BR112017010070B1

BR112017010070B1 - PRESSED COATED TABLET FOR DELAYED RELEASE OF A DRUG AND METHOD OF MANUFACTURING A PRESSED COATED TABLET

Info

Publication number: BR112017010070B1
Application number: BR112017010070-3A
Authority: BR
Inventors: Howard Norman Ernest Stevens; Alexander Balfour Mullen; David Smith; Fiona Jane Macdougall; Vivekanand Bhardwaj
Original assignee: Drug Delivery International Ltd
Priority date: 2014-11-14
Filing date: 2015-11-16
Publication date: 2023-08-29

Abstract

COMPOSIÇÕES. um comprimido revestido prensado para a liberação retardada de um ingrediente ativo compreendendo (a) um núcleo compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de libertação retardada erodível que envolve o núcleo e que compreende uma cera e dois ou mais graus de LHPC, em que a cera e L-HPC são proporcionadas em uma proporção em peso de cera para L-HPC de 30%:70% a 70%:30%. A invenção também se refere a um método de fabricação do comprimido revestido prensado.COMPOSITIONS. a compressed coated tablet for delayed release of an active ingredient comprising (a) a core comprising one or more active ingredients, and; (b) an erodible delayed release barrier surrounding the core and comprising a wax and two or more grades of LHPC, wherein the wax and L-HPC are provided in a weight ratio of wax to L-HPC of 30% :70% to 70%:30%. The invention also relates to a method of manufacturing the pressed coated tablet.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um comprimido revestido prensado, que fornece uma liberação retardada do ingrediente ativo a partir do núcleo do comprimido por meio de erosão de uma barreira de liberação em torno do núcleo.[001] The present invention relates to a pressed coated tablet, which provides a delayed release of the active ingredient from the tablet core through erosion of a release barrier around the core.

[002] A capacidade de liberação de ingredientes farmacêuticos ativos após um período de atraso é desejável para o tratamento de diversos estados de doença. Por exemplo, as doenças que são afetadas pelo ritmo circadiano (ver Stevens HNE Chronopharmaceutical Drug Delivery J. Pharm Pharmac, 50(s) 5 (1998)). Os tratamentos por administração oral de um agente em que é desejável que o agente seja liberado após um período retardado são conhecidos. Tais tratamentos podem ser usados para liberar o fármaco enquanto o indivíduo está dormindo ou para o tratamento de condições de acordo com um regime particular. Tais mecanismos de liberação retardada conhecidos utilizam processos de fabricação complexos e/ou dependem de um mecanismo de “ruptura” onde o contato com fluidos gastrointestinais causa inchaço da forma de comprimido e uma explosão estrutural que liberta o fármaco após um período de tempo definido. Tal mecanismo de ruptura pode ser caracterizado pela barreira de liberação exterior que rodeia um núcleo de fármaco preenchido se rompendo de forma abrupta seguinte ao inchaço do núcleo do comprimido, de modo a formar uma configuração aberta de “concha de marisco”. A liberação do fármaco através de tais mecanismos pode ser fisicamente impedida em áreas do trato GI com baixa mobilidade, conteúdos luminais viscosos ou sólidos, ou compactação fecal, com disponibilidade de água limitada. Consequentemente, tais comprimidos de liberação retardada conhecidos, podem falhar por nunca ou incompletamente se abrirem e passando através do trato GI relativamente intacto sem liberação completa do fármaco, ou resultando na liberação que é acionada após o comprimido ter passado a porção do trato GI destinada à administração local do fármaco.[002] The ability to release active pharmaceutical ingredients after a delay period is desirable for the treatment of various disease states. For example, diseases that are affected by the circadian rhythm (see Stevens HNE Chronopharmaceutical Drug Delivery J. Pharm Pharmac, 50(s) 5 (1998)). Treatments by oral administration of an agent in which it is desirable for the agent to be released after a delayed period are known. Such treatments can be used to release the drug while the individual is sleeping or to treat conditions according to a particular regimen. Such known delayed-release mechanisms utilize complex manufacturing processes and/or rely on a “burst” mechanism where contact with gastrointestinal fluids causes swelling of the tablet form and a structural explosion that releases the drug after a defined period of time. Such a rupture mechanism can be characterized by the outer release barrier surrounding a filled drug core breaking abruptly following swelling of the tablet core to form an open “clam shell” configuration. Drug release through such mechanisms may be physically impeded in areas of the GI tract with low mobility, viscous or solid luminal contents, or fecal compaction, with limited water availability. Consequently, such known delayed-release tablets may fail by never or incompletely opening and passing through the GI tract relatively intact without complete release of the drug, or resulting in release that is triggered after the tablet has passed the portion of the GI tract intended for local administration of the drug.

[003] Muitas estratégias estão disponíveis para os especialistas na concepção de uma barreira de liberação, de modo a controlar a liberação de um fármaco a partir de um núcleo. As construções à base de membrana de polímero podem ser utilizadas, mas estas tendem a ser complexas e caras e geralmente utilizam solventes para o processamento. Uma estratégia alternativa e mais simples envolve a construção de uma barreira de liberação que inclui uma cera e um desintegrante; o desintegrante incha em exposição ao líquido e causa um enfraquecimento da superfície da barreira de liberação que é substancialmente mantida unida pela cera, a tal ponto que a barreira começa a erodir na superfície do comprimido e, gradualmente, continua até que toda a camada de barreira é removida com subsequente liberação do fármaco a partir do núcleo de comprimido interno. A escolha de desintegrantes é, no entanto, muito ampla e é difícil de se prever como eles vão interagir no trato Gl quando incorporados em uma barreira de cera.[003] Many strategies are available to those skilled in the art in designing a release barrier in order to control the release of a drug from a nucleus. Polymer membrane-based constructs can be used, but these tend to be complex and expensive and generally use solvents for processing. An alternative and simpler strategy involves constructing a release barrier that includes a wax and a disintegrant; The disintegrant swells on exposure to the liquid and causes a weakening of the surface of the release barrier that is substantially held together by the wax, to such an extent that the barrier begins to erode at the surface of the tablet and gradually continues until the entire barrier layer has been removed. is removed with subsequent release of the drug from the inner tablet core. The choice of disintegrants is, however, very wide and it is difficult to predict how they will interact in the Gl tract when incorporated into a wax barrier.

[004] Um dos muitos desintegrantes opcionais disponíveis é hidroxipropilcelulose (L-HPC) de baixo tipo de substituição. Como L-HPCs são utilizados em formulações de medicamentos, são familiares para o técnico especialista no assunto. L-HPC não é solúvel em água e não absorve água, desse modo se expandindo em volume. Como resultado, L-HPC é geralmente considerado como sendo útil como um agente de desintegração, expandindo-se rapidamente em volume, quando na presença de água, e também está disponível em tipos que funcionam como um ligante. As vantagens identificadas pelos presentes inventores e derivadas da combinação de tipos de L-HPC são, no entanto, novoas. O nome IUPAC para a L-HPC é celulose, 2, éter de hidroxipropilcelulose (pouco substituída). L-HPC partilha o mesmo número CAS que a hidroxipropilcelulose (isto é, 9004-64-2). L-HPC, no entanto, difere de hidroxipropilcelulose pelo fato de que ela inclui grupos hidroxipropoxi menos na cadeia principal de celulose. Quando seca a 105°C durante 1 hora, a L-HPC contém não menos do que 5,0% e não mais do que 16,0% em peso da molécula de grupos hidroxipropoxi.[004] One of the many optional disintegrants available is low substitution type hydroxypropylcellulose (L-HPC). As L-HPCs are used in drug formulations, they are familiar to the skilled artisan. L-HPC is not soluble in water and does not absorb water, thereby expanding in volume. As a result, L-HPC is generally considered to be useful as a disintegrating agent, expanding rapidly in volume when in the presence of water, and is also available in types that function as a binder. The advantages identified by the present inventors and derived from the combination of L-HPC types are, however, new. The IUPAC name for L-HPC is cellulose, 2, hydroxypropylcellulose ether (lowly substituted). L-HPC shares the same CAS number as hydroxypropyl cellulose (i.e., 9004-64-2). L-HPC, however, differs from hydroxypropylcellulose in that it includes fewer hydroxypropoxy groups in the cellulose backbone. When dried at 105°C for 1 hour, L-HPC contains not less than 5.0% and not more than 16.0% by weight of the hydroxypropoxy group molecule.

[005] Foi surpreendentemente verificado que o uso de combinações de L-HPC em uma barreira de liberação com base de cera oferece uma maior faixa de controle do período de retardamento de liberação, enquanto se mantém a propriedade de comportamento de erosão. Tipicamente, a liberação retardada do agente ativo na presente invenção é conseguida por fornecimento de um comprimido revestido prensado compreendendo uma camada de liberação retardada em torno de um núcleo compreendendo o agente ativo. A camada de liberação retardada pode compreender uma cera e uma combinação de dois ou mais tipos de diferentes hidroxipropilceluloses pouco substituídas (L-HPC), por exemplo, uma combinação de tamanhos de partículas menores (por exemplo, LH32) e maiores (por exemplo, LH21).[005] It was surprisingly found that the use of L-HPC combinations in a wax-based release barrier offers a greater range of control of the release delay period, while maintaining the property of erosion behavior. Typically, delayed release of the active agent in the present invention is achieved by providing a compressed coated tablet comprising a delayed release layer surrounding a core comprising the active agent. The delayed release layer may comprise a wax and a combination of two or more types of different low-substituted hydroxypropylcelluloses (L-HPC), for example, a combination of smaller (e.g. LH32) and larger (e.g. LH21).

