BR112016028315B1

BR112016028315B1 - PYRAZOLE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, USE OF A COMPOUND AS A T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKER

Info

Publication number: BR112016028315B1
Application number: BR112016028315-5A
Authority: BR
Inventors: Romain Siegrist; Bibia Heidmann; Simon Stamm; John Gatfield; Olivier Bezencon
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2015-06-02
Publication date: 2023-06-06

Abstract

COMPOSTOS DE PIRAZOL E SEU USO COMO BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO DO TIPO T A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) Formula (I) em que X, Y, R 1 , R 2 , (R 4 ) n , e (R 5 ) m são tais como definidos na descrição, e aos sais farmaceuticamente aceitáveis desses composto.Estes compostos são de utilidade como bloqueadores do canal T de cálcio.PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS The invention relates to compounds of formula (I) Formula (I) wherein X, Y, R 1 , R 2 , (R 4 ) n , and ( R 5 ) m are as defined in the description, and to the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. These compounds are of utility as calcium T channel blockers.

Description

[0001] Refere-se a presente invenção a novos compostos de pirazol e à sua utilização como bloqueadores de canais de cálcio do tipo T no tratamento ou prevenção de várias enfermidades ou distúrbios em que estão envolvidos canais T de cálcio, composições farmacêuticas que contêm estes derivados e aos processos para a sua preparação.[0001] The present invention relates to new pyrazole compounds and their use as T-type calcium channel blockers in the treatment or prevention of various diseases or disorders in which calcium T channels are involved, pharmaceutical compositions containing these derivatives and processes for their preparation.

[0002] As concentrações de cálcio intracelular controlam processos de vida importantes, tais como vias de transdução de sinal, hormônios e a liberação de neurotransmissores, contração muscular, expressão de genes e divisão celular. O controle do influxo de cálcio através da membrana celular é, em parte, regulado por uma família de proteínas transmembranares denominadas canais de cálcio pulsados por voltagem (VOCs). Eles são ativados por mudanças na diferença de potencial elétrico através da membrana e têm sido ainda classificados em subtipos diferentes com base em considerações biofísicas e farmacológicas: Cav1.x (tipo L para Longa duração), Cav2.x (N-, P / Q - e R-tipos, N para Neuronal, P para células de Purkinje, Q (após P) e R para Restante ou Resistente) e Cav3.x (tipo T para transitório). Os canais de tipo L, N, P e Q ativam-se em potenciais mais positivos (alta tensão ativada) e exibem cinética diversa e propriedades dependentes de tensão. A classe do tipo T (ou "baixa tensão ativada") é caracterizada por inativação rápida (transitória) e pequena condutância (minúscula) e é composta de três membros devido às diferentes subunidades α1 principais formadoras de poros: Cav3.1 (α1 G), Cav3.2 (α1H) e Cav3.3 (α1I).[0002] Intracellular calcium concentrations control important life processes such as signal transduction pathways, hormones and neurotransmitter release, muscle contraction, gene expression, and cell division. Control of calcium influx across the cell membrane is, in part, regulated by a family of transmembrane proteins called voltage-pulsed calcium channels (VOCs). They are activated by changes in the electrical potential difference across the membrane and have been further classified into different subtypes based on biophysical and pharmacological considerations: Cav1.x (L-type for Long duration), Cav2.x (N-, P/Q - and R-types, N for Neuronal, P for Purkinje cells, Q (after P) and R for Remaining or Resistant) and Cav3.x (T-type for transient). L, N, P and Q type channels activate at more positive potentials (high activated voltage) and exhibit different kinetics and voltage dependent properties. The T-type (or "activated low voltage") class is characterized by rapid (transient) inactivation and small (lowercase) conductance and is composed of three members due to different major pore-forming α1 subunits: Cav3.1 (α1G) , Cav3.2 (α1H) and Cav3.3 (α1I).

[0003] Quase todas as células "excitáveis", como neurônios do sistema nervoso central (SNC), células nervosas periféricas e células musculares, incluindo as dos músculos esqueléticos, músculos cardíacos e músculos lisos venosos e arteriais, são dotadas de canais de cálcio dependentes da voltagem. Em consequência, os canais de cálcio T foram ligados a várias enfermidades e distúrbios do ser humano, tais como especialmente epilepsia, dor, dor neuropática, distúrbios do sono, perturbações do sono, esquizofrenia, tremores essenciais, doença de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, depressão, ansiedade, psicose, autismo, dependência de tóxicos, hipertensão, arritmias cardíacas, bloqueio cardíaco, câncer, diabetes, infertilidade e disfunção sexual (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580 ; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21 (1), 85-101; Huguenard, J. R.; Prince, D. A., J Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J. G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J. M.; Vardigan, J. D.; Drott, J. M.; Uebele, V. N.; Renger, J. J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A. D.; Hutson, P. H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N. C.; Lin-Ye, A.; Baird, M. A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44).[0003] Almost all "excitable" cells, such as neurons of the central nervous system (CNS), peripheral nerve cells and muscle cells, including those of skeletal muscle, cardiac muscle and venous and arterial smooth muscle, are endowed with dependent calcium channels of the voltage. As a result, T calcium channels have been linked to various human diseases and disorders, such as especially epilepsy, pain, neuropathic pain, sleep disorders, sleep disorders, schizophrenia, essential tremors, Parkinson's disease, neurodegenerative disorders, depression , anxiety, psychosis, autism, drug addiction, hypertension, cardiac arrhythmias, heart block, cancer, diabetes, infertility and sexual dysfunction (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T.P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24(2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21(1), 85-101; Huguenard, J.R.; Prince, D.A. , J Neurosci 1994, 14(9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13(7), 467-71; McGivern, J.G., Drug Discov Today 2006, 11(5-6) ), 245-53; Uslaner, J.M.; Vardigan, J.D.; Drott, J.M.; Uebele, V.N.; Renger, J.J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A.D.; Hutson, P.H., Biol Psychiatry 2010, 68(8), 712-8; Wildburger, N.C.; Lin-Ye, A.; Baird, M.A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44).

[0004] No cérebro, os canais de cálcio do tipo T são essenciais para a regulação da excitabilidade neuronal e da queima por explosão, tanto no sistema nervoso central como no sistema nervoso periférico (Lambert, RC, Bessaih, T., Crunelli, V., Leresche, N., Pflugers Arch 2014 , 466 (3), 415-23). Eles estão ligados a enfermidades ou distúrbios onde ocorre atividade anormal oscilatória no cérebro, bem como enfermidades ou distúrbios onde há acoplamento anormal da atividade, em particular através do tálamo. Estão particularmente ligados a um número crescente de desordens neurológicas tais como os distúrbios da epilepsia e dor neuropática.[0004] In the brain, T-type calcium channels are essential for the regulation of neuronal excitability and burst firing, both in the central nervous system and in the peripheral nervous system (Lambert, RC, Bessaih, T., Crunelli, V. ., Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466(3), 415-23). They are linked to diseases or disorders where there is abnormal oscillatory activity in the brain, as well as diseases or disorders where there is abnormal coupling of activity, in particular through the thalamus. They are particularly linked to an increasing number of neurological disorders such as epilepsy disorders and neuropathic pain.

[0005] Os canais de cálcio do tipo T desempenham um papel na regulação dos padrões de disparo neuronal em condições fisiológicas normais, tais como durante ritmos de sono (Anderson, M. P.; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J. P.; Talley, E. M.; Scammell, T. E.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T. J.; Steriade, M., J Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H. S., Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6), 317-24.). Não obstante, os canais de cálcio do tipo T também estão envolvidos em condições fisiopatológicas tais como epilepsia, autismo, hipertensão, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, dor, psicoses e câncer (para revisão, vide Iftinca, M. C., J Med Life 2011, 4 (2), 126-38).[0005] T-type calcium channels play a role in regulating neuronal firing patterns under normal physiological conditions, such as during sleep rhythms (Anderson, M. P.; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W. ; Manger, J.P.; Talley, E.M.; Scammell, T.E.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102(5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T.J.; Steriade, M., J Neurophysiol 1994, 72(2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H.S., Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101(52), 18195-9; Steriade, M. , Trends Neurosci 2005, 28(6), 317-24.). Nevertheless, T-type calcium channels are also involved in pathophysiological conditions such as epilepsy, autism, hypertension, atrial fibrillation, congenital heart failure, pain, psychoses, and cancer (for review, see Iftinca, M.C., J Med Life 2011, 4(2), 126-38).

[0006] Os canais de cálcio do tipo T são agentes da maior importância no desenvolvimento de convulsões idiopáticas generalizadas em seres humanos e animais (Cheong, E.; Shin, H. S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez- Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Em animais, o knockout dos canais de cálcio Cav3.1 protege os camundongos de crises de ausência (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, M. J.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Shin, H. S., Neuron 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H. S., J Neurosci 2004, 24 (22), 5249-57). Em modelos de ratos de epilepsia ausente (GAERS ou WAG/Rij), foi reportado um ganho de mutação de função do gene Cav3.2 (Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80), bem como níveis elevados de mRNA de Cav3.1 e Cav3.2 e um aumento na amplitude da corrente de cálcio do tipo T em comparação com a estirpe de rato normal (Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P.; Pape, H. C.; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99; Talley, E. M.; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H. C., J Neurosci 1995, 15 (4), 3110-7; Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80). Em seres humanos, o número de mutações foi descrito em canais Cav3.2 em pacientes com ausência na infância e outras formas de epilepsias idiopáticas generalizadas (Heron, S. E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C.; Williams, T. C.; Newman, M. R.; Scheffer, I. E.; Berkovic, S. F.; Mulley, J. C.; Zamponi, G. W., Ann Neurol 2007, 62 (6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Essas mutações são prognosticadas por causarem um ganho de função com aumento na corrente de cálcio, ou podem desencadear uma alteração do equilíbrio entre elementos neuronais excitatórios e inibitórios. Como conseqüência direta, pode resultar em um aumento do comportamento “empalante” em neurônios que exibem esta repercussão de estouro, contribuindo assim para a geração de descargas epileptiformes.[0006] T-type calcium channels are agents of the greatest importance in the development of generalized idiopathic seizures in humans and animals (Cheong, E.; Shin, H. S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani , H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev 2006, 86(3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460(2), 395-403) . In animals, knockout of Cav3.1 calcium channels protects mice from absence seizures (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, M.J.; Kim, S.S.; McEnery, M.W.; Shin, H.S., Neuron 2001, 31(1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H.S., J Neurosci 2004 , 24 (22), 5249-57). In mouse models of absent epilepsy (GAERS or WAG/Rij), a gain of function mutation of the Cav3.2 gene has been reported (Powell, K.L.; Cain, S.M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L.S. ; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, C.A.; Bahlo, M.; Foote, S.J.; Snutch, T.P.; O'Brien, T.J., J Neurosci 2009, 29(2), 371-80 ), as well as elevated levels of Cav3.1 and Cav3.2 mRNA and an increase in T-type calcium current amplitude compared to the normal mouse strain (Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P. .; Pape, H.C.; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39(3), 384-99; Talley, E.M.; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75(1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H.C., J Neurosci 1995, 15(4), 3110-7; Powell, K.L.; Cain, S.M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L.S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, C.A.; Bahlo, M.; Foote , S.J., Snutch, T.P., O'Brien, T.J., J Neurosci 2009, 29(2), 371-80). In humans, a number of mutations have been described in Cav3.2 channels in patients with childhood absence and other forms of idiopathic generalized epilepsies (Heron, S.E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C.; Williams, T.C.; Newman, M.R.; Scheffer, I.E.; Berkovic, S.F.; Mulley, J.C.; Zamponi, G.W., Ann Neurol 2007, 62(6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev 2006, 86( 3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460(2), 395-403). These mutations are predicted to cause a gain of function with an increase in calcium current, or they may trigger a change in the balance between excitatory and inhibitory neuronal elements. As a direct consequence, it may result in an increase in “impaling” behavior in neurons that exhibit this popping repercussion, thus contributing to the generation of epileptiform discharges.

[0007] Em outro tipo de epilepsia, isto é, uma epilepsia do lóbulo temporal, foi demonstrado no modelo de roedores da pilocarpina que como correntes de cálcio do tipo T foram regulados depois do estado epiléptico e sugerem um papel deste canal na modificação duradoura do modo de disparo neuronal (disparo de regular para estouro) e contribuição potencial para o desenvolvimento e expressão de uma condição epiléptica após SE (Yaari, Y.; Yue, C.; Su, H., J Physiol 2007, 580 (Pt. 2), 435-50; Becker, A. J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C. C.; Campbell, K. P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, J. D.; Nordskog, B. K.; Wiggins, W. F.; Godwin, D. W., J Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55).[0007] In another type of epilepsy, i.e. a temporal lobe epilepsy, it was demonstrated in the rodent model of pilocarpine that T-type calcium currents were regulated after status epilepticus and suggest a role for this channel in the long-lasting modification of the neuronal firing mode (firing from regular to burst) and potential contribution to the development and expression of an epileptic condition after SE (Yaari, Y.; Yue, C.; Su, H., J Physiol 2007, 580 (Pt. 2 ), 435-50; Becker, A.J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C.C.; Campbell, K.P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53 ; Graef, J. D. ; Nordskog, B. K. ; Wiggins, W. F. ; Godwin, D. W., J Neurosci 2009, 29 ( 14 ), 4430-41 ; Su, H.; Sochivko, D., Becker, A., Chen, J., Jiang, Y., Yaari, Y., Beck, H., J Neurosci 2002, 22(9), 3645-55).

[0008] O aumento da atividade do canal de cálcio do tipo T tem sido associado a estados de dor neuropática e inflamatória (para revisão, vide Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95). Quando os nociceptores estão em um estado aumentado de responsividade, eles geralmente respondem a estímulos sensoriais normais como se fossem dolorosos (alodinia) e a estímulos levemente dolorosos como se estivessem dolorosamente agudos (hiperalgesia). A resposta eletrofisiológica dessas respostas alteradas da dor, incluem limiares mais baixos de ativação, aumento da freqüência de disparo em resposta a estímulos supraliminares e disparo espontâneo (Coderre, T. J.; Katz, J.; Vaccarino, A. L.; Melzack, R., Pain 1993, 52 (3), 25985; Bhave, G.; Gereau, R. W. t., J Neurobiol 2004, 61 (1), 88-106). O canal de cálcio do tipo T é abundantemente expresso em nociceptores, chifre da espinha dorsal e neurônios talâmicos (Talley, E. M.; Cribbs, L. L.; Lee, J. H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., J Neurosci 1999, 19 (6), 1895-911) e atividade aumentada do canal do tipo T foi associada a estados de dor neuropáticos e inflamatórios em animais e seres humanos (Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1 (4), 238-45; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P. M.; Lee, W.; Nelson, M. T.; Naik, A. K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6). Os canais-T podem desempenhar um papel na diminuição do limiar para o disparo potencial de ação em células de gânglios de raiz dorsal (DRG) que expressam em canais T (Nelson, M. T.; Todorovic, S. M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12 (18), 218997; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Os canais de cálcio do tipo T desempenhariam um papel de amplificadores dos sinais de dor periféricos. A regulação negativa farmacológica e molecular da função destes canais nos neurónios DRG suporta a noção de que os canais T contribuem para a dor crónica associada à lesão axonal (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X. J.; Li, Z. J.; Chen, Z. X.; Fang, Z. Y.; Yang, C. X.; Li, H.; Zeng, Y. M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-52) (or for review, see (Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203) ).[0008] Increased T-type calcium channel activity has been associated with neuropathic and inflammatory pain states (for review, see Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95). When nociceptors are in an increased state of responsiveness, they generally respond to normal sensory stimuli as if they were painful (allodynia) and to mildly painful stimuli as if they were painfully acute (hyperalgesia). The electrophysiological response of these altered pain responses include lower activation thresholds, increased firing frequency in response to suprathreshold stimuli, and spontaneous firing (Coderre, T. J.; Katz, J.; Vaccarino, A. L.; Melzack, R., Pain 1993 , 52(3), 25985; Bhave, G.; Gereau, R.W.t., J Neurobiol 2004, 61(1), 88-106 ). The T-type calcium channel is abundantly expressed in nociceptors, spinal horn, and thalamic neurons (Talley, E.M.; Cribbs, L.L.; Lee, J.H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., J. Neurosci 1999, 19(6), 1895-911) and increased T-type channel activity has been associated with neuropathic and inflammatory pain states in animals and humans (Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.T.; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurosci 2007, 27(12), 3305-16; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1(4), 238-45; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P.M.; Lee, W.; Nelson, M.T.; Naik, A.K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurophysiol 2008, 99(6), 3151-6). T-channels may play a role in lowering the threshold for action potential firing in dorsal root ganglia (DRG) cells that express on T channels (Nelson, M.T.; Todorovic, S.M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12(18), 218997; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.T.; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurosci 2007, 27(12), 3305-16). T-type calcium channels would play a role in amplifiers of peripheral pain signals. Pharmacological and molecular downregulation of the function of these channels in DRG neurons supports the notion that T channels contribute to chronic pain associated with axonal injury (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C. ; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X.J.; Li, Z.J.; Chen, Z.X.; Fang, Z.Y.; Yang, C.X.; Li, H.; Zeng, Y.M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27(12), 1547-52) (or for review, see (Jevtovic- Todorovic, V.; Todorovic, S.M., Cell Calcium 2006, 40(2), 197-203).

[0009] Além disso, a atividade do canal de cálcio do tipo T é regulada positivamente durante a neuropatia diabética (Hall, K. E.; Sima, A. A.; Wiley, J. W., J Physiol 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). A destruição selectiva das correntes de DRG Cav3.2 em vivo tem efetivamente invertido a hiperalgesia mecânica e térmica na neuropatia diabética induzida por STZ em ratos (Messinger, R. B.; Naik, A. K.; Jagodic, M. M.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Choe, W. J.; Orestes, P.; Latham, J. R.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95). Além disso, a regulação positiva significativa do mRNA de canal T de Cav3.2 em homogeneizados de tecido DRG e a regulação positiva concomitante de correntes T de Cav3.2 em células DRG nociceptivas foi relatada em outro modelo de neuropatia diabética dolorosa em camundogos ob / ob deficientes em leptina, (Latham, J. R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M. M.; Choe, W. J.; Levin, M. E.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Krishnan, K.; Covey, D. F.; Todorovic, S. M.; Jevtovic- Todorovic, V., Diabetes 2009, 58 (11), 2656-65). Nos seres humanos, gravações extracelulares do tálamo mediano de pacientes com dor neurogênica têm demonstrado anormalidades de rajadas mediadas por LTS que poderiam pelo menos contribuir para a dor persistente (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).[0009] Furthermore, T-type calcium channel activity is up-regulated during diabetic neuropathy (Hall, K.E.; Sima, A.A.; Wiley, J.W., J Physiol 1995, 486(2), 313-22; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305- 16). Selective destruction of DRG Cav3.2 currents in vivo has effectively reversed mechanical and thermal hyperalgesia in STZ-induced diabetic neuropathy in rats (Messinger, R.B.; Naik, A.K.; Jagodic, M.M.; Nelson, M.T.; Lee, W.Y.; Choe , W.J.; Orestes, P.; Latham, J.R.; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95). Furthermore, significant upregulation of Cav3.2 T channel mRNA in DRG tissue homogenates and concomitant upregulation of Cav3.2 T currents in nociceptive DRG cells has been reported in another model of painful diabetic neuropathy in ob/ leptin-deficient, (Latham, J.R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M.M.; Choe, W.J.; Levin, M.E.; Nelson, M.T.; Lee, W.Y.; Krishnan, K.; Covey, D.F.; Todorovic, S.M.; Jevtovic- Todorovic, V., Diabetes 2009, 58(11), 2656-65). In humans, extracellular recordings from the median thalamus of patients with neurogenic pain have demonstrated LTS-mediated burst abnormalities that could at least contribute to persistent pain (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).

[0010] Foi demonstrado que os canais de cálcio do tipo T (Ca) no SNC estão intimamente associados com descargas de rajadas repetitivas ou oscilações neuronais (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163- 82; Gutnick, M. J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M. C.; Zamponi, G. W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30 (1), 32-40). O tremor é um movimento involuntário encontrado comum, e está associado com várias enfermidades neurológicas ou condições patológicas tais como tremor essencial (ET) e doença de Parkinson (DP) e seus distúrbios relacionados. Como as atividades neuronais relacionadas com o tremor podem estar estreitamente relacionadas com atividades repetitivas ou oscilatórias no SNC, o controle dos canais de Ca do tipo T pode ter efeitos terapêuticos. Esta hipótese é suportada pela expressão neuro-anotômica e funcional da expressão de canais de cálcio tipo T na área envolvida em mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao tremor induzido por harmalina, um modelo farmacológico de ET em roedores (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A. M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J. L., Neuroreport 2008, 19 (3), 299303). Além disso, dados de animais envolvendo a remoção seletiva do gene Cav3.1 ou camundongos sem o gene Cav3.1 mostraram que os canais Cav3.1 desempenham um papel específico no ET (Park, Y. G.; Park, H. Y.; Lee, C. J.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y. H.; Shin, H. S.; Llinas, R. R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107 (23), 10731-6). Por outro lado, o papel da outra isoforma dos canais de cálcio do tipo T (Cav3.2 e Cav 3.3) nesta patologia não é conhecido mas não pode ser excluído (Miwa, H.; Kondo, T., Cerebellum 2011, 10 (3), 563-9).[0010] It has been shown that T-type calcium channels (Ca) in the CNS are closely associated with repetitive burst discharges or neuronal oscillations (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Gutnick, M.J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods 1989, 28(1-2), 93-9; Iftinca, M.C.; Zamponi, G.W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30(1), 32-40). Tremor is an involuntary movement found commonly, and is associated with various neurological disorders or pathological conditions such as essential tremor (ET) and Parkinson's disease (PD) and their related disorders. As tremor-related neuronal activities may be closely related to repetitive or oscillatory activities in the CNS, control of T-type Ca channels may have therapeutic effects. This hypothesis is supported by the neuroanatomical and functional expression of T-type calcium channel expression in the area involved in pathophysiological mechanisms underlying harmaline-induced tremor, a pharmacological model of ET in rodents (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A.M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J.L., Neuroreport 2008, 19(3), 299303). Furthermore, animal data involving selective removal of the Cav3.1 gene or mice lacking the Cav3.1 gene have shown that Cav3.1 channels play a specific role in ET (Park, Y.G.; Park, H.Y.; Lee, C.J.; Choi , S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y.H.; Shin, H.S.; Llinas, R.R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107 (23), 10731-6 ). On the other hand, the role of the other isoform of T-type calcium channels (Cav3.2 and Cav 3.3) in this pathology is not known but cannot be excluded (Miwa, H.; Kondo, T., Cerebellum 2011, 10 ( 3), 563-9).

[0011] Em pacientes com doença de Parkinson (DP), a estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico demonstrou ser um tratamento eficaz para os sintomas parkinsonianos, indicando um papel central nessa área na patogênese da DP: Em pacientes, bem como em modelos de animais de DP, esta área parece ter um padrão anormal de disparo com um aumento do modalidade de disparo por rajada. E esta modalidade de estouro de explosão demonstrou envolver os canais de Ca2 + de tipo T (para revisão, vide Yang, Y. C.; Tai, C. H.; Pan, M. K.; Kuo, C. C., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 747-55).[0011] In patients with Parkinson's disease (PD), deep brain stimulation of the subthalamic nucleus has been shown to be an effective treatment for parkinsonian symptoms, indicating a central role for this area in the pathogenesis of PD: In patients as well as in animal models of DP, this area appears to have an abnormal firing pattern with an increased burst firing mode. And this burst burst modality has been shown to involve T-type Ca2+ channels (for review, see Yang, Y.C.; Tai, C.H.; Pan, M.K.; Kuo, C.C., Pflugers Arch 2014, 466(4), 747-55 ).

[0012] Os compostos da presente invenção são potentes bloqueadores do canal T de cálcio e por essa razão de utilidade para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios onde estão envolvidos os canais T de cálcio.[0012] The compounds of the present invention are potent calcium T channel blockers and are therefore useful for the prevention or treatment of diseases or disorders where calcium T channels are involved.

[0013] 1) Um primeiro aspecto da invenção refere-se aos novos compostos da fórmula (I) em que X representa um anel de carbono ou um anel de átomo de nitrogênio; • R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C2-4) alquila mono-substituído por ciano, ou (C1-3) alcoxila (em particular metoxila) ; [em particular esse grupo é compreendido por 1-metoxi-etil, ou 1- ciano-1-metil-etil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi]; > pentafluoro-sulfanil; > (C3-6) cicloalquila -L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio do anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxila, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor, ou tri- substituído por dois substituintes flúor e um substituinte selecionado a partir de (C1-3) alquila (em particular metil) e ciano; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, oxigênio, ou (C1-2) alquileno- oxi (que é anexado ao resto da molécula através do átomo de oxigênio) ; [em particular esse grupo (C3 -6) cicloalquila -L1 - é compreendido por ciclopropil, 3 - fluoro -oxetan -3 -il, 3 -metoxi -oxetan -3 - il, 3 -metil -oxetan -3 -il, 3,3 -difluoro - ciclobutil, 1 -ciano -3,3 -difluoro - ciclobutil, 1 -trifluorometil -ciclopropil, 2 -trifluorometil -ciclopropil, 1 -metil - ciclopropil, 1 -ciano -ciclopropil, 1 -hidroxi -ciclopropil, 1 -metoxi -ciclopropil, ou 3 - hidroxi -oxetan -3 -il; ou ele é compreendido por ciclopropil -metil; ou ele é compreendido por ciclopropil -oxioxetan -3 -il -oxi, ciclobutil -oxi, ou 3,3 -difluoro -ciclobutil -oxi; ou ele é compreendido por ciclopropil - metoxi, oxetan -3 -il -metoxi, (3 -fluoro - oxetan -3 -il) -metoxi, (3,3 -difluoro - ciclobutil) -metoxi, (3 -metil -oxetan -3 - il) -metoxi, ou (3,3 -difluoro -1 -metil - ciclobutil) -metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos, independentemente opcionalmente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ou piridinil]; > -NR11R12, em que ■ R11 e R12 independentemente representam hidrogênio, (C1 -3) alquila, (C2 -3) fluoroalquila, (C3 -6) cicloalquila, (C3 -6) cicloalquila mono - ou di -substituído por flúor, (C3 -6) cicloalquila -(C1 -3) alquila, (C1 -3) alcoxi -(C2 -3) alquila [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por dimetilamino, etil -metil -amino, dietilamino, ciclopropil -metil -amino, (2 -metoxietil) - metil -amino, (ciclopropilmetil) -metil - amino, ou (2,2 -difluoro -etil) -metil - amino]; ■ ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 - a - 6 elementos opcionalmente mono - ou di -substituído por flúor; um grupo de 2 -oxo -pirrolidinil; ou a grupo de morfolinil [em particular esse grupo -NR11R12 ■ compreendido por azetidinil, 3 -fluoro - azetidinil, 3,3 -difluoro -azetidinil, pirrolidinil, 3 -fluoro -pirrolidinil, 3,3 - difluoro -pirrolidinil, ou 2 -oxo - pirrolidinil]; e (R4) n representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, n representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1 -4) alquila (em particular metil, etil), (C3 -6) cicloalquila (em particular ciclopropil), (C1 -4) alcoxi (em particular metoxi), (C1 -3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1 -3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular fluoro), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um halogênio ou substituinte de metil]; • ou R1 em conjunto com (R4) n formam um anel não aromático de 5- ou 6-elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina; em que o dito anel de 5- ou 6- elementos contém opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio e nitrogênio; em que o dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos não fundidos independentemente é opcionalmente ainda mono substituído por oxo ou (C1-3) alquila (em particular metil) ; di-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; ou di-, tri-, ou tetra-substituído em que um substituinte é oxo e os restantes são (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular esse anel anel não aromático de 5 ou 6 elementos fundidos ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o aneç de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 2 - oxo -2,3 -diidro -benzooxazol -6 -il, 3 -oxo -3,4 - diidro -2H -benzo [1,4] oxazin -7 -il, 4 -metil -3 -oxo -3,4 -diidro -2H -benzo [1,4] oxazin -7 -il, 3 -metil -2 -oxo -2,3 -diidro -benzooxazol -6 -il, 3,3 -dimetil -2 - oxo -2,3 -diidro -1H -indol -5 -il, 1,3,3 -trimetil -2 - oxo -2,3 -diidro -1H -indol -5 -il, 2,2 -dimetil -2,3 - diidro -benzofuran -6 -il, 2,2 -dimetil -2,3 -diidro - benzofuran -5 -il, 3,3 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -5 -il, 3,3 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -6 -il, ou 3 -metilcroman -7 -il]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5- ou 6-elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina; em que o dito anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionado a partir de nitrogênio, em que o dito fused 5- ou 6-membered aromatic ring independently is optionally further mono- ou di-substituted em que the substituents are selecionado independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, etil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular esse anel aromático de 5- ou 6-elementos fundido ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 1 -metil -1H -pirrolo [2,3 -b] piridin -5 -il, 1,3 -dimetil -1H -pirrolo [2,3 -b] piridin -5 -il, 1H - indol -5 -il, 1H -indol -6 -il, 1 -metil -1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indazol -6 -il, 1 -etil -1H -indazol -5 -il, 1 -etil -1H -indazol -6 -il, 1,3 -dimetil -1H - indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -6 -il, 1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il, 1,3 - dimetil -1H -indol -6 -il, 3 -ciano -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 - ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -3 - trifluorometil -1H -indol -5 -il, quinoxalin -6 -il, 2 - metil -1H -benzoimidazol -6 -il, 1 -metil -1H - benzoimidazol -5 -il, 1 -metil -1H -benzoimidazol -6 - il, ou quinolin -7 -il]; • ou R1 representa metil, ou halogênio (em particular flúor) ; e (R4) n representa um substituinte selecionado a partir de (C1 -3) fluoroalcoxi (em particular 2,2,2 - trifluoroetoxi) que é anexado ao anel de fenil / piridinil na posição orto ou meta -ao ponto de anexação do grupo -CH2 -CO -NH -; Y representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; e R2 representa (C1 -4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc. -butil) ; (C3 -6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1 -4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C3 -6) cicloalquila -oxi (em particular ciclopropil -oxi) ; (C1 -3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1 -3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2 - trifluoroetoxi) ; (C1 -3) alcoxi -(C2 -3) alcoxi (em particular 2 -metoxi -etoxi) ; halogênio; ciano; ou - NR21R22, em que R21 e R22 independentemente representam hidrogênio, ou (C1 -3) alquila (em particular dimetilamino), ou R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um anel de 4 - a - 6 -elementos opcionalmente mono - ou di -substituído por flúor, ou um grupo morfolinil (em particular azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro-pirrolidinil) ; e (R5)m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil); (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil, trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5)m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5)m representa um substituinte de halogênio; de preferência (R5)m está ausente].[0013] 1) A first aspect of the invention relates to the new compounds of formula (I) wherein X represents a carbon ring or a nitrogen atom ring; • R1 represents >(2-6C) alkyl [in particular isopropyl, tert-butyl, or isobutyl]; > (C2-4)alkyl monosubstituted by cyano, or (C1-3)alkoxy (in particular methoxy); [in particular this group is comprised of 1-methoxy-ethyl, or 1-cyano-1-methyl-ethyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy]; >pentafluorosulfanyl;> (C3-6)cycloalkyl -L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3) alkyl (in particular methyl), (C1-3) alkoxy (in particular methoxy), hydroxyl, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine, or tri-substituted by two fluoro substituents and one substituent selected from (C1-3) alkyl (in particular methyl) and cyano; and ■ the L1 ligand represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy (which is attached to the rest of the molecule through the oxygen atom); [in particular that (C3-6) cycloalkyl group -L1 - is comprised of cyclopropyl, 3 - fluoro -oxetan -3 -yl, 3 -methoxy -oxetan -3 -yl, 3 -methyl -oxetan -3 -yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, 1-cyano-3,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1 -methoxy-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan-3-yl; or it is comprised of cyclopropyl-methyl; or it is comprised of cyclopropyl-oxyoxetan-3-yl-oxy, cyclobutyl-oxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy; or it is comprised of cyclopropyl-methoxy, oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, (3-methyl-oxetan- 3-yl)-methoxy, or (3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy]; > 5- or 6-membered heteroaryl, independently optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, or pyridinyl]; > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1 -3) alkyl, (C2 -3) fluoroalkyl, (C3 -6) cycloalkyl, (C3 -6) cycloalkyl mono- or di-substituted by fluorine, (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl [in particular this -NR11R12 group is comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl-methyl -amino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, (cyclopropylmethyl)-methyl-amino, or (2,2-difluoro-ethyl)-methyl-amino]; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to - 6-membered ring optionally mono- or di-substituted by fluorine; a 2-oxo-pyrrolidinyl group; or a morpholinyl group [in particular that -NR11R12 group is comprised of azetidinyl, 3 -fluoro -azetidinyl, 3,3 -difluoro -azetidinyl, pyrrolidinyl, 3 -fluoro -pyrrolidinyl, 3,3 -difluoro -pyrrolidinyl, or 2 - oxo - pyrrolidinyl]; and (R4)n represents one or two optional substituents (i.e., n represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclopropyl), (C1 -4) alkoxy (in particular methoxy), (C1 -3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1 -3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluoro), and cyan [especially (R4) n is absent (i.e., n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent]; • or R1 together with (R4) n form a non-aromatic 5- or 6-element ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two heteroatoms selected independently from oxygen and nitrogen; wherein said independently unfused 5- or 6-membered non-aromatic ring is optionally further monosubstituted by oxo or (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); di-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainder are (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular, this non-aromatic ring of 5 or 6 elements fused to the phenyl / pyridine ring forms, together with the phenyl / pyridine ring, a group selected from 2 - oxo -2,3 -dihydro -benzooxazole - 6 -yl, 3 -oxo -3,4 -dihydro -2H -benzo [1,4]oxazin -7 -yl, 4 -methyl -3 -oxo -3,4 -dihydro -2H -benzo[1,4] oxazin -7 -yl, 3 -methyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -benzooxazol -6 -yl, 3,3 -dimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indol -5 -yl, 1,3,3 -trimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indol -5 -yl, 2,2 -dimethyl -2,3 -dihydro -benzofuran -6 -yl, 2,2 -dimethyl - 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, or 3 -methylchroman-7-yl]; • or R1 together with (R4) n forms a 5- or 6-element aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, wherein said fused 5- or 6-membered aromatic ring independently is optionally further mono- or di-substituted wherein the substituents are independently selected from (C1-3) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular that ring 5- or 6-element aromatic fused to the phenyl/pyridine ring forms, together with the phenyl/pyridine ring, a group selected from 1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -pyrrolo [2,3 -b]pyridin -5 -yl, 1H -indol -5 -yl, 1H -indol -6 -yl, 1 -methyl -1H -indazole -5 -yl, 1 -methyl -1H -indazol -6 -yl, 1 -ethyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -ethyl -1H -indazol -6 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -6 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indole -6 -yl, 3 -cyano -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -3 - trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl, quinoxalin -6 -yl, 2 - methyl -1H -benzoimidazol -6 -yl, 1 -methyl -1H -benzoimidazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -benzoimidazol -6 -yl, or quinolin -7 -yl]; • or R1 represents methyl, or halogen (in particular fluorine); and (R4) n represents a substituent selected from (C1-3) fluoroalkoxy (in particular 2,2,2 - trifluoroethoxy) that is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ortho or meta position -to the point of attachment of the group -CH2 -CO -NH -; Y represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (C1-4)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C3-6)cycloalkyl-oxy (in particular cyclopropyl-oxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (C1-3) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkoxy (in particular 2-methoxy-ethoxy); halogen; cyan; or - NR21R22, in which R21 and R22 independently represent hydrogen, or (C1 -3) alkyl (in particular dimethylamino), or R21 and R22, together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4 - to ring - 6 -elements optionally mono- or di-substituted by fluorine, or a morpholinyl group (in particular azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl); and (R5)m represents one or two optional substituents (i.e., m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl, trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent; preferably (R5)m is absent].

[0014] Os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos da fórmula (I) podem deste modo estar presentes como misturas de estereoisômeros ou de preferência na forma de estereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida para uma pessoa versada técnica.[0014] The compounds of formula (I) may contain one or more stereogenic or asymmetric centers, such as one or more asymmetric carbon atoms. The compounds of formula (I) can thus be present as mixtures of stereoisomers or preferably in the form of pure stereoisomers. Mixtures of stereoisomers can be separated in a manner known to a person skilled in the art.

[0015] Além disso, em alguns casos, os compostos da presente invenção podem estar presentes em formas tautoméricas. Encontra-se abrangida qualquer forma tautomérica deste tipo. Por exemplo, é amplamente compreendido que, no caso de uma porção de benzimidazol estar não substituída no anel de nitrogênio que é dotado de uma valência livre essa porção de benzimidazol representa formas tautoméricas. Deste modo, outros substituintes da porção de benzimidazol podem ser ligados na posição (s) orto aos átomos da cabeça de ponte (isto é, ligados na (s) posição (ões) 4 e / ou 7) e / ou na posição (s) meta aos átomos de cabeça de ponte, (isto é, ligados na (s) posição (ões) 5 e / ou 6). Entende-se que as duas posições meta, e, respectivamente, orto são consideradas equivalentes. Por exemplo, entende-se que o grupo 4-metil-1H- benzoimidazol-2-il significa o mesmo grupo que 7-metil-1H- benzoimidazol-2-il e 4-metil-3H-benzoimidazol- 2-il e 7- Metil-3H-benzoimidazol-2-il.[0015] Furthermore, in some cases, the compounds of the present invention may be present in tautomeric forms. Any tautomeric form of this type is encompassed. For example, it is widely understood that where a benzimidazole moiety is unsubstituted on the nitrogen ring which is endowed with a free valence, that benzimidazole moiety represents tautomeric forms. Thus, other substituents on the benzimidazole moiety may be attached at the ortho position(s) to the bridgehead atoms (i.e., attached at the 4 and/or 7 position(s)) and/or at the 4 and/or 7 position(s). ) meta to the bridgehead atoms, (i.e. bonded at the 5 and/or 6 position(s). It is understood that the two positions meta, and, respectively, ortho are considered equivalent. For example, the group 4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl is understood to mean the same group as 7-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl and 4-methyl-3H-benzoimidazol-2-yl and 7 - Methyl-3H-benzoimidazol-2-yl.

[0016] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, especialmente 2H (deutério) da fórmula (I) de acordo com as formas de concretização 1) a 29), compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I) com a exceção de que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Os compostos marcados isotopicamente, especialmente 2H (deutério) de fórmula (I) e seus sais estão dentro do âmbito da presente invenção. A substituição de hidrogénio pelo isótopo mais pesado 2H (deutério) pode conduzir a uma maior estabilidade metabólica, resultando por exemplo, em meia-vida em vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, pode conduzir a uma redução da inibição das enzimas do citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança melhorado. De acordo com uma forma de concretização da invenção, os compostos da fórmula (I) não são marcados isotopicamente, ou são marcados apenas com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma sub-forma de concretização, os compostos da fórmula (I) não são rotulados isotopicamente. Os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) podem ser preparados por analogia com os métodos descritos a seguir, mas utilizando-se a variação isotópica apropriada de reagentes adequados ou materiais de partida.[0016] The present invention also includes isotopically labeled compounds, especially 2H (deuterium) of formula (I) according to embodiments 1) to 29), which compounds are identical to compounds of formula (I) with the exception that one or more atoms have been replaced by an atom with the same atomic number but an atomic mass different from the atomic mass normally found in nature. Isotopically labeled compounds, especially 2H (deuterium) of formula (I) and salts thereof are within the scope of the present invention. Replacement of hydrogen with the heavier 2H isotope (deuterium) may lead to greater metabolic stability, resulting for example in increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, may lead to reduced inhibition of cytochrome P450 enzymes, resulting, for example, in an improved safety profile. According to an embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are not isotopically labeled, or are labeled with only one or more deuterium atoms. According to a sub-embodiment, the compounds of formula (I) are not isotopically labeled. Isotopically labeled compounds of formula (I) can be prepared by analogy with the methods described below, but using the appropriate isotopic range of suitable reagents or starting materials.

[0017] No presente pedido de patente, ligações vinculadas de forma variável podem ser usadas para substituintes ou grupos (por exemplo, (R4) n e (R5) m). Em tal caso isso significa que qualquer um de tais substituintes ou grupo pode ser anexado a qualquer átomo de carbono do sistema de anel ao qual a ligação anexada variável é vinculada, a partir do momento que o dito átomo de carbono não esteja já substituído.[0017] In the present patent application, variably linked bonds may be used for substituents or groups (eg, (R4)n and (R5)m). In such a case this means that any such substituent or group can be attached to any carbon atom of the ring system to which the attached variable bond is attached, provided said carbon atom is not already replaced.

[0018] No presente pedido de patente, uma ligação traçada como uma linha tracejada mostra o ponto de anexação do radical traçado. Por exemplo, o radical traçado em seguida é compreendido por um grupo 1H-pirazol-1,3-diil.[0018] In the present patent application, a link drawn as a dashed line shows the point of attachment of the traced radical. For example, the radical drawn after is comprised of a 1H-pyrazol-1,3-diyl group.

[0019] Quando a forma plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e similares, pretende-se significar também um único composto, sal, composição farmacêutica, enfermidade ou semelhante.[0019] When the plural form is used for compounds, salts, pharmaceutical compositions, diseases and the like, it is also intended to mean a single compound, salt, pharmaceutical composition, disease or the like.

[0020] Qualquer referência a compostos de fórmula (I) de acordo com as formas de concretização 1) a 31) deve ser entendida como se referindo também aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e conveniente.[0020] Any reference to compounds of formula (I) according to embodiments 1) to 31) is to be understood as referring also to the salts (and especially the pharmaceutically acceptable salts) of such compounds, as appropriate and convenient.

[0021] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais incluem os sais inorgânicos ou orgânicos e / ou sais de adição de bases dependendo da presença de grupos básicos e / ou ácidos no composto em questão. Para referência vide, por exemplo, “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; e “Pharmaceutical Salts e Cocrystals”, Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.[0021] The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which retain the desired biological activity of the compound in question and exhibit minimal undesirable toxicological effects. Such salts include inorganic or organic salts and/or base addition salts depending on the presence of basic and/or acidic groups in the compound in question. For reference see, for example, “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Cocrystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

[0022] As definições proporcionadas neste contexto destinam-se a ser aplicadas uniformemente aos compostos de fórmula (I), tais como definidos em qualquer uma das formas de concretização 1) a 29), e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações, a não ser que uma outra definição expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais estreita. É bem entendido que uma definição ou definição preferida de um termo define e pode substituir o termo respectivo independentemente (e em combinação com) qualquer definição ou uma definição preferencial de qualquer ou todos os outros termos como aqui definidos.[0022] The definitions provided herein are intended to apply uniformly to the compounds of formula (I) as defined in any one of embodiments 1) to 29), and, mutatis mutandis, throughout the description and claims, unless another expressly stated definition provides a broader or narrower definition. It is well understood that a definition or preferred definition of a term defines and may replace the respective term independently of (and in combination with) any definition or a preferred definition of any or all other terms as defined herein.

[0023] O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência flúor ou cloro, especialmente flúor.[0023] The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine, or iodine, preferably fluorine or chlorine, especially fluorine.

[0024] O termo "ciano" refere-se a um grupo - CN.[0024] The term "cyano" refers to a -CN group.

[0025] O termo "alquila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que contém de um a seis átomos de carbono (em particular um a quatro). O termo "(Cx-y) alquila" (x e y sendo cada um deles um inteiro), refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente, contendo desde x até y átomos de carbono. No caso de se utilizar um grupo alquila (C1-y) (ou, em geral, um grupo alquila Cx-y), em combinação com outro substituinte, o termo significa que o dito substituinte está ligado através de um grupo alquila (C1-y) ou um grupo (Cx y) alquila, respectivamente) ao resto da molécula. Em alguns casos esse grupo também é referido como (C1 y) alquileno. Por exemplo, um grupo alquila (C1-6) contém de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (C1-6) são os grupos alquila (C1-4) metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec.-butil, terc.-butil e isobutil, bem como n- pentil, e isopentil. Preferem-se metil, etil, n- propil e isopropil. O de maior preferência é metil. Para o substituinte R1, os exemplos preferidos de (C2-6) alquila são compreendidos por isopropil, terc.-butil e isobutil; especialmente terc.-butil.[0025] The term "alkyl", used alone or in combination, refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group containing from one to six carbon atoms (in particular one to four). The term "(Cx-y)alkyl" (x and y each being an integer), refers to an alkyl group as defined above, containing from x to y carbon atoms. In case an alkyl group (C1-y) (or, in general, a Cx-y alkyl group) is used in combination with another substituent, the term means that said substituent is linked via an alkyl group (C1- y) or an (Cx y) alkyl group, respectively) to the rest of the molecule. In some cases this group is also referred to as (C1y)alkylene. For example, an alkyl group (C1-6) contains from one to six carbon atoms. Examples of (C1-6) alkyl groups are (C1-4) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl and isobutyl groups, as well as n-pentyl, and isopentyl. Methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl are preferred. Most preferred is methyl. For the substituent R1, preferred examples of (C2-6)alkyl are comprised of isopropyl, tert.-butyl and isobutyl; especially tert.-butyl.

[0026] Exemplos de grupos (C2-4) alquila que são mono-substituídos por ciano, ou (C1-3) alcoxi da forma que é usada para R1 são compreendidos por 1-metoxi-etil, e 1-ciano-1-metil-etil.[0026] Examples of (C2-4)alkyl groups that are mono-substituted by cyano, or (C1-3)alkoxy as used for R1 are comprised of 1-methoxy-ethyl, and 1-cyano-1- methyl ethyl.

[0027] O termo “alcoxi” significa um grupo da fórmula alquila -O- em que o termo alquila tem o significado anteriormente indicado. O termo “(Cx-y) alcoxi” (sendo x e y um inteiro) refere-se a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada que contém x até y átomos de carbono. Exemplos de grupos alcoxi são compreendidos pelos grupos (C1-4) alcoxi metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc.-butoxi. O preferido é compreendido por metoxi.[0027] The term "alkoxy" means a group of the formula alkyl -O- wherein the term alkyl has the previously indicated meaning. The term "(Cx-y)alkoxy" (where x and y are an integer) refers to a straight or branched chain alkyl group containing x through y carbon atoms. Examples of alkoxy groups are comprised of (1-4C)alkoxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy groups. Preferred is comprised of methoxy.

[0028] O termo "fluoroalquila” refere-se a um grupo alquila como definido anteriormente que contém de um a três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "(Cx-y) fluoroalquila" (sendo cada um de x e y compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalquila tal como definido anteriormente que contém de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1 3) fluoroalquila contém de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Um exemplo preferido é compreendido por trifluorometil. Exemplos de grupos (C2 3) fluoroalquila incluem 2-fluoroetil, 2,2 difluoroetil e 2,2,2 trifluoroetil (em particular 2-fluoroetil e 2,2,2 trifluoroetil). No caso específico de grupos fluoroalquila (C1-4), o grupo fluoroalquila contém de um a quatro átomos de carbono, em que de um a nove átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos de grupos (C1-4) fluoroalquila como utilizados para R1 incluem trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2- trifluoroetil e 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil; especialmente trifluorometil, e 2,2,2-trifluoro-1,1- dimetil-etil.[0028] The term "fluoroalkyl" refers to an alkyl group as defined above that contains from one to three carbon atoms in which one or more (and possibly all) of the hydrogen atoms have been replaced by fluorine. The term "( Cx-y)fluoroalkyl" (x and y being each comprised of an integer) refers to a fluoroalkyl group as defined above that contains from x to y carbon atoms. For example, a (C13) fluoroalkyl group contains from one to y three carbon atoms where from one to seven hydrogen atoms have been replaced by fluorine. A preferred example is comprised of trifluoromethyl. Examples of (C 2 3 ) fluoroalkyl groups include 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, and 2,2,2-trifluoroethyl (in particular 2-fluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl) In the specific case of fluoroalkyl groups (C1-4), the fluoroalkyl group contains from one to four carbon atoms, in which from one to nine hydrogen atoms have been replaced by fluorine. -ethyl; especially trifluoromethyl, and 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl.

[0029] O termo "fluoroalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi tal como definido anteriormente que contém de um a três átomos de carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "(Cx-y) fluoroalcoxi" (em que cada um x e Y é compreendido por um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalcoxi tal como definido anteriormente que contém os átomos de carbono x até y. Por exemplo, um grupo (C1 3) fluoroalcoxi contém de um a três átomos de carbono em que de um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos preferidos são compreendidos por trifluorometoxi, difluorometoxi e 2,2,2 trifluoroetoxi. Exemplos representativos de grupos fluoroalcoxi como utilizados para R1 incluem trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi; especialmente 2,2,2-trifluoroetoxi. Um exemplo adicional de grupos (C1-3) fluoroalcoxi tais como usados para R1 é compreendido por 3,3,3-trifluoropropoxi.[0029] The term "fluoroalkoxy" refers to an alkoxy group as defined above that contains from one to three carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine. The term "(Cx-y)fluoroalkoxy" (wherein x and Y are each comprised of an integer) refers to a fluoroalkoxy group as defined above which contains the carbon atoms x through y. For example, a (C1 3 ) fluoroalkoxy group contains from one to three carbon atoms in which from one to seven hydrogen atoms have been replaced by fluorine. Preferred examples are comprised of trifluoromethoxy, difluoromethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy. Representative examples of fluoroalkoxy groups as used for R1 include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy; especially 2,2,2-trifluoroethoxy. A further example of (C1-3) fluoroalkoxy groups such as used for R1 is comprised of 3,3,3-trifluoropropoxy.

[0030] O termo "cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico mono- ou bicíclico saturado que contém de três a oito átomos de carbono. O termo "(Cx-y) cicloalquila" (sendo cada um de x e y compreendido por um inteiro), refere-se a um grupo cicloalquila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C3-6) cicloalquila refere- se a um anel carbocíclico monocíclico saturado que contém de três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são compreendidos por ciclopropil, ciclobutil, ciclopentilo e ciclohexilo. De preferência é compreendido por ciclopropil.[0030] The term "cycloalkyl" refers to a saturated mono- or bicyclic carbocyclic ring containing from three to eight carbon atoms. The term "(Cx-y)cycloalkyl" (x and y each being comprised of an integer), refers to a cycloalkyl group as defined above which contains from x to y carbon atoms. For example, a (3-6C)cycloalkyl group refers to a saturated monocyclic carbocyclic ring containing from three to six carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups are comprised of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Preferably it comprises cyclopropyl.

[0031] O termo "(C3-6) cicloalquila, em que o cicloalquila pode conter opcionalmente um átomo de oxigênio de anel", refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico tal como definido anteriormente. Além disso, um átomo de carbono de anel do dito cicloalquila pode ser substituído por um átomo de oxigênio. Para o substituinte R1, exemplos de grupos para o mesmo são compreendidos especialmente por ciclopropil, ciclobutil e, além disso, oxetan-3-il. Os referidos grupos são não substituídos ou substituídos da forma que se encontra definida explicitamente.[0031] The term "(C3-6)cycloalkyl, wherein the cycloalkyl may optionally contain a ring oxygen atom", refers to a monocyclic cycloalkyl group as defined above. Furthermore, a ring carbon atom of said cycloalkyl may be replaced by an oxygen atom. For the substituent R1, examples of groups for the same are comprised especially of cyclopropyl, cyclobutyl and furthermore oxetan-3-yl. Said groups are either unsubstituted or substituted as explicitly defined.

[0032] O termo "(C3-6) cicloalquila-(C1-3) alquila" refere-se a um grupo (C3-6) cicloalquila tal como definido explicitamente, grupo esse que é ligado ao restante da molécula através de um grupo (C1-3) alquileno tal como definido anteriormente. Para o substituinte R1, a parte do grupo (C1-2) alquileno de (C3-6) cicloalquila-(C1-2) alquila é compreendida em particular por um grupo metileno.[0032] The term "(C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl" refers to a (C3-6)cycloalkyl group as explicitly defined, which group is attached to the remainder of the molecule through a group (C1-3)alkylene as defined above. For the substituent R1, the part of the (C1-2)alkylene group of (C3-6)cycloalkyl-(C1-2)alkyl is comprised in particular of a methylene group.

[0033] O termo "(C3-6) cicloalquila-oxi" refere-se a um grupo (C3-6) cicloalquila tal como explicitamente definido que é ligado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio.[0033] The term "(C3-6)cycloalkyl-oxy" refers to a (C3-6)cycloalkyl group as explicitly defined which is attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom.

[0034] O termo "(C3-6) cicloalquila-(C1-2) alquileno-oxi" refere-se a um grupo (C3-6) cicloalquila tal como definido explicitamente que é ligado ao restante da molécula através de um grupo -(CH2) 1-2-O-. Para o substituinte R1, parte do grupo -(C1-2) alquileno-oxi de (C3-6) cicloalquila-(C1-2) alquileno-oxi é compreendido em particular por um grupo -CH2-O-.[0034] The term "(C3-6)cycloalkyl-(C1-2)alkylene-oxy" refers to a (C3-6)cycloalkyl group as explicitly defined which is attached to the remainder of the molecule through a - group (CH2) 1-2-O-. For the R1 substituent, part of the -(C1-2)alkyleneoxy group of (3-6C)cycloalkyl-(1-2C)alkyleneoxy is comprised in particular by a -CH2-O- group.

[0035] O termo “(C1-3) alcoxi-(C2-3) alcoxi" refere-se a um grupo (C1-3) alcoxi tal como definido anteriormente neste contexto que é anexado ao restante da molécula através de um grupo (C2-3) alcoxi tal como definido anteriormente neste contexto. Um exemplo é compreendido por 2-metoxi-etoxi.[0035] The term "(C1-3)alkoxy-(C2-3)alkoxy" refers to a (C1-3)alkoxy group as defined hereinbefore which is attached to the remainder of the molecule through a group ( C2-3)alkoxy as defined above in this context An example is comprised of 2-methoxy-ethoxy.

[0036] O termo “(C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila“ significa um grupo (C1-3) alcoxi tal como definido anteriormente neste contexto que é anexado ao restante da molécula através de um grupo (C2-3) alquileno tal como definido anteriormente neste contexto. Um exemplo é compreendido por 2-metoxi-etil.[0036] The term "(C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl" means a (C1-3)alkoxy group as defined above in this context which is attached to the remainder of the molecule through a (C2-3) group ) alkylene as defined above in this context. An example is comprised of 2-methoxy-ethyl.

[0037] O termo "aril", usado isoladamente ou em combinação, significa fenil ou naftil, de preferência fenil. De forma assemelhada, um grupo arileno é compreendido por um grupo aril tal como definido anteriormente neste contexto que é dotado de dois pontos de ligação aos respectivos restos da molécula. Os grupos aril / arileno mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos tais como definidos explicitamente.[0037] The term "aryl", used alone or in combination, means phenyl or naphthyl, preferably phenyl. Similarly, an arylene group is comprised of an aryl group as defined above in this context which is provided with two points of attachment to the respective moieties of the molecule. The aforementioned aryl/arylene groups are unsubstituted or substituted as explicitly defined.

[0038] O termo "heteroarila", usado isoladamente ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5- até 10-elementos que contém de um até um máximo de quatro heteroátomos, cada um deles selecionado independentemente a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos desses grupos heteroarila são compreendidos por heteroarila de 5-elementos tais como furanil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil; heteroaril de 6 elementos tais como piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; e heteroaril biciclico tais como indolil, isoindolil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzotriazolil, benzoxadiazolil, benzotiadiazolil, quinolinil, isoquinolinil, naftiridinil, cinnolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, pirrolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirrolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, e imidazotiazolil. Exemplos de grupos heteroarils tais como usados para R1 são compreendidos especialmente por oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, e piridinil. Os grupos heteroarila mencionados anteriormente são não substituídos ou substituídos tais como definidos explicitamente.[0038] The term "heteroaryl", used alone or in combination, means a 5- to 10-element monocyclic or bicyclic aromatic ring containing one to a maximum of four heteroatoms, each independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Examples of such heteroaryl groups are comprised of 5-element heteroaryl such as furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl; 6-membered heteroaryl such as pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl; and bicyclic heteroaryl such as indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazol inyl, quinoxalinil, phthalazinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl , pyrazolopyrimidinyl, pyrrolopyrazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyridazinyl, and imidazothiazolyl. Examples of heteroaryl groups as used for R1 are comprised especially of oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl. The aforementioned heteroaryl groups are unsubstituted or substituted as explicitly defined.

[0039] No caso de dois substituintes formarem um anel aromático de 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou dois átomos de azoto cujo anel está fundido com um anel fenil / piridina, exemplos de tais anéis heteroarilo bicíclicos assim formados são compreendidos por pirrolo [2,3-b] piridinilo , Indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, benzoimidazolilo e quinolinilo. Os grupos acima mencionados não possuem outros substituintes na parte fenil / piridina do anel, enquanto que o anel aromático de 5 ou 6 elementos pode ser não substituído ou substituído tal como definido explicitamente.[0039] In case two substituents form a 5- or 6-membered aromatic ring optionally containing one or two nitrogen atoms whose ring is fused with a phenyl/pyridine ring, examples of such bicyclic heteroaryl rings thus formed are comprised by pyrrole [2 ,3-b]pyridinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, benzoimidazolyl and quinolinyl. The aforementioned groups have no other substituents on the phenyl/pyridine part of the ring, whereas the 5- or 6-membered aromatic ring can be unsubstituted or substituted as explicitly defined.

[0040] No caso de dois substituintes formarem um anel não aromático de 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos, cujo anel está fundido com um anel fenil / piridina, exemplos de tais anéis bicíclicos parcialmente aromáticos assim formados são compreendidos por 2,3-diidro-benzooxazolilo, 3,4-diidro-2H- benzo [1,4] oxazinilo, 2,3-diidro-1H-indolilo e 2,3-diidro- benzofuranilo. Um exemplo adicional é compreendido por cromanilo. Os grupos acima mencionados não são portadores de outros substituintes adicionais na parte fenil / piridina do anel, enquanto que o dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos pode ser não substituído ou substituído tal como definido explicitamente.[0040] In case two substituents form a non-aromatic ring of 5 or 6 members optionally containing one or two heteroatoms, which ring is fused with a phenyl/pyridine ring, examples of such partially aromatic bicyclic rings thus formed are comprised by 2, 3-dihydro-benzooxazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl and 2,3-dihydro-benzofuranyl. A further example is comprised of chromanyl. The aforementioned groups do not carry other additional substituents on the phenyl/pyridine part of the ring, whereas said 5- or 6-membered non-aromatic ring may be unsubstituted or substituted as explicitly defined.

[0041] Exemplos de grupos -NR11R12 tais como usados para R1 são hrupos amino especialmente di- substituídos em que um substituinte é compreendido por metil ou etil, e o outro é compreendido por (C1-3) alquila, (C2-3) fluoroalquila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquila mono- ou di-substituído por flúor, (C3-6) cicloalquila-(C1-3) alquila, (C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila. Exemplos são compreendidos por dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil-amino, (2-metoxietil) - metil-amino, (ciclopropilmetil) -metil-amino, e (2,2- difluoro-etil) -metil-amino. Exemplos de grupos -NR11R12 em que R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4- to- 6 elementos tal como usado para R1 são compreendidos especialmente pelos anéis de quatro e cinco elementos azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro-pirrolidinil, 3,3-difluoro- pirrolidinil.[0041] Examples of -NR11R12 groups as used for R1 are especially di-substituted amino groups in which one substituent is comprised of methyl or ethyl, and the other is comprised of (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl , (C3-6)cycloalkyl, (C3-6)cycloalkyl mono- or di-substituted by fluorine, (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl . Examples are comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl-methyl-amino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, (cyclopropylmethyl)-methyl-amino, and (2,2-difluoro-ethyl)-methyl -amino. Examples of -NR11R12 groups in which R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-to-6-element ring as used for R1 are comprised especially of the four- and five-member azetidinyl rings , 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, 3,3-difluoro-pyrrolidinyl.

[0042] Um exemplo de grupos -NR21R22 tais como usados para R2 é compreendido por dimetilamino. Um exemplo de grupos -NR21R22 em que R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, forma um anel de 4- até - 6 elementos tais como usados para R2 é compreendido por 3-fluoro-pirrolidinil. Outros exemplos são compreendidos por azetidinil e pirrolidinil.[0042] An example of -NR21R22 groups as used for R2 is comprised of dimethylamino. An example of -NR21R22 groups in which R21 and R22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to -6-membered ring such as used for R2 is comprised of 3-fluoro-pyrrolidinyl. Other examples are comprised of azetidinil and pyrrolidinil.

[0043] Outras concretizações da invenção são apresentadas mais adiante neste contexto:[0043] Other embodiments of the invention are presented below in this context:

[0044] 2) Uma segunda concretização refere-se aos compostos de acordo com a concretização 1), em que X representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; • R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C2-4) alquila mono-substituído por ciano, ou (C1-3) alcoxi (em particular metoxi) ; [em particular esse grupo é compreendido por 1-metoxi-etil, ou 1-ciano- 1-metil-etil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (Ci-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; > pentafluoro-sulfanil; > (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (Ci-3) alquila (em particular metil), (Ci-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (Ci-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor, ou tri- substituído por dois substituintes de flúor e um substituinte (Ci-3) alquila (em particular metil) ; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (Ci-2) alquileno, oxigênio ou (Ci-2) alquileno- oxi (que está anexado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio) ; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila- L1- é compreendido por ciclopropil, 3-fluoro- oxetan-3-il, 3-metoxi-oxetan-3-il, 3-metil- oxetan-3-il, 3,3-difluoro-ciclobutil, i- trifluorometil-ciclopropil, 2-trifluorometil- ciclopropil, i-metil-ciclopropil, i-ciano- ciclopropil, i-hidroxi-ciclopropil, i-ciano- ciclopropil, ou 3-hidroxi-oxetan-3-il; ou ele é compreendido por ciclopropil-metil; ou é compreendido por ciclopropil-oxi, oxetan-3-il- oxi, ciclobutil-oxi, ou 3,3-difluoro- ciclobutil-oxi; ou é compreendido por oxetan- 3-il-metoxi, (3-fluoro-oxetan-3-il) -metoxi, (3,3-difluoro-ciclobutil) -metoxi, (3-metil- oxetan-3-il) -metoxi, ou (3,3-difluoro-1- metil-ciclobutil) -metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos, opcionalmente independentemente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ou piridinil]; > -NR11R12, em que ■ R11 e R12 representam independentemente hidrogênio, (C1-3) alquila, (C2-3) fluoroalquila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquila mono- ou di-substituído por flúor, (C3-6) cicloalquila-(C1-3) alquila, (C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por dimetilamino, etil- metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil- amino, (2-metoxietil) -metil-amino, (ciclopropilmetil) -metil-amino, ou (2,2- difluoro-etil) -metil-amino]; ■ ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 até 6 elementos opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor; um grupo 2- oxo-pirrolidinil; ou um grupo morfolinil [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3- difluoro-azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro- pirrolidinil, 3,3-difluoro-pirrolidinil, ou 2- oxo-pirrolidinil]; e (R4) n representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, n representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), (C1-4) alcoxi (em particular metoxi), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C13) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular flúor), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um halogênio ou substituinte de metil]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina; em que o dito anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois hetero átomos selecionados independentemente a partir de oxigênio e nitrogênio; em que o dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos não fundidos independentemente é opcionalmente, além disso, mono-substituído por oxo; ou di-, tri-, ou tetra- substituído em que um substituinte é oxo e os remanescentes são compreendidos por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular esse anel não aromático de 5 ou 6 elementos fundidos ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 2-oxo-2,3- diidro-benzooxazol-6-il, 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il, 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il, 1,3,3- trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil- 2,3-diidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-5-il, ou 3,3-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5- il]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina,; em que o dito anel de 5 ou 6 elementos contém opcionalmente um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, em que o dito anel aromátido de 5- ou 6-elementos fundidos independentemente é ainda opcionalmente mono- ou di-substituído, em que os substituintes são compreendidos por selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular esse anel aromático de 5 ou 6 elementos fundido ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1- metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil- 1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H- indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6- il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6- il, 3-ciano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-isopropil-1-metil- 1H-indol-5-il, 3-ciclobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1- metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, quinoxalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol- 5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ou quinolin-7-il]; • ou R1 representa metil, ou halogênio (em particular flúor) ; e (R4) n representa um substituinte selecionado a partir de (C1-3) fluoroalcoxi (em particular 2,2,2- trifluoroetoxi) que é anexado ao anel de fenil / piridinil na posição ortho ou meta-ao ponto de anexação do grupo-CH2-CO-NH-; Y representa um átomo de carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; e R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; (C1-3) alcoxi-(C2-3) alcoxi (em particular 2-metoxi-etoxi) ; halogênio; ciano; ou -NR21R22, em que R21 e R22 independentemente representam hidrogênio, ou (C1-3) alquila (em particular dimetilamino), ou R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 até 6 elementos opcionalmente mono- ou di- substituído por flúor, ou um grupo morfolinil (em particular 3-fluoro-pirrolidinil) ; e (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio; de preferência (R5) m está ausente].[0044] 2) A second embodiment relates to the compounds according to embodiment 1), wherein X represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; • R1 represents >(2-6C) alkyl [in particular isopropyl, tert-butyl, or isobutyl]; > (2-4C)alkyl monosubstituted by cyano, or (1-3C)alkoxy (in particular methoxy); [in particular this group is comprised of 1-methoxy-ethyl, or 1-cyano-1-methyl-ethyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; > pentafluorosulfanyl; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C 3-6 ) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C 1-3 ) alkyl (in particular methyl), (C 1-3 ) alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluoro, or tri-substituted by two fluoro substituents and one (C 1-3 ) alkyl (in particular methyl) substituent; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (Ci-2) alkylene, oxygen or (Ci-2) alkylene-oxy (which is attached to the rest of the molecule through the oxygen atom); [in particular that (C3-6)cycloalkyl-L1- group is comprised of cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, i-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, i-methyl-cyclopropyl, i-cyano-cyclopropyl, i-hydroxy-cyclopropyl, i-cyano-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan- 3-yl; or it is comprised of cyclopropyl-methyl; or is comprised of cyclopropyl-oxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyl-oxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy; or is comprised of oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, (3-methyl-oxetan-3-yl)- methoxy, or (3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy]; > 5- or 6-membered heteroaryl, optionally independently mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, or pyridinyl]; > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl mono- or di-substituted by fluorine, (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl [in particular that -NR11R12 group is comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl-methyl -amino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, (cyclopropylmethyl)-methyl-amino, or (2,2-difluoro-ethyl)-methyl-amino]; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 4 to 6 elements optionally mono- or di-substituted by fluorine; a 2-oxo-pyrrolidinyl group; or a morpholinyl group [in particular that -NR11R12 group is comprised of azetidinyl, 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, 3,3-difluoro-pyrrolidinyl, or 2-oxo -pyrrolidinyl]; and (R4) n represents one or two optional substituents (i.e., n represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), (C1-4) alkoxy ( in particular methoxy), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C13) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluorine), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e. n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent]; • or R1 together with (R4) n forms a non-aromatic 5- or 6-membered ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two hetero atoms independently selected from oxygen and nitrogen; wherein said independently non-fused 5- or 6-membered non-aromatic ring is optionally further mono-substituted by oxo; or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainders are comprised of (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular this non-aromatic 5- or 6-membered ring fused to the phenyl/pyridine ring forms, together with the phenyl/pyridine ring, a group selected from 2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazole-6 -yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin -7-yl, 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 1 ,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, 2,2-dimethyl-2 ,3-dihydro-benzofuran-5-yl, or 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl]; • or R1 together with (R4) n forms an aromatic ring of 5 or 6 members which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, wherein said independently fused 5- or 6-membered aromatic ring is further optionally mono- or di-substituted, wherein said substituents are comprised of independently selected from (C1-3) alkyl (in particular methyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular this 5- or 6-membered aromatic ring fused to the phenyl/pyridine ring forms, together with the phenyl/pyridine ring, a group selected from 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5 -yl, 1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1-methyl-1H-indazol-5 -yl, 1-methyl-1H-indazol-6-yl, 1-ethyl-1H-indazol-5-yl, 1-ethyl-1H-indazol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indazol-5 -yl, 1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol -6-yl, 3-cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl, 3-isopropyl-1-methyl-1H-indol-5-yl, 3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5 -yl, 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-indol-5-yl, quinoxalin-6-yl, 2-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl, 1 -methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, or quinolin-7-yl]; • or R1 represents methyl, or halogen (in particular fluorine); and (R4) n represents a substituent selected from (C1-3) fluoroalkoxy (in particular 2,2,2-trifluoroethoxy) that is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ortho or meta-position to the point of attachment of the group -CH2-CO-NH-; Y represents a ring carbon atom or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); (1-3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy (in particular 2-methoxy-ethoxy); halogen; cyan; or -NR21R22, in which R21 and R22 independently represent hydrogen, or (C1-3) alkyl (in particular dimethylamino), or R21 and R22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring from 4 to 6 elements optionally mono- or di-substituted by fluorine, or a morpholinyl group (in particular 3-fluoro-pyrrolidinyl); and (R5) m represents one or two optional substituents (i.e. m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent; preferably (R5) m is absent].

[0045] 3) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 2), em que X representa um átomo de carbono de anel.[0045] 3) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) or 2), wherein X represents a ring carbon atom.

[0046] 4) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 2), em que X representa um átomo de nitrogênio de anel.[0046] 4) Another embodiment relates to compounds according to either one of embodiments 1) or 2), wherein X represents a ring nitrogen atom.

[0047] 5) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C2-4) alquila mono-substituído por ciano, ou (C1-3) alcoxi (em particular metoxi) ; [em particular esse grupo é compreendido por 1-metoxi-etil, ou 1-ciano- 1-metil-etil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; > pentafluoro-sulfanil; > (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor, ou tri- substituído por dois substituintes flúor e um substituinte (C1-3) alquila (em particular metil) ; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, oxigênio, ou (C1-2) alquileno- oxi (which is attached to the rest of the molecule através do áromo de oxigênio) ; ■ em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila- L1- is ciclopropil, 3-fluoro-oxetan-3-il, 3- metoxi-oxetan-3-il, 3-metil-oxetan-3-il, 3,3- difluoro-ciclobutil, 1-trifluorometil- ciclopropil, 2-trifluorometil-ciclopropil, 1- metil-ciclopropil, 1-hidroxi-ciclopropil, 1- ciano-ciclopropil, ou 3-hidroxi-oxetan-3-il; ou it is ciclopropil-metil; ou it is ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclobutil- oxi, ou 3,3-difluoro-ciclobutil-oxi; ou it is oxetan-3-il-metoxi, (3-fluoro-oxetan-3-il) - metoxi, (3,3-difluoro-ciclobutil) -metoxi, (3- metil-oxetan-3-il) -metoxi, ou (3,3-difluoro- 1-metil-ciclobutil) -metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos selecionado a partir de oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, e piridinil; em que o dito heteroarila independentemente é opcionalmente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; ou > -NR11R12, em que ■ R11 e R12 independentemente representam hidrogênio, (C1-3) alquila, (C2-3) fluoroalquila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquila mono- ou di-substituído por flúor, (C3-6) cicloalquila-(C1-3) alquila, (C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por dimetilamino, etil- metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil- amino, (2-metoxietil) -metil-amino, (ciclopropilmetil) -metil-amino, ou (2,2- difluoro-etil) -metil-amino]; ■ ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de azetidinl ou um pirrolidinol, os dois independentemente opcionalmente mono-ou di-substituídos por flúor; ou um grupo de 2- oxo-pirrolidinil; [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por azetidinil, 3- fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro-pirrolidinil, 3,3- difluoro-pirrolidinil, ou 2-oxo-pirrolidinil]; e (R4) n representa um substituinte opcional (ou seja, n representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), (C1-4) alcoxi (em particular metoxi), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular fluoro), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um halogênio ou substituinte de metil]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar um sistema de anel bicíclico; em que o dito sistema de anel bicíclico é selecionado a partir de 2,3-diidro-benzooxazolil, 3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazinil, 2,3-diidro-1H-indolil, e 2,3-diidro- benzofuranil; em que parte do dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos do dito sistema de anel bicíclico independentemente é ainda opcionalmente mono-substituído por oxo; ou di-, tri-, ou tetra-substituído em que um substituinte é oxo e os restantes são compreendidos por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular esses sistema de anel bicíclico é compreendido por um grupo selecionado a partir de 2-oxo-2,3-diidro- benzooxazol-6-il, 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 3-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il, 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il, 1,3,3- trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il, ou 2,2-dimetil- 2,3-diidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-diidro- benzofuran-5-il, ou 3,3-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5- il]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar um sistema de anel aromático bicíclico selecionado a partir de pirrolo [2,3-b] piridinil, indolil, indazolil, quinoxalinil, benzoimidazolil, e quinolinil (em particular indolil ou indazolil) ; em que parte do dito anel aromático de 5- ou 6-elementos fundido do dito sistema de anel bicíclico aromático independentemente é ainda opcionalmente mono- ou di- substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular essa parte aromática do dito sistema de anel bicíclico aromático é compreendido por um grupo selecionado a partir de 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1,3- dimetil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H- indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol- 6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5- il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-ciano-1-metil-1H-indol-5- il, 3-isopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciclobutil-1- metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol- 5-il, quinoxalin-6-il, 2-metil-1H-benzo imidazol-6-il, 1-metil-1H-benzo imidazol-5-il, 1-metil-1H-benzo imidazol-6-il, ou quinolin-7-il]; • ou R1 representa metil, ou halogênio (em particular flúor) ; e (R4) n representa um substituinte selecionado a partir de (C1-3) fluoroalcoxi (em particular 2,2,2- trifluoroetoxi) que é anexado ao anel de fenil / piridinil na posição ortho ou meta-ao ponto de anexação do grupo -CH2-CO-NH-.[0047] 5) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R 1 represents > (2-6C) alkyl [in particular isopropyl, tert.-butyl, or isobutyl]; > (2-4C)alkyl monosubstituted by cyano, or (1-3C)alkoxy (in particular methoxy); [in particular this group is comprised of 1-methoxy-ethyl, or 1-cyano-1-methyl-ethyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; > pentafluorosulfanyl; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine, or tri-substituted by two fluoro substituents and one (C1-3) alkyl (in particular methyl) substituent; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy (which is attached to the rest of the molecule through the oxygen atom); ■ in particular that group (C3-6) cycloalkyl-L1- is cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3,3 - difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan-3-yl; or it is cyclopropyl-methyl; or it is cyclopropyloxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyloxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy; or it is oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, (3-methyl-oxetan-3-yl)-methoxy , or (3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy]; > 5- or 6-element heteroaryl selected from oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl; wherein said heteroaryl independently is optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); or > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl mono- or di-fluorine substituted , (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl [in particular that -NR11R12 group is comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl- methylamino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, (cyclopropylmethyl)-methyl-amino, or (2,2-difluoro-ethyl)-methyl-amino]; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidinl ring or a pyrrolidinol, both independently optionally mono- or di-substituted by fluorine; or a 2-oxo-pyrrolidinyl group; [in particular that -NR11R12 group is comprised of azetidinyl, 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, 3,3-difluoro-pyrrolidinyl, or 2-oxo-pyrrolidinyl]; and (R4) n represents an optional substituent (i.e., n represents the integer 0, or 1) selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), (C1-4) alkoxy (in particular methoxy), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluoro), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e., n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent]; • or R1 together with (R4)n forms a 5- or 6-membered non-aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring to form a bicyclic ring system; wherein said bicyclic ring system is selected from 2,3-dihydro-benzooxazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, and 2, 3-dihydrobenzofuranyl; wherein part of said 5- or 6-membered non-aromatic ring of said independently bicyclic ring system is optionally further mono-substituted by oxo; or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainder are comprised of (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular these bicyclic ring systems are comprised of a group selected from 2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4 ] oxazin-7-yl, 4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazole -6-yl, 3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole -5-yl, or 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, or 3,3-dimethyl-2 ,3-dihydro-benzofuran-5-yl]; • or R1 together with (R4) n forms a 5- or 6-membered aromatic ring that is fused to the phenyl / pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from pyrrolo [2,3-b] pyridinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, benzoimidazolyl, and quinolinyl (in particular indolyl or indazolyl); wherein part of said fused 5- or 6-membered aromatic ring of said independently further aromatic bicyclic ring system is optionally further mono- or di-substituted wherein the substituents are independently selected from (C 1-3 ) alkyl (in (in particular methyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular that aromatic part of said aromatic bicyclic ring system is comprised of a group selected from from 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1H-indol-5- yl, 1H-indol-6-yl, 1-methyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indazol-6-yl, 1-ethyl-1H-indazol-5-yl, 1-ethyl- 1H-indazol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-6-yl, 1,3- dimethyl-1H-indol-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol-6-yl, 3-cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl, 3-isopropyl-1-methyl-1H- indol-5-yl, 3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-indol-5-yl, quinoxalin-6-yl, 2-methyl-1H- benzoimidazol-6-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, or quinolin-7-yl]; • or R1 represents methyl, or halogen (in particular fluorine); and (R4) n represents a substituent selected from (C1-3) fluoroalkoxy (in particular 2,2,2-trifluoroethoxy) that is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ortho or meta-position to the point of attachment of the group -CH2-CO-NH-.

