BR112017006588B1

BR112017006588B1 - ORALLY DISINTEGRATING SOLID PHARMACEUTICAL DOSING UNIT CONTAINING A LABOR CONTROL SUBSTANCE

Info

Publication number: BR112017006588B1
Application number: BR112017006588-6A
Authority: BR
Inventors: Johannes Jan Platteeuw; Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink
Original assignee: Oxytone Bioscience B.V
Priority date: 2014-10-01
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2023-05-23

Abstract

UNIDADE DE DOSAGEM FARMACÊUTICA SÓLIDA QUE DESINTEGRA ORALMENTE CONTENDO UMA SUBSTÂNCIA DE CONTROLE DE ENTREGA. A presente invenção fornece um unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente tendo um peso entre 50 e 1.000 mg, dita unidade de dosagem consistindo de: 1-100% em peso de partículas consistindo de: - 0,01- 10% em peso de uma substância de controle de entrega selecionada de oxitocina, carbetocina, atosiban e combinações dos mesmos; - 5-70% em peso de agente tamponante; -20-94% em peso de glucano ramificado; - 0-70% em peso de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; 0-95% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem de sólido compreendendo pelo menos 5 μg da substância de controle de entrega e tendo uma faixa de tampão de pH de 3,5-5,7. A unidade de dosagem sólida da presente invenção é fácil de fabricar e perfeitamente adequada para administração sublingual, bucal ou sublabial. Adicionalmente, a unidade de dosagem não necessita ser armazenada e distribuída sob condições controladas de temperatura.ORALLY DISINTEGRATING SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE UNIT CONTAINING A DELIVERY CONTROL SUBSTANCE. The present invention provides an orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit having a weight between 50 and 1000 mg, said dosage unit consisting of: 1-100% by weight of particles consisting of: - 0.01-10% by weight of a selected delivery control substance of oxytocin, carbetocin, atosiban and combinations thereof; - 5-70% by weight of buffering agent; -20-94% by weight of branched glucan; - 0-70% by weight of other pharmaceutically acceptable ingredients; 0-95% by weight of one or more pharmaceutically acceptable excipients; the solid dosage unit comprising at least 5 µg of the delivery control substance and having a pH buffer range of 3.5-5.7. The solid dosage unit of the present invention is easy to manufacture and perfectly suited for sublingual, buccal or sublabial administration. Additionally, the dosage unit does not need to be stored and dispensed under controlled temperature conditions.

Description

TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

[0001] A presente invenção proporciona uma unidade de dosagem farmacêutica sólida de desintegração oral com um peso entre 50 e 1000 mg, compreendendo a referida unidade de dosagem: • 1 -100% em peso de partículas que consistem em: - 0,01- 10 % em peso de uma substância de controle de parto selecionada dentre oxitocina, carbetocina, atosibano e suas combinações; - 5- 70% em peso de agente tamponante; - 20 -94% em peso de glucano ramificado; - 0- 70% em peso de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; - 0- 99% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 5 μg da substância de controle de parto e tendo uma faixa de tampão de pH de 3,5-5,7.[0001] The present invention provides an orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit weighing between 50 and 1000 mg, said dosage unit comprising: • 1 -100% by weight of particles consisting of: - 0.01- 10% by weight of a birth control substance selected from oxytocin, carbetocin, atosiban and combinations thereof; - 5-70% by weight of buffering agent; - 20 -94% by weight of branched glucan; - 0-70% by weight of other pharmaceutically acceptable ingredients; - 0-99% by weight of one or more pharmaceutically acceptable excipients; the solid dosage unit comprising at least 5 µg of the calving control substance and having a pH buffer range of 3.5-5.7.

[0002] As unidades de dosagem sólidas da presente invenção são particularmente adequadas para administração sublingual, bucal ou sublabial da substância de controle de parto.[0002] The solid dosage units of the present invention are particularly suitable for sublingual, buccal or sublabial administration of the birth control substance.

[0003] A invenção também proporciona a utilização destas unidades de dosagem sólidas em tratamentos médicos, em que o tratamento compreende a administração bucal, sublingual ou sublabial da unidade de dosagem sólida. A unidade de dosagem sólida é particularmente adequada para utilização no tratamento de hemorragia pós-parto.[0003] The invention also provides the use of these solid dosage units in medical treatments, wherein the treatment comprises buccal, sublingual or sublabial administration of the solid dosage unit. The solid dosage unit is particularly suitable for use in the treatment of postpartum haemorrhage.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[0004] A oxitocina é um hormônio mamífero, secretado pela glândula pituitária posterior, que atua principalmente como neuromodulador no cérebro. A oxitocina desempenha um papel importante na neuroanatomia da intimidade, especificamente durante e após o parto. É liberado em grandes quantidades após a distensão do colo do útero e do útero durante o trabalho de parto, facilitando o parto, a ligação materna e a lactação.[0004] Oxytocin is a mammalian hormone, secreted by the posterior pituitary gland, which acts primarily as a neuromodulator in the brain. Oxytocin plays an important role in the neuroanatomy of intimacy, specifically during and after childbirth. It is released in large amounts after distention of the cervix and uterus during labor and delivery, facilitating childbirth, maternal bonding, and lactation.

[0005] A oxitocina é um peptídeo de nove aminoácidos (um nonapeptídeo). Seu nome sistemático é cisteína-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína- prolina-leucina-glicina-amida. Sua meia-vida no sangue é tipicamente cerca de três minutos. A oxitocina tem uma massa molecular de 1007,19 g/mol. Uma unidade internacional (IU) de oxitocina é o equivalente a cerca de 1,68 microgramas de peptídeo puro.[0005] Oxytocin is a peptide of nine amino acids (a nonapeptide). Its systematic name is cysteine-tyrosine-isoleucine-glutamine-asparagine-cysteine-proline-leucine-glycine-amide. Its half-life in the blood is typically about three minutes. Oxytocin has a molecular mass of 1007.19 g/mol. One international unit (IU) of oxytocin is equivalent to approximately 1.68 micrograms of pure peptide.

[0006] A oxitocina como droga é frequentemente utilizada para induzir o trabalho de parto e apoiar o trabalho em caso de não progressão do parto e para tratar a hemorragia obstétrica. Estima-se que a hemorragia obstétrica cause 25% de todas as mortes maternas e seja a principal causa direta de mortalidade materna em todo o mundo. A hemorragia pós-parto (HPP), definida como sangramento vaginal superior a 500 ml após o parto, é responsável pela maioria dos casos de hemorragia obstétrica. Ocorre em mais de 10% de todos os nascimentos e está associada a uma taxa de letalidade de 1%.[0006] Oxytocin as a drug is often used to induce labor and support labor in case of non-progress of labor and to treat obstetric haemorrhage. It is estimated that obstetric hemorrhage causes 25% of all maternal deaths and is the leading direct cause of maternal mortality worldwide. Postpartum haemorrhage (PPH), defined as vaginal bleeding greater than 500 ml after delivery, accounts for most cases of obstetric haemorrhage. It occurs in more than 10% of all births and is associated with a 1% fatality rate.

[0007] Embora a gestão ativa da terceira fase do trabalho (AMTSL) possa prevenir até 60% dos casos de PPH, a HPP continua a ter um impacto devastador sobre as mulheres em contextos de baixos recursos, onde os partos domiciliários são comuns e os estabelecimentos de saúde são frequentemente inacessíveis. A hemorragia obstétrica é responsável por 34% das mortes maternas em África, 31% na Ásia e 21% na América Latina e no Caribe. Entre as mulheres que sobrevivem PPH, aproximadamente 12% terá anemia grave. Além disso, as mulheres que sobrevivem PPH grave (maior que 1.000 ml de perda de sangue) são significativamente mais propensos a morrer durante o ano seguinte.[0007] Although active management of the third stage of labor (AMTSL) can prevent up to 60% of cases of PPH, PPH continues to have a devastating impact on women in low-resource settings, where home births are common and health facilities are often inaccessible. Obstetric hemorrhage accounts for 34% of maternal deaths in Africa, 31% in Asia and 21% in Latin America and the Caribbean. Among women who survive PPH, approximately 12% will have severe anemia. Furthermore, women who survive severe PPH (greater than 1000 ml of blood loss) are significantly more likely to die during the following year.