[006] Por conseguinte, no primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se um comprimido revestido prensado para liberação retardada de um ingrediente ativo, compreendendo: (a) um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de liberação retardada erodível que envolve o núcleo e compreende uma cera e dois ou mais tipos de L-HPC, em que a cera e L-HPC são fornecidas em uma proporção em peso de cera para L-HPC de a partir de 30%:70% a 70%:30%.[006] Therefore, in the first aspect of the present invention, there is provided a compressed coated tablet for delayed release of an active ingredient, comprising: (a) a core comprising one or more active ingredients, and; (b) an erodible delayed release barrier surrounding the core and comprising a wax and two or more types of L-HPC, wherein the wax and L-HPC are provided in a weight ratio of wax to L-HPC of to from 30%:70% to 70%:30%.

[007] A barreira de liberação retardada erodível proporciona um retardamento da liberação do ingrediente ativo a partir do comprimido. A natureza e a taxa de liberação de uma vez iniciada é dependente da formulação do núcleo. Tais formulações de núcleo podem ser capazes de libertar o ingrediente ativo a partir do núcleo de uma forma sustentada ao longo de um período de várias horas após o início da liberação do fármaco, por exemplo, de entre 2-12 horas. Alternativamente, o núcleo libera pelo menos 70% do agente ativo dentro de 5 a 80 minutos após o início da liberação. A camada de barreira erodível funciona independentemente do conteúdo da formulação ou ingrediente ativo do núcleo.[007] The erodible delayed-release barrier provides a delay in the release of the active ingredient from the tablet. The nature and rate of release once initiated is dependent on the core formulation. Such core formulations may be capable of releasing the active ingredient from the core in a sustained manner over a period of several hours after the start of drug release, for example, between 2-12 hours. Alternatively, the core releases at least 70% of the active agent within 5 to 80 minutes after release begins. The erodible barrier layer functions independently of the formulation or active ingredient content of the core.

[008] Não desejando ser mais restrito, mas por razões de clareza, propõe-se que as formulações da presente invenção sejam capazes de fornecer um perfil de liberação retardada, em que o intervalo do período de atraso é mais amplamente controlável do que as combinações convencionais de cera e L-HPC única, mantendo ao mesmo tempo um comportamento de erosão controlado, em oposição à ruptura de um mecanismo em forma de concha de marisco aberta do estado da técnica. Os mecanismos de liberação retardada contendo cera conhecidos na técnica, tipicamente trabalham através de um mecanismo de dilatação e ruptura, em vez do mecanismo de erosão da presente invenção (ver US2012/0177739A1 Vergnault et al.) O presente método utiliza a combinação de tipos de L-HPC para fornecer um período de atraso prolongado, mantendo a erosão da camada de barreira.[008] Not wishing to be more restrictive, but for reasons of clarity, it is proposed that the formulations of the present invention are capable of providing a delayed release profile, in which the delay period range is more widely controllable than combinations conventional single wax and L-HPC systems while maintaining controlled erosion behavior, as opposed to the rupture of a prior art open clam shell mechanism. Wax-containing delayed release mechanisms known in the art typically work via a swelling and rupture mechanism, rather than the erosion mechanism of the present invention (see US2012/0177739A1 Vergnault et al.) The present method utilizes the combination of types of L-HPC to provide an extended delay period while maintaining erosion of the barrier layer.

[009] É surpreendente que um mecanismo de erosão seja capaz de proporcionar tal variação extensa de controle do tempo de atraso, já que as poucas tecnologias de liberação controlada retardada baseadas em erosão conhecidas não são capazes de proporcionar tais períodos de latência prolongados antes da liberação do fármaco em combinação com um processo de erosão. Ver, por exemplo, Ghimire et al. European Journal Pharmaceutics (67) 2007 515-523. O mecanismo de erosão assegura a liberação constante e reprodutível in vitro e in vivo, independentemente da localização do comprimido no trato GI. O uso de um mecanismo de erosão para conseguir a liberação retardada supera potenciais dificuldades enfrentadas por outras tecnologias de liberação retardada conhecidas na técnica que utilizam um sistema de inchamento e ruptura. Além disso, esta tecnologia utiliza um processo de fabricação mais simples do que outras tecnologias conhecidas na técnica. Tais formulações podem ser utilizadas para, mas não se limitam a, proporcionar dosagem no tempo noturno, por exemplo, no tratamento da insônia; para o tratamento de condições matinais cedo, como rigidez matinal associada com condições artríticas ou redução dos períodos dos riscos cardiovasculares aumentados, tais como infarto do miocárdio; ou para outros regimes de dosagem cronometrados.[009] It is surprising that an erosion mechanism is capable of providing such an extensive variation of delay time control, as the few known erosion-based delayed-release controlled release technologies are not capable of providing such extended latency periods before release. of the drug in combination with an erosion process. See, for example, Ghimire et al. European Journal Pharmaceutics (67) 2007 515-523. The erosion mechanism ensures constant and reproducible release in vitro and in vivo, regardless of the tablet's location in the GI tract. The use of an erosion mechanism to achieve delayed release overcomes potential difficulties faced by other delayed release technologies known in the art that utilize a swelling and rupture system. Furthermore, this technology utilizes a simpler manufacturing process than other technologies known in the art. Such formulations can be used to, but are not limited to, provide nighttime dosing, for example, in the treatment of insomnia; for the treatment of early morning conditions such as morning stiffness associated with arthritic conditions or reducing periods of increased cardiovascular risks such as myocardial infarction; or for other timed dosing regimens.

[010] L-HPCs podem ser classificadas; por exemplo, pelo tamanho de partícula ou por conteúdo de hidroxipropoxi.[010] L-HPCs can be classified; for example, by particle size or hydroxypropoxy content.

[011] Quando as L-HPCs são classificadas por tamanho de partículas, elas são normalmente classificadas em partículas grosseiras, as partículas de tamanho médio ou partículas micronizadas.[011] When L-HPCs are classified by particle size, they are typically classified into coarse particles, medium-sized particles or micronized particles.

[012] As partículas grossas podem ter um tamanho médio de partícula de 50μm e acima, a partir de 50μm a 65 μm ou de 53μm para 57μm. As partículas grossas podem ter um tamanho de partícula médio de 55μm. Um exemplo de uma partícula grossa L-HPC pode ser de LH-11 e/ou LH-B1.[012] Coarse particles can have an average particle size of 50μm and above, from 50μm to 65μm or from 53μm to 57μm. Coarse particles can have an average particle size of 55μm. An example of an L-HPC coarse particle may be LH-11 and/or LH-B1.

[013] As partículas de tamanho médio podem ter um tamanho médio de partícula de menos do que 50μm a 30 μm, menos do que 50 μm a 40 μm ou de 42 μm a 48 μm. As partículas de tamanho médio podem ter um tamanho médio de partícula de 45 μm. Exemplos de L-HPCs de tamanho médio podem ser qualquer um ou mais de LH-21, LH-22, NBD-22, NBD-021 e/ou NBD-020.[013] Medium-sized particles can have an average particle size of less than 50μm to 30μm, less than 50μm to 40μm or 42μm to 48μm. Medium-sized particles can have an average particle size of 45 μm. Examples of medium-sized L-HPCs can be any one or more of LH-21, LH-22, NBD-22, NBD-021 and/or NBD-020.

[014] As partículas micronizadas podem ter um tamanho médio de partícula de menos do que 30 μm, menos do que 30 μm a 1 μm, menos do que 30 μm a 10 μm, a partir de 15 μm a 25 μm ou de 17 μm a 23 μm. As partículas micronizadas, podem ter um tamanho médio de partícula de 20 μm. Exemplos de L-HPC micronizados são LH-31 e/ou LH-32.[014] Micronized particles can have an average particle size of less than 30 μm, less than 30 μm to 1 μm, less than 30 μm to 10 μm, from 15 μm to 25 μm or 17 μm at 23μm. Micronized particles can have an average particle size of 20 μm. Examples of micronized L-HPC are LH-31 and/or LH-32.

[015] O técnico especialista no assunto estaria bem ciente de maneiras apropriadas, a fim de determinar o tamanho médio de partícula. Meramente a título de exemplo, o tamanho médio das partículas pode ser estabelecido de acordo com os protocolos do Sympatec para utilização do seu sistema de difração de laser (por exemplo, HELOS ou Mytos).[015] The skilled artisan would be well aware of appropriate ways in order to determine the average particle size. By way of example only, the average particle size can be established according to Sympatec's protocols for using its laser diffraction system (e.g. HELOS or Mytos).

[016] Quando L-HPCs são classificadas pelo teor de hidroxipropoxi, elas são normalmente classificadas em alto ou baixo nível de teor de hidroxipropoxi (alto e baixo sendo termos relativos aplicando a L-HPC).[016] When L-HPCs are classified by hydroxypropoxy content, they are typically classified as high or low levels of hydroxypropoxy content (high and low being relative terms applying to L-HPC).

[017] L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ter um teor de 10% ou superior, de 10% a 16%, de 10% a 15%, de 10% a 14%, de 10% a 13% ou de 10% a 12%. L- HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ter um teor de 11%. Exemplos de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de alto nível podem ser qualquer um ou mais de NBD-021, NBD- 020, HL-11, LH-21, LH-31 e/ou LH-B1.[017] L-HPCs with high-level hydroxypropoxy content can have a content of 10% or higher, 10% to 16%, 10% to 15%, 10% to 14%, 10% to 13% or 10% to 12%. L- HPCs with high level hydroxypropoxy content can have a content of 11%. Examples of L-HPCs with high level hydroxypropoxy content can be any one or more of NBD-021, NBD-020, HL-11, LH-21, LH-31 and/or LH-B1.