[0048] 6) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C2-4) alquila mono-substituído por ciano, ou (C1-3) alcoxi (em particular metoxi) ; [em particular esse grupo é compreendido por 1-metoxi-etil, ou 1-ciano- 1-metil-etil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; > pentafluoro-sulfanil; > (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor, ou tri- substituído por dois substituintes flúor e um substituinte de (C1-3) alquila (em particular metil) ; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, oxigênio, ou (C1-2) alquileno- oxi (que é anexado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila- L1- é compreendido por ciclopropil, 3-fluoro- oxetan-3-il, 3-metoxi-oxetan-3-il, 3-metil- oxetan-3-il, 3,3-difluoro-ciclobutil, 1- trifluorometil-ciclopropil, 2-trifluorometil- ciclopropil, 1-metil-ciclopropil, 1-hidroxi- ciclopropil, 1-ciano-ciclopropil, ou 3- hidroxi-oxetan-3-il; ou é compreendido por ciclopropil-metil; ou é compreendido por ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclobutil- oxi, ou 3,3-difluoro-ciclobutil-oxi; ou é compreendido por oxetan-3-il-metoxi, (3- fluoro-oxetan-3-il) -metoxi, (3,3-difluoro- ciclobutil) -metoxi, (3-metil-oxetan-3-il) - metoxi, ou (3,3-difluoro-1-metil-ciclobutil) - metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos selecionado a partir de oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, e piridinil; em que o dito heteroarila independentemente é opcionalmente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; ou > -NR11R12, em que ■ R11 e R12 independentemente representa (C1-3) alquila, (C2-3) fluoroalquila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquila mono- ou di- substituído por flúor, (C3-6) cicloalquila- (C1-3) alquila, (C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil-amino, (2- metoxietil) -metil-amino, (ciclopropilmetil) - metil-amino, ou (2,2-difluoro-etil) -metil- amino]; ■ ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de azetidinil ou pirrolidinil, os dois independentemente opcionalmente mono- ou di- substituído por flúor; [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro-pirrolidinil, ou 3,3- difluoro-pirrolidinil]; e (R4) n representa um substituinte opcional (ou seja, n representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), (C1-4) alcoxi (em particular metoxi), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular fluoro), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil].[0048] 6) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R 1 represents > (C 2-6 ) alkyl [in particular isopropyl, tert.-butyl, or isobutyl]; > (2-4C)alkyl monosubstituted by cyano, or (1-3C)alkoxy (in particular methoxy); [in particular this group is comprised of 1-methoxy-ethyl, or 1-cyano-1-methyl-ethyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; > pentafluorosulfanyl; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluoro, or tri-substituted by two fluoro substituents and one (C 1-3 ) alkyl (in particular methyl) substituent; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy (which is attached to the rest of the molecule through the oxygen atom; [in particular this group (C3- 6) cycloalkyl-L1- is comprised of cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3,3-difluoro-cyclobutyl, 1 - trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan-3-yl; or is comprised of cyclopropyl-methyl; or is comprised of cyclopropyloxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyloxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyloxy; or is comprised of oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3- yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, (3-methyl-oxetan-3-yl)-methoxy, or (3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy]; > 5- or 6-membered heteroaryl selected from oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl, wherein said heteroaryl independently is optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); or > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl mono- or di- fluorine substituted, ( C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl [in particular that -NR11R12 group is comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl-methyl- amino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, (cyclopropylmethyl)-methyl-amino, or (2,2-difluoro-ethyl)-methyl-amino]; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidinyl or pyrrolidinyl ring, both independently optionally mono- or di-substituted by fluorine; [in particular that -NR11R12 group is comprised of azetidinyl, 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, or 3,3-difluoro-pyrrolidinyl]; and (R4) n represents an optional substituent (i.e., n represents the integer 0, or 1) selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), (C1-4) alkoxy (in particular methoxy), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluoro), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e., n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent].

[0049] 7) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) to 4), em que R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; > (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor, ou tri- substituído por dois substituintes flúor e um substituinte (C1-3) alquila (em particular metil) ; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, oxigênio, ou (C1-2) alquileno- oxi (que é anexado ao restante da molécula através do áromo de oxigênio) ; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila- L1- é compreendido por ciclopropil, 3-fluoro- oxetan-3-il, 3-metoxi-oxetan-3-il, 3-metil- oxetan-3-il, 3,3-difluoro-ciclobutil, 1- trifluorometil-ciclopropil, 2-trifluorometil- ciclopropil, 1-metil-ciclopropil, 1-hidroxi- ciclopropil, 1-ciano-ciclopropil, ou 3- hidroxi-oxetan-3-il; ou é compreendido por ciclopropil-metil; ou é compreendido por ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclobutil- oxi, ou 3,3-difluoro-ciclobutil-oxi; ou it is oxetan-3-il-metoxi, (3-fluoro-oxetan-3-il) - metoxi, (3,3-difluoro-ciclobutil) -metoxi, (3- metil-oxetan-3-il) -metoxi, ou (3,3-difluoro- 1-metil-ciclobutil) -metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos selecionados a partir de oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, e piridinil (em particular oxadiazolil, piridinil) ; em que o dito heteroarila independentemente é opcionalmente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; ou > -NR11R12, em que ■ R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de azetidinil ou de pirrolidinil, os dois independentemente opcionalmente mono- ou di-substituídos por flúor; [em particular azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro- azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro- pirrolidinil, ou 3,3-difluoro-pirrolidinil]; e (R4) n representa um substituinte opcional (ou seja, n representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), (C1-4) alcoxi (em particular metoxi), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular flúor), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil].[0049] 7) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R 1 represents > (C 2-6 ) alkyl [in particular isopropyl, tert.-butyl, or isobutyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine, or tri-substituted by two fluoro substituents and one (C1-3) alkyl (in particular methyl) substituent; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy (which is attached to the rest of the molecule through the oxygen atom); [in particular that (C3-6)cycloalkyl-L1- group is comprised of cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan-3-yl; or is comprised of cyclopropyl-methyl; or is comprised of cyclopropyloxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyloxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy; or it is oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, (3-methyl-oxetan-3-yl)-methoxy , or (3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy]; > 5- or 6-element heteroaryl selected from oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl (in particular oxadiazolyl, pyridinyl); wherein said heteroaryl independently is optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); or > -NR11R12, where ■ R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidinyl or a pyrrolidinyl ring, both independently optionally mono- or di-substituted by fluorine; [in particular azetidinyl, 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, or 3,3-difluoro-pyrrolidinyl]; and (R4) n represents an optional substituent (i.e., n represents the integer 0, or 1) selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), (C1-4) alkoxy (in particular methoxy), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluorine), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e., n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent].

[0050] 8) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; y (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; y (C1-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; y (C3-6) cicloalquila em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é unsubstitutede, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor; [em particular ciclopropil, 3-fluoro-oxetan-3-il, 3-metoxi- oxetan-3-il, 3-metil-oxetan-3-il, 3,3- difluoro-ciclobutil, 1-trifluorometil- ciclopropil, 2-trifluorometil-ciclopropil, 1- metil-ciclopropil, 1-hidroxi-ciclopropil, 1- ciano-ciclopropil, ou 3-hidroxi-oxetan-3-il]; > (C3-6) cicloalquila-(Ci-2) alquileno- [em particular ciclopropil-metil]; > (C3-6) cicloalquila-oxi- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila is não substituído, ou mono- ou di-substituído por flúor; [em particular ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclobutil-oxi, ou 3,3-difluoro-ciclobutil- oxi]; > (C3-6) cicloalquila-(C1-2) alquileno-oxi- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, ou (C1-3) alquila (em particular metil), ou di-substituído por flúor; [em particular oxetan-3-il-metoxi, (3- fluoro-oxetan-3-il) -metoxi, (3,3-difluoro- ciclobutil) -metoxi, ou (3-metil-oxetan-3-il) -metoxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos selecionados a partir de oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, e piridinil (em particular oxadiazolil, piridinil) ; em que o dito heteroarila independentemente é opcionalmente mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil) ; ou > -NR11R12, em que ■ R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de pirrolidinil opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor [em particular pirrolidinil, 3-fluoro-pirrolidinil, 3,3- difluoro-pirrolidinil]; e (R4) n representa um substituinte opcional (i.e. n representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), (C1-4) alcoxi (em particular metoxi), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular flúor), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil].[0050] 8) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R 1 represents > (C 2-6 ) alkyl [in particular isopropyl, tert.-butyl, or isobutyl]; y is (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; y (C1-3) fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; y (C3-6) cycloalkyl wherein ■ said (C3-6) cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or ( C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine; [in particular cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2 -trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan-3-yl]; >(C3-6)cycloalkyl-(C1-2)alkylene-[in particular cyclopropylmethyl]; > (C3-6)cycloalkyl-oxy- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono- or di-substituted by fluorine; [in particular cyclopropyloxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyloxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyloxy]; > (C3-6)cycloalkyl-(C1-2)alkylene-oxy- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, or (C1-3) alkyl (in particular methyl), or di-substituted by fluorine; [in particular oxetan-3-yl-methoxy, (3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy, (3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy, or (3-methyl-oxetan-3-yl)- methoxy]; > 5- or 6-element heteroaryl selected from oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl (in particular oxadiazolyl, pyridinyl); wherein said heteroaryl independently is optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); or > -NR11R12, where ■ R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidinyl ring optionally mono- or di-substituted by fluorine [in particular pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, 3,3-difluoro-pyrrolidinyl]; and (R4) n represents an optional substituent (i.e. n represents the integer 0, or 1) selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), (C1-4) alkoxy (in particular methoxy), (C1 -3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluorine), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e., n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent].

[0051] 9) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil, de preferência terc.-butil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil; de preferência 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular 2,2,2- trifluoroetoxi]; > (C3-6) cicloalquila em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é mono-substituído por flúor ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor; [em particular 3-fluoro-oxetan-3-il, 3,3- difluoro-ciclobutil, 1-trifluorometil- ciclopropil, ou 2-trifluorometil-ciclopropil,; especialmente 3-fluoro-oxetan-3-il, 3,3- difluoro-ciclobutil, ou 1-trifluorometil- ciclopropil; de preferência 1-trifluorometil- ciclopropil]; ou > (C3-6) cicloalquila-oxi- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou di- substituído por flúor; [em particular ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclobutil- oxi, ou 3,3-difluoro-ciclobutil-oxi, especialmente 3,3-difluoro-ciclobutil-oxi]; e (R4) n representa um substituinte opcional (ou seja, n representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir de (C1-4) alquila (em particular metil), ou halogênio (em particular fluoro) [especialmente (R4) n está ausente (i.e. n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil].[0051] 9) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R1 represents > (C2-6) alkyl [in particular isopropyl, tert.-butyl, or isobutyl, of tert-butyl preference]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl; preferably 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular 2,2,2-trifluoroethoxy]; > (C3-6) cycloalkyl wherein ■ said (C3-6) cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is mono-substituted by fluorine or (C1-3)fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine; [in particular 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, or 2-trifluoromethyl-cyclopropyl; especially 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3,3-difluoro-cyclobutyl, or 1-trifluoromethyl-cyclopropyl; preferably 1-trifluoromethylcyclopropyl]; or > (C3-6)cycloalkyl-oxy- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or di-substituted by fluorine; [in particular cyclopropyloxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyloxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy, especially 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy]; and (R4) n represents an optional substituent (i.e. n represents the integer 0, or 1) selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl), or halogen (in particular fluoro) [especially (R4) n is absent (i.e. n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent].

[0052] 10) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que • R1 em conjunto com (R4) n forma um anel não aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar um sistema de anel bicíclico; em que o dito sistema de anel bicíclico é selecionado a partir de 2,3-diidro-benzooxazolil, 3,4-diidro-2H-benzo [1,4] oxazinil, 2,3-diidro-1H-indolil, e 2,3-diidro- benzofuranil; em que a parte do dito anel não aromático de 5 ou 6 elementos do dito sistema de anel bicíclico independentemente é opcionalmente ainda mono-substituído por oxo; ou di-, tri-, ou tetra-substituído em que um substituinte é oxo e os restantes são (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular esse sistema de anel bicíclico é compreendido por um grupo selecionado a partir de 2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il, 3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 4-metil-3-oxo-3,4- diidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-il, 3-metil-2-oxo-2,3- diidro-benzooxazol-6-il, 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol- 5-il, 2,2-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-6-il, 2,2- dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5-il, ou 3,3-dimetil-2,3- diidro-benzofuran-5-il]; • ou (notavelmente) R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar a um sistema de anel aromático bicíclico selecionado a partir de pirrolo [2,3-b] piridinil, indolil, indazolil, quinoxalinil, benzoimidazolil, e quinolinil; em que a dita parte de anel aromático de 5- ou 6-elementos fundido do dito sistema de anel bicíclico aromático independentemente é ainda opcionalmente mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [especialmente esse sistema de anel bicíclico aromático é compreendido por indolil ou indazolil, os dois mono-substituídos por metil; em particular esse sistema de anel bicíclico aromático é compreendido por um grupo selecionado a partir de 1- metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6- il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1- etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3- dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil- 1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil- 1H-indol-6-il, 3-ciano-1-metil-1H-indol-5-il, 3- isopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciclobutil-1-metil- 1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, quinoxalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil- 1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ou quinolin-7-il].[0052] 10) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein • R1 together with (R4) n forms a non-aromatic ring of 5 or 6 elements which is fused to the phenyl/pyridine ring to form a bicyclic ring system; wherein said bicyclic ring system is selected from 2,3-dihydro-benzooxazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, and 2, 3-dihydrobenzofuranyl; wherein the part of said 5- or 6-membered non-aromatic ring of said independently bicyclic ring system is optionally further mono-substituted by oxo; or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainder are (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular this bicyclic ring system is comprised of a group selected from 2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4 ] oxazin-7-yl, 4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazole -6-yl, 3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole - 5-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, or 3,3-dimethyl-2, 3-dihydro-benzofuran-5-yl]; • or (notably) R1 together with (R4)n forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from pyrrole [2,3- b] pyridinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, benzoimidazolyl, and quinolinyl; wherein said fused 5- or 6-membered aromatic ring portion of said independently further optionally mono- or di-substituted aromatic bicyclic ring system, wherein the substituents are independently selected from (C 1-3 ) alkyl (in particular methyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [especially this aromatic bicyclic ring system is comprised of indolyl or indazolyl, the two mono -substituted by methyl; in particular such an aromatic bicyclic ring system is comprised of a group selected from 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3 -b] pyridin-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1-methyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indazol-6-yl, 1 - ethyl-1H-indazol-5-yl, 1-ethyl-1H-indazol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-5-yl, 1 -methyl-1H-indol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol-6-yl, 3-cyano-1-methyl-1H-indole -5-yl, 3-isopropyl-1-methyl-1H-indol-5-yl, 3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-indol-5 -yl, quinoxalin-6-yl, 2-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, or quinolin-7- il].

[0053] 11) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que R1 representa metil, ou halogênio (em particular flúor) ; e (R4) n representa um substituinte selecionado a partir de (C1-3) fluoroalcoxi (em particular 2,2,2-trifluoroetoxi) que é anexado ao anel de fenil / piridinil na posição ortho ou meta-ao ponto de anexação do grupo -CH2-CO-NH-.[0053] 11) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein R 1 represents methyl, or halogen (in particular fluorine); and (R4) n represents a substituent selected from (C1-3) fluoroalkoxy (in particular 2,2,2-trifluoroethoxy) that is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ortho or meta-position to the point of attachment of the group -CH2-CO-NH-.

[0054] 12) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), em que o fragmento representa 4 -ciclopropil -fenil, 4 -isopropil -fenil, 4 - dimetilamino -fenil, 4 - trifluorometil -fenil, 4 - terc. -butil -fenil, 4 - isobutil -fenil, 4 -(1 -metoxi -etil) -fenil, 4 -(1 -metil -ciclopropil) -fenil, 4 -(ciclopropil -metil) -fenil, 4 -(1 -hidroxi -ciclopropil) -fenil, 4 - (ciclopropil -oxi) -fenil, 4 -(azetidin -1 -il) -fenil, 4 - (oxetan -3 -il -oxi) -fenil, 4 -(3 -hidroxi -oxetan -3 -il) -fenil, 4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -il) -fenil, 4 - (ciclobutil -oxi) -fenil, 4 -(3 -metil -oxetan -3 -il) - fenil, 4 -([1,2,4]oxadiazol -3 -il) -fenil, 4 -(5 -metil - [1,2,4]oxadiazol -3 -il) -fenil, 4 -(3 -fluoro -azetidin -1 -il) -fenil, 4 -(1 -ciano -ciclopropil) -fenil, 4 -(1 - ciano -1 -metil -etil) -fenil, 4 -(dietilamino) -fenil, 4 - (pentafluoro -sulfanil) -fenil, 4 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil, 3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil, 3 - fluoro -4 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil, 4 -((2 - metoxietil) -metil -amino) -fenil, 4 -(3,3 -difluoro - ciclobutil) -fenil, 4 -(3 -metoxi -oxetan -3 -il) -fenil, 4 -(oxetan -3 -il -metoxi) -fenil, 4 -(pirazin -2 -il) - fenil, 4 -(3 -metil -pirazin -2 -il) -fenil, 4 -(pirimidin -4 -il) -fenil, 4 -(5 -metil -pirimidin -4 -il) -fenil, 4 - (pirimidin -2 -il) -fenil, 4 -(pirimidin -5 -il) -fenil, 4 -(piridin -4 -il) -fenil, 4 -(piridin -3 -il) -fenil, 4 - (piridin -2 -il) -fenil, 4 -(3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil, 4 -(3,3 -difluoro -azetidin -1 -il) -fenil, 4 -(2 - oxo -pirrolidin -1 -il) -fenil, 4 -(2 -trifluorometil - ciclopropil) -fenil, 4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) - fenil, 4 -((3 -fluoro -oxetan -3 -il) -metoxi) -fenil, 4 - (3,3 -difluoro -ciclobutil -oxi) -fenil, 4 -(2,2,2 - trifluoro -1,1 -dimetil -etil) -fenil, 4 -((3,3 -difluoro - ciclobutil) -metoxi) -fenil, 4 -((3,3 -difluoro -1 -metil - ciclobutil) -metoxi) -fenil; 2 -ciclopropil -piridin -5 - il, 2 -dimetilamino -piridin -5 -il, 2 -isopropil -piridin -5 -il, 2 -(etil -metil -amino) -piridin -5 -il, 2 -(3 - fluoro -azetidin -1 -il) -piridin -5 -il, 2 -(pirrolidin -1 -il) -piridin -5 -il, 2 -(ciclopropil -metil -amino) - piridin -5 -il, 2 -(3 -fluoro -oxetan -3 -il) -piridin -5 - il, 2 -(dietilamino) -piridin -5 -il, 2 -((2,2 -difluoro - etil) -metil -amino) -piridin -5 -il, 2 -((2 -metoxietil) - metil -amino) -piridin -5 -il, 2 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) - piridin -5 -il, 3 -fluoro -2 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) - piridin -5 -il, 3 -fluoro -2 -(pirrolidin -1 -il) -piridin -5 -il, 2 -(3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -5 -il, 2 -((ciclopropilmetil) -metil -amino) -piridin -5 -il, 2 - (3,3 -difluoro -azetidin -1 -il) -piridin -5 -il, 2 -(3 - metoxi -oxetan -3 -il) -piridin -5 -il, 2 -(3,3 -difluoro - pirrolidin -1 -il) -piridin -5 -il; 2 -oxo -2,3 -diidro - benzooxazol -6 -il, 3 -oxo -3,4 -diidro -2H -benzo [1,4] oxazin -7 -il, 4 -metil -3 -oxo -3,4 -diidro -2H -benzo [1,4] oxazin -7 -il, 3 -metil -2 -oxo -2,3 -diidro - benzooxazol -6 -il, 3,3 -dimetil -2 -oxo -2,3 -diidro -1H - indol -5 -il, 1,3,3 -trimetil -2 -oxo -2,3 -diidro -1H - indol -5 -il, 2,2 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -6 -il, 2,2 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -5 -il, 3,3 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -5 -il; 1 -metil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il, 1,3 -dimetil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il, 1H -indol -5 -il, 1H -indol -6 -il, 1 -metil -1H - indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indazol -6 -il, 1 -etil -1H - indazol -5 -il, 1 -etil -1H -indazol -6 -il, 1,3 -dimetil - 1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil - 1H -indol -6 -il, 1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il, 1,3 - dimetil -1H -indol -6 -il, 3 -ciano -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 - ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -3 - trifluorometil -1H -indol -5 -il, quinoxalin -6 -il, 2 - metil -1H -benzoimidazol -6 -il, 1 -metil -1H - benzoimidazol -5 -il, 1 -metil -1H -benzoimidazol -6 -il, quinolin -7 -il; 4 -metil -3 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) - fenil; ou 4 -fluoro -2 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil.[0054] 12) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), wherein the fragment represents 4-cyclopropyl-phenyl, 4-isopropyl-phenyl, 4-dimethylamino-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 4-tert. -butyl-phenyl, 4-isobutyl-phenyl, 4-(1-methoxy-ethyl)-phenyl, 4-(1-methyl-cyclopropyl)-phenyl, 4-(cyclopropyl-methyl)-phenyl, 4-(1- hydroxy-cyclopropyl)-phenyl, 4-(cyclopropyl-oxy)-phenyl, 4-(azetidin-1-yl)-phenyl, 4-(oxetan-3-yl-oxy)-phenyl, 4-(3-hydroxy-) oxetan-3-yl)-phenyl, 4-(3-fluoro-oxetan-3-yl)-phenyl, 4-(cyclobutyl-oxy)-phenyl, 4-(3-methyl-oxetan-3-yl)-phenyl , 4-([1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl, 4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl, 4-(3-fluoro- azetidin-1-yl)-phenyl, 4-(1-cyano-cyclopropyl)-phenyl, 4-(1-cyano-1-methyl-ethyl)-phenyl, 4-(diethylamino)-phenyl, 4-(pentafluoro- sulfanyl)-phenyl, 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl, 3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl, 3-fluoro-4-(2,2,2- trifluoroethoxy)-phenyl, 4-((2-methoxyethyl)-methyl-amino)-phenyl, 4-(3,3-difluoro-cyclobutyl)-phenyl, 4-(3-methoxy-oxetan-3-yl)-phenyl , 4-(oxetan-3-yl-methoxy)-phenyl, 4-(pyrazin-2-yl)-phenyl, 4-(3-methyl-pyrazin-2-yl)-phenyl, 4-(pyrimidin-4- yl)-phenyl, 4-(5-methyl-pyrimidin-4-yl)-phenyl, 4-(pyrimidin-2-yl)-phenyl, 4-(pyrimidin-5-yl)-phenyl, 4-(pyridin- 4-yl)-phenyl, 4-(pyridin-3-yl)-phenyl, 4-(pyridin-2-yl)-phenyl, 4-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 4-( 3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl, 4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 4-(2-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl, 4-(1-trifluoromethyl- cyclopropyl)-phenyl, 4-((3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy)-phenyl, 4-(3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy)-phenyl, 4-(2,2,2- trifluoro -1,1 -dimethyl -ethyl) -phenyl, 4 -((3,3 -difluoro -cyclobutyl) -methoxy) -phenyl, 4 -((3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutyl) -methoxy) -phenyl; 2-cyclopropyl-pyridin-5-yl, 2-dimethylamino-pyridin-5-yl, 2-isopropyl-pyridin-5-yl, 2-(ethyl-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(3 - fluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -5 -yl, 2 -(pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -5 -yl, 2 -(cyclopropyl -methyl -amino) - pyridin -5 -yl, 2 - (3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -pyridin -5 -yl, 2 -(diethylamino) -pyridin -5 -yl, 2 -((2,2 -difluoro -ethyl) -methyl -amino) -pyridin - 5-yl, 2-((2-methoxyethyl)-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-5-yl, 3-fluoro-2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-5-yl, 3-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 5-yl, 2-((cyclopropylmethyl)-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3-methoxy) -oxetan-3-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-5-yl; 2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 4-methyl-3-oxo-3, 4-dihydro -2H -benzo [1,4]oxazin -7 -yl, 3 -methyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -benzooxazol -6 -yl, 3,3 -dimethyl -2 -oxo -2, 3 -dihydro -1H -indol -5 -yl, 1,3,3 -trimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indol -5 -yl, 2,2 -dimethyl -2,3 -dihydro - benzofuran-6-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl; 1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl, 1H -indol -5 -yl, 1H -indol -6 -yl, 1 -methyl -1H - indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indazol -6 -yl, 1 -ethyl -1H - indazol -5 -yl, 1 -ethyl -1H - indazol -6 -yl, 1,3 -dimethyl - 1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl - 1H -indol -6 -yl, 1,3 -dimethyl - 1H -indol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl, 3 -cyano -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol - 5 -yl, 3 - cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -3 - trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl, quinoxalin -6 -yl, 2 - methyl -1H -benzoimidazole - 6-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, quinolin-7-yl; 4-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl; or 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl.

[0055] 13) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12), em que • Y representa um átomo de nitrogênio de anel; e > R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; (C1-3) alcoxi-(C2-3) alcoxi (em particular 2-metoxi-etoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ciano; ou -NR21R22, em que R21 e R22 representam independentemente (C1-3) alquila (em particular dimetilamino), ou R21 e R22, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel selecionado a partir de azetidinil opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor, pirrolidinil opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor, ou piperidinil opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor; e > (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente]; ou • Y representa um átomo de carbono de anel; e > R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ou ciano; e > (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente].[0055] 13) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 12), wherein • Y represents a ring nitrogen atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); (1-3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy (in particular 2-methoxy-ethoxy); halogen (in particular fluorine); cyan; or -NR21R22, wherein R21 and R22 independently represent (C1-3) alkyl (in particular dimethylamino), or R21 and R22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring optionally selected from azetidinyl mono- or di-substituted by fluorine, pyrrolidinyl optionally mono- or di-substituted by fluorine, or piperidinyl optionally mono- or di-substituted by fluorine; and > (R5) m represents one or two optional substituents (i.e., m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from the group consisting of (1-4C) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl ); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen (in particular fluorine); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent]; or • Y represents a ring carbon atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (C1-3) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy); halogen (in particular fluoro); or cyan; and > (R5) m represents one or two optional substituents (ie m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from the group consisting of (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy); halogen (in particular fluorine); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent].

[0056] 14) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12), em que • Y representa um átomo de nitrogênio de anel; e > R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular 2,2,2-trifluoroetoxi) ; (C1-3) alcoxi-(C2-3) alcoxi (em particular 2-metoxi-etoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ou ciano; [em particular R2 representa fluoro ou ciano]; e > (R5) m representa um substituinte opcional (ou seja, m representa o inteiro 0, ou 1) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil, trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente]; ou • Y representa um átomo de carbono de anel; e > R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ou ciano; e > (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi) [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente].[0056] 14) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 12), wherein • Y represents a ring nitrogen atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular 2,2,2-trifluoroethoxy); (1-3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy (in particular 2-methoxy-ethoxy); halogen (in particular fluoro); or cyan; [in particular R2 represents fluoro or cyano]; and > (R5) m represents an optional substituent (ie m represents the integer 0, or 1) independently selected from the group consisting of (C 1-4 )alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen (in particular fluoro); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl, trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent]; or • Y represents a ring carbon atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (C1-3) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy); halogen (in particular fluoro); or cyan; and > (R5) m represents one or two optional substituents (ie m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from the group consisting of (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy); halogen (in particular fluorine); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy) [especially (R5) m is absent (i.e. m = 0), or (R5) m represents a substituent of halogen, preferably (R5)m is absent].

[0057] 15) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12), em que • Y representa um átomo de nitrogênio de anel; e > R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C13) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; (C1-3) alcoxi-(C2-3) alcoxi (em particular 2-metoxi-etoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ou (de preferência) ciano; [em particular R2 representa fluoro ou ciano]; e > (R5) m representa um substituinte opcional (ou seja, m representa o inteiro 0, ou 1) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil, trifluorometil), e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente].[0057] 15) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 12), wherein • Y represents a ring nitrogen atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (C13) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); (1-3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy (in particular 2-methoxy-ethoxy); halogen (in particular fluorine); or (preferably) cyan; [in particular R2 represents fluoro or cyano]; and > (R5) m represents an optional substituent (ie m represents the integer 0, or 1) independently selected from the group consisting of (C 1-4 )alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen (in particular fluoro); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl, trifluoromethyl), and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy) [especially (R5) m is absent (i.e. m = 0) , or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent].

[0058] 16) Outra concretização refere-se aos compounds de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12), em que o fragmento representa 4 -fluorofenil, 4 -clorofenil, 4 -bromofenil, 4 -metilfenil, 4 -etilfenil, 3 -fluoro -4 -metil -fenil, 4 - fluoro -3 -metil -fenil, 4 -fluoro -3 -ciano -fenil, 4 - fluoro -3,5 -dimetilfenil, 4 -cloro -3 -fluorofenil, 3 - cloro -4 -fluorofenil, 3,4 -difluorofenil, 3,5 -difluoro -4 -metoxi -fenil, 4 -ciano -3,5 -difluoro -fenil, 4 - metoxifenil, 4 -cianofenil, 4 -ciclopropil -fenil, 3,4,5 - trifluorofenil, 4 -terc. -butil -fenil, 4 -isopropil - fenil, 4 -(ciclopropil -oxi) -fenil, 4 -cloro -3 - trifluorometil -fenil, 4 -fluoro -3 -trifluorometil -fenil, 4 -metoxi -3 -trifluorometil -fenil, 4 -difluorometoxi - fenil, 4 -trifluorometoxi -fenil, 4 -cloro -3 - trifluorometoxi -fenil, 4 -fluoro -3 -trifluorometoxi - fenil; 5 -fluoro -piridin -2 -il, 5 -bromo -piridin -2 -il, 5 -ciano -piridin -2 -il, 5 -metil -piridin -2 -il, 5 -etil -piridin -2 -il, 5 -metoxi -piridin -2 -il, 6 -cloro -5 - fluoro -piridin -2 -il, 5 -ciclopropil -piridin -2 -il, 6 - ciano -5 -fluoro -piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -fluoro - piridin -2 -il, 6 -cloro -5 -ciano -piridin -2 -il, 5 - cloro -6 -ciano -piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -metil - piridin -2 -il, 5 -ciano -4 -metil -piridin -2 -il, 6 - ciano -5 -metil -piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -isobutil - piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -metoxi -piridin -2 -il, 5 - ciano -6 -isopropoxi -piridin -2 -il, 5 -trifluorometil - piridin -2 -il, 5 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -piridin -2 -il, 5 - isobutil -piridin -2 -il, 5 -isopropoxi -piridin -2 -il, 5 -dimetilamino -piridina -2 -il, 4 -ciclopropil -5 -ciano - piridin -2 -il, 5 -(2 -metoxi -etoxi) -piridin -2 -il, ou 5 -(3 -fluoropirrolidin -1 -il) -piridin -2 -il.[0058] 16) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 12), wherein the fragment represents 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 3-fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-cyano-phenyl , 4 - fluoro -3,5 -dimethylphenyl, 4 -chloro -3 -fluorophenyl, 3 -chloro -4 -fluorophenyl, 3,4 -difluorophenyl, 3,5 -difluoro -4 -methoxy -phenyl, 4 -cyano -3 ,5-difluoro-phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyclopropyl-phenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 4-tert. -butyl-phenyl, 4-isopropyl-phenyl, 4-(cyclopropyl-oxy)-phenyl, 4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-methoxy-3-trifluoromethyl-phenyl , 4-difluoromethoxy-phenyl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-3-trifluoromethoxy-phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethoxy-phenyl; 5-fluoro-pyridin-2-yl, 5-bromo-pyridin-2-yl, 5-cyano-pyridin-2-yl, 5-methyl-pyridin-2-yl, 5-ethyl-pyridin-2-yl, 5 -methoxy -pyridin -2 -yl, 6 -chloro -5 - fluoro -pyridin -2 -yl, 5 -cyclopropyl -pyridin -2 -yl, 6 - cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -yl, 5 - cyano -6 -fluoro -pyridin -2 -yl, 6 -chloro -5 -cyano -pyridin -2 -yl, 5 -chloro -6 -cyano -pyridin -2 -yl, 5 -cyano -6 -methyl -pyridin - 2 -yl, 5 -cyano -4 -methyl -pyridin -2 -yl, 6 - cyano -5 -methyl -pyridin -2 -yl, 5 -cyano -6 -isobutyl - pyridin -2 -yl, 5 -cyano - 6-methoxy-pyridin-2-yl, 5-cyano-6-isopropoxy-pyridin-2-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2- yl, 5-cyano-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2-yl, 5-isobutyl-pyridin-2-yl, 5-isopropoxy-pyridin-2-yl, 5-dimethylamino-pyridin- 2-yl, 4-cyclopropyl-5-cyano-pyridin-2-yl, 5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl, or 5-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-pyridin-2 -il.

[0059] 17) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com a concretização 1), em que X representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; • R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; > (C2-4) alquila mono-substituído por ciano ou (C1-3) alcoxi (em particular metoxi) ; [em particular esse grupo é compreendido por 1-metoxi-etil, ou 1-ciano- 1-metil-etil]; > (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; > (C1-3) fluoroalcoxi [em particular trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi]; > (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, ou oxigênio; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila- L1- é compreendido por ciclopropil, 3-fluoro- oxetan-3-il, 3-metoxi-oxetan-3-il, 3-metil- oxetan-3-il, 3,3-difluoro-ciclobutil, 1- trifluorometil-ciclopropil, 2-trifluorometil- ciclopropil, 1-metil-ciclopropil, 1-ciano- ciclopropil, 1-hidroxi-ciclopropil, 1-metoxi- ciclopropil, ou 3-hidroxi-oxetan-3-il; ou é compreendido por ciclopropil-metil; ou é compreendido por ciclopropil-oxi, oxetan-3-il- oxi, ciclobutil-oxi, ou 3,3-difluoro- ciclobutil-oxi]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos, opcionalmente mono-substituído independentemente por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ou piridinil]; > -NR11R12, em que ■ R11 e R12 independentemente representam hidrogênio, (C1-3) alquila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquila-(C1-3) alquila, (C1-3) alcoxi-(C2-3) alquila [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por dimetilamino, etil- metil-amino, dietilamino, ciclopropil-metil- amino, (2-metoxietil) -metil-amino, ou (ciclopropilmetil) -metil-amino]; ■ ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel de 4 até 6 elementos opcionalmente mono- ou di-substituído por flúor; [em particular esse grupo -NR11R12 é compreendido por azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3- difluoro-azetidinil, pirrolidinil, 3-fluoro- pirrolidinil, ou 3,3-difluoro-pirrolidinil]; e (R4) n representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, n representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi), halogênio (em particular fluoro), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (ou seja, n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina; em que o dito anel de 5 ou 6 elementos contém um ou dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, em que o dito anel aromático de 5- ou 6- elementos fundidos independentemente é ainda opcionalmente mono- ou di-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, etil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular esse anel aromático de 5 ou 6 elementos fundidos ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 1 -metil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il, 1,3 -dimetil -1H - pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il, 1H -indol -5 -il, 1H - indol -6 -il, 1 -metil -1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indazol -6 -il, 1 -etil -1H -indazol -5 -il, 1,3 - dimetil -1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -6 -il, 1,3 -dimetil -1H -indol -5 - il, 1,3 -dimetil -1H -indol -6 -il, 3 -ciano -1 -metil - 1H -indol -5 -il, 3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 - il, 3 -ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -3 -trifluorometil -1H -indol -5 -il, quinoxalin -6 -il, 2 -metil -1H -benzoimidazol -6 -il, 1 -metil -1H - benzoimidazol -5 -il, 1 -metil -1H -benzoimidazol -6 - il, ou quinolin -7 -il]; Y representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; e R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; halogênio; ou ciano; e (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil, trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio; de preferência (R5) m está ausente].[0059] 17) Another embodiment relates to the compounds according to embodiment 1), wherein X represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; • R1 represents >(2-6C) alkyl [in particular isopropyl, tert-butyl, or isobutyl]; > (C2-4)alkyl mono-substituted by cyano or (C1-3)alkoxy (in particular methoxy); [in particular this group is comprised of 1-methoxy-ethyl, or 1-cyano-1-methyl-ethyl]; > (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; > (C1-3)fluoroalkoxy [in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy]; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, or oxygen; [in particular that (C3-6)cycloalkyl-L1- group is comprised of cyclopropyl, 3-fluoro-oxetan-3-yl, 3-methoxy-oxetan-3-yl, 3-methyl-oxetan-3-yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-methoxy-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan- 3-yl; or is comprised of cyclopropyl-methyl; or is comprised of cyclopropyl-oxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyl-oxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy]; > 5- or 6-membered heteroaryl, optionally mono-substituted independently by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, or pyridinyl]; > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1-3) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl-(C1-3) alkyl, (C1-3) alkoxy-( C2-3) alkyl [in particular this -NR11R12 group is comprised of dimethylamino, ethyl-methyl-amino, diethylamino, cyclopropyl-methyl-amino, (2-methoxyethyl)-methyl-amino, or (cyclopropylmethyl)-methyl-amino] ; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 4 to 6 elements optionally mono- or di-substituted by fluorine; [in particular that -NR11R12 group is comprised of azetidinyl, 3-fluoro-azetidinyl, 3,3-difluoro-azetidinyl, pyrrolidinyl, 3-fluoro-pyrrolidinyl, or 3,3-difluoro-pyrrolidinyl]; and (R4) n represents one or two optional substituents (i.e., n represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl), (C3-6) alkyl cycloalkyl (in particular cyclopropyl), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy), halogen (in particular fluoro), and cyano [especially (R4) n is absent (or that is, n = 0) ; or (R4) n represents a halogen or methyl substituent]; • or R1 together with (R4) n forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, wherein said independently fused 5- or 6-membered aromatic ring is further optionally mono- or di-substituted wherein the substituents are independently selected from (C1-3) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular that ring aromatic of 5 or 6 elements fused to the phenyl / pyridine ring forms, together with the phenyl / pyridine ring, a group selected from 1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl , 1,3 -dimethyl -1H - pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl, 1H -indol -5 -yl, 1H -indol -6 -yl, 1 -methyl -1H -indazol-5 -yl , 1 -methyl -1H -indazol -6 -yl, 1 -ethyl -1H -indazol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -5 -yl , 1 -methyl -1H -indol -6 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl, 3 -cyano -1 -methyl - 1H -indol -5 -yl, 3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -3 -trifluoromethyl -1H -indole -5 -yl, quinoxalin -6 -yl, 2 -methyl -1H -benzoimidazol -6 -yl, 1 -methyl -1H -benzoimidazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -benzoimidazol -6 -yl, or quinolin - 7-yl]; Y represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); halogen; or cyan; and (R5) m represents one or two optional substituents (i.e. m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl, trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent; preferably (R5) m is absent].

[0060] 18) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com embodiment 1), em que X representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; • R1 representa > (C2-6) alquila [em particular isopropil, terc.- butil, ou isobutil]; y (C2-4) alquila mono-substituído por ciano; [em particular esse grupo is 1-ciano-1-metil-etil]; y (C1-4) fluoroalquila [em particular trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; y (C3-6) cicloalquila-L1- em que ■ o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono- substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor; e ■ o ligante L1 representa uma ligação direta, ou (C1-2) alquileno; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila - L1 - é compreendido por ciclopropil, 3 -fluoro -oxetan -3 -il, 3 -metoxi -oxetan -3 -il, 3 - metil -oxetan -3 -il, 3,3 -difluoro - ciclobutil, 1 -trifluorometil -ciclopropil, 2 -trifluorometil -ciclopropil, 1 -metil - ciclopropil, 1 -ciano -ciclopropil, 1 -hidroxi -ciclopropil, 1 -metoxi -ciclopropil, ou 3 - hidroxi -oxetan -3 -il; ou it is ciclopropil - metil]; > heteroarila de 5- ou 6-elementos, independentemente mono-substituído opcionalmente por (C1-3) alquila (em particular metil) ; [em particular oxadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ou piridinil]; e (R4) n representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, n representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil), (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), halogênio (em particular fluoro), e ciano [especialmente (R4) n está ausente (i.e. n = 0) ; ou (R4) n representa um substituinte de halogênio ou metil]; • ou R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar a um sistema de anel aromático bicíclico selecionado a partir de indolil, indazolil e quinolinil; em que a dita parte de anel aromático de 5- ou 6- elementos fundidos do dito sistema de anel bicíclico aromático independentemente é ainda opcionalmente monoou di-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, etil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular esse anel aromático de 5 ou 6 elementos fundido ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 1H -indol -5 -il, 1H -indol -6 -il, 1 -metil - 1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indazol -6 -il, 1 - etil -1H -indazol -5 -il, 1,3 -dimetil -1H -indazol -5 - il, 1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -1H -indol -6 - il, 1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il, 1,3 -dimetil -1H - indol -6 -il, 3 -ciano -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 - isopropil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 -ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -3 -trifluorometil - 1H -indol -5 -il, ou quinolin -7 -il]; Y representa um carbono de anel ou um átomo de nitrogênio de anel; e R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; halogênio; ou ciano; e (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir de (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil, trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio; de preferência (R5) m está ausente].[0060] 18) Another embodiment relates to compounds according to embodiment 1), wherein X represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; • R1 represents >(2-6C) alkyl [in particular isopropyl, tert-butyl, or isobutyl]; y (2-4C) alkyl monosubstituted by cyano; [in particular that group is 1-cyano-1-methyl-ethyl]; y is (1-4C) fluoroalkyl [in particular trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl]; y(C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine; and ■ ligand L1 represents a direct bond, or (C1-2) alkylene; [in particular this (C3-6)cycloalkyl group - L1 - is comprised of cyclopropyl, 3 -fluoro -oxetan -3 -yl, 3 -methoxy -oxetan -3 -yl, 3 -methyl -oxetan -3 -yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-methoxy-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan- 3-yl; or it is cyclopropyl - methyl]; > 5- or 6-membered heteroaryl, independently mono-substituted optionally by (C 1-3 )alkyl (in particular methyl); [in particular oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, or pyridinyl]; and (R4) n represents one or two optional substituents (i.e., n represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl), (C3-6) alkyl cycloalkyl (in particular cyclopropyl), (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), halogen (in particular fluoro), and cyano [especially (R4) n is absent (i.e. n = 0); or (R4) n represents a halogen or methyl substituent]; • or R1 together with (R4) n forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl / pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from indolyl, indazolyl and quinolinyl; wherein said 5- or 6-fused-member aromatic ring portion of said independently further aromatic bicyclic ring system is optionally monoor di-substituted wherein the substituents are independently selected from (C 1-3 ) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular this 5- or 6-membered aromatic ring fused to the phenyl/pyridine ring forms , together with the phenyl / pyridine ring, a group selected from 1H -indol -5 -yl, 1H -indol -6 -yl, 1 -methyl - 1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indazol -6 -yl, 1 - ethyl -1H -indazol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -6 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl, 3 -cyano -1 -methyl -1H -indol -5 -yl , 3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -3 -trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl, or quinolin -7 -yl]; Y represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); halogen; or cyan; and (R5) m represents one or two optional substituents (i.e. m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl, trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent; preferably (R5) m is absent].