[0008] A oxitocina injetável (por via intravenosa ou intramuscular) foi recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para utilização de rotina durante a AMTSL e é a droga preferida para a prevenção e gestão da perda de sangue após o parto. Administrando a injeção, no entanto, requer habilidade, equipamento esterilizado e eliminação adequada de resíduos médicos. A administração oral de oxitocina não é uma via de administração adequada, uma vez que o peptídeo oxitocina está degradado no trato gastrointestinal.[0008] Injectable oxytocin (intravenous or intramuscular) has been recommended by the World Health Organization (WHO) for routine use during AMTSL and is the preferred drug for the prevention and management of blood loss after childbirth. Administering the injection, however, requires skill, sterilized equipment, and proper medical waste disposal. Oral administration of oxytocin is not a suitable route of administration, as the oxytocin peptide is degraded in the gastrointestinal tract.

[0009] Atualmente, a oxitocina está disponível apenas como uma formulação líquida em frascos de dose única de 10 IU para injeção intramuscular (IM) ou intravenosa (IV). Quatro outras preparações sob investigação estão em vários estágios de desenvolvimento e introdução (uterotônico Pesquisa e Agenda Política para reduzir a mortalidade e morbidade relacionada à hemorragia pós-parto. Uma declaração de consenso emitido pelas participantes do encontro sobre “O Papel da uterotônicos na redução da hemorragia pós-parto: O que vem a seguir? ", realizado em 4-5 de outubro de 2011 em Haia, Holanda). Estas preparações são: a) oxitocina entregue através de um dispositivo IM Uniject ® embalados com um indicador de tempo de temperatura (TTI); b) uma formulação de oxitocina líquida mais estável ao calor; c) oxitocina estável ao calor liofilizado reconstituído com água estéril para injeção IM ou IV; d) uma formulação de oxitocina em pó estável ao calor para administração de aerossol e inalação.[0009] Currently, oxytocin is only available as a liquid formulation in 10 IU single-dose vials for intramuscular (IM) or intravenous (IV) injection. Four other investigational preparations are in various stages of development and introduction (Uterotonic Research and Policy Agenda to Reduce Mortality and Morbidity Related to Postpartum Hemorrhage. A Consensus Statement Issued by Meeting Participants on “The Role of Uterotonics in Reducing postpartum haemorrhage: What's Next?", held October 4-5, 2011 in The Hague, Netherlands). These preparations are: a) Oxytocin delivered via a Uniject ® IM device packaged with an (TTI); b) a more heat-stable liquid oxytocin formulation; c) lyophilized heat-stable oxytocin reconstituted with sterile water for IM or IV injection; d) a heat-stable powdered oxytocin formulation for aerosol administration and inhalation.

[00010] Em 1993 e 1994, os estudos apoiados pela OMS demonstraram que a oxitocina perde potência em condições de campo, particularmente climas tropicais. Dependendo da especificação do fabricante e da agência reguladora, todos os produtos de oxitocina devem ser armazenados em temperatura ambiente controlada (25 °C ou inferior) ou armazenamento refrigerado (2 °C a 8 °C) para garantir a qualidade.[00010] In 1993 and 1994, WHO-supported studies demonstrated that oxytocin loses potency under field conditions, particularly tropical climates. Depending on manufacturer and regulatory agency specification, all oxytocin products must be stored in controlled room temperature (25°C or lower) or refrigerated storage (2°C to 8°C) to ensure quality.

[00011] Nos países do terceiro mundo, é muitas vezes impossível, praticamente e/ou economicamente, proteger as preparações farmacêuticas dos efeitos nocivos das altas temperaturas e da elevada umidade durante o transporte, armazenamento e utilização. Além da estabilidade em condições de alta temperatura e umidade, preparações farmacêuticas para uso em climas tropicais devem satisfazer exigências extras, como uma simples via de administração e pessoas não treinadas devem ser capazes de administrar a preparação farmacêutica com segurança.[00011] In third world countries, it is often impossible, practically and/or economically, to protect pharmaceutical preparations from the harmful effects of high temperatures and high humidity during transport, storage and use. In addition to stability under conditions of high temperature and humidity, pharmaceutical preparations for use in tropical climates must satisfy extra requirements, such as a simple route of administration and untrained persons must be able to safely administer the pharmaceutical preparation.

[00012] A carbocetina é um octapeptídeo sintético de ação prolongada com uma ação muito semelhante à oxitocina. A carbocicina também é utilizada como uma droga obstétrica para controlar a hemorragia pós-parto e hemorragia após o parto. A formulação comercial de carbetocina PABAL® (100 μg/ml solução injetável, Ferring Pharmaceuticals Ltd.) não é estável à temperatura ambiente e requer armazenamento refrigerado a uma temperatura de 2-8 °C.[00012] Carbocetine is a long-acting synthetic octapeptide with an action very similar to oxytocin. Carbocycin is also used as an obstetric drug to control postpartum hemorrhage and postpartum hemorrhage. The commercial formulation of carbetocin PABAL® (100 μg/ml solution for injection, Ferring Pharmaceuticals Ltd.) is not stable at room temperature and requires refrigerated storage at 2-8°C.

[00013] O atosiban é um não-peptídeo sintético e é um inibidor da oxitocina e da vasopressina. É usado como uma medicação intravenosa como um repressor de trabalho (tocolítico) para parar o parto prematuro. O atosiban está disponível como um pó liofilizado (liofilizado) que deve ser armazenado dessecado abaixo de -18 °C. À temperatura ambiente, o atosiban liofilizado é estável durante 3 semanas.[00013] Atosiban is a non-synthetic peptide and is an inhibitor of oxytocin and vasopressin. It is used as an intravenous medication as a labor repressor (tocolytic) to stop premature labor. Atosiban is available as a freeze-dried (freeze-dried) powder that must be stored desiccated below -18 °C. At room temperature, lyophilized atosiban is stable for 3 weeks.

[00014] Recentemente, uma pesquisa científica tem sido realizada para estudar o que causa a degradação da oxitocina em soluções aquosas.[00014] Recently, scientific research has been carried out to study what causes the degradation of oxytocin in aqueous solutions.

[00015] Hawe et al. (Pharm Res. 2009 julho; 26 (7): 1679-1688) observaram que a degradação da oxitocina depende fortemente do pH da formulação, com a maior estabilidade a pH 4,5.[00015] Hawe et al. (Pharm Res. 2009 Jul;26(7):1679-1688) observed that oxytocin degradation strongly depends on the pH of the formulation, with the greatest stability at pH 4.5.

[00016] Estudos recentes descrevem novas estratégias para estabilizar a oxitocina em soluções aquosas. Avanti et al. (The Journal AAPS 2011; 13 (2): 284290) e Avanti et al. (Int J Pharm., 20 de fevereiro de 2013, 444 (1-2): 139-45) sugeriram que a estabilidade da oxitocina em solução aquosa pode ser melhorada pela adição de íons metálicos divalentes em combinação com um tampão citrato ou aspartato, respectivamente.[00016] Recent studies describe new strategies to stabilize oxytocin in aqueous solutions. Avanti et al. (The Journal AAPS 2011;13(2):284290) and Avanti et al. (Int J Pharm., Feb 20, 2013, 444(1-2):139-45 ) suggested that the stability of oxytocin in aqueous solution can be improved by the addition of divalent metal ions in combination with a citrate or aspartate buffer, respectively.

[00017] O documento WO 2010/030180 menciona que a estabilidade de formulações aquosas de peptídeos, contendo pequenos peptídeos que contêm Cys terapêuticos tais como oxitocina, é grandemente aumentada pela presença de um tampão e pelo menos uma fonte não tóxica de íons metálicos divalentes em uma concentração de Pelo menos 2 mM.[00017] Document WO 2010/030180 mentions that the stability of aqueous formulations of peptides, containing small peptides that contain therapeutic Cys such as oxytocin, is greatly increased by the presence of a buffer and at least one non-toxic source of divalent metal ions in a concentration of at least 2 mM.

[00018] WO 2012/042371 descreve uma composição líquida farmacêutica, compreendendo carbetocina ou um sal farmaceuticamente ativo do mesmo, e tendo um pH entre 5,0 e 6,0. Esta composição líquida pode ser armazenada à temperatura ambiente (p.ex. a 25 °C e 60% de umidade relativa) durante um período prolongado (por exemplo, até 2 anos). Os exemplos do pedido de patente internacional descreveram formulações líquidas aquosas contendo carbetocina, tampão e anti-oxidante (metionina e/ou EDTA).[00018] WO 2012/042371 describes a liquid pharmaceutical composition, comprising carbetocin or a pharmaceutically active salt thereof, and having a pH between 5.0 and 6.0. This liquid composition can be stored at room temperature (eg 25 °C and 60% relative humidity) for an extended period (eg up to 2 years). Examples in the international patent application described aqueous liquid formulations containing carbetocin, buffer and anti-oxidant (methionine and/or EDTA).

[00019] Uma publicação recente (http://path.org/publications/files/TS_oxytocin_fdt_for_pph pos.pdf) descreve uma proposta para um projeto que visa desenvolver um comprimido de oxitocina de dissolução rápida, estável ao calor para administração sublingual. Estão listadas várias vantagens potenciais de um tal comprimido de oxitocina sublingual em relação às preparações de oxitocina existentes para injeção intramuscular ou infusão intravenosa.[00019] A recent publication (http://path.org/publications/files/TS_oxytocin_fdt_for_pph pos.pdf) describes a proposal for a project aimed at developing a rapidly dissolving, heat stable oxytocin tablet for sublingual administration. Listed are several potential advantages of such a sublingual oxytocin tablet over existing oxytocin preparations for intramuscular injection or intravenous infusion.

[00020] Os comprimidos sublinguais contendo oxitocina foram comercializados no passado (nomes de marca Pitocin® e Syntocinon®). Estes produtos foram retirados do mercado como um maior controle na indução e aumento do trabalho de parto poderia ser conseguido por administração intravenosa ou intramuscular de oxitocina. A administração sublingual foi considerada mais imprevisível e, além disso, o perfil farmacocinético mostrou um período latente desfavorável. Além disso, os comprimidos sublinguais não eram suficientemente estáveis em condições tropicais.[00020] Sublingual tablets containing oxytocin have been marketed in the past (brand names Pitocin® and Syntocinon®). These products were withdrawn from the market as greater control in the induction and augmentation of labor could be achieved by intravenous or intramuscular administration of oxytocin. Sublingual administration was considered more unpredictable and, in addition, the pharmacokinetic profile showed an unfavorable latent period. Furthermore, sublingual tablets were not stable enough in tropical conditions.

[00021] De Groot et al. (J. of Pharm. Pharmacol., 1995, 47, 571-575) descrevem um estudo no qual foi investigada a biodisponibilidade e a farmacocinética da oxitocina sublingual (comprimido de Pitocin®). O estudo mostrou substancial variabilidade inter-individual na biodisponibilidade de oxitocina. Os autores concluem que a administração sublingual de oxitocina não parece ser uma via confiável para a prevenção imediata da HPP devido ao tempo de latência "longo" e à meia-vida de absorção "longa".[00021] From Groot et al. (J. of Pharm. Pharmacol., 1995, 47, 571-575) describe a study in which the bioavailability and pharmacokinetics of sublingual oxytocin (Pitocin® tablet) was investigated. The study showed substantial inter-individual variability in the bioavailability of oxytocin. The authors conclude that sublingual administration of oxytocin does not appear to be a reliable route for the immediate prevention of PPH due to the "long" latency time and the "long" absorption half-life.

[00022] De Groot et al. (J. of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 1995, 20, 115-119) descrevem experiências em que foi estudado o efeito de condições tropicais simuladas em comprimidos de oxitocina bucal (componentes de comprimidos não especificados). A conclusão foi que as condições tropicais tornam os comprimidos de oxitocina instáveis, sendo a umidade o fator mais adverso. Os comprimidos de oxitocina foram parcialmente protegidos contra o efeito nocivo da umidade através de uma embalagem de alumínio selada.[00022] From Groot et al. (J. of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 1995, 20, 115-119) describe experiments in which the effect of simulated tropical conditions on buccal oxytocin tablets (pill components not specified) was studied. The conclusion was that tropical conditions make oxytocin tablets unstable, with humidity being the most adverse factor. Oxytocin tablets were partially protected against the harmful effect of moisture by means of a sealed aluminum package.

[00023] Continua a existir a necessidade de uma formulação de oxitocina para administração intrabucal (por exemplo sublingual ou bucal) que tenha boa biodisponibilidade e farmacocinética, que não necessite de armazenamento refrigerado, que possa ser administrada por pessoas não treinadas e que possa ser fabricada e distribuída a baixo custo. Esta mesma necessidade existe para carbetocina e atosiban, especialmente porque atualmente as formulações para administração em boca de carbetocina ou atosiban não estão comercialmente disponíveis.[00023] There remains a need for an oxytocin formulation for intraoral (e.g., sublingual or buccal) administration that has good bioavailability and pharmacokinetics, that does not require refrigerated storage, that can be administered by untrained persons, and that can be manufactured and distributed at low cost. This same need exists for carbetocin and atosiban, especially since oral formulations of carbetocin or atosiban are currently not commercially available.

SUMMARY OF THE INVENTION

[00024] A presente invenção proporciona uma unidade de dosagem farmacêutica sólida de desintegração oral que contém uma substância de controle de parto (PCS) que satisfaz os desideratos acima mencionado. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma unidade de dosagem farmacêutica sólida de desintegração oral com um peso entre 50 e 1000 mg, compreendendo a referida unidade de dosagem: • 1 -100% em peso de partículas que consistem em: - 0,01- 10 % em peso de uma substância de controle de parto selecionado de entre oxitocina, carbetocina, atosibano e suas combinações; - 5- 70% em peso de agente tamponante.; - 20 -94% em peso de glucano ramificado; - 0- 70% em peso de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; - 0- 99% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.; a unidade de dosagem sólida compreendendo pelo menos 5 μg da substância de controle de parto e tendo uma faixa de tampão de pH de 3,5-5,7.[00024] The present invention provides an orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit that contains a labor control substance (PCS) that satisfies the above-mentioned desiderates. More particularly, the present invention relates to an orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit weighing between 50 and 1000 mg, said dosage unit comprising: • 1 - 100% by weight of particles consisting of: - 0 .01-10% by weight of a birth control substance selected from oxytocin, carbetocin, atosiban and combinations thereof; - 5-70% by weight of buffering agent.; - 20 -94% by weight of branched glucan; - 0-70% by weight of other pharmaceutically acceptable ingredients; - 0-99% by weight of one or more pharmaceutically acceptable excipients; the solid dosage unit comprising at least 5 µg of the calving control substance and having a pH buffer range of 3.5-5.7.

[00025] A unidade de dosagem sólida da presente invenção é fácil de fabricar e perfeitamente adequada para administração sublingual, bucal ou sublabial. Além disso, a unidade de dosagem não necessita de ser armazenada e distribuída sob condições de temperatura controlada.[00025] The solid dosage unit of the present invention is easy to manufacture and perfectly suited for sublingual, buccal or sublabial administration. Furthermore, the dosage unit need not be stored and dispensed under temperature controlled conditions.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[00026] Um primeiro aspecto da invenção refere- se a uma unidade de dosagem farmacêutica sólida de desintegração oral com um peso entre 50 e 1000 mg, sendo a referida unidade de dosagem constituída por: - 1 -100% em peso de partículas que consistem em: - 0,01- 10 % em peso de uma substância de controle de parto (PCS) selecionada dentre oxitocina, carbetocina, atosibano e suas combinações; - 5- 70% em peso de agente tamponante; - 20 -94% em peso de glucano ramificado; - 0- 70% em peso de outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; - 0- 99% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.; Compreendendo a unidade de dosagem sólida pelo menos 5 μg da substância de controle de parto e tendo uma faixa de tampão de pH de 3,5-5,7.[00026] A first aspect of the invention relates to an orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit weighing between 50 and 1000 mg, said dosage unit consisting of: - 1 - 100% by weight of particles consisting in: - 0.01-10% by weight of a birth control substance (PCS) selected from oxytocin, carbetocin, atosiban and combinations thereof; - 5-70% by weight of buffering agent; - 20 -94% by weight of branched glucan; - 0-70% by weight of other pharmaceutically acceptable ingredients; - 0-99% by weight of one or more pharmaceutically acceptable excipients; The solid dosage unit comprising at least 5 μg of the calving control substance and having a pH buffer range of 3.5-5.7.

[00027] O termo "substância de controle parcial", tal como aqui utilizado, refere-se a uma substância farmacêutica que é capaz de reprimir a progressão da parte, de induzir parte ou de suprimir ou prevenir a hemorragia pós-parto.[00027] The term "partial control substance", as used herein, refers to a pharmaceutical substance that is capable of suppressing the progression of the part, of inducing part, or of suppressing or preventing postpartum hemorrhage.

[00028] O termo "oxitocina", tal como aqui utilizado, refere-se a oxitocina assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[00028] The term "oxytocin", as used herein, refers to oxytocin as well as its pharmaceutically acceptable salts.

[00029] O termo "carbetocina", tal como aqui utilizado, refere-se a carbetocina, assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[00029] The term "carbetocin", as used herein, refers to carbetocin, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00030] O termo "atosiban", tal como aqui utilizado, refere-se a atosibano assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.[00030] The term "atosiban", as used herein, refers to atosiban as well as its pharmaceutically acceptable salts.

[00031] O termo agente tamponante, tal como aqui utilizado, refere-se a substâncias que podem ser utilizadas em sistemas aquosos para conduzir uma solução a um determinado pH (p.ex. um pH dentro da faixa de 3,5-5,7) e que evita uma alteração neste pH. Os agentes tamponantes podem ser o ácido fraco ou a base fraca que compreenderia uma solução tampão (uma solução aquosa compreendendo uma mistura de um ácido fraco e a sua base conjugada ou uma base fraca e o seu ácido conjugado). Os agentes tamponantes são as substâncias responsáveis pelo tampão observado em soluções tampão. Os agentes tamponantes são semelhantes às soluções tampão pelo fato de os agentes tampão serem os principais componentes das soluções tampão. Ambos regulam o pH de uma solução e resistem a alterações no pH.[00031] The term buffering agent, as used herein, refers to substances that can be used in aqueous systems to bring a solution to a certain pH (e.g. a pH within the range of 3.5-5, 7) and which prevents a change in this pH. Buffering agents can be the weak acid or the weak base which would comprise a buffer solution (an aqueous solution comprising a mixture of a weak acid and its conjugate base or a weak base and its conjugate acid). Buffering agents are the substances responsible for the buffering observed in buffer solutions. Buffering agents are similar to buffer solutions in that buffering agents are the main components of buffer solutions. Both regulate the pH of a solution and resist changes in pH.

[00032] O termo "glucano", tal como aqui utilizado, refere-se a um polissacarídeo que é composto por unidades de glucose repetidas. O termo "glucano" abrange tanto α-glucanos como β-glucanos. O termo "glucano" engloba também glucanos que sofreram hidrólise parcial.[00032] The term "glucan", as used herein, refers to a polysaccharide that is composed of repeating glucose units. The term "glucan" encompasses both α-glucans and β-glucans. The term "glucan" also encompasses glucans that have undergone partial hydrolysis.

[00033] O termo "glucano ramificado", tal como aqui utilizado, refere-se a um glucano compreendendo uma cadeia linear de moléculas de glicose ligadas glicosidicamente e ramos de moléculas de glicose ligadas de forma glicosídica que estão ligadas à cadeia linear acima mencionada.[00033] The term "branched glucan" as used herein refers to a glucan comprising a linear chain of glycosidically linked glucose molecules and branches of glycosidically linked glucose molecules that are connected to the aforementioned linear chain.

[00034] O termo "dextrano", tal como aqui utilizado, refere-se a um glucano ramificado com uma cadeia linear de moléculas de glicose ligadas glicidicamente com α- 1,6 e ramificações a partir de ligações α-1,3. O dextrano é sintetizada a partir de sacarose por certas bactérias produtoras de ácido láctico, as mais conhecidas sendo Leuconostoc mesenteroides e Streptococcus mutans.[00034] The term "dextran", as used herein, refers to a branched glucan with a linear chain of glucose molecules glycidically linked with α-1,6 and branches from α-1,3 linkages. Dextran is synthesized from sucrose by certain lactic acid-producing bacteria, the best known being Leuconostoc mesenteroides and Streptococcus mutans.

[00035] O termo ligação dissulfureto tal como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere- se a uma ligação dissulfureto entre dois resíduos de aminoácidos, por exemplo, uma ligação dissulfureto entre dois resíduos de cisteína.[00035] The term disulfide bond as used herein, unless otherwise indicated, refers to a disulfide bond between two amino acid residues, for example, a disulfide bond between two cysteine residues.

[00036] O termo "tratamento médico" tal como aqui utilizado abrange tanto o tratamento terapêutico como o profiláctico.[00036] The term "medical treatment" as used herein encompasses both therapeutic and prophylactic treatment.

[00037] O termo "sublingual" tal como aqui utilizado refere-se à via farmacológica de administração pela qual um composto farmacologicamente ativo difunde no sangue através de tecidos sob a língua.[00037] The term "sublingual" as used herein refers to the pharmacological route of administration by which a pharmacologically active compound diffuses into the blood through tissues under the tongue.

[00038] O termo "bucal", tal como aqui utilizado, refere-se à via farmacológica de administração pela qual um composto farmacologicamente ativo difunde no sangue através dos tecidos do vestíbulo bucal, a área dentro da boca entre o revestimento da face (a mucosa bucal) e os dentes/Gomas.[00038] The term "buccal", as used herein, refers to the pharmacological route of administration by which a pharmacologically active compound diffuses into the blood through the tissues of the buccal vestibule, the area inside the mouth between the lining of the face (the buccal mucosa) and the teeth/gums.

[00039] O termo "sublabial" tal como aqui utilizado refere-se à via farmacológica de administração pela qual um composto farmacologicamente ativo é colocado entre o lábio e a gengiva e difunde a partir daí para o sangue.[00039] The term "sublabial" as used herein refers to the pharmacological route of administration by which a pharmacologically active compound is placed between the lip and gum and diffuses from there into the blood.

[00040] Exemplos de unidades de dosagem sólidas abrangidas pela presente invenção incluem comprimidos, drágeas, pastilhas e películas. De acordo com uma modalidade preferida, a unidade de dosagem é um comprimido, mais preferencialmente um tablete comprimido.[00040] Examples of solid dosage units encompassed by the present invention include tablets, dragees, lozenges and films. According to a preferred embodiment, the dosage unit is a tablet, more preferably a compressed tablet.

[00041] A unidade de dosagem sólida tem tipicamente um peso entre 60 e 900 mg, mais preferencialmente entre 70 e 500 mg, ainda mais preferencialmente entre 75 e 300 mg e mais preferencialmente entre 80 e 200 mg.[00041] The solid dosage unit typically has a weight between 60 and 900 mg, more preferably between 70 and 500 mg, even more preferably between 75 and 300 mg and most preferably between 80 and 200 mg.

