.
[0352] Modalidade 25. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que X1 é CH, X2 é CH e Y é-O-.[0352] Embodiment 25. The compound according to any one of embodiments 1 to 23, wherein X1 is CH, X2 is CH and Y is-O-.
[0353] Modalidade 26. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 25, em que m é 0 e n é 1.[0353] Embodiment 26. The compound according to any one of embodiments 1 to 25, wherein m is 0 and n is 1.
[0354] Modalidade 27. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que L representa uma ligação,-O- ou-NH-.[0354] Embodiment 27. The compound according to any one of embodiments 1 to 26, wherein L represents a bond, -O- or -NH-.
[0355] Modalidade 28. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 27, em que L representa uma ligação.[0355] Embodiment 28. The compound according to any one of embodiments 1 to 27, wherein L represents a bond.
[0356] Modalidade 29. O composto de acordo com qualquer uma das fmodalidades 1 a 28, em que X1 é CH, X2 é CH, Y é-O-, m é 0, n é 1 e L representa uma ligação.[0356] Modality 29. The compound according to any one of fmodalities 1 to 28, wherein X1 is CH, X2 is CH, Y is-O-, m is 0, n is 1 and L represents a bond.
[0357] Modalidade 30. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 28, em que X1 é CH, X2 é CH, Y é NH, m é 0, n é 1 e L representa uma ligação.[0357] Embodiment 30. The compound according to any one of embodiments 1 to 28, wherein X1 is CH, X2 is CH, Y is NH, m is 0, n is 1 and L represents a bond.
[0358] Modalidade 31. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 28, em que X1 é CH, X2 é CH, Y é NH, m é 0, n é 1 e L representa uma ligação.[0358] Embodiment 31. The compound according to any one of embodiments 1 to 28, wherein X1 is CH, X2 is CH, Y is NH, m is 0, n is 1 and L represents a bond.
[0359] Modalidade 32. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31 selecionadas a partir de N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(2,2-difluoropropanoilamino)propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isotiazol-3-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isotiazol-5-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3-piridil]oxi]etil]tiazol- 4-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3-piridil]oxi]etil]-3- metil-isoxazol-5-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-5-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-2-hidroxibutanoil]amino]propoxi]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-2- hidroxipropanoil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isoxazol-5-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-2-hidroxibutanoil]amino]propoxi]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metoxiacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-hidroxi-2-metil- propanoil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]- 3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(3-hidroxipropanoilamino)propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1- hidroxiciclobutanecarbonil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1- hidroxiciclopropanecarbonil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]oxazol-4-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-hidroxiacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]carbamoil]-3- piridil]oxi]etil]isoxazol-3-carboxamida, 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxo]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(1,2,5-tiadiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metiltiazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-5-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metiltiazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiltiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiltiadiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-metiloxazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metoxiacetil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metilpirazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2-metiltiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metiltriazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(1,2,4-oxadiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilimidazol-2- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metilisoxazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilimidazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isotiazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metilisoxazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-2-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isotiazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metilisotiazol-4- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(oxazol-2- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(oxazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-3- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiadiazol-4- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(5-metilisoxazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-5- carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(tiazol-4-carbonilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(1-metilpirazol-3- carbonil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(2,2- difluoropropanoilamino)propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil], N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]pirrolidin-3-il]-5-[(1R,2S)- 1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)-1- [(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]piridina-2- carboxamida, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1- (4-fenilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1-(p- tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzaoto, N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3-piperidil]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida, N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-il]carbamoil]-3-piperidil]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2- carboxamida, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-2-oxotetrahidrofuran-3-il], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3R)-2-oxotetrahidrofuran-3-il], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-il], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de [(34)-5-oxotetrahidrofuran-3-il], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3- carbonil]-3-piperidil], N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1S,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida ou N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahidrofuran-3-carbonil]-3-piperidil]-5-[(1S,2S)-1- (p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0359] Embodiment 32. The compound according to any one of embodiments 1 to 31 selected from N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]- 5-[(1R,2S)-1- (p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1- (4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5 -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S) -1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isothiazol-3-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-( 4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy] ethyl]isothiazol-5-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]oxazol-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2 -[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]thiazol-4-carboxamide, N- [(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl ]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]-3-methyl-isoxazol-5-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6- [[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]oxazol-5-carboxamide, 5-[(1R,2S )-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-2-hydroxybutanoyl]amino]propoxy]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]- 3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-hydroxypropanoyl]amino]propoxy]-N-[(3S) -1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2- [[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazole-5-carboxamide, 5-[ (1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-hydroxybutanoyl]amino]propoxy]- N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3 -carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S) - 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2- hydroxy-2-methyl-propanoyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[( 1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(3-hydroxypropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-hydroxycyclobutanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)- 5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]propoxy]-N -[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1 -methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]oxazol-4- carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R )-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxyacetyl)amino]propoxy] -N-[(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl) -2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2 -carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl ]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazol-3-carboxamide, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]propoxo]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl) [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-2-(1,2,5-thiadiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate], 4-[( [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl 1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazol-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate ]-3-piperidyl], [(3S)-1-[(3R)-5 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazol-3-carbonyl) [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2 [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-[(5-methylthiazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3 )-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate -piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S )-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiadiazol-5- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl) [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-2-[(4-methyloxazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate], 4-[(1R [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl ,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]benzoate ], [(3S)-1-[(3R)-5 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylpyrazol-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], [( 3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4 -cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyltriazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4- [(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran- 3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)- 1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazol-5-carbonyl) [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2 [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate , [(3S)-1-[(3R)-5- 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)-1-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isothiazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazol-4-carbonyl)amino]propoxy [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiazole [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-2-carbonylamino)propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] )-2-(isothiazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)- [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl 1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisothiazol-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate ], [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3- 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(oxazol-2-carbonylamino)propoxy]benzoate carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)-1-[(3R)- 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(oxazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate 5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], [(3S)-1 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazol-3-carbonylamino)propoxy]benzoate -[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiadiazol-4-carbonylamino)propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisoxazole [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4 [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazol-5-carbonylamino)propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] )-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(thiazol-4-carbonylamino)propoxy]benzoate], 4 -[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[ (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylpyrazol-3-carbonyl)amino]propoxy ][(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2 [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] ,2-difluoropropanoylamino)propoxy]benzoate, N-[(3R)-1-[(3R)-5 -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2- carboxamide, N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[ (2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[ (1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[(2R)- 5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2 -carboxamide, N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-1-[(3R) -5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-[(1R,2S)- 1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine -2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl )amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[( 3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(4-phenylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy] pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl) -2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide, [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4-[(1R ,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate, N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3 -yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5- [(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2 ,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate [(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl], (3S)-3-[[5-[ (1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-[(3R)-2 carboxylate -oxotetrahydrofuran-3-yl], (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine [(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl )-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate [(34)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl], 4-[( 1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate [(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3 -carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate [(3S) -1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl], 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2 - [(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbonyl]amino]propoxy]benzoate, N-[(3S)-1-[(3S)-5 -oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2- carboxamide or N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[ (2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
[0360] Modalidade 33. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32 para uso em terapia.[0360] Modality 33. A compound according to any one of modalities 1 to 32 for use in therapy.
[0361] Modalidade 34. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32 para uso na profilaxia, tratamento ou melhora de doenças ou condições dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas.[0361] Modality 34. A compound according to any one of modalities 1 to 32 for use in the prophylaxis, treatment or improvement of inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or conditions.
[0362] Modalidade 35. O composto de acordo com a modalidade 34 para uso na profilaxia, tratamento ou melhoria da dermatite atópica, psoríase ou eczema.[0362] Modality 35. The compound according to modality 34 for use in the prophylaxis, treatment or improvement of atopic dermatitis, psoriasis or eczema.
[0363] Modalidade 36. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável ou carreador(es) farmaceuticamente aceitável(is).[0363] Embodiment 36. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of embodiments 1 to 32, together with a pharmaceutically acceptable vehicle or pharmaceutically acceptable carrier(s).
[0364] Modalidade 37. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 36, juntamente com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.[0364] Modality 37. The pharmaceutical composition according to modality 36, together with one or more other therapeutically active compounds.
[0365] Modalidade 38. O uso de um composto de acordo com as modalidades 1 a 32, na fabricação de um medicamento para a profilaxia, tratamento ou melhora de doenças ou condições dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas.[0365] Modality 38. The use of a compound according to modalities 1 to 32, in the manufacture of a medicine for the prophylaxis, treatment or improvement of inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or conditions.
[0366] Modalidade 39. Um método para prevenir, tratar ou melhorar as doenças ou condições dermatológicas inflamatórias, alérgicas ou proliferativas, o método compreendendo administrar a uma pessoa que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32, opcionalmente em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável ou um ou mais excipientes, opcionalmente em combinação com outros compostos terapeuticamente ativos.[0366] Embodiment 39. A method for preventing, treating or ameliorating inflammatory, allergic or proliferative dermatological diseases or conditions, the method comprising administering to a person suffering from at least one of said diseases or disorders an effective amount of one or more compounds, according to any one of embodiments 1 to 32, optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier or one or more excipients, optionally in combination with other therapeutically active compounds.
[0367] Modalidade 40. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 32 para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, no qual a doença, distúrbio ou condição sejam responsivos à modulação do receptor de glicocorticoide.[0367] Embodiment 40. A compound according to any one of embodiments 1 to 32 for use in treating a disease, disorder or condition, in which the disease, disorder or condition is responsive to glucocorticoid receptor modulation.
