BR112018001204B1

BR112018001204B1 - NON-MECHANICAL PROCESS FOR DIGOXIN MICRONIZATION

Info

Publication number: BR112018001204B1
Application number: BR112018001204-1A
Authority: BR
Inventors: Raman Mehta
Original assignee: Raman Mehta
Priority date: 2015-07-23
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2023-06-06

Abstract

PROCESSO NÃO-MECÂNICO PARA A MICRONIZAÇÃO DA DIGOXINA. Novo processo de micronização não mecânica, capaz de reduzir o tamanho de partícula da digoxina do nível normal para uma gama de micrômetros selecionada. A micronização é obtida através de um tratamento específico, a ser realizado em uma solução de digoxina purificada e concentrada em um solvente orgânico. A solução de digoxina purificada e concentrada pode ser obtida através de uma sequência de tratamentos com solventes; depois, após atingir a concentração requerida, a solução é ainda mais concentrada, obtendo a precipitação da digoxina; A mistura de reação é então adicionada com metanol sob agitação durante um tempo adequado. O precipitado recuperado consiste em uma digoxina com tamanho de partícula compreendida entre 20 e 30 micrômetros para pelo menos 90% em peso das partículas obtidas e está isenta de produtos de degradação.NON-MECHANICAL PROCESS FOR DIGOXIN MICRONIZATION. New non-mechanical micronization process capable of reducing the particle size of digoxin from the normal level to a selected micrometer range. Micronization is obtained through a specific treatment, to be carried out in a solution of purified and concentrated digoxin in an organic solvent. Purified and concentrated digoxin solution can be obtained through a sequence of solvent treatments; then, after reaching the required concentration, the solution is further concentrated, obtaining the precipitation of digoxin; The reaction mixture is then added with methanol under stirring for a suitable time. The precipitate recovered consists of a digoxin with a particle size between 20 and 30 micrometers for at least 90% by weight of the particles obtained and is free of degradation products.

Description

FIELD OF THE INVENTION

[0001] A presente invenção refere-se ao campo de medicamentos micronizados. Um novo método é descrito para a obtenção de digoxina de forma micronizada, resultando em pó altamente homogêneo, em conformidade com os requisitos regulatórios atuais para a digoxina e caracterizado por uma maior estabilidade do princípio ativo.[0001] The present invention relates to the field of micronized medicines. A new method is described for obtaining digoxin in micronized form, resulting in a highly homogeneous powder, in compliance with current regulatory requirements for digoxin and characterized by greater stability of the active principle.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] A digoxina é um glicosídeo cardioativo naturalmente presente nas folhas da Digitalis purpurea e Digitalis lanatalanata (foxglove). Estas plantas eram conhecidas e usadas há muito tempo na medicina tradicional, com os primeiros relatórios escritos de seu uso que remonta ao final do século XVIII. O glicosídeo ativo foi subsequentemente isolado, caracterizado e utilizado como princípio ativo em uma variedade de medicamentos. Hoje, apesar do aumento das drogas sintéticas e semi-sintéticas, a digoxina continua a ser um princípio terapêutico fundamental, sendo citada na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.[0002] Digoxin is a cardioactive glycoside naturally present in the leaves of Digitalis purpurea and Digitalis lanatalanata (foxglove). These plants have long been known and used in traditional medicine, with the first written reports of their use dating back to the late 18th century. The active glycoside was subsequently isolated, characterized and used as an active ingredient in a variety of drugs. Today, despite the rise of synthetic and semi-synthetic drugs, digoxin remains a key therapeutic principle, being listed on the World Health Organization's List of Essential Medicines.

[0003] A digoxina tem um efeito tônico geral sobre o músculo cardíaco aumentando sua força de contração e tom. É usado em terapia no tratamento de várias condições cardíacas, em particular fibrilação atrial e flutter atrial: ao diminuir a condução no nódulo AV e aumentar o seu período refratário, a digoxina pode reduzir a taxa ventricular. A digoxina também é utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca, especialmente em pacientes que não respondem ao tratamento com inibidores diuréticos e ECA.[0003] Digoxin has a general tonic effect on the heart muscle increasing its force of contraction and tone. It is used in therapy in the treatment of various cardiac conditions, in particular atrial fibrillation and atrial flutter: by decreasing conduction in the AV node and increasing its refractory period, digoxin can reduce the ventricular rate. Digoxin is also used in the treatment of heart failure, especially in patients who do not respond to treatment with diuretics and ACE inhibitors.

[0004] A digoxina é de preferência administrada por via oral. Tem uma janela terapêutica estreita e, por essas razões, o controle de sua liberação é de grande importância. De fato, uma liberação muito rápida pode resultar em níveis plasmáticos excessivamente altos e, portanto, em vários efeitos colaterais; se o lançamento for muito lento, a absorção incompleta ocorre e nenhum efeito terapêutico é obtido.[0004] Digoxin is preferably administered orally. It has a narrow therapeutic window and, for these reasons, controlling its release is of great importance. In fact, too rapid a release can result in excessively high plasma levels and therefore a number of side effects; if the release is too slow, incomplete absorption occurs and no therapeutic effect is obtained.

[0005] Muitos relatórios e patentes da literatura revelam composições de digoxina com excipientes para liberação gradual e controlada, tornando-o compatível com os padrões farmacêuticos necessários (por exemplo, a Farmacopéia dos Estados Unidos estabelece uma especificação para a digoxina que requer que pelo menos 85% de digoxina sejam liberados em 60 minutos).[0005] Many reports and patents in the literature reveal compositions of digoxin with excipients for gradual and controlled release, making it compatible with the necessary pharmaceutical standards (for example, the United States Pharmacopoeia establishes a specification for digoxin that requires that at least 85% digoxin is released within 60 minutes).

[0006] Um parâmetro importante responsável pela solubilidade e, indiretamente, pela biodisponibilidade da digoxina, é o tamanho da partícula da droga. Em particular, substâncias como a digoxina, sendo pouco solúvel em ambiente aquoso, podem se beneficiar de uma redução no tamanho de partícula e consequente aumento de especificidade superfície; estas inter-relações são resumidas na seguinte equação, onde dM/dt é a taxa de dissolução, A a área de superfície específica da partícula de fármaco, D o coeficiente de difusão, h a camada de difusão engrossa Cs a solubilidade de saturação e Ct a concentração de fármaco no tempo t. dM/dt = (AD (Cs-Ct))/h[0006] An important parameter responsible for the solubility and, indirectly, for the bioavailability of digoxin, is the drug particle size. In particular, substances such as digoxin, being poorly soluble in an aqueous environment, may benefit from a reduction in particle size and consequent increase in surface specificity; these interrelationships are summarized in the following equation, where dM/dt is the dissolution rate, A is the specific surface area of the drug particle, D is the diffusion coefficient, h is the diffusion layer thickens, Cs is the saturation solubility, and Ct is drug concentration at time t. dM/dt = (AD (Cs-Ct))/h

[0007] Note-se que, uma vez que a área superficial aumenta com a diminuição do tamanho de partícula, pode obter- se uma maior taxa de dissolução através da redução do tamanho de partícula da substância medicamentosa.[0007] Note that since the surface area increases with decreasing particle size, a higher dissolution rate can be obtained by reducing the particle size of the drug substance.

[0008] No caso da digoxina, é particularmente apreciada a micronização para um tamanho de partícula abaixo de 50 micrômetros, uma vez que permite facilmente processá- lo em formulações com um tempo de entrega compatível com os padrões farmacêuticos acima referidos para digoxina; um exemplo do mesmo é divulgado em US2004/0048809.[0008] In the case of digoxin, micronization to a particle size below 50 micrometers is particularly appreciated, as it allows it to be easily processed into formulations with a delivery time compatible with the aforementioned pharmaceutical standards for digoxin; an example thereof is disclosed in US2004/0048809.

[0009] Na tecnologia farmacêutica, a redução do tamanho das partículas pode ser conseguida através de processos de micronização. Estes são tipicamente processos mecânicos, realizados em condições secas, pelo que uma matéria-prima de tamanho macro sofre tratamento mecânico de alto impacto, por exemplo, via moagem, moagem, etc; Essas técnicas são baseadas em fricção para reduzir o tamanho de partícula. No entanto, os processos padrão de micronização não são totalmente satisfatórios, especialmente quando usados com princípios altamente ativos que requerem um perfil de micronização preciso: em particular, o grau de homogeneidade no tamanho de partícula pode variar de drogas diferentes muito, e isso reflete em variações indesejadas na biodisponibilidade e na atividade. Além disso, a digoxina é muito lábil para tratamentos mecânicos: ocasionalmente foram relatados para causar a formação de produtos de degradação, evidenciados por uma alteração de cor do pó após a micronização; a degradação parcial da digoxina, é responsável por uma redução indesejada da atividade e/ou pela toxicidade por produtos de degradação. A patente US 5 062 959 descreve um processo para obter digoxina como produto sólido, por precipitação a partir de uma solução concentrada de digoxina purificada em metanol/clorofórmio.[0009] In pharmaceutical technology, particle size reduction can be achieved through micronization processes. These are typically mechanical processes, carried out under dry conditions, whereby a macro-sized raw material undergoes high-impact mechanical treatment, eg via milling, milling, etc; These techniques are based on friction to reduce particle size. However, standard micronization processes are not entirely satisfactory, especially when used with highly active principles that require an accurate micronization profile: in particular, the degree of homogeneity in particle size can vary from different drugs a lot, and this reflects in unwanted variations in bioavailability and activity. Furthermore, digoxin is very labile to mechanical treatments: occasionally they have been reported to cause the formation of degradation products, evidenced by a color change of the powder after micronization; partial degradation of digoxin is responsible for an undesired reduction in activity and/or toxicity by degradation products. US patent 5,062,959 describes a process to obtain digoxin as a solid product, by precipitation from a concentrated solution of purified digoxin in methanol/chloroform.

[0010] Um primeiro objeto da presente invenção é desenvolver um novo processo não mecânico de micronização de digoxina. Um outro objetivo é disponibilizar um novo processo para a obtenção de digoxina de forma micronizada, altamente homogênea. Um outro objetivo é disponibilizar um novo processo de micronização para a digoxina, com um baixo impacto nas características químicas/físicas deste princípio ativo. Outro objetivo é obter uma forma de digoxina que, uma vez formulada para administração oral, atende aos padrões atuais de liberação de digoxina, sem estar exposta à degradação. Um outro objetivo é a forma obtida estabilizada de digoxina micronizada. Um outro objetivo é obter uma digoxina micronizada que é altamente pura (isto é, isenta ou substancialmente isenta) de produtos de degradação de digoxina. Estes objetivos adicionais são obtidos pela invenção descrita abaixo.[0010] A first object of the present invention is to develop a new non-mechanical process of micronization of digoxin. Another objective is to provide a new process for obtaining digoxin in a micronized, highly homogeneous form. Another objective is to provide a new micronization process for digoxin, with a low impact on the chemical/physical characteristics of this active ingredient. Another objective is to obtain a form of digoxin that, once formulated for oral administration, meets current standards of digoxin release, without being exposed to degradation. Another objective is the obtained stabilized form of micronized digoxin. A further object is to obtain a micronized digoxin that is highly pure (i.e., free or substantially free) of digoxin degradation products. These additional objects are achieved by the invention described below.

SUMMARY OF THE INVENTION

[0011] A presente invenção descreve um novo processo de micronização não mecânico capaz de reduzir o tamanho de partícula de digoxina do nível normal para uma gama de micrômetros selecionada. A micronização é obtida através de um tratamento específico, a ser realizado em uma solução de digoxina purificada e concentrada em um solvente orgânico. A solução de digoxina purificada e concentrada pode ser obtida através de uma sequência de tratamentos de solvente e, depois de atingir a concentração requerida, a solução é ainda mais concentrada, obtendo a precipitação da digoxina; A mistura de reação é então adicionada com metanol sob agitação durante um tempo adequado. O precipitado recuperado consiste em uma digoxina com um tamanho de partícula compreendido entre 20 e 30 micrômetros para pelo menos 90% em peso das partículas obtidas e está isento de produtos de degradação.[0011] The present invention describes a new non-mechanical micronization process capable of reducing the particle size of digoxin from the normal level to a selected micrometer range. Micronization is obtained through a specific treatment, to be carried out in a solution of purified and concentrated digoxin in an organic solvent. The purified and concentrated digoxin solution can be obtained through a sequence of solvent treatments and, after reaching the required concentration, the solution is further concentrated, obtaining the precipitation of digoxin; The reaction mixture is then added with methanol under stirring for a suitable time. The precipitate recovered consists of a digoxin with a particle size comprised between 20 and 30 micrometers for at least 90% by weight of the particles obtained and is free of degradation products.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0012] Na expressão "solução concentrada e purificada de digoxina", o termo "concentrado" significa uma concentração de digoxina entre 50 e 200 g/L, de preferência 70-150 g/L, mais preferencialmente 100-120 g/L.[0012] In the expression "concentrated and purified solution of digoxin", the term "concentrate" means a concentration of digoxin between 50 and 200 g/L, preferably 70-150 g/L, more preferably 100-120 g/L.

[0013] Na expressão "solução de digoxina concentrada e purificada", o termo "purificado" significa uma digoxina com pureza de 90,0 a 99,9%, de preferência 95,0 a 99,9%, mais preferencialmente entre 98,0 e 99,9% (calculada sobre a digoxina na forma seca).[0013] In the expression "concentrated and purified digoxin solution", the term "purified" means a digoxin with a purity of 90.0 to 99.9%, preferably 95.0 to 99.9%, more preferably between 98, 0 and 99.9% (calculated on dry digoxin).

[0014] Um procedimento preferido, embora não limitativo, para obter a solução de digoxina concentrada purificada apropriada para o presente processo é o seguinte. a) Digoxina bruta, como normalmente disponível por métodos industriais conhecidos, é solubilizada com um solvente hidroalcoólico (de preferência butanol: água) na presença de uma base (de preferência carbonato de sódio), seguido de aquecimento por um tempo adequado (de preferência pelo menos 90°C por 5-15 horas). A solução é então resfriada (tipicamente a 5-15°C durante 5-15 horas). O precipitado é filtrado e seco. b) O precipitado obtido em a) é dissolvido em uma mistura de solvente orgânico (de preferência metanol: cloreto de metileno), depois reprecipitado por adição de água sob agitação (de preferência a 15-25°C durante 3-7 horas); o precipitado é filtrado e seco. c) O precipitado obtido em b) é dissolvido em uma mistura de solvente orgânico (de preferência metanol: cloreto de metileno), adicionado com carbono e filtrado; a solução filtrada é passada através de um ou mais leitos de alumina e depois concentrada, obtendo-se uma solução de digoxina concentrada purificada. Esta solução tem uma concentração tipicamente compreendida entre 50 e 200 g/L, de preferência 70-150 g/L.[0014] A preferred, though not limiting, procedure for obtaining the purified concentrated digoxin solution suitable for the present process is as follows. a) Crude digoxin, as commonly available by known industrial methods, is solubilized with a hydroalcoholic solvent (preferably butanol:water) in the presence of a base (preferably sodium carbonate), followed by heating for a suitable time (preferably at minus 90°C for 5-15 hours). The solution is then cooled (typically 5-15°C for 5-15 hours). The precipitate is filtered and dried. b) The precipitate obtained in a) is dissolved in an organic solvent mixture (preferably methanol: methylene chloride), then reprecipitated by adding water under stirring (preferably at 15-25°C for 3-7 hours); the precipitate is filtered and dried. c) The precipitate obtained in b) is dissolved in an organic solvent mixture (preferably methanol: methylene chloride), added with carbon and filtered; the filtered solution is passed through one or more beds of alumina and then concentrated to obtain a purified concentrated digoxin solution. This solution typically has a concentration comprised between 50 and 200 g/L, preferably 70-150 g/L.

[0015] De acordo com a presente invenção, a solução de digoxina purificada e concentrada é ainda concentrada até a completa precipitação do produto (isto é, até que não seja observada qualquer precipitação adicional). A concentração é obtida adequadamente sob vácuo, à temperatura ambiente e em condições de agitação; Uma vez que a precipitação está completa, a solução é adicionada com metanol (de preferência 1-2 volumes, mais preferencialmente 1,5 volumes por volume da referida solução concentrada adicional) e agitada à temperatura ambiente durante um período de 1-6 horas, de preferência 2-5 horas, mais preferencialmente 3-4 horas; o precipitado é então filtrado, lavado com um solvente polar, de preferência acetona, e seco. A secagem pode ser realizada, por exemplo, sob vácuo, a 20-40°C durante 24 horas, no entanto, as condições de secagem podem ser facilmente alteradas e adaptadas em função da escala de operação.[0015] According to the present invention, the purified and concentrated solution of digoxin is further concentrated until complete precipitation of the product (i.e., until no further precipitation is observed). Concentration is suitably obtained under vacuum, at room temperature and under stirring conditions; Once precipitation is complete, the solution is added with methanol (preferably 1-2 volumes, more preferably 1.5 volumes per volume of said additional concentrated solution) and stirred at room temperature for a period of 1-6 hours, preferably 2-5 hours, more preferably 3-4 hours; the precipitate is then filtered, washed with a polar solvent, preferably acetone, and dried. Drying can be carried out, for example, under vacuum, at 20-40°C for 24 hours, however, the drying conditions can be easily changed and adapted depending on the scale of operation.

[0016] A digoxina assim obtida tem uma elevada pureza e está pronta para ser incorporada nas formulações farmacêuticas usuais, tipicamente comprimidos; tem um tamanho de partícula de 20-30 micrômetros para pelo menos 90% das partículas e está isento de produtos de degradação, como é evidente por uma cor totalmente neutra, e ainda é confirmável de forma analítica. Na presente invenção, a distribuição de tamanho de partícula é denotada como "distribuição numérica" (portanto, não "distribuição de volume" ou "distribuição em massa"); por conseguinte, quaisquer expressões do tipo "x-micrômetros para pelo menos m% das partículas" descrevem uma distribuição de partículas, caracterizada por pelo menos m% do número de partículas que compõem o produto ter um tamanho compreendido entre x e micrômetros; Os valores de tamanho de partícula relevantes podem ser medidos por técnicas usuais, incluindo difração a laser, dispersão de luz dinâmica, análise de imagem dinâmica, adequadamente equipada com sistemas de processamento de dados. A digoxina obtida pode ser formulada com excipientes comuns. Excipientes adequados são produtos de celulose como celulose microcristalina, éteres de celulose como metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, polímeros reticulados (por exemplo, Poliplasdona XL, ácido hialurônico ou ácido algínico reticulado com ureia), gomas de plantas, etc. Dilúmeros comuns como manitol, frutose, bem como auxiliares de compressão como estearato de magnésio, também podem ser usados. Estas formulações podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, como os descritos em "Remington's Pharmaceutical Handboock" Mack Publishing Co., N.Y. EUA, juntamente com excipientes adequados. A digoxina assim formulada é adequada para obter uma taxa de liberação compatível com os padrões farmacêuticos atuais para a digoxina, dissolvendo-se a uma velocidade suficientemente rápida, evitando o excesso de picos de plasma.[0016] The digoxin thus obtained has a high purity and is ready to be incorporated into the usual pharmaceutical formulations, typically tablets; it has a particle size of 20-30 micrometers for at least 90% of the particles and is free of degradation products, as evidenced by a completely neutral color, and is still analytically confirmable. In the present invention, the particle size distribution is denoted as "numerical distribution" (thus, not "volume distribution" or "mass distribution"); therefore, any expressions such as "x-micrometers for at least m% of particles" describe a distribution of particles, characterized by at least m% of the number of particles composing the product having a size between x and micrometers; Relevant particle size values can be measured by standard techniques including laser diffraction, dynamic light scattering, dynamic image analysis, suitably equipped with data processing systems. The digoxin obtained can be formulated with common excipients. Suitable excipients are cellulose products such as microcrystalline cellulose, cellulose ethers such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, crosslinked polymers (e.g. Polyplasdone XL, hyaluronic acid or alginic acid crosslinked with urea), plant gums, etc. Common diluers such as mannitol, fructose, as well as compression aids such as magnesium stearate, can also be used. These formulations can be prepared according to conventional methods, such as those described in "Remington's Pharmaceutical Handboock" Mack Publishing Co., N.Y. USA, together with suitable excipients. Digoxin thus formulated is suitable to obtain a release rate compatible with current pharmaceutical standards for digoxin, dissolving at a sufficiently fast rate, avoiding excess plasma spikes.

[0017] O invento é agora descrito por referência aos seguintes exemplos não limitativos.[0017] The invention is now described with reference to the following non-limiting examples.

Example 1

[0018] A digoxina bruta (1,5 Kg) obtida por métodos tradicionais industriais (teor de digoxina 85%) foi dissolvida em 3 vezes a mistura de butanol/água (88:12) (4,5 L). Adicionaram-se 30,0 g de carbonato de sódio sólido e a mistura foi submetida a refluxo (95 ± 2 °C) durante 10 horas. A massa reaccional foi então resfriada a 10 °C e depois mantida durante 10 horas a uma temperatura abaixo de 10 °C. O material foi filtrado e seco sob vácuo a 70 °C durante 12 horas. O material assim obtido foi dissolvido em 30 L de um dicloreto de metileno misturado: metanol (1: 1 v/v). Após a dissolução completa, foram adicionados mais 30 L de dicloreto de metileno, seguido de adição lenta de 30 L de água. A massa de reação foi agitada até 5 horas a 18-20 °C, depois filtrada e seca sob vácuo a 70 °C durante 12 horas, obtendo-se 1,2 kg de material seco. O material seco foi então dissolvido em 20-24 L de uma mistura de dicloreto de metileno: metanol (1: 1 v/v) a 35-40 °C. A mistura foi então adicionada com 0,40,6 Kg de carbono e agitada durante 30 minutos a 35-40 °C. Foi então filtrada através do leito de Hyflo (terra de diatomáceas) e a solução filtrada foi adicionalmente passada através de aluina (1,5 Kg), leitos de Hyflo e Alumina; os leitos foram lavados com 6 L de dicloreto de metileno: metanol (1:1 v/v). Os filtrados combinados foram concentrados até 10 L sem vácuo. A solução resultante foi ainda concentrada sob vácuo e agitando até 4 L, observando a formação de um precipitado; Uma vez que a precipitação foi completa, a solução foi adicionada com 6 L de metanol sob agitação durante 3-4 horas; o precipitado foi finalmente filtrado, lavado com acetona e seco sob vácuo a 25-40 °C durante 24 horas; Foi obtida digoxina (0,95 Kg) com tamanho de partícula de 20-30 micrômetros para > 90% das partículas.[0018] The crude digoxin (1.5 Kg) obtained by traditional industrial methods (digoxin content 85%) was dissolved in 3 times the mixture of butanol/water (88:12) (4.5 L). 30.0 g of solid sodium carbonate were added and the mixture was refluxed (95 ± 2°C) for 10 hours. The reaction mass was then cooled to 10°C and then kept for 10 hours at a temperature below 10°C. The material was filtered and dried under vacuum at 70°C for 12 hours. The material thus obtained was dissolved in 30 L of a mixed methylene dichloride: methanol (1: 1 v/v). After complete dissolution, another 30 L of methylene dichloride was added, followed by slow addition of 30 L of water. The reaction mass was stirred for up to 5 hours at 18-20 °C, then filtered and dried under vacuum at 70 °C for 12 hours to give 1.2 kg of dry material. The dried material was then dissolved in 20-24 L of a mixture of methylene dichloride: methanol (1:1 v/v) at 35-40°C. The mixture was then added with 0.40.6 Kg of carbon and stirred for 30 minutes at 35-40°C. It was then filtered through a bed of Hyflo (diatomaceous earth) and the filtered solution was further passed through alumina (1.5 Kg), beds of Hyflo and Alumina; the beds were washed with 6 L of methylene dichloride: methanol (1:1 v/v). The combined filtrates were concentrated to 10 L without vacuum. The resulting solution was further concentrated under vacuum and stirring to 4 L, observing the formation of a precipitate; Once precipitation was complete, the solution was added with 6 L of methanol under stirring for 3-4 hours; the precipitate was finally filtered, washed with acetone and dried under vacuum at 25-40 °C for 24 hours; Digoxin (0.95 Kg) with a particle size of 20-30 micrometers was obtained for > 90% of the particles.