[0061] 19) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 17) ou 18), em que X representa um átomo de carbono de anel.[0061] 19) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 17) or 18), wherein X represents a ring carbon atom.

[0062] 20) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 17) ou 18), em que X representa um átomo de nitrogênio de anel.[0062] 20) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 17) or 18), wherein X represents a ring nitrogen atom.

[0063] 21) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4), 13) a 17), 19) ou 20), em que R1 representa (C3-6) cicloalquila-L1- em que o dito (C3-6) cicloalquila contém opcionalmente um átomo de oxigênio de anel; em que o dito (C3-6) cicloalquila é não substituído, ou mono-substituído por flúor, (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), hidroxi, ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou di-substituído por flúor; e o ligante L1 representa uma ligação direta, (C1-2) alquileno, ou oxigênio; [em particular esse grupo (C3-6) cicloalquila-L1- é compreendido por ciclopropil, 3 -fluoro -oxetan -3 -il, 3 - metoxi -oxetan -3 -il, 3 -metil -oxetan -3 -il, 3,3 - difluoro -ciclobutil, 1 -trifluorometil -ciclopropil, 2 - trifluorometil -ciclopropil, 1 -metil -ciclopropil, 1 - ciano -ciclopropil, 1 -hidroxi -ciclopropil, 1 -metoxi - ciclopropil, ou 3 -hidroxi -oxetan -3 -il; ou it is ciclopropil -metil; ou it is ciclopropil -oxi, oxetan -3 - il -oxi, ciclobutil -oxi, ou 3,3 -difluoro -ciclobutil - oxi].[0063] 21) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4), 13) to 17), 19) or 20), wherein R1 represents (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3)alkyl (in particular methyl), (C1-3)alkoxy (in particular methoxy), hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or di-substituted by fluorine; and ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, or oxygen; [in particular that (C3-6)cycloalkyl-L1- group is comprised of cyclopropyl, 3 -fluoro -oxetan -3 -yl, 3 -methoxy -oxetan -3 -yl, 3 -methyl -oxetan -3 -yl, 3 ,3-difluoro-cyclobutyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, 1-hydroxy-cyclopropyl, 1-methoxy-cyclopropyl, or 3-hydroxy-oxetan- 3-yl; or it is cyclopropyl-methyl; or it is cyclopropyl-oxy, oxetan-3-yl-oxy, cyclobutyl-oxy, or 3,3-difluoro-cyclobutyl-oxy].

[0064] 22) Outra concretização refere -se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4) ou 13) a 20), em que R1 representa ciclopropil em que o dito ciclopropil é não substituído, ou mono-substituído por (C1-3) alquila (em particular metil), (C1-3) alcoxi (em particular metoxi), ciano, ou (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; [em particular ciclopropil, 1 - trifluorometil -ciclopropil, 2 -trifluorometil - ciclopropil, 1 -metil -ciclopropil, 1 -ciano -ciclopropil, ou 1 -metoxi -ciclopropil].[0064] 22) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 4) or 13) to 20), wherein R 1 represents cyclopropyl wherein said cyclopropyl is unsubstituted, or mono-substituted by (C1-3) alkyl (in particular methyl), (C1-3) alkoxy (in particular methoxy), cyano, or (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); [in particular cyclopropyl, 1-trifluoromethyl-cyclopropyl, 2-trifluoromethyl-cyclopropyl, 1-methyl-cyclopropyl, 1-cyano-cyclopropyl, or 1-methoxy-cyclopropyl].

[0065] 23) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 4) ou 13) a 20), em que R1 em conjunto com (R4) n forma um anel aromático de 5 ou 6 elementos que é fundido ao anel de fenil / piridina para formar a um sistema de anel aromático bicíclico selecionado a partir de indolil, indazolil e quinolinyl; em que a dita parte do anel aromático de 5- ou 6-elementos fundido do dito sistema de anel bicíclico aromático independentemente é ainda opcionalmente mono- ou di-substituído em que os substituintes são selecionados independentemente a partir de (C1-3) alquila (em particular metil, etil, isopropil), (C3-6) cicloalquila (em particular ciclobutil), (C1) fluoroalquila (em particular trifluorometil), ou ciano [em particular esse anel aromático de 5 ou 6 elementos fundido ao anel de fenil / piridina forma, em conjunto com o anel de fenil / piridina, um grupo selecionado a partir de 1H - indol -5 -il, 1H -indol -6 -il, 1 -metil -1H -indazol -5 - il, 1 -metil -1H -indazol -6 -il, 1 -etil -1H -indazol -5 - il, 1,3 -dimetil -1H -indazol -5 -il, 1 -metil -1H -indol - 5 -il, 1 -metil -1H -indol -6 -il, 1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il, 1,3 -dimetil -1H -indol -6 -il, 3 -ciano -1 -metil -1H -indol -5 -il, 3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 - il, 3 -ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il, 1 -metil -3 -trifluorometil -1H -indol -5 -il, ou quinolin -7 -il].[0065] 23) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 4) or 13) to 20), wherein R1 together with (R4) n forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from indolyl, indazolyl and quinolinyl; wherein said independently further optionally mono- or di-substituted fused 5- or 6-membered aromatic ring portion of said aromatic bicyclic ring system wherein the substituents are independently selected from (C 1-3 )alkyl ( in particular methyl, ethyl, isopropyl), (C3-6) cycloalkyl (in particular cyclobutyl), (C1) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl), or cyano [in particular that 5- or 6-membered aromatic ring fused to the phenyl ring / pyridine forms, together with the phenyl / pyridine ring, a group selected from 1H -indol -5 -yl, 1H -indol -6 -yl, 1 -methyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indazol -6 -yl, 1 -ethyl -1H -indazol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl, 1 -methyl -1H -indol - 5 -yl, 1 -methyl -1H -indol -6 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl, 1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl, 3 -cyano -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl, 1 -methyl -3 -trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl , or quinolin -7 -yl].

[0066] 24) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 3), 4) ou 13) a 16), em que o fragmento representa 4 -(1 -metoxi -ciclopropil) -fenil, 4 -(1 -ciano -ciclopropil) -3 -trifluorometil -fenil, 4 -(1 -ciano -3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil, 4 -ciclopropilmetoxi -3 - trifluorometoxi -fenil, 3 -ciano -4 -iso -butil -fenil, 3 - metil -4 -trifluorometoxi -fenil, 3,5 -dimetil -4 -(2,2,2 - trifluoroetoxi) -fenil, 3 -etil -4 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil, 3 -metil -4 -(3,3,3 -trifluoropropoxi) -fenil, 3 - ciclopropil -4 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -fenil, 5 -metil -6 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -piridin -3 -il, 3,3 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -6 -il, ou 3 -metilchroman -7 -il.[0066] 24) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1), 3), 4) or 13) to 16), wherein the fragment represents 4-(1-methoxy-cyclopropyl)-phenyl, 4-(1-cyano-cyclopropyl)-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-(1-cyano-3,3-difluoro-cyclobutyl)-phenyl, 4-cyclopropylmethoxy -3 -trifluoromethoxy-phenyl, 3-cyano-4-iso-butyl-phenyl, 3-methyl-4-trifluoromethoxy-phenyl, 3,5-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl, 3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoroethoxy) -phenyl, 3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoropropoxy) -phenyl, 3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoroethoxy) -phenyl, 5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-3-yl, 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, or 3-methylchroman-7- il.

[0067] 25) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12) ou 17) a 24), em que Y representa um átomo de nitrogênio de anel; R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, isobutil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi) ; halogênio (em particular fluoro) ; ou ciano; e (R5) m representa um substituinte opcional (i.e. m representa o inteiro 0, ou 1) selecionado a partir do grupo consisting of (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isobutil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi, isopropoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular difluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente].[0067] 25) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 12) or 17) to 24), wherein Y represents a ring nitrogen atom; R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (1-3C) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); halogen (in particular fluoro); or cyan; and (R5) m represents an optional substituent (i.e. m represents the integer 0, or 1) selected from the group consisting of (1-4C) alkyl (in particular methyl, ethyl, isobutyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy, isopropoxy); halogen (in particular fluorine); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular difluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent].

[0068] 26) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12) ou 17) a 24), em que Y representa um átomo de carbono de anel; R2 representa (C1-4) alquila (em particular metil, etil, isopropil, terc.-butil) ; (C3-6) cicloalquila (em particular ciclopropil) ; (C1-4) alcoxi (em particular metoxi) ; (C3-6) cicloalquila-oxi (em particular ciclopropil-oxi) ; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; (C1-3) fluoroalcoxi (em particular difluorometoxi, trifluorometoxi) ; halogênio (em particular flúor) ; ou ciano; e (R5) m representa um ou dois substituintes opcionais (ou seja, m representa o inteiro 0, 1, ou 2) selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-4) alquila (em particular metil) ; halogênio (em particular fluoro) ; ciano; (C1-3) fluoroalquila (em particular trifluorometil) ; e (C1-3) fluoroalcoxi (em particular trifluorometoxi) ; [especialmente (R5) m está ausente (ou seja, m = 0), ou (R5) m representa um substituinte de halogênio, de preferência (R5) m está ausente].[0068] 26) Another embodiment relates to the compounds according to any one of embodiments 1) to 12) or 17) to 24), wherein Y represents a ring carbon atom; R2 represents (C1-4) alkyl (in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert.-butyl); (C3-6)cycloalkyl (in particular cyclopropyl); (1-4C)alkoxy (in particular methoxy); (C3-6)cycloalkyloxy (in particular cyclopropyloxy); (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); (C1-3) fluoroalkoxy (in particular difluoromethoxy, trifluoromethoxy); halogen (in particular fluorine); or cyan; and (R5) m represents one or two optional substituents (i.e., m represents the integer 0, 1, or 2) independently selected from the group consisting of (C 1-4 ) alkyl (in particular methyl); halogen (in particular fluoro); cyan; (C1-3) fluoroalkyl (in particular trifluoromethyl); and (C1-3) fluoroalkoxy (in particular trifluoromethoxy); [especially (R5)m is absent (i.e. m = 0), or (R5)m represents a halogen substituent, preferably (R5)m is absent].

[0069] 27) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 15) ou 17) a 26), em que (R5) m está ausente (ou seja, m = 0).[0069] 27) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 15) or 17) to 26), wherein (R5) m is absent (i.e. m = 0).

[0070] 28) Outra concretização refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 12) ou 21) a 24), em que o fragmento representa 5 -ciano -3 -fluoro -piridin -2 -il, 4 -ciano -5 -fluoro -piridin -2 -il, 5 -ciano -6 -difluorometil - piridin -2 -il, 5 -ciano -4 -difluorometil -piridin -2 -il, 5 -(azetidin -1 -il) -piridin -2 -il, 5 -(pirrolidin -1 - il) -piridin -2 -il, ou 5 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 - il) -piridin -2 -il.[0070] 28) Another embodiment relates to compounds according to any one of embodiments 1) to 12) or 21) to 24), wherein the fragment represents 5 -cyano -3 -fluoro -pyridin -2 -yl, 4 -cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -yl, 5 -cyano -6 -difluoromethyl -pyridin -2 -yl, 5 -cyano -4 -difluoromethyl -pyridin -2 -yl, 5 -(azetidin -1 -yl) -pyridin -2 -yl, 5 -(pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -2 -yl, or 5 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl)-pyridin -2 -yl.

[0071] 29) A invenção, deste modo, refere-se aos compostos da fórmula (I) tais como definidos na concretização 1), ou a esses compostos ainda limitados pelas características de qualquer uma das concretizações 2) a 28), sob a consideração de suas respectivas dependências; aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos como medicamentos especialmente no tratamento de enfermidades ou distúrbios onde se acham envolvidos os canais T de cálcio conforme descrito mais adiante neste contexto. Para evitar qualquer dúvida, especialmente as concretizações seguintes relativas aos compostos daf fórmula (I) são deste modo possíveis e pretendidos e neste contexto descritos especificamente de forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+2+1, 5+3+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 6+3+2+1, 6+4+2+1, 7+2+1, 7+3+2+1, 7+4+2+1, 8+2+1, 8+3+2+1, 8+4+2+1, 9+2+1, 9+3+2+1, 9+4+2+1, 10+2+1, 10+3+2+1, 10+4+2+1, 11+2+1, 11+3+2+1, 11+4+2+1, 12+2+1, 12+3+2+1, 12+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+2+1, 13+5+3+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1, 13+6+3+2+1, 13+6+4+2+1, 13+7+2+1, 13+7+3+2+1, 13+7+4+2+1, 13+8+2+1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+2+1, 13+9+2+1, 13+9+3+2+1, 13+9+4+2+1, 13+10+2+1, 13+10+3+2+1, 13+10+4+2+1, 13+11+2+1, 13+11+3+2+1, 13+11+4+2+1, 13+12+2+1, 13+12+3+2+1, 13+12+4+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+2+1, 14+5+3+2+1, 14+5+4+2+1, 14+6+2+1, 14+6+3+2+1, 14+6+4+2+1, 14+7+2+1, 14+7+3+2+1, 14+7+4+2+1, 14+8+2+1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+2+1, 14+9+2+1, 14+9+3+2+1, 14+9+4+2+1, 14+10+2+1, 14+10+3+2+1, 14+10+4+2+1, 14+11+2+1, 14+11+3+2+1, 14+11+4+2+1, 14+12+2+1, 14+12+3+2+1, 14+12+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+2+1, 15+5+3+2+1, 15+5+4+2+1, 15+6+2+1, 15+6+3+2+1, 15+6+4+2+1, 15+7+2+1, 15+7+3+2+1, 15+7+4+2+1, 15+8+2+1, 15+8+3+2+1, 15+8+4+2+1, 15+9+2+1, 15+9+3+2+1, 15+9+4+2+1, 15+10+2+1, 15+10+3+2+1, 15+10+4+2+1, 15+11+2+1, 15+11+3+2+1, 15+11+4+2+1, 15+12+2+1, 15+12+3+2+1, 15+12+4+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+2+1, 16+5+3+2+1, 16+5+4+2+1, 16+6+2+1, 16+6+3+2+1, 16+6+4+2+1, 16+7+2+1, 16+7+3+2+1, 16+7+4+2+1, 16+8+2+1, 16+8+3+2+1, 16+8+4+2+1, 16+9+2+1, 16+9+3+2+1, 16+9+4+2+1, 16+10+2+1, 16+10+3+2+1, 16+10+4+2+1, 16+11+2+1, 16+11+3+2+1, 16+11+4+2+1, 16+12+2+1, 16+12+3+2+1, 16+12+4+2+1, 17+1, 18+1, 19+17+1, 19+18+1, 20+17+1, 20+18+1, 21+1, 21+17+1, 21+19+17+1, 21+20+17+1, 22+1, 22+17+1, 22+18+1, 22+19+17+1, 22+19+18+1, 22+20+17+1, 22+20+18+1, 23+1, 23+17+1, 23+18+1, 23+19+17+1, 23+19+18+1, 23+20+17+1, 23+20+18+1, 24+1, 25+1, 25+17+1, 25+18+1, 25+19+17+1, 25+19+18+1, 25+20+17+1, 25+20+18+1, 25+21+1, 25+21+17+1, 25+21+19+17+1, 25+21+20+17+1, 25+22+1, 25+22+17+1, 25+22+18+1, 25+22+19+17+1, 25+22+19+18+1, 25+22+20+17+1, 25+22+20+18+1, 25+23+1, 25+23+17+1, 25+23+18+1, 25+23+19+17+1, 25+23+19+18+1, 25+23+20+17+1, 25+23+20+18+1, 25+24+1, 26+1, 26+17+1, 26+18+1, 26+19+17+1, 26+19+18+1, 26+20+17+1, 26+20+18+1, 26+21+1, 26+21+17+1, 26+21+19+17+1, 26+21+20+17+1, 26+22+1, 26+22+17+1, 26+22+18+1, 26+22+19+17+1, 26+22+19+18+1, 26+22+20+17+1, 26+22+20+18+1, 26+23+1, 26+23+17+1, 26+23+18+1, 26+23+19+17+1, 26+23+19+18+1, 26+23+20+17+1, 26+23+20+18+1, 26+24+1, 27+1, 27+17+1, 27+18+1, 27+19+17+1, 27+19+18+1, 27+20+17+1, 27+20+18+1, 27+21+1, 27+21+17+1, 27+21+19+17+1, 27+21+20+17+1, 27+22+1, 27+22+17+1, 27+22+18+1, 27+22+19+17+1, 27+22+19+18+1, 27+22+20+17+1, 27+22+20+18+1, 27+23+1, 27+23+17+1, 27+23+18+1, 27+23+19+17+1, 27+23+19+18+1, 27+23+20+17+1, 27+23+20+18+1, 27+24+1, 27+25+1, 27+25+17+1, 27+25+18+1, 27+25+19+17+1, 27+25+19+18+1, 27+25+20+17+1, 27+25+20+18+1, 27+25+21+1, 27+25+21+17+1, 27+25+21+19+17+1, 27+25+21+19+18+1, 27+25+21+20+17+1, 27+25+21+20+18+1, 27+25+22+1, 27+25+22+17+1, 27+25+22+18+1, 27+25+22+19+17+1, 27+25+22+19+18+1, 27+25+22+20+17+1, 27+25+22+20+18+1, 27+25+23+1, 27+25+23+17+1, 27+25+23+18+1, 27+25+23+19+17+1, 27+25+23+19+18+1, 27+25+23+20+17+1, 27+25+23+20+18+1, 27+25+24+1, 27+26+1, 27+26+17+1, 27+26+18+1, 27+26+19+17+1, 27+26+19+18+1, 27+26+20+17+1, 27+26+20+18+1, 27+26+21+1, 27+26+21+17+1, 27+26+21+19+17+1, 27+26+21+20+17+1, 27+26+22+1, 27+26+22+17+1, 27+26+22+18+1, 27+26+22+19+17+1, 27+26+22+19+18+1, 27+26+22+20+17+1, 27+26+22+20+18+1, 27+26+23+1, 27+26+23+17+1, 27+26+23+18+1, 27+26+23+19+17+1, 27+26+23+19+18+1, 27+26+23+20+17+1, 27+26+23+20+18+1, 27+26+24+1, 28+1, 28+21+1, 28+22+1, 28+23+1, 28+24+1; na lista exposta anteriormente os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração proporcionada anteriormente enquanto que “+” indica a dependência a partir de outra concretização. As concretizações individualizadas diferentes são separadas por vírgulas. Em outras palavras, “15+11+2+1”, por exemplo, refere-se à concretização 15) dependente da concretização 11), dependente da concretização 2), dependente da concretização 1), ou seja, a concretização “15+11+2+1” corresponde aos compostos de fórmula (I) de acordo com a concretização 1) limitados por todos os aspectos das concretizações das concretizações 2), 11), e 15).[0071] 29) The invention therefore relates to the compounds of formula (I) as defined in embodiment 1), or to those compounds further limited by the characteristics of any one of embodiments 2) to 28), under the heading consideration of their respective dependencies; their pharmaceutically acceptable salts; and the use of such compounds as medicaments especially in the treatment of diseases or disorders where calcium T channels are involved as described hereinafter. For the avoidance of doubt, especially the following embodiments relating to the compounds of formula (I) are therefore possible and intended and in this context specifically described individually: 1, 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+ 1, 4+2+1, 5+2+1, 5+3+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 6+3+2+1, 6+4+2+ 1, 7+2+1, 7+3+2+1, 7+4+2+1, 8+2+1, 8+3+2+1, 8+4+2+1, 9+2+ 1, 9+3+2+1, 9+4+2+1, 10+2+1, 10+3+2+1, 10+4+2+1, 11+2+1, 11+3+ 2+1, 11+4+2+1, 12+2+1, 12+3+2+1, 12+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+2+1, 13+5+3+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1, 13+6+3+2+1, 13+6+4+2+1, 13+7+2+1, 13+7+3+2+1, 13+7+ 4+2+1, 13+8+2+1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+2+1, 13+9+2+1, 13+9+3+2+ 1, 13+9+4+2+1, 13+10+2+1, 13+10+3+2+1, 13+10+4+2+1, 13+11+2+1, 13+ 11+3+2+1, 13+11+4+2+1, 13+12+2+1, 13+12+3+2+1, 13+12+4+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+2+1, 14+5+3+2+ 1, 14+5+4+2+1, 14+6+2+1, 14+6+3+2+1, 14+6+4+2+1, 14+7+2+1, 14+ 7+3+2+1, 14+7+4+2+1, 14+8+2+1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+2+1, 14+9+ 2+1, 14+9+3+2+1, 14+9+4+2+1, 14+10+2+1, 14+10+3+2+1, 14+10+4+2+ 1, 14+11+2+1, 14+11+3+2+1, 14+11+4+2+1, 14+12+2+1, 14+12+3+2+1, 14+ 12+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+ 2+1, 15+5+3+2+1, 15+5+4+2+1, 15+6+2+1, 15+6+3+2+1, 15+6+4+2+ 1, 15+7+2+1, 15+7+3+2+1, 15+7+4+2+1, 15+8+2+1, 15+8+3+2+1, 15+ 8+4+2+1, 15+9+2+1, 15+9+3+2+1, 15+9+4+2+1, 15+10+2+1, 15+10+3+ 2+1, 15+10+4+2+1, 15+11+2+1, 15+11+3+2+1, 15+11+4+2+1, 15+12+2+1, 15+12+3+2+1, 15+12+4+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+2+1, 16+5+3+2+1, 16+5+4+2+1, 16+6+2+1, 16+6+3+ 2+1, 16+6+4+2+1, 16+7+2+1, 16+7+3+2+1, 16+7+4+2+1, 16+8+2+1, 16+8+3+2+1, 16+8+4+2+1, 16+9+2+1, 16+9+3+2+1, 16+9+4+2+1, 16+ 10+2+1, 16+10+3+2+1, 16+10+4+2+1, 16+11+2+1, 16+11+3+2+1, 16+11+4+ 2+1, 16+12+2+1, 16+12+3+2+1, 16+12+4+2+1, 17+1, 18+1, 19+17+1, 19+18+ 1, 20+17+1, 20+18+1, 21+1, 21+17+1, 21+19+17+1, 21+20+17+1, 22+1, 22+17+1, 22+18+1, 22+19+17+1, 22+19+18+1, 22+20+17+1, 22+20+18+1, 23+1, 23+17+1, 23+ 18+1, 23+19+17+1, 23+19+18+1, 23+20+17+1, 23+20+18+1, 24+1, 25+1, 25+17+1, 25+18+1, 25+19+17+1, 25+19+18+1, 25+20+17+1, 25+20+18+1, 25+21+1, 25+21+17+ 1, 25+21+19+17+1, 25+21+20+17+1, 25+22+1, 25+22+17+1, 25+22+18+1, 25+22+19+ 17+1, 25+22+19+18+1, 25+22+20+17+1, 25+22+20+18+1, 25+23+1, 25+23+17+1, 25+ 23+18+1, 25+23+19+17+1, 25+23+19+18+1, 25+23+20+17+1, 25+23+20+18+1, 25+24+ 1, 26+1, 26+17+1, 26+18+1, 26+19+17+1, 26+19+18+1, 26+20+17+1, 26+20+18+1, 26+21+1, 26+21+17+1, 26+21+19+17+1, 26+21+20+17+1, 26+22+1, 26+22+17+1, 26+ 22+18+1, 26+22+19+17+1, 26+22+19+18+1, 26+22+20+17+1, 26+22+20+18+1, 26+23+ 1, 26+23+17+1, 26+23+18+1, 26+23+19+17+1, 26+23+19+18+1, 26+23+20+17+1, 26+ 23+20+18+1, 26+24+1, 27+1, 27+17+1, 27+18+1, 27+19+17+1, 27+19+18+1, 27+20+ 17+1, 27+20+18+1, 27+21+1, 27+21+17+1, 27+21+19+17+1, 27+21+20+17+1, 27+22+ 1, 27+22+17+1, 27+22+18+1, 27+22+19+17+1, 27+22+19+18+1, 27+22+20+17+1, 27+ 22+20+18+1, 27+23+1, 27+23+17+1, 27+23+18+1, 27+23+19+17+1, 27+23+19+18+1, 27+23+20+17+1, 27+23+20+18+1, 27+24+1, 27+25+1, 27+25+17+1, 27+25+18+1, 27+ 25+19+17+1, 27+25+19+18+1, 27+25+20+17+1, 27+25+20+18+1, 27+25+21+1, 27+25+ 21+17+1, 27+25+21+19+17+1, 27+25+21+19+18+1, 27+25+21+20+17+1, 27+25+21+20+ 18+1, 27+25+22+1, 27+25+22+17+1, 27+25+22+18+1, 27+25+22+19+17+1, 27+25+22+ 19+18+1, 27+25+22+20+17+1, 27+25+22+20+18+1, 27+25+23+1, 27+25+23+17+1, 27+ 25+23+18+1, 27+25+23+19+17+1, 27+25+23+19+18+1, 27+25+23+20+17+1, 27+25+23+ 20+18+1, 27+25+24+1, 27+26+1, 27+26+17+1, 27+26+18+1, 27+26+19+17+1, 27+26+ 19+18+1, 27+26+20+17+1, 27+26+20+18+1, 27+26+21+1, 27+26+21+17+1, 27+26+21+ 19+17+1, 27+26+21+20+17+1, 27+26+22+1, 27+26+22+17+1, 27+26+22+18+1, 27+26+ 22+19+17+1, 27+26+22+19+18+1, 27+26+22+20+17+1, 27+26+22+20+18+1, 27+26+23+ 1, 27+26+23+17+1, 27+26+23+18+1, 27+26+23+19+17+1, 27+26+23+19+18+1, 27+26+ 23+20+17+1, 27+26+23+20+18+1, 27+26+24+1, 28+1, 28+21+1, 28+22+1, 28+23+1, 28+24+1; in the previously exposed list the numbers refer to the embodiments according to their previously provided numbering while "+" indicates the dependency from another embodiment. Different individualized embodiments are separated by commas. In other words, "15+11+2+1", for example, refers to embodiment 15) dependent on embodiment 11), dependent on embodiment 2), dependent on embodiment 1), i.e. embodiment "15+ 11+2+1” corresponds to the compounds of formula (I) according to embodiment 1) limited by all aspects of the embodiments of embodiments 2), 11), and 15).

[0072] 30) Outra concretização refere-se aos compostos da fórmula (I) que são selecionados a partir de: N -[1 -(4 -Cloro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(6 - dimetilamino -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H - pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -[1 -(4 -metil -benzil) -1H - pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -metil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -etil -benzil) -1H - pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -isopropil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -terc -Butil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Difluorometoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -trifluorometoxi - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -3 - trifluorometoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -3 - trifluorometil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(3,4,5 -trifluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -3,5 - dimetil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -3 -trifluorometil -benzil) -1H -pirazol - 3 -il] -2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,5 -Difluoro -4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -3 - trifluorometil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -3 -metil - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3 -Cloro -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dimetilamino -fenil) -N -[1 -(3 -fluoro -4 -metil - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(6 -Dimetilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(4 -etil - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(6 -Dimetilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(4 - trifluorometoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(6 -Dimetilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(3 -fluoro -4 -metil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(6 -Dimetilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(4 -fluoro -3 -metil -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3 -Cloro -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(6 -dimetilamino -piridin -3 -il) -acetamida; 2 -(6 -Dimetilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(3,4,5 - trifluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(6 -dimetilamino -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -acetamida; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -N -[1 - (3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Azetidin -1 -il -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Azetidin -1 -il -fenil) -N -[1 -(4 -ciano -benzil) - 1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Azetidin -1 -il -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(6 -dimetilamino -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -dimetilamino -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Azetidin -1 -il -fenil) -N -[1 -(3,4 -difluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((S) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -fluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -Ciclopropoxi -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Ciclopropoxi -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Ciclopropoxi -fenil) -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 - ((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 - fluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -acetamida; 2 -[4 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -il) -fenil] -N -[1 -(4 - fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((S) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 - ((S) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -acetamida; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] -N -[1 - (4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - piridin -2 -il -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - piridin -3 -il -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - piridin -4 -il -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -fenil] - acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(5 -metil -pirimidin -4 -il) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -{1 -[5 -(2,2,2 -trifluoro - etoxi) -piridin -2 -ilmetil] -1H -pirazol -3 -il} - acetamida; N -[1 -(5 -Bromo -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciclopropil -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol - 3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -[1 -(5 -metil -piridin -2 - ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(5 -Isobutil -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(6 -Azetidin -1 -il -piridin -3 -il) -N -[1 -(3,4 - difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(5 -Etil -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Isopropoxi -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -[1 -(5 -trifluorometil - piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(6 -Cloro -5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Dietilamino -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Dietilamino -fenil) -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - dietilamino -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -6 -etil -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] - acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] -acetamida; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - acetamida; 2 -(6 -Dietilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{4 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -fenil} -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{4 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -fenil} -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{4 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -fenil} -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{4 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -fenil} -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -6 -metil -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] - acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 - ((R) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] - acetamida; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -il) -piridin -3 -il] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - acetamida; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -il) -piridin -3 -il] -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - isobutil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -6 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -((S) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] - acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 - ((S) -3 -fluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] - acetamida; N -[1 -(4 -Cloro -5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Ciclopropilmetil -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -(3 -fluoro -azetidin -1 -il) -piridin -3 -il] -acetamida; 2 -[6 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -il) -piridin -3 -il] -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -[6 -(Ciclopropil(metil) amino) -piridin -3 -il] -N -[1 - (3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -[6 -(Ciclopropil(metil) amino) -piridin -3 -il] -N -[1 - (4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 -(etil -metil -amino) -piridin -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(6 - pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(6 - pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{6 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -piridin -3 -il} - acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -{6 -[(2 -metoxi -etil) -metil -amino] -piridin -3 -il} -acetamida; 2 -[6 -(Ciclopropilmetil -metil -amino) -piridin -3 -il] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[6 - (ciclopropilmetil -metil -amino) -piridin -3 -il] - acetamida; 2 -[6 -(Ciclopropilmetil -metil -amino) -piridin -3 -il] -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -[6 -(Ciclopropilmetil -metil -amino) -piridin -3 -il] -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(6 -Dietilamino -piridin -3 -il) -N -[1 -(4 -fluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3 -Cloro -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(6 -ciclopropil -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciclopropoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - (4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - ciclobutoxi -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Ciclobutoxi -fenil) -N -[1 -(4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Ciclobutoxi -fenil) -N -[1 -(4 -metoxi -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -Ciclobutoxi -fenil) -N -[1 -(5 -fluoro -piridin -2 - ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -metoxi -etil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -metoxi -etil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - quinolin -7 -il -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -metil -3 -oxo -3,4 -diidro -2H -benzo [1,4] oxazin -7 -il) -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(6 -Cloro -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 - metil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -metil -2 -oxo -2,3 -diidro -benzooxazol -6 -il) - acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indazol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -hidroxi -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -metil -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - (3,3 -dimetil -2 -oxo -2,3 -diidro -1H -indol -5 -il) - acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - (1,3,3 -trimetil -2 -oxo -2,3 -diidro -1H -indol -5 -il) - acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -metoxi -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((R) -1 -metoxi -etil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((S) -1 -metoxi -etil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(5 -metil -[1,2,4]oxadiazol -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -[1,2,4]oxadiazol -3 -il -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(oxetan -3 -iloxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Bromo -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 - dimetilamino -fenil) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -metil -oxetan -3 -ilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(oxetan -3 -ilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -metil -ciclobutilmetoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -ilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 - metil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - (1,3 -dimetil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 - (1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutoxi) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(4 -ciano -3 -fluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(4 -ciano -benzil) -1H - pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 - ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 - trifluorometil -ciclopropil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) -fenil] - acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(3 -ciano -4 -fluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutilmetoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -metil -ciclobutilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 - metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 - metil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -metil -ciclobutilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -metil -ciclobutilmetoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutilmetoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(3 -metil -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(3 - metil -oxetan -3 -il) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[4 -(1 -metoxi -etil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1,3 -dimetil -1H -pirrolo[2,3 -b]piridin -5 -il) - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1 -metil -3 -trifluorometil -1H -indol -5 -il) - acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(3 -ciclobutil -1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(3 -isopropil -1 -metil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(1,3 -dimetil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(1,3 -dimetil -1H -indol -6 -il) -acetamida; N -(1 -(3 -ciano -4 -fluorobenzil) -1H -pirazol -3 -il) -2 -(4 -(pentafluoro -D6 -sulfanil) fenil) acetamida ; 2 -[4 -(Ciano -dimetil -metil) -fenil] -N -[1 -(3 -ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -(1 -((5 -cianopiridin -2 -il) metil) -1H -pirazol -3 - il) -2 -(4 -(pentafluoro -D6 -sulfanil) fenil) acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -trifluorometil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(5 -fluoro -6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(5 -fluoro -6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) - acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -(4 -trifluorometil -fenil) -acetamida; N -[1 -(3 -Ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - 2 -[3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(1,3 -dimetil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(6 -pirrolidin -1 -il -piridin -3 -il) -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(4 -ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -[4 -(1 -Ciano -ciclopropil) -fenil] -N -[1 -(3 -ciano -4 -fluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(1 -etil -1H -indazol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -(1,3 -dimetil -1H -indol -5 -il) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -3,5 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 - il] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -ciclobutilmetoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) - fenil] -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -metil -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(6 -ciano -5 -metil - piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -metil -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) - fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -metil -ciclopropil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(2,2,2 -trifluoro -1,1 -dimetil -etil) -fenil] - acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -metil -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -metil -ciclopropil) -fenil] - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -metil -3 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; and N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -((1S*,2S*) -2 -trifluorometil -ciclopropil) -fenil] -acetamida.[0072] 30) Another embodiment relates to the compounds of formula (I) which are selected from: N -[1 -(4 -Chloro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Chloro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(6-dimethylamino-pyridin-3-yl)-acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-ethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-isopropyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4-tert-Butyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Difluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3,5-dimethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -trifluoromethyl -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,5 -Difluoro -4 -methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(3-fluoro-4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-ethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3-fluoro-4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-fluoro-3-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] -acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]-acetamide; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl]-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl]-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - ((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 - fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 -(4 - fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - ((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 - (4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -pyridin -2 -yl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(5-methyl-pyrimidin-4-yl)-phenyl]-acetamide; 2 -(4 -Isopropyl -phenyl) -N -{1 -[5 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin -2 -ylmethyl] -1H -pyrazol -3 -yl} -acetamide; N -[1 -(5 -Bromo -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N-[1-(5-Cyclopropyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Isobutyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(6-Azetidin-1-yl-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Ethyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Isopropoxy -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Chloro -5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Diethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Diethylamino-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-diethylamino-phenyl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -ethyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-(6-Diethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ] - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 - ((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isobutyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ] - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 - ((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Cyclopropylmethyl-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3 -fluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -acetamide; 2 -[6 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-[6 -(Cyclopropyl(methyl)amino)-pyridin-3-yl]-N -[1 -(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-[6 -(Cyclopropyl(methyl)amino)-pyridin-3-yl]-N-[1 -(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(ethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 - pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 - pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{6 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -pyridin -3 -yl} - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{6 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -pyridin -3 -yl} -acetamide; 2 -[6 -(Cyclopropylmethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[6 -(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-acetamide; 2 -[6 -(Cyclopropylmethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-[6 -(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Diethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -cyclopropyl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N-[1-(4-Cyclopropoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H -pyrazol-3-yl]-2-(4-cyclobutoxy-phenyl)-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - quinolin -7 -yl -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -methyl -3 -oxo -3,4 -dihydro -2H -benzo[1,4]oxazin -7-yl)-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(6 -Chloro -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -benzooxazol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -hydroxy -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (3,3 -dimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indol -5 -yl ) - acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3,3 -trimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indole -5 -yl)-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methoxy -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((S) -1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(5 -methyl -[1,2,4]oxadiazol -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(oxetan-3-yloxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Bromo -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -ylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(oxetan-3-ylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -ylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-3-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(3-cyano-4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ]-acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3-methyl-oxetan-3-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1,3 -dimethyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl ) - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -3 -trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N-(1-(3-cyano-4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(pentafluoro-D6-sulfanyl)phenyl)acetamide; 2-[4 -(Cyano -dimethyl -methyl) -phenyl] -N -[1 -(3 -cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -(1 -((5 -cyanopyridin -2 -yl)methyl)-1H -pyrazol -3 -yl) -2 -(4 -(pentafluoro -D6 -sulfanyl)phenyl)acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -trifluoromethyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(5 -fluoro -6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(5 -fluoro -6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -trifluoromethyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-3,5-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -phenyl] -N -[1 -(3 -cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -ethyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(6-cyano-5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(2,2,2 -trifluoro -1,1 -dimethyl -ethyl) -phenyl ] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -methyl -3 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; and N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((1S*,2S*) -2 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide.