[0368] Modalidade 41. Um composto de acordo com a fórmula geral (VI) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil, em que o referido heteroaril de 5 e 6 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil (4-6) membros e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1-C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, em que o referido de fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1- C4)alquil; R5 é selecionado dentre halogênio, ciano, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcoxi, hidroxi(C1-C6)alquil, fenil, heteroaril de 5 membros, heteroaril de 6 membros e -S(O)2Ra, em que Ra representa (C1-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, em que Rb representa halogênio, (C1- C4)alquil ou halo(C1-C4)alquil; X2 é selecionado a partir de CH e N.[0368] Embodiment 41. A compound according to general formula (VI) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (4-6) membered heterocycloalkyl and phenyl, wherein said heteroaryl of 5 and 6 members, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl (4-6) members and phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4)alkyl, (C1-C4 )alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; R5 is selected from halogen, cyano, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy(C1-C6) )alkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and -S(O)2Ra, where Ra represents (C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, where Rb represents halogen, (C1-C4)alkyl or halo(C1-C4)alkyl; X2 is selected from CH and N.
[0369] Modalidade 42. O composto de acordo com a modalidade 41, selecionado dentre ácido 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina- 2-carboxílico, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico, ácido 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoico, ácido 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxílico, ácido 4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoico, ácido 5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino] propoxi]piridina- 2-carboxílico.[0369] Modality 42. The compound according to modality 41, selected from 5-[(1R,2S)-1-(p-Tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy acid ]pyridine-2-carboxylic acid, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, 4- [(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl) -2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid, 4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2 - trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid, 5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxylic acid.
[0370] Modalidade43. Um composto de acordo com a fórmula geral (II) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil, em que o referido heteroaril de 5 e 6 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil (4-6) membros e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1-C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, em que o referido de fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1-C4)alquil; R5 é selecionado dentre halogênio, ciano, (C1-C6)alquil, (C3- C6)cicloalquil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcoxi, hidroxi(C1-C6)alquil, fenil, heteroaril de 5 membros, heteroaril de 6 membros e -S(O)2Ra, em que Ra representa (Ci-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, em que Rb representa halogênio, (C1-C4)alquil ou halo(C1-C4)alquil; X2 é selecionado a partir de CH e N; Y é selecionado dentre-NH- e-O-; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0370] Modality43. A compound according to general formula (II) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (4-6) membered heterocycloalkyl and phenyl, wherein said heteroaryl of 5 and 6 members, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl (4-6) members and phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4)alkyl, (C1-C4 )alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; R5 is selected from halogen, cyano, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy(C1-C6) )alkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and -S(O)2Ra, where Ra represents (C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, where Rb represents halogen, (C1-C4)alkyl or halo(C1-C4)alkyl; X2 is selected from CH and N; Y is selected from -NH- and O-; m is 0 or 1; n is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0371] Modalidade 44. O composto de acordo com a modalidade 43, selecionado dentre N-[(3S)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, N-[(3R)-3-piperidil]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-etilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3S)-3- piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]-N-[(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(1S,2R)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-2-[[6-[[(3S)-3-piperidil]carbamoil]- 3-piridil]oxi]etil]isoxazol-3-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]-N- [(3S)-3-piperidil]piridina-2-carboxamida, N-[(3S)-3-piperidil]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzamida, 4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoato de [(3S)-3-piperidil], Cloridrato de 4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2S)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]benzoato de [(3S)-3-piperidil], (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil.[0371] Modality 44. The compound according to modality 43, selected from N-[(3S)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[( 2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, N-[(3R)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[ (2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino ]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2- carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6 -[[(3S)-3-piperidyl]carbamoyl]- 3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazol-3-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2 ,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyridine-2-carboxamide, 5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2- [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide, N-[(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R, 2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide, 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[( [(3S)-3-piperidyl]2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate, 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S) Hydrochloride [(3S)-3-piperidyl]-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate, (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2- tert-butyl [(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate.