[018] L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível podem ter um teor de menos do que 10%, menos do que 10% a 5%, menos do que 10% para 6%, a partir de 5% a 9%, a partir de 6% a 9%, a partir de 7 % a 9% ou de 8% a 9%. L- HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível podem ter um teor de 8%. Exemplos de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de baixo nível pode ser qualquer um ou mais de NBD-022, HL-22 e/ou LH-32.[018] L-HPCs with low-level hydroxypropoxy content can have a content of less than 10%, less than 10% to 5%, less than 10% to 6%, from 5% to 9% , from 6% to 9%, from 7% to 9% or from 8% to 9%. L- HPCs with low level hydroxypropoxy content can have a content of 8%. Examples of L-HPCs with low level hydroxypropoxy content may be any one or more of NBD-022, HL-22 and/or LH-32.

[019] Uma comprimido revestido prensado de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir qualquer um ou a combinação das L-HPCs escolhidas a partir da lista de LH-11, LH-21, LH-22, LH-32, LH-B1, LH-31, NBD-22, NBD-021 e NBD-020.[019] A compressed coated tablet according to the present invention may, for example, include any one or combination of L-HPCs chosen from the list of LH-11, LH-21, LH-22, LH-32, LH-B1, LH-31, NBD-22, NBD-021 and NBD-020.

[020] Como a barreira de liberação inclui dois ou mais tipos de L-HPC, a barreira de liberação pode ser vista para incluir uma mistura de tipos de L-HPCs.[020] As the release barrier includes two or more types of L-HPCs, the release barrier can be seen to include a mixture of types of L-HPCs.

[021] Por exemplo, a barreira de liberação pode incluir, pelo menos, dois tipos de L-HPC selecionados a partir do grupo que consiste em partículas grossas de L-HPC, partículas médias de L-HPC e partículas micronizadas de L- HPC. Alternativamente, ou adicionalmente, a barreira de liberação podem incluir um baixo e um alto nível de teor de hidroxipropoxi de L-HPC. Por exemplo, a barreira de liberação podem incluir: - a) L-HPCs de partículas médias e grossas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-21, LH-11 e LH-22, LH-11 e NBD-22, LH-11 e NBD-021, LH- 11 e NBD-020, LH-B1 e LH-21, LH-B1 e LH-22, LH-B1 e NBD-22, LH-B1 e NBD-021, LH-B1 e NBD-020); b) L-HPCs de partículas grossas e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-31, LH-11 e LH-32, LH-B1 e LH-31, e LH-B1 e LH-32); c) L-HPCs de partículas médias e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-21 e LH-31, LH-22 e LH-31, NBD-22 e LH-31, NBD-021 e HL-31, NBD- 020 e LH-31, LH-21 e LH-32, LH-22 e LH 32, NBD-22 e LH-32, NBD-021 e LH-32, e NBD-020 e LH-32); d) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - NBD-021 e NBD-022, NBD-020 e NBD-022, LH-11 e NBD-022, HL-21 e NBD-022, HL-31 e NBD-022, LH-B1 e NBD- 022, NBD-021 e HL-22, NBD-020 e LH-22, LH-11 e LH-22, LH-21 e LH-22, LH-31 e LH-22, LH-B1 e LH-22, NBD-021 e LH-32, NBD- 020 e LH-32, LH 11 e LH-32, LH-21 e LH-32, LH-31 e LH-32, e de LH-B1 e LH-32); e) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partículas grossas e médias (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH11 e LH-22, LH11 e NBD-022, LH- B1 e LH-22, e de LH-B1 e NBD-022); f) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partículas grossas e micronizadas (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-11 e LH-32, e LH-B1 e LH- 32), ou; g) L-HPCs de teor de nível baixo e alto de hidroxipropoxi, que são também uma combinação de L-HPC de partícula média e micronizada (por exemplo, qualquer uma das seguintes combinações: - LH-22 e LH-31, NBD-022 e LH-31, LH- 21 e LH-32, NBD-021 e LH-32, e NBD-020 e LH-32).[021] For example, the release barrier may include at least two types of L-HPC selected from the group consisting of coarse L-HPC particles, medium L-HPC particles and micronized L-HPC particles. . Alternatively, or additionally, the release barrier may include a low and a high level of hydroxypropoxy content of L-HPC. For example, the release barrier may include: - a) Medium and coarse particle L-HPCs (e.g., any of the following combinations: - LH-11 and LH-21, LH-11 and LH-22, LH- 11 and NBD-22, LH-11 and NBD-021, LH-11 and NBD-020, LH-B1 and LH-21, LH-B1 and LH-22, LH-B1 and NBD-22, LH-B1 and NBD-021, LH-B1 and NBD-020); b) Micronized coarse particle L-HPCs (e.g., any of the following combinations: - LH-11 and LH-31, LH-11 and LH-32, LH-B1 and LH-31, and LH-B1 and LH-32); c) Medium and micronized L-HPCs (e.g., any of the following combinations: - LH-21 and LH-31, LH-22 and LH-31, NBD-22 and LH-31, NBD-021 and HL -31, NBD-020 and LH-31, LH-21 and LH-32, LH-22 and LH 32, NBD-22 and LH-32, NBD-021 and LH-32, and NBD-020 and LH-32 ); d) L-HPCs of low and high hydroxypropoxy content (e.g. any of the following combinations: - NBD-021 and NBD-022, NBD-020 and NBD-022, LH-11 and NBD-022, HL -21 and NBD-022, HL-31 and NBD-022, LH-B1 and NBD- 022, NBD-021 and HL-22, NBD-020 and LH-22, LH-11 and LH-22, LH-21 and LH-22, LH-31 and LH-22, LH-B1 and LH-22, NBD-021 and LH-32, NBD- 020 and LH-32, LH 11 and LH-32, LH-21 and LH- 32, LH-31 and LH-32, and LH-B1 and LH-32); e) L-HPCs of low and high hydroxypropoxy content, which are also a combination of coarse and medium particle L-HPC (e.g. any of the following combinations: - LH11 and LH-22, LH11 and NBD- 022, LH-B1 and LH-22, and LH-B1 and NBD-022); f) L-HPCs of low and high hydroxypropoxy content, which are also a combination of coarse particle and micronized L-HPC (e.g. any of the following combinations: - LH-11 and LH-32, and LH -B1 and LH- 32), or; g) Low and high hydroxypropoxy content L-HPCs, which are also a combination of medium particle and micronized L-HPC (e.g. any of the following combinations: - LH-22 and LH-31, NBD- 022 and LH-31, LH-21 and LH-32, NBD-021 and LH-32, and NBD-020 and LH-32).

[022] Por conseguinte, por exemplo, a comprimido revestido prensado da presente invenção pode compreender: (a) um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos, e; (b) uma barreira de liberação retardada erodível que envolve o núcleo e compreende uma cera, LH-21 e LH-32, em que a cera e L-HPC total são fornecidos em uma proporção em peso de cera para L-HPC total de 30%:70% a 70%:30%.[022] Therefore, for example, the pressed coated tablet of the present invention may comprise: (a) a core comprising one or more active ingredients, and; (b) an erodible delayed release barrier surrounding the core and comprising a wax, LH-21 and LH-32, wherein the wax and total L-HPC are provided in a weight ratio of wax to total L-HPC of 30%:70% to 70%:30%.

[023] As combinações alternativas podem ser selecionadas, por exemplo, de combinações que incluem NBD- 022 e LH-32.[023] Alternative combinations can be selected, for example, from combinations including NBD-022 and LH-32.

[024] A proporção em peso de um tipo de L-HPC para o outro tipo de L-HPC na barreira de liberação pode ser de 5%: 95% a 95%: 5%, a partir de 15%:85% a 85%:15%, ou a partir de 30%:70% a 70%:30%. A proporção de cada tipo de L-HPC pode ser controlada para atingir o perfil de liberação ideal.[024] The proportion by weight of one type of L-HPC to the other type of L-HPC in the release barrier can be from 5%: 95% to 95%: 5%, from 15%: 85% to 85%:15%, or from 30%:70% to 70%:30%. The proportion of each type of L-HPC can be controlled to achieve the ideal release profile.

[025] Proporcionando um aumento da quantidade de um L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível elevado e/ou inferior em relação a um L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível médio, micronizado e/ou baixo na barreira de liberação pode aumentar a taxa de erosão.[025] Providing an increase in the amount of an L-HPC with a high and/or lower level of hydroxypropoxy content in relation to an L-HPC with a medium, micronized and/or low level of hydroxypropoxy content in the release barrier can increase the erosion rate.

[026] Por exemplo, utilizando uma relação de peso de L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível elevado e/ou inferior: L-HPC com teor de hidroxipropoxi de nível médio, micronizado e/ou baixo de >50%:<50%, >55%:<45%, >60%:<40%, >70%:<30%, >80%:<20% ou >90%:<10%. Por conseguinte, a barreira de liberação pode incluir mais LH-11 do que LH-32. A cera da presente invenção pode ser qualquer cera farmaceuticamente aceitável, capaz de se ligar em conjunto os conteúdos da camada de liberação para o exterior do núcleo. O técnico especialista no assunto seria bem ciente de ceras adequadas, por exemplo, a cera pode ser escolhida a partir de qualquer um do grupo que consiste de cera de abelhas, cera microcristalina, um éster de glicerila, óleo de rícino hidrogenado ou cera de carnaúba ou quaisquer combinações de ceras. A cera pode ser beenato de glicerol. A cera e L-HPC podem ser fornecidas numa proporção de 30:70 a 70:30% em peso, de 30:70 a 65:35% em peso, de 30:70 a 60:40% em peso, de 30:70 a 55:45% em peso, ou 30:70 a 50:50% em peso.[026] For example, using a weight ratio of L-HPC with high and/or lower level hydroxypropoxy content: L-HPC with medium, micronized and/or low level hydroxypropoxy content of >50%:<50 %, >55%:<45%, >60%:<40%, >70%:<30%, >80%:<20% or >90%:<10%. Therefore, the release barrier may include more LH-11 than LH-32. The wax of the present invention may be any pharmaceutically acceptable wax capable of binding together the contents of the release layer to the exterior of the core. The skilled artisan would be well aware of suitable waxes, for example, the wax may be chosen from any of the group consisting of beeswax, microcrystalline wax, a glyceryl ester, hydrogenated castor oil or carnauba wax. or any combinations of waxes. The wax may be glycerol behenate. Wax and L-HPC can be supplied in a ratio of 30:70 to 70:30% by weight, from 30:70 to 65:35% by weight, from 30:70 to 60:40% by weight, from 30: 70 to 55:45% by weight, or 30:70 to 50:50% by weight.

[027] A barreira de liberação retardada de acordo com a presente invenção é erodível. Este é um termo da técnica que seria familiar para o técnico. No entanto, para evitar dúvidas, o termo pode ser entendido como significando que a camada de barreira de liberação retardada é liberada continuamente a partir do comprimido. Este processo é gradual, tendo de 2 a 12 horas. Este processo pode funcionar de forma adequada, mesmo na presença de quantidades relativamente pequenas de água.[027] The delayed release barrier according to the present invention is erodible. This is a technical term that would be familiar to the technician. However, for the avoidance of doubt, the term may be understood to mean that the delayed-release barrier layer is released continuously from the tablet. This process is gradual, taking from 2 to 12 hours. This process can function adequately even in the presence of relatively small amounts of water.

[028] O núcleo compreende um ou mais ingredientes ativos. O núcleo pode também compreender quaisquer outros excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O núcleo pode incluir uma matriz na qual é fornecido o um ou mais ingredientes ativos. Matrizes adequadas para reter e libertar os ingredientes ativos de um modo prolongado são bem conhecidas para o técnico especialista no assunto.[028] The core comprises one or more active ingredients. The core may also comprise any other pharmaceutically acceptable excipients or diluents. The core may include a matrix in which the one or more active ingredients are provided. Matrices suitable for retaining and releasing active ingredients in a prolonged manner are well known to those skilled in the art.

[029] O ingrediente ativo pode ser qualquer agente utilizado em métodos de tratamento terapêutico (incluindo profilático). Demonstrou-se que um comprimido formulado de acordo com a presente invenção pode ser um veículo para a administração de qualquer agente terapêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser qualquer agente para utilização no tratamento de qualquer uma ou mais das seguintes características: - distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, dor neurogênica, acidente vascular cerebral, demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, degeneração neuronal, meningite, lesão da medula espinhal cerebral, vasospasmo cerebral, esclerose lateral amiotrófica), doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, aterosclerose, angina de peito, obstrução arterial, doença arterial periférica, patologia do miocárdio, arritmia, infarto agudo do miocárdio, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária (CAD), doença da artéria carótida, endocardite, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, doença da artéria periférica (DAP), ou qualquer combinação dos mesmos), perturbações genito-urinárias (por exemplo, disfunção erétil, hipertrofia benigna da próstata de doenças de órgãos urinários (BPH), acidose tubular renal, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, infecção do trato urinário, incontinência fecal, ou qualquer combinação dos mesmos), doença ocular (por exemplo, glaucoma, blefarite, hipertensão ocular, retinopatia, conjuntivite, esclerite, retinite, ceratite, úlcera da córnea, irite, inflamação coriorretiniana, edema macular, xeroftalmia, ou qualquer combinação dos mesmos) doença pulmonar, (por exemplo, asma, hipertensão pulmonar, síndrome da dificuldade respiratória aguda, COPD, enfisema, pneumonia, tuberculose, bronquite, bronquite aguda, bronquiectasia, bronquiolite, displasia broncopulmonar, bissinose, coccidioidomicose (Cocos), a fibrose cística, gripe, câncer do pulmão, mesotelioma, ou qualquer combinação dos mesmos), doenças metabólicas (por exemplo, hipercalciúria, hiperglicemia, hipoglicemia hiperinsulinêmica, hiperinsulinismo, hiperlisinuria, hipoglicemia ou qualquer combinação dos mesmos), doenças exócrinas e endócrinas (por exemplo, doença de Addison, hipoaldosteronismo, síndrome de cushing, diabetes, bócio, hipertiroidismo, hipotireoidismo, tireoidite, pancreatite ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios hepáticos (por exemplo, hepatite, doença do fígado gordurosa não alcoólica, cirrose, câncer hepático, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndrome de Budd-Chiari ou qualquer combinação dos mesmos), doenças autoimunes e inflamatórias (por exemplo, artrite, psoríase, diabetes, sarcoidose, doença de Addison, alopecia areata, lateral amiotrófica artrite esclerose múltipla esclerose, espondilite anquilosante, artrite poliarticular, alergia atópica, dermatite atópica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Chagas, doença relativa ao abdome, síndrome de Cogan, doença de Crohn, síndrome de Cushing, a diabetes mellitus tipo 1, endometriose, fascite eosinofílica, fibromialgia/fibromiosite, gastrite, glomerulonefrite, doença de graves, síndrome de Guillain- barre (GBS), encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica, doenças desmielinizantes inflamatórias idiopáticas, fibrose pulmonar idiopática, cistite intersticial, artrite idiopica juvenil, artrite reumatoide juvenil, doença de Kawasaki, esclerose líquen, lúpus eritematoso, doença de méniàre, miastenia gravis, miosite, narcolepsia, anemia perniciosa, encefalomielite perivenosa, polimialgia reumática, cirrose biliar primária, artrite psoriática, síndrome de Reiter, febre reumatoide, sarcoidose, esquizofrenia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatia, colite ulcerativa ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios musculoesqueléticos (por exemplo, osteoartrite, osteoporose, osteonecrose, artrite, bursite, osteocondrite, tendinite de Paget, ou qualquer combinação dos mesmos), doenças de pele (por exemplo, acne, alopecia, candidíase, celulite, dermatite, eczema, epidermise bolhosa, eritrasma, herpes, erisipela, foliculite, impetigo, micose, sarna, tinea, tricomicose ou qualquer combinação dos mesmos), desordens ENT (por exemplo, otite, sinusite, laringite, faringite, laringite, doença de Ménière, labirintite, ou qualquer combinação dos mesmos), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome do intestino irritável (IBS), entercolite necrosante (NEC) dispepsia não ulcerosa, pseudo-obstrução intestinal crônica, dispepsia funcional, refluxo pseudo- obstructioduodenogástrico do cólon, doença de refluxo gastresofágico, inflamação do íleo, gastroparesia, azia, constipação - por exemplo, obstipação associada com o uso de medicamentos, tais como opioides, câncer colo-retal, pólipos do cólon, diverticulite, câncer colo-retal, esôfago de Barret, hemorragia no trato digestivo, doença celíaca, pólipos do cólon, constipação, doença de Crohn, síndrome de vômitos cíclicos, atraso do esvaziamento gástrico (gastroparesia), diarreia, diverticulite, úlceras duodenais, incontinência fecal, cálculos biliares, gás no trato digestivo, gastrite, doença do refluxo gastresofágico (GERD), azia, hérnia hiatal, hemocromatose, hemorroidas, hérnia hiatal, doença de Hirschsprung, indigestão, hérnia inguinal, intolerância à lactose, úlceras pépticas, pólipos, porfiria, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, proctite, esvaziamento gástrico rápido, síndrome do intestino curto, úlceras estomacais, colite ulcerativa, úlceras, Doença de Whipple, ou qualquer combinação dos mesmos), dor aguda e/ou crônica, infecção viral, câncer, laringite, mastoidite, miringite, otite média, rinite, sinusite, sialadenite, amigdalofaringite, ou qualquer combinação dos mesmos.[029] The active ingredient can be any agent used in therapeutic (including prophylactic) treatment methods. It has been demonstrated that a tablet formulated in accordance with the present invention can be a vehicle for the administration of any therapeutic agent. For example, the active ingredient may be any agent for use in treating any one or more of the following: - central nervous system disorders (e.g., neurogenic pain, stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, neuronal degeneration, meningitis, cerebral spinal cord injury, cerebral vasospasm, amyotrophic lateral sclerosis), cardiovascular disease (e.g., hypertension, atherosclerosis, angina pectoris, arterial obstruction, peripheral arterial disease, myocardial pathology, arrhythmia, acute myocardial infarction , cardiomyopathy, congestive heart failure, coronary artery disease (CAD), carotid artery disease, endocarditis, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, peripheral artery disease (PAD), or any combination thereof), genitourinary disorders (e.g., dysfunction erectile dysfunction, benign prostatic hypertrophy, urinary organ disease (BPH), renal tubular acidosis, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, urinary tract infection, fecal incontinence, or any combination thereof), eye disease (e.g., glaucoma, blepharitis , ocular hypertension, retinopathy, conjunctivitis, scleritis, retinitis, keratitis, corneal ulcer, iritis, chorioretinal inflammation, macular edema, xerophthalmia, or any combination thereof) pulmonary disease, (e.g., asthma, pulmonary hypertension, respiratory distress syndrome acute, COPD, emphysema, pneumonia, tuberculosis, bronchitis, acute bronchitis, bronchiectasis, bronchiolitis, bronchopulmonary dysplasia, byssinosis, coccidioidomycosis (Cocos), cystic fibrosis, influenza, lung cancer, mesothelioma, or any combination thereof), metabolic diseases (e.g., hypercalciuria, hyperglycemia, hyperinsulinemic hypoglycemia, hyperinsulinism, hyperlysinuria, hypoglycemia, or any combination thereof), exocrine and endocrine diseases (e.g., Addison's disease, hypoaldosteronism, Cushing's syndrome, diabetes, goiter, hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroiditis , pancreatitis, or any combination thereof), liver disorders (e.g., hepatitis, nonalcoholic fatty liver disease, cirrhosis, liver cancer, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, Budd-Chiari syndrome, or any combination thereof), diseases autoimmune and inflammatory diseases (e.g., arthritis, psoriasis, diabetes, sarcoidosis, Addison's disease, alopecia areata, amyotrophic lateral arthritis, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis, polyarticular arthritis, atopic allergy, atopic dermatitis, autoimmune hepatitis, celiac disease, Chagas disease , abdominal disease, Cogan syndrome, Crohn's disease, Cushing's syndrome, type 1 diabetes mellitus, endometriosis, eosinophilic fasciitis, fibromyalgia/fibromyositis, gastritis, glomerulonephritis, Graves' disease, Guillain-barre syndrome (GBS), Hashimoto's encephalitis, Hashimoto's thyroiditis, hemolytic anemia, idiopathic inflammatory demyelinating diseases, idiopathic pulmonary fibrosis, interstitial cystitis, juvenile idiopathic arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, Kawasaki disease, lichen sclerosis, lupus erythematosus, meniare's disease, myasthenia gravis, myositis, narcolepsy, pernicious anemia, perivenous encephalomyelitis, polymyalgia rheumatica, primary biliary cirrhosis, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid fever, sarcoidosis, schizophrenia, Sjogren's syndrome, spondyloarthropathy, ulcerative colitis or any combination thereof), musculoskeletal disorders (e.g. osteoarthritis, osteoporosis, osteonecrosis, arthritis, bursitis, osteochondritis, Paget's tendonitis, or any combination thereof), skin diseases (e.g., acne, alopecia, candidiasis, cellulitis, dermatitis, eczema, epidermisis bullosa, erythrasma, herpes, erysipelas , folliculitis, impetigo, ringworm, scabies, tinea, trichomycosis, or any combination thereof), ENT disorders (e.g., otitis, sinusitis, laryngitis, pharyngitis, laryngitis, Ménière's disease, labyrinthitis, or any combination thereof), gastrointestinal disorders (e.g., irritable bowel syndrome (IBS), necrotizing entercolitis (NEC), non-ulcer dyspepsia, chronic intestinal pseudo-obstruction, functional dyspepsia, pseudo-obstruioduodenogastric reflux of the colon, gastroesophageal reflux disease, inflammation of the ileum, gastroparesis, heartburn, constipation - for example, constipation associated with the use of medications such as opioids, colorectal cancer, colon polyps, diverticulitis, colorectal cancer, Barrett's esophagus, bleeding in the digestive tract, celiac disease, colon polyps, constipation , Crohn's disease, cyclic vomiting syndrome, delayed gastric emptying (gastroparesis), diarrhea, diverticulitis, duodenal ulcers, fecal incontinence, gallstones, gas in the digestive tract, gastritis, gastroesophageal reflux disease (GERD), heartburn, hiatal hernia , hemochromatosis, hemorrhoids, hiatal hernia, Hirschsprung's disease, indigestion, inguinal hernia, lactose intolerance, peptic ulcers, polyps, porphyria, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, proctitis, rapid gastric emptying, short bowel syndrome, stomach ulcers, ulcerative colitis, ulcers, Whipple's Disease, or any combination thereof), acute and/or chronic pain, viral infection, cancer, laryngitis, mastoiditis, myringitis, otitis media, rhinitis, sinusitis, sialadenitis, tonsillopharyngitis, or any combination thereof .

[030] Por conseguinte, o ingrediente ativo pode ser qualquer um ou combinação de paracetamol, metformina e diclofenaco.[030] Therefore, the active ingredient can be any one or combination of paracetamol, metformin and diclofenac.

[031] Como mencionado acima, a barreira de liberação retardada envolve o núcleo. A barreira de liberação pode ser fornecida em uma espessura da partir de 0,5 mm a 3 mm +/- 10% em toda a superfície do núcleo. Uma ou mais camadas funcionalizadas pode ser proporcionada entre o núcleo e a barreira de liberação retardada.[031] As mentioned above, the delayed release barrier surrounds the nucleus. The release barrier can be provided in a thickness of from 0.5 mm to 3 mm +/- 10% over the entire core surface. One or more functionalized layers may be provided between the core and the delayed release barrier.

[032] Os comprimidos da presente invenção são comprimidos revestidos prensados. O técnico especialista no assunto estaria bem ciente deste termo da técnica. No entanto, para evitar qualquer dúvida, os comprimidos revestidos prensados são aqueles com um núcleo que é revestido por uma camada (por exemplo, atraso de barreira) que é aplicada por pressão para a superfície externa do núcleo.[032] The tablets of the present invention are compressed coated tablets. The skilled artisan would be well aware of this term of art. However, to avoid any doubt, pressed coated tablets are those with a core that is coated with a layer (e.g. barrier delay) that is applied by pressure to the outer surface of the core.

[033] Os comprimidos revestidos prensados podem incluir um ou mais revestimentos que podem ser dependentes ou independentes do pH, ou podem ser funcionais ou estéticos e podem opcionalmente conter um ingrediente ativo. O um ou mais de revestimento pode ser um revestimento gastro- resistentes destinado a evitar a liberação no estômago, com o qual o relógio para a liberação retardada não é, por conseguinte, começando até o comprimido ter passado através do estômago. Tais um ou mais revestimentos pode ser externo à barreira de liberação prolongada.[033] Pressed coated tablets may include one or more coatings that may be pH dependent or independent, or may be functional or aesthetic and may optionally contain an active ingredient. The one or more coating may be a gastro-resistant coating intended to prevent release into the stomach, whereby the clock for delayed release is therefore not starting until the tablet has passed through the stomach. Such one or more coatings may be external to the extended release barrier.

[034] A barreira de liberação retardada e/ou um ou mais de revestimento/s pode ainda compreender um ingrediente ativo. O ingrediente ativo na barreira de liberação retardada e/ou um ou mais de revestimento pode ser o mesmo que ou diferente do ingrediente ativo ou ingredientes do núcleo. Alternativamente, a barreira de liberação retardada e/ou outros revestimentos não incluem ingrediente ativo.[034] The delayed release barrier and/or one or more coating/s may further comprise an active ingredient. The active ingredient in the delayed-release barrier and/or one or more coatings may be the same as or different from the active ingredient or ingredients of the core. Alternatively, the delayed release barrier and/or other coatings do not include an active ingredient.

[035] Como é claro a partir do anterior, o controle de liberação e do tempo de latência para a liberação pode ser controlado por qualquer um ou combinação de: 1) A relação de L-HPC com cera; 2) A espessura da camada de barreira que é comprimida para o núcleo do comprimido, e; 3) A relação dos diferentes tipos de L-HPC com respeito um ao outro.[035] As is clear from the above, control of release and latency time for release can be controlled by any one or combination of: 1) The relationship of L-HPC to wax; 2) The thickness of the barrier layer that is compressed to the tablet core, and; 3) The relationship of different types of L-HPC with respect to each other.

[036] O comprimido pode ainda compreender uma camada superior (isto é, camada externa para o núcleo e a camada de liberação retardada erodível, possivelmente, a camada mais exterior), a qual pode conter uma camada de liberação imediata opcional que compreende o fármaco igual ou diferente do que no núcleo. Um revestimento tal como descrito acima pode ser adicionado a um comprimido do seu design, ou em alternativa, a camada superior pode ser adicionada a um comprimido já revestido conforme descrito anteriormente.[036] The tablet may further comprise a top layer (i.e., outer layer for the core and the erodible delayed-release layer, possibly the outermost layer), which may contain an optional immediate-release layer comprising the drug. the same or different from that in the nucleus. A coating as described above can be added to a tablet of your design, or alternatively, the top layer can be added to a tablet already coated as described above.

[037] Em um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de fabricação de uma comprimido revestido prensado de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, o método compreendendo as etapas de: a) O ingrediente ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes são misturados e comprimidos para formar um núcleo; b) um ou mais cera e duas ou mais L-HPCs são misturadas, e a mistura resultante é comprimida em torno da superfície exterior do núcleo, de modo a formar uma camada de barreira.[037] In a second aspect of the present invention, there is provided a method of manufacturing a compressed coated tablet in accordance with the first aspect of the present invention, the method comprising the steps of: a) The active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients and/ or diluents are mixed and compressed to form a core; b) one or more wax and two or more L-HPCs are mixed, and the resulting mixture is compressed around the outer surface of the core so as to form a barrier layer.

