BR112017004947B1

BR112017004947B1 - USE OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOUND OR SALT

Info

Publication number: BR112017004947B1
Application number: BR112017004947-3A
Authority: BR
Inventors: David LIBERG; Anders Olsson; Dmitry Gabrilovich; Yuliya NEFEDOVA
Original assignee: Active Biotech Ab
Priority date: 2014-09-23
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2023-09-05

Abstract

COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, USO DE UM COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE MIELOMA MÚLTIPLO. Um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOUND OR SALT, USE OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOUND OR SALT, AND, METHOD OF TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA. A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of multiple myeloma.

Description

FIELD OF INVENTION

[001] A presente invenção se refere a certas quinolina carboxamidas para uso no tratamento de mieloma múltiplo. Mais particularmente, a invenção se refere ao composto 4-hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)fenil]-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.[001] The present invention relates to certain quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma. More particularly, the invention relates to the compound 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide ( tasquinimod), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of multiple myeloma.

BASICS OF THE INVENTION

[002] Várias quinolina carboxamidas terapeuticamente ativas e um método para a sua preparação foram descritos nos Pedidos Internacionais No. PCT/SE99/00676, publicado como WO 99/55678 e No. PCT/SE99/01270, publicado como WO 00/03991, pedidos que descrevem a utilidades desses compostos para o tratamento de doenças resultantes de autoimunidade, tais como esclerose múltipla, diabetes melito dependente de insulina, lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e psoríase e, além do mais, doenças onde inflamação patológica desempenha um papel principal, tal como asma, arteriosclerose, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer.[002] Various therapeutically active quinoline carboxamides and a method for their preparation have been described in International Applications No. PCT/SE99/00676, published as WO 99/55678 and No. PCT/SE99/01270, published as WO 00/03991, applications describing the uses of these compounds for the treatment of diseases resulting from autoimmunity, such as multiple sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and psoriasis and, in addition, diseases where pathological inflammation plays a role. a major role, such as asthma, arteriosclerosis, stroke and Alzheimer's disease.

[003] Processos para a preparação de quinolina carboxamidas terapeuticamente ativas também foram descritos no Pedido Internacional No. PCT/SE2003/000780, publicado como WO 03/106424 e no Pedido Internacional No. PCT/EP2011/061490, publicado como WO 2012/004338. Uma forma deuterada de uma quinolina carboxamida é descrita no Pedido Internacional No. PCT/EP2012/061798, publicado como WO 2012/175541.[003] Processes for the preparation of therapeutically active quinoline carboxamides have also been described in International Application No. PCT/SE2003/000780, published as WO 03/106424 and in International Application No. PCT/EP2011/061490, published as WO 2012/004338 . A deuterated form of a quinoline carboxamide is described in International Application No. PCT/EP2012/061798, published as WO 2012/175541.

[004] Composições farmacêuticas contendo um sal de uma quinolina carboxamida tendo estabilidade intensificada durante armazenamento em longo prazo a temperatura ambiente, métodos para a fabricação de tais composições, sais cristalinos de quinolina carboxamidas e métodos para a preparação de sais cristalinos de quinolina carboxamidas são descritos no Pedido Internacional No. PCT/EP2005/050485, publicado como WO 2005/074899.[004] Pharmaceutical compositions containing a salt of a quinoline carboxamide having enhanced stability during long-term storage at room temperature, methods for manufacturing such compositions, crystalline salts of quinoline carboxamides and methods for preparing crystalline salts of quinoline carboxamides are described in International Application No. PCT/EP2005/050485, published as WO 2005/074899.

[005] O uso de várias quinolina carboxamidas para o tratamento de câncer, mais particularmente cânceres sólidos, tais como câncer de próstata e câncer de mama, foi descrito no Pedido Internacional No. PCT/SE00/02055, publicado como WO 01/30758. Foi verificado que esses compostos se ligam a e inibem as interações de uma proteína imunomodulatória (S100A9), proteína que promove desenvolvimento de tumor, influencia células supressoras e pró- angiogênicas no microambiente do tumor e participa no estabelecimento de nichos pré-metastáticos.[005] The use of various quinoline carboxamides for the treatment of cancer, more particularly solid cancers, such as prostate cancer and breast cancer, has been described in International Application No. PCT/SE00/02055, published as WO 01/30758. It was found that these compounds bind to and inhibit the interactions of an immunomodulatory protein (S100A9), a protein that promotes tumor development, influences suppressive and pro-angiogenic cells in the tumor microenvironment and participates in the establishment of pre-metastatic niches.

[006] Tasquinimod passou por ensaios para tratamento oral de câncer de próstata metastático resistente a castração (CRPC) para o osso, mas foi verificado recentemente como tendo falta de um efeito suficiente na sobrevivência geral neste tipo de câncer.[006] Tasquinimod has undergone trials for oral treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) to the bone, but was recently found to lack a sufficient effect on overall survival in this type of cancer.

[007] O termo geral “câncer” cobre um grande número de doenças malignas, que podem ser classificadas de dois modos: pelo tipo de tecido no qual o câncer se origina (tipo histológico) e pelo sítio primário, ou o local no corpo onde o câncer se desenvolveu primeiro. O padrão internacional para a classificação e nomenclatura de histologias é o International Classification of Diseases for Oncology, Terceira edição (ICD-O-3). De um ponto de vista histológico os cânceres podem ser agrupados em seis categorias principais, a saber, carcinoma, sarcoma, mieloma, leucemia, linfoma e os chamados tipos múltiplos.[007] The general term “cancer” covers a large number of malignant diseases, which can be classified in two ways: by the type of tissue in which the cancer originates (histological type) and by the primary site, or the place in the body where the cancer developed first. The international standard for the classification and nomenclature of histologies is the International Classification of Diseases for Oncology, Third Edition (ICD-O-3). From a histological point of view, cancers can be grouped into six main categories, namely carcinoma, sarcoma, myeloma, leukemia, lymphoma and the so-called multiple types.

[008] Mieloma múltiplo (MM) é um câncer de células plasmáticas na medula óssea. Normalmente, células plasmáticas produzem anticorpos e desempenham um papel chave na função imune. No MM, coleções de células plasmáticas anormais se acumulam na medula óssea e interferem com a produção de células sanguíneas normais. Sintomas de MM são dores e fraturas no esqueleto (osso), anemia, infecções, e outras complicações, tais como as polineuropatia e insuficiência renal. MM é a segunda malignidade hematológica mais comum, e, entretanto, sua causa exata permanece desconhecida.[008] Multiple myeloma (MM) is a cancer of plasma cells in the bone marrow. Normally, plasma cells produce antibodies and play a key role in immune function. In MM, collections of abnormal plasma cells accumulate in the bone marrow and interfere with the production of normal blood cells. Symptoms of MM are pain and fractures in the skeleton (bone), anemia, infections, and other complications, such as polyneuropathy and kidney failure. MM is the second most common hematologic malignancy, and yet its exact cause remains unknown.

[009] MM é tratado normalmente usando quimioterapia, que pode ser seguida opcionalmente por transplante autólogo de célula tronco (SCT).[009] MM is typically treated using chemotherapy, which can optionally be followed by autologous stem cell transplantation (SCT).

[0010] No SCT, células tronco são removidas do paciente, e são congeladas e armazenadas. Usualmente, o paciente passou primeiro por uma quimioterapia de dose elevada, que destrói tanto as células saudáveis na medula óssea como as células plasmáticas que causam a doença, após o qual as células tronco removidas são retornadas para o paciente, para produzir novas células sanguíneas saudáveis na medula óssea. Um paciente que passou por um SCT em geral deve passar por terapia de manutenção durante até 2 anos, por exemplo, com talidomida ou lenalidomida. SCT não cura MM, ele pode levar apenas a uma sobrevivência mais longa. Além disso, SCT pode causar sérias complicações, especialmente vulnerabilidade a infecções.[0010] In SCT, stem cells are removed from the patient, and are frozen and stored. Usually, the patient first undergoes high-dose chemotherapy, which destroys both the healthy cells in the bone marrow and the plasma cells that cause the disease, after which the removed stem cells are returned to the patient to produce new, healthy blood cells. in the bone marrow. A patient who has had an SCT should generally undergo maintenance therapy for up to 2 years, for example with thalidomide or lenalidomide. SCT does not cure MM, it may just lead to longer survival. Furthermore, SCT can cause serious complications, especially vulnerability to infections.

[0011] MM também pode ser tratado apenas por quimioterapia, em particular em pacientes com maior risco de complicações a partir de SCT. Naquele caso, o fármaco da quimioterapia é usado frequentemente em combinação com outros drogas para reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia, tais como corticosteroides. Finalmente, MM também pode ser tratado por terapia com radiação.[0011] MM can also be treated by chemotherapy alone, particularly in patients at higher risk of complications from SCT. In that case, the chemotherapy drug is often used in combination with other drugs to reduce the side effects of chemotherapy, such as corticosteroids. Finally, MM can also be treated by radiation therapy.

[0012] Atualmente, MM não é considerado curável. Em 2010, menos que 45% de pacientes nos US diagnosticados com MM sobreviveram durante mais do que 5 anos após o diagnóstico, de acordo com os dados do National Cancer Institute no National Institute of Health. É óbvio que ainda permanece uma necessidade urgente para novas opções de tratamento para MM.[0012] Currently, MM is not considered curable. In 2010, less than 45% of US patients diagnosed with MM survived more than 5 years after diagnosis, according to data from the National Cancer Institute at the National Institute of Health. It is obvious that there still remains an urgent need for new treatment options for MM.

SUMMARY OF THE INVENTION

[0013] Um aspecto é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado dentre hidrogênio, metila, etila, n-propila, iso- propila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, e trifluorometóxi; R2 é C1-C4 alquila; R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, e trifluorometóxi; e R4 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e cloro, desde que R4 seja selecionado dentre flúor e cloro apenas quando R3 é selecionado dentre flúor e cloro; para uso no tratamento de mieloma múltiplo.[0013] An aspect is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy; R2 is C1-C4 alkyl; R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy; and R4 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine, provided that R4 is selected from fluorine and chlorine only when R3 is selected from fluorine and chlorine; for use in the treatment of multiple myeloma.

[0014] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado pela administração em um indivíduo mamífero, tal como um humano, de uma quantidade de 0,001 mg a 0,2 mg do composto de fórmula (I)/kg de peso corporal por dia, ou de uma quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0014] In some embodiments, treatment is carried out by administering to a mammalian subject, such as a human, an amount of 0.001 mg to 0.2 mg of the compound of formula (I)/kg of body weight per day, or of a corresponding amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0015] Preferivelmente, a administração é oral, mas ela também pode ser, por exemplo, retal, ou parenteral, por exemplo, por injeção, tal como injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa.[0015] Preferably, administration is oral, but it can also be, for example, rectally, or parenteral, for example, by injection, such as subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.

[0016] Em algumas modalidades, o tratamento compreende adicionalmente terapia com radiação. Em algumas modalidades, o tratamento compreende adicionalmente transplante autólogo de célula tronco.[0016] In some embodiments, the treatment additionally comprises radiation therapy. In some embodiments, the treatment additionally comprises autologous stem cell transplantation.

[0017] Em um segundo aspecto, o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de mieloma múltiplo.[0017] In a second aspect, the use of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for the manufacture of a medicament for the treatment of multiple myeloma.

[0018] Outro aspecto é um método de tratamento de mieloma múltiplo que compreende administrar em um indivíduo mamífero, em particular um indivíduo humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0018] Another aspect is a method of treating multiple myeloma which comprises administering to a mammalian subject, in particular a human subject, in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt the same.

[0019] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é 4- hidroxi-5-metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-di- hidroquinolina-3-carboxamida (tasquinimod) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[0019] In some embodiments, the compound of formula (I) is 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-di- hydroquinoline-3-carboxamide (tasquinimod) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0020] A FIG. 1 é um gráfico mostrando a porcentagem de sobrevivência em função do tempo, em um modelo de camundongo com mieloma múltiplo. Progênies F1 de 6 a 8 semanas de idade de camundongos FVB/NxC57BL/6 foram injetadas de modo intravenoso com células de tumor de mieloma múltiplo DP42. Começando no dia seguinte, eles receberam 30mg/kg/dia de tasquinimod na água potável que foi retirada no dia 30.[0020] FIG. 1 is a graph showing percentage survival as a function of time in a mouse model of multiple myeloma. 6- to 8-week-old F1 progenies of FVB/NxC57BL/6 mice were injected intravenously with DP42 multiple myeloma tumor cells. Starting the next day, they received 30 mg/kg/day of tasquinimod in drinking water that was withdrawn on day 30.