[00042] As partículas contendo PCS têm preferencialmente um tamanho médio ponderado em volume entre 5 e 200 μm, mais preferencialmente entre 20 e 150 μm e mais preferencialmente entre 50 e 100 μm.[00042] The PCS-containing particles preferably have a volume weighted average size between 5 and 200 µm, more preferably between 20 and 150 µm and most preferably between 50 and 100 µm.

[00043] As partículas contendo PCS preferencialmente representam 1-30% em peso, mais preferencialmente 2-20% em peso, ainda mais preferencialmente 3-15% em peso e mais preferencialmente 412,5% em peso da unidade de dosagem sólida, o restante do Unidade de dosagem que consiste em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[00043] The PCS-containing particles preferably represent 1-30% by weight, more preferably 2-20% by weight, even more preferably 3-15% by weight and most preferably 412.5% by weight of the solid dosage unit, or remainder of the dosage unit consisting of one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[00044] Em uma modalidade da invenção, as partículas contendo PCS na unidade de dosagem sólida contêm 0,1-9% em peso, mais preferencialmente 0,2-9% em peso, ainda mais preferencialmente 0,3-8,5% em peso e mais preferencialmente 0,5-8% em peso de oxitocina.[00044] In one embodiment of the invention, the PCS-containing particles in the solid dosage unit contain 0.1-9% by weight, more preferably 0.2-9% by weight, even more preferably 0.3-8.5% by weight and more preferably 0.5-8% by weight of oxytocin.

[00045] A unidade de dosagem sólida da presente invenção contém tipicamente oxitocina em uma quantidade de 40-600 μg, mais preferencialmente 80-500 μg, ainda mais preferencialmente 100-450 μg e mais preferencialmente 150400 μg.[00045] The solid dosage unit of the present invention typically contains oxytocin in an amount of 40-600 µg, more preferably 80-500 µg, even more preferably 100-450 µg and most preferably 150400 µg.

[00046] De acordo com outra modalidade, as partículas contendo PCS na unidade de dosagem sólida contêm 0,2-10% em peso, mais preferencialmente 0,5-9,5% em peso, ainda mais preferencialmente 1-9% em peso e mais preferencialmente 2-8,5% em peso de carbetocina.[00046] According to another embodiment, the PCS-containing particles in the solid dosage unit contain 0.2-10% by weight, more preferably 0.5-9.5% by weight, even more preferably 1-9% by weight and more preferably 2-8.5% by weight of carbetocin.

[00047] A unidade de dosagem sólida da presente invenção contém tipicamente carbetocina em uma quantidade de 100-5000 μg, mais preferencialmente 200-4000 μg, ainda mais preferencialmente 300-3000 μg e mais preferencialmente 4002,500 μg.[00047] The solid dosage unit of the present invention typically contains carbetocin in an amount of 100-5000 µg, more preferably 200-4000 µg, even more preferably 300-3000 µg and most preferably 4002,500 µg.

[00048] Em uma modalidade preferida, o PCS é oxitocina. Noutra modalidade preferida, o PCS é carbetocina. Noutra modalidade preferida o PCS é atosiban.[00048] In a preferred embodiment, the PCS is oxytocin. In another preferred embodiment, the PCS is carbetocin. In another preferred embodiment the PCS is atosiban.

[00049] A unidade de dosagem sólida tem preferencialmente uma faixa de tampão de pH de 4,0 a 5,5, mais preferencialmente de 4,2 a 5,2. A faixa de tampão de pH da unidade de dosagem sólida é determinada dispersando 1 g da unidade de dosagem sólida em 10 ml de água destilada a 20 °C e medindo o pH depois de todos os componentes solúveis da unidade de dosagem terem sido dissolvidos na água. O agente tamponante é de preferência contido nas partículas contendo PCS em uma concentração de 0,5-20 mmol/g, mais preferencialmente de 0,8-15 mmol/g e mais preferencialmente de 1-10 mmol/g.[00049] The solid dosage unit preferably has a pH buffer range of 4.0 to 5.5, more preferably 4.2 to 5.2. The pH buffer range of the solid dosage unit is determined by dispersing 1 g of the solid dosage unit in 10 ml of distilled water at 20 °C and measuring the pH after all soluble components of the dosage unit have been dissolved in the water . The buffering agent is preferably contained in the PCS-containing particles at a concentration of 0.5-20 mmol/g, more preferably 0.8-15 mmol/g and most preferably 1-10 mmol/g.

[00050] Numa modalidade preferida, as partículas contendo PCS contêm 6-60% em peso de agente tamponante, mais preferencialmente 7-45% em peso e mais preferencialmente de 8-35% em peso de agente tamponante.[00050] In a preferred embodiment, the PCS-containing particles contain 6-60% by weight of buffering agent, more preferably 7-45% by weight and most preferably 8-35% by weight of buffering agent.

[00051] O agente tamponante nas partículas contendo PCS tem preferencialmente uma faixa de tampão de pH de 4,0 a 5,5, mais preferencialmente de 4,2 a 5,2. A faixa de tampão de pH de um agente tamponante pode ser determinada dissolvendo 1 g do agente tamponante em 10 ml de água destilada a 20 °C e medindo o pH depois de todos os componentes solúveis da unidade de dosagem terem sido dissolvidos na água.[00051] The buffering agent in the PCS-containing particles preferably has a pH buffer range of 4.0 to 5.5, more preferably 4.2 to 5.2. The pH buffering range of a buffering agent can be determined by dissolving 1g of the buffering agent in 10ml of distilled water at 20°C and measuring the pH after all soluble components of the dosage unit have been dissolved in the water.

[00052] O agente tamponante nas partículas contendo PCS é de preferência selecionado de citrato, acetato, aspartato e suas combinações. O termo "citrato", salvo indicação em contrário, engloba tanto o ácido cítrico totalmente protonado como os sais de ácido cítrico. O mesmo vale, mutatis mutandis, para outros agentes tamponantes.[00052] The buffering agent in the PCS-containing particles is preferably selected from citrate, acetate, aspartate and combinations thereof. The term "citrate", unless otherwise indicated, encompasses both fully protonated citric acid and citric acid salts. The same goes, mutatis mutandis, for other buffering agents.

[00053] O glucano ramificado é de preferência contido nas partículas contendo PCS em uma concentração de 5-93% em peso, mais preferencialmente de 10-92% em peso, ainda mais preferencialmente de 20-90% em peso e mais preferencialmente de 35-80% em peso.[00053] The branched glucan is preferably contained in the PCS-containing particles in a concentration of 5-93% by weight, more preferably 10-92% by weight, even more preferably 20-90% by weight and most preferably 35 -80% by weight.

[00054] Exemplos de glucanos ramificados que podem ser empregues de acordo com a presente invenção incluem dextrano, glicogénio, amilopectina e suas combinações. De preferência, o dextrano ramificado utilizado é um a-glucano. Mais preferencialmente, o glucano ramificado utilizado é dextrano.[00054] Examples of branched glucans that can be employed in accordance with the present invention include dextran, glycogen, amylopectin and combinations thereof. Preferably, the branched dextran used is an α-glucan. More preferably, the branched glucan used is dextran.

[00055] Em uma modalidade particularmente preferida o glucano ramificado é um dextrano hidrolisado. O dextrano hidrolisado tem um peso molecular médio entre 102000 kDa, mais preferencialmente entre 10-1000 kDa, ainda mais preferencialmente entre 10-500 kDa e mais preferencialmente entre 10-200 kDa.[00055] In a particularly preferred embodiment the branched glucan is a hydrolyzed dextran. The hydrolyzed dextran has an average molecular weight between 10-2000 kDa, more preferably between 10-1000 kDa, even more preferably between 10-500 kDa and most preferably between 10-200 kDa.

[00056] Além do PCS, do agente tamponante e do glucano ramificado, as partículas da unidade de dosagem podem conter opcionalmente até 70% em peso, mais preferencialmente até 60% em peso e mais preferencialmente até 30% em peso de um ou mais outros Ingredientes farmaceuticamente aceitáveis.[00056] In addition to the PCS, the buffering agent and the branched glucan, the dosage unit particles may optionally contain up to 70% by weight, more preferably up to 60% by weight and most preferably up to 30% by weight of one or more other Pharmaceutically acceptable ingredients.