[0372] Modalidade 45. Um composto de acordo com a fórmula geral (Va) em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em heteroaril de 5 e 6 membros, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil de (4-6) membros e fenil, em que o referido heteroaril de 5 e 6 membros, (C1- C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, heterocicloalquil (4-6) membros e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcoxi, halogênio, hidroxil e ciano; R2 é selecionado dentre (C1-C3)alquil e halo(C1-C3)alquil; R3 é selecionado dentre fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros, em que o referido de fenil, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R5; R4 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil e halo(C1- C4)alquil; R5 é selecionado dentre halogênio, ciano, (C1-C6)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquil, halo(C1-C6)alcoxi, hidroxi(C1-C6)alquil, fenil, heteroaril de 5 membros, heteroaril de 6 membros e -S(O)2Ra, em que Ra representa (C1-C4)alquil; X1 é selecionado dentre CH, C(Rb) e N, em que Rb representa halogênio, (C1- C4)alquil ou halo(C1-C4)alquil; X2 é selecionado a partir de CH e N; Y é selecionado dentre-NH- e-O-; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1.[0372] Embodiment 45. A compound according to the general formula (Va) wherein R1 is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (4-6) membered heterocycloalkyl and phenyl, wherein said heteroaryl of 5 and 6 members, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, heterocycloalkyl (4-6) members and phenyl is optionally substituted with one or more substituents independently selected from (C1-C4)alkyl, (C1-C4 )alkoxy, halogen, hydroxyl and cyano; R2 is selected from (C1-C3)alkyl and halo(C1-C3)alkyl; R3 is selected from phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, wherein said phenyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; R4 is selected from hydrogen, halogen, (C1-C4)alkyl and halo(C1-C4)alkyl; R5 is selected from halogen, cyano, (C1-C6)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, halo(C1-C6)alkyl, halo(C1-C6)alkoxy, hydroxy(C1-C6) )alkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and -S(O)2Ra, where Ra represents (C1-C4)alkyl; X1 is selected from CH, C(Rb) and N, where Rb represents halogen, (C1-C4)alkyl or halo(C1-C4)alkyl; X2 is selected from CH and N; Y is selected from -NH- and O-; m is 0 or 1; n is 0 or 1.
[0373] Modalidade 46. O composto de acordo com a modalidade 45 selecionado dentre (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[[(2R)-tetrahidrofuran-2- carbonil]amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-(isoxazol-3- carbonilamino)propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromofenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-ciclopropilfenil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil, (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil, (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc- butil e (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]benzoil]oxipiperidina-1-carboxilato de terc- butil, (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p-tolil)-2-[(2,2,2- trifluoroacetil)amino]propoxi]piridina-2-carbonil]amino]piperidina-1- carboxilato de terc-butil.[0373] Modality 46. The compound according to modality 45 selected from (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2 - tert-butyl trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)- tert-butyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1R,2S) tert-butyl -1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[ [5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate tert-butyl, (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazol-3-carbonylamino)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine- tert-Butyl 1-carboxylate, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl] tert-butyl oxypiperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy] tert-butyl benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate, (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino ]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]tert-butylpyrrolidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[( tert-butyl 2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]amino]piperidine-1-carboxylate and (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)- tert-butyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate, (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(p- tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-tert-butyl carboxylate.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15185283.7 | 2015-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112018004956B1 true BR112018004956B1 (en) | 2023-08-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
TW202332674A (en) | Tlr7/8 antagonists and uses thereof | |
BR112016008133B1 (en) | amino-heteroaryl benzamides as kinase inhibitors, their uses, and pharmaceutical composition | |
BR112014010169B1 (en) | N-THIENYLBENZAMIDE DERIVATIVE COMPOUNDS SUBSTITUTED WITH AMINOALKYL, COMPOSITION CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND USE THEREOF TO PREVENT OR TREAT HYPERPHOSPHATEMIA | |
BR112020027064A2 (en) | biaryl ether type quinazoline derivatives | |
WO2021249563A1 (en) | Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof | |
EP3707136B1 (en) | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof | |
EP4253373A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
BR112018016446B1 (en) | HALO-SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAID COMPOUND AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
CN109476653B (en) | Heteroaromatic modulators of retinoid-related orphan receptor gamma | |
ES2770303T3 (en) | Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery | |
CA2773590A1 (en) | 8-oxodihydropurine derivative | |
CA3075892C (en) | Heterocyclic compounds for the treatment and/or prevention of inflammatory diseases | |
BR112018008204B1 (en) | COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND METHOD FOR TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH IRREGULARITIES OF GLUTAMATERGIC SIGNAL TRANSMISSION AND DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
JP2009517483A (en) | Imidazole derivatives as inhibitors of dimerization of nitric oxide synthase | |
BR112018004956B1 (en) | COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF A COMPOUND | |
CA3181351A1 (en) | Nampt modulators | |
RU2795119C2 (en) | Compound with a cyclic structure | |
CA3199269A1 (en) | Isoxazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
TW202115023A (en) | Novel apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors | |
CA3231925A1 (en) | Fused heterocyclic rings as ripk1 inhibitors | |
WO2024121709A1 (en) | Papain-like protease (plpro) inhibitors | |
TW202342060A (en) | Lonp1 inhibitor compounds, uses and methods | |
NZ752865B2 (en) | Calpain modulators and therapeutic uses thereof | |
BR122021006373B1 (en) | POLYCYCLIC TLR7/8 ANTAGONISTS, THEIR USES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |