BR112018001225B1 - ETA CRYSTALLINE FORM OF BILASTINE HYDRATED, METHODS OF PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAID CRYSTALLINE FORM AND USE THEREOF TO TREAT DISEASE PROCESSES MEDIATED BY HISTAMINE AND ALLERGIC REACTIONS - Google Patents
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Abstract
FORMAS CRISTALINAS DE BILASTINA E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DAS MESMAS. A presente invenção se refere a formas cristalinas Alfa e Eta de ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1 H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil)etil]-alfa,alfa-dimetil-benzenoacético. Essa invenção também se refere a métodos para a preparação das mesmas, composições farmacêuticas que contêm as mesmas e o uso das mesmas para tratar processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas.CRYSTALLINE FORMS OF BILASTINE AND METHODS OF PREPARATION THEREOF. The present invention relates to Alpha and Eta crystalline forms of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-alpha,alpha acid -dimethyl-benzeneacetic acid. This invention also relates to methods for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof to treat histamine-mediated disease processes and allergic reactions.
Description
[001]A presente invenção refere-se a formas cristalinas inovadoras de ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil)etil]-α,α-dimetil- benzenoacético (bilastina), métodos de preparação das mesmas, composições farmacêuticas que contêm as mesmas e o uso das mesmas no tratamento de processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas.[001] The present invention relates to innovative crystalline forms of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-α acid, α-dimethyl-benzeneacetic acid (bilastine), methods of preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof in the treatment of histamine-mediated disease processes and allergic reactions.
[002]A bilastina é o nome comum internacional de ácido 4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)- 1h-benzimidazol-2-il]-1 -piperidinil)etil]-a,a-dimetil-benzenoacético, cuja estrutura corresponde ao composto da fórmula (I): [002] Bilastine is the international common name for 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-a,a-dimethyl acid -benzeneacetic acid, whose structure corresponds to the compound of formula (I):
[003]A bilastina é um antagonista de receptor de H1 seletivo, o que significa que é útil para tratar processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas, e especialmente para tratar rinoconjutivite e urticária.[003] Bilastine is a selective H1 receptor antagonist, which means it is useful for treating histamine-mediated disease processes and allergic reactions, and especially for treating rhinoconjuctivitis and urticaria.
[004]A bilastina como um produto por si só, bem como a preparação e uso da mesma como um antagonista de receptor de H1 foi descrita na Patente Europeia EP0818454B1.[004] Bilastine as a product in itself, as well as the preparation and use of it as an H1 receptor antagonist was described in European Patent EP0818454B1.
[005]Subsequentemente, a Patente Europeia EP1505066B1 descreve três formas cristalinas de bilastina. Especificamente, descreve as formas cristalinas 1, 2 e 3 de bilastina, que são caracterizadas pelo espectro de absorção infravermelho e parâmetros cristalográficos no caso da forma 1. Ademais, na Patente EP1505066B1, os métodos de preparação da forma cristalina 1 a partir de uma mistura das formas cristalinas 2 e 3 são descritos. Entretanto, as formas cristalinas 2 e 3 de bilastina são facilmente convertidas na forma cristalina 1.[005] Subsequently, European Patent EP1505066B1 describes three crystalline forms of bilastine. Specifically, it describes crystalline forms 1, 2 and 3 of bilastine, which are characterized by the infrared absorption spectrum and crystallographic parameters in the case of form 1. Furthermore, in Patent EP1505066B1, methods of preparing crystalline form 1 from a mixture Crystalline forms 2 and 3 are described. However, crystalline forms 2 and 3 of bilastine are easily converted to crystalline form 1.
[006]As diferentes formas sólidas de um ingrediente ativo farmacêutico podem ter diferentes características e oferecem determinadas vantagens, por exemplo, em relação à estabilidade, biodisponibilidade, facilidade da formulação e facilidade de administração, dentre outras. Visto que algumas formas sólidas são mais adequadas para um tipo de formulação, e outras formas para outras formulações diferentes, o desenvolvimento de formas sólidas inovadoras torna possível aprimorar as características de formulações farmacêuticas que compreendem as mesmas. Ademais, dependendo das indicações terapêuticas, uma ou outra formulação farmacêutica pode ser preferencial.[006] The different solid forms of an active pharmaceutical ingredient may have different characteristics and offer certain advantages, for example, in relation to stability, bioavailability, ease of formulation and ease of administration, among others. Since some solid forms are more suitable for one type of formulation, and other forms for different formulations, the development of innovative solid forms makes it possible to improve the characteristics of pharmaceutical formulations comprising them. Furthermore, depending on the therapeutic indications, one or another pharmaceutical formulation may be preferred.
[007]Os aprimoramentos especificamente desejáveis para uma forma cristalina de bilastina inovadora incluem, por exemplo, o aprimoramento de propriedades físicas e químicas, como estabilidade, solubilidade, fluidez, taxa de sedimentação, maleabilidade ou compressibilidade, para o propósito de facilitar a fabricação ou formulação da mesma; o aprimoramento de propriedades farmacocinéticas, para o propósito de aprimorar a liberação, absorção e/ou biodisponibilidade da mesma e a obtenção de propriedade físicas e químicas mais constantes, visto que as mesmas tornam possível ter maior facilidade e/ou flexibilidade quando formuladas. Por exemplo, o aprimoramento das propriedades de dispersibilidade torna possível aprimorar taxas de dispersão, especificamente se dispersado em um meio fisiologicamente aquoso, enquanto a redução de higroscopicidade torna possível desenvolver rotas de administração inovadoras; também é desejável obter composições farmacêuticas estáveis sob várias condições de embalagem e/ou armazenamento. É especificamente desejável que as formas sólidas de bilastina inovadoras combinem mais de um ou até mesmo a maioria das vantagens supracitadas.[007] Improvements specifically desirable for an innovative crystalline form of bilastine include, for example, the improvement of physical and chemical properties, such as stability, solubility, fluidity, sedimentation rate, malleability or compressibility, for the purpose of facilitating the manufacture or formulation thereof; the improvement of pharmacokinetic properties, for the purpose of improving its release, absorption and/or bioavailability and obtaining more constant physical and chemical properties, as they make it possible to have greater ease and/or flexibility when formulated. For example, improving dispersibility properties makes it possible to improve dispersion rates, specifically if dispersed in a physiologically aqueous medium, while reducing hygroscopicity makes it possible to develop innovative administration routes; It is also desirable to obtain pharmaceutical compositions that are stable under various packaging and/or storage conditions. It is specifically desirable that innovative solid forms of bilastine combine more than one or even most of the aforementioned advantages.
[008]Portanto, existe uma necessidade para desenvolver formas sólidas inovadoras, em particular, formas cristalinas inovadoras de bilastina que são adequadas para o uso das mesmas na indústria farmacêutica e, em particular, que tornem mais fácil produzir composições farmacêuticas de bilastina na forma cristalina que satisfazem os rigorosos padrões farmacêuticos.[008] Therefore, there is a need to develop innovative solid forms, in particular, innovative crystalline forms of bilastine that are suitable for their use in the pharmaceutical industry and, in particular, that make it easier to produce pharmaceutical compositions of bilastine in crystalline form. that meet rigorous pharmaceutical standards.
[009]Os inventores encontraram formas cristalinas inovadoras de bilastina que são estáveis sob as condições de preparação e armazenamento da composição farmacêutica, que assegura a reprodutibilidade da fabricação e qualidade da composição. Essas formas cristalinas inovadoras são, por conseguinte, chamadas de forma cristalina Alfa e forma cristalina Eta.[009] The inventors have found innovative crystalline forms of bilastine that are stable under the conditions of preparation and storage of the pharmaceutical composition, which ensures the reproducibility of manufacturing and quality of the composition. These innovative crystal forms are therefore called Alpha crystal form and Eta crystal form.
[010]Essas propriedades dessas formas cristalinas inovadoras são especificamente vantajosas no caso de bilastina, visto que a maioria das formas sólidas de bilastina tem problemas de estabilidade sob as condições de preparação e armazenamento normais das composições farmacêuticas que contêm as mesmas.[010] These properties of these innovative crystalline forms are specifically advantageous in the case of bilastine, as most solid forms of bilastine have stability problems under the normal preparation and storage conditions of pharmaceutical compositions containing them.
[011]De acordo com os dados do estudo de estabilidade da Tabela 1 do Exemplo 9 da presente invenção, as formas inovadoras Alfa e Eta são mais estáveis sob condições de armazenamento normais, e até mesmo sob condições mais extremas, do que o restante das formas sólidas descritas pelos inventores no presente documento, e são até mesmo tão estáveis quanto as formas 1 e 2 e mais estáveis do que a forma sólida 3 de bilastina descrita no estado da técnica. Conforme mostrado na Tabela 1, nem produtos de degradação de bilastina nem a transformação da forma cristalina Alfa ou Eta em outra forma cristalina foram detectados.[011] According to the stability study data in Table 1 of Example 9 of the present invention, the innovative forms Alpha and Eta are more stable under normal storage conditions, and even under more extreme conditions, than the rest of the solid forms described by the inventors in the present document, and are even as stable as forms 1 and 2 and more stable than the solid form 3 of bilastine described in the prior art. As shown in Table 1, neither degradation products of bilastine nor the transformation of the Alpha or Eta crystalline form into another crystalline form were detected.
[012]As formas cristalinas Alfa e Eta da presente invenção não apenas têm alta estabilidade, mas também propriedades físicas e mecânicas satisfatórias que permite que as mesmas sejam facilmente manipuladas para a preparação das composições farmacêuticas.[012] The Alpha and Eta crystalline forms of the present invention not only have high stability, but also satisfactory physical and mechanical properties that allow them to be easily manipulated for the preparation of pharmaceutical compositions.
[013]Ademais, outra vantagem das formas cristalinas Alfa e Eta da presente invenção está no fato de que são obtidas através de um método de preparação reproduzível e robusto que obtém formas cristalinas com alto desempenho e riqueza elevada. Além do mais, visto que as formas são hidratadas, o dito método requer água ou misturas de água com pequenas quantidades de solventes orgânicos, significando que é ecológico, facilmente industrializável e de baixo custo.[013] Furthermore, another advantage of the Alpha and Eta crystalline forms of the present invention is the fact that they are obtained through a reproducible and robust preparation method that obtains crystalline forms with high performance and high richness. Furthermore, since the forms are hydrated, the method requires water or mixtures of water with small amounts of organic solvents, meaning it is environmentally friendly, easily industrialized and low-cost.
[014]De acordo com um aspecto da presente invenção, uma forma cristalina Alfa de bilastina é fornecida, a qual tem um difratograma de raios X que compreende picos característicos em 8,7; 11,6; 13,4; 13,8, 14,0 e 17,7 ± 0,2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A).[014] According to one aspect of the present invention, an Alpha crystalline form of bilastine is provided, which has an X-ray diffractogram comprising characteristic peaks at 8.7; 11.6; 13.4; 13.8, 14.0 and 17.7 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A).