[0021] A FIG.2 é um gráfico mostrando a porcentagem de sobrevivência em função do tempo, em um modelo de camundongo com mieloma múltiplo. Progênies F1 de 6 a 8 semanas de idade de camundongos FVB/NxC57BL/6 foram injetadas de modo iv com células de tumor de mieloma múltiplo DP42. Os camundongos começaram a receber tasquinimod na água potável no dia 12 após a injeção de DP42 quando o tumor (CD138+) na medula óssea era ~5-7%.[0021] FIG. 2 is a graph showing the percentage of survival as a function of time, in a mouse model with multiple myeloma. 6- to 8-week-old F1 progenies of FVB/NxC57BL/6 mice were injected iv with DP42 multiple myeloma tumor cells. Mice began receiving tasquinimod in drinking water on day 12 after DP42 injection when tumor (CD138+) bone marrow was ~5-7%.

[0022] A FIG. 3 mostra imagens IVIS de progênies F1 de 6 a 8 semanas de idade de camundongos FVB/NxC57BL/6 injetados com células de luciferase DP42 e (A) tratados com 30 mg/kg/dia de tasquinimod na água potável começando no dia após a injeção ou (B) não recebendo tasquinimod. As imagens IVIS foram tomadas no dia 13 após a injeção do tumor.[0022] FIG. 3 shows IVIS images of 6- to 8-week-old F1 progeny of FVB/NxC57BL/6 mice injected with DP42 luciferase cells and (A) treated with 30 mg/kg/day tasquinimod in drinking water starting the day after injection or (B) not receiving tasquinimod. IVIS images were taken on day 13 after tumor injection.

[0023] A FIG. 4 é um gráfico mostrando o tamanho do tumor (em mm2) em função do tempo, nos camundongos SCID-Beige injetados com linhagem celular de MM humano H929 subcutaneamente e recebendo tasquinimod (30mg/kg/dia) a partir do dia 10, ou recebendo apenas veículo.[0023] FIG. 4 is a graph showing tumor size (in mm2) as a function of time, in SCID-Beige mice injected with human MM cell line H929 subcutaneously and receiving tasquinimod (30mg/kg/day) from day 10, or receiving vehicle only.

[0024] A FIG. 5 é um gráfico mostrando a porcentagem de sobrevivência em função do tempo, de camundongos SCID-Beige injetados com linhagem celular de MM humano H929 subcutaneamente e recebendo tasquinimod (30mg/kg/dia) a partir do dia 10, ou recebendo apenas veículo.[0024] FIG. 5 is a graph showing the percentage of survival as a function of time, of SCID-Beige mice injected with human MM cell line H929 subcutaneously and receiving tasquinimod (30mg/kg/day) from day 10, or receiving vehicle alone.

[0025] A FIG. 6 é um gráfico mostrando o tamanho do tumor (em mm2) em função do tempo, em camundongos SCID-Beige injetados com linhagem celular de MM humano 8226 subcutaneamente e recebendo tasquinimod (30mg/kg/dia) a partir do dia 15, ou recebendo apenas veículo.[0025] FIG. 6 is a graph showing tumor size (in mm2) as a function of time, in SCID-Beige mice injected with human MM cell line 8226 subcutaneously and receiving tasquinimod (30mg/kg/day) from day 15, or receiving vehicle only.

[0026] A FIG. 7 é um gráfico mostrando a porcentagem de sobrevivência em função do tempo, de camundongos SCID-Beige injetados com linhagem celular de MM humano 8226 subcutaneamente e recebendo tasquinimod (30mg/kg/dia) a partir do dia 15, ou recebendo apenas veículo.[0026] FIG. 7 is a graph showing the percentage of survival as a function of time, of SCID-Beige mice injected with human MM cell line 8226 subcutaneously and receiving tasquinimod (30mg/kg/day) from day 15, or receiving vehicle alone.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definitions

[0027] Deve ser observado que existem vários termos sinônimos que designam a doença “mieloma múltiplo”, isto é, doença de Kahler, mieloma, mielomatose, discrasia de célula plasmática e mieloma de célula plasmática. Para o propósito da presente invenção, estes termos são todos considerados como sendo intercambiáveis com o termo mieloma múltiplo.[0027] It should be noted that there are several synonymous terms that designate the disease “multiple myeloma”, that is, Kahler's disease, myeloma, myelomatosis, plasma cell dyscrasia and plasma cell myeloma. For the purpose of the present invention, these terms are all considered to be interchangeable with the term multiple myeloma.

[0028] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que ele não ocorre.[0028] "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may, but need not occur, and that the description includes examples where the event or circumstance occurs and examples where it does not occur.

[0029] "Farmaceuticamente aceitável"significa o que utilizável na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico, e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso veterinário, assim como, uso farmacêutico humano.[0029] "Pharmaceutically acceptable" means that usable in the preparation of a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable and includes that which is acceptable for veterinary use, as well as, human pharmaceutical use.

[0030] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais com (como contra íon) íon de metal alcalino, por exemplo, Li+, Na+ ou K+, ou com um íon de metal alcalino terroso, por exemplo, Mg2+ ou Ca2+, ou com qualquer outro íon de metal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, Zn2+ ou Al3+; ou sais farmaceuticamente aceitáveis formados com bases orgânicas, tais como dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina ou trometamina.[0030] Examples of pharmaceutically acceptable salts comprise salts with (as counter ion) an alkali metal ion, for example, Li+, Na+ or K+, or with an alkaline earth metal ion, for example, Mg2+ or Ca2+, or with any other pharmaceutically acceptable metal ion, for example, Zn2+ or Al3+; or pharmaceutically acceptable salts formed with organic bases, such as diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine or tromethamine.

[0031] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que, quando administrado em um indivíduo para um tratamento de um estado da doença (aqui: MM), é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado da doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz"irá variar dependendo, por exemplo, da idade e saúde relativa do indivíduo tratado, o estado de progressão do MM, a via e forma de administração, o uso adicional possível de outras drogas, por exemplo, em combinação com a terapia, etc.[0031] "Therapeutically effective amount" means an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which, when administered to an individual for the treatment of a disease state (here: MM), is sufficient to carry out such treatment for the disease state. The "therapeutically effective amount" will vary depending on, for example, the age and relative health of the individual treated, the state of progression of the MM, the route and form of administration, the possible additional use of other drugs, e.g. in combination with therapy, etc.