[0073] 31) Outra concretização refere-se aos compostos de fórmula (I) que são selecionados a partir de: N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -metoxi -ciclopropil) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -6 -difluorometil -piridin -2 -ilmetil) - 1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -ciano -4 -difluorometil -piridin -2 -ilmetil) - 1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3,3 -dimetil -2,3 -diidro -benzofuran -6 -il) - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -metil -chroman -7 -il) -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -3 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) - fenil] -acetamida; 2 -[4 -(1 -Ciano -3,3 -difluoro -ciclobutil) -fenil] -N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] - acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; 2 -(3 -Ciano -4 -isobutil -fenil) -N -[1 -(5 -ciano - piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -(3 -Ciano -4 -isobutil -fenil) -N -[1 -(3,4 -difluoro - benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(5 -Azetidin -1 -il -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; 2 -(4 -Isopropil -fenil) -N -[1 -(5 -pirrolidin -1 -il - piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -{1 -[5 -(3,3 -Difluoro -pirrolidin -1 -il) -piridin -2 - ilmetil] -1H -pirazol -3 -il} -2 -(4 -isopropil -fenil) - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(4 -ciclopropilmetoxi -3 -trifluorometoxi -fenil) - acetamida; 2 -(4 -Ciclopropilmetoxi -3 -trifluorometoxi -fenil) -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; 2 -(4 -terc -Butil -fenil) -N -[1 -(4 -ciano -5 -fluoro - piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(4 -isopropil -fenil) -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[4 -(1 -trifluorometil -ciclopropil) - fenil] -acetamida; 2 -[4 -(1 -Ciano -ciclopropil) -3 -trifluorometil -fenil] - N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -acetamida; 2 -[4 -(1 -Ciano -ciclopropil) -3 -trifluorometil -fenil] - N -[1 -(3,4 -difluoro -benzil) -1H -pirazol -3 -il] - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[3 -ciclopropil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -metil -4 -trifluorometoxi -fenil) -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -ciclopropil -4 -(2,2,2 -trifluoro - etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -ciclopropil -4 -(2,2,2 -trifluoro - etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -(3 -metil -4 -trifluorometoxi -fenil) - acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[3 -etil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -etil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -etil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[3,5 -dimetil -4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] - acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3,5 -dimetil -4 -(2,2,2 -trifluoro - etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3,5 -dimetil -4 -(2,2,2 -trifluoro - etoxi) -fenil] -acetamida; N -[1 -(5 -Ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -[5 -metil -6 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -piridin -3 - il] -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[5 -metil -6 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -piridin -3 -il] -acetamida; N -[1 -(6 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(3,3,3 -trifluoro - propoxi) -fenil] -acetamida; and N -[1 -(4 -Ciano -5 -fluoro -piridin -2 -ilmetil) -1H - pirazol -3 -il] -2 -[3 -metil -4 -(3,3,3 -trifluoro - propoxi) -fenil] -acetamida.[0073] 31) Another embodiment relates to the compounds of formula (I) which are selected from: N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2-[4-(1-methoxy-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -difluoromethyl -pyridin -2 -ylmethyl) - 1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -cyano -4 -difluoromethyl -pyridin -2 -ylmethyl) - 1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -chroman -7 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -3 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(3-Cyano-4-isobutyl-phenyl)-N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(3-Cyano-4-isobutyl-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Azetidin -1 -yl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -{1 -[5 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -2 -ylmethyl] -1H -pyrazol -3 -yl} -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -cyclopropylmethoxy -3 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; 2-(4-Cyclopropylmethoxy-3-trifluoromethoxy-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -3 -trifluoromethyl -phenyl] - N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -3 -trifluoromethyl -phenyl] - N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -4 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -4 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl ] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro - ethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro - ethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[5 -methyl -6 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin -3 -yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[5 -methyl -6 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy) -phenyl]-acetamide; and N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy )-phenyl]-acetamide.

[0074] Deve ser entendido que um centro estereogênico em um composto exposto acima, cujo centro estereogênico não está especificamente atribuído, pode estar em configuração absoluta (R) - absoluta (S) ; Por exemplo, um composto listado como N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -(3 -metil -croman - 7 -il) -acetamida pode ser N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 - ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -((R) -3 metil -croman -7 -il) -acetamida, N -[1 -(5 -ciano -piridin -2 -ilmetil) -1H -pirazol -3 -il] -2 -((S) -3 -metil -croman -7 -il) - acetamida ou qualquer mistura dos mesmos.[0074] It should be understood that a stereogenic center in a compound set forth above, whose stereogenic center is not specifically assigned, may be in absolute (R) - absolute (S) configuration; For example, a compound listed as N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -chroman - 7 -yl) -acetamide could be N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -((R) -3 methyl -chroman -7 -yl) -acetamide, N -[1 - (5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-((S)-3-methyl-chroman-7-yl)-acetamide or any mixture thereof.

[0075] Os compostos de fórmula (I) de acordo com as concretizações 1) a 31) e seus sais farmaceuticamente aceitáveispodem ser usados na forma de medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração for entérica (tal como especialmente oral) ou administração parentérica (incluindo aplicação tópica oi inalação).[0075] The compounds of formula (I) according to embodiments 1) to 31) and their pharmaceutically acceptable salts can be used in the form of medicaments, for example in the form of pharmaceutical compositions for enteral (such as especially oral) administration or parenteral administration (including topical application or inhalation).

[0076] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma forma que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21a edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [ Publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), colocando os compostos descritos da fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com um meio inerte, não tóxico, Materiais sólidos ou líquidos de suporte terapêutico compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.[0076] Production of the pharmaceutical compositions can be carried out in a manner that will be familiar to anyone skilled in the art (see, for example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing " [Published by Lippincott Williams & Wilkins]), placing the described compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, optionally in combination with other therapeutically valuable substances, in a galenic administration form together with an inert medium, non-toxic, compatible solid or liquid therapeutic support materials and, if desired, usual pharmaceutical adjuvants.

[0077] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionados neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das concretizações 1) a 31).[0077] The present invention also relates to a method for preventing or treating a disease or disorder mentioned in this context which comprises administering to a patient a pharmaceutically active amount of a compound of formula (I) as defined in any one of embodiments 1) to 31).

[0078] Em uma forma de concretização preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, particularmente entre 5 mg e 500 mg por dia, mais particularmente entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.[0078] In a preferred embodiment of the invention, the amount administered is comprised between 1 mg and 1000 mg per day, particularly between 5 mg and 500 mg per day, more particularly between 25 mg and 400 mg per day, especially between 50 mg and 200 mg per day.

[0079] Sempre que a palavra "entre" é usada para descrever uma faixa numérica, deve entender-se que os pontos finais da faixa indicada estão explicitamente incluídos na faica. Por exemplo: se uma faixa de temperaturas é descrita entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos finais 40°C e 80°C estão incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como um número inteiro entre 1 e 4, isso significa que a variável é o inteiro 1, 2, 3 ou 4.[0079] Whenever the word "between" is used to describe a numerical range, it should be understood that the endpoints of the indicated range are explicitly included in the range. For example: if a temperature range is described between 40°C and 80°C, this means that the endpoints 40°C and 80°C are included in the range; or if a variable is defined as an integer between 1 and 4, it means that the variable is the integer 1, 2, 3 or 4.

[0080] A não ser que seja utilizado em relação às temperaturas, o termo "cerca de" (ou, alternativamente, o termo "em torno de") colocado antes de um valor numérico "X" se refere no pedido atual a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X a X mais 10% de X , E de preferência para um intervalo que vai de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" colocado antes de uma temperatura "Y" se referir na aplicação corrente a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C e de preferência a um intervalo que vai desde Y menos 5°C até Y mais 5°C.[0080] Unless used in relation to temperatures, the term "about" (or, alternatively, the term "around") placed before a numerical value "X" refers in the current order to a range extending from X minus 10% X to X plus 10% X, and preferably over a range from X minus 5% X to X plus 5% X. In the particular case of temperatures, the term " about" placed before a temperature "Y" refers in current application to a range extending from temperature Y minus 10°C to Y plus 10°C and preferably to a range ranging from Y minus 5°C to Y plus 5°C.

[0081] Para evitar qualquer dúvida, se compostos são descritos como sendo de utilidade para a prevenção ou tratamento de determinadas enfermidades, esses compostos são de forma assemelhada adequados para o uso na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento das ditas enfermidades.[0081] For the avoidance of doubt, if compounds are described as being useful for the prevention or treatment of certain diseases, such compounds are likewise suitable for use in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of said diseases.

[0082] Os compostos of fórmula (I) tais como definidos em qualquer uma das concretizações 1) a 31) são de utilidade para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios onde estão envolvidos canais de cálcio do tipo T.[0082] The compounds of formula (I) as defined in any one of embodiments 1) to 31) are useful for the prevention or treatment of diseases or disorders where T-type calcium channels are involved.

[0083] Essas enfermidades ou distúrbios onde estão envolvidos canais de cálcio do tipo T podem ser definidas como incluindo especialmente: • epilepsia (notavelmente epilepsia de ausência, ausência de infância e outras formas de epilepsia idiopática generalizada, epilepsia do lóbulo temporal) ; • distúrbios do sono e perturbações do sono; • dor (notavelmente dor inflamatória, dor neuropática, dor periférica, dor crônica associada com lesão axobal periférica) ; • enfermidades e distúrbios neurológicos (notavelmente tremors essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo, dependência de drogas) ; • enfermidades e distúrbios cardiovasculares (notavelmente hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, Insuficiência cardíaca congênita, bloqueio cardíaco) ; • câncer; • diabetes e neuropatia diabética; e • infertilidade e disfunção sexual.[0083] Those diseases or disorders where T-type calcium channels are involved may be defined as including especially: • epilepsy (notably absence epilepsy, childhood absence and other forms of idiopathic generalized epilepsy, temporal lobe epilepsy); • sleep disorders and sleep disorders; • pain (notably inflammatory pain, neuropathic pain, peripheral pain, chronic pain associated with peripheral axobal injury); • neurological diseases and disorders (notably essential tremors, Parkinson's disease, schizophrenia, depression, anxiety, psychosis, neurodegenerative disorders, autism, drug addiction); • cardiovascular diseases and disorders (notably hypertension, cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, congenital heart failure, heart block) ; • cancer; • diabetes and diabetic neuropathy; and • infertility and sexual dysfunction.

[0084] Notavelmente, essas enfermidades ou distúrbios onde estão envolvidos canais de cálcio T referem-se a epilepsia, distúrbios neurológicos, e dor. De preferência essas enfermidades ou distúrbios referem-se a epilepsia e dor.[0084] Notably, those diseases or disorders where T calcium channels are involved refer to epilepsy, neurological disorders, and pain. Preferably such illnesses or disorders refer to epilepsy and pain.

[0085] O termo "epilepsia" descreve convulsões recorrentes não provocadas em que o termo “convulsão” se refere a uma atividade neuronal elétrica excessiva e / ou hipersíncrona. Diferentes tipos de "epilepsia" encontram-se expostos, por exemplo, em [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51 (4) : 676-685], cuja referência fica incluída neste contexto por referência. O termo "epilepsia", tal como utilizado neste contexto, de preferência refere-se a epilepsia de ausência, ausência de infância e outras formas de epilepsias idiopáticas generalizadas, epilepsia do lóbulo temporal.[0085] The term "epilepsy" describes recurrent unprovoked seizures where the term "seizure" refers to excessive and/or hypersynchronous electrical neuronal activity. Different types of "epilepsy" are exposed, for example, in [Berg et al., Epilepsy. 2010; 51(4):676-685], which reference is incorporated herein by reference. The term "epilepsy", as used in this context, preferably refers to absence epilepsy, childhood absence and other forms of idiopathic generalized epilepsies, temporal lobe epilepsy.

[0086] O termo "dor" de preferência refere-se a dor inflamatória, dor neuropética, dor periférica, e dor crônica associada com lesão axonal periférica.[0086] The term "pain" preferably refers to inflammatory pain, neuropetic pain, peripheral pain, and chronic pain associated with peripheral axonal injury.

[0087] O termo "enfermidades e distúrbios neurológicos" de preferência refere-se a tremores essenciais, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, ansiedade, psicose, distúrbios neurodegenerativos, autismo, dependência de drogas.[0087] The term "neurological illnesses and disorders" preferably refers to essential tremors, Parkinson's disease, schizophrenia, depression, anxiety, psychosis, neurodegenerative disorders, autism, drug addiction.

[0088] O termo "enfermidades e distúrbios cardiovasculares" de preferência refere-se a hipertensão, arritmias cardíacas, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congênita, bloqueio cardíaco.[0088] The term "cardiovascular diseases and disorders" preferably refers to hypertension, cardiac arrhythmias, atrial fibrillation, congenital heart failure, heart block.

[0089] Os compostos de fórmula (I) tais como definidos nas formas de realização 1) a 31) também são de utilidade em um método para reduzir a concentração de cálcio em uma célula neuronal e a redução do empobrecimento em cálcio é conseguida bloqueando o canal T de cálcio presente em tal célula neuronal; o dito método compreendendo a administração de um composto de fórmula (I) tal como definido nas formas de concretização 1) a 31).[0089] The compounds of formula (I) as defined in embodiments 1) to 31) are also of use in a method of reducing the calcium concentration in a neuronal cell and the reduction of calcium depletion is achieved by blocking the calcium T channel present in such neuronal cell; said method comprising administering a compound of formula (I) as defined in embodiments 1) to 31).

[0090] Os compostos de fórmula (I) tais como definidos nas concretizações 1) a 31) são também de utilidade em um método para diminuir as descargas de queima de rajadas numa célula neuronal e a diminuição da queima de rajada é conseguida bloqueando-se o canal T de cálcio; sendo que o dito método compreende a administração de um composto de fórmula (I) tal como definido nas formas de concretização 1) a 31).[0090] The compounds of formula (I) as defined in Embodiments 1) to 31) are also of use in a method for decreasing burst firing discharges in a neuronal cell and the decreasing burst firing is achieved by blocking the calcium T channel; said method comprising administering a compound of formula (I) as defined in embodiments 1) to 31).

Preparation of compounds of formula (I):

[0091] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos métodos expostos mais adiante, pelos métodos expostos na parte experimental abaixo ou por meio de métodos análogos. As condições de reação óptimas podem variar de acordo com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica por meio de procedimentos de otimização de rotina. Nos esquemas expostos adiante, os grupos genéricos X, Y, R1, R2, (R4) n e (R5) m são tais como definidos para os compostos de fórmula (I). Em alguns casos, os grupos genéricos R1, R2, (R4) n e (R5) m podem ser incompatíveis com a montagem ilustrada nos esquemas e, deste modo, exigirão a utilização de grupos de proteção (PG). A utilização dos grupos de proteção é amplamente conhecida na técnica (vide, por exemplo, "Protective Groups em Organic Synthesis", TW Greene, PGM Wuts, Wiley- Interscience, 1999). Para os propóositos desta discussão, em alguns casos o produto final pode ser ainda modificado, por exemplo, por manipulação de substituintes para se proporcionar um novo produto final. Estas manipulações podem incluir, sendo que não se fica limitado às mesmas, redução, oxidação, alquilação, acilação , e reacções de hidrólise que são vulgarmente conhecidas das pessoas normalmente versadas na técnica. Os compostos obtidos também podem ser convertidos em sais, especialmente sais farmaceuticamente de uma maneira conhecida per se.[0091] The compounds of formula (I) can be prepared by the methods set out below, by the methods set out in the experimental part below or by analogous methods. Optimal reaction conditions may vary depending on the particular reagents or solvents used, but such conditions can be determined by a person skilled in the art through routine optimization procedures. In the schemes set out below, the generic groups X, Y, R1, R2, (R4) n and (R5) m are as defined for the compounds of formula (I). In some cases, the generic groups R1, R2, (R4) n and (R5) m may be incompatible with the assembly illustrated in the drawings and, therefore, will require the use of protection groups (PG). The use of protecting groups is well known in the art (see, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene, PGM Wuts, Wiley-Interscience, 1999). For the purposes of this discussion, in some cases the final product can be further modified, for example, by substituent manipulation to provide a new final product. These manipulations can include, but are not limited to, reduction, oxidation, alkylation, acylation, and hydrolysis reactions that are commonly known to those of ordinary skill in the art. The obtained compounds can also be converted into salts, especially pharmaceutically salts in a manner known per se.

[0092] Os cpmpostos da fórmula geral (II) podem ser preparados via um acoplamento de amida como etapa final (Esquema 1). De uma maneira geral, o correspondente ácido carboxílico (IV) pode ser ativado para o correspondente cloreto de ácido, tipicamente com cloreto de oxalil. De uma forma alternativa, o ácido carboxílico (IV) pode ser acoplado diretamente à amina (III) utilizando-se um reagente de acoplamento, tipicamente HATU ou HBTU. Em determinados casos dois produtos de acoplamento podem ser formados e são separados por meio de HPLC de preparação. Esquema 1 [0092] The compounds of general formula (II) can be prepared via an amide coupling as a final step (Scheme 1). Generally speaking, the corresponding carboxylic acid (IV) can be activated to the corresponding acid chloride, typically with oxalyl chloride. Alternatively, the carboxylic acid (IV) can be coupled directly to the amine (III) using a coupling reagent, typically HATU or HBTU. In certain cases two coupling products can be formed and are separated by preparative HPLC. scheme 1

[0093] O aminopirazol primário desejado (III) pode ser preparado a partir de nitropirazol (V) através de um composto de alquilação do tipo (VI) ) e uma etapa de redução. Para a etapa de redução de uma maneira geral são utilizados preferencialmente zinco, ferro ou paládio. Esquema 2 [0093] The desired primary aminopyrazole (III) can be prepared from nitropyrazole (V) via an alkylating compound of type (VI)) and a reduction step. For the reduction step, in general, zinc, iron or palladium are preferably used. scheme 2

[0094] Amino pirazois do tipo (III) podem ser preparados da mesma forma por meio de uma reordenação de Curtius (Esquema 3). Um éster adequado a partir do ácido pirazol-3-carboxílico (VIII) pode ser alquilado para o composto (IX). Saponificação permite conduzir ao ácido carboxílico (X), e a subsequente reordenação de Curtius conduz ao aminopirazol (III). Esquema 3 [0094] Amino pyrazoles of type (III) can be prepared in the same way by means of a Curtius rearrangement (Scheme 3). A suitable ester from pyrazole-3-carboxylic acid (VIII) can be alkylated to compound (IX). Saponification leads to the carboxylic acid (X), and subsequent Curtius rearrangement leads to the aminopyrazole (III). scheme 3

[0095] Os correspondentes cloretos benzílicos, brometos benzílicos, ou mesilatos benzílicos necessários para as etapas de alquilação descritas nos Esquemas 2 (V ^ VI) e 3 (VIII ^ IX) podem ser preparados de acordo com o procedimentos padrão da literatura ou como descritos nos exemplos mais adiante.[0095] The corresponding benzyl chlorides, benzyl bromides, or benzyl mesylates required for the alkylation steps described in Schemes 2 (V ^ VI) and 3 (VIII ^ IX) can be prepared according to standard literature procedures or as described in the examples below.

[0096] Os ácidos carboxílicos do tipo (IV) podem ser preparados de acordo com o procedimentos conhecidos. Em particular, um acoplamento de Negishi (Esquema 4), ou um acoplamento de carbono-carbono semelhante entre um brometo de (hetero) aril de derivado de tipo (XI) e (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco ao éster do tipo (XII) : A hidrólise, de uma maneira geral realizada sob condições ácidas, conduz ao ácido do tipo (IV). O brometo de tipo (XI) é ou encontrado disponível comercialmente, ou pode ser preparado de acordo com o procedimentos conhecidos (vide parte experimental). Esquema 4 [0096] Carboxylic acids of type (IV) can be prepared according to known procedures. In particular, a Negishi coupling (Scheme 4), or a similar carbon-carbon coupling between a (hetero)aryl bromide derivative of type (XI) and (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc to the ester of type (XII): Hydrolysis, generally carried out under acidic conditions, leads to the acid of type (IV). Bromide type (XI) is either found commercially available, or can be prepared according to known procedures (see experimental part). scheme 4

[0097] De uma forma alternativa, um ácido benzóico do tipo (XIII) pode ser transformado em um ácido do tipo (IV) através de uma reordenação de Wolff (Esquema 5). O ácido do tipo (XIII) pode ser reduzido para um álcool do tipo (XIV). Este álcool pode ser então ativado em um composto do tipo (XV), em que LG representa um grupo de saída tal como cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, e homologado para nitrilo do tipo (XVI) : A hidrólise conduzirá então a um ácido de Tipo (IV). Esquema 5 [0097] Alternatively, a benzoic acid of type (XIII) can be transformed into an acid of type (IV) through a Wolff rearrangement (Scheme 5). The acid of type (XIII) can be reduced to an alcohol of type (XIV). This alcohol can then be activated into a compound of type (XV), where LG represents a leaving group such as chloride, bromide, mesylate or tosylate, and homologated to a nitrile of type (XVI): Hydrolysis will then lead to an acid of Type (IV). scheme 5

[0098] Sempre que os compostos de fórmula (I) são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando-se métodos conhecidos das pessoas versadas na técnica; Por formação e separação de sais diastereoméricos por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-O1 (R, R) (10 μm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm), ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μm), IC (5 μm) ou AD-H (5 μm). As condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática do eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como trietilamina ou dietilamina) e eluente B (heptano), sob um fluxo de 0,8 a 150 mL / min.[0098] Whenever the compounds of formula (I) are obtained in the form of mixtures of enantiomers, the enantiomers can be separated using methods known to persons skilled in the art; By formation and separation of diastereomeric salts by HPLC on a chiral stationary phase, such as a Regis Whelk-O1 (R,R) column (10 µm), a Daicel ChiralCel OD-H column (5-10 µm), or a Daicel ChiralPak IA (10 µm), IC (5 µm) or AD-H (5 µm). Typical chiral HPLC conditions are an isocratic mixture of eluent A (EtOH, in the presence or absence of an amine such as triethylamine or diethylamine) and eluent B (heptane), under a flow rate of 0.8 to 150 mL/min.

EXPERIMENTAL PART

[0099] Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam em hipótese alguma o seu escopo.[0099] The following examples illustrate the invention, but in no way limit its scope.

[0100] Abreviaturas: (da forma que são utilizadas neste contexto, e na descrição apresentada anteriormente) Ac Acetil aq. aquoso Bn Benzil Bu Butil CAS Sistema de resumo químico comb. Combinado conc. Concentrado DavePhos 2-Diciclohexilfosfino-2 ‘-(N,N-dimetilamino) bifenil (CAS 213697-53-1) dba Dibenzilideno acetona DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio DIPEA Diisopropiletilamina Di-tBuXPhos 2-Di-terc-butilfosfino-2 ‘,4 ‘,6 ‘- triisopropilbifenil (CAS 564483-19-8) DMEM Meio de águia modificado de Dulbecco DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDTA Ácido etileno diamino tetra acético eq. Equivalente Et Etil FC Cromatografia flash h hora HATU 1-[Bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxid hexafluorofosfato (CAS 148893-10-1) HBTU O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronium- hexafluoro-fosfato (CAS 94790-37-1) HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LC Cromatografia líquida Me Metil MH+ Massa da molécula protonada min Minuto MS Espectroscopia de massa NMR Ressonância magnética nuclear org. OrgÇanico PBS Fosfato Salino Tamponado PEPPSI-IPr Dicloreto de 1,3-Bis(2,6-diisopropilfenil) imidazolideno) -(3-cloropiridil) paládio (II) (CAS 905459-27-0) Ph Fenil Q-Phos 1,2,3,4,5-Pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino) ferroceno (CAS 312959-24-3) rt Temperatura ambiente RuPhos 2-Diciclohexilfosfino-2 ‘,6 ‘-diisopropoxibifenil (CAS 787618-22-8) sat. saturado sol Solução TBDMS terc-Butildimetilsilil tBu terc-Butil TEA Trietilamina TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de camada fina tR Tempo de retenção Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (CAS 161265-03-8) X-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2 ‘,4 ‘,6 ‘- triisopropilbifenil (CAS 564483-18-7)[0100] Abbreviations: (as they are used in this context, and in the description presented above) Ac Acetil aq. aqueous Bn Benzyl Bu Butyl CAS Chemical Summary System comb. Combined conc. DavePhos Concentrate 2-Dicyclohexylphosphine-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (CAS 213697-53-1) dba Dibenzylidene acetone DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DIBAL Diisobutylaluminum hydride DIPEA Diisopropylethylamine Di-tBuXPhos 2-Di-tert-butylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-19-8) DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium DMF N,N-Dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide EDTA Ethylene diamine tetraacetic acid eq. Equivalent Et Etil FC Flash h hour chromatography HATU 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate (CAS 148893-10-1) HBTU O -Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphate (CAS 94790-37-1) HPLC High Performance Liquid Chromatography LC Liquid Chromatography Me Methyl MH+ Mass of Protonated Molecule Min Minute MS Mass Spectroscopy NMR Nuclear magnetic resonance org. Organic PBS Phosphate Buffered Saline PEPPSI-IPr 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene)-(3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride (CAS 905459-27-0) Ph Phenyl Q-Phos 1.2 ,3,4,5-Pentaphenyl-1'-(di-tert-butylphosphino) ferrocene (CAS 312959-24-3) rt Room temperature RuPhos 2-Dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxybiphenyl (CAS 787618-22-8 ) sat. saturated sol Solution TBDMS tert-Butyldimethylsilyl tBu tert-Butyl TEA Triethylamine TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography tR Retention time Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (CAS 161265-03-8) X-Phos 2-Dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7)

Preparation of Examples general procedures

[0101] Procedimento geral 1 para a preparação de cloretos ácidos. O ácido carboxílico desejado (1 eq.) é dissolvido em tolueno (5 mL/mmol). DMF (cerca de 1 gota/mmol) e cloreto de oxalil (1,5 eq.) são adicionados, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O excesso de cloreto de oxalil é removido azeotropicamente com tolueno várias vezes sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a secagem sob alto vácuo para proporcionar o cloreto ácido produto bruto desejado.[0101] General procedure 1 for the preparation of acid chlorides. The desired carboxylic acid (1 eq.) is dissolved in toluene (5 mL/mmol). DMF (about 1 drop/mmol) and oxalyl chloride (1.5 eq.) are added, and the mixture is stirred at rt for 2 h. Solvents are removed under reduced pressure. Excess oxalyl chloride is azeotropically removed with toluene several times under reduced pressure. The residue is dried under high vacuum to provide the desired crude acid chloride product.

[0102] Procedimento geral 2 para um acoplamento de amida. A uma solução da amina desejada (1 eq.) em dioxano (5 mL/mmol) é adicionado o cloreto ácido (bruto, 1.1 eq.) . A mistura é aquecida para 60°C até 90°C durante 1 h (ou mais tempo se a reação não for concluída). Deixa-se a mistura esfriar para a rt e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diretamente purificado por meio de FC automatizado, ou por meio de HPLC, para proporcionar o produto desejado. De uma forma alternativa, o produto pode ser isolado por meio de cristalização.[0102] General procedure 2 for an amide coupling. To a solution of the desired amine (1 eq.) in dioxane (5 mL/mmol) is added the acid chloride (crude, 1.1 eq.). The mixture is heated to 60°C to 90°C for 1 h (or longer if the reaction does not go to completion). The mixture is allowed to cool to rt and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is directly purified via automated FC or via HPLC to provide the desired product. Alternatively, the product can be isolated by crystallization.

[0103] Procedimento geral 3. A não ser que de outro modo indicado, uma mistura do ácido carboxílico desejado (1 eq.), a amina desejada (1,5 eq.), N- metilmorfolina (4 eq.) e HBTU (2 eq.) em DMF (em torno de 20 mL / eq.) é submetida a agitação até a reação estar completa (umas poucas horas durante a noite). Outras bases, reagentes de acoplamento e / ou solventes podem ser igualmente utilizados, vide detalhes experimentais. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. Uma elaboração aquosa (básica e / ou ácida) é opcionalmente realizada. O resíduo é purificado por meio de FC automatizada, ou por meio de HPLC, para proporcionar o produto desejado. De uma forma alternativa, o produto pode ser isolado por meio de cristalização.[0103] General Procedure 3. Unless otherwise indicated, a mixture of the desired carboxylic acid (1 eq.), the desired amine (1.5 eq.), N-methylmorpholine (4 eq.) and HBTU ( 2 eq.) in DMF (around 20 mL/eq.) is stirred until the reaction is complete (a few hours overnight). Other bases, coupling reagents and/or solvents can also be used, see experimental details. Solvents are removed under reduced pressure. An aqueous elaboration (basic and/or acidic) is optionally carried out. The residue is purified by automated FC or by HPLC to provide the desired product. Alternatively, the product can be isolated by crystallization.

[0104] Procedimento geral 4 para a N- alquilação de 5-nitro-1H-pirazol. K2CO3 ou NaH é adicionado a uma solução de 5-nitro-1H-pirazol em acetona ou DMF ou THF. A mistura é submetida a agitação durante 15-30 min. O eletrófilo e Bu4NBr desejados são adicionados. A mistura é submetida a agitação eficientemente sob a rt até a reação estar completa. A mistura é opcionalmente filtrada (se for usado K2CO3) ou finalizada com água (se for usado NaH), e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada ou por meio de HPLC proporciona o produto desejado.[0104] General procedure 4 for the N-alkylation of 5-nitro-1H-pyrazole. K2CO3 or NaH is added to a solution of 5-nitro-1H-pyrazole in acetone or DMF or THF. The mixture is stirred for 15-30 min. The desired electrophile and Bu4NBr are added. The mixture is stirred efficiently under rt until the reaction is complete. The mixture is optionally filtered (if K2CO3 is used) or quenched with water (if NaH is used), and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned between water and EtOAc. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product via automated FC or via HPLC provides the desired product.

[0105] Procedimento geral 5 para a redução de um grupo nitro. Fe ou Zn é adicionado a uma solução do material de partida em EtOH ou acetona com NH4Cl aq. sat. A mistura é aquecida para 75°C e submetida a agitação sob esta temperatura até a reação estar completa (cerca de 1 h). Deixa-se a mistura esfriar para a rt e é filtrada através de Celite®. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto bruto desejado.[0105] General procedure 5 for the reduction of a nitro group. Fe or Zn is added to a solution of the starting material in EtOH or acetone with aq. sat. The mixture is heated to 75 °C and stirred at this temperature until the reaction is complete (about 1 h). The mixture is allowed to cool to rt and filtered through Celite®. The solvents were removed under reduced pressure to provide the desired crude product.

[0106] Procedimento geral 6 para um acoplamento de Negishi. Uma solução de bromoarl / bromoheteroaril, cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O), catalisador de paládio, e opcionalmente um ligante em THF é submetida a agitação entre a rt e 90°C até os materiais de partida serem consumidos. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. purificação cromatográfica proporciona o composto desejado.[0106] General procedure 6 for a Negishi coupling. A solution of bromoaryl / bromoheteroaryl, (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0.5M in Et2O), palladium catalyst, and optionally a ligand in THF is stirred between rt and 90°C until the starting materials are consumed. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. chromatographic purification provides the desired compound.

[0107] Procedimento geral 7 para a hidrólise de um éster terc-butílico. Uma solução do éster e um ácido com opcionalmente CH2CI2 é preparada sob 0°C. Esta mistura é submetida a agitação entre sob 0°C, opcionalmente com aquecimento para a rt, até o consumo do material de partida. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto bruto desejado.[0107] General Procedure 7 for the hydrolysis of a tert-butyl ester. A solution of the ester and an acid with optionally CH2Cl2 is prepared at 0°C. This mixture is stirred between under 0°C, optionally with heating to rt, until consumption of the starting material. Solvents are removed under reduced pressure to provide the desired crude compound.

[0108] Procedimento geral 9 para a N- alquilação de uma piridina. Uma mistura de 2,5- dibromopiridina, uma amina, e DBU em DMSO é submetida a agitação sob 80°C até a reação estar completa. A amina e DBU podem ter de ser adicionados várias vezes. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC proporciona o produto desejado.[0108] General procedure 9 for the N-alkylation of a pyridine. A mixture of 2,5-dibromopyridine, an amine, and DBU in DMSO is stirred at 80°C until the reaction is complete. The amine and DBU may have to be added several times. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC provides the desired product.

Analytical conditions for LC-MS

[0109] A não ser que de outro modo indicado, utilizaram-se as seguintes condições para os dados de LC-MS analíticos: Condições 1: Ascentis Express C18 2,7 μm 2,1 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O com 0,05% NH4OH ^ 95% CH3CN durante 2,0 min., 1,4 mL/min. Condições 2: Águas Atlantis T3 column, C18, 5 μm, 4,6 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O com 0,04% TFA ^ 100% CH3CN durante 1,0 min., 4,5 mL/min. Condições 3: Coluna aquosa Zorbax SB-, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm, 5% CH3CN / 95% H2O com 0.04% TFA ^ 100% CH3CN durante 1,0 min., 4,5 mL/min. Condições 4: Águas XBridge C18, 2,5 Qm, 4,6 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O com 0,04% TFA ^ 100% CH3CN durante 1,0 min., 4,5 mL/min.[0109] Unless otherwise indicated, the following conditions were used for the analytical LC-MS data: Conditions 1: Ascentis Express C18 2.7 μm 2.1 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O with 0.05% NH4OH ^ 95% CH3CN for 2.0 min., 1.4 mL/min. Conditions 2: Atlantis Waters T3 column, C18, 5 µm, 4.6 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O with 0.04% TFA ^ 100% CH3CN for 1.0 min., 4.5 mL/min . Conditions 3: Zorbax SB- aqueous column, 3.5 µm, 4.6 x 50 mm, 5% CH3CN / 95% H2O with 0.04% TFA ^ 100% CH3CN for 1.0 min., 4.5 mL/min. Conditions 4: Water XBridge C18, 2.5 Qm, 4.6 x 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O with 0.04% TFA ^ 100% CH3CN for 1.0 min., 4.5 mL/min.

Preparation HPLC

[0110] A mistura de reação pode ser muitas vezes separada por meio de HPLC de preparação. Uma pessoa versada na técnica encontrará as condições adequadas para cada separação.[0110] The reaction mixture can often be separated by means of prep HPLC. A person versed in the technique will find the right conditions for each separation.

HR Automated

[0111] A cromatografia flash clássica é muitas vezes substituída por sistemas automatizados. Isto não altera o processo de separação per se. Uma pessoa versada na técnica será capaz de substituir um processo de FC clássico por um processo automatizado, e vice-versa. Os sistemas automatizados típicos podem ser usados, da forma que são fornecidos por Büchi, Isco (Combiflash), ou Biotage, por exemplo.[0111] Classic flash chromatography is often replaced by automated systems. This does not change the separation process per se. A person skilled in the art will be able to substitute a classical FC process for an automated one, and vice versa. Typical automated systems can be used, as provided by Büchi, Isco (Combiflash), or Biotage, for example.

[0112] terc-Butil 2-(6-(dimetilamino) piridin-3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, com 5-bromo-2-(dimetilamino) piridina (600 mg, 3,00 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0.5M em Et2O, 9.0 mL, 4.5 mmol), Pd2(dba) 3 (275 mg, 0.300 mmol), e Q-Phos (215 mg, 0.30 mmol) em THF (6.00 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob 70°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,51 min., MH+ = 237,09 (condições 2).[0112] tert-Butyl 2-(6-(dimethylamino)pyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6, with 5-bromo-2-(dimethylamino)pyridine (600 mg, 3.00 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in Et2O, 9.0 mL, 4.5 mmol), Pd2(dba) 3 (275 mg, 0.300 mmol), and Q-Phos (215 mg, 0.30 mmol) in THF (6.00 mL). The reaction is completed after 4 h under 70°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 20 mL/min.) provides the title composite. LC-MS: tR = 0.51 min., MH+ = 237.09 (conditions 2).

[0113] Ácido 2-(6-(Dimetilamino) piridin-3- il) acético. De acordo com o procedimento geral 7 com terc-butil 2-(6-(dimetilamino) piridin-3-il) acetato (570 mg, 2,41 mmol), HCl (4M em dioxano, 10 mL) e CH2Cl2 (10 mL) sob 0°C. A mistura é submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C, e durante 9 h sob a temperatura ambiente. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,27 min., MH+ = 181,17 (condições 2).[0113] 2-(6-(Dimethylamino)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7 with tert-butyl 2-(6-(dimethylamino)pyridin-3-yl) acetate (570 mg, 2.41 mmol), HCl (4M in dioxane, 10 mL) and CH2Cl2 (10 mL ) under 0°C. The mixture is stirred for 30 min. under 0°C, and for 9 h at room temperature. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title compound. LC-MS: tR = 0.27 min., MH+ = 181.17 (conditions 2).

[0114] 1-(4-Metoxibenzil) -3-nitro-1H- pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol), 1-(clorometil) -4- metoxibenzeno (0,405 mL, 3,00 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (339 mg, 3,00 mmol), e Bu4NBr (197 mg, 0,60 mmol) em acetona (15 mL). A reação é concluída depois de 3,5 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min. (condições 3).[0114] 1-(4-Methoxybenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 from K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (0.405 mL, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (339 mg, 3.00 mmol), and Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol) in acetone (15 mL). The reaction is complete after 3.5 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) gives the title product. LC-MS: tR = 0.81 min. (conditions 3).

[0115] 1-(4-Metoxibenzil) -1H-pirazol-3- amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Fe (pó, 592 mg, 10,7 mmol), 1-(3-metoxibenzil) - 3-nitro-1H-pirazol (250 mg, 1,07 mmol), EtOH (10 mL), e NH4Cl aquoso saturado (1 mL). A reação é concluída depois de 4 h. Isto proporciona o composto do título bruto. LC- MS: tR = 0,53 min., MH+ = 204,47 (condições 3).[0115] 1-(4-Methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 from Fe (powder, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(3-methoxybenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (250 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (1 mL). The reaction is complete after 4 h. This provides the crude title compound. LC-MS: tR = 0.53 min., MH+ = 204.47 (conditions 3).

[0116] 1-(4-Metilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol), 1-(clorometil) -4-metilbenzeno (0,398 mL, 3,00 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (339 mg, 3,00 mmol), e Bu4NBr (197 mg, 0,600 mmol) em acetona (15 mL). A reação é concluída depois de 3,5 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0116] 1-(4-Methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 from K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene (0.398 mL, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (339 mg, 3.00 mmol), and Bu4NBr (197 mg, 0.600 mmol) in acetone (15 mL). The reaction is complete after 3.5 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) gives the title product. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0117] 1-(4-Metilbenzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Fe (pé, 592 mg, 10,7 mmol), 1-(4-metilbenzil) -3-nitro-1H- pirazol (233 mg, 1,07 mmol), EtOH (10 mL), e NH4Cl saturado aquoso (1 mL). A reação é concluída depois de 1 h. Isto proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,57 min., MH+ = 188,48 (condições 3).[0117] 1-(4-Methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 from Fe (foot, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(4-methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (233 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (1 mL). The reaction is complete after 1 h. This provides the title compound. LC-MS: tR = 0.57 min., MH+ = 188.48 (conditions 3).

[0118] 4-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (2.07 g, 15,0 mmol), 4-(bromometil) benzonitrila (588 mg, 3,00 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (339 mg, 3,00 mmol), e Bu4NBr (197 mg, 0,60 mmol) em acetona (15 mL). A reação é concluída depois de 3,5 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,77 min. (condições 3).[0118] 4-((3-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile. Prepared according to general procedure 4 from K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol), 4-(bromomethyl)benzonitrile (588 mg, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (339 mg, 3 .00 mmol), and Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol) in acetone (15 mL). The reaction is complete after 3.5 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) gives the title product. LC-MS: tR = 0.77 min. (conditions 3).

[0119] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Fe (pó, 592 mg, 10,7 mmol), 4-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) benzonitrila (245 mg, 1,07 mmol), EtOH (10 mL), e NH4Cl saturado aquoso (1 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h. Isto proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,51 min., MH+ = 199,46 (condições 3).[0119] 4-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile. Prepared according to general procedure 5 from Fe (powder, 592 mg, 10.7 mmol), 4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile (245 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (1 mL). The reaction is complete after 2.5 h. This provides the title compound. LC-MS: tR = 0.51 min., MH+ = 199.46 (conditions 3).

[0120] 1-(4-Etilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), cloreto de 4-etilbenzil (0,962 mL, 6,47 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC- MS: tR = 0,89 min. (condições 3).[0120] 1-(4-Ethylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-ethylbenzyl chloride (0.962 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (731 mg, 6, 47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is complete after 24 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.89 min. (conditions 3).

[0121] 1-(4-Etilbenzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,56 g, 46,3 mmol) e 1-(4-etilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol (1,07 g, 4,63 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 20 h e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,63 min., MH+ = 202,29 (condições 3).[0121] 1-(4-Ethylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.56 g, 46.3 mmol) and 1-(4-ethylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.07 g, 4.63 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 20 h and yields the crude title compound. LC-MS: tR = 0.63 min., MH+ = 202.29 (conditions 3).