[015]Essa forma cristalina Alfa também é caracterizada pelo fato de que contém adicionalmente picos característicos em 18,6; 18,8; 20,1 e 21,1 ± 0,2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A). Mais especificamente, essa forma cristalina Alfa também é caracterizada pelo fato de que tem um difratograma de raios X que compreende adicionalmente picos em 10,9; 12,2; 14,5; 15,0; 16,1; 17,4; 20,7; 21,4; 21,7; 21,9; 22,6; 23,3 e 23,5 ± 0,2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A).[015] This Alpha crystalline form is also characterized by the fact that it additionally contains characteristic peaks at 18.6; 18.8; 20.1 and 21.1 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A). More specifically, this Alpha crystalline form is also characterized by the fact that it has an X-ray diffractogram that additionally comprises peaks at 10.9; 12.2; 14.5; 15.0; 16.1; 17.4; 20.7; 21.4; 21.7; 21.9; 22.6; 23.3 and 23.5 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A).
[016]A forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 10. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Alfa inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [016] The Alpha crystalline form of bilastine of the present invention has the X-ray diffractogram shown in Figure 10. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the art. This innovative Alpha crystal form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[017]Essa forma cristalina Alfa é uma forma hidratada de bilastina. O termo “hidratado” se refere a um composto que tem moléculas de água que fazem parte da estrutura cristalina do mesmo. Ademais, a dita forma cristalina hidratada da presente invenção pode conter moléculas de água que não fazem parte da estrutura cristalina. Conforme descrito acima, essa forma cristalina é especificamente vantajosa devido ao fato de que é estável sob as condições de preparação e armazenamento da composição farmacêutica (consulte o Exemplo 9). Portanto, é especificamente adequada para preparação de uma composição farmacêutica de bilastina que satisfaz rigorosos padrões farmacêuticos.[017] This Alpha crystalline form is a hydrated form of bilastine. The term “hydrated” refers to a compound that has water molecules that are part of its crystalline structure. Furthermore, said hydrated crystalline form of the present invention may contain water molecules that are not part of the crystalline structure. As described above, this crystalline form is specifically advantageous due to the fact that it is stable under the conditions of preparation and storage of the pharmaceutical composition (see Example 9). Therefore, it is specifically suitable for preparing a bilastine pharmaceutical composition that meets stringent pharmaceutical standards.
[018]Em outra modalidade da invenção, a forma cristalina Alfa de bilastina previamente definida é aquela que mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 59 °C e um calor associado de 89,0 J/g; um segundo fenômeno endotérmico amplo com um pico a 111 °C e um calor associado de 15,9 J/g seguido por um fenômeno exotérmico com um pico a 117 °C e um calor associado de 43,5 J/g; um terceiro fenômeno endotérmico a 199°C com um calor associado de 100,4 J/g e um quarto fenômeno endotérmico a 204 °C com um calor associado de 9,7 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em outra modalidade, a forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção é aquela que tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 11.[018] In another embodiment of the invention, the previously defined Alpha crystalline form of bilastine is one that shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 59 ° C and an associated heat of 89.0 J/g; a second broad endothermic phenomenon with a peak at 111 °C and an associated heat of 15.9 J/g followed by an exothermic phenomenon with a peak at 117 °C and an associated heat of 43.5 J/g; a third endothermic phenomenon at 199°C with an associated heat of 100.4 J/g and a fourth endothermic phenomenon at 204°C with an associated heat of 9.7 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. In another embodiment, the Alpha crystalline form of bilastine of the present invention is that which has the DSC diagram shown in Figure 11.
[019]Em outra modalidade da invenção, a forma cristalina Alfa de bilastina previamente definida é aquela que mostra a perda de peso de 5,9% a partir de 30 °C a 86 °C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Essa perda de peso pode ser atribuída às moléculas de água presentes na estrutura cristalina da mesma. Em outra modalidade, a forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção é aquela que tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 12.[019] In another embodiment of the invention, the previously defined Alpha crystalline form of bilastine is the one that shows a weight loss of 5.9% from 30 °C to 86 °C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). This weight loss can be attributed to the water molecules present in its crystalline structure. In another embodiment, the Alpha crystalline form of bilastine of the present invention is that which has the TGA diagram shown in Figure 12.
[020]Um segundo aspecto da presente invenção se refere a um método de preparação para a forma cristalina Alfa de bilastina previamente definida.[020] A second aspect of the present invention relates to a method of preparation for the previously defined Alpha crystalline form of bilastine.
[021]Em uma modalidade, o método de preparação para a forma cristalina Alfa de bilastina previamente definida é caracterizada pelo fato de que compreende a) obter a bilastina a partir de uma suspensão de bilastina forma 1 em água.[021] In one embodiment, the method of preparation for the previously defined Alpha crystalline form of bilastine is characterized by the fact that it comprises a) obtaining bilastine from a suspension of bilastine form 1 in water.
[022]Em uma modalidade, o método da obtenção para a forma cristalina Alfa de bilastina (etapa a) é executado com uma quantidade de água compreendida entre 6 ml/g a 100 ml/g da bilastina de partida. Em uma modalidade preferencial, o método da obtenção para a forma cristalina Alfa (etapa a) é executado com uma quantidade de água compreendida entre 20 ml/g a 100 ml/g da bilastina de partida.[022] In one embodiment, the method of obtaining the Alpha crystalline form of bilastine (step a) is carried out with an amount of water comprised between 6 ml/g to 100 ml/g of the starting bilastine. In a preferred embodiment, the method of obtaining the Alpha crystalline form (step a) is carried out with an amount of water comprised between 20 ml/g to 100 ml/g of the starting bilastine.
[023]Em uma modalidade da invenção, o método da obtenção para a forma Alfa de bilastina (etapa a) compreende as seguintes etapas: a’) aquecer uma mistura de bilastina forma 1 em água para uma temperatura compreendida entre 40°C a 95°C; a”) resfriar a suspensão obtida na etapa a’) até a temperatura ambiente; e a”’) agitar a suspensão obtida na etapa a”) durante o tempo necessário para a transformação ocorrer.[023] In one embodiment of the invention, the method of obtaining the Alpha form of bilastine (step a) comprises the following steps: a') heating a mixture of bilastine form 1 in water to a temperature between 40°C and 95°C °C; a”) cool the suspension obtained in step a’) to room temperature; and a”’) stir the suspension obtained in step a”) for the time necessary for the transformation to occur.
[024]Em uma modalidade alternativa da invenção, o método da obtenção para a forma Alfa de bilastina (etapa a) compreende as seguintes etapas: e’) suspender a bilastina forma 1 em água à temperatura ambiente; e e”) agitar a suspensão obtida na etapa e’) durante o período de tempo necessário para a transformação ocorrer.[024] In an alternative embodiment of the invention, the method of obtaining the Alpha form of bilastine (step a) comprises the following steps: e') suspending bilastine form 1 in water at room temperature; and e”) stir the suspension obtained in step e’) for the period of time necessary for the transformation to occur.
[025]O termo “temperatura ambiente” se refere a uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C.[025] The term “ambient temperature” refers to a temperature between 20°C and 25°C.
[026]A etapa a”) do método da obtenção para a forma Alfa de bilastina pode ser executado com o uso de qualquer técnica de resfriamento conhecida no estado da técnica, independentemente de se é através de contato com um banho frio ou permitindo que resfrie removendo-se a fonte de calor. Em outra modalidade, a etapa de resfriamento a”) do método de preparação da invenção é executado durante um tempo compreendido entre 0,5 hora a 10 horas. Em outra modalidade, o método de preparação é caracterizado pelo fato de que a etapa a”) do método da obtenção para a forma Alfa de bilastina é executada a uma temperatura compreendida entre 20°C a 25°C.[026] Step a”) of the method of obtaining the Alpha form of bilastine can be carried out using any cooling technique known in the art, regardless of whether it is through contact with a cold bath or allowing it to cool removing the heat source. In another embodiment, the cooling step a”) of the preparation method of the invention is carried out for a time between 0.5 hour and 10 hours. In another embodiment, the preparation method is characterized by the fact that step a”) of the method of obtaining the Alpha form of bilastine is carried out at a temperature between 20°C and 25°C.
[027]As etapas a”’) e e”) do método da obtenção para a forma Alfa de bilastina podem ser executadas com o uso de qualquer técnica de agitação conhecida no estado da técnica. Em outra modalidade, as etapas a”’) e e”) do método da obtenção para a forma Alfa de bilastina são executadas durante um tempo compreendido entre 24 horas a 75 horas.[027] Steps a”’) and e”) of the method of obtaining the Alpha form of bilastine can be carried out using any stirring technique known in the art. In another embodiment, steps a”’) and e”) of the method of obtaining the Alpha form of bilastine are carried out for a period of time between 24 hours and 75 hours.
[028]Em uma modalidade da invenção, o método da obtenção para a forma Alfa de bilastina (etapa a) compreende adicionalmente as seguintes etapas adicionais : b) isolar a bilastina cristalina obtida na etapa a); e c) separar a água da bilastina obtida na etapa b).[028] In one embodiment of the invention, the method of obtaining the Alpha form of bilastine (step a) additionally comprises the following additional steps: b) isolating the crystalline bilastine obtained in step a); and c) separating the water from the bilastin obtained in step b).
[029]O isolamento da etapa b) e a separação do solvente (água) da etapa c) do método da obtenção para a forma Alfa de bilastina podem ser executados por qualquer técnica convencional conhecida no estado da técnica. Por exemplo, o isolamento da etapa b) pode ser executado por filtração, enquanto a separação da etapa c) pode ser executada por secagem subsequente. As etapas de isolamento b) e separação c) são geralmente executadas a uma temperatura compreendida entre 15°C a 25°C e durante um tempo compreendido entre 30 minutos e 60 minutos. O tempo de secagem é mais curto para temperaturas superiores. Em uma modalidade alternativa, a secagem é executada a uma temperatura compreendida entre 20°C a 50°C, de preferência, sob condições de vácuo.[029] The isolation of step b) and separation of the solvent (water) of step c) of the method of obtaining the Alpha form of bilastine can be carried out by any conventional technique known in the art. For example, the isolation of step b) can be performed by filtration, while the separation of step c) can be performed by subsequent drying. The isolation b) and separation c) steps are generally carried out at a temperature between 15°C and 25°C and for a time between 30 minutes and 60 minutes. Drying time is shorter at higher temperatures. In an alternative embodiment, drying is carried out at a temperature between 20°C and 50°C, preferably under vacuum conditions.