[00057] Os ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que estão opcionalmente contidos nas partículas contendo PCS incluem uma grande variedade de ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como cátions metálicos divalentes, polissacarídeos (diferentes do glucano ramificado), proteínas, reagentes redox, sequestrantes, álcoois de açúcar, Açúcares e suas combinações. O termo "polissacarídeos" inclui polissacarídeos modificados tais como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose e maltodextrina.[00057] The one or more pharmaceutically acceptable ingredients that are optionally contained in the PCS-containing particles include a wide variety of pharmaceutically acceptable ingredients, such as divalent metal cations, polysaccharides (other than branched glucan), proteins, redox reagents, scavengers, sugar alcohols , Sugars and their combinations. The term "polysaccharides" includes modified polysaccharides such as, for example, hydroxypropylmethylcellulose and maltodextrin.

[00058] De acordo com uma modalidade preferida, as partículas contendo PCS contêm 0,02-10% em peso de cátion de metal divalente, mais preferencialmente 0,1-8% em peso e mais preferencialmente de 0,5-6% em peso de cátion de metal divalente.[00058] According to a preferred embodiment, the PCS-containing particles contain 0.02-10% by weight of divalent metal cation, more preferably 0.1-8% by weight and most preferably 0.5-6% by weight divalent metal cation weight.

[00059] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o cátion de metal divalente e o PCS estão presentes nas partículas da unidade de dosagem sólida em uma razão molar entre 1: 1 e 1000: 1, mais preferencialmente em uma proporção molar entre 2: 1 e 300: 1 e mais preferencialmente em uma proporção molar entre 4: 1 e 100: 1.[00059] According to a preferred embodiment of the present invention, the divalent metal cation and the PCS are present in the particles of the solid dosage unit in a molar ratio between 1: 1 and 1000: 1, more preferably in a molar ratio between 2:1 and 300:1 and more preferably in a molar ratio between 4:1 and 100:1.

[00060] O cátion de metal divalente empregue em PCS contendo partículas é de preferência selecionado a partir de Mg2+, Ca2+, Cu2+, Zn2+ e suas combinações. Mais de preferência, o cátion de metal divalente é selecionado de Zn2+, Ca2+ e suas combinações. Mais preferencialmente, o cátion de metal bivalente é Zn2+.[00060] The divalent metal cation employed in PCS containing particles is preferably selected from Mg2+, Ca2+, Cu2+, Zn2+ and combinations thereof. More preferably, the divalent metal cation is selected from Zn2+, Ca2+ and combinations thereof. More preferably, the divalent metal cation is Zn2+.

[00061] De acordo com uma modalidade preferida, as partículas contendo PCS contêm 0,01-10% em peso de um sequestrante, mais preferencialmente contêm 0,05-5% em peso de sequestrante, mais preferencialmente contêm 0,08-1% em peso de sequestrante.[00061] According to a preferred embodiment, the PCS-containing particles contain 0.01-10% by weight of a scavenger, more preferably they contain 0.05-5% by weight of a scavenger, more preferably they contain 0.08-1% by weight of sequestrant.

[00062] O sequestrante utilizado nas partículas contendo PCS é de preferência EDTA.[00062] The scavenger used in the PCS-containing particles is preferably EDTA.

[00063] De acordo com outra modalidade preferida, as partículas contendo PCS contêm 0,01-10% em peso de reagente redox. Mais preferencialmente, as referidas partículas contêm entre 0,25-7,5% em peso de reagente redox, mais preferencialmente entre 0,5-5% em peso de reagente redox.[00063] According to another preferred embodiment, the PCS-containing particles contain 0.01-10% by weight of redox reagent. More preferably, said particles contain between 0.25-7.5% by weight of redox reagent, more preferably between 0.5-5% by weight of redox reagent.

[00064] O reagente redox tipicamente é um composto de molécula pequena, com um peso molecular geralmente inferior a cerca de 1000 g/mol, de preferência inferior a cerca de 500 g/mol.[00064] The redox reagent typically is a small molecule compound, with a molecular weight generally less than about 1000 g/mol, preferably less than about 500 g/mol.

[00065] De acordo com uma modalidade, o agente redox é um oxidante que é capaz de promover a conversão oxidativa de grupos tiol em ligações dissulfureto. Exemplos de tais oxidantes incluem ácido ascórbico, derivados de ácido ascórbico (p.ex. ésteres de ascorbato), iodato, bromato e persulfato.[00065] According to one embodiment, the redox agent is an oxidant that is capable of promoting the oxidative conversion of thiol groups into disulfide bonds. Examples of such oxidants include ascorbic acid, ascorbic acid derivatives (eg ascorbate esters), iodate, bromate and persulfate.

[00066] De acordo com outra modalidade, o agente redox compreende pelo menos um grupo funcional tiol (SH) que pode atuar como agente redutor ou oxidante para ligações dissulfureto, tióis ou tiolatos presentes no PCS e assim moderar reações de troca dissulfureto entre peptídeos. Os exemplos preferidos incluem ditiotreitol, mercaptoetanol, cisteína, homocisteína, metionina e glutationa (reduzida).[00066] According to another embodiment, the redox agent comprises at least one thiol functional group (SH) that can act as a reducing or oxidizing agent for disulfide bonds, thiols or thiolates present in the PCS and thus moderate disulfide exchange reactions between peptides. Preferred examples include dithiothreitol, mercaptoethanol, cysteine, homocysteine, methionine and glutathione (reduced).

[00067] Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados na unidade de dosagem sólida da presente invenção além das partículas contendo PCS incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e suas combinações.[00067] Examples of pharmaceutically acceptable excipients that can be used in the solid dosage unit of the present invention in addition to the PCS-containing particles include lactose, mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and combinations thereof.

[00068] As unidades de dosagem sólidas da presente invenção podem ser embaladas de modos diferentes. De preferência, as unidades de dosagem são embaladas em um blister que contém pelo menos 5 unidades de dosagem.[00068] The solid dosage units of the present invention can be packaged in different ways. Preferably, the dosage units are packaged in a blister containing at least 5 dosage units.

[00069] Outro aspecto da invenção refere-se à utilização da presente unidade de dosagem no tratamento médico, em que o tratamento compreende a administração bucal, sublingual ou sublabial da referida unidade de dosagem. De preferência, a unidade de dosagem é utilizada no tratamento médico de um mamífero, mais preferencialmente um ser humano.[00069] Another aspect of the invention relates to the use of the present dosage unit in medical treatment, wherein the treatment comprises the buccal, sublingual or sublabial administration of said dosage unit. Preferably, the dosage unit is used in the medical treatment of a mammal, more preferably a human.

[00070] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a unidade de dosagem contém pelo menos 2 μg de oxitocina e é utilizada no tratamento da hemorragia pós-parto, compreendendo o referido tratamento a administração bucal, sublingual ou sublabial da referida unidade de dosagem. Ainda mais preferencialmente, a unidade de dosagem é administrada em uma quantidade para proporcionar pelo menos 10 μg de oxitocina, mais preferencialmente 15-400 μg de oxitocina.[00070] According to a particularly preferred embodiment, the dosage unit contains at least 2 μg of oxytocin and is used in the treatment of postpartum haemorrhage, said treatment comprising buccal, sublingual or sublabial administration of said dosage unit. Even more preferably, the dosage unit is administered in an amount to provide at least 10 µg of oxytocin, more preferably 15-400 µg of oxytocin.

[00071] De acordo com outra modalidade preferida, a unidade de dosagem contém pelo menos 10 μg de carbetocina e é utilizada no tratamento da hemorragia pós- parto, compreendendo o referido tratamento a administração bucal, sublingual ou sublabial da referida unidade de dosagem. Ainda mais preferencialmente, a unidade de dosagem é administrada em uma quantidade para proporcionar pelo menos 100 μg de carbetocina, mais preferencialmente 200-2000 μg de carbetocina.[00071] According to another preferred embodiment, the dosage unit contains at least 10 μg of carbetocin and is used in the treatment of postpartum hemorrhage, said treatment comprising buccal, sublingual or sublabial administration of said dosage unit. Even more preferably, the dosage unit is administered in an amount to provide at least 100 µg of carbetocin, more preferably 200-2000 µg of carbetocin.

[00072] De acordo com ainda outra modalidade preferida, a unidade de dosagem contém pelo menos 5 μg, mais preferencialmente pelo menos 10 μg de atosiban e é utilizada para prevenir ou parar o parto prematuro, compreendendo o referido tratamento administração bucal, sublingual ou sublabial da referida unidade de dosagem. Ainda mais preferencialmente, a unidade de dosagem é administrada em uma quantidade para proporcionar pelo menos 100 μg de atosibano, mais preferencialmente 1.000-75.000 μg de atosibano.[00072] According to yet another preferred embodiment, the dosage unit contains at least 5 µg, more preferably at least 10 µg of atosiban and is used to prevent or stop premature labor, said treatment comprising buccal, sublingual or sublabial administration of said dosage unit. Even more preferably, the dosage unit is administered in an amount to provide at least 100 µg of atosiban, more preferably 1000-75,000 µg of atosiban.

[00073] Ainda outro aspecto da invenção refere- se a um método de preparação de uma unidade de dosagem sólida como descrito acima, compreendendo o referido método os passos de: • proporcionando uma solução aquosa contendo a substância de controle de parto, o agente tamponante, ramificado glucano e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis; • remoção da água da solução aquosa, opcionalmente depois de ter pulverizado a solução aquosa sobre partículas carreadoras, para produzir partículas sólidas que contêm a substância de controle de parto, o agente tamponante, a os, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis ramificada e glucano; • misturar as partículas com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e • formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida.[00073] Yet another aspect of the invention relates to a method of preparing a solid dosage unit as described above, said method comprising the steps of: • providing an aqueous solution containing the birth control substance, the buffering agent , branched glucan and, optionally, one or more other pharmaceutically acceptable ingredients; • removing water from the aqueous solution, optionally after having sprayed the aqueous solution onto carrier particles, to produce solid particles that contain the birth control substance, buffering agent, and, optionally, one or more other branched pharmaceutically acceptable ingredients and glucan; • mixing the particles with one or more pharmaceutically acceptable excipients; and • forming the mixture into a solid dosage unit.

[00074] Tipicamente, a solução aquosa tem um pH na faixa de 3,5 a 5,7, mais preferencialmente na faixa de 4,0 a 5,5 e mais preferencialmente na faixa de 4,2 a 5,2 antes da remoção de água.[00074] Typically, the aqueous solution has a pH in the range of 3.5 to 5.7, more preferably in the range of 4.0 to 5.5 and most preferably in the range of 4.2 to 5.2 before removal of water.

[00075] A água pode ser removida da solução aquosa por uma variedade de métodos, incluindo secagem por pulverização, secagem por congelação, secagem sob vácuo, extração com solvente, etc.[00075] Water can be removed from the aqueous solution by a variety of methods, including spray drying, freeze drying, vacuum drying, solvent extraction, etc.

[00076] Os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com as partículas antes da formação da mistura em uma unidade de dosagem sólida são excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aqui definido anteriormente em relação à unidade de dosagem sólida.[00076] The one or more pharmaceutically acceptable excipients that are mixed with the particles before forming the mixture into a solid dosage unit are pharmaceutically acceptable excipients as defined hereinbefore in relation to the solid dosage unit.

[00077] A formação da mistura de partículas e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma unidade de dosagem sólida compreende preferencialmente a compactação desta mistura.[00077] Forming the mixture of particles and one or more pharmaceutically acceptable excipients into a solid dosage unit preferably comprises compacting this mixture.

[00078] A capacidade de compactabilidade é a capacidade de um leito de pó formar um comprimido mecanicamente forte; enquanto a compressibilidade é a capacidade de um leito de pó a ser comprimido e consequentemente ser reduzido em volume. A compactação aplicável a um pó farmacêutico consiste nos processos simultâneos de compressão e consolidação de um sistema de duas fases (sólido-gás particulado) devido a uma força aplicada. A consolidação refere-se ao aumento da resistência mecânica de um material como resultado das interações partícula/partícula.[00078] Compactability is the ability of a powder bed to form a mechanically strong tablet; while compressibility is the ability of a powder bed to be compressed and consequently reduced in volume. Compression applicable to a pharmaceutical powder consists of the simultaneous processes of compression and consolidation of a two-phase system (solid-particulate gas) due to an applied force. Consolidation refers to the increase in mechanical strength of a material as a result of particle/particle interactions.

[00079] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.[00079] The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

EXAMPLES Example 1

[00080] Prepararam-se duas soluções de reserva de 200 ml com base nas formulações apresentadas na Tabela 1. A água utilizada foi à temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C). Os ingredientes sólidos, com excepção da oxitocina, foram introduzidos em um recipiente. Aproximadamente 90% da água necessária foi adicionada, seguido por agitação contínua com um agitador magnético até todos os sólidos serem dissolvidos. A oxitocina foi adicionada e o pH da solução foi ajustado com HCl 1 M ou NaOH 1 M até o valor de pH necessário (ver Tabela 1). A quantidade restante de água foi adicionada e misturada. As soluções foram armazenadas a 2-8 Tabela 1

[00080] Two stock solutions of 200 ml were prepared based on the formulations shown in Table 1. The water used was at room temperature (approximately 20 °C). The solid ingredients, with the exception of oxytocin, were introduced into a container. Approximately 90% of the required water was added, followed by continuous stirring with a magnetic stirrer until all solids were dissolved. Oxytocin was added and the pH of the solution was adjusted with 1 M HCl or 1 M NaOH to the required pH value (see Table 1). The remaining amount of water was added and mixed. The solutions were stored at 2-8 Table 1

Example 2

[00081] As soluções foram preparadas adicionando ingredientes adicionais (ver Quadro 2) a 20 ml de solução- mãe I preparada no Exemplo 1 (à temperatura ambiente). As soluções foram agitadas até todos os sólidos serem dissolvidos. Após a adição dos ingredientes, mediu-se o pH (Tabela 2). Tabela 2

[00081] Solutions were prepared by adding additional ingredients (see Table 2) to 20 ml of stock solution I prepared in Example 1 (at room temperature). The solutions were stirred until all solids dissolved. After adding the ingredients, the pH was measured (Table 2). Table 2

[00082] As amostras de 10 ml destas soluções foram liofilizadas durante a noite utilizando um secador de congelação de bancada. O pó liofilizado foi armazenado a 28 °C. Adicionalmente, armazenaram-se amostras de 10 ml destas soluções a 2-8 °C.[00082] 10 ml samples of these solutions were lyophilized overnight using a bench top freeze dryer. The lyophilized powder was stored at 28°C. Additionally, 10 ml samples of these solutions were stored at 2-8°C.