[0032] Como usado aqui os termos "tratamento" ou “tratar” é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhoramento de um ou mais sintomas de MM (“a doença”), diminuição da extensão da doença, estabilização (isto é, sem piora) do estado da doença, evitando o propagação da doença, retardo ou diminuição de progressão da doença, melhoramento ou paliação do estado da doença, e remissão (seja parcial ou total), se detectável ou não detectável. O termo também pode significar prolongamento da sobrevivência como comparado à sobrevivência esperada sem o tratamento.[0032] As used herein the terms "treatment" or “treat” is an approach to obtaining beneficial or desired results including clinical results. Beneficial or desired clinical outcomes may include, but are not limited to, relief or amelioration of one or more symptoms of MM (“the disease”), lessening of the extent of the disease, stabilization (i.e., no worsening) of the disease state, preventing the spread of the disease, delaying or slowing the progression of the disease, improving or palliating the state of the disease, and remission (whether partial or total), whether detectable or not detectable. The term can also mean prolongation of survival as compared to expected survival without treatment.

[0033] Sintomas comuns de MM são dores nos ossos devido à doença óssea lítica, fraqueza e fadiga devido à anemia, perda de peso, confusão, sede excessiva, constipação devido à hipercalcemia, problemas nos rins, infecções devido a imunoglobulinas que não funcionam. Sintomas mais incomuns compreendem acúmulo de células plasmáticas em massas informes arroxeadas visíveis sob a pele, chamadas plasmacitomas extramedulares.[0033] Common symptoms of MM are bone pain due to lytic bone disease, weakness and fatigue due to anemia, weight loss, confusion, excessive thirst, constipation due to hypercalcemia, kidney problems, infections due to non-working immunoglobulins. More unusual symptoms include accumulation of plasma cells in shapeless purplish masses visible under the skin, called extramedullary plasmacytomas.

[0034] O termo “mamífero” se refere a um humano ou qualquer animal mamífero, por exemplo, um primata, um animal de fazenda, um animal doméstico, ou um animal de laboratório. Preferivelmente, o mamífero é um humano.[0034] The term “mammal” refers to a human or any mammalian animal, for example, a primate, a farm animal, a domestic animal, or a laboratory animal. Preferably, the mammal is a human.

[0035] O indivíduo mamífero (por exemplo, humano) que pode ser tratado apropriadamente de acordo com a presente invenção pode ser um sofrendo de MM, ou um em risco (aumentado) de desenvolvimento MM. Existem pacientes que sofrem de outras determinadas condições que tem um risco aumentado de desenvolvimento de MM. Tais condições são gamopatia monoclonal de significância incerta (MGUS) e plasmacitoma solitário. De fato, estas condições podem ser mesmo formas precoces de MM. Por esse motivo, em algumas modalidades, o termo MM inclui também uma condição selecionada dentre gamopatia monoclonal de significância incerta (MGUS) e plasmacitoma solitário.[0035] The mammalian subject (e.g., human) who can be appropriately treated in accordance with the present invention may be one suffering from MM, or one at (increased) risk of developing MM. There are patients who suffer from other certain conditions who have an increased risk of developing MM. Such conditions are monoclonal gammopathy of uncertain significance (MGUS) and solitary plasmacytoma. In fact, these conditions may even be early forms of MM. For this reason, in some embodiments, the term MM also includes a condition selected from monoclonal gammopathy of uncertain significance (MGUS) and solitary plasmacytoma.

[0036] O termo “C1-C4 alquila” se refere a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, isto é, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila.[0036] The term “C1-C4 alkyl” refers to a branched or unbranched alkyl group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, that is, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , sec-butyl, isobutyl or tert-butyl.

[0037] O termo metóxi se refere à porção MeO-, ou CH3O-.[0037] The term methoxy refers to the MeO-, or CH3O-, portion.

[0038] O termo etóxi se refere à porção EtO-, ou CH3CH2O-.[0038] The term ethoxy refers to the EtO-, or CH3CH2O-, portion.

[0039] Os termos flúor, cloro e bromo também podem ser representados por F, Cl e Br.[0039] The terms fluorine, chlorine and bromine can also be represented by F, Cl and Br.

[0040] O termo trifluorometila se refere à porção CF3-.[0040] The term trifluoromethyl refers to the CF3- portion.

[0041] O termo trifluorometóxi se refere à porção CF3O-.[0041] The term trifluoromethoxy refers to the CF3O- portion.

[0042] Como observado aqui acima, o composto para uso de acordo com a invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui acima.[0042] As noted here above, the compound for use according to the invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined hereinabove.

[0043] No composto de fórmula (I), R1 é selecionado dentre H, metila, etila, n-propila, iso-propila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, e trifluorometóxi. Em algumas modalidades, R1 é selecionado dentre metila, etila, n-propila, iso-propila, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, e trifluorometóxi. Em algumas outras modalidades, R1 é selecionado dentre etila, n-propila, iso-propila, metóxi, etóxi, cloro, bromo, trifluorometila, e trifluorometóxi. Em ainda outras modalidades, R1 é selecionado dentre etila, metóxi, cloro, e trifluorometila. Em algumas modalidades particulares, R1 é metóxi.[0043] In the compound of formula (I), R1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy. In some embodiments, R1 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy. In some other embodiments, R1 is selected from ethyl, n-propyl, iso-propyl, methoxy, ethoxy, chlorine, bromine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy. In still other embodiments, R1 is selected from ethyl, methoxy, chlorine, and trifluoromethyl. In some particular embodiments, R1 is methoxy.

[0044] A porção R2 é um radical C1-C4 alquila, radical que pode ser ramificado ou linear. Em algumas modalidades, R2 é um radical C1-C3 alquila. Em algumas modalidades, R2 é metila ou etila. Em algumas modalidades particulares, R2 é metila.[0044] The R2 portion is a C1-C4 alkyl radical, a radical that can be branched or linear. In some embodiments, R2 is a C1-C3 alkyl radical. In some embodiments, R2 is methyl or ethyl. In some particular embodiments, R2 is methyl.

[0045] A porção R3 é selecionada dentre metila, metóxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometila e trifluorometóxi. Em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi. Em algumas modalidades particulares, R3 é trifluorometila.[0045] The R3 portion is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. In some embodiments, R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. In some particular embodiments, R3 is trifluoromethyl.

[0046] R4 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e cloro, desde que R4 seja selecionado dentre flúor e cloro apenas quando R3 é selecionado dentre flúor e cloro. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio ou flúor. Em algumas modalidades particulares, R4 é hidrogênio.[0046] R4 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine, provided that R4 is selected from fluorine and chlorine only when R3 is selected from fluorine and chlorine. In some embodiments, R4 is hydrogen or fluorine. In some particular embodiments, R4 is hydrogen.