[030]Em uma modalidade alternativa, o método de preparação para a forma cristalina Alfa é um método de cristalização que compreende as seguintes etapas: a1) dissolver bilastina em uma mistura de água e etanol a uma temperatura compreendida entre 75°C a 100°C, de preferência, na temperatura de refluxo do solvente; a2) resfriar a solução obtida na etapa a1) até uma temperatura compreendida entre 50°C a 75°C; a3) semear a solução obtida na etapa a2) com a forma cristalina Alfa e resfriar a solução resultante até uma temperatura compreendida entre 0°C a 25°C durante o tempo necessário para a cristalização ocorrer, de preferência em uma taxa compreendida entre 0,2°C/min a 1°C/min; e a3’) secar a forma cristalina obtida na etapa a3) sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 25°C a 40°C até o teor de água estar compreendido entre 6% a 8% em peso calculado pelo método de Karl Fischer, de preferência, até o teor de água ser compreendido de aproximadamente 7% em peso calculado pelo método de Karl Fischer.[030] In an alternative embodiment, the preparation method for the Alpha crystalline form is a crystallization method comprising the following steps: a1) dissolving bilastine in a mixture of water and ethanol at a temperature between 75°C and 100° C, preferably at the reflux temperature of the solvent; a2) cool the solution obtained in step a1) to a temperature between 50°C and 75°C; a3) seed the solution obtained in step a2) with the crystalline form Alpha and cool the resulting solution to a temperature between 0°C and 25°C for the time necessary for crystallization to occur, preferably at a rate between 0, 2°C/min to 1°C/min; and a3') drying the crystalline form obtained in step a3) under reduced pressure at a temperature between 25°C and 40°C until the water content is between 6% and 8% by weight calculated by the Karl Fischer method, preferably until the water content is approximately 7% by weight calculated by the Karl Fischer method.
[031]Em uma modalidade alternativa, o método de preparação para a forma cristalina Alfa é um método de cristalização que compreende as seguintes etapas: a4) dissolver bilastina em uma mistura de água, gelo e uma base a uma temperatura compreendida entre 15°C a 35°C; a5) adicionar uma solução água aquosa à solução obtida na etapa a4) até um pH compreendido entre 6 a 8 ser atingido para a cristalização ocorrer; e a6) secar a forma cristalina obtida na etapa a5) sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 25°C a 40°C até o teor de água estar compreendido entre 6% e 8% em peso calculado pelo método de Karl Fischer, de preferência, até o teor ser compreendido de aproximadamente 7% em peso calculado pelo método de Karl Fischer.[031] In an alternative embodiment, the preparation method for the Alpha crystalline form is a crystallization method comprising the following steps: a4) dissolving bilastine in a mixture of water, ice and a base at a temperature between 15°C at 35°C; a5) add an aqueous solution to the solution obtained in step a4) until a pH between 6 and 8 is reached for crystallization to occur; and a6) drying the crystalline form obtained in step a5) under reduced pressure at a temperature comprised between 25°C and 40°C until the water content is comprised between 6% and 8% by weight calculated by the Karl Fischer method, from preferably, until the content is approximately 7% by weight calculated by the Karl Fischer method.
[032]A forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 10, o diagrama de DSC mostrado na Figura 11 e o diagrama de TGA mostrado na Figura 12.[032] The Alpha crystalline form of bilastine of the present invention has the X-ray diffractogram shown in Figure 10, the DSC diagram shown in Figure 11 and the TGA diagram shown in Figure 12.
[033]Um terceiro aspecto da presente invenção se refere a uma forma cristalina chamada de Eta caracterizada pelo fato de que tem um difratograma de raios X que compreende picos característicos em 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1; e 19,2 ± 0.2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A).[033] A third aspect of the present invention relates to a crystalline form called Eta characterized by the fact that it has an X-ray diffractogram that comprises characteristic peaks at 8.4; 9.6; 12.2; 13.2; 15.1; and 19.2 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A).
[034]Essa forma cristalina Eta também é caracterizada pelo fato de que contém adicionalmente picos característicos em 19,7; 20,3; 21,5 e 23,4 ± 0,2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A). Mais especificamente, essa forma cristalina Eta também é caracterizada pelo fato de que tem um difratograma de raios X que compreende adicionalmente picos em 14,0; 16,8; 17,5; 18,2 e 25,5 ± 0,2 graus 2 teta medidos com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1.5418 A).[034] This Eta crystalline form is also characterized by the fact that it additionally contains characteristic peaks at 19.7; 20.3; 21.5 and 23.4 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A). More specifically, this Eta crystalline form is also characterized by the fact that it has an X-ray diffractogram that additionally comprises peaks at 14.0; 16.8; 17.5; 18.2 and 25.5 ± 0.2 degrees 2 theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A).
[035]A forma cristalina Eta de bilastina da presente invenção tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 30. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Eta inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [035] The Eta crystalline form of bilastine of the present invention has the X-ray diffractogram shown in Figure 30. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the art. This innovative Eta crystalline form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[036]A forma cristalina Eta de bilastina previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 137°C e um calor associado de 35,4 J/g, seguido por um segundo fenômeno endotérmico a 198°C com um calor associado de 13,4 J/g sobreposto a um fenômeno exotérmico com um pico a 200°C e um calor associado de 14,0 J/g, e seguido por um terceiro fenômeno endotérmico a 204°C com um calor associado de 101,3 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Ademais, a forma cristalina Eta de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 31.[036] The previously defined Eta crystalline form of bilastine shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 137°C and an associated heat of 35.4 J/g, followed by a second endothermic phenomenon at 198°C with an associated heat of 13.4 J/g superimposed on an exothermic phenomenon with a peak at 200°C and an associated heat of 14.0 J/g, and followed by a third endothermic phenomenon at 204°C with an associated heat of 101.3 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. Furthermore, the Eta crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 31.
[037]A forma cristalina Eta de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 4,0% a partir de 30°C a 120°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Eta de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 32.[037] The previously defined Eta crystalline form of bilastine shows a weight loss of 4.0% from 30°C to 120°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Eta crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 32.
[038]Um quarto aspecto da presente invenção se refere a um método de preparação para a forma cristalina Eta de bilastina previamente definida.[038] A fourth aspect of the present invention relates to a method of preparation for the previously defined Eta crystalline form of bilastine.
[039]A forma cristalina Alfa de bilastina previamente definida pode ser transformada na forma cristalina Eta de bilastina da presente invenção. Portanto, em uma modalidade da invenção, o método da obtenção para a forma Eta de bilastina é executada com base na forma cristalina Alfa, ou alternativamente, com base em uma mistura das formas cristalinas Alfa e Eta que compreende dispersar a forma cristalina Alfa em água, ou alternativamente, uma mistura das formas cristalinas Alfa e Eta durante o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina da dita dispersão ocorrer. Esse método é vantajoso devido ao fato de que torna possível obter a forma cristalina Eta de bilastina pura com alto desempenho. Em uma modalidade, o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina da dita dispersão ocorrer está compreendido entre 1 dia a 5 dias, de preferência de 3 dias a 4 dias.[039] The previously defined Alpha crystalline form of bilastine can be transformed into the Eta crystalline form of bilastine of the present invention. Therefore, in one embodiment of the invention, the method of obtaining the Eta form of bilastine is carried out based on the Alpha crystalline form, or alternatively, based on a mixture of the Alpha and Eta crystalline forms comprising dispersing the Alpha crystalline form in water. , or alternatively, a mixture of the Alpha and Eta crystalline forms for the time necessary for the transformation to the Eta crystalline form of bilastine of said dispersion to occur. This method is advantageous due to the fact that it makes it possible to obtain the Eta crystalline form of pure bilastine with high performance. In one embodiment, the time required for the transformation into the Eta crystalline form of bilastine of said dispersion to occur is between 1 day and 5 days, preferably 3 days and 4 days.
[040]Alternativamente, forma 1 de bilastina pode ser transformada na forma cristalina Eta de bilastina da presente invenção. Portanto, em uma modalidade da invenção, o método da obtenção para a forma Eta de bilastina é executado com base na forma cristalina 1 que compreende dispersar a forma cristalina 1 em água durante o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina da dita dispersão ocorrer. Esse método também é vantajoso devido ao fato de que torna possível obter a forma cristalina Eta de bilastina pura com alto desempenho. Em uma modalidade, o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina da dita dispersão ocorrer é mais do que 5 dias.[040] Alternatively, form 1 of bilastine can be transformed into the Eta crystalline form of bilastine of the present invention. Therefore, in one embodiment of the invention, the method of obtaining the Eta form of bilastine is carried out based on crystalline form 1 which comprises dispersing the crystalline form 1 in water for the time necessary for the transformation into the Eta crystalline form of bilastine of said dispersion occurs. This method is also advantageous due to the fact that it makes it possible to obtain the Eta crystalline form of pure bilastine with high performance. In one embodiment, the time required for the transformation into the Eta crystalline form of bilastine of said dispersion to occur is more than 5 days.
[041]O termo “forma cristalina Eta de bilastina pura” significa que nenhuma outra forma cristalina de bilastina é detectável por um difratograma de pó de raios X medido com um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα À=1,5406 A.[041] The term “Eta crystalline form of pure bilastine” means that no other crystalline form of bilastine is detectable by an X-ray powder diffractogram measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation À=1.5406 A.
[042]Em uma modalidade da invenção, o método para cristalizar a forma Eta de bilastina compreende as seguintes etapas: i) dissolver bilastina em uma mistura de água e acetonitrila a uma temperatura compreendida entre 40°C a 70°C; ii) resfriar a solução obtida na etapa i) até uma temperatura compreendida entre 25°C a 50°C; iii) semear a solução obtida na etapa ii) com a forma cristalina Eta e resfriar a solução resultante até uma temperatura compreendida entre 0°C a 30°C durante o tempo necessário para a cristalização ocorrer; e iv) secar a forma cristalina obtida na etapa iii) sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 25°C a 40°C até o teor de água estar compreendido entre 3,5% a 4% em peso calculado pelo método de Karl Fischer; a temperatura está, de preferência, compreendida entre 30°C a 35°C.[042] In one embodiment of the invention, the method for crystallizing the Eta form of bilastine comprises the following steps: i) dissolving bilastine in a mixture of water and acetonitrile at a temperature between 40°C and 70°C; ii) cool the solution obtained in step i) to a temperature between 25°C and 50°C; iii) seeding the solution obtained in step ii) with the crystalline form Eta and cooling the resulting solution to a temperature between 0°C and 30°C for the time necessary for crystallization to occur; and iv) dry the crystalline form obtained in step iii) under reduced pressure at a temperature between 25°C and 40°C until the water content is between 3.5% and 4% by weight calculated by the Karl Fischer method ; the temperature is preferably between 30°C and 35°C.
[043]Alternativamente, a forma Zeta de bilastina definida na presente invenção pode ser transformada na forma cristalina Eta de bilastina. Portanto, em uma modalidade da invenção, o método da obtenção para a forma Eta de bilastina é executado com base na forma cristalina Zeta que compreende manter a dita forma cristalina a uma temperatura compreendida entre 20°C a 50°C durante o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina ocorrer. Em uma modalidade, a dita transformação é executada sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 25°C a 40°C durante o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina ocorrer.[043] Alternatively, the Zeta form of bilastine defined in the present invention can be transformed into the Eta crystalline form of bilastine. Therefore, in one embodiment of the invention, the method of obtaining the Eta form of bilastine is carried out based on the Zeta crystalline form which comprises maintaining said crystalline form at a temperature comprised between 20°C and 50°C for the time necessary to the transformation into the Eta crystalline form of bilastine occurs. In one embodiment, said transformation is carried out under reduced pressure at a temperature comprised between 25°C to 40°C during the time necessary for the transformation into the Eta crystalline form of bilastine to occur.
[044]Em uma modalidade particular, o método da obtenção para a forma Eta de bilastina é executada com base na forma cristalina Zeta que compreende manter a dita forma cristalina sob pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 25°C a 40°C, de preferência compreendida entre 30°C e 35°C até o teor de água estar compreendido entre 3,5% a 4% em peso calculado pelo método de Karl Fischer.[044] In a particular embodiment, the method of obtaining the Eta form of bilastine is carried out based on the Zeta crystalline form which comprises maintaining said crystalline form under reduced pressure at a temperature comprised between 25°C to 40°C, from preferably between 30°C and 35°C until the water content is between 3.5% and 4% by weight calculated by the Karl Fischer method.
[045]Em outra modalidade particular, o método da obtenção para a forma Eta de bilastina é executado com base na forma cristalina Zeta que compreende manter a dita forma cristalina a uma temperatura compreendida entre 35°C a 45°C e em uma umidade relativa compreendida entre 65% a 80% durante o tempo necessário para a transformação na forma cristalina Eta de bilastina ocorrer, de preferência durante um tempo mais longo do que 2 semanas.[045] In another particular embodiment, the method of obtaining the Eta form of bilastine is carried out based on the Zeta crystalline form which comprises maintaining said crystalline form at a temperature comprised between 35°C to 45°C and at a relative humidity between 65% and 80% during the time necessary for the transformation into the Eta crystalline form of bilastine to occur, preferably for a period longer than 2 weeks.
[046]Um quinto aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina Alfa ou Eta de bilastina definida na presente invenção, juntamente com quantidades adequadas de carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[046] A fifth aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition characterized by the fact that it comprises a therapeutically effective amount of the Alpha or Eta crystalline form of bilastine defined in the present invention, together with suitable amounts of pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
[047]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” da forma cristalina Alfa ou Eta de bilastina da presente invenção se refere à quantidade da dita forma cristalina Alfa ou Eta que fornece um efeito terapêutico após a administração da mesma.[047] A “therapeutically effective amount” of the Alpha or Eta crystalline form of bilastine of the present invention refers to the amount of said Alpha or Eta crystalline form that provides a therapeutic effect after administration thereof.
[048]O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se aos excipientes ou carreadores para uso na tecnologia farmacêutica para a preparação de composições para uso médico. Os ditos excipientes ou carreadores devem ser farmaceuticamente aceitáveis no sentido de que devem ser compatíveis com o restante dos ingredientes da composição farmacêutica. Os mesmos também devem adequados para uso em contato com órgãos ou tecidos animais ou humanos sem mostrar toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações relacionadas a uma razão entre risco/benefício razoável.[048] The term “pharmaceutically acceptable” refers to excipients or carriers for use in pharmaceutical technology for the preparation of compositions for medical use. Said excipients or carriers must be pharmaceutically acceptable in the sense that they must be compatible with the rest of the ingredients of the pharmaceutical composition. They must also be suitable for use in contact with animal or human organs or tissues without showing excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity or other problems or complications related to a reasonable risk/benefit ratio.
[049]Um sexto aspecto da presente invenção se refere ao uso da forma cristalina Alfa ou Eta de bilastina previamente definida para a fabricação de um medicamento para tratar processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas, de preferência, para tratar processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas selecionadas a partir do grupo que consiste no tratamento sintomático de rinoconjuntivite alérgica sazonal, o tratamento sintomático de rinoconjuntivite alérgica perene e o tratamento de urticária.[049] A sixth aspect of the present invention relates to the use of the previously defined Alpha or Eta crystalline form of bilastine for the manufacture of a medicament to treat histamine-mediated disease processes and allergic reactions, preferably, to treat mediated disease processes. by histamine and allergic reactions selected from the group consisting of the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinoconjunctivitis, the symptomatic treatment of perennial allergic rhinoconjunctivitis and the treatment of urticaria.
[050]Os inventores encontraram outras formas cristalinas inovadoras que não são conhecidas no estado da técnica.[050] The inventors have found other innovative crystalline forms that are not known in the prior art.
[051]Portanto, outra forma cristalina inovadora de bilastina é a forma cristalina chamada de forma Beta, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 13. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Beta inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [051] Therefore, another innovative crystalline form of bilastine is the crystalline form called the Beta form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 13. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the prior art . This innovative Beta crystalline form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[052]A forma cristalina Beta de bilastina previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 76°C e um calor associado de 168.8 J/g, seguido por um fenômeno exotérmico com um pico a 99°C e um calor associado de 44,0 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Um fenômeno exotérmico amplo também é mostrado com um pico a 154°C e um calor associado de 13,5 J/g, seguido por um fenômeno endotérmico a 197°C com um calor associado de 0,3 J/g e outro fenômeno endotérmico a 204°C com um calor associado de 103,6 J/g. Ademais, a forma cristalina Beta de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 14.[052] The previously defined Beta crystalline form of bilastine shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 76°C and an associated heat of 168.8 J/g, followed by an exothermic phenomenon with a peak at 99°C and an associated heat of 44.0 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. A broad exothermic phenomenon is also shown with a peak at 154°C and an associated heat of 13.5 J/g, followed by an endothermic phenomenon at 197°C with an associated heat of 0.3 J/g and another endothermic phenomenon at 204°C with an associated heat of 103.6 J/g. Furthermore, the Beta crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 14.
[053]A forma cristalina Beta de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 7,4% a partir de 30°C a 91°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Beta de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 15.[053] The previously defined Beta crystalline form of bilastine shows a weight loss of 7.4% from 30°C to 91°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Beta crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 15.
[054]Outra forma cristalina inovadora de bilastina é chamada de forma cristalina Delta, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 16. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Delta inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [054] Another innovative crystalline form of bilastine is called the Delta crystalline form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 16. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the prior art. This innovative Delta crystal form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[055]A forma cristalina Delta de bilastina previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 63°C e um calor associado de 117,8 J/g, seguido por dois fenômenos endotérmicos sobrepostos a 197°C com um calor associado total de 101.6 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Ademais, a forma cristalina Delta de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 17.[055] The previously defined Delta crystalline form of bilastine shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 63°C and an associated heat of 117.8 J/g, followed by two overlapping endothermic phenomena at 197°C with an associated heat total of 101.6 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. Furthermore, the Delta crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 17.
[056]A forma cristalina Delta de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 3,8% a partir de 30°C a 87°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Delta de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 18.[056] The previously defined Delta crystalline form of bilastine shows a weight loss of 3.8% from 30°C to 87°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Delta crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 18.
[057]Outra forma cristalina inovadora de bilastina é chamada de forma cristalina Épsilon, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 19. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Épsilon inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [057] Another innovative crystalline form of bilastine is called the Epsilon crystalline form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 19. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the art. This innovative Epsilon crystalline form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[058]A forma cristalina Épsilon de bilastina previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 81°C e um calor associado de 185.3 J/g, seguido por um fenômeno exotérmico com um pico a 101°C e um calor associado de 48,2 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Um fenômeno exotérmico amplo também é mostrado com um pico a 157°C e um calor associado de 14,2 J/g, seguido por um fenômeno endotérmico a 197°C com um calor associado de 0,9 J/g e outro fenômeno endotérmico a 203°C com um calor associado de 111,0 J/g. Ademais, a forma cristalina Épsilon de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 20.[058] The previously defined Epsilon crystalline form of bilastine shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 81°C and an associated heat of 185.3 J/g, followed by an exothermic phenomenon with a peak at 101°C and an associated heat of 48.2 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. A broad exothermic phenomenon is also shown with a peak at 157°C and an associated heat of 14.2 J/g, followed by an endothermic phenomenon at 197°C with an associated heat of 0.9 J/g and another endothermic phenomenon at 203°C with an associated heat of 111.0 J/g. Furthermore, the Epsilon crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 20.
[059]A forma cristalina Épsilon de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 15,0% a partir de 30°C a 85°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Épsilon de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 21.[059] The previously defined Epsilon crystalline form of bilastine shows a weight loss of 15.0% from 30°C to 85°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Epsilon crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 21.
[060]Outra forma cristalina inovadora de bilastina é chamada de forma cristalina Gama A, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 22. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Gama A inovadora de bilastina é uma solvato de clorofórmio caracterizado pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [060] Another innovative crystalline form of bilastine is called the Gamma A crystalline form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 22. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the art. This innovative Gamma A crystalline form of bilastine is a chloroform solvate characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[061]A forma cristalina Gama A de previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 80°C e um calor associado de 51,0 J/g seguido por um segundo fenômeno endotérmico a 201°C com um calor associado de 87,6 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Ademais, a forma cristalina Gama A de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 23.[061] The previously defined Gamma A crystalline form shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 80°C and an associated heat of 51.0 J/g followed by a second endothermic phenomenon at 201°C with an associated heat of 87.6 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. Furthermore, the Gamma A crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 23.
[062]A forma cristalina Gama A de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 19,0% a partir de 29°C a 90°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Gama A de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 24.[062] The previously defined Gamma A crystalline form of bilastine shows a weight loss of 19.0% from 29°C to 90°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Gamma A crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 24.
[063]Outra forma cristalina inovadora de bilastina é chamada de forma cristalina Gama B, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 25. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Gama B inovadora de bilastina é uma solvato de clorofórmio caracterizado pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [063] Another innovative crystalline form of bilastine is called the Gamma B crystalline form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 25. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the art. This innovative Gamma B crystalline form of bilastine is a chloroform solvate characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[064]A forma cristalina Gama B de previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 82°C e um calor associado de 35,9 J/g seguido por um segundo fenômeno endotérmico a 203°C com um calor associado de 95,1 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Ademais, a forma cristalina Gama B de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 26.[064] The previously defined Gamma B crystalline form shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 82°C and an associated heat of 35.9 J/g followed by a second endothermic phenomenon at 203°C with an associated heat of 95.1 J/g in the differential scanning calorimetry (DSC) diagram. Furthermore, the Gamma B crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 26.
[065]A forma cristalina Gama B de bilastina previamente definida mostra uma perda de peso de 13,0% a partir de 29°C a 116°C no diagrama obtido pela análise termogravimétrica (TGA). Ademais, a forma cristalina Gama B de bilastina tem o diagrama de TGA mostrado na Figura 27.[065] The previously defined Gamma B crystalline form of bilastine shows a weight loss of 13.0% from 29°C to 116°C in the diagram obtained by thermogravimetric analysis (TGA). Furthermore, the Gamma B crystalline form of bilastine has the TGA diagram shown in Figure 27.