[038] Todas as características do primeiro aspecto da presente invenção podem ser entendidas para serem aplicadas ao segundo aspecto da presente invenção.[038] All features of the first aspect of the present invention can be understood to be applied to the second aspect of the present invention.

[039] O ingrediente ativo pode ser granulado com excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em um método de granulação úmida, ou misturados como uma mistura em pó seco antes da formação do núcleo do comprimido. Os granulados ou mistura de pó de núcleo podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais e/ou diluentes antes da formação do núcleo de comprimido. O núcleo pode ser feito por meios alternativos, por exemplo, por moldagem por injeção ou por impressão em 3D.[039] The active ingredient can be granulated with pharmaceutically acceptable excipients and/or diluents, optionally in a wet granulation method, or mixed as a dry powder mixture before forming the tablet core. The granulated or core powder mixture may be mixed with additional pharmaceutically acceptable excipients and/or diluents prior to forming the tablet core. The core can be made by alternative means, for example by injection molding or by 3D printing.

[040] A cera pode ser aquecida antes da mistura com as L-HPCs, de modo a formar grânulos de agitação ou granulação com arrefecimento, ou pode ser misturada com os L-HPCs, em seguida, aquecida em conjunto num processo de granulação de fusão a quente antes de ser comprimida em torno da superfície exterior do núcleo.[040] The wax can be heated before mixing with the L-HPCs, in order to form granules by shaking or granulating with cooling, or it can be mixed with the L-HPCs, then heated together in a granulation process. hot fusion before being compressed around the outer surface of the core.

[041] A menos que indicado ao contrário, todas as condições aqui fornecidas são medidas a 100 kPa (ou seja, 0,987 atm, 1 bar) e a 20°C.[041] Unless otherwise indicated, all conditions provided here are measured at 100 kPa (i.e., 0.987 atm, 1 bar) and at 20°C.

[042] A menos que indicado ao contrário, onde a invenção é definida em termos de características selecionadas de entre uma lista, ou qualquer combinação das mesmas, cada combinação é contemplada como sendo divulgada aqui individualmente como um único recurso relatado opcional que pode fazer parte da presente invenção.[042] Unless otherwise indicated, where the invention is defined in terms of features selected from a list, or any combination thereof, each combination is contemplated as being disclosed herein individually as a single optional reported feature that may form part of the present invention.

[043] Todas as características opcionais da presente invenção podem ser combinadas com outras características opcionais da presente invenção, a menos que o contexto exclua esta possibilidade.[043] All optional features of the present invention can be combined with other optional features of the present invention, unless the context excludes this possibility.

[044] A presente invenção vai agora ser descrita, a título de exemplo, com referência às figuras, nas quais:[044] The present invention will now be described, by way of example, with reference to the figures, in which:

[045] A Figura 1 mostra um diagrama do comprimido de liberação retardada da presente invenção que compreende um comprimido de núcleo que contém o fármaco que pode ser tanto de liberação imediata ou sustentada, e uma camada de barreira erodível externa que controla o atraso de liberação. O número de referência 1 mostra o núcleo do comprimido, enquanto o número de referência 2, a camada de barreira erodível.[045] Figure 1 shows a diagram of the delayed-release tablet of the present invention which comprises a core tablet containing the drug that can be either immediate or sustained release, and an external erodible barrier layer that controls the release delay. . Reference number 1 shows the tablet core, while reference number 2 shows the erodible barrier layer.

[046] A Figura 2 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção com diferentes relações de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, uma barreira de liberação de liberação fixa e uma proporção fixa de LH21:32.[046] Figure 2 shows the dissolution profiles obtained for tablets according to the present invention with different wax:disintegrant ratios in the composition of the barrier layer, a fixed release release barrier and a fixed ratio of LH21:32 .

[047] A Figura 3 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção, com o teor de cera na barreira de liberação a ser mantido constante, assim como a razão entre as L-HPCs combinadas, mas as combinações de L-HPCs variadas.[047] Figure 3 shows the dissolution profiles obtained for the tablets according to the present invention, with the wax content in the release barrier being kept constant, as well as the ratio between the combined L-HPCs, but the combinations of varied L-HPCs.

[048] A Figura 4 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção, em que o teor de cera na barreira de liberação e o peso total da barreira de liberação foram mantidos constantes. A razão entre as L-HPCs utilizadas neste estudo (sendo LH-21 e LH-32) são, no entanto, variadas.[048] Figure 4 shows the dissolution profiles obtained for the tablets according to the present invention, in which the wax content in the release barrier and the total weight of the release barrier were kept constant. The ratio between the L-HPCs used in this study (being LH-21 and LH-32) are, however, varied.

[049] A Figura 5 mostra os perfis de dissolução para os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção e que incluem variações no ingrediente ativo a ser libertado a partir do núcleo.[049] Figure 5 shows the dissolution profiles for tablets prepared in accordance with the present invention and which include variations in the active ingredient to be released from the core.

[050] A Figura 6 mostra os perfis de dissolução obtidos para os comprimidos de acordo com a presente invenção e com várias espessuras de barreira de liberação e um teor de formulação fixo na barreira de liberação.[050] Figure 6 shows the dissolution profiles obtained for tablets according to the present invention and with various release barrier thicknesses and a fixed formulation content in the release barrier.

[051] A Figura 7 mostra uma imagem de erosão do comprimido feito de acordo com a presente invenção (B) em comparação com a ruptura de um comprimido que inclui apenas um único tipo de L-HPC (A).[051] Figure 7 shows an image of erosion of the tablet made in accordance with the present invention (B) compared to the rupture of a tablet that includes only a single type of L-HPC (A).

1. Tablet Structure

[052] A formulação da invenção proporciona um tratamento para a liberação retardada de um ingrediente ou ingredientes ativos. A formulação é um comprimido revestido prensado fabricado por processos farmacêuticos simples, bem compreendidos. Controle do período de retardamento antes da liberação é conseguido por erosão constante de uma camada de barreira que é revestida por compressão em torno de um núcleo de comprimido que contém o fármaco para formar um comprimido na estrutura de comprimido (figura 1). Controle de erosão durante um período prolongado é conseguido através da combinação de dois ou mais tipos diferentes de hidroxipropilceluloses de baixa substituição (L-HPC), de preferência com diferentes tamanhos de partículas e, de preferência, pelo menos, um tamanho de partícula pequeno e um tamanho de partícula grande.[052] The formulation of the invention provides a treatment for the delayed release of an active ingredient or ingredients. The formulation is a compressed coated tablet manufactured by simple, well-understood pharmaceutical processes. Control of the delay period before release is achieved by constant erosion of a barrier layer that is compression coated around a drug-containing tablet core to form a tablet in the tablet structure (Figure 1). Erosion control over an extended period is achieved by combining two or more different types of low-substituted hydroxypropylcelluloses (L-HPC), preferably with different particle sizes and preferably at least one small particle size and a large particle size.

2. Core tablet manufacturing.

[053] Qualquer núcleo de comprimido pode ser utilizado desde que seja de um tamanho adequado para ingestão, por exemplo, um ser humano. Neste exemplo, o seguinte processo de granulação por via úmida foi usado para fornecer um comprimido de núcleo de liberação imediata. [053] Any tablet core can be used as long as it is of a suitable size for ingestion, for example, a human. In this example, the following wet granulation process was used to provide an immediate release core tablet.

[054] O peso de água utilizada no processo de granulação é, aproximadamente, 72% p/p de peso final de mistura (ou 81% p/p de peso mistura intragranular). 100mg da mistura de núcleo é pressionado para uma dureza de 4-5kp e uma espessura de 3,4 mm ± 0,17 mm usando uma punção biconvexa e matriz de 6 mm. 3. Produção de Grânulos de Camada de Barreira Erodível • Todos os excipientes são misturados usando uma ação de rotação durante 5 minutos. • A mistura é processada por granulação de fusão a quente (embora outro processo de granulação de fusão apropriado seja adequado). Enquanto ainda quente, os grânulos são passados através de um granulador oscilante com uma peneira de 1 milímetro e recolhidos.[054] The weight of water used in the granulation process is approximately 72% w/w of final mixture weight (or 81% w/w of intragranular mixture weight). 100mg of the core mixture is pressed to a hardness of 4-5kp and a thickness of 3.4mm ± 0.17mm using a biconvex punch and 6mm die. 3. Production of Erodible Barrier Layer Granules • All excipients are mixed using a swirling action for 5 minutes. • The mixture is processed by hot melt granulation (although another appropriate melt granulation process is suitable). While still hot, the granules are passed through an oscillating granulator with a 1 millimeter sieve and collected.

Compression formulation:

[055] Os grânulos da camada de barreira erodível são comprimidos em torno do núcleo do comprimido de 6 mm usando técnicas de revestimento convencionais de compressão, utilizando um punção lenticular e matriz de 10 milímetros para uma dureza de entre 5 e 10 kiloponds. O núcleo do comprimido é completamente revestido com uma camada uniforme de grânulos.[055] The erodible barrier layer granules are compressed around the 6 mm tablet core using conventional compression coating techniques, using a lenticular punch and 10 millimeter die to a hardness of between 5 and 10 kiloponds. The tablet core is completely coated with a uniform layer of granules.