[0047] Em algumas modalidades particulares, em um composto de fórmula (I), R1 e R4 são como definidos aqui acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila, e trifluorometóxi,[0047] In some particular embodiments, in a compound of formula (I), R1 and R4 are as defined here above; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; and R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy,

[0048] Em algumas outras modalidades particulares, em um composto de fórmula (I), R1 is como definido aqui acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi; e R4 é H.[0048] In some other particular embodiments, in a compound of formula (I), R1 is as defined here above; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; and R4 is H.

[0049] Em algumas modalidades, R3 está na para-posição, isto é, o composto para uso como definido aqui pode ser representado pela fórmula (Ia) em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos aqui acima.[0049] In some embodiments, R3 is in the para-position, that is, the compound for use as defined here can be represented by formula (Ia) wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined herein above.

[0050] Por exemplo, em algumas modalidades de um composto de fórmula (Ia), R1 e R4 são como definidos aqui acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi.[0050] For example, in some embodiments of a compound of formula (Ia), R1 and R4 are as defined here above; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; and R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.

[0051] Em algumas outras modalidades particulares, em um composto de fórmula (Ia), R1 é como definido aqui acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi; R4 é H.[0051] In some other particular embodiments, in a compound of formula (Ia), R1 is as defined here above; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; R4 is H.

[0052] Como observado aqui acima, em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Naquelas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser representado pela fórmula (Ib) em que R1, R2 e R3 são como definidos aqui acima.[0052] As noted above, in some embodiments, R4 is hydrogen. In those embodiments, the compound of formula (I) can be represented by formula (Ib) wherein R1, R2 and R3 are as defined herein above.

[0053] Por exemplo, em algumas modalidades de um composto de fórmula (Ib), R1 é como definido aqui acima; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi.[0053] For example, in some embodiments of a compound of formula (Ib), R1 is as defined here above; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; and R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.

[0054] Em algumas modalidades particulares de um composto de fórmula (I), R3 está na para-posição e R4 é H, e o composto para uso como definido aqui pode ser então representado pela fórmula (Ic) em que R1, R2 e R3 são como definidos aqui acima.[0054] In some particular embodiments of a compound of formula (I), R3 is in the para-position and R4 is H, and the compound for use as defined herein can then be represented by formula (Ic) wherein R1, R2 and R3 are as defined herein above.

[0055] Em algumas modalidades particulares de um composto de fórmula (Ic), R1 é como definido aqui; R2 é metila ou etila, em particular metila; e R3 é selecionado dentre metila, metóxi, flúor, cloro, trifluorometila e trifluorometóxi.[0055] In some particular embodiments of a compound of formula (Ic), R1 is as defined here; R2 is methyl or ethyl, in particular methyl; and R3 is selected from methyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.

[0056] Para o propósito da presente invenção, qualquer referência a um composto de fórmula (I) também deve ser entendida como uma referência a um composto de qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic), a menos que especificado em contrário ou aparente a partir do contexto.[0056] For the purpose of the present invention, any reference to a compound of formula (I) should also be understood as a reference to a compound of any of formulas (Ia), (Ib) and (Ic), unless otherwise specified or apparent from the context.

[0057] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é 4-hidroxi-5- metoxi-N,1-dimetil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-di-hidroquinolina-3- carboxamida (tasquinimod), da fórmula estrutural: [0057] In one embodiment, the compound of formula (I) is 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-di- hydroquinoline-3-carboxamide (tasquinimod), structural formula:

[0058] Como mencionado aqui acima, compostos de fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas deuteradas dos mesmos, sais cristalinos dos mesmos, e composições farmacêuticas contendo os compostos e seus sais, assim como, métodos para a preparação de tais compostos, seus sais, formas deuteradas e composições farmacêuticas contendo os compostos e seus sais foram descritos em WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO2005/074899,WO 2012/004338 e WO 2012/175541 (vide supra), documentos que são incorporados aqui por referência em suas totalidades no presente pedido.[0058] As mentioned herein above, compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterated forms thereof, crystalline salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the compounds and their salts, as well as methods for preparing such compounds, their salts, deuterated forms and pharmaceutical compositions containing the compounds and their salts have been described in WO 99/55678, WO 00/03991, WO 03/106424, WO2005/074899, WO 2012/004338 and WO 2012/175541 (vide supra ), documents which are incorporated herein by reference in their entirety in this application.

[0059] Em algumas modalidades, qualquer referência a um composto de fórmula (I) também encerra a forma deuterada do mesmo. Como mencionado aqui acima, uma forma deuterada de tasquinimod é descrita em WO 2012/175541. Os versados na técnica serão capazes de preparar compostos deuterados analogamente da fórmula (I) seguindo a descrição fornecida em referido panfleto WO. Em algumas modalidades, desse modo, o composto de fórmula (I) tem um enriquecimento de deutério na porção R2 da fórmula (I) de pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 90%. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é metila tendo um enriquecimento de deutério de pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 90%.[0059] In some embodiments, any reference to a compound of formula (I) also includes the deuterated form thereof. As mentioned here above, a deuterated form of tasquinimod is described in WO 2012/175541. Those skilled in the art will be able to prepare analogously deuterated compounds of formula (I) following the description given in said WO pamphlet. In some embodiments, therefore, the compound of formula (I) has a deuterium enrichment in the R2 portion of formula (I) of at least 70%, more preferably at least 90%. For example, in some embodiments, R2 is methyl having a deuterium enrichment of at least 70%, more preferably at least 90%.

[0060] Em algumas modalidades particulares, o composto de fórmula (I) é tasquinimod tendo um enriquecimento de deutério no grupo amida-N metila de pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 90%.[0060] In some particular embodiments, the compound of formula (I) is tasquinimod having a deuterium enrichment in the amide-N methyl group of at least 70%, more preferably at least 90%.

[0061] Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é não deuterado, tendo um teor de deutério correspondendo à abundância natural de deutério.[0061] In some other embodiments, the compound of formula (I) is non-deuterated, having a deuterium content corresponding to the natural abundance of deuterium.

[0062] A presente invenção inclui o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado em uma composição farmacêutica, opcionalmente junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um veículo, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.[0062] The present invention includes the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, formulated in a pharmaceutical composition, optionally together with a pharmaceutically acceptable excipient, for example, a carrier, for use in the treatment of multiple myeloma.