[066]Outra forma cristalina inovadora de bilastina é chamada de forma cristalina Zeta, que tem o difratograma de raios X mostrado na Figura 28. O dito difratograma difere dos difratogramas que correspondem a outras formas de bilastina conhecidas no estado da técnica. Essa forma cristalina Zeta inovadora de bilastina é caracterizada pelo fato de que mostra o padrão de picos, expressos em unidades de 2 teta graus, 2θ (°), no difratograma de pó de raios X mostrado na tabela a seguir: [066] Another innovative crystalline form of bilastine is called the Zeta crystalline form, which has the X-ray diffractogram shown in Figure 28. Said diffractogram differs from the diffractograms that correspond to other forms of bilastine known in the prior art. This innovative Zeta crystalline form of bilastine is characterized by the fact that it shows the pattern of peaks, expressed in units of 2 theta degrees, 2θ (°), in the X-ray powder diffractogram shown in the following table:
[067]A forma cristalina Zeta de bilastina previamente definida mostra um primeiro fenômeno endotérmico amplo com um pico a 70°C e um calor associado de 506,5 J/g, um segundo fenômeno endotérmico a 198°C com um calor associado de 5,6 J/g sobreposto a um fenômeno exotérmico com um pico a 201°C e um calor associado de 4,6 J/g seguido por um terceiro fenômeno endotérmico com um calor associado de 100,2 J/g no diagrama de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Ademais, a forma cristalina Zeta de bilastina tem o diagrama de DSC mostrado na Figura 29.[067] The previously defined Zeta crystalline form of bilastine shows a first broad endothermic phenomenon with a peak at 70°C and an associated heat of 506.5 J/g, a second endothermic phenomenon at 198°C with an associated heat of 5 .6 J/g superimposed on an exothermic phenomenon with a peak at 201°C and an associated heat of 4.6 J/g followed by a third endothermic phenomenon with an associated heat of 100.2 J/g in the calorimetry diagram of differential scanning (DSC). Furthermore, the Zeta crystalline form of bilastine has the DSC diagram shown in Figure 29.
[068]Os dados da estrutura da forma cristalina Zeta de bilastina previamente definida obtida por difração de raios X de monocristal corresponde a um pentahidrato e é mostrado abaixo: [068] Structure data of the previously defined Zeta crystalline form of bilastine obtained by single-crystal X-ray diffraction corresponds to a pentahydrate and is shown below:
[069]Por toda a descrição e reivindicações a palavra "compreende" e variações da palavra, não se destinam a excluir outras particularidades técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Ademais, a palavra “compreende” abrange o caso de “que consiste em”. Os objetivos, vantagens e particularidades adicionais da invenção se tornarão evidentes àqueles versados na técnica mediante o exame da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. Os seguintes exemplos e desenhos são fornecidos a título de ilustração, e não se destinam a ser limitadores da presente invenção. Os sinais de referência relacionados aos desenhos e colocados em parênteses em uma reivindicação, são apenas para tentar aumentar a inteligibilidade da reivindicação, e não devem ser interpretados como limitadores do escopo da reivindicação. Ademais, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis de modalidades particulares e preferenciais descritas no presente documento.[069] Throughout the description and claims, the word "comprises" and variations of the word are not intended to exclude other technical particularities, additives, components or steps. Furthermore, the word “comprises” covers the case of “consisting of”. Additional objects, advantages and particularities of the invention will become apparent to those skilled in the art upon examination of the description or may be learned by practicing the invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention. Reference marks relating to drawings and placed in parentheses in a claim are intended only to attempt to increase the intelligibility of the claim, and should not be construed as limiting the scope of the claim. Furthermore, the present invention covers all possible combinations of particular and preferred embodiments described herein.
[070]A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina 1 de bilastina conhecida no estado da técnica.[070] Figure 1 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the crystalline form 1 of bilastine known in the art.
[071]A Figura 2 mostra a curva de DSC da forma cristalina 1 de bilastina conhecida no estado da técnica.[071] Figure 2 shows the DSC curve of the crystalline form 1 of bilastine known in the art.
[072]A Figura 3 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina 1 de bilastina conhecida no estado da técnica.[072] Figure 3 shows the TGA diagram of the crystalline form 1 of bilastine known in the art.
[073]A Figura 4 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina 2 de bilastina conhecida no estado da técnica.[073] Figure 4 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the crystalline form 2 of bilastine known in the art.
[074]A Figura 5 mostra a curva de DSC da forma cristalina 2 de bilastina conhecida no estado da técnica.[074] Figure 5 shows the DSC curve of the crystalline form 2 of bilastine known in the art.
[075]A Figura 6 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina 2 de bilastina conhecida no estado da técnica.[075] Figure 6 shows the TGA diagram of the crystalline form 2 of bilastine known in the prior art.
[076]A Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina 3 de bilastina conhecida no estado da técnica.[076] Figure 7 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the crystalline form 3 of bilastine known in the art.
[077]A Figura 8 mostra a curva de DSC da forma cristalina 3 de bilastina conhecida no estado da técnica.[077] Figure 8 shows the DSC curve of the crystalline form 3 of bilastine known in the art.
[078]A Figura 9 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina 3 de bilastina conhecida no estado da técnica.[078] Figure 9 shows the TGA diagram of the crystalline form 3 of bilastine known in the art.
[079]A Figura 10 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção.[079] Figure 10 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Alpha crystalline form of bilastine of the present invention.
[080]A Figura 11 mostra a curva de DSC da forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção.[080] Figure 11 shows the DSC curve of the Alpha crystalline form of bilastine of the present invention.
[081]A Figura 12 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Alfa de bilastina da presente invenção.[081] Figure 12 shows the TGA diagram of the Alpha crystalline form of bilastine of the present invention.
[082]A Figura 13 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Beta de bilastina.[082] Figure 13 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Beta crystalline form of bilastine.
[083]A Figura 14 mostra a curva de DSC da forma cristalina Beta de bilastina.[083] Figure 14 shows the DSC curve of the Beta crystalline form of bilastine.
[084]A Figura 15 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Beta de bilastina.[084] Figure 15 shows the TGA diagram of the Beta crystalline form of bilastine.
[085]A Figura 16 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Delta de bilastina.[085] Figure 16 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Delta crystalline form of bilastine.
[086]A Figura 17 mostra a curva de DSC da forma cristalina Delta de bilastina.[086] Figure 17 shows the DSC curve of the Delta crystalline form of bilastine.
[087]A Figura 18 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Delta de bilastina.[087] Figure 18 shows the TGA diagram of the Delta crystalline form of bilastine.
[088]A Figura 19 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Épsilon de bilastina.[088] Figure 19 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Epsilon crystalline form of bilastine.
[089]A Figura 20 mostra a curva de DSC da forma cristalina Épsilon de bilastina.[089] Figure 20 shows the DSC curve of the Epsilon crystalline form of bilastine.
[090]A Figura 21 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Épsilon de bilastina.[090] Figure 21 shows the TGA diagram of the Epsilon crystalline form of bilastine.
[091]A Figura 22 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Gama A de bilastina.[091] Figure 22 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Gamma A crystalline form of bilastine.
[092]A Figura 23 mostra a curva de DSC da forma cristalina Gama A de bilastina.[092] Figure 23 shows the DSC curve of the Gamma A crystalline form of bilastine.
[093]A Figura 24 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Gama A de bilastina.[093] Figure 24 shows the TGA diagram of the Gamma A crystalline form of bilastine.
[094]A Figura 25 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Gama B de bilastina.[094] Figure 25 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Gamma B crystalline form of bilastine.
[095]A Figura 26 mostra a curva de DSC da forma cristalina Gama B de bilastina.[095] Figure 26 shows the DSC curve of the Gamma B crystalline form of bilastine.
[096]A Figura 27 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Gama B de bilastina.[096] Figure 27 shows the TGA diagram of the Gamma B crystalline form of bilastine.
[097]A Figura 28 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Zeta de bilastina.[097] Figure 28 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Zeta crystalline form of bilastine.
[098]A Figura 29 mostra a curva de DSC da forma cristalina Zeta de bilastina.[098] Figure 29 shows the DSC curve of the Zeta crystalline form of bilastine.
[099]A Figura 30 mostra o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)) da forma cristalina Zeta de bilastina.[099] Figure 30 shows the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)) of the Zeta crystalline form of bilastine.
[0100]A Figura 31 mostra a curva de DSC da forma cristalina Eta de bilastina.[0100] Figure 31 shows the DSC curve of the Eta crystalline form of bilastine.
[0101]A Figura 32 mostra o diagrama de TGA da forma cristalina Eta de bilastina.[0101] Figure 32 shows the TGA diagram of the Eta crystalline form of bilastine.
[0102]O difratograma de raios X foi obtido com o uso de um difratômetro de raios X com radiação Cu-Kα (1,5418 A) em um difratômetro de pó PANalytical X’ Pert PRO MPD com um raio de 240 milímetros, em uma configuração de feixe convergente com um espelho de focalização e geometria de transmissão com amostras planas inseridas entre filmes de baixa absorvência. As amostras na forma de pó foram inseridas entre os filmes de poliéster de 3,6 mícrons e as condições experimentais foram conforme a seguir: Radiação Cu-Kα α (X = 1,5418 A). Potência de trabalho: 45 kV - 40 mA. Fendas de feixe incidente que definem uma altura de feixe de 0,4 milímetros Fendas de feixe incidente e difratada de 0,02 radiano Soller Detector PIXcel: comprimento ativo = 3,347 ° Varreduras 2θ/θde 2 a 40 °2θ com um tamanho de passo de 0,026 °2θ e um tempo de medição de 76 segundos por etapa.[0102] The X-ray diffractogram was obtained using an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 A) on a PANalytical X' Pert PRO MPD powder diffractometer with a radius of 240 millimeters, in a convergent beam configuration with a focusing mirror and transmission geometry with flat samples inserted between low absorbency films. The samples in powder form were inserted between 3.6 micron polyester films and the experimental conditions were as follows: Cu-Kα α radiation (X = 1.5418 A). Working power: 45 kV - 40 mA. Incident beam slits defining a beam height of 0.4 mm Incident and diffracted beam slits of 0.02 radian Soller PIXcel Detector: active length = 3.347° 2θ/θ scans from 2 to 40°2θ with a step size of 0.026 °2θ and a measurement time of 76 seconds per step.
[0103]Os difratogramas obtidos mostram o padrão de difração de pó de raios X (intensidade (contagens) vs. ângulo 2-teta (°)).[0103] The diffractograms obtained show the X-ray powder diffraction pattern (intensity (counts) vs. 2-theta angle (°)).