4. In vitro drug release studies

[056] Os estudos de dissolução foram realizados sobre os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção usando um aparelho tipo II de dissolução de ADT8 USP automatizado (TDT08L Lote 1105230, Electrolab Inc., Cupertino, EUA), com a pá operada a 50 rpm, a 37°C ± 0,5°C. A dissolução foi realizada em 900 ml de tampão de fosfato de pH 6,8. Amostras de meio de dissolução foram retiradas a cada 5 minutos e medidas por análise de UV usando um Espectrômetro de Visibilidade de UV de Alto Desempenho SP700 (T70 + 18-1815-1-0054, PG Instruments Ltd., Wibtoft, Reino Unido). As amostras padrão apropriadas para o ingrediente ativo por preparações dos comprimidos foram medidas antes da dissolução, usando tampão de fosfato de pH 6,8 como um branco, a absorbância para proporcionar liberação do fármaco a 100%. 5. Efeito da mudança de proporção de L-HPCs na mistura em liberação Tabela 1[056] Dissolution studies were carried out on tablets prepared in accordance with the present invention using an automated ADT8 USP type II dissolution apparatus (TDT08L Lot 1105230, Electrolab Inc., Cupertino, USA), with the paddle operated at 50 rpm, at 37°C ± 0.5°C. Dissolution was carried out in 900 ml of pH 6.8 phosphate buffer. Samples of dissolution medium were taken every 5 minutes and measured by UV analysis using an SP700 High Performance UV Visibility Spectrometer (T70+18-1815-1-0054, PG Instruments Ltd., Wibtoft, United Kingdom). Standard samples appropriate for the active ingredient per tablet preparations were measured prior to dissolution, using pH 6.8 phosphate buffer as a blank, the absorbance to provide 100% drug release. 5. Effect of changing the proportion of L-HPCs in the mixture on release Table 1

[057] A tabela 1 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado na tabela 1. A quantidade de beenato de glicerol (isto é, de cera) em cada comprimido testado foi mantida constante, enquanto a proporção de L-HPC foi variada. Os resultados mostram claramente que a mistura, a proporção de um tipo de L-HPC com um outro tipo na barreira de liberação pode controlar a erosão da camada de liberação retardada e, subsequentemente, o tempo de liberação a partir do núcleo. 6. Efeito do peso aumentado da barreira de liberação retardada sobre a liberação do ingrediente ativo. Tabela 2[057] Table 1 shows the results of an examination of the release profile (as described in 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention, and manufactured in accordance with that described in the numbered paragraphs 2 and 3 above, with ratios of wax to L-HPC as shown in Table 1. The amount of glycerol behenate (i.e., wax) in each tablet tested was kept constant, while the ratio of L-HPC was varied. The results clearly show that the mixing ratio of one type of L-HPC with another type in the release barrier can control the erosion of the delayed release layer and subsequently the release time from the core. 6. Effect of increased weight of the delayed release barrier on the release of the active ingredient. Table 2

[058] A Tabela 2 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado na tabela 2. os resultados demonstram que um aumento na espessura da barreira de liberação corresponde a um aumento no tempo de latência para a liberação do diclofenaco de potássio; demonstrando, assim, a capacidade de controle de liberação por controle da espessura da barreira de liberação da presente invenção.[058] Table 2 shows the results of an examination of the release profile (as described in 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention, and manufactured in accordance with that described in the numbered paragraphs 2 and 3 above, with proportions of wax to L-HPC as shown in table 2. The results demonstrate that an increase in the thickness of the release barrier corresponds to an increase in the latency time for the release of diclofenac potassium; thus demonstrating the ability to control release by controlling the thickness of the release barrier of the present invention.

6. Effect of varying wax to L-HPC ratio on release barrier

[059] O exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito nos parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera para L-HPC como mostrado abaixo. Coeficientes de cera para desintegrante foram usados entre 30:70 e 70:30 (com proporção fixa de LH 21:32 e peso de barreira de liberação constante): - i. 30:70 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) ii. 40:60 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) iii. 50:50 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68) iv. 70:30 (manter proporção de LH21:LH32 de 38:68)[059] Examination of the release profile (as described in 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention, and manufactured in accordance with that described in paragraphs numbered 2 and 3 above, with proportions of wax for L-HPC as shown below. Wax to disintegrant ratios were used between 30:70 and 70:30 (with fixed ratio of LH 21:32 and constant release barrier weight): - i. 30:70 (maintain LH21:LH32 ratio of 38:68) ii. 40:60 (maintain LH21:LH32 ratio of 38:68) iii. 50:50 (maintain LH21:LH32 ratio of 38:68) iv. 70:30 (maintain LH21:LH32 ratio of 38:68)

[060] Os resultados são mostrados na figura 2, e tabelas 3 e 4. À medida que o teor de cera da barreira de liberação aumenta, o tempo de retardamento antes da liberação torna-se mais prolongado. Verificou-se aqui que com a composição de mistura de LH usada, o comprimido 70:30 não liberam o ativo a partir do núcleo do comprimido durante o período de tempo do estudo. Tabela 3[060] The results are shown in figure 2, and tables 3 and 4. As the wax content of the release barrier increases, the delay time before release becomes longer. It was found here that with the LH blend composition used, the 70:30 tablet did not release the active from the tablet core during the study time period. Table 3

[061] Os dados de dissolução obtidos com diferentes proporções de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, um peso de barreira de liberação barreira de barreira de liberação fixa e uma relação fixa de LH21:32, que mostra o efeito do teor total de cera em atraso antes - liberação, com diclofenaco contido no núcleo de liberação imediata. Tabela 4[061] Dissolution data obtained with different wax:disintegrant ratios in the composition of the barrier layer, a fixed release barrier weight and a fixed ratio of LH21:32, which shows the effect of the total content of delayed pre-release wax, with diclofenac contained in the immediate-release core. Table 4

[062] Composição de formulações utilizadas para se obter perfis de dissolução acima, com diferentes proporções de cera:desintegrante na composição da camada de barreira, e uma proporção fixa de LH21:32.[062] Composition of formulations used to obtain dissolution profiles above, with different proportions of wax: disintegrant in the composition of the barrier layer, and a fixed proportion of LH21:32.

7. Effect of L-HPC Type Combinations on Dissolution Profile

[063] A Figura 3 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção. e fabricado de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera e combinações de L-HPC, como mostrado na tabela 5. O teor de cera na barreira de liberação foi mantido constante, assim como a razão entre as L-HPCs combinadas.[063] Figure 3 shows the results of an examination of the release profile (as described in 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention. and manufactured as described in paragraphs numbered 2 and 3 above, with proportions of wax and L-HPC combinations, as shown in table 5. The wax content in the release barrier was kept constant, as was the ratio between the Combined L-HPCs.

[064] Os dados abaixo mostra que a combinação de tipos de L-HPCs com a química diferente dentro da mesma proporção fixa na camada de barreira pode ter um efeito significativo sobre o tempo de desfasamento em relação a liberação de ingrediente ativo. Demonstrando, assim, que bons níveis de controle do perfil de liberação podem ser alcançados por controle sobre a combinação de L-HPC. Tabela 5[064] The data below shows that combining types of L-HPCs with different chemistry within the same fixed proportion in the barrier layer can have a significant effect on the lag time in relation to active ingredient release. Thus demonstrating that good levels of control of the release profile can be achieved by control over the L-HPC combination. Table 5

[065] Enquanto que pode ser visto que, geralmente, selecionar combinações de L-HPCs com teor elevado de nível de hidroxipropoxi fornece um período de retardamento mais curto (ver combinação de LH-21 e LH-31), e selecionar combinações de L-HPCs com teor de hidroxipropil de baixo nível fornece um período de atraso mais curto (ver NBD-022 e LH-32), selecionando combinações de L-HPCs com teor de hidroxipropoxi de nível baixo fornece tempos de liberação com atraso intermediário. Além disso, selecionar combinações de L-HPCs com tamanhos de partículas muito diferentes pode alterar significativamente o tempo de atraso de liberação; comparar os resultados para a LH-21 e NBD-022 (ambos com partículas de tamanho médio) com aqueles de LH-11 e LH-32 (que fornecem partículas de percurso e micronizadas, respectivamente).[065] While it can be seen that, generally, selecting combinations of L-HPCs with a high level of hydroxypropoxy provides a shorter delay period (see combination of LH-21 and LH-31), and selecting combinations of L -HPCs with low level hydroxypropyl content provide a shorter delay period (see NBD-022 and LH-32), selecting combinations of L-HPCs with low level hydroxypropoxy content provide intermediate delay release times. Furthermore, selecting combinations of L-HPCs with very different particle sizes can significantly alter the release delay time; Compare the results for LH-21 and NBD-022 (both with medium-sized particles) with those for LH-11 and LH-32 (which provide path and micronized particles, respectively).

8. Effect of L-HPC Combination Ratio on Release Barrier with a Constant Weight and Wax

[066] A Figura 4 mostra os resultados de um exame do perfil de liberação (de acordo com o 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricado de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções de cera e combinações de L-HPC, como mostrado na tabela 6. O teor de cera na barreira de liberação e o peso total da barreira de liberação foram mantidos constantes. A razão entre as L-HPCs utilizadas neste estudo (sendo LH-21 e LH-32) são como se segue: -25:75, 50:50, 75:25 e 90:10.[066] Figure 4 shows the results of an examination of the release profile (according to 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention, and manufactured in accordance with that described in paragraphs numbered 2 and 3 above, with wax ratios and L-HPC combinations as shown in Table 6. The wax content in the release barrier and the total weight of the release barrier were kept constant. The ratio of the L-HPCs used in this study (being LH-21 and LH-32) are as follows: -25:75, 50:50, 75:25 and 90:10.