[0063] A composição farmacêutica pode ser apropriada para administração enteral, tal como administração retal ou oral, ou para administração parenteral, em um mamífero (especialmente um humano), e compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo, opcionalmente em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo é como definida aqui acima e depende, por exemplo, da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade, da condição individual, dados farmacocinéticos individuais, e do modo de administração.[0063] The pharmaceutical composition may be suitable for enteral administration, such as rectal or oral administration, or for parenteral administration, in a mammal (especially a human), and comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as the active ingredient, optionally in association with a pharmaceutically acceptable excipient, for example, a pharmaceutically acceptable carrier. The therapeutically effective amount of the active ingredient is as defined herein above and depends, for example, on the species of mammal, body weight, age, individual condition, individual pharmacokinetic data, and the mode of administration.

[0064] Para administração enteral, por exemplo, administração oral, o composto de fórmula (I) pode ser formulado em uma ampla variedade de formas de dosagem. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, pastilhas em forma de losangos, cápsulas, lâminas em forma de selo, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem agir também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido, ou um material de encapsulação. Nos pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é misturado geralmente com o veículo que tem a capacidade de ligação necessária em proporções apropriadas e compactados no formato e tamanho desejado. Veículos apropriados incluem, mas não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares.[0064] For enteral administration, for example, oral administration, the compound of formula (I) can be formulated in a wide variety of dosage forms. Pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, pills, lozenges, capsules, stamp-shaped sheets, suppositories, and dispersible granules. A solid carrier may be one or more substances that may also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents, or an encapsulating material. In powders, the carrier is generally a finely divided solid that is a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is generally mixed with the carrier that has the required binding capacity in appropriate proportions and compacted in the desired shape and size. Suitable carriers include, but are not limited to, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low-melting wax, cocoa butter, and similar.

[0065] Outras formas apropriadas para administração oral incluem preparações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que são planejadas para serem convertidas rapidamente antes do uso em preparações na forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol, ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando colorantes, aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes apropriados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter além do componente ativo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.[0065] Other forms suitable for oral administration include liquid form preparations including emulsions, syrups, elixirs, aqueous solutions, aqueous suspensions, or solid form preparations that are intended to be converted quickly before use into liquid form preparations. Emulsions may be prepared in solutions, for example, in aqueous propylene glycol solutions, or may contain emulsifying agents, for example, such as lecithin, sorbitan monooleate, or acacia. Aqueous solutions can be prepared by dissolving the active component in water and adding appropriate coloring, flavoring, stabilizing, and thickening agents. Aqueous suspensions can be prepared by dispersing the finely divided active component in water with viscous material, such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and other well-known suspending agents. Preparations in solid form include solutions, suspensions, and emulsions, and may contain, in addition to the active component, colorings, flavorings, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizing agents, and the like.

[0066] Composições exemplificativas para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante apropriado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídio sintético ou polietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.[0066] Exemplary compositions for rectal administration include suppositories which may contain, for example, a suitable non-irritating excipient, such as cocoa butter, synthetic glyceride esters or polyethylene glycols, which are solid at ordinary temperatures, but liquefy and/or dissolve into the rectal cavity to release the drug.

[0067] O composto de fórmula (I) também pode ser administrado parenteralmente, por exemplo, por injeção ou infusão, por exemplo, por injeção intravenosa, intra-arterial, intra-óssea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional, intracraniana, intratumoral, intracutânea e subcutânea ou infusão. Desse modo, para administração parenteral, as composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injetável ou infusível estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril. Esta suspensão pode ser preparada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou de umedecimento apropriados (por exemplo, Tween 80), e agentes de suspensão. A preparação injetável ou infusível estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável ou infusível estéril em um diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxico. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser uma solução em 1,3-butanodiol. Outros exemplos de veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados nas composições da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são utilizáveis na preparação de injetáveis, como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões em óleo podem conter também um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.[0067] The compound of formula (I) can also be administered parenterally, for example, by injection or infusion, for example, by intravenous, intra-arterial, intra-osseous, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intra-synovial, intra -sternal, intrathecal, intralesional, intracranial, intratumoral, intracutaneous and subcutaneous or infusion. Thus, for parenteral administration, the pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable or infusible preparation, for example, as a sterile aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be prepared according to techniques known in the art using appropriate dispersing or wetting agents (e.g., Tween 80), and suspending agents. The sterile injectable or infusible preparation may also be a sterile injectable or infusible solution or suspension in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent. For example, the pharmaceutical composition may be a solution in 1,3-butanediol. Other examples of acceptable vehicles and solvents that may be employed in the compositions of the present invention include, but are not limited to, mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. Furthermore, sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, as are pharmaceutically acceptable natural oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. These oil solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant.

[0068] Soluções para uso parenteral também podem conter agentes estabilizantes apropriados, e se necessário, substâncias tampão. Agentes estabilizantes apropriados incluem agentes antioxidantes, tais como bissulfato de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, ou sozinhos ou combinados, ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Soluções parenterais também podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil ou propil parabeno, e clorobutanol.[0068] Solutions for parenteral use may also contain appropriate stabilizing agents, and if necessary, buffer substances. Suitable stabilizing agents include antioxidant agents, such as sodium bisulfate, sodium sulfite or ascorbic acid, or alone or in combination, citric acid and its salts and sodium EDTA. Parenteral solutions may also contain preservatives such as benzalkonium chloride, methyl or propyl paraben, and chlorobutanol.

[0069] Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas apropriadas são descritos, por exemplo, em ”Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2a edição 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171). Excipientes farmacêuticos apropriados, por exemplo, veículos, e métodos de preparação de formas de dosagem farmacêuticas também são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de referência padrão na técnica de formulação de fármaco.[0069] Conventional procedures for the selection and preparation of appropriate pharmaceutical formulations are described, for example, in ”Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd edition 2002 (ISBN 0443055173, 9780443055171). Suitable pharmaceutical excipients, e.g., carriers, and methods of preparing pharmaceutical dosage forms are also described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, a standard reference text in the art of drug formulation.

[0070] As composições farmacêuticas podem compreender de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de um composto de fórmula (I), junto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em geral, os compostos de fórmula (I) serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por quaisquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem a utilidades similares.[0070] Pharmaceutical compositions may comprise from approximately 1% to approximately 95%, preferably from approximately 20% to approximately 90% of a compound of formula (I), together with at least one pharmaceutically acceptable excipient. In general, the compounds of formula (I) will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents serving similar utilities.