[0104]Os difratogramas de difração de raios X de monocristal foram obtidos com o uso de um difratômetro de difração de raios X de monocristal (SCXRD) D8 Venture equipado com um monocromador de multicamadas e um microfocus Mo (À = 0,71073 A). As margens integradas com o software Bruker SAINT com o uso de um algoritmo SAINT. Os dados foram corrigidos para efeitos de absorção com o uso de um método de multi-varreduras (SADABS). A estrutura foi resolvida e refinada com o uso do pacote de software Bruker SHELXTL (consulte George M. Sheldrick. Acta Cryst. (2008). A64. 112 a 122). Um programa de computador para um método de matriz completa de mínimos quadrados com ShelXle Version 4.8.0 C. B. Hübschle. (G. M. Sheldrick e B. Dittrich: a Qt graphical user interface for SHELXL (consulte J. Appl. Cryst. 44. (2011) 1.281 a 1284), um programa de refinamento de estrutura cristalina.[0104] Single crystal X-ray diffraction diffraction patterns were obtained using a D8 Venture single crystal X-ray diffraction diffraction (SCXRD) diffractometer equipped with a multilayer monochromator and a Mo microfocus (À = 0.71073 A) . Margins integrated with Bruker SAINT software using a SAINT algorithm. Data were corrected for absorption effects using a multi-scan method (SADABS). The structure was solved and refined using the Bruker SHELXTL software package (see George M. Sheldrick. Acta Cryst. (2008). A64. 112 to 122). A computer program for a full matrix least squares method with ShelXle Version 4.8.0 C. B. Hübschle. (G. M. Sheldrick and B. Dittrich: a Qt graphical user interface for SHELXL (see J. Appl. Cryst. 44. (2011) 1281–1284), a crystal structure refinement program.
[0105]Os diagramas de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram obtidos por um calorímetro Mettler-Toledo DSC-822e. As condições experimentais são as seguintes: cadinhos de alumínio com um volume de 40μl, uma atmosfera de nitrogênio seca com uma taxa de fluxo de 50 ml/min e uma taxa de aquecimento de 10°C/min. O calorímetro foi calibrado com Índio de 99,99% de pureza. As curvas de DSC mostram fluxos de calor (mW) vs. tempo e temperatura. Os diagramas expressam para cima os fenômenos exotérmicos (AEXO).[0105] Differential scanning calorimetry (DSC) diagrams were obtained by a Mettler-Toledo DSC-822e calorimeter. The experimental conditions are as follows: aluminum crucibles with a volume of 40μl, a dry nitrogen atmosphere with a flow rate of 50 ml/min and a heating rate of 10°C/min. The calorimeter was calibrated with 99.99% purity Indium. DSC curves show heat fluxes (mW) vs. time and temperature. The diagrams express exothermic phenomena (AEXO) upwards.
[0106]Os diagramas que mostram a análise termogravimétrica (TGA) foram obtidos por um instrumento de equilíbrio térmico Toledo TGA-851e da Mettler-Toledo com o uso de cadinhos de alumínio com um volume de 70μl, uma atmosfera de nitrogênio seca com fluxo de 50 ml/min e uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Os diagramas mostram simultaneamente a variação na massa de uma amostra mediante o aquecimento da mesma (TGA), bem como o sinal de SDTA expresso em miligramas (mg) vs. min (minutos) e °C (temperatura).[0106] The diagrams showing thermogravimetric analysis (TGA) were obtained by a Toledo TGA-851e thermal balance instrument from Mettler-Toledo with the use of aluminum crucibles with a volume of 70μl, a dry nitrogen atmosphere with flow of 50 ml/min and a heating rate of 10°C/min. The diagrams simultaneously show the variation in the mass of a sample upon heating (TGA), as well as the SDTA signal expressed in milligrams (mg) vs. min (minutes) and °C (temperature).
[0107]O teor de água das formas Alfa e Eta foram obtidos por trituração volumétrica de acordo com método de Karl Fischer (KFT) que é expresso em porcentagem (%) em peso. A forma cristalina Alfa foi mantida à temperatura ambiente e a uma umidade relativa de aproximadamente 67% por 24 horas.[0107] The water content of the Alpha and Eta forms were obtained by volumetric grinding according to the Karl Fischer method (KFT) which is expressed as a percentage (%) by weight. The Alpha crystalline form was maintained at room temperature and a relative humidity of approximately 67% for 24 hours.
[0108]A medição do tamanho de partícula das formas cristalinas 2, Alfa e Eta foi obtida por difração a laser com o uso de um analisador de tamanho de partícula de modelo Malvern Mastersizer 3000 por meios sólidos.[0108] Measurement of the particle size of crystalline forms 2, Alpha and Eta was obtained by laser diffraction using a Malvern Mastersizer 3000 model particle size analyzer for solid media.
[0109]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 1,0 ml de etanol à temperatura ambiente e o solvente foi deixado evaporar por 24 horas. Após esse tempo, cristais similares a agulha foram formados e filtrados. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 1.[0109] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 1.0 ml of ethanol at room temperature and the solvent was allowed to evaporate for 24 hours. After this time, needle-like crystals were formed and filtered. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 1.
[0110]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 0,5 ml de metanol a 60°C e a solução foi resfriada lentamente até que a temperatura ambiente fosse atingida. Após 24 horas, o sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 1.[0110]20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 0.5 ml of methanol at 60°C and the solution was slowly cooled until room temperature was reached. After 24 hours, the solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 1.
[0111]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 1,8 ml de etanol a 70°C e a solução foi resfriada lentamente até que a temperatura ambiente fosse atingida. Após 24 horas, o sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 1.[0111] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 1.8 ml of ethanol at 70°C and the solution was slowly cooled until room temperature was reached. After 24 hours, the solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 1.
[0112]O teor de água de duas amostras diferentes da forma cristalina 1 obtidas por esse método foi analisado. O teor de água das ditas amostras foi de 7,9% e 8,1%, respectivamente.[0112] The water content of two different samples of crystalline form 1 obtained by this method was analyzed. The water content of said samples was 7.9% and 8.1%, respectively.
[0113]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 2,0 ml de álcool isopropílico a 82°C e a solução foi resfriada lentamente até que a temperatura ambiente fosse atingida. Após 24 horas, o sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 1.[0113] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 2.0 ml of isopropyl alcohol at 82°C and the solution was slowly cooled until room temperature was reached. After 24 hours, the solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 1.
[0114]A análise dos parâmetros de célula unitária: das elucidação cristalina de monocristal confirmou que a forma cristalina 1 obtida pelos métodos descritos no exemplo comparativo 1 coincidiu com a forma cristalina 1 descrita na Patente Europeia EP1505066B1 do estado da técnica.[0114] Analysis of the unit cell parameters: single crystal elucidation confirmed that the crystal form 1 obtained by the methods described in comparative example 1 coincided with the crystal form 1 described in European Patent EP1505066B1 of the prior art.
[0115]20 mg da forma cristalina Beta de bilastina (0,043 mmol) foram adicionados a cadinhos de alumínio de 70 μl e aquecidos dentro de um instrumento de TGA em uma atmosfera de nitrogênio, em que a temperatura foi aumentada de 30°C para 198°C, um aumento executado em uma taxa de 10°C por minuto. Foi mantido a 198°C por 2 minutos e subsequentemente resfriado à temperatura ambiente. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 4 e a análise de TGA mostra uma perda de peso de 0,5% entre 30°C e 191°C.[0115] 20 mg of the Beta crystalline form of bilastine (0.043 mmol) was added to 70 μl aluminum crucibles and heated within a TGA instrument in a nitrogen atmosphere, where the temperature was increased from 30 ° C to 198 °C, an increase performed at a rate of 10°C per minute. It was maintained at 198°C for 2 minutes and subsequently cooled to room temperature. X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 4 and TGA analysis shows a weight loss of 0.5% between 30°C and 191°C.
[0116]A forma cristalina 2 foi preparada reproduzindo-se o método 2A descrito acima com 100 g da forma cristalina Beta de bilastina, e o produto obtido foi moído em um moinho ultracentrífugo de modelo Retsch ZM200 que obtém um tamanho de partícula de d10=4,3 μm; d50=27,0 μm e d90=103 μm.[0116] Crystalline form 2 was prepared by reproducing method 2A described above with 100 g of the Beta crystalline form of bilastine, and the product obtained was ground in an ultracentrifugal mill model Retsch ZM200 which obtains a particle size of d10= 4.3μm; d50=27.0 μm and d90=103 μm.
[0117]A ponto de fusão confirmou que a forma cristalina 2 obtida pelos métodos descritos no exemplo comparativo 2 (método 2A e 2B) coincidiu com a forma cristalina 2 descrita na Patente Europeia EP1505066B1 do estado da técnica.[0117] The melting point confirmed that the crystalline form 2 obtained by the methods described in comparative example 2 (method 2A and 2B) coincided with the crystalline form 2 described in European Patent EP1505066B1 of the prior art.
[0118]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 0,2 ml de clorofórmio (CHCl3) a 60°C e a solução foi resfriada lentamente ao apenas desligar a fonte de calor uma vez que a temperatura ambiente foi atingida. Após 6 dias, o sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 7.[0118] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 0.2 ml of chloroform (CHCl3) at 60°C and the solution was cooled slowly by simply turning off the heat source once room temperature was reached. After 6 days, the solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 7.
[0119]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 0,2 ml de clorofórmio (CHCl3) a 60°C e a solução foi resfriada lentamente, desativando a fonte de calor e removendo a mesma da fonte de calor uma vez que a temperatura ambiente foi atingida. Após 6 dias, o sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 7.[0119] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 0.2 ml of chloroform (CHCl3) at 60°C and the solution was cooled slowly, deactivating the heat source and removing it from the heat source once it room temperature has been reached. After 6 days, the solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 7.
[0120]1,0 ml de éter dietílico foi adicionado a uma solução de 100 mg de bilastina (0,216 mmol) em 0,5 ml de clorofórmio (CHCl3) à temperatura ambiente. Foi resfriado até 0°C e após duas horas, um sólido branco cristalizou. Subsequentemente, o sólido foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 7.[0120] 1.0 ml of diethyl ether was added to a solution of 100 mg of bilastine (0.216 mmol) in 0.5 ml of chloroform (CHCl3) at room temperature. It was cooled to 0°C and after two hours, a white solid crystallized. Subsequently, the solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 7.
[0121]50 mg de bilastina (0,108 mmol) foram suspensos em 0,3 ml de clorofórmio (CHCl3). A suspensão foi agitada continuamente por 24 horas à temperatura ambiente. O sólido cristalizou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 7.[0121]50 mg of bilastine (0.108 mmol) was suspended in 0.3 ml of chloroform (CHCl3). The suspension was stirred continuously for 24 hours at room temperature. The solid crystallized and was subsequently filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 7.