[0122] 1-(4-Isopropilbenzil) -3-nitro-1H- pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), cloreto de 4-isopropilbenzil (0,718 mL, 6,47 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,92 min. (condições 3).[0122] 1-(4-Isopropylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-isopropylbenzyl chloride (0.718 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (731 mg, 6, 47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is complete after 24 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.92 min. (conditions 3).

[0123] 1-(4-Isopropilbenzil) -1H-pirazol-3- amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,83 g, 33,0 mmol) e 1-(4-isopropilbenzil) -3-nitro-1H- pirazol (810 mg, 3,30 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 20 h e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 216,28 (condições 3).[0123] 1-(4-Isopropylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.83 g, 33.0 mmol) and 1-(4-isopropylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (810 mg, 3.30 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 20 h and yields the crude title compound. LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 216.28 (conditions 3).

[0124] 1-(4-(terc-Butil) benzil) -3-nitro-1H- pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), cloreto de 4-terc-butilbenzil chloride (1,25 mL, 6,47 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,95 min. (condições 3).[0124] 1-(4-(tert-Butyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-tert-butylbenzyl chloride chloride (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole ( 731 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is complete after 24 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.95 min. (conditions 3).

[0125] 1-(4-(terc-Butil) benzil) -1H-pirazol- 3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,67 g, 48,2 mmol) e 1-(4-(terc-butil) benzil) -3- nitro-1H-pirazol (1,25 g, 4,82 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (5 mL). A reação é concluída depois de 20 h e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 230,21 (condições 3).[0125] 1-(4-(tert-Butyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.67 g, 48.2 mmol) and 1-(4-(tert-butyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.25 g, 4, 82 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (5 mL). The reaction is complete after 20 h and yields the crude title compound. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 230.21 (conditions 3).

[0126] 1-(4-(Difluorometoxi) benzil) -3- nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), cloreto de 4- difluorometoxibenzil (1,25 mL, 6,47 mmol), 5-nitro-1H- pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0126] 1-(4-(Difluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-difluoromethoxybenzyl chloride (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (731 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 5 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0127] 1-(4-(Difluorometoxi) benzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,77 g, 50,1 mmol) e 1-(4-(difluorometoxi) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (1,35 g, 5,01 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (5 mL). A reação é concluída depois de 45 min. e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 240,09 (condições 3).[0127] 1-(4-(Difluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.77 g, 50.1 mmol) and 1-(4-(difluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.35 g, 5.01 mmol ) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (5 mL). The reaction is completed after 45 min. and provides the crude title compound. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 240.09 (conditions 3).

[0128] 3-Nitro-1-(4-(trifluorometoxi) benzil) -1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), cloreto de 4- trifluorometoxilbenzil (1,36 g, 6,47 mmol), 5-nitro-1H- pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0128] 3-Nitro-1-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-trifluoromethoxylbenzyl chloride (1.36 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (731 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 24 h under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0129] 1-(4-(Trifluorometoxi) benzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,25 g, 40,7 mmol) e 3-nitro-1-(4- (trifluorometoxi) benzil) -1H-pirazol (1,17 g, 4,07 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (5 mL). A reação é concluída depois de 20 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 257,94 (condições 3).[0129] 1-(4-(Trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.25 g, 40.7 mmol) and 3-nitro-1-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazole (1.17 g, 4.07 mmol ) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (5 mL). The reaction is complete after 20 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 257.94 (conditions 3).

[0130] 1-(3,4-Difluorobenzil) -3-nitro-1H- pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,3 mmol), 4-(clorometil) -1,2- difluorobenzeno (1,05 g, 6,47 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (731 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (425 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,83 min. (condições 3).[0130] 1-(3,4-Difluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.3 mmol), 4-(chloromethyl)-1,2-difluorobenzene (1.05 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H -pyrazole (731 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is complete after 3 h under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.83 min. (conditions 3).

[0131] 1-(3,4-Difluorobenzil) -1H-pirazol-3- amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,73 g, 49,3 mmol) e 1-(3,4-difluorobenzil) -3-nitro- 1H-pirazol (1,18 g, 4,93 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 5 dias sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC- MS: tR = 0,56 min., MH+ = 210,23 (condições 3).[0131] 1-(3,4-Difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.73 g, 49.3 mmol) and 1-(3,4-difluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.18 g, 4.93 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 5 days at 75°C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.56 min., MH+ = 210.23 (conditions 3).

[0132] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi) benzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (2,53 g, 18,3 mmol), 4- (bromometil) -2-fluoro-1-(trifluorometoxi) benzeno (1,00 g, 3,66 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (414 mg, 3,66 mmol), e Bu4NBr (241 mg, 0,733 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0132] 1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (2.53 g, 18.3 mmol), 4-(bromomethyl)-2-fluoro-1-(trifluoromethoxy)benzene (1.00 g, 3.66 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (414 mg, 3.66 mmol), and Bu4NBr (241 mg, 0.733 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 5 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0133] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi) benzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,70 g, 30,8 mmol) e 1-(3- fluoro-4-(trifluorometoxi) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (940 mg, 3,08 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL) . A reação é concluída depois de 4 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,69 min., MH+ = 276,13 (condições 3).[0133] 1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.70 g, 30.8 mmol) and 1-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (940 mg, 3. 08 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 4 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.69 min., MH+ = 276.13 (conditions 3).

[0134] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,4 mmol), 4-(clorometil) -2- fluoro-1-(trifluorometil) benzeno (1,38 g, 6,47 mmol), 5- nitro-1H-pirazol (732 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (426 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,89 min. (condições 3).[0134] 1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.4 mmol), 4-(chloromethyl)-2-fluoro-1-(trifluoromethyl) benzene (1.38 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (732 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 24 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.89 min. (conditions 3).

[0135] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometil) benzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,33 g, 42,2 mmol) e 1-(3-fluoro-4- (trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (1,22 g, 4,22 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 6 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 260,11 (condições 3).[0135] 1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.33 g, 42.2 mmol) and 1-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.22 g, 4.22 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 6 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 260.11 (conditions 3).

[0136] 3-Nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzil) -1H- pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,47 g, 32,4 mmol), cloreto de 3,4,5- trifluorobenzil (1,17 g, 6,47 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (732 mg, 6,47 mmol), e Bu4NBr (426 mg, 1,29 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 24 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0136] 3-Nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.47 g, 32.4 mmol), 3,4,5-trifluorobenzyl chloride (1.17 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (732 mg, 6.47 mmol), and Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 24 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0137] 1-(3,4,5-Trifluorobenzil) -1H-pirazol- 3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,45 g, 44,3 mmol) e 3-nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzil) -1H-pirazol (1,14 g, 4,43 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 6 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 228,16 (condições 3).[0137] 1-(3,4,5-Trifluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.45 g, 44.3 mmol) and 3-nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzyl)-1H-pyrazole (1.14 g, 4.43 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 6 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 228.16 (conditions 3).

[0138] 1-(4-Fluoro-3,5-dimetilbenzil) -3- nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,18 g, 23,0 mmol), brometo de 4-fluoro- 3,5-dimetilbenzil (1,00 g, 4,61 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (521 mg, 4,61 mmol), e Bu4NBr (303 mg, 0,921 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 30 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0138] 1-(4-Fluoro-3,5-dimethylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.18 g, 23.0 mmol), 4-fluoro-3,5-dimethylbenzyl bromide (1.00 g, 4.61 mmol), 5-nitro-1H -pyrazole (521 mg, 4.61 mmol), and Bu4NBr (303 mg, 0.921 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 30 h under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0139] 1-(4-Fluoro-3,5-dimetilbenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,44 g, 44,1 mmol) e 1-(4-fluoro-3,5- dimetilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol (1,10 g, 4,41 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 30 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 220,24 (condições 3).[0139] 1-(4-Fluoro-3,5-dimethylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.44 g, 44.1 mmol) and 1-(4-fluoro-3,5-dimethylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.10 g, 4 .41 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 30 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 220.24 (conditions 3).

[0140] 1-(4-Cloro-3-fluorobenzil) -3-nitro- 1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol), brometo de 4-cloro-3- fluorobenzil (500 mg, 2,24 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (253 mg, 2,24 mmol), e Bu4NBr (147 mg, 0,447 mmol) em acetona (11 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,86 min. (condições 2).[0140] 1-(4-Chloro-3-fluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-chloro-3-fluorobenzyl bromide (500 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (253 mg, 2.24 mmol), and Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) in acetone (11 mL). The reaction is complete after 4 h under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.86 min. (conditions 2).

[0141] 1-(4-Cloro-3-fluorobenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (876 mg, 15,8 mmol) e 1-(4-cloro-3- fluorobenzil) -3-nitro-1H-pirazol (405 mg, 1,58 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 18 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,61 min., MH+ = 226,13 (condições 3).[0141] 1-(4-Chloro-3-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (876 mg, 15.8 mmol) and 1-(4-chloro-3-fluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (405 mg, 1.58 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 18 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.61 min., MH+ = 226.13 (conditions 3).

[0142] 1-(4-Cloro-3-(trifluorometoxi) benzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol), brometo de 4-cloro-3-trifluorometoxibenzil (648 mg, 2,24 mmol), 5- nitro-1H-pirazol (253 mg, 2,24 mmol), e Bu4NBr (147 mg, 0,447 mmol) em acetona (11 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC- MS: tR = 0,95 min. (condições 2).[0142] 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-chloro-3-trifluoromethoxybenzyl bromide (648 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (253 mg, 2.24 mmol), and Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) in acetone (11 mL). The reaction is complete after 4 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.95 min. (conditions 2).

[0143] 1-(4-Cloro-3-(trifluorometoxi) benzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,01 g, 18,3 mmol) e 1-(4-cloro-3- (trifluorometoxi) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (587 mg, 1,83 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 18 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,73 min., MH+ = 292,16 (condições 3).[0143] 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.01 g, 18.3 mmol) and 1-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (587 mg, 1. 83 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 18 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.73 min., MH+ = 292.16 (conditions 3).

[0144] 1-(4-Cloro-3-(trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol), brometo de 4-cloro- 3-trifluorometilbenzil (612 mg, 2,24 mmol), 5-nitro-1H- pirazol (253 mg, 2,24 mmol), e Bu4NBr (147 mg, 0,447 mmol) em acetona (11 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,92 min. (condições 2).[0144] 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-chloro-3-trifluoromethylbenzyl bromide (612 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (253 mg, 2.24 mmol), and Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) in acetone (11 mL). The reaction is complete after 4 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.92 min. (conditions 2).

[0145] 1-(4-Cloro-3-(trifluorometil) benzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,24 g, 22,4 mmol) e 1-(4-cloro-3- (trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (684 mg, 2,24 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 18 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 276,12 (condições 3).[0145] 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.24 g, 22.4 mmol) and 1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (684 mg, 2. 24 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 18 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 276.12 (conditions 3).

[0146] 1-(3,5-Difluoro-4-metoxibenzil) -3- nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol), brometo de 3,5- difluoro-4-metoxibenzil (530 mg, 2,24 mmol), 5-nitro-1H- pirazol (253 mg, 2,24 mmol), e Bu4NBr (147 mg, 0,447 mmol) em acetona (11 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,83 min. (condições 2).[0146] 1-(3,5-Difluoro-4-methoxybenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 3,5-difluoro-4-methoxybenzyl bromide (530 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (253 mg, 2.24 mmol), and Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) in acetone (11 mL). The reaction is complete after 4 h under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.83 min. (conditions 2).

[0147] 1-(3,5-Difluoro-4-metoxibenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (980 mg, 17,7 mmol) e 1-(3,5-difluoro-4- metoxibenzil) -3-nitro-1H-pirazol (477 mg, 1,77 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 4 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 240,11 (condições 3).[0147] 1-(3,5-Difluoro-4-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (980 mg, 17.7 mmol) and 1-(3,5-difluoro-4-methoxybenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (477 mg, 1.77 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 4 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 240.11 (conditions 3).

[0148] 1-(4-Metoxi-3-(trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmol), brometo de 4-metoxi- 3-trifluorobenzil (530 mg, 2,24 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (253 mg, 2,24 mmol), e Bu4NBr (147 mg, 0,447 mmol) em acetona (11 mL). A reação é concluída depois de 17 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,87 min. (condições 2).[0148] 1-(4-Methoxy-3-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol), 4-methoxy-3-trifluorobenzyl bromide (530 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (253 mg, 2.24 mmol), and Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol) in acetone (11 mL). The reaction is completed after 17 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.87 min. (conditions 2).

[0149] 1-(4-Metoxi-3-(trifluorometil) benzil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (947 mg, 17,1 mmol) e 1-(4-metoxi-3- (trifluorometil) benzil) -3-nitro-1H-pirazol (516 mg, 1,71 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,66 min., MH+ = 272,16 (condições 3).[0149] 1-(4-Methoxy-3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (947 mg, 17.1 mmol) and 1-(4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (516 mg, 1.71 mmol ) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 1 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.66 min, MH+ = 272.16 (conditions 3).

[0150] 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil) -3-nitro- 1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,51 g, 25,4 mmol), brometo de 4-fluoro-3- metilbenzil (1,03 g, 5,08 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (574 mg, 5,08 mmol), e Bu4NBr (334 mg, 1,02 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 8 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,86 min. (condições 3).[0150] 1-(4-Fluoro-3-methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 4-fluoro-3-methylbenzyl bromide (1.03 g, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (574 mg, 5.08 mmol), and Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 8 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.86 min. (conditions 3).

[0151] 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,45 g, 44,2 mmol) e 1-(4-fluoro-3- metilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol (1,04 g, 4,42 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 20 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 206,27 (condições 3).[0151] 1-(4-Fluoro-3-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.45 g, 44.2 mmol) and 1-(4-fluoro-3-methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (1.04 g, 4.42 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 20 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 206.27 (conditions 3).

[0152] 1-(3-Cloro-4-fluorobenzil) -3-nitro- 1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,51 g, 25,4 mmol), cloreto de 3-cloro-4- fluorobenzil (909 mg, 5,08 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (574 mg, 5,08 mmol), e Bu4NBr (334 mg, 1,02 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 8 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,86 min. (condições 3).[0152] 1-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 3-chloro-4-fluorobenzyl chloride (909 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (574 mg, 5.08 mmol), and Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 8 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.86 min. (conditions 3).

[0153] 1-(3-Cloro-4-fluorobenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (433 mg, 7,82 mmol) e 1-(3-cloro-4- fluorobenzil) -3-nitro-1H-pirazol (200 mg, 0,782 mmol) em EtOH (20 mL), e NH4Cl saturado aquoso (2 mL). A reação é concluída depois de 20 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,61 min., MH+ = 226,12 (condições 3).[0153] 1-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (433 mg, 7.82 mmol) and 1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (200 mg, 0.782 mmol) in EtOH (20 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (2 mL). The reaction is complete after 20 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.61 min., MH+ = 226.12 (conditions 3).

[0154] 1-(3-Fluoro-4-metilbenzil) -3-nitro- 1H-pirazol. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,51 g, 25,4 mmol), cloreto de 3-fluoro-4- metilbenzil (805 mg, 5,08 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (574 mg, 5,08 mmol), e Bu4NBr (334 mg, 1,02 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,86 min. (condições 3).[0154] 1-(3-Fluoro-4-methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 3-fluoro-4-methylbenzyl chloride (805 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (574 mg, 5.08 mmol), and Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.86 min. (conditions 3).

[0155] 1-(3-Fluoro-4-metilbenzil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,21 g, 40,0 mmol) e 1-(3-fluoro-4- metilbenzil) -3-nitro-1H-pirazol (940 mg, 4,00 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (4 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 206,26 (condições 3).[0155] 1-(3-Fluoro-4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.21 g, 40.0 mmol) and 1-(3-fluoro-4-methylbenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (940 mg, 4.00 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (4 mL). The reaction is complete after 2 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 206.26 (conditions 3).

[0156] 6-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,51 g, 25,4 mmol), 6-(bromometil) nicotinonitrila (1000 mg, 5,08 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (574 mg, 5,08 mmol), e Bu4NBr (334 mg, 1,02 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 3 dias sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,67 min. (condições 3).[0156] 6-((3-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.51 g, 25.4 mmol), 6-(bromomethyl)nicotinonitrile (1000 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (574 mg, 5 .08 mmol), and Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 3 days under rt. The purification of the crude product by means of automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 25:75 → 35:65, 20 g silica gel, flow rate of 20 mL/ min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.67 min. (conditions 3).

[0157] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,05 g, 18,5 mmol) e 6-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila (425 mg, 1,85 mmol) em EtOH (30 mL), e NH4Cl saturado aquoso (3 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,40 min., MH+ = 200,28 (condições 3).[0157] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.05 g, 18.5 mmol) and 6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile (425 mg, 1.85 mmol) in EtOH (30 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (3 mL). The reaction is complete after 1 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.40 min., MH+ = 200.28 (conditions 3).

[0158] 5-Metoxi-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (4,39 g, 31,7 mmol), 2-(clorometil) -5- metoxipiridina (1000 mg, 6,35 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (717 mg, 6,35 mmol), e Bu4NBr (417 mg, 1,27 mmol) em acetona (45 mL). A reação é concluída depois de 3 dias sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,66 min. (condições 3).[0158] 5-Methoxy-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (4.39 g, 31.7 mmol), 2-(chloromethyl)-5-methoxypyridine (1000 mg, 6.35 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (717 mg, 6.35 mmol), and Bu4NBr (417 mg, 1.27 mmol) in acetone (45 mL). The reaction is completed after 3 days under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.66 min. (conditions 3).

[0159] 1-((5-Metoxipiridin-2-il) metil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,36 g, 24,6 mmol) e 5-metoxi-2-((3-nitro- 1H-pirazol-1-il) metil) piridina (575 mg, 2,46 mmol) em EtOH (20 mL), e NH4Cl saturado aquoso (3 mL). A reação é concluída depois de 18 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,38 min., MH+ = 205,28 (condições 3).[0159] 1-((5-Methoxypyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.36 g, 24.6 mmol) and 5-methoxy-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (575 mg, 2 .46 mmol) in EtOH (20 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (3 mL). The reaction is complete after 18 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.38 min., MH+ = 205.28 (conditions 3).

[0160] Os exemplos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos gerais 1 e 2, a partir dos ácidos carboxílicos e amino pirazois apropriados: [0160] The following examples were prepared according to general procedures 1 and 2, from the appropriate carboxylic acids and amino pyrazoles:

[0161] Ácido 2-(6-Bromopiridin-3-il) acético. 2-(6-Bromopiridin-3-il) acetonitrila (370 mg, 1,88 mmol) é diluído em HCl (conc. aq. 2,8 mL), e a mistura é submetida a agitação sob 100°C durante 90 min. Deixou-se que a mistura fosse resfriada para a rt e foi completamente evaporada sob pressão reduzida. Água é adicionada. A mistura é filtrada para isolar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,54 min., MH+ = 214,96 (condições 3).[0161] 2-(6-Bromopyridin-3-yl) acetic acid. 2-(6-Bromopyridin-3-yl)acetonitrile (370 mg, 1.88 mmol) is diluted in HCl (conc. aq. 2.8 mL), and the mixture is stirred at 100 °C for 90 min . The mixture was allowed to cool to rt and was completely evaporated under reduced pressure. Water is added. The mixture is filtered to isolate the crude title product. LC-MS: tR = 0.54 min., MH+ = 214.96 (conditions 3).

[0162] 2-(6-Bromopiridin-3-il) -N-(1-(4- fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida foi preparado de acordo com o procedimento geral 3, começando a partir de ácido 2-(6-bromopiridin-3-il) acético (286 mg, 1,32 mmol) e 1-(4-fluorobenzil) -1H-pirazol-3-amina (253 mg, 1,32 mmol). LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 388,96 (condições 3).[0162] 2-(6-Bromopyridin-3-yl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide was prepared according to general procedure 3, starting from acid 2-(6-bromopyridin-3-yl)acetic (286 mg, 1.32 mmol) and 1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine (253 mg, 1.32 mmol). LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 388.96 (conditions 3).

[0163] Exemplo 48, 2-[6-(Etil-metil-amino) - piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]- acetamida. 2-(6-Bromopiridin-3-il) -N-(1-(4-fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida (50 mg, 0,13 mmol) é dissolvido em tolueno (3,0 mL), e a solução é aquecida para 100°C. Pd2(dba) 3 (2,4 mg, 0,0026 mmol), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil) [2-(2- aminoetilfenil) ] paládio (II), adutor de metil-t-butiléter (CAS 1028206-60-1, 37 mg, 0,051 mmol), NaOtBu (19 mg, 0,19 mmol) e uma solução de etilmetilamina (9,1 mg, 0,15 mmol) em tolueno (1,0 mL) são adicionados. A mistura é submetida a agitação sob 100°C for 1,5 h, e deixa-se resfriar para a rt. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é misturado com CH3CN (1,0 mL), água (2 gotas) e Et3N (2 gotas). A mistura é filtrada, e o filtrado é purificado por meio de HPLC para proporcionar o Exemplo 48, LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 368,01 (condições 3).[0163] Example 48, 2-[6-(Ethyl-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. 2-(6-Bromopyridin-3-yl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (50 mg, 0.13 mmol) is dissolved in toluene (3.0 mL ), and the solution is heated to 100°C. Pd2(dba) 3 (2.4 mg, 0.0026 mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphine-2',6'-di-i-propoxy-1,1'-biphenyl) [2-(2-aminoethylphenyl) ] palladium(II), methyl t-butyl ether adduct (CAS 1028206-60-1, 37 mg, 0.051 mmol), NaOtBu (19 mg, 0.19 mmol) and a solution of ethylmethylamine (9.1 mg, 0 .15 mmol) in toluene (1.0 mL) are added. The mixture is stirred at 100°C for 1.5 h, and allowed to cool to rt. Solvents are removed under reduced pressure, and the residue is mixed with CH3CN (1.0 mL), water (2 drops) and Et3N (2 drops). The mixture is filtered, and the filtrate is purified by HPLC to afford Example 48, LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 368.01 (conditions 3).

[0164] Etil 2-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il) fenil) acetato. Xantphos (24 mg, 0,041 mmol), Pd(OAc) 2 (7 mg, 0,03 mmol) e Cs2CO3 (670 mg, 2,06 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (250 mg, 1,03 mmol) em tolueno (8 mL). A mistura é aquecida rapidamente para 100°C, e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (266 mg, 2,06 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 18 h sob 100°C, e deixa-se que a mesma seja resfriada para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,89 min., MH+ = 297,22 (condições 3).[0164] Ethyl 2-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (24 mg, 0.041 mmol), Pd(OAc) 2 (7 mg, 0.03 mmol) and Cs2CO3 (670 mg, 2.06 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (250 mg, 1 .03 mmol) in toluene (8 mL). The mixture is heated rapidly to 100°C, and 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (266 mg, 2.06 mmol) is added. The mixture is stirred for 18 h at 100 °C and allowed to cool down to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 20 mL/min.) provides title compound. LC-MS: tR = 0.89 min., MH+ = 297.22 (conditions 3).

[0165] Ácido 2-(4-(3,3-Difluoroazetidin-1-il) fenil) acético. Uma solução de etil 2-(4-(3,3- difluoroazetidin-1-il) fenil) acetato (115 mg, 0,451 mmol) em EtOH (2 mL) e NaOH 2,5M aq. (2 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 18 h. Os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é colocado em suspensão em CH2Cl2 (50 mL). Esta mistura é lavada com HCl1M aq., e as fases são separadas. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 269,16 (condições 3).[0165] 2-(4-(3,3-Difluoroazetidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A solution of ethyl 2-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)phenyl) acetate (115 mg, 0.451 mmol) in EtOH (2 mL) and 2.5M aq. (2 mL) is stirred at rt for 18 h. Solvents are partially removed under reduced pressure, and the residue is suspended in CH2Cl2 (50 mL). This mixture is washed with aq. HCl, and the phases are separated. The organic layer is dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title compound. LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 269.16 (conditions 3).

[0166] Etil 2-(4-(azetidin-1-il) fenil) acetato. Xantphos (48 mg, 0,082 mmol), Pd(OAc) 2 (14 mg, 0,062 mmol) e Cs2CO3 (1,34 g, 4,11 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (500 mg, 2,06 mmol) em tolueno (8 mL). A mistura é aquecida rapidamente para 100°C, e cloridrato de azetidina (0,28 mL, 4,11 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 4 h sob 100°C, e deixa-se a mesma esfriar para a temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celite®, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 220,26 (condições 3).[0166] Ethyl 2-(4-(azetidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (48 mg, 0.082 mmol), Pd(OAc) 2 (14 mg, 0.062 mmol) and Cs2CO3 (1.34 g, 4.11 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (500 mg, 2 .06 mmol) in toluene (8 mL). The mixture is heated rapidly to 100°C, and azetidine hydrochloride (0.28 mL, 4.11 mmol) is added. The mixture is stirred for 4 h at 100 °C, and then allowed to cool to room temperature. The mixture is filtered through Celite®, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 20 mL/min.) provides title compound. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 220.26 (conditions 3).

[0167] Ácido 2-(4-(Azetidin-1-il) fenil) acético. Uma solução de etil 2-(4-(azetidin-1-il) fenil) acetato (150 mg, 0,684 mmol) em EtOH (1 mL) e NaOH 2,5M aq. (1 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 18 h. Os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é colocado em suspensão em CH2Cl2 (50 mL). Esta mistura é lavada com HCl aq. 1M, e as fases são separadas. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionarem o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,40 min. (condições 3).[0167] 2-(4-(Azetidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A solution of ethyl 2-(4-(azetidin-1-yl)phenyl) acetate (150 mg, 0.684 mmol) in EtOH (1 mL) and 2.5M aq. (1 mL) is stirred at rt for 18 h. Solvents are partially removed under reduced pressure, and the residue is suspended in CH2Cl2 (50 mL). This mixture is washed with aq. 1M, and the phases are separated. The organic layer is dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title compound. LC-MS: tR = 0.40 min. (conditions 3).

[0168] 2-Fluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (3,23 g, 23,4 mmol), brometo de 4-ciano- 3-fluorobenzil (1000 mg, 4,67 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (528 mg, 4,67 mmol), e Bu4NBr (301 mg, 0,934 mmol) em acetona (40 mL). A reação é concluída depois de 20 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g sílica gel, fluxo de 20 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,79 min. (condições 3).[0168] 2-Fluoro-4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (3.23 g, 23.4 mmol), 4-cyano-3-fluorobenzyl bromide (1000 mg, 4.67 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (528 mg, 4.67 mmol), and Bu4NBr (301 mg, 0.934 mmol) in acetone (40 mL). The reaction is completed after 20 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85 ^ 25:75 ^ 35:65, 20 g silica gel, 20 mL/flow min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.79 min. (conditions 3).

[0169] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 2-fluorobenzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,00 g, 36,1 mmol) e 2-fluoro- 4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila (890 mg, 3,61 mmol) em EtOH (40 mL), e NH4Cl saturado aquoso (8 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,55 min., MH+ = 217,24 (condições 3).[0169] 4-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-2-fluorobenzonitrile. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.00 g, 36.1 mmol) and 2-fluoro-4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile (890 mg, 3 .61 mmol) in EtOH (40 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (8 mL). The reaction is complete after 1 h under 75 °C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.55 min., MH+ = 217.24 (conditions 3).

[0170] Ácido 2-(6-(2,2,2-Trifluoroetoxi) piridin-3-il) acético. Ácido 2-cloropiridina-5-acético (343 mg, 2,00 mmol) é adicionado a uma solução de NaH (65% em óleo, 400 mg, cerca de 10 mmol) em trifluoroetanol (4 mL). A mistura é submetida a agitação em um forno de microondas sob 160°C durante 7 h, e deixa-se a mesma esfriar para a rt. A mistura é diluída com água e o pH é ajustado para 3. A remoção dos solventes sob pressão reduzida e secagem do resíduo sob alto vácuo proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,62 min., MH+ = 236,18 (condições 2).[0170] 2-(6-(2,2,2-Trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acetic acid. 2-Chloropyridine-5-acetic acid (343 mg, 2.00 mmol) is added to a solution of NaH (65% in oil, 400 mg, ca. 10 mmol) in trifluoroethanol (4 mL). The mixture is stirred in a microwave oven at 160°C for 7 h, and allowed to cool to rt. The mixture is diluted with water and the pH is adjusted to 3. Removal of the solvents under reduced pressure and drying of the residue under high vacuum affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.62 min., MH+ = 236.18 (conditions 2).

[0171] (S) -Etil 2-(4-(3-fluoropirrolidin-1- il) fenil) acetato. Xantphos (29 mg, 0,049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (1,20 g, 3,7 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (300 mg, 1,23 mmol) em tolueno (10 mL) sob a rt. A mistura é rapidamente aquecida para 100°C, e (S) -3-fluoropirrolidina (310 mg, 2,47 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 3 h sob 100°C, e deixa-se que ela seja resfriada para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 16 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,88 min., MH+ = 252,14 (condições 3).[0171] (S)-Ethyl 2-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0.04 mmol) and Cs2CO3 (1.20 g, 3.7 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (300 mg , 1.23 mmol) in toluene (10 mL) under rt. The mixture is quickly heated to 100°C, and (S)-3-fluoropyrrolidine (310 mg, 2.47 mmol) is added. The mixture is stirred for 3 h under 100°C, and allowed to cool down to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 16 mL/min.) provides the compound of the title. LC-MS: tR = 0.88 min., MH+ = 252.14 (conditions 3).

[0172] Ácido (S) -2-(4-(3-fluoropirrolidin-1- il) fenil) acético. Uma mistura de (S) -etil 2-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il) fenil) acetato (76 mg, 0,302 mmol) em EtOH (2,0 mL) e NaOH 1M aq. (1,0 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com CH2Cl2, A mistura é resfriada para 0°C, e HCl 1M aq. é adicionado para pH3. As fases são separadas em um Separator® (Biotage) para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 224,22 (condições 3).[0172] (S)-2-(4-(3-Fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A mixture of (S)-ethyl 2-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate (76 mg, 0.302 mmol) in EtOH (2.0 mL) and 1M aq. (1.0 mL) is stirred at rt for 2 h. The solvents are removed under reduced pressure, and the residue is diluted with CH2Cl2. The mixture is cooled to 0°C, and 1M aq. is added to pH3. The phases are separated in a Separator® (Biotage) to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 224.22 (conditions 3).

[0173] Etil 2-(4-(3-fluoroazetidin-1-il) fenil) acetato. Xantphos (29 mg, 0,049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (1,20 g, 3,70 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (300 mg, 1,23 mmol) em tolueno (10 mL) sob a rt. A mistura é rapidamente aquecida até 100°C, e cloridrato de 3-fluoroazetidina (275 mg, 2,47 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 24 h sob 100°C, e é deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura is filtrada através de Celite, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 16 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,84 min., MH+ = 238,14 (condições 3).[0173] Ethyl 2-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0.04 mmol) and Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (300 mg , 1.23 mmol) in toluene (10 mL) under rt. The mixture is rapidly heated to 100°C, and 3-fluoroazetidine hydrochloride (275 mg, 2.47 mmol) is added. The mixture is stirred for 24 h at 100°C and then allowed to cool to room temperature. The mixture is filtered through Celite, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 16 mL/min.) provides the compound of the title. LC-MS: tR = 0.84 min., MH+ = 238.14 (conditions 3).

[0174] Ácido 2-(4-(3-Fluoroazetidin-1-il) fenil) acético. Uma mistura de etil 2-(4-(3-fluoroazetidin- 1-il) fenil) acetato (130 mg, 0,548 mmol) em EtOH (2,0 mL) e NaOH 1M aq. (1,0 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com CH2Cl2, A mistura é resfriada para 0°C, e HCl 1M aq. é adicionado para pH3. As fases são separadas em um Separator® (Biotage) para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 210,32 (condições 3).[0174] 2-(4-(3-Fluoroazetidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A mixture of ethyl 2-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)phenyl) acetate (130 mg, 0.548 mmol) in EtOH (2.0 mL) and 1M aq. (1.0 mL) is stirred at rt for 2 h. The solvents are removed under reduced pressure, and the residue is diluted with CH2Cl2. The mixture is cooled to 0°C, and 1M aq. is added to pH3. The phases are separated in a Separator® (Biotage) to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 210.32 (conditions 3).

[0175] Metil 2-(4-(vinuiloxi) fenil) acetato. Uma mistura de metil-4-hidroxifenil acetato (1,66 g, 10 mmol), acetato de vinil (1,84 mL, 20,0 mmol), dímero cloro(1,5-ciclooctadiene) irídio (I) (133 mg, 0,20 mmol), e Na2CO3 (636 mg, 6,00 mmol) em tolueno (10 mL) é submetida a agitação sob 100°C durante 2,5 h. Subsequentemente, água é adicionada, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC automatizada (Biotage, 50 g sílica gel, EtOAc / heptano 1:9 ^ 4:6, 50 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,83 min. (condições 3).[0175] Methyl 2-(4-(vinyloxy)phenyl) acetate. A mixture of methyl-4-hydroxyphenyl acetate (1.66 g, 10 mmol), vinyl acetate (1.84 mL, 20.0 mmol), chloro(1,5-cyclooctadiene) iridium(I) dimer (133 mg , 0.20 mmol), and Na2CO3 (636 mg, 6.00 mmol) in toluene (10 mL) is stirred at 100 °C for 2.5 h. Subsequently, water is added, and the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. Purification by automated FC (Biotage, 50 g silica gel, 1:9 → 4:6 EtOAc/heptane, 50 mL/min.) affords the title compound. LC-MS: tR = 0.83 min. (conditions 3).

[0176] Metil 2-(4-ciclopropoxifenil) acetato. Sob -5°C Et2Zn (1,0 M em hexanos, 4,8 mL, 4,8 mmol) é adicionado a uma solução de metil 2-(4-(viniloxi) fenil) acetato (384 mg, 2,00 mmol) e CH2ClI (0,525 mL, 7,20 mmol) em CH2Cl2 (15,2 mL). A mistura é submetida a agitação entre -5°C e 0°C durante 4 h, e é finalizada com NH4CI saturado aquoso. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 25 g sílica gel, EtOAc / heptano 1:19 ^ 4:6, 25 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,84 min. (condições 3).[0176] Methyl 2-(4-cyclopropoxyphenyl) acetate. At -5°C Et2Zn (1.0 M in hexanes, 4.8 mL, 4.8 mmol) is added to a solution of methyl 2-(4-(vinyloxy)phenyl) acetate (384 mg, 2.00 mmol ) and CH2ClI (0.525 mL, 7.20 mmol) in CH2Cl2 (15.2 mL). The mixture is subjected to stirring between -5°C and 0°C for 4 h, and is quenched with saturated aqueous NH 4 Cl. The mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 25 g silica gel, 1:19 → 4:6 EtOAc/heptane, 25 mL/min.) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.84 min. (conditions 3).

[0177] Ácido 2-(4-Ciclopropoxifenil) acético. Uma solução de metil 2-(4-ciclopropoxifenil) acetato (364 mg, 1,76 mmol) e LiOH.H2O (111 mg, 2,65 mmol) em THF / MeOH / H2O (3:1:1) (10 ml) é submetida a agitação sob 0°C durante 3 h. A mistura é acidulada com HCl 1 M aq. até pH 3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, e filtradas. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,71 min. (condições 3).[0177] 2-(4-Cyclopropoxyphenyl)acetic acid. A solution of methyl 2-(4-cyclopropoxyphenyl) acetate (364 mg, 1.76 mmol) and LiOH·H2O (111 mg, 2.65 mmol) in THF / MeOH / H2O (3:1:1) (10 ml ) is subjected to stirring at 0°C for 3 h. The mixture is acidified with 1 M aq. to pH 3 and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, and filtered. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title compound. LC-MS: tR = 0.71 min. (conditions 3).

[0178] Etil 2-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il) fenil) acetato. Xantphos (29 mg, 0,049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (1,20 g, 3,70 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (300 mg, 1,23 mmol) em tolueno (10 mL) sob a rt. A mistura é rapidamente aquecida para 100°C, e 3,3-difluoropirrolidina (354 mg, 2,47 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 48 h sob 100°C, e deixa-se que a mesma seja resfriada para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 16 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,92 min., MH+ = 270,20 (condições 3).[0178] Ethyl 2-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0.04 mmol) and Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (300 mg , 1.23 mmol) in toluene (10 mL) under rt. The mixture is quickly heated to 100°C, and 3,3-difluoropyrrolidine (354 mg, 2.47 mmol) is added. The mixture is stirred for 48 h at 100°C and allowed to cool down to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 16 mL/min.) provides the compound of the title. LC-MS: tR = 0.92 min., MH+ = 270.20 (conditions 3).

[0179] Ácido 2-(4-(3,3-Difluoropirrolidin-1- il) fenil) acético. Uma mistura de etil 2-(4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il) fenil) acetato (68 mg, 0,25 mmol) em EtOH (2,0 mL) e NaOH 1M aq. (1,0 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é diluída com CH2Cl2, A mistura é resfriada para 0°C, e HCl 1M aq. é adicionado para pH 3. As fases são separadas em um Separator® (Biotage) para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,77 min., MH+ = 241,92 (condições 3).[0179] 2-(4-(3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A mixture of ethyl 2-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate (68 mg, 0.25 mmol) in EtOH (2.0 mL) and 1M aq. (1.0 mL) is stirred at rt for 1 h. The solvents are removed under reduced pressure, and the residue is diluted with CH2Cl2. The mixture is cooled to 0°C, and 1M aq. is added to pH 3. The phases are separated in a Separator® (Biotage) to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.77 min., MH+ = 241.92 (conditions 3).

[0180] (R) -Etil 2-(4-(3-fluoropirrolidin-1- il) fenil) acetato. Xantphos (29 mg, 0,049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (1,20 g, 3,70 mmol) são adicionados a uma solução de etil 4-bromofenil acetato (300 mg, 1,23 mmol) em tolueno (10 mL) sob a temperatura ambiente. A mistura é rapidamente aquecida até 100°C, e (R) -3-fluoropirrolidina (310 mg, 2,47 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 18 h sob 100°C, e deixa-se a mesma esfriar para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 16 mL/min.) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,88 min., MH+ = 252,18 (condições 3).[0180] (R)-Ethyl 2-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate. Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc) 2 (9 mg, 0.04 mmol) and Cs2CO3 (1.20 g, 3.70 mmol) are added to a solution of ethyl 4-bromophenyl acetate (300 mg , 1.23 mmol) in toluene (10 mL) at room temperature. The mixture is quickly heated to 100°C, and (R)-3-fluoropyrrolidine (310 mg, 2.47 mmol) is added. The mixture is stirred for 18 h at 100°C and allowed to cool to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 16 mL/min.) provides the compound of the title. LC-MS: tR = 0.88 min., MH+ = 252.18 (conditions 3).

[0181] Ácido (R) -2-(4-(3-Fluoropirrolidin-1- il) fenil) acético. Uma mistura de (R) -etil 2-(4-(3- fluoropirrolidin-1-il) fenil) acetato (250 mg, 1,00 mmol) em EtOH (2,0 mL) e NaOH 1M aquoso (1,0 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com CH2Cl2, A mistura é resfriada para 0°C, e HCl 1M aquoso é adicionado até pH 3. As fases são separadas em um Separator® (Biotage) para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 224,25 (condições 3).[0181] (R)-2-(4-(3-Fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl)acetic acid. A mixture of (R)-ethyl 2-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)phenyl) acetate (250 mg, 1.00 mmol) in EtOH (2.0 mL) and aqueous 1M NaOH (1.0 mL) is stirred at rt for 2 h. The solvents are removed under reduced pressure, and the residue is diluted with CH2Cl2. The mixture is cooled to 0°C, and 1M aqueous HCl is added until pH 3. The phases are separated in a Separator® (Biotage) to provide the product of the raw title. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 224.25 (conditions 3).