Example 2

[0019] Este exemplo descreve uma modalidade da preparação de uma composição cardiotônica (comprimido) com base na digoxina micronizada de acordo com o exemplo 1. Digoxina micronizada 0,200 mg Celulose microcristalina 100 mg Manitol 20 mg Frutose 40 mg Poliplasdona XL 8 mg Estearato de magnésio 4 mg[0019] This example describes an embodiment of the preparation of a cardiotonic composition (tablet) based on micronized digoxin according to example 1. Micronized digoxin 0.200 mg Microcrystalline cellulose 100 mg Mannitol 20 mg Fructose 40 mg Polyplasdone XL 8 mg Magnesium stearate 4mg

Claims

1. Process for obtaining non-mechanically micronized digoxin, characterized in that a solution of purified and concentrated digoxin in a mixture of a chlorinated solvent and an alcohol, having a digoxin concentration between 50 and 200 g/L, is further concentrated to the obtaining precipitation of digoxin, then adding methanol, stirring for 1-6 hours, followed by recovery and drying of the precipitate.

2. Process, according to claim 1, characterized by the fact that the micronized digoxin obtained has a particle size, denoted as numerical distribution, comprised between 20 and 30 micrometers for at least 90% of the particles.

3. Process according to any one of claims 1 and 2, characterized by the fact that the micronized digoxin obtained is free of degradation products.

4. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said concentration of digoxin is comprised between 70 and 150 g/L.

5. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that said chlorinated solvent is methylene dichloride and said alcohol is methanol.

6. Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the mixture of the chlorinated solvent with an alcohol is a 1:1 v/v mixture of methylene dichloride and methanol.

7. Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that said added methanol is used in an amount of 1-2 volumes per volume of said concentrated solution.

8. Process according to any one of claims 1 to 7, characterized in that said added methanol is used in an amount of 1.5 volumes per volume of said concentrated solution.

9. Process according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the solution added with methanol is stirred for 3-4 hours.

10. Process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that said additional concentration is carried out under vacuum, at room temperature.

11. Process according to any one of claims 1 to 10, characterized in that said purified concentrated digoxin was prepared by the following steps: i) crude digoxin is solubilized in a hydroalcoholic solvent in the presence of a base, heated to at least minus 90°C, followed by cooling the solution and recovering the precipitate obtained; ii) the precipitate obtained in i) is dissolved in a solvent mixture, then precipitated by adding water under stirring, followed by recovery of the precipitate; iii) the precipitate obtained in ii) is dissolved in an organic solvent mixture, added with carbon and filtered; the filtered solution is passed through one or more filtration beds and is then concentrated to a value comprised between 30-150 g/l.