[0122]100 mg de bilastina (0.216 mmol) foram dissolvidos em 0,65 ml de clorofórmio (CHCl3) a 60°C e a solução foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente ser atingida. O sólido precipitou e foi subsequentemente filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 7 e a análise de TGA mostra uma perda de peso de 0,7% entre 33°C e 226°C.[0122] 100 mg of bilastine (0.216 mmol) was dissolved in 0.65 ml of chloroform (CHCl3) at 60°C and the solution was slowly cooled until room temperature was reached. The solid precipitated and was subsequently filtered and dried in a vacuum. X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 7 and TGA analysis shows a weight loss of 0.7% between 33°C and 226°C.
[0123]A ponto de fusão confirmou que a forma cristalina 3 obtida pelos métodos descritos no exemplo comparativo 3 coincidiu com a forma cristalina 3 descrita na Patente Europeia EP1505066B1 do estado da técnica.[0123] The melting point confirmed that the crystalline form 3 obtained by the methods described in comparative example 3 coincided with the crystalline form 3 described in European Patent EP1505066B1 of the prior art.
[0124]20 mg da forma 1 de bilastina (0,043 mmol) foram suspensos em 2,0 ml de água. A suspensão obtida foi aquecida para uma temperatura de 90°C e foi deixada temperar até a temperatura ambiente ser atingida. A suspensão foi deixada em agitação por 72 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, o sólido em suspensão foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 10.[0124]20 mg of bilastine form 1 (0.043 mmol) was suspended in 2.0 ml of water. The suspension obtained was heated to a temperature of 90°C and was allowed to temper until room temperature was reached. The suspension was left stirring for 72 hours at room temperature. Subsequently, the suspended solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 10.
[0125]100 mg da forma 1 de bilastina (0,216 mmol) foram suspensos em 2,0 ml de água. A suspensão obtida foi aquecida para uma temperatura de 90°C e foi deixada temperar até a temperatura ambiente ser atingida. A suspensão foi deixada em agitação por 72 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, o sólido em suspensão foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 10.[0125] 100 mg of bilastine form 1 (0.216 mmol) was suspended in 2.0 ml of water. The suspension obtained was heated to a temperature of 90°C and was allowed to temper until room temperature was reached. The suspension was left stirring for 72 hours at room temperature. Subsequently, the suspended solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 10.
[0126]100 mg da forma 1 de bilastina (0,216 mmol) foram suspensos em 0,6 ml de água. A suspensão obtida foi deixada em agitação por 72 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, o sólido em suspensão foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 10.[0126] 100 mg of bilastine form 1 (0.216 mmol) was suspended in 0.6 ml of water. The suspension obtained was left stirring for 72 hours at room temperature. Subsequently, the suspended solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 10.
[0127]250 mg de bilastina, 2,5 l de água e 1,75 l de EtOH 96° foram carregados em reator e aquecidos sob refluxo até a dissolução completa. A mistura resultante foi filtrada enquanto quente em um reator de 5 l, anteriormente aquecido para T=90°C (se após a filtração um precipitado for observado, é novamente aquecida até que os possíveis restos do sólido tenham sido dissolvidos).[0127] 250 mg of bilastine, 2.5 l of water and 1.75 l of 96° EtOH were charged into the reactor and heated under reflux until complete dissolution. The resulting mixture was filtered while hot in a 5 l reactor, previously heated to T = 90 ° C (if after filtration a precipitate is observed, it is heated again until possible solid remains have been dissolved).
[0128]Uma vez que o sólido inteiro foi dissolvido, a mistura foi resfriada para T=68°C e foi semeada com 0,25 g da forma Alfa de bilastina. A seguir, a mistura foi resfriada até T=20°C em uma taxa aproximada de 0,7°C/min. O sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo a uma temperatura de 35°C até que o teor de água fosse aproximadamente 7% em peso (calculado pelo método de Karl Fischer (KFT)). 242,93 g de um sólido que correspondia à forma Alfa de bilastina com um KF de 7,4% em peso foram obtidos. Esse produto obtido foi moído em um moinho de martelo de modelo Frewitt Hammerwitt-LAB Valve Witt-80, obtendo duas bilastinas com tamanhos de partícula diferentes: Forma Alfa de bilastina 1D-a: d10=11,4μm; d50=43,7μm e d90=167 μm. Forma Alfa de bilastina 1D-b: d10=10,1μm; d50=31,0μm e d90=86,9 μm.[0128] Once the entire solid was dissolved, the mixture was cooled to T=68°C and seeded with 0.25 g of the Alpha form of bilastine. Next, the mixture was cooled to T=20°C at an approximate rate of 0.7°C/min. The precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum at a temperature of 35°C until the water content was approximately 7% by weight (calculated by the Karl Fischer method (KFT)). 242.93 g of a solid corresponding to the Alpha form of bilastine with a KF of 7.4% by weight was obtained. This obtained product was ground in a Frewitt Hammerwitt-LAB Valve Witt-80 model hammer mill, obtaining two bilastines with different particle sizes: Alpha form of bilastine 1D-a: d10=11.4μm; d50=43.7μm and d90=167μm. Alpha form of bilastine 1D-b: d10=10.1μm; d50=31.0μm and d90=86.9μm.
[0129]510 ml de água, 510 g de gelo e 25,5 g de hidróxido de potássio (KOH) foram misturados em um reator, e 169 g de bilastina foram adicionados a essa solução. A mesma foi aquecida lentamente para dissolver o sólido inteiro, filtrada em um reator termoestaticamente controlado de 2 l e lavada com 340 ml de água. A mistura foi aquecida para T=45°C e uma solução de HCl a 2N foi aquecida até que o pH fosse ajustado para 7,2. Durante o ajuste de pH, um sólido precipitou. Após o ajuste de pH, foi mantida a T=45°C por 45 minutos. Após esse tempo, foi resfriada para uma temperatura entre 20 a 25°C e continuamente agitada a essa temperatura por aproximadamente 17 horas. O sólido obtido foi centrifugado e lavado com 440 ml de água. O sólido foi drenado por 30 min e submetido à secagem em um vácuo a T=35°C até que o teor de água fosse aproximadamente 7% em peso (calculado pelo método de Karl Fischer (KFT)). O sólido obtido correspondia à forma Alfa de bilastina.[0129] 510 ml of water, 510 g of ice and 25.5 g of potassium hydroxide (KOH) were mixed in a reactor, and 169 g of bilastine were added to this solution. It was heated slowly to dissolve the entire solid, filtered in a 2 l thermostatically controlled reactor and washed with 340 ml of water. The mixture was heated to T=45°C and a 2N HCl solution was heated until the pH was adjusted to 7.2. During pH adjustment, a solid precipitated. After pH adjustment, it was maintained at T=45°C for 45 minutes. After this time, it was cooled to a temperature between 20 and 25°C and continuously stirred at that temperature for approximately 17 hours. The solid obtained was centrifuged and washed with 440 ml of water. The solid was drained for 30 min and subjected to drying in a vacuum at T=35°C until the water content was approximately 7% by weight (calculated by the Karl Fischer method (KFT)). The solid obtained corresponded to the Alpha form of bilastine.
[0130]459,25 ml de água, 459,25 g de gelo e 16,5 g de hidróxido de potássio (KOH) foram misturados em um reator, e 110,16 g de bilastina foram adicionados a essa solução. Uma vez dissolvido, o sólido foi filtrado para um reator termostaticamente controlado de 2 l e lavado com 187 ml de água e 368,5 ml de isopropanol. Uma solução de HCl 2N foi adicionada a essa mistura a T=23°C até que o pH fosse ajustado para 7,2. Durante o ajuste de pH, um sólido precipitou. Após o ajuste de pH, foi continuamente agitado a T=20 a 25°C por 21 horas. O sólido obtido foi centrifugado e lavado com 220 ml de água, drenado e submetido à secagem em um vácuo a T=35°C até que o teor de água fosse aproximadamente 7% em peso (calculado pelo método de Karl Fischer (KFT)). O sólido obtido correspondia à forma Alfa de bilastina.[0130] 459.25 ml of water, 459.25 g of ice and 16.5 g of potassium hydroxide (KOH) were mixed in a reactor, and 110.16 g of bilastine were added to this solution. Once dissolved, the solid was filtered into a 2 L thermostatically controlled reactor and washed with 187 ml of water and 368.5 ml of isopropanol. A 2N HCl solution was added to this mixture at T=23°C until the pH was adjusted to 7.2. During pH adjustment, a solid precipitated. After pH adjustment, it was continuously stirred at T=20 to 25°C for 21 hours. The solid obtained was centrifuged and washed with 220 ml of water, drained and subjected to drying in a vacuum at T=35°C until the water content was approximately 7% by weight (calculated by the Karl Fischer method (KFT)). . The solid obtained corresponded to the Alpha form of bilastine.
[0131]20 mg da forma 1 de bilastina (0,043 mmol) foram suspensos em 1,0 ml de metanol. A suspensão obtida foi deixada em agitação à temperatura ambiente e após 3 horas, o sólido em suspensão foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 13.[0131] 20 mg of bilastine form 1 (0.043 mmol) was suspended in 1.0 ml of methanol. The obtained suspension was left stirring at room temperature and after 3 hours, the suspended solid was filtered and dried in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 13.
[0132]20 mg de bilastina forma 1 (0,043 mmol) foram dissolvidos em 2,0 ml de dioxano a uma temperatura de 70°C. A solução obtida foi deixada resfriar em um banho de água-gelo. Após 2 horas, a solução foi mantida a 4°C por 72 horas. Após esse tempo, o sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 16.[0132] 20 mg of bilastine form 1 (0.043 mmol) were dissolved in 2.0 ml of dioxane at a temperature of 70°C. The obtained solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution was kept at 4°C for 72 hours. After this time, the precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 16.
[0133]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 0,55 ml de diclorometano à temperatura ambiente. Subsequentemente, 2,0 ml de água foram adicionados e a solução foi mantida à temperatura ambiente por uma semana. Após esse tempo, o sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 19.[0133]20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 0.55 ml of dichloromethane at room temperature. Subsequently, 2.0 ml of water was added and the solution was kept at room temperature for one week. After this time, the precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 19.
[0134]50 mg de bilastina (0,106 mmol) foram dissolvidos em 0,2 ml de CHCl3 a uma temperatura de 60°C. A solução obtida foi deixada resfriar em um banho de água-gelo. Após 2 horas, a solução foi mantida a 4°C por 72 horas. Após esse tempo, o sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 22.[0134]50 mg of bilastine (0.106 mmol) was dissolved in 0.2 ml of CHCl3 at a temperature of 60°C. The obtained solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution was kept at 4°C for 72 hours. After this time, the precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 22.
[0135]50 mg de bilastina (0,106 mmol) foram dissolvidos em 0,2 ml de CHCl3 a uma temperatura de 60°C. A solução obtida foi deixada resfriar em um banho de água-gelo. Após 2 horas, a solução foi mantida a 4°C por 12 horas. Após esse tempo, o sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 25.[0135] 50 mg of bilastine (0.106 mmol) was dissolved in 0.2 ml of CHCl3 at a temperature of 60°C. The obtained solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution was kept at 4°C for 12 hours. After this time, the precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 25.