[0182] Os exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazois apropriados: [0182] The following examples were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0183] Cloreto de 2-(4-Ciclopropilfenil) acetil. Preparado de acordo com o procedimento geral 1 a partir de ácido 2-(4-ciclopropilfenil) acético (Reger, T. S.; Yang, Z.-Q.; Schlegel, K.-A. S.; Shu, Y.; Mattern, C.; Cube, R.; Rittle, K. E.; McGaughey, G. B.; Hartman, G. D.; T., Cuyue; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1692; 260 mg, 1,48 mmol) e cloreto de oxalil (0,192 mL, 2,21 mmol) para proporcionar o composto do título bruto.[0183] 2-(4-Cyclopropylphenyl) acetyl chloride. Prepared according to general procedure 1 from 2-(4-cyclopropylphenyl)acetic acid (Reger, T.S.; Yang, Z.-Q.; Schlegel, K.-A.S.; Shu, Y.; Mattern, C.; Cube, R.; Rittle, K.E.; McGaughey, G.B.; Hartman, G.D.; T., Cuyue; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1692; 260 mg, 1.48 mmol) and oxalyl chloride (0.192 mL, 2.21 mmol) to afford the crude title compound.

[0184] Exemplo 78: N-[1-(5-Ciano-piridin-2- ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciclopropil-fenil) - acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 2 a partir de cloreto de 2-(4-ciclopropilfenil) acetil (41 mg, 0,21 mmol) e 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila (35 mg, 0,18 mmol). A reação é concluída depois de 17 h. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 78, LC-MS: tR = 0,79 min., MH+ = 358,07 (condições 3).[0184] Example 78: N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-cyclopropyl-phenyl)-acetamide. Prepared according to general procedure 2 from 2-(4-cyclopropylphenyl)acetyl chloride (41 mg, 0.21 mmol) and 6-((3-amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile (35 mg, 0.18 mmol). The reaction is complete after 17 h. Purification via HPLC provides the product of Example 78, LC-MS: tR = 0.79 min., MH+ = 358.07 (conditions 3).

[0185] 2-(6-Cloropiridin-3-il) -N-(1-(3,4- difluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3 a partir de ácido 2-(6- cloropiridin-3-il) acético (257 mg, 1,50 mmol), 1-(3,4- difluorobenzil) -1H-pirazol-3-amina (314 mg, 1,50 mmol), HATU (856 mg, 2,25 mmol), e DIPEA (1,28 mL, 7,50 mmol) em DMF (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h. A mistura é dividida entre EtOAc e NaHCO3 sat. aq. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. O bruto é purificado por meio de FC automatizada (Biotage, CH2Cl2/0,5% Et3N em MeOH, 50g sílica gel). Outra purificação por meio de HPLC proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 363,07 (condições 4).[0185] 2-(6-Chloropyridin-3-yl)-N-(1-(3,4-difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetic acid (257 mg, 1.50 mmol), 1-(3,4-difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3- amine (314 mg, 1.50 mmol), HATU (856 mg, 2.25 mmol), and DIPEA (1.28 mL, 7.50 mmol) in DMF (5 mL). The reaction is complete after 1 h. The mixture is partitioned between EtOAc and sat. here The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated. The crude is purified by automated FC (Biotage, CH2Cl2/0.5% Et3N in MeOH, 50g silica gel). Further purification by HPLC provides the title compound. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 363.07 (conditions 4).

[0186] Exemplo 79: 2-(6-Ciclopropil-piridin- 3-il) -N-[1-(3,4-difluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]- acetamida. Uma mistura de 2-(6-cloropiridin-3-il) -N-(1- (3,4-difluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida (100 mg, 0,273 mmol), ácido ciclopropilborônico acid (117 mg, 1,36 mmol), PEPPSI-IPr (27,9 mg, 0,0409 mmol) e K3PO4 (290 mg, 1,36 mmol) é preparada em tolueno (3,4 ml). A mistura é purgada e preenchida com Ar 3x. Então a mistura é submetida a agitação sob 100°C durante a noite. A mistura é filtrada e evaporada. O resíduo é diretamente purificado por meio de HPLC para proporcionar o exemplo 79, LC-MS: tR = 0,54 min., MH+ = 369,07 (condições 4).[0186] Example 79: 2-(6-Cyclopropyl-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. A mixture of 2-(6-chloropyridin-3-yl)-N-(1-(3,4-difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (100 mg, 0.273 mmol), cyclopropylboronic acid (117 mg, 1.36 mmol), PEPPSI-IPr (27.9 mg, 0.0409 mmol) and K3PO4 (290 mg, 1.36 mmol) is prepared in toluene (3.4 ml). The mixture is purged and filled with 3x Ar. Then the mixture is subjected to stirring under 100°C overnight. The mixture is filtered and evaporated. The residue is directly purified by HPLC to provide example 79, LC-MS: tR = 0.54 min., MH+ = 369.07 (conditions 4).

[0187] N-(1-(4-fluorobenzil) -1H-pirazol-3- il) -2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida. 1-(4-Fluoro-benzil) -1H-pirazol-3-ilamina (300 mg, 1,57 mmol) é dissolvido em DMF ( 3,00 mL). Ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acético (411 mg, 1,57 mmol), EDC.HCl (361 mg, 1,88 mmol), HOBt (256 mg, 1,88 mmol) e DIPEA (1,05 ml, 6,12 mmol) são adicionados sucessivamente. A mistura é submetida a agitação durante 3 h sob a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash RF200, coluna de 20 g de sílica gel, taxa de fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 5:95 10:90) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,94 min., MH+ = 436,18 (condições 2).[0187] N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) ) phenyl) acetamide. 1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-ylamine (300 mg, 1.57 mmol) is dissolved in DMF (3.00 mL). 2-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetic acid (411 mg, 1.57 mmol), EDC.HCl (361 mg, 1 .88 mmol), HOBt (256 mg, 1.88 mmol) and DIPEA (1.05 ml, 6.12 mmol) are added successively. The mixture is stirred for 3 h at rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash RF200, 20 g silica gel column, flow rate 35 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 5:95 10:90) provides the title product . LC-MS: tR = 0.94 min., MH+ = 436.18 (conditions 2).

[0188] Exemplo 80: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-pirazin-2-il) -fenil]- acetamida. N-(1-(4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 2-Cloro-3-metilpirazina (31,9 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aq. (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a temperatura ambiente. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 80, LC-MS: tR = 0,74 min., MH+ = 401,97 (condições 2).[0188] Example 80: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3-methyl-pyrazin-2-yl)-phenyl]-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 2-Chloro-3-methylpyrazine (31.9 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and potassium phosphate 1.7M aq. (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to room temperature. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 80, LC-MS: tR = 0.74 min., MH+ = 401.97 (conditions 2).

[0189] Exemplo 81: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirazin-2-il-fenil) -acetamida. N-(1- (4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 2- Cloropirazina (23,7 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 81, LC-MS: tR = 0,76 min., MH+ = 387,87 (condições 2).[0189] Example 81: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyrazin-2-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 2- Chloropyrazine (23.7 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M aqueous potassium phosphate (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 81, LC-MS: tR = 0.76 min., MH+ = 387.87 (conditions 2).

[0190] Exemplo 82: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-2-il-fenil) -acetamida. N-(1- (4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 2- Cloropiridina (23,5 mg, 0,248 mmol), triciclohexil fosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 82, LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 386,86 (condições 2).[0190] Example 82: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 2- Chloropyridine (23.5 mg, 0.248 mmol), tricyclohexyl phosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M potassium phosphate aqueous solution (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 82, LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 386.86 (conditions 2).

[0191] Exemplo 83: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-3-il-fenil) -acetamida. N-(1- (4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 3- Cloropiridina (23,5 mg, 0,248 mmol), triciclohexil fosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 83, LC-MS: tR = 0,58 min., MH+ = 386,92 (condições 2).[0191] Example 83: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 3- Chloropyridine (23.5 mg, 0.248 mmol), tricyclohexyl phosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M potassium phosphate aqueous solution (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 83, LC-MS: tR = 0.58 min., MH+ = 386.92 (conditions 2).

[0192] Exemplo 84: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-4-il-fenil) -acetamida. N-(1- (4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 4- Cloropiridina (23,5 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 84, LC-MS: tR = 0,57 min., MH+ = 386,92 (condições 2).[0192] Example 84: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 4- Chloropyridine (23.5 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M aqueous potassium phosphate (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 84, LC-MS: tR = 0.57 min., MH+ = 386.92 (conditions 2).

[0193] Exemplo 85: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-2-il-fenil) -acetamida. N- (1-(4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 2- Cloropirimidina (23,7 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 85, LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 387,87 (condições 2).[0193] Example 85: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyrimidin-2-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 2- Chloropyrimidine (23.7 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M aqueous potassium phosphate (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 85, LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 387.87 (conditions 2).

[0194] Exemplo 86: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-5-il-fenil) -acetamida. N- (1-(4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 5- Bromopirimidina (32,9 mg, 0,248 mmol), triciclohexailfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 86, LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 387,94 (condições 2).[0194] Example 86: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyrimidin-5-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 5- Bromopyrimidine (32.9 mg, 0.248 mmol), tricyclohexaylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M aqueous potassium phosphate (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 86, LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 387.94 (conditions 2).

[0195] Exemplo 87: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-4-il-fenil) -acetamida. N- (1-(4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 4- Cloropirimidina (23,7 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 87, LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 387,96 (condições 2).[0195] Example 87: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyrimidin-4-yl-phenyl)-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 4- Chloropyrimidine (23.7 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and 1.7M aqueous potassium phosphate (0.28 ml, 0.48 mmol) are added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 87, LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 387.96 (conditions 2).

[0196] Exemplo 88: N-[1-(3,4-Difluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]-2-(6-isopropil-piridin-3-il) -acetamida. Uma mistura de 2-(6-cloropiridin-3-il) -N-(1-(3,4- difluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida (95,6 mg, 0,261 mmol), iron(III) acetilacetonato (5 mg, 0,0142 mmol), 1- metil-2-pyrrolidone (0,174 mL) em tolueno (0,9 mL) e THF (0,9 mL) é submetida a agitação durante 5 min. sob Ar. iPrMgCl (2M em THF, 0,52 ml, 1,04 mmol) é adicionado gota a gota sob a rt. A mistura é submetida a agitação durante mais 1 h. i PrMgCl (2M em THF, 0,26 ml, 0,52 mmol) é adicionado novamente, e a mistura é submetida a agitação durante 40 min. iPrMgCl (2M em THF, 0,26 ml, 0,52 mmol) é adicionado novamente, e a mistura é submetida a agitação durante a noite. A mistura é finalizada com HCl 1M aquoso, e o pH é ajustado para 8, A camada aquosa é extraída com EtOAc (3x). sAs camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,56 min., MH+ = 371,13; condições 4.[0196] Example 88: N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(6-isopropyl-pyridin-3-yl)-acetamide. A mixture of 2-(6-chloropyridin-3-yl)-N-(1-(3,4-difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (95.6 mg, 0.261 mmol), iron(III ) acetylacetonate (5 mg, 0.0142 mmol), 1-methyl-2-pyrrolidone (0.174 mL) in toluene (0.9 mL) and THF (0.9 mL) is stirred for 5 min. under Air. iPrMgCl (2M in THF, 0.52 mL, 1.04 mmol) is added dropwise under rt. The mixture is stirred for a further 1 h. i PrMgCl (2M in THF, 0.26 mL, 0.52 mmol) is added again, and the mixture is stirred for 40 min. iPrMgCl (2M in THF, 0.26 ml, 0.52 mmol) is added again, and the mixture is stirred overnight. The mixture is quenched with aqueous 1M HCl, and the pH is adjusted to 8. The aqueous layer is extracted with EtOAc (3x). sThe combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product via HPLC provides the title compound. LC-MS: tR = 0.56 min, MH+ = 371.13; conditions 4.

[0197] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazois apropriados: [0197] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0198] Exemplo 92: N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-pirimidin-4-il) -fenil]- acetamida. N-(1-(4-Fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (90 mg, 0,207 mmol) é dissolvido em dioxano (0,55 mL). 4-Cloro-5-metilpirimidina (31,7 mg, 0,248 mmol), triciclohexilfosfina (1,45 mg, 0,00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1,89 mg, 0,00207 mmol) e fosfato de potássio 1,7M aquoso (0,28 ml, 0,48 mmol) são adicionados. A mistura resultante é desgaseificada durante 10 min., e é aquecida em um formo de microondas sob 150°C durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. EtOAc é adicionado, e a mistura é lavada com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 92, LC-MS: tR = 0,79 min., MH+ = 401,98 (condições 2).[0198] Example 92: N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(5-methyl-pyrimidin-4-yl)-phenyl]-acetamide. N-(1-(4-Fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) acetamide (90 mg, 0.207 mmol) is dissolved in dioxane (0.55 mL). 4-Chloro-5-methylpyrimidine (31.7 mg, 0.248 mmol), tricyclohexylphosphine (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba) 3 (1.89 mg, 0.00207 mmol) and potassium phosphate Aqueous 1.7M (0.28 ml, 0.48 mmol) is added. The resulting mixture is degassed for 10 min., and heated in a microwave oven under 150°C for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt. EtOAc is added, and the mixture is washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 92, LC-MS: tR = 0.79 min., MH+ = 401.98 (conditions 2).

[0199] Metil 5-((terc-butildimetilsilil) oxi) picolinato. Sob 0°C, cloreto de terc-butildimetilsilil (2,71 g, 18,0 mmol) é adicionado a uma solução de metil 5- hidroxipiridina-2-carboxilato (2,30 g, 15,0 mmol) e imidazol (1,53 g, 22,5 mmol) em DMF (30 mL). Deixa-se que a mistura seja aquecida para a rt, e é submetida a agitação durante a noite. Mais imidazol (11,3 mmol) e TBDMS-Cl (9,00 mmol) são adicionados, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. A mistura é finalizada com NaHCO3 aq. sat., e é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (EtOAc / heptano 10:90 60:40) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,96 min., MH+ = 268,34 (condições 3).[0199] Methyl 5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)picolinate. At 0°C, tert-butyldimethylsilyl chloride (2.71 g, 18.0 mmol) is added to a solution of methyl 5-hydroxypyridine-2-carboxylate (2.30 g, 15.0 mmol) and imidazole (1 .53 g, 22.5 mmol) in DMF (30 mL). The mixture is allowed to warm to rt, and stirred overnight. More imidazole (11.3 mmol) and TBDMS-Cl (9.00 mmol) are added, and the mixture is stirred at rt for 2 h. The mixture is quenched with aq. NaHCO3. sat., and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (EtOAc/heptane 10:90 60:40) gives the title compound. LC-MS: tR = 0.96 min., MH+ = 268.34 (conditions 3).

[0200] (5-((terc-Butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metanol. Sob 0°C, DIBAL (solução a 20 %, em peso, em tolueno, 1,2 M, 28,6 mL, 34,1 mmol) é adicionado lentamente a uma solução de metil 5-((terc- butildimetilsilil) oxi) picolinato (3,65 g, 13,6 mmol) em CH2CI2 (68 mL) . A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 2 h. Mais DIBAL (11,4 mL) é adicionado e a mistura é submetida a agitação sob 0°C durante uma hora adicional. Mais DIBAL (5,7 mL) é adicionado e a mistura é submetida a agitação sob 0°C durante uma hora adicional. Água (2,24 mL), seguida por NaOH aq. a 15% (2,24 mL) e água (5,6 mL) são adicionados, juntamente com um pouco de THF, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante 30 min. Adiciona-se MgSO4, a mistura é submetida a agitação durante 20 min., filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,68 min., MH+ = 240,35 (condições 3).[0200] (5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl)methanol. At 0°C, DIBAL (20 wt% solution in toluene, 1.2 M, 28.6 mL, 34.1 mmol) is slowly added to a solution of methyl 5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy ) picolinate (3.65 g, 13.6 mmol) in CH 2 Cl 2 (68 mL). The mixture is stirred at 0°C for 2 h. More DIBAL (11.4 mL) is added and the mixture is stirred at 0°C for an additional hour. More DIBAL (5.7 mL) is added and the mixture is stirred at 0°C for an additional hour. Water (2.24 mL), followed by aq. HCl (2.24 mL) and water (5.6 mL) are added, along with a little THF, and the mixture is stirred at rt for 30 min. MgSO4 is added, the mixture stirred for 20 min., filtered, and the filtrate concentrated under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.68 min., MH+ = 240.35 (conditions 3).

[0201] (5-((terc-Butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil metane sulfonato. Sob 0°C, Et3N (0,835 mL, 6,00 mmol) e cloreto de metano sulfonil (0,341 mL, 4,40 mmol) são adicionados a uma solução de (5-((terc- butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metanol (958 mg, 4,00 mmol) em CH2Cl2 (20 mL). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 20 min. Adiciona-se NaHCO3 aq. sat., e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título bruto.[0201] (5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl)methyl methanesulfonate. At 0°C, Et3N (0.835 mL, 6.00 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.341 mL, 4.40 mmol) are added to a solution of (5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2- yl) methanol (958 mg, 4.00 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL). The mixture is stirred at 0°C for 20 min. Aq. NaHCO3 is added. sat., and the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to afford the crude title compound.

[0202] 5-((terc-Butildimetilsilil) oxi) -2- ((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (60% em óleo, 76,5 mg, 3,19 mmol), (5-((terc-butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil metano sulfonato (1,06 g, 3,34 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (343 mg, 3,03 mmol) em DMF (15 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC (EtOAc / heptano 20:80 ^ 80:20) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,97 min., MH+ = 337,24 (condições 3).[0202] 5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with NaH (60% in oil, 76.5 mg, 3.19 mmol), (5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl)methyl methanesulfonate (1, 06 g, 3.34 mmol), and 5-nitro-1H-pyrazole (343 mg, 3.03 mmol) in DMF (15 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Purification of the crude product by FC (20:80 → 80:20 EtOAc/heptane) gives the title compound. LC-MS: tR = 0.97 min., MH+ = 337.24 (conditions 3).

[0203] 1-((5-((terc-Butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Zn (163 mg, 2,50 mmol) e 5-((terc-butildimetilsilil) oxi) -2-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) piridina (83,6 mg, 0,25 mmol) em acetona (2,5 mL) e NH4Cl saturado aquoso (0,5 mL). A reação é concluída depois de 20 min. sob a temperatura ambiente e proporciona-se o composto do título bruto. LC- MS: tR = 0,75 min., MH+ = 305,24 (condições 3).[0203] 1-((5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Zn (163 mg, 2.50 mmol) and 5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (83.6 mg, 0.25 mmol) in acetone (2.5 mL) and saturated aqueous NH 4 Cl (0.5 mL). The reaction is completed after 20 min. under room temperature and the crude title compound is provided. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 305.24 (conditions 3).

[0204] N-(1-((5-((terc-Butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4- isopropilfenil) acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3, partindo-se de ácido 2-(4- isopropilfenil) acético (234 mg, 1,31 mmol) e 1-((5-((terc- butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3- amina (400 mg, 1,31 mmol). LC-MS: tR = 1,02 min., MH+ = 465,25 (condições 3).[0204] N-(1-((5-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (234 mg, 1.31 mmol) and 1-((5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2- yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine (400 mg, 1.31 mmol). LC-MS: tR = 1.02 min., MH+ = 465.25 (conditions 3).

[0205] N-(1-((5-Hidroxipiridin-2-il) metil) - 1H-pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida. Sob 0°C, uma solução de TBAF (1 M em THF, 0,545 mL, 0,545 mmol) é adicionada a uma solução de N-(1-((5-((terc- butildimetilsilil) oxi) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3- il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida (211 mg, 0,454 mmol) em THF (4,5 mL) . A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 20 min., finalizada com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (MeOH / CH2CI2 2:98 ^ 5:95) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 351,32 (condições 3).[0205] N-(1-((5-Hydroxypyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide. At 0°C, a solution of TBAF (1 M in THF, 0.545 mL, 0.545 mmol) is added to a solution of N-(1-((5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyridin-2-yl) methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (211 mg, 0.454 mmol) in THF (4.5 mL). The mixture is subjected to stirring at 0°C for 20 min., quenched with aq. sat. and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (MeOH / CH 2 Cl 2 2:98 → 5:95) gives the title compound. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 351.32 (conditions 3).

[0206] Exemplo 93: 2-(4-Isopropil-fenil) -N- {1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetil]-1H- pirazol-3-il}-acetamida. Uma mistura de N-(1-((5- hidroxipiridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4- isopropilfenil) acetamida (28 mg, 0,08 mmol), Cs2CO3 (39,1 mg, 0,12 mmol) e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (0,00946 mL, 0,096 mmol) em CH3CN (1 mL) é submetida a agitação sob 70°C, e durante 20 min. sob 100°C em um formo de microondas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 93, LC-MS: tR = 0,91 min., MH+ = 333,20 (condições 3).[0206] Example 93: 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-3-yl }-acetamide. A mixture of N-(1-((5-hydroxypyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (28 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3 ( 39.1 mg, 0.12 mmol) and 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane (0.00946 mL, 0.096 mmol) in CH3CN (1 mL) is stirred at 70°C, and for 20 min . under 100°C in a microwave oven. Solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by HPLC provides the product of Example 93, LC-MS: tR = 0.91 min., MH+ = 333.20 (conditions 3).

[0207] (5-Bromopiridin-2-il) metil metano sulfonato. A uma solução de 5-bromo-2-(hidroximetil) piridina (2,50 g, 13,3 mmol) e Et3N (2,78 mL, 19,9 mmol) em CH2CI2 (67 mL) é adicionado sob 0°C cloreto de metanossulfonil (1,14 mL, 14,6 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 15 min. Adiciona-se NaHCO3 aq. sat., e as fases são separadas. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto foi realizada por meio de FC automatizada (Biotage, 100g coluna KP, EtOAc / heptano 0 30%) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,57 min., MH+ = 268,15 (condições 4).[0207] (5-Bromopyridin-2-yl) methyl methane sulfonate. To a solution of 5-bromo-2-(hydroxymethyl)pyridine (2.50 g, 13.3 mmol) and Et3N (2.78 mL, 19.9 mmol) in CH2Cl2 (67 mL) is added under 0 °C methanesulfonyl chloride (1.14 mL, 14.6 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 15 min. Aq. NaHCO3 is added. sat., and the phases are separated. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 100g KP column, EtOAc / heptane 0 30%) affords the title product. LC-MS: tR = 0.57 min., MH+ = 268.15 (conditions 4).

[0208] 5-Bromo-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (60% em óleo, 378 mg, 9,45 mmol), (5- bromopiridin-2-il) metil metano sulfonato (2,90 g, 10,8 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (1,07 g, 9,00 mmol) em DMF (25 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC (EtOAc / heptano 0:100 ^ 50:50) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,66 min., MH+ = 285,02 (condições 4).[0208] 5-Bromo-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with NaH (60% in oil, 378 mg, 9.45 mmol), (5-bromopyridin-2-yl)methyl methanesulfonate (2.90 g, 10.8 mmol), and 5-nitro-1H-pyrazole (1.07 g, 9.00 mmol) in DMF (25 mL). The reaction is completed after 2 h under rt. Purification of the crude product by FC (EtOAc/heptane 0:100 → 50:50) gives the title compound. LC-MS: tR = 0.66 min., MH+ = 285.02 (conditions 4).

[0209] 1-((5-Bromopiridin-2-il) metil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,42 g, 43,8 mmol) e 5-bromo-2-((3-nitro- 1H-pirazol-1-il) metil) piridina (1,24 g, 4,38 mmol) em EtOH (50 mL), e NH4Cl saturado aquoso (6,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 70°C, e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,39 min., MH+ = 253,09 (condições 4).[0209] 1-((5-Bromopyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.42 g, 43.8 mmol) and 5-bromo-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (1.24 g , 4.38 mmol) in EtOH (50 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (6.0 mL). The reaction is completed overnight under 70°C, and affords the crude title compound. LC-MS: tR = 0.39 min., MH+ = 253.09 (conditions 4).

[0210] Exemplo 94: N-[1-(5-Bromo-piridin-2- ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) - acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3, partindo-se de ácido 2-(4-isopropilfenil) acético (232 mg, 1,30 mmol) e 1-((5-bromopiridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3- amina (329 mg, 1,30 mmol). LC-MS: tR = 0,83 min., MH+ = 413,08 (condições 4).[0210] Example 94: N-[1-(5-Bromo-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (232 mg, 1.30 mmol) and 1-((5-bromopyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazole -3-amine (329 mg, 1.30 mmol). LC-MS: tR = 0.83 min., MH+ = 413.08 (conditions 4).

[0211] terc-Butil 2-(5,6-difluoropiridin-3- il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de 5-bromo-2,3-difluoro piridina (1,16 g, 6,00 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em Et2O, 14,4 mL, 7,20 mmol), Q-Phos (432 mg, 0,60 mmol), e Pd2(dba) 3 (173 mg, 0,30 mmol) em THF (18 mL). A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 20:80 40:60), e subsequente purificação por meio de HPLC, proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min. (condições 4).[0211] tert-Butyl 2-(5,6-difluoropyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6, from 5-bromo-2,3-difluoro pyridine (1.16 g, 6.00 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in Et2O , 14.4 mL, 7.20 mmol), Q-Phos (432 mg, 0.60 mmol), and Pd2(dba) 3 (173 mg, 0.30 mmol) in THF (18 mL). Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc / Heptane 20:80 40:60), and subsequent purification by HPLC, provides the title product. LC-MS: tR = 0.81 min. (conditions 4).

[0212] Ácido 2-(5-Fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi) piridin-3-il) acético. NaH (60% em óleo, 69,1 mg, 1,73 mmol) é adicionado a 2,2,2-trifluoroetanol (8 mL) sob 0°C, e a mistura é submetida a agitação durante 15 min. sob a rt. terc-Butil 2-(5,6-difluoropiridin-3-il) acetato (200 mg, 0,864 mmol) é adicionado, e a mistura é submetida a agitação sob 120°C durante 3 h, e sob 140°C (microondas) durante 1 h. Deixou-se que a mistura fosse resfriada para a temperatura ambiente, e LiOH.H2O (18,1 mg, 0,432 mmol) e água (2 mL) foram adicionados. A mistura foi submetida a agitação sob a rt durante 1 h, e água foi adicionada. A mistura foi lavada com CH2Cl2, A camada de água foi ajustada para pH 1-3 com HCl aq., e foi extraída 3x com CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação, e as frações de produto combinadas foram divididas entre água e CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporasdas sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título. LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 254,08 (condições 3).[0212] 2-(5-Fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acetic acid. NaH (60% in oil, 69.1 mg, 1.73 mmol) is added to 2,2,2-trifluoroethanol (8 mL) under 0 °C, and the mixture is stirred for 15 min. under rt. tert-Butyl 2-(5,6-difluoropyridin-3-yl) acetate (200 mg, 0.864 mmol) is added, and the mixture is stirred at 120 °C for 3 h, and at 140 °C (microwave) for 1 h. The mixture was allowed to cool to room temperature, and LiOH·H2O (18.1 mg, 0.432 mmol) and water (2 mL) were added. The mixture was stirred at rt for 1 h, and water was added. The mixture was washed with CH2Cl2, The water layer was adjusted to pH 1-3 with aq. HCl, and extracted 3x with CH2Cl2, The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and the solvents were removed under pressure reduced. The crude was purified by preparative HPLC and the combined product fractions were partitioned between water and CH2Cl2. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated under reduced pressure to afford the title compound. LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 254.08 (conditions 3).

[0213] Exemplo 95: N-[1-(3,4-Difluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]-2-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - piridin-3-il]-acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3, partindo-se de ácido 2-(5,6- difluoropiridin-3-il) acético (50,6 mg, 0,20 mmol) e 1- (3,4-difluorobenzil) -1H-pirazol-3-amina (41,8 mg, 0,20 mmol). LC-MS: tR = 0,84 min., MH+ = 445,11 (condições 4).[0213] Example 95: N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy) - pyridin-3-yl]-acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(5,6-difluoropyridin-3-yl)acetic acid (50.6 mg, 0.20 mmol) and 1-(3,4-difluorobenzyl)- 1H-pyrazol-3-amine (41.8 mg, 0.20 mmol). LC-MS: tR = 0.84 min., MH+ = 445.11 (conditions 4).

[0214] Exemplo 96: N-[1-(5-Ciclopropil- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura do exemplo 94 (104 mg, 0,25 mmol), ácido ciclopropil borônico (64,4 mg, 0,75 mmol), K2CO3 (51,8 mg, 0,375 mmol) e Pd(PPh3) 4 (28,9 mg, 0,025 mmol) em dioxano (1 mL) é desgaseificada e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. o bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação para se proporcionar o exemplo 96, LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 375,18 (condições 4).[0214] Example 96: N-[1-(5-Cyclopropyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of example 94 (104 mg, 0.25 mmol), cyclopropyl boronic acid (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) and Pd(PPh3)4 (28.9 mg, 0.025 mmol) in dioxane (1 mL) is degassed and stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. the crude was purified by preparative HPLC to afford example 96, LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 375.18 (conditions 4).

[0215] Exemplo 97: 2-(4-Isopropil-fenil) -N- [1-(5-metil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-acetamida. Uma mistura do exemplo 94 (104 mg, 0,25 mmol), trimetilboroxina (31,4 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (51,8 mg, 0,375 mmol) e Pd(PPh3) 4 (28,9 mg, 0,025 mmol) em dioxano (1 mL) é desgaseificada e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes are evaporados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar o exemplo 97, LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 349,15 (condições 4).[0215] Example 97: 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. A mixture of example 94 (104 mg, 0.25 mmol), trimethylboroxine (31.4 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) and Pd(PPh3) 4 (28.9 mg, 0.025 mmol) in dioxane (1 mL) is degassed and stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. The crude was purified by preparative HPLC to afford example 97, LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 349.15 (conditions 4).

[0216] Exemplo 98: N-[1-(5-Isobutil-piridin- 2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) - acetamida. Uma mistura do produto do Exemplo 94 (60 mg, 0,144 mmol), ácido (2-metilpropil) borônico (44 mg, 0,431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) e Pd(PPh3) 4 (16,6 mg, 0,0144 mmol) em dioxano (0,8 mL) é desgaseificada e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar o exemplo 98, LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 391,38 (condições 4).[0216] Example 98: N-[1-(5-Isobutyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product of Example 94 (60 mg, 0.144 mmol), (2-methylpropyl)boronic acid (44 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol) and Pd(PPh3)4 (16.6 mg, 0.0144 mmol) in dioxane (0.8 mL) is degassed and stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. The crude was purified by preparative HPLC to afford example 98, LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 391.38 (conditions 4).

[0217] terc-Butil 2-(6-(azetidin-1-il) piridin-3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de 2-(azetidin-1-il) -5-bromopiridina (WO 2010139731, 545 mg, 1,56 mmol), cloreto de 2-terc- butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em éter dietílico, 5,62 ml, 2,81 mmol), Pd2(dba) 3 (117 mg, 0,13 mmol) e Q-PHOS (182 mg, 0,26 mmol) em THF (10,0 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 80°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, coluna 20 g, taxa de fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0 / 100 10:90 30 70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 249,10 (condições 3).[0217] tert-Butyl 2-(6-(azetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6, starting from 2-(azetidin-1-yl)-5-bromopyridine (WO 2010139731, 545 mg, 1.56 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0 .5M in diethyl ether, 5.62 ml, 2.81 mmol), Pd2(dba) 3 (117 mg, 0.13 mmol) and Q-PHOS (182 mg, 0.26 mmol) in THF (10.0 mL). The reaction is completed after 1 h under 80°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 20 g column, flow rate 35 mL/min., EtOAc / heptane 0 / 100 10:90 30 70) provides the title product. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 249.10 (conditions 3).

[0218] Ácido 2-(6-(azetidin-1-il) piridin-3- il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de terc-butil 2-(6-(azetidin-1-il) piridin-3-il) acetato (480 mg, 1,93 mmol) e HCl (4M em dioxano, 15 mL) em CH2Cl2 (10 mL). A reação é concluída depois de 2 dias sob a rt para se proporcionar o produto do título em bruto.[0218] 2-(6-(Azetidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7, from tert-butyl 2-(6-(azetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (480 mg, 1.93 mmol) and HCl (4M in dioxane, 15 mL) in CH2Cl2 (10 mL). The reaction is completed after 2 days at rt to provide the crude title product.

[0219] Exemplo 99: 2-(6-Azetidin-1-il- piridin-3-il) -N-[1-(3,4-difluoro-benzil) -1H-pirazol-3- il]-acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3, partindo-se de ácido 2-(6-(azetidin-1-il) piridin- 3-il) acético (371 mg, 1,93 mmol) e 1-(3,4-difluorobenzil) -1H-pirazol-3-amina (474 mg, 2,03 mmol). LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 383,95 (condições 3).[0219] Example 99: 2-(6-Azetidin-1-yl-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(6-(azetidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid (371 mg, 1.93 mmol) and 1-(3,4- difluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine (474 mg, 2.03 mmol). LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 383.95 (conditions 3).

[0220] Exemplo 100: N-[1-(5-Etil-piridin-2- ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) - acetamida. Uma mistura do exemplo 94 (60 mg, 0,144 mmol), ácido etil borônico (31,9 mg, 0,431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol) e Pd(PPh3) 4 (16,6 mg, 0,0144 mmol) em dioxano (0,8 mL) é desgaseificada e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Ácido etil borônico (31,9 mg, 0,431 mmol), K2CO3 (29,8 mg, 0,216 mmol) e Pd(PPh3) 4 (16,6 mg, 0,0144 mmol) são adicionados novamente, e a mistura é submetida a agitação sob 110°C durante 7 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação para proporcionar o exemplo 100, LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 363,35 (condições 4).[0220] Example 100: N-[1-(5-Ethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of example 94 (60 mg, 0.144 mmol), ethyl boronic acid (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol) and Pd(PPh3)4 (16.6 mg, 0. 0144 mmol) in dioxane (0.8 mL) is degassed and stirred in a closed flask at 110°C overnight. Ethyl boronic acid (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3 (29.8 mg, 0.216 mmol) and Pd(PPh3) 4 (16.6 mg, 0.0144 mmol) are added again, and the mixture is subjected to stirring under 110°C for 7 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. The crude was purified by preparative HPLC to afford example 100, LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 363.35 (conditions 4).

[0221] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazois apropriados: [0221] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0222] Exemplo 104: 2-(4-Isopropil-fenil) -N- {1-[5-(2-metoxi-etoxi) -piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3- il}-acetamida. Uma mistura de N-(1-((5-hidroxipiridin-2- il) metil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida (35 mg, 0,10 mmol), 2-metoxietanol (0,0118 mL, 0,15 mmol), e PPh3 (39,3 mg, 0,15 mmol) em THF (2 mL) sob 0°C é tratada com diisopropil azodicarboxilato (0,0295 mL, 0,15 mmol). Deixa-se que a mistura seja aquecida para a rt e é submetida a agitação durante a noite. A mistura é concentrada e purificada por meio de HPLC de preparação para proporcionar o exemplo 104, LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 409,34 (condições 4).[0222] Example 104: 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-{1-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-acetamide. A mixture of N-(1-((5-hydroxypyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (35 mg, 0.10 mmol), 2- methoxyethanol (0.0118 mL, 0.15 mmol), and PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol) in THF (2 mL) under 0°C is treated with diisopropyl azodicarboxylate (0.0295 mL, 0.15 mmol). The mixture is allowed to warm to rt and stirred overnight. The mixture is concentrated and purified by preparative HPLC to afford example 104, LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 409.34 (conditions 4).

[0223] Exemplo 105: N-[1-(5-Isopropoxi- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura de N-(1-((5-hidroxipiridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida (35 mg, 0,10 mmol), 2-propanol (0,0115 mL, 0,15 mmol), e PPh3 (39,3 mg, 0,15 mmol) em THF (2 mL) sob 0°C é tratada com diisopropil azodicarboxilato (0,0295 mL, 0,15 mmol). Deixa-se que a mistura seja aquecida para a temperatura ambiente e é submetida a agitação durante a noite. A mistura é concentrada e purificada por meio de HPLC de preparação para proporcionar o exemplo 105, LC-MS: tR = 0,79 min., MH+ = 393,36 (condições 4).[0223] Example 105: N-[1-(5-Isopropoxy-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of N-(1-((5-hydroxypyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (35 mg, 0.10 mmol), 2- propanol (0.0115 mL, 0.15 mmol), and PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol) in THF (2 mL) under 0°C is treated with diisopropyl azodicarboxylate (0.0295 mL, 0.15 mmol). The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The mixture is concentrated and purified by preparative HPLC to afford example 105, LC-MS: tR = 0.79 min., MH+ = 393.36 (conditions 4).

[0224] (5-Fluoropiridin-2-il) metil metano sulfonato. A uma solução de (5-fluoropiridin-2-il) metanol (339 mg, 2,64 mmol) e Et3N (0,551 mL, 3,96 mmol) em CH2Cl2 (13 mL) é adicionado cloreto de metano sulfonil sob 0°C (225D1, 2,9 mmol) . A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min. Adiciona-se NaHCO3 aq. sat. e as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 várias vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o exemplo 106, LC-MS: tR = 0,45 min., MH+ = 206,22 (condições 4).[0224] (5-Fluoropyridin-2-yl) methyl methane sulfonate. To a solution of (5-fluoropyridin-2-yl)methanol (339 mg, 2.64 mmol) and Et3N (0.551 mL, 3.96 mmol) in CH2Cl2 (13 mL) is added methanesulfonyl chloride under 0°C (225D1, 2.9 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 10 min. Aq. NaHCO3 is added. sat. and the phases are separated. The aqueous layer is extracted with CH2Cl2 several times. The combined organic layers are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to afford example 106, LC-MS: tR = 0.45 min., MH+ = 206.22 (conditions 4).

[0225] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (60% em óleo, 100 mg, 2,51 mmol), (5- fluoropiridin-2-il) metil metano sulfonato (589 mg, 2,87 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (285 mg, 2,39 mmol) em DMF (6,4 mL). A reação é concluída depois de 2 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 0:100 ^ 50:50, 100 g sílica gel) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,56 min., MH+ = 223,20 (condições 4).[0225] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to General Procedure 4 with NaH (60% in oil, 100 mg, 2.51 mmol), (5-fluoropyridin-2-yl)methyl methanesulfonate (589 mg, 2.87 mmol), and 5- nitro-1H-pyrazole (285 mg, 2.39 mmol) in DMF (6.4 mL). The reaction is complete after 2 h. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc/heptane 0:100 → 50:50, 100 g silica gel) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.56 min., MH+ = 223.20 (conditions 4).

[0226] 1-((5-Fluoropiridin-2-il) metil) -1H- pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,32 g, 23,9 mmol) e 5-fluoro-2-((3-nitro- 1H-pirazol-1-il) metil) piridina (531 mg, 2,39 mmol) em EtOH (27 mL), e NH4Cl saturado aquoso (3,3 mL). A reação é concluída depois de 5 h sob 75°C, e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,29 min., MH+ = 193,32 (condições 4).[0226] 1-((5-Fluoropyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.32 g, 23.9 mmol) and 5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (531 mg, 2 .39 mmol) in EtOH (27 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (3.3 mL). The reaction is complete after 5 h under 75 °C, and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.29 min., MH+ = 193.32 (conditions 4).

[0227] Exemplo 106: N-[1-(5-Fluoro-piridin-2- ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) - acetamida. Preparado de acordo com os procedimentos gerais 1 e 2, partindo-se de ácido 2-(4-isopropilfenil) acético (154 mg, 0,84 mmol) e 1-((5-fluoropiridin-2-il) metil) -1H- pirazol-3-amina (145 mg, 0,747 mmol). LC-MS: tR = 0,86 min., MH+ = 353,02 (condições 3).[0227] Example 106: N-[1-(5-Fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. Prepared according to general procedures 1 and 2 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (154 mg, 0.84 mmol) and 1-((5-fluoropyridin-2-yl)methyl)-1H - pyrazol-3-amine (145 mg, 0.747 mmol). LC-MS: tR = 0.86 min., MH+ = 353.02 (conditions 3).