[00083] Após a preparação de todas as amostras, as amostras foram transferidas para condições de ensaio de estabilidade acelerada (40 °C/75% HR). A concentração de oxitocina foi determinada em amostras colhidas no início do teste de estabilidade (t = 0) e 1 mês depois. Para a amostra 2C, as concentrações de oxitocina foram também medidas após 2 meses de ensaio de estabilidade acelerada. Os resultados destas análises são apresentados na Tabela 3. Tabela 3

[00083] After preparing all the samples, the samples were transferred to accelerated stability test conditions (40 °C/75% RH). Oxytocin concentration was determined in samples collected at the beginning of the stability test (t = 0) and 1 month later. For sample 2C, oxytocin concentrations were also measured after 2 months of accelerated stability testing. The results of these analyzes are shown in Table 3. Table 3

[00084] Uma concentração calculada como percentagem de oxitocina na amostra de t = 0[00084] A concentration calculated as a percentage of oxytocin in the sample at t = 0

Example 3

[00085] As soluções foram preparadas adicionando ingredientes adicionais (ver Quadro 4) a 20 ml de solução- mãe II preparada no exemplo 1 (à temperatura ambiente). As soluções foram agitadas até todos os sólidos serem dissolvidos. Após a adição dos ingredientes, mediu-se o pH (Tabela 4). Tabela 4

[00085] Solutions were prepared by adding additional ingredients (see Table 4) to 20 ml of stock solution II prepared in example 1 (at room temperature). The solutions were stirred until all solids dissolved. After adding the ingredients, the pH was measured (Table 4). Table 4

[00086] As amostras de 10 ml destas soluções foram liofilizadas durante a noite utilizando um secador de congelação de topo de bancada. O pó liofilizado foi armazenado a 2-8 °C. Adicionalmente, armazenaram-se amostras de 10 ml destas soluções a 2-8 °C.[00086] 10 ml samples of these solutions were lyophilized overnight using a bench top freeze dryer. The lyophilized powder was stored at 2-8°C. Additionally, 10 ml samples of these solutions were stored at 2-8°C.

[00087] Após a preparação de todas as amostras, as amostras foram transferidas para condições de ensaio de estabilidade acelerada (40 °C/75% HR). A concentração de oxitocina foi determinada em amostras colhidas no início do teste de estabilidade (t = 0) e 1 e 2 meses depois. Os resultados destas análises são apresentados na Tabela 5. Tabela 5

[00087] After preparing all the samples, the samples were transferred to accelerated stability test conditions (40 °C/75% RH). Oxytocin concentration was determined in samples taken at the beginning of the stability test (t = 0) and 1 and 2 months later. The results of these analyzes are shown in Table 5. Table 5

[00088] Uma concentração calculada como percentagem de oxitocina na amostra de t = 0[00088] A concentration calculated as a percentage of oxytocin in the sample at t = 0

Example 4

[00089] Comprimidos com um peso de comprimido de 100 mg foram preparados com base na receita apresentada na Tabela 6. Tabela 6

1 contendo manitol, xilitol, celulose microcristalina e crospovidona[00089] Tablets with a tablet weight of 100 mg were prepared based on the recipe shown in Table 6. Table 6

1 containing mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose and crospovidone

[00090] O pó liofilizado e os outros componentes foram misturados durante 15 minutos em um misturador de queda livre antes de serem comprimidos em comprimidos de 100 mg utilizando uma prensa Excenter. Cada comprimido continha 16,7 µg de oxitocina ou 10 UI Tabela 7, seguida por liofilização desta solução.[00090] The lyophilized powder and the other components were mixed for 15 minutes in a free-fall mixer before being compressed into 100 mg tablets using an Excenter press. Each tablet contained 16.7 µg of oxytocin or 10 IU Table 7, followed by lyophilization of this solution.

Example 5

[00091] Preparou-se um pó contendo oxitocina preparando uma solução aquosa tendo a composição descrita na Tabela 7, seguida por liofilização desta solução. Tabela 7

[00091] A powder containing oxytocin was prepared by preparing an aqueous solution having the composition described in Table 7, followed by freeze-drying this solution. Table 7

[00092] A solução aquosa foi preparada utilizando Água à temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C). Os ingredientes sólidos, exceto a oxitocina e o dextrano, foram introduzidos em um recipiente. Aproximadamente 90% da água necessária foi adicionada, seguido por agitação contínua com um agitador magnético até todos os sólidos serem dissolvidos. A oxitocina e a dextrina foram adicionadas e o pH da solução foi ajustado com HCl 1 M ou NaOH 1 M até pH 4,6. A quantidade restante de água foi adicionada e misturada.[00092] The aqueous solution was prepared using Water at room temperature (approximately 20°C). The solid ingredients, except oxytocin and dextran, were introduced into a container. Approximately 90% of the required water was added, followed by continuous stirring with a magnetic stirrer until all solids were dissolved. Oxytocin and dextrin were added and the pH of the solution was adjusted with 1M HCl or 1M NaOH to pH 4.6. The remaining amount of water was added and mixed.

[00093] A solução aquosa de oxitocina foi liofilizada durante a noite utilizando um secador de congelação de bancada[00093] The oxytocin aqueous solution was lyophilized overnight using a bench top freeze dryer

[00094] Em seguida, combinou-se o pó liofilizado com excipientes (lactose, glicolato de amido sódico, ácido ascórbico, Ludiflash® e estearil fumarato de sódio) para produzir a formulação de comprimido descrita na Tabela 8. Tabela 8

[00094] Then, the lyophilized powder was combined with excipients (lactose, sodium starch glycollate, ascorbic acid, Ludiflash® and sodium stearyl fumarate) to produce the tablet formulation described in Table 8. Table 8

[00095] A formulação de comprimido acima mencionada foi comprimida em comprimidos de 100 mg. Cada comprimido continha 330 μg (200 I.U.) de oxitocina. Tanto o pó revestido como os comprimidos podem ser armazenados em condições ambiente durante vários meses sem que se observe uma diminuição substancial no teor de oxitocina.[00095] The above-mentioned tablet formulation was compressed into 100 mg tablets. Each tablet contained 330 µg (200 I.U.) of oxytocin. Both the coated powder and the tablets can be stored under ambient conditions for several months without a substantial decrease in oxytocin content being observed.

Claims

1. Orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit characterized by having a weight between 50 and 1000 mg, said dosage unit consisting of: • 1-100% by weight of particles consisting of: • 0.01-10% by weight a birth control substance selected from oxytocin, carbetocin and combinations thereof; • 5-70% by weight of buffering agent; • 20-94% by weight of branched glucan; • 0-70% by weight of other pharmaceutically acceptable ingredients; • 0-99% by weight of one or more pharmaceutically acceptable excipients; the solid dosage unit comprising at least 5 µg of the calving control substance and having a pH buffer range of 3.5-5.7.

2. Dosing unit according to claim 1, characterized in that the buffering agent has a pH buffer range of 4.0 to 5.5.

3. Dosage unit according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the buffering agent is selected from citrate, acetate, aspartate and combinations thereof.

4. Dosage unit, according to any one of the preceding claims, characterized in that the branched glucan is hydrolyzed dextran with an average molecular weight in the range of 10-200 kDa.

5. Dosage unit, according to any one of the preceding claims, characterized in that the birth control substance is oxytocin.

6. Dosage unit according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the substance for controlling childbirth is carbetocin.

7. Dosage unit, according to any one of the preceding claims, characterized in that the particles contain 0.02-10% by weight of divalent metal cation.

8. Dosage unit, according to claim 7, characterized in that the divalent metal cation and the birth control substance are present in the particles in a molar ratio between 5:1 and 1000:1, preferably a ratio molar between 10:1 and 300:1.

9. Dosage unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the particles contain 0.01-10% by weight of a scavenger.

10. Dosage unit, according to any one of the preceding claims, characterized in that the one or more pharmaceutically acceptable excipients are selected from lactose, mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and combinations thereof.

11. Dosage unit, according to any one of the preceding claims, characterized in that it is for use in a medical treatment, in which the treatment comprises buccal, sublingual or sublabial administration of a dosage unit, as defined in any one of the preceding claims .

12. Dosage unit according to claim 11, characterized in that it is for use in the treatment of postpartum hemorrhage, said dosage unit containing a labor control substance selected from among oxytocin, carbetocin and combinations thereof.

13. Method for preparing a solid dosage unit, as defined in any one of claims 1 to 10, characterized in that it comprises the steps of: • providing an aqueous solution comprising the birth control substance, the buffering agent, branched glucan and optionally one or more other pharmaceutically acceptable ingredients; • removing water from the aqueous solution, optionally after having sprayed the aqueous solution onto carrier particles, to produce solid particles containing the birth control substance, buffering agent, branched glucan and optionally one or more other pharmaceutically acceptable ingredients; • mixing the particles with one or more pharmaceutically acceptable excipients; and • forming the mixture into a solid dosage unit.