[0136]20 mg de bilastina (0,043 mmol) foram dissolvidos em 0,5 ml de CHCl3 a uma temperatura ambiente. A solução obtida foi deixada resfriar em um banho de água-gelo. Após 2 horas, a solução foi mantida a 4°C por 12 dias. Após esse tempo, o sólido precipitado foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 25.[0136] 20 mg of bilastine (0.043 mmol) was dissolved in 0.5 ml of CHCl3 at room temperature. The obtained solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution was kept at 4°C for 12 days. After this time, the precipitated solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 25.
[0137]50 mg de bilastina (0,107 mmol) foram solubilizados em 1,0 ml de uma mistura de água:acetonitrila (1:1). A solução obtida foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente até que o sólido cristalizasse. Subsequentemente, o sólido foi filtrado e submetido à secagem em um vácuo. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 28.[0137] 50 mg of bilastine (0.107 mmol) was solubilized in 1.0 ml of a mixture of water: acetonitrile (1:1). The obtained solution was stirred for 20 hours at room temperature until the solid crystallized. Subsequently, the solid was filtered and subjected to drying in a vacuum. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 28.
[0138]A forma Zeta obtida no exemplo 7 foi introduzida em uma secadora a 40°C e 75% de umidade relativa por um mês. A análise da difração de raios X resultou no difratograma mostrado na Figura 30.[0138] The Zeta form obtained in example 7 was introduced into a dryer at 40°C and 75% relative humidity for one month. The X-ray diffraction analysis resulted in the diffractogram shown in Figure 30.
[0139]100 g de bilastina, 587 ml de acetonitrila e 293 ml de água foram carregados em um reator. A mistura foi aquecida para T=55 a 60°C até a dissolução completa do sólido. A solução foi filtrada para outro reator com agitação mecânica, aquecida anteriormente a T=50-55°C, e subsequentemente lavada com uma mistura de 100 ml de água e 200 ml de acetonitrila na mesma temperatura, e adicionada à mistura previamente filtrada.[0139] 100 g of bilastine, 587 ml of acetonitrile and 293 ml of water were loaded into a reactor. The mixture was heated to T=55 to 60°C until complete dissolution of the solid. The solution was filtered into another reactor with mechanical stirring, previously heated to T=50-55°C, and subsequently washed with a mixture of 100 ml of water and 200 ml of acetonitrile at the same temperature, and added to the previously filtered mixture.
[0140]A mistura de solução filtrada foi resfriada até T=40°C, assegurando que o sólido não precipitaria durante esse tempo, e foi semeada com 1,3 g da forma Eta de bilastina. A seguir, foi mantida a T=35 a 40°C por 40 a 45 minutos, e por fim, resfriada até uma temperatura de 5°C e foi agitada continuamente nessa temperatura por 2 horas.[0140] The filtered solution mixture was cooled to T=40°C, ensuring that the solid would not precipitate during this time, and was seeded with 1.3 g of the Eta form of bilastine. It was then maintained at T=35 to 40°C for 40 to 45 minutes, and finally cooled to a temperature of 5°C and stirred continuously at that temperature for 2 hours.
[0141]O sólido precipitado foi centrifugado e lavado com 200 ml de água, drenado e submetido à secagem em um vácuo a T=35°C até que o teor de água estivesse entre 3,5 a 4,0% em peso (calculado pelo método de Karl Fischer (KFT)). 85,60 g da forma Eta de bilastina foram obtidos com tamanho de partícula de d10=4,5 μm; d50=15,8 μm e d90=37,9 μm.[0141] The precipitated solid was centrifuged and washed with 200 ml of water, drained and subjected to drying in a vacuum at T = 35°C until the water content was between 3.5 to 4.0% by weight (calculated by the Karl Fischer method (KFT)). 85.60 g of the Eta form of bilastine were obtained with a particle size of d10=4.5 μm; d50=15.8 μm and d90=37.9 μm.
[0142]25 g da forma Alfa de bilastina e 250 ml de água foram introduzidos em um frasco Erlenmeyer de 500 ml equipado com agitação magnética. A suspensão foi agitada continuamente entre 20 e 25°C por 4 dias.[0142] 25 g of the Alpha form of bilastine and 250 ml of water were introduced into a 500 ml Erlenmeyer flask equipped with magnetic stirring. The suspension was stirred continuously at 20 to 25°C for 4 days.
[0143]O sólido obtido foi filtrado e lavado com 50 ml de água. O mesmo foi submetido à secagem em um forno de vácuo a T=35°C até que o teor de água estivesse entre 3,5 a 4.0% em peso (calculado pelo método de Karl Fischer (KFT)). 21,07 g da forma Eta de bilastina foram obtidos.[0143] The solid obtained was filtered and washed with 50 ml of water. It was subjected to drying in a vacuum oven at T=35°C until the water content was between 3.5 and 4.0% by weight (calculated by the Karl Fischer method (KFT)). 21.07 g of the Eta form of bilastine were obtained.
[0144]O estudo de estabilidade foi executado com as formas cristalinas de bilastina já conhecidas no estado da técnica (formas cristalinas 1, 2 e 3) e as formas cristalinas de bilastina descritas na presente invenção. As formas cristalinas usadas no estudo de estabilidade foram preparadas seguindo os métodos descritos na presente invenção.[0144] The stability study was carried out with the crystalline forms of bilastine already known in the art (crystalline forms 1, 2 and 3) and the crystalline forms of bilastine described in the present invention. The crystalline forms used in the stability study were prepared following the methods described in the present invention.
[0145]O estudo de estabilidade compreende armazenar cada uma das formas cristalinas de bilastina separadamente e estão sob diferentes condições de tempo, temperatura e umidade relativa. As condições do estudo de estabilidade eram as seguintes:[0145] The stability study involves storing each of the crystalline forms of bilastine separately and under different conditions of time, temperature and relative humidity. The stability study conditions were as follows:
[0146]Os resultados obtidos a partir do dito estudo de estabilidade são descritos na Tabela 1:Tabela 1RH representa umidade relativa[0146] The results obtained from said stability study are described in Table 1: Table 1 RH stands for relative humidity
[0147]A partir dos resultados da Tabela 1, pode-se concluir que as formas cristalinas Alfa e Eta de bilastina são estáveis sob as condições descritas até pelo menos 6 meses. Portanto, as formas cristalinas Alfa e Eta de bilastina são estáveis e adequadas para preparar uma composição farmacêutica de bilastina.[0147] From the results in Table 1, it can be concluded that the Alpha and Eta crystalline forms of bilastine are stable under the conditions described for at least 6 months. Therefore, the Alpha and Eta crystalline forms of bilastine are stable and suitable for preparing a pharmaceutical composition of bilastine.
[0148]As composições quantitativas de comprimidos que compreendem as formas cristalinas Alfa de bilastina dos Exemplos 1D-a e 1D-b ou a forma cristalina Eta de bilastina do Exemplo 8b da presente invenção, bem como a forma cristalina 2 de bilastina do Exemplo comparativo 2B da presente invenção são descritas abaixo.[0148] Quantitative tablet compositions comprising the Alpha crystalline forms of bilastine of Examples 1D-a and 1D-b or the Eta crystalline form of bilastine of Example 8b of the present invention, as well as the 2 crystalline form of bilastine of comparative Example 2B of the present invention are described below.
[0149]As quantidades dos ingredientes expressos em miligramas por comprimido são descritas abaixo na Tabela 2.Tabela 2 (*) Equivalente a 20 mg de bilastina anidra; quantidade calculada por % de água KF[0149] The quantities of the ingredients expressed in milligrams per tablet are described below in Table 2. Table 2 (*) Equivalent to 20 mg of anhydrous bilastine; calculated amount per % water KF
[0150]Por um lado, o comprimido 10A foi obtido por granulação molhada; enquanto os comprimidos 10B, 10C e 10D foram obtidos por compressão direta. Os métodos usados em cada caso são descritos abaixo.[0150] On the one hand, tablet 10A was obtained by wet granulation; while tablets 10B, 10C and 10D were obtained by direct compression. The methods used in each case are described below.
[0151]A celulose microcristalina, amido de sódio carboximetila e bilastina foram adicionados ao misturador nas quantidades especificadas na Tabela 2. A mistura resultante foi homogeneizada em um misturador do tipo turbula e amassada com 135 g de água purificada em um agitador planetário e submetida à secagem por 2 horas a 50°C. Os grânulos obtidos foram misturados com a quantidade de sílica anidra coloidal especificada na Tabela 2 em um misturador do tipo turbula e, então, misturados com a quantidade de estearato de magnésio especificada na Tabela 2. Finalmente, os comprimidos foram preparados comprimindo-se a mistura obtida em uma máquina de compressão excêntrica.[0151] Microcrystalline cellulose, carboxymethyl sodium starch and bilastine were added to the mixer in the amounts specified in Table 2. The resulting mixture was homogenized in a turbula type mixer and kneaded with 135 g of purified water in a planetary shaker and subjected to drying for 2 hours at 50°C. The obtained granules were mixed with the amount of colloidal anhydrous silica specified in Table 2 in a turbula type mixer and then mixed with the amount of magnesium stearate specified in Table 2. Finally, tablets were prepared by compressing the mixture obtained in an eccentric compression machine.
[0152]A celulose microcristalina, amido de sódio carboximetila, bilastina e sílica anidra coloidal foram adicionados ao misturador nas quantidades especificadas na Tabela 2. A mistura resultante foi homogeneizada em um misturador do tipo turbula e, então, a quantidade de estearato de magnésio especificada na Tabela 2 foi adicionada e misturada em um misturador do tipo turbula. Finalmente, os comprimidos foram preparados comprimindo-se a mistura obtida em uma máquina de compressão excêntrica.[0152] Microcrystalline cellulose, carboxymethyl sodium starch, bilastine and colloidal anhydrous silica were added to the mixer in the quantities specified in Table 2. The resulting mixture was homogenized in a turbula type mixer and then the specified amount of magnesium stearate in Table 2 was added and mixed in a turbula type mixer. Finally, the tablets were prepared by compressing the mixture obtained in an eccentric compression machine.
[0153]Em todos os comprimidos preparados na presente invenção, a forma cristalina de bilastina usada como um ingrediente de partida foi mantida. O comprimidos obtidos foram condicionados no formato de bolhas Alu/Alu, PVC/Alu e PVC/PVDC(90 g/m2)/Alu.[0153] In all tablets prepared in the present invention, the crystalline form of bilastine used as a starting ingredient was maintained. The tablets obtained were conditioned in the format of Alu/Alu, PVC/Alu and PVC/PVDC (90 g/m2)/Alu blisters.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201531103 | 2015-07-24 | ||
| ESP201531103 | 2015-07-24 | ||
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Publications (2)
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