[0071] Embora, por exemplo, a administração por injeção ou retal de um composto de fórmula (I) possa ser contemplada se necessário, administração oral é geralmente considerada a mais conveniente.[0071] Although, for example, injection or rectal administration of a compound of formula (I) may be contemplated if necessary, oral administration is generally considered the most convenient.

[0072] O nível de dosagem e frequência será geralmente como determinado pelo médico prescrevendo o tratamento, com a devida consideração a fatores tais como o sexo, idade, peso corporal e saúde relativa do indivíduo tratado, do estado de progressão do MM, da via e forma de administração selecionada, o uso adicional de outros drogas, por exemplo, em uma terapia de combinação.[0072] The dosage level and frequency will generally be as determined by the physician prescribing the treatment, with due consideration to factors such as the sex, age, body weight and relative health of the individual treated, the state of progression of the MM, the route and selected form of administration, the additional use of other drugs, for example in a combination therapy.

[0073] Geralmente, uma dosagem diária na faixa de um mínimo de 0,001 mg/kg peso corporal, ou 0,002 mg/kg peso corporal ou 0,005 mg/kg peso corporal ou 0,01 mg/kg peso corporal, a um máximo de 0,2 mg/kg peso corporal, ou 0,1 mg/kg peso corporal, ou 0,05 mg/kg peso corporal, ou 0,02 mg/kg peso corporal é contemplada.[0073] Generally, a daily dosage in the range of a minimum of 0.001 mg/kg body weight, or 0.002 mg/kg body weight, or 0.005 mg/kg body weight, or 0.01 mg/kg body weight, to a maximum of 0. .2 mg/kg body weight, or 0.1 mg/kg body weight, or 0.05 mg/kg body weight, or 0.02 mg/kg body weight is contemplated.

[0074] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,05 a 0,15 mg/dia, ou 0,08 a 0,1 mg/dia, por exemplo, 0,1 mg/dia.[0074] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.05 to 0.15 mg/day, or 0.08 to 0.1 mg/day, for example, 0.1 mg /day.

[0075] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,1 a 0,3 mg/dia, ou 0,15 a 0,25 mg/dia, por exemplo, 0,2 mg/dia.[0075] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.1 to 0.3 mg/day, or 0.15 to 0.25 mg/day, for example, 0.2 mg /day.

[0076] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,1 a 1 mg/dia, ou 0,2 a 0,8 mg/dia, por exemplo, 0,5 mg/dia.[0076] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.1 to 1 mg/day, or 0.2 to 0.8 mg/day, for example, 0.5 mg/day .

[0077] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,2 a 1,5 mg/dia, ou 0,4 a 1,2 mg/dia, por exemplo, 0,8 mg/dia.[0077] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.2 to 1.5 mg/day, or 0.4 to 1.2 mg/day, for example, 0.8 mg /day.

[0078] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,5 a 2 mg/dia, ou 0,8 a 1,2 mg/dia, por exemplo, 1 mg/dia.[0078] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.5 to 2 mg/day, or 0.8 to 1.2 mg/day, for example, 1 mg/day.

[0079] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 0,8 a 3 mg/dia, ou 1 a 2,5 mg/dia, por exemplo, 2 mg/dia.[0079] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 0.8 to 3 mg/day, or 1 to 2.5 mg/day, for example, 2 mg/day.

[0080] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade de 1 a 6 mg/dia, ou 2 a 4 mg/dia, por exemplo, 3 mg/dia.[0080] In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount of 1 to 6 mg/day, or 2 to 4 mg/day, for example, 3 mg/day.

[0081] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser gradualmente ajustada para alcançar resultados ideais, chamada titulação de dosagem. Por exemplo, titulação de dosagem pode compreender iniciar com uma dosagem diária baixa de, por exemplo, 0,25 mg e manter este nível de dose durante um período de 1 ou 2 semanas. No caso em que nenhuns efeitos colaterais são encontrados que podem contra-indicar a elevação da dose, o nível pode ser então aumentado, por exemplo, para 0,5 mg/dia durante 1 ou 2 semanas, período após o que outro aumento pode ser contemplado, para alcançar uma dosagem diária de 1 mg, e assim por diante. Em tal método, se quaisquer efeitos colaterais significantes ocorrem após um aumento incremental da dosagem, a dosagem pode ser novamente reduzida para um nível prévio.[0081] In some embodiments, the dosage can be gradually adjusted to achieve optimal results, called dosage titration. For example, dosage titration may comprise starting with a low daily dosage of, for example, 0.25 mg and maintaining this dose level over a period of 1 or 2 weeks. In the event that no side effects are found that would contraindicate increasing the dose, the level may then be increased, for example, to 0.5 mg/day for 1 or 2 weeks, after which time another increase may be contemplated, to achieve a daily dosage of 1 mg, and so on. In such a method, if any significant side effects occur after an incremental increase in dosage, the dosage can be reduced again to a previous level.

[0082] Efeitos colaterais que podem ocorrer incluem aqueles que podem ser encontrados geralmente neste tipo de tratamento, por exemplo, problemas gastrointestinais, cansaço, e síndrome gripal, considerados como estando relacionados à dosagem.[0082] Side effects that may occur include those that can generally be found in this type of treatment, for example, gastrointestinal problems, tiredness, and flu-like syndrome, considered to be related to the dosage.

[0083] O composto de fórmula (I) é administrado preferivelmente em uma base diária, por exemplo, 1-3 vezes ao dia, ou 1-2 vezes ao dia, tal como uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o fármaco é administrado em uma base menos frequente, por exemplo, a cada dois dias, uma vez por semana etc.[0083] The compound of formula (I) is preferably administered on a daily basis, for example, 1-3 times a day, or 1-2 times a day, such as once a day. In some embodiments, the drug is administered on a less frequent basis, e.g., every other day, once a week, etc.

[0084] Deve ser observado também que se um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) é administrado, uma dosagem equivalente será uma resultando na dosagem indicada do composto na forma não sal.[0084] It should also be noted that if a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) is administered, an equivalent dosage will result in the indicated dosage of the compound in non-salt form.

[0085] A informação acima e modalidades também se aplicam geralmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I), a menos que especificamente indicado em contrário ou aparente a partir do contexto.[0085] The above information and embodiments also generally apply to pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I), unless specifically indicated otherwise or apparent from the context.

EXAMPLES

[0086] Aqui abaixo a invenção será ilustrada adicionalmente por diversos exemplos não limitativos.[0086] Here below the invention will be further illustrated by several non-limiting examples.