[067] Como se vê a partir do gráfico abaixo, o aumento da quantidade de LH32 em relação ao LH21 resulta em um aumento no tempo de atraso. Estudos anteriores verificaram que LH32 quando usada sozinha (isto é, em uma formulação de acordo com a presente invenção, mas para o fato de apenas um único tipo de L-HPC ser incorporado na barreira de liberação) proporcionou um tempo de atraso mais longo do que LH21 usada por si própria. Um problema com esta formulação de L-HPC única foi encontrada, em que, quando usada sozinha, LH32 não correu, em vez da formulação aberta por um mecanismo de ruptura. Portanto, a manipulação dos índices de LH permite uma liberação mais controlada sobre tempos de espera mais longos, mantendo a propriedade chave da erosão. Tabela 6 (RSD = Desvio padrão rel .ativo)[067] As can be seen from the graph below, the increase in the amount of LH32 in relation to LH21 results in an increase in the delay time. Previous studies have found that LH32 when used alone (i.e., in a formulation according to the present invention, but for the fact that only a single type of L-HPC is incorporated into the release barrier) provided a longer delay time than than LH21 used by itself. A problem with this unique L-HPC formulation was found, in that when used alone, LH32 did not erupt, instead the formulation opened by a rupture mechanism. Therefore, manipulation of LH indices allows for a more controlled release over longer hold times while maintaining the key property of erosion. Table 6 (RSD = Relative Standard Deviation)

9. Effect of different active ingredients on the tablet core

[068] A Figura 5 mostra que o ingrediente ativo no núcleo do comprimido não tem efeito do período de retardamento antes da liberação do ingrediente ativo. As proporções de cera e combinações de L-HPC são mantidas constantes para cada comprimido e são como mostrado na tabela 7. Os comprimidos no estudo contudo diferem uns dos outros através da escolha de ingrediente ativo fornecido no seu núcleo. Diferentes ingredientes ativos que são incorporados no núcleo dos comprimidos estudados são selecionados a partir do seguinte: 25 mg de Paracetamol, 25 mg de metformina e 25 mg de diclofenaco.[068] Figure 5 shows that the active ingredient in the tablet core has no effect of the delay period before the release of the active ingredient. The proportions of wax and L-HPC combinations are kept constant for each tablet and are as shown in table 7. The tablets in the study however differ from each other through the choice of active ingredient provided in their core. Different active ingredients that are incorporated into the core of the studied tablets are selected from the following: 25 mg of Paracetamol, 25 mg of metformin and 25 mg of diclofenac.

[069] Como pode ser visto a partir dos resultados (depois de praticar a análise de acordo com o 4. acima), o desempenho das formulações da presente invenção não foi afetado pela escolha do ingrediente ativo a ser administrado pelas formulações. Por conseguinte, pode concluir-se que os comprimidos da presente invenção são um bom veículo para a administração de qualquer ingrediente ativo a ser administrado por via oral. Tabela 7 As proporções descritas acima de 42:22:36 referem-se a cera:LH21:LH32.[069] As can be seen from the results (after carrying out the analysis according to 4. above), the performance of the formulations of the present invention was not affected by the choice of the active ingredient to be administered by the formulations. Therefore, it can be concluded that the tablets of the present invention are a good vehicle for the administration of any active ingredient to be administered orally. Table 7 The proportions described above of 42:22:36 refer to wax:LH21:LH32.

10. Effect of release barrier thickness

[070] A Figura 6 mostra os resultados de um exame do efeito da espessura da barreira de liberação sobre o perfil de liberação (como descrito em 4. acima) de diclofenaco de potássio a partir de uma composição de acordo com a presente invenção, e fabricada de acordo com o descrito em parágrafos numerados 2 e 3 acima, com proporções como fornecidas na tabela 8. As proporções de cera e combinações de L-HPC são mantidas constantes para cada comprimido, ou seja, 42:22:36 para GB:LH21:LH32.[070] Figure 6 shows the results of an examination of the effect of release barrier thickness on the release profile (as described in 4. above) of diclofenac potassium from a composition according to the present invention, and manufactured as described in paragraphs numbered 2 and 3 above, with proportions as given in table 8. The proportions of wax and L-HPC combinations are kept constant for each tablet, i.e. 42:22:36 for GB: LH21:LH32.

[071] Como se vê a partir da figura 6, aumentando a quantidade de camada de barreira adiciona-se aos comprimidos de núcleo resulta em um aumento no tempo de retardamento antes da liberação. Espessura foi medida utilizando compassos de calibre digitais em um comprimido que tenha sido quebrado ao meio para revelar as camadas. O valor para a espessura do núcleo foi subtraído da espessura total do comprimido, a fim de fornecer um valor para a espessura da barreira de liberação. Tabela 8[071] As seen from Figure 6, increasing the amount of barrier layer added to the core tablets results in an increase in the delay time before release. Thickness was measured using digital calipers on a tablet that has been broken in half to reveal the layers. The value for the core thickness was subtracted from the total tablet thickness in order to provide a value for the release barrier thickness. Table 8

11. Effect of combining L-HPC compared to L-HPC in a single formulation

[072] Um primeiro comprimido foi preparado de acordo com a presente invenção e tal como descrito em 2. e 3. acima. Um segundo comprimido foi preparado, diferindo apenas pelo fato de que ele continha 58% em peso da camada de liberação de LH-32 (isto é, como a única L-HPC na formulação). A erosão de cada comprimido foi estudada de acordo com o descrito em 4. acima. As imagens captadas no ponto de liberação do agente ativo por cada comprimido são capturadas na Figura 7(A), relativamente ao segundo comprimido, e a Figura 7(B), correspondente ao primeiro comprimido.[072] A first tablet was prepared according to the present invention and as described in 2. and 3. above. A second tablet was prepared, differing only in that it contained 58% by weight of the LH-32 release layer (i.e., as the only L-HPC in the formulation). The erosion of each tablet was studied as described in 4. above. The images captured at the point of release of the active agent by each tablet are captured in Figure 7(A), relative to the second tablet, and Figure 7(B), corresponding to the first tablet.

[073] É evidente a partir destas imagens que a formulação, incluindo apenas uma única L-HPC rompeu abruptamente em uma forma de concha de molusco, ao passo que o comprimido formulado de acordo com a presente invenção mostrou uma erosão mais gradual.[073] It is evident from these images that the formulation including only a single L-HPC abruptly ruptured into a mollusk shell shape, whereas the tablet formulated in accordance with the present invention showed a more gradual erosion.

Claims

1) Pressed coated tablet for delayed release of a drug characterized by the fact that it comprises: (a) a core comprising one or more drugs; and (b) an erodible delayed release barrier surrounding the core and comprising a wax and two or more types of L-HPC, wherein the wax and L-HPC are provided in a weight ratio of wax to L-HPC of 30%:70% to 70%:30%, and wherein the two or more types of L-HPC are selected from any of the following combinations: LH-11 and LH-21, LH-11 and LH-22, LH -11 and NBD-22, LH-11 and NBD-021, LH-11 and NBD-020, LH-B1 and LH-21, LH-B1 and LH-22, LH-B1 and NBD-22, LH-B1 and NBD-021, LH-B1 and NBD-020, LH-11 and LH-31, LH-11 and LH-32, LH-B1 and LH-31, LH-B1 and LH-32, LH-21 and LH -31, LH-22 and LH-31, NBD-22 and LH-31, NBD-021 and LH-31, NBD-020 and LH-31, LH-21 and LH-32, LH-22 and LH-32 , NBD-22 and LH-32, NBD-021 and LH-32, NBD-020 and LH-32, NBD-021 and NBD-022, NBD-020 and NBD-022, LH-11 and NBD-022, LH -21 and NBD-022, LH-31 and NBD-022, LH-B1 and NBD-022, NBD-021 and LH-22, NBD-020 and LH-22, LH-21 and LH-22, LH-31 and LH-22, LH-31 and LH-32, and NBD-022 and LH-31.

2) Pressed coated tablet according to claim 1, characterized in that the two or more types of L-HPC include low and high level hydroxypropyl content L-HPCs, which are also a combination of L-HPCs of coarse and micronized particles.

3) Pressed coated tablet according to claim 1, characterized in that the two or more types of L-HPC include low and high level hydroxypropyl content L-HPCs, which are also a combination of L-HPCs of medium and micronized particles.

4) Pressed coated tablet, according to claim 1, characterized by the fact that the tablet core releases at least 70% of the drug within 5 to 80 minutes after the start of release.

5) Pressed coated tablet, according to claim 1, characterized by the fact that the tablet core releases in a sustained manner over a period of 2 to 12 hours after the start of drug release.

6) Pressed coated tablet according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the wax is chosen from a group consisting of beeswax, microcrystalline wax, a glyceryl ester, hydrogenated castor oil or wax carnauba or any combination of waxes.

7) Pressed coated tablet according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the wax is glycerol behenate.

8) Pressed coated tablet according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it comprises one or more coatings that may be pH dependent or independent or may be functional or aesthetic.

9) Method of manufacturing a compressed coated tablet as defined in any one of claims 1 to 8, characterized in that it comprises the steps of: a) the drug and pharmaceutically acceptable excipients and/or diluents are mixed and compressed to form a core; b) the one or more waxes and the two or more L-HPCs are mixed, and the resulting mixture is compressed around the outer surface of the core so as to form a barrier layer.