[0087] Nos exemplos 1-3, a análise estatística foi feita usando o software GraphPad Prism®. A diferença na sobrevivência de camundongos pelo teste log-rank (Mantel-Cox). A diferença no crescimento do tumor foi analisada por ANOVA de 2 fatores.[0087] In examples 1-3, statistical analysis was done using GraphPad Prism® software. The difference in mouse survival by the log-rank (Mantel-Cox) test. The difference in tumor growth was analyzed by 2-way ANOVA.

[0088] Significância estatística: *- p<0,05; **- p<0,005; e *** - p<0,001.[0088] Statistical significance: *- p<0.05; **- p<0.005; and *** - p<0.001.

EXAMPLE 1

[0089] Tumores de mieloma múltiplo DP42 foram estabelecidos em camundongos de 6-8 semanas de idade singênicos (progênie F1 de FVB/NxC57BL/6; cf. J Immunol. 2013 Apr 1; 190(7):3815-23). Um dia após a injeção da célula de tumor, os camundongos foram divididos em 2 grupos e foram tratados ou com tasquinimod dado na água potável a uma dose de 30 mg/kg/dia (n=5) ou receberam água potável sem tasquinimod (n=6). Tasquinimod foi retirado no 30 dia (FIG.1). A sobrevivência dos camundongos foi monitorada. Em outro experimento, o tratamento com tasquinimod (n=8) foi iniciado no dia 12 após a injeção da célula de tumor DP42. O grupo de controle (n=5) recebeu água potável sem tasquinimod. A sobrevivência dos camundongos foi monitorada (FIG. 2).[0089] DP42 multiple myeloma tumors were established in syngeneic 6-8 week old mice (F1 progeny of FVB/NxC57BL/6; cf. J Immunol. 2013 Apr 1; 190(7):3815-23). One day after tumor cell injection, mice were divided into 2 groups and were treated with either tasquinimod given in drinking water at a dose of 30 mg/kg/day (n=5) or given drinking water without tasquinimod (n =6). Tasquinimod was withdrawn on the 30th day (FIG.1). The survival of the mice was monitored. In another experiment, tasquinimod treatment (n=8) was started on day 12 after DP42 tumor cell injection. The control group (n=5) received drinking water without tasquinimod. The survival of the mice was monitored (FIG. 2).

[0090] Células de tumor de mieloma múltiplo DP42 expressando luciferase foram injetadas iv. O tratamento com tasquinimod foi iniciado no dia seguinte e o desenvolvimento do tumor foi imageado por IVIS no dia 13 após a injeção do tumor (FIGS. 3A e B).[0090] DP42 multiple myeloma tumor cells expressing luciferase were injected iv. Tasquinimod treatment was started the next day and tumor development was imaged by IVIS on day 13 after tumor injection (FIGS. 3A and B).

EXAMPLE 2

[0091] Camundongos SCID-beige de 6-8 semanas de idade foram inoculados subcutaneamente no flanco direito com 5 x 106 de células NCI- H929 (cf. Blood. 2008 Feb 15; 111(4):2220-9) em 100 μL de solução salina tamponada com fosfato (PBS). Dez dias após a injeção da célula de tumor, os camundongos foram designados para os grupos de tratamento (n = 7) ou controle (n = 9). O grupo de tratamento recebeu tasquinimod a uma dose de 30 mg/kg/dia. O tamanho do tumor foi monitorado duas vezes por semana (FIG. 4). Os camundongos foram eutanasiados quando o tumor alcançou 400 mm2, e o tempo até o ponto final foi monitorado e registrado (FIG. 5). A diferença no crescimento do tumor foi avaliada por ANOVA de 2 fatores. As diferenças na sobrevivência foram analisadas pelo teste log-rank.[0091] 6-8 week old SCID-beige mice were inoculated subcutaneously on the right flank with 5 x 106 of NCI-H929 cells (cf. Blood. 2008 Feb 15; 111(4):2220-9) in 100 μL of phosphate buffered saline (PBS). Ten days after tumor cell injection, mice were assigned to the treatment (n = 7) or control (n = 9) groups. The treatment group received tasquinimod at a dose of 30 mg/kg/day. Tumor size was monitored twice a week (FIG. 4). Mice were euthanized when the tumor reached 400 mm2, and the time to endpoint was monitored and recorded (FIG. 5). The difference in tumor growth was assessed by 2-way ANOVA. Differences in survival were analyzed using the log-rank test.

EXAMPLE 3

[0092] Camundongos SCID-beige de 6-8 semanas de idade foram inoculados subcutaneamente no flanco direito com 10 x 106 de células de RPMI-8226 (cf. Blood, 2008; Feb 15; 111(4):2220-9) em 100 μL de solução salina tamponada com fosfato (PBS). Quinze dias após a injeção da célula de tumor os camundongos foram designados para os grupos de tratamento (n = 4) ou controle (n = 6). O grupo de tratamento recebeu tasquinimod a uma dose de 30 mg/kg/dia. O tamanho do tumor foi monitorado duas vezes por semana (FIG. 6). Os camundongos foram eutanasiados quando o tumor alcançou 400 mm2, e o tempo para o ponto final foi monitorado e registrado (FIG. 7). As diferenças na sobrevivência foram analisadas pelo teste log-rank.[0092] 6-8 week old SCID-beige mice were inoculated subcutaneously on the right flank with 10 x 106 of RPMI-8226 cells (cf. Blood, 2008; Feb 15; 111(4):2220-9) in 100 μL of phosphate buffered saline (PBS). Fifteen days after tumor cell injection, mice were assigned to the treatment (n = 4) or control (n = 6) groups. The treatment group received tasquinimod at a dose of 30 mg/kg/day. Tumor size was monitored twice a week (FIG. 6). Mice were euthanized when the tumor reached 400 mm2, and the time to endpoint was monitored and recorded (FIG. 7). Differences in survival were analyzed using the log-rank test.

Claims

1. Use of the compound 4-hydroxy-5-methoxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt of the same, characterized by the fact that it is in the preparation of a medicine for the treatment of multiple myeloma.

2. Use according to claim 1, characterized by the fact that the medicament is suitable for oral administration.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the medicament is suitable for administration of an amount of 0.001 mg to 0.2 mg of the compound/kg of body weight per day, or a corresponding amount of the pharmaceutically acceptable salt.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, characterized by the fact that the medicine is a solid dosage form.

5. Use according to claim 4, characterized by the fact that the solid dosage form is a capsule, a tablet or a pill.

6. Use according to any one of claims 1 to 3, characterized by the fact that the medicament comprises the compound or the salt of the compound dissolved or suspended in a liquid vehicle.