[0228] Exemplo 107: N-[1-(5-Dimetilamino- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. A uma mistura desgaseificada de Exemplo 94 (62,6 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba) 3 (6,87 mg, 0,0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0,015 mmol), tBuONa (28,8 mg, 0,3 mmol), e crivos moleculares (4Â pó, uma espátula) em tolueno (2 mL) é adicionado Me2NH (2M em THF, 0,375 ml, 0,75 mmol). A mistura é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. A mistura é resfriada para a rt. A mistura é dividida entre EtOAc e NaHCO3 aq. sat., e a camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 107, LC-MS: tR = 0,65 min., MH+ = 378,20 (condições 4).[0228] Example 107: N-[1-(5-Dimethylamino-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a degassed mixture of Example 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba) 3 (6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol), and molecular sieves (4Å powder, a spatula) in toluene (2 mL) is added Me2NH (2M in THF, 0.375 mL, 0.75 mmol). The mixture is stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is cooled to rt. The mixture is partitioned between EtOAc and aq. sat., and the organic layer is washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 107, LC-MS: tR = 0.65 min., MH+ = 378.20 (conditions 4).

[0229] Exemplo 108: N-{1-[5-((S) -3-Fluoro- pirrolidin-1-il) -piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. A uma mistura desgaseificada do Exemplo 94 (62,6 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba) 3 (6,87 mg, 0,0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0,015 mmol), tBuONa (28,8 mg, 0,3 mmol), e crivos moleculares (4Â pó, uma espátula) em tolueno (2 mL) é adicionado (S) -3-fluoropirrolidina (48,5 mg, 0,375 mmol). A mistura é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. A mistura is resfriada para a temperatura ambiente. A mistura é dividida entre EtOAc e NaHCO3 aq. sat., e a camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 108, LC-MS: tR = 0,68 min., MH+ = 422,22 (condições 4).[0229] Example 108: N-{1-[5-((S)-3-Fluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-(4 -isopropyl-phenyl)-acetamide. To a degassed mixture of Example 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba) 3 (6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol), and molecular sieves (4Å powder, a spatula) in toluene (2 mL) is added (S)-3-fluoropyrrolidine (48.5 mg, 0.375 mmol). The mixture is stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is cooled to room temperature. The mixture is partitioned between EtOAc and aq. sat., and the organic layer is washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 108, LC-MS: tR = 0.68 min., MH+ = 422.22 (conditions 4).

[0230] (5-(Trifluorometil) piridin-2-il) metil metano sulfonato. A uma solução de (5- (trifluorometil) piridin-2-il) metanol (480 mg, 2,71 mmol) e Et3N (0,566 mL, 4,06 mmol) em CH2Cl2 (13 mL) é adicionado sob 0°C cloreto de metanossulfonil (231 DL, 2,98 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min. Adiciona-se NaHCO3 Aq. sat. e as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 várias vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,63 min., MH+ = 256,08 (condições 4).[0230] (5-(Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl methane sulfonate. To a solution of (5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanol (480 mg, 2.71 mmol) and Et3N (0.566 mL, 4.06 mmol) in CH2Cl2 (13 mL) is added under 0 °C chloride of methanesulfonyl (231 DL, 2.98 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 10 min. Add NaHCO3 Aq. sat. and the phases are separated. The aqueous layer is extracted with CH2Cl2 several times. The combined organic layers are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.63 min., MH+ = 256.08 (conditions 4).

[0231] 2-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il) metil) - 5-(trifluorometil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (60% em óleo, 94,6 mg, 2,36 mmol), (5-(trifluorometil) piridin-2-il) metil metano sulfonato (690 mg, 2,70 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (268 mg, 2,25 mmol) em DMF (6,0 mL). A reação é concluída depois de 2 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 0:100 ^ 50:50, 100 g sílica gel) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 273,10 (condições 4).[0231] 2-((3-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with NaH (60% in oil, 94.6 mg, 2.36 mmol), (5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl methanesulfonate (690 mg, 2.70 mmol ), and 5-nitro-1H-pyrazole (268 mg, 2.25 mmol) in DMF (6.0 mL). The reaction is complete after 2 h. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc/heptane 0:100 → 50:50, 100 g silica gel) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 273.10 (conditions 4).

[0232] 1-((5-(Trifluorometil) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (1,10 g, 20,0 mmol) e 2-((3- nitro-1H-pirazol-1-il) metil) -5-(trifluorometil) piridina (544 mg, 2,00 mmol) em EtOH (23 mL), e NH4Cl saturado aquoso (2,8 mL). A reação é concluída durante a noite sob 75°C, e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,44 min., MH+ = 243,12 (condições 4).[0232] 1-((5-(Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 with Fe (1.10 g, 20.0 mmol) and 2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine (544 mg , 2.00 mmol) in EtOH (23 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (2.8 mL). The reaction is completed overnight under 75°C, and affords the crude title compound. LC-MS: tR = 0.44 min., MH+ = 243.12 (conditions 4).

[0233] Exemplo 109: 2-(4-Isopropil-fenil) -N- [1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]- acetamida. Preparado de acordo com o procedimento gerais 1 e 2, partindo-se de ácido 2-(4-isopropilfenil) acético (35,6 mg, 0,20 mmol) e 1-((5-(trifluorometil) piridin-2-il) metil) -1H-pirazol-3-amina (48,4 mg, 0,20 mmol). LC-MS: tR = 0,86 min., MH+ = 403,14 (condições 4).[0233] Example 109: 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. Prepared according to general procedures 1 and 2 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (35.6 mg, 0.20 mmol) and 1-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl ) methyl)-1H-pyrazol-3-amine (48.4 mg, 0.20 mmol). LC-MS: tR = 0.86 min., MH+ = 403.14 (conditions 4).

[0234] -Cloro-6-(hidroximetil) nicotinonitrila. H2SO4 concentrado (3 gotas) é adicionado a uma solução de óxido de 1-óxido de 2-cloro-3-ciano-6- metilpiridina (Kiss, L. E.; Ferreira, H. S.; Torrao, L.; Bonifacio, M. J.; Palma, P. N.; Soares-da-Silva, P.; Learmonth, D. A., J. Med. Chem., 2010, 53, 3396, 512 g, 30,4 mmol) em Ac2O (59,7 mL, 626 mmol) sob a rt. A mistura é submetida a agitação sob 110°C durante 1h e deixa-se a mesma resfriar para a rt. A mistura é vazada lentamente em água gelada e submetida a agitação com NaHCO3 aq. sat. durante 15 min. A camada aquosa é extraída com EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O bruto é recolhido em MeOH (75 mL), água (38 mL), e é adicionado K2CO3 (13,8 g, 100 mmol). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 30 min. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2 (400mL) e submetido a secagem sobre Na2SO4 sob agitação durante 60 min. A mistura é filtrada, lavada com MeOH, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 100g KP coluna, MeOH / CH2CI2 1:99 3:97) proporciona o produto do título. . LC-MS: tR = 0,42 min., MH+ = 199,00 (condições 4).[0234] -Chloro-6-(hydroxymethyl)nicotinonitrile. Concentrated H2SO4 (3 drops) is added to a solution of 2-chloro-3-cyano-6-methylpyridine 1-oxide oxide (Kiss, L.E.; Ferreira, H.S.; Torrao, L.; Bonifacio, M.J.; Palma, P.N. ; Soares-da-Silva, P.; Learmonth, D.A., J. Med. Chem., 2010, 53, 3396, 512 g, 30.4 mmol) in Ac 2 O (59.7 mL, 626 mmol) under rt. The mixture is stirred at 110°C for 1h and allowed to cool to rt. The mixture is poured slowly into ice water and stirred with aq. NaHCO3. sat. for 15 min. The aqueous layer is extracted with EtOAc (3x), and the combined organic layers are washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. The crude is taken up in MeOH (75 mL), water (38 mL), and K2CO3 (13.8 g, 100 mmol) is added. The mixture is stirred at rt for 30 min. Solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with CH2Cl2 (400mL) and dried over Na2SO4 under stirring for 60 min. The mixture is filtered, washed with MeOH, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 100g KP column, MeOH / CH 2 Cl 2 1:99 3:97) provides the title product. . LC-MS: tR = 0.42 min., MH+ = 199.00 (conditions 4).

[0235] (6-Cloro-5-cianopiridin-2-il) metil metano sulfonato. A uma solução de 2-cloro-6- (hidroximetil) nicotinonitrila (1,95 g, 11,5 mmol) e Et3N (2,41 mL, 17,3 mmol) em CH2CI2 (60 mL) é adicionado sob 0°C cloreto de metanossulfonil (0,986 mL, 12,7 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min. NaHCO3 aq. sat. é adicionado, e as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 várias vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do título. LC-MS: tR = 0,58 min. (condições 4).[0235] (6-Chloro-5-cyanopyridin-2-yl) methyl methane sulfonate. To a solution of 2-chloro-6-(hydroxymethyl)nicotinonitrile (1.95 g, 11.5 mmol) and Et3N (2.41 mL, 17.3 mmol) in CH2Cl2 (60 mL) is added under 0 °C methanesulfonyl chloride (0.986 mL, 12.7 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 10 min. NaHCO3 aq. sat. is added, and the phases are separated. The aqueous layer is extracted with CH2Cl2 several times. The combined organic layers are washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.58 min. (conditions 4).

[0236] 2-Cloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (60% em óleo, 402 mg, 10,1 mmol), (6-cloro-5-cianopiridin-2-il) metil metano sulfonato (2,84 g, 11,5 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (1,08 g, 9,58 mmol) em DMF (25 mL). A reação é concluída depois de 2 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 5:95 ^ 80:20, 100 g sílica gel) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,66 min. (condições 4).[0236] 2-Chloro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile. Prepared according to general procedure 4 with NaH (60% in oil, 402 mg, 10.1 mmol), (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)methyl methanesulfonate (2.84 g, 11.5 mmol), and 5-nitro-1H-pyrazole (1.08 g, 9.58 mmol) in DMF (25 mL). The reaction is complete after 2 h. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc/Heptane 5:95→80:20, 100 g silica gel) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.66 min. (conditions 4).

[0237] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 2-cloronicotinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (3,96 g, 71,6 mmol) e 2-cloro- 6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila (1,89 g, 7,16 mmol) em EtOH (82 mL), e NH4Cl saturado aquoso (10 mL) . A reação é concluída durante a noite sob 75°C, e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,41 min., MH+ = 234,16 (condições 4).[0237] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-2-chloronicotinonitrile. Prepared according to general procedure 5 with Fe (3.96 g, 71.6 mmol) and 2-chloro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile (1.89 g , 7.16 mmol) in EtOH (82 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (10 mL). The reaction is completed overnight under 75°C, and affords the crude title compound. LC-MS: tR = 0.41 min., MH+ = 234.16 (conditions 4).

[0238] Exemplo 110: N-[1-(6-Cloro-5-ciano- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Preparado de acordo com os procedimentos gerais 1 e 2, partindo-se de ácido 2-(4-isopropilfenil) acético (831 mg, 4,66 mmol) e 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il) metil) -2-cloronicotino nitrila (1,09 g, 4,66 mmol). LC- MS: tR = 0,83 min., MH+ = 394,08 (condições 3).[0238] Example 110: N-[1-(6-Chloro-5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. Prepared according to general procedures 1 and 2 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (831 mg, 4.66 mmol) and 6-((3-amino-1H-pyrazol-1-yl) methyl)-2-chloronicotine nitrile (1.09 g, 4.66 mmol). LC-MS: tR = 0.83 min., MH+ = 394.08 (conditions 3).

[0239] Etil 2-(4-(dietilamino) fenil) acetato. Uma mistura de acetato de etil 4-bromofenil (500 mg, 2,06 mmol) Et2NH (181 mg, 2,47 mmol), DavePhos (64,8 mg, 0,165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2,88 mmol) e Pd2(dba) 3 (94,2 mg, 0,103 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) é aquecida para 120°C durante 20 min. em um formo de microondas. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a temperatura ambiente e Et2NH (181 mg, 2,47 mmol), DavePhos (64,8 mg, 0,165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2,88 mmol) e Pd2(dba) 3 (94,2 mg, 0,103 mmol) são adicionados novamente. A mistura é submetida a agitação sob 120°C durante 54 h, e deixa-se que a mesma seja resfriada para a rt. A suspensão é filtrada através de Celite®, e o precipitado é lavado com CH2Cl2, Os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,54 min., MH+ = 236,34 (condições 3).[0239] Ethyl 2-(4-(diethylamino)phenyl) acetate. A mixture of 4-bromophenyl ethyl acetate (500 mg, 2.06 mmol), Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2.88 mmol) and Pd2(dba) 3 (94.2 mg, 0.103 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (3 mL) is heated to 120 °C for 20 min. in a microwave oven. Allow the mixture to cool to room temperature and Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4 (611 mg, 2.88 mmol) and Pd2(dba) 3 (94.2 mg, 0.103 mmol) are added again. The mixture is stirred at 120°C for 54 h, and allowed to cool down to rt. The suspension is filtered through Celite®, and the precipitate is washed with CH2Cl2. The solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.54 min., MH+ = 236.34 (conditions 3).

[0240] Ácido 2-(4-(Dietilamino) fenil) acético. NaOH 2,5 M aq. (0,5 mL) é adicionado a uma solução de etil 2-(4-(dietilamino) fenil) acetato (73 mg, 0,31 mmol) em EtOH (1 mL). A mistura é submetida a agitação durante 1 h sob a rt, e os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em CH2Cl2, e HCl 1M aquoso é adicionado para ajustar o pH para 3. a separação das fases com um Separator® (Biotage), e remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,42 min., MH+ = 208,15 (condições 3).[0240] 2-(4-(Diethylamino)phenyl)acetic acid. NaOH 2.5 M aq. (0.5 mL) is added to a solution of ethyl 2-(4-(diethylamino)phenyl) acetate (73 mg, 0.31 mmol) in EtOH (1 mL). The mixture is stirred for 1 h at rt, and the solvents are partially removed under reduced pressure. The residue is diluted in CH2Cl2, and aqueous 1M HCl is added to adjust the pH to 3. Phase separation with a Separator® (Biotage), and removal of solvents under reduced pressure affords the title product. LC-MS: tR = 0.42 min., MH+ = 208.15 (conditions 3).

[0241] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazois apropriados: [0241] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0242] Exemplo 115: N-[1-(5-Ciano-6-etil- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. O Exemplo 110 (80 mg, 0,203 mmol) é misturado com ácido etilborônico (45 mg, 0,61 mmol), K2CO3 (42,1 mg, 0,305 mmol) e Pd(PPh3) 4 (23,5 mg, 0,0203 mmol) em dioxano (1 mL), e a mistura é desgaseificada. A mistura é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite, e deixa-se que o mesmo seja resfriado para a temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O bruto é misturado novamente com ácido etilborônico (45 mg, 0,609 mmol), K2CO3 (42,1 mg, 0,305 mmol), e Pd(PPh3) 4 (23,5 mg, 0,0203 mmol) em dioxano (1 mL), e a mistura é desgaseificada. A mistura é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite, e deixa-se que a mesma seja resfriada para a rt. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 115, LC-MS: tR = 0,85 min., MH+ = 388,13 (condições 4).[0242] Example 115: N-[1-(5-Cyano-6-ethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. Example 110 (80 mg, 0.203 mmol) is mixed with ethylboronic acid (45 mg, 0.61 mmol), K2CO3 (42.1 mg, 0.305 mmol) and Pd(PPh3) 4 (23.5 mg, 0.0203 mmol) mmol) in dioxane (1 mL), and the mixture is degassed. The mixture is stirred in a closed flask at 110°C overnight, and allowed to cool to room temperature. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. The crude is mixed again with ethylboronic acid (45 mg, 0.609 mmol), K2CO3 (42.1 mg, 0.305 mmol), and Pd(PPh3) 4 (23.5 mg, 0.0203 mmol) in dioxane (1 mL) , and the mixture is degassed. The mixture is stirred in a closed flask at 110°C overnight, and allowed to cool to rt. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 115, LC-MS: tR = 0.85 min., MH+ = 388.13 (conditions 4).

[0243] Exemplo 116: N-[1-(5-Ciano-6-metoxi- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 11,6 mg, 0,289 mmol) em MeOH (1,5 mL) sob 0°C é adicionado o produto do Exemplo 110 (80 mg, 0,19 mmol). A mistura é submetida a agitação durante 3 h sob 0°C, e é aquecida para a 50°C. A mistura é submetida a agitação sob 50°C durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc, e a camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 116, LC-MS: tR = 0,84 min., MH+ = 390,13 (condições 4).[0243] Example 116: N-[1-(5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a suspension of NaH (60% in oil, 11.6 mg, 0.289 mmol) in MeOH (1.5 mL) at 0 °C is added the product of Example 110 (80 mg, 0.19 mmol). The mixture is stirred for 3 h under 0°C, and is heated to 50°C. The mixture is stirred at 50°C overnight. The mixture is partitioned between water and EtOAc, and the organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 116, LC-MS: tR = 0.84 min., MH+ = 390.13 (conditions 4).

[0244] Exemplo 117: N-{1-[5-Ciano-6-(2,2,2- trifluoro-etoxi) -piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 11,6 mg, 0,289 mmol) em CF3CH2OH (1,5 mL) sob 0°C é adicionado o produto do Exemplo 110 (80 mg, 0,193 mmol). A mistura é submetida a agitação durante 3 h sob 0°C, e é aquecida para 50°C. A mistura é submetida a agitação sob 50°C durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc, e a camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 117, LC-MS: tR = 0,89 min., MH+ = 458,13 (condições 4).[0244] Example 117: N-{1-[5-Cyano-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-(4 -isopropyl-phenyl)-acetamide. To a suspension of NaH (60% in oil, 11.6 mg, 0.289 mmol) in CF3CH2OH (1.5 mL) under 0°C is added the product of Example 110 (80 mg, 0.193 mmol). The mixture is stirred for 3 h under 0°C, and is heated to 50°C. The mixture is stirred at 50°C overnight. The mixture is partitioned between water and EtOAc, and the organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 117, LC-MS: tR = 0.89 min., MH+ = 458.13 (conditions 4).

[0245] Exemplo 118: N-[1-(5-Ciano-6- isopropoxi-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 11,6 mg, 0,289 mmol) em iPrOH (1,5 mL) sob 0°C é adicionado o produto do Exemplo 110 (80 mg, 0,193 mmol). A mistura é submetida a agitação durante 3 h sob 0°C, e é aquecida para 50°C. A mistura é submetida a agitação sob 50°C durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc, e a camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 118, LC-MS: tR = 0,90 min., MH+ = 417,93 (condições 4).[0245] Example 118: N-[1-(5-Cyano-6-isopropoxy-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a suspension of NaH (60% in oil, 11.6 mg, 0.289 mmol) in iPrOH (1.5 mL) under 0°C is added the product of Example 110 (80 mg, 0.193 mmol). The mixture is stirred for 3 h under 0°C, and is heated to 50°C. The mixture is stirred at 50°C overnight. The mixture is partitioned between water and EtOAc, and the organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 118, LC-MS: tR = 0.90 min., MH+ = 417.93 (conditions 4).

[0246] 5-Bromo-2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il) piridina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (1,33 g, 9,04 mmol) e DBU (2,70 mL, 18,1 mmol) em DMSO (30 mL) é submetida a agitação sob 80°C durante 72 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 20 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 264,91 (condições 3).[0246] 5-Bromo-2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridine. A mixture of 2,5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride (1.33 g, 9.04 mmol) and DBU (2.70 mL, 18.1 mmol ) in DMSO (30 mL) is subjected to stirring at 80°C for 72 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 20 g silica gel, EtOAc / heptane 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) provides the title product. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 264.91 (conditions 3).

[0247] terc-Butil 2-(6-(3,3- difluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de 5-bromo-2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il) piridina (300 mg, 1,14 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em éter dietílico, 3,1 mL, 1,25 mmol), Pd2(dba) 3 (52,2 mg, 0,057 mmol) e Q-PHOS (81 mg, 0,114 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min., EtOAc / heptano 2:98 5:95 10:90) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,65 min., MH+ = 299,17 (condições 3).[0247] tert-Butyl 2-(6-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6, from 5-bromo-2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridine (300 mg, 1.14 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in diethyl ether, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba) 3 (52.2 mg, 0.057 mmol) and Q-PHOS (81 mg, 0.114 mmol) in THF (3 mL) . The reaction is completed after 3 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min., EtOAc / heptane 2:98 5:95 10:90) provides the title product. LC-MS: tR = 0.65 min., MH+ = 299.17 (conditions 3).

[0248] Ácido 2-(6-(3,3-difluoropirrolidin-1- il) piridin-3-il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, acetato de terc-butil 2-(6-(3,3- difluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) (50 mg, 0,168 mmol) e HCl (4M em dioxano, 1 mL) em CH2Cl2 (1 mL). A reação é concluída depois de 50 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida conduz ao produto bruto do título. LC-MS: tR = 0,42 min., MH+ = 242,90 (condições 3).[0248] 2-(6-(3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. According to General Procedure 7, 2-(6-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl) tert-butyl acetate (50 mg, 0.168 mmol) and HCl (4M in dioxane, 1 mL) in CH2Cl2 (1 mL). The reaction is complete after 50 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure yields the crude title product. LC-MS: tR = 0.42 min., MH+ = 242.90 (conditions 3).

[0249] 5-Bromo-N,N-dietilpiridin-2-amina. Uma mistura de 2,5-dibromo piridina (1,00 g, 4,22 mmol), dietilamina (0,469 mL, 4,52 mmol) e DBU (0,674 mL, 4,52 mmol) em DMSO (30 mL) é submetida a agitação sob 80°C durante 2 semanas, enquanto que dietilamina (0,469 mL, 4,52 mmol) e DBU (0,674 mL, 4,52 mmol) são adicionados de 2 em 2 dias. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 20 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,53 min., MH+ = 231,00 (condições 3).[0249] 5-Bromo-N,N-diethylpyridin-2-amine. A mixture of 2,5-dibromo pyridine (1.00 g, 4.22 mmol), diethylamine (0.469 mL, 4.52 mmol) and DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) in DMSO (30 mL) is subjected to stirring under 80°C for 2 weeks, while diethylamine (0.469 ml, 4.52 mmol) and DBU (0.674 ml, 4.52 mmol) are added every 2 days. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 20 g silica gel, EtOAc / heptane 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85 20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 0.53 min., MH+ = 231.00 (conditions 3).

[0250] terc-Butil 2-(6-(dietilamino) piridin- 3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-N,N-dietilpiridin-2-amina (178 mg, 0,726 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em éter dietílico, 3,1 mL, 1,25 mmol), Pd2(dba) 3 (33,2 mg, 0,0363 mmol) e Q-PHOS (51,6 mg, 0,726 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 90 min. sob 75°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min., EtOAc / heptano 2:98 5:95 10:90 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,66 min., MH+ = 265,17 (condições 3).[0250] tert-Butyl 2-(6-(diethylamino)pyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6 starting from 5-bromo-N,N-diethylpyridin-2-amine (178 mg, 0.726 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in diethyl ether, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba) 3 (33.2 mg, 0.0363 mmol) and Q-PHOS (51.6 mg, 0.726 mmol) in THF (3 mL). The reaction is completed after 90 min. under 75°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min., EtOAc / heptane 2:98 5:95 10:90 20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 0.66 min., MH+ = 265.17 (conditions 3).

[0251] Ácido 2-(6-(dietilamino) piridin-3-il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de terc-butil 2-(6-(dietilamino) piridin-3-il) acetato (53,3 mg, 0,179 mmol) e HCl (4M em dioxano, 3 mL) em CH2Cl2 (2 mL). A reação é concluída depois de 40 h sob a temperatura ambiente. A remoção dos solventes sob pressão reduzida conduz ao produto em bruto do título.[0251] 2-(6-(Diethylamino)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7, from tert-butyl 2-(6-(diethylamino)pyridin-3-yl) acetate (53.3 mg, 0.179 mmol) and HCl (4M in dioxane, 3 mL) in CH2Cl2 (2 mL). The reaction is completed after 40 h at room temperature. Removal of the solvents under reduced pressure yields the crude title product.

[0252] Etil 2-(4-((2-metoxietil) (metil) amino) fenil) acetato. Uma mistura de etil-4-bromofenil acetato (500 mg, 2,06 mmol), N-(2-metoxietil) metilamina (0,45 mL, 4,11 mmol) e K3PO4 (1,75 g, 8,23 mmol) em 1,2- dimetoxietano (4 mL) é desgaseificada com nitrogênio. DavePhos (130 mg, 0,329 mmol) e Pd2(dba) 3 (188 mg, 0,206 mmol) são adicionados, e a mistura é aquecida para 120°C. A mistura é submetida a agitação sob 120°C durante 48 h, e deixa-se que seja esfriada para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,57 min., MH+ = 252,07 (condições 3).[0252] Ethyl 2-(4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)phenyl) acetate. A mixture of ethyl-4-bromophenyl acetate (500 mg, 2.06 mmol), N-(2-methoxyethyl)methylamine (0.45 mL, 4.11 mmol) and K3PO4 (1.75 g, 8.23 mmol ) in 1,2-dimethoxyethane (4 mL) is degassed with nitrogen. DavePhos (130 mg, 0.329 mmol) and Pd2(dba) 3 (188 mg, 0.206 mmol) are added, and the mixture is heated to 120 °C. The mixture is stirred at 120°C for 48 h, and allowed to cool to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.57 min., MH+ = 252.07 (conditions 3).

[0253] Ácido 2-(4-((2-metoxietil) (metil) amino) fenil) acético. Uma mistura de etil 2-(4-((2- metoxietil) (metil) amino) fenil) acetato (215 mg, 0,855 mmol) em EtOH (1 ml) e NaOH aq. 2,5 M (0,5 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com CH2Cl2, HCl 1M aquoso é adicionado para ajustar o pH para 3, e as fases são separadas em um Separator® (Biotage). A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,41 min., MH+ = 242,76 (condições 3).[0253] 2-(4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)phenyl)acetic acid. A mixture of ethyl 2-(4-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)phenyl)acetate (215 mg, 0.855 mmol) in EtOH (1 mL) and aq. 2.5 M (0.5 mL) is stirred at rt for 1 h. The solvents are removed under reduced pressure and the residue is diluted with CH2Cl2, 1M aqueous HCl is added to adjust the pH to 3, and the phases are separated in a Separator® (Biotage). The organic layer is dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.41 min., MH+ = 242.76 (conditions 3).

[0254] Etil 2-(4-(etil(metil) amino) fenil) acetato. Uma mistura de acetato de etil 4-bromofenil (500 mg, 2,06 mmol), metiletilamina (0,358 mL, 4,11 mmol), 2- diciclo hexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino) bifenil (130 mg, 0,33 mmol) K3PO4 (1,75 g, 8,23 mmol) e Pd2(dba) 3 (188 mg, 0,206 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) é aquecida sob 120°C durante 2 dias, e deixa-se que seja esfriada para a rt. A mistura é filtrada através de Celite®, e a torta é lavada com CH2Cl2, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,53 min., MH+ = 222,22 (condições 3).[0254] Ethyl 2-(4-(ethyl(methyl)amino)phenyl) acetate. A mixture of 4-bromophenyl ethyl acetate (500 mg, 2.06 mmol), methylethylamine (0.358 mL, 4.11 mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2'-(N,N-dimethylamino) biphenyl (130 mg, 0.33 mmol) K3PO4 (1.75 g, 8.23 mmol) and Pd2(dba)3 (188 mg, 0.206 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (4 mL) is heated under 120 °C for 2 days, and let it cool down to rt. The mixture is filtered through Celite®, and the cake is washed with CH2Cl2, the filtrate is evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product via HPLC provides the title compound. LC-MS: tR = 0.53 min., MH+ = 222.22 (conditions 3).

[0255] Ácido 2-(4-(Etil(metil) amino) fenil) acético. Uma mistura de etil 2-(6-(etil(metil) amino) piridin-3-il) acetato (49 mg, 0,22 mmol) em EtOH (1 mL) e NaOH aq. 2,5M (0,5 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é resfriado para 0°C. CH2CI2 é adicionado, e a mistura é acidulada para pH 3 com HCl 1M aquoso. As fases são separadas em um Separator® (Biotage) para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,39 min., MH+ = 194,12 (condições 3).[0255] 2-(4-(Ethyl(methyl)amino)phenyl)acetic acid. A mixture of ethyl 2-(6-(ethyl(methyl)amino)pyridin-3-yl) acetate (49 mg, 0.22 mmol) in EtOH (1 mL) and aq. 2.5M (0.5 mL) is stirred at rt for 1 h. Solvents are partially removed under reduced pressure, and the residue is cooled to 0°C. CH2Cl2 is added, and the mixture is acidified to pH 3 with aqueous 1M HCl. The phases are separated in a Separator® (Biotage) to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.39 min., MH+ = 194.12 (conditions 3).

[0256] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0256] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0257] Exemplo 132: N-[1-(5-Ciano-6-metil- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura de produto do Exemplo 110 (100 mg, 0,254 mmol), trimetilboroxina (32 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (53 mg, 0,38 mmol), e Pd(PPh3) 4 (29 mg, 0,025 mmol) em dioxano (1 mL) é submetida a agitação sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 132, LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 374,12 (condições 4).[0257] Example 132: N-[1-(5-Cyano-6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of product from Example 110 (100 mg, 0.254 mmol), trimethylboroxine (32 mg, 0.25 mmol), K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol), and Pd(PPh3) 4 (29 mg, 0.025 mmol) in dioxane (1 ml) is subjected to stirring at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water. The phases are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 132, LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 374.12 (conditions 4).

[0258] Exemplo 133: N-[1-(5-Ciano-6- ciclopropil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura de produto do Exemplo 110 (80 mg, 0,20 mmol), ácido ciclopropil borônico (52 mg, 0,60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0,30 mmol), e Pd(PPh3) 4 (24 mg, 0,020 mmol) em dioxano (1 mL) é submetida a agitação sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 133, LC-MS: tR = 0,89 min., MH+ = 400,16 (condições 4).[0258] Example 133: N-[1-(5-Cyano-6-cyclopropyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product from Example 110 (80 mg, 0.20 mmol), cyclopropyl boronic acid (52 mg, 0.60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0.30 mmol), and Pd(PPh3) 4 (24 mg , 0.020 mmol) in dioxane (1 mL) is stirred at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water. The phases are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 133, LC-MS: tR = 0.89 min., MH+ = 400.16 (conditions 4).

[0259] Exemplo 134: N-[1-(5-Ciano-6-isobutil- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura do produto do Exemplo 110 (80 mg, 0,20 mmol), ácido 2-metilpropil borônico (62 mg, 0,60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0,30 mmol), e Pd(PPh3) 4 (24 mg, 0,020 mmol) em dioxano (1 mL) é submetida a agitação sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 134, LC-MS: tR = 0,91 min., MH+ = 416,18 (condições 4).[0259] Example 134: N-[1-(5-Cyano-6-isobutyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product of Example 110 (80 mg, 0.20 mmol), 2-methylpropylboronic acid (62 mg, 0.60 mmol), K2CO3 (42 mg, 0.30 mmol), and Pd(PPh3) 4 ( 24 mg, 0.020 mmol) in dioxane (1 mL) is stirred at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water. The phases are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 134, LC-MS: tR = 0.91 min., MH+ = 416.18 (conditions 4).

[0260] (R) -5-Bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1- il) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (350 mg, 1,48 mmol), cloridrato de (R) -3-fluoropirrolidina (199 mg, 1,58 mmol), e DBU (0,472 mL, 3,16 mmol) em DMSO (20 mL). Depois as mesmas quantidades de cloridrato de (R) -3- fluoropirrolidina e DBU são adicionadas novamente, e a reação é concluída depois de 72 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,52 min., MH+ = 244,96 (condições 3).[0260] (R)-5-Bromo-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromopyridine (350 mg, 1.48 mmol), (R)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride (199 mg, 1.58 mmol), and DBU (0.472 mL , 3.16 mmol) in DMSO (20 mL). Then the same amounts of (R)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride and DBU are added again, and the reaction is stopped after 72 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.52 min., MH+ = 244.96 (conditions 3).

[0261] (R) -terc-Butil 2-(6-(3- fluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de (R) -5-bromo- 2-(3-fluoropirrolidin-1-il) piridina (110 mg, 0,449 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,00 mL, 0,50 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0,024 mmol) e Q-Phos (32 mg, 0,045 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída durante a noite. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,61 min., MH+ = 281,16 (condições 3).[0261] (R)-tert-Butyl 2-(6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from (R)-5-bromo-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridine (110 mg, 0.449 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0.024 mmol) and Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol) in THF (3 mL). The reaction is completed overnight. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.61 min., MH+ = 281.16 (conditions 3).

[0262] Ácido (R) -2-(6-(3-fluoropirrolidin-1- il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de (R) -terc-butil 2-(6-(3- fluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato (54 mg, 0,193 mmol) e HCl (4M em dioxano, 3 mL) em CH2Cl2 (2 mL). A reação é concluída depois de 2 dias. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0262] (R)-2-(6-(3-Fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from (R)-tert-butyl 2-(6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (54 mg, 0.193 mmol) and HCl (4M in dioxane, 3 mL) in CH 2 Cl 2 (2 mL). The reaction is complete after 2 days. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0263] 5-Bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (485 mg, 4,52 mmol), e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL). As mesmas quantidades de c,oridrato de 3,3-difluoroazetidina, e DBU são adicionadas novamente a cada dia, e a reação é concluída depois de 3 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 250,88 (condições 3).[0263] 5-Bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (485 mg, 4.52 mmol), and DBU (1. 35 mL, 9.03 mmol) in DMSO (30 mL). The same amounts of 3,3-difluoroazetidine hydrochloride and DBU are added again each day, and the reaction is completed after 3 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 250.88 (conditions 3).

[0264] terc-Butil 2-(6-(3,3-difluoroazetidin- 1-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2-(3,3- difluoroazetidin-1-il) piridina (473 mg, 1,90 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 4,20 mL, 2,10 mmol), Pd2(dba) 3 (87 mg, 0,095 mmol) e Q-Phos (135 mg, 0,190 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 2 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 285,18 (condições 3).[0264] tert-Butyl 2-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridine (473 mg, 1.90 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 4.20 mL, 2.10 mmol), Pd2(dba)3 (87 mg, 0.095 mmol) and Q-Phos (135 mg, 0.190 mmol) in THF (3 mL). The reaction is complete after 2 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 285.18 (conditions 3).

[0265] Ácido 2-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(6-(3,3- difluoroazetidin-1-il) piridin-3-il) acetato (300 mg, 1,06 mmol) e HCl (4M em dioxano, 12 mL) em CH2Cl2 (10 mL). A reação é concluída durante a noite. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0265] 2-(6-(3,3-Difluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (300 mg, 1.06 mmol) and HCl (4M in dioxane, 12 mL) in CH 2 Cl 2 (10 mL). The reaction is completed overnight. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0266] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0266] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0267] 2-(4-Bromofenil) -N-(1-(4- fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3 a partir de ácido 2-(4- bromofenil) acético (1,20 g, 5,58 mmol), 1-(4-fluorobenzil) -1H-pirazol-3-amina (1,07 g, 5,58 mmol), HATU (3,18 g, 8,37 mmol), e DIPEA (4,78 mL, 27,9 mmol) em DMF (15 mL). A reação é concluída durante a noite. A mistura é dividida entre NaHCO3 aq. sat. e EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 50 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 ^ 90:10) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min., MH+ = 387,98 (condições 4).[0267] 2-(4-Bromophenyl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(4-bromophenyl)acetic acid (1.20 g, 5.58 mmol), 1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine (1, 07 g, 5.58 mmol), HATU (3.18 g, 8.37 mmol), and DIPEA (4.78 mL, 27.9 mmol) in DMF (15 mL). The reaction is completed overnight. The mixture is partitioned between aq. sat. and EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 50 g silica gel, EtOAc / heptane 0:100 → 90:10) provides the title product. LC-MS: tR = 0.81 min., MH+ = 387.98 (conditions 4).

[0268] Exemplo 147, N-[1-(4-Fluoro-benzil) - 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isobutil-fenil) -acetamida. Uma mistura de 2-(4-bromofenil) -N-(1-(4-fluorobenzil) -1H- pirazol-3-il) acetamida (60 mg, 0,15 mmol), ácido (2- metilpropil) borônico (47 mg, 0,46 mmol), K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) e Pd(PPh3) 4 (18 mg, 0,016 mmol) em dioxano (1,0 mL) é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 147, LC-MS: tR = 0,92 min., MH+ = 366,09 (condições 4).[0268] Example 147, N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isobutyl-phenyl)-acetamide. A mixture of 2-(4-bromophenyl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (60 mg, 0.15 mmol), (2-methylpropyl)boronic acid (47 mg, 0.46 mmol), K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol) and Pd(PPh3) 4 (18 mg, 0.016 mmol) in dioxane (1.0 mL) is stirred in a closed flask at 110° C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 147, LC-MS: tR = 0.92 min., MH+ = 366.09 (conditions 4).

[0269] Exemplo 148: N-[1-(5-Ciano-6-fluoro- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura do produto do Exemplo 110 (30 mg, 0,075 mmol), KF (13 mg, 0,23 mmol), e 4,7,13,16,21,24- hexaoxa-1,10-diazabiciclo [8,8,8] -hexacosano (42 mg, 0,11 mmol) em DMSO (1 mL) é submetida a agitação sob 60°C durante 2 h. A mistura é diluída com H2O, e é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 148, LC-MS: tR = 0,82 min., MH+ = 378,31 (condições 4).[0269] Example 148: N-[1-(5-Cyano-6-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product of Example 110 (30 mg, 0.075 mmol), KF (13 mg, 0.23 mmol), and 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8 ,8]-hexacosane (42 mg, 0.11 mmol) in DMSO (1 mL) is stirred at 60 °C for 2 h. The mixture is diluted with H2O, and extracted with EtOAc. The combined organic layers are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 148, LC-MS: tR = 0.82 min., MH+ = 378.31 (conditions 4).

[0270] 5-Bromo-N-(2,2-difluoroetil) -N- metilpiridin-2-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), (2,2-difluoroetil) (metil) amina hydrochloride (2,78 g, 21,1 mmol), e DBU (6,30 mL, 42,2 mmol) em DMSO (30 mL). A reação é concluída depois de 6 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,38 min. (condições 3).[0270] 5-Bromo-N-(2,2-difluoroethyl)-N-methylpyridin-2-amine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol), (2,2-difluoroethyl)(methyl)amine hydrochloride (2.78 g, 21.1 mmol ), and DBU (6.30 mL, 42.2 mmol) in DMSO (30 mL). The reaction is complete after 6 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.38 min. (conditions 3).

[0271] terc-Butil 2-(6-((2,2-difluoroetil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-N-(2,2- difluoroetil) -N-metilpiridin-2-amina (255 mg, 1,02 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 2,24 mL, 1,12 mmol), Pd2(dba) 3 (47 mg, 0,051 mmol) e Q-Phos (72 mg, 0,102 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 7 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,64 min., MH+ = 287,06 (condições 3).[0271] tert-Butyl 2-(6-((2,2-difluoroethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 5-bromo-N-(2,2-difluoroethyl)-N-methylpyridin-2-amine (255 mg, 1.02 mmol), (2-(tert- butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 2.24 mL, 1.12 mmol), Pd2(dba) 3 (47 mg, 0.051 mmol) and Q-Phos (72 mg, 0.102 mmol) in THF (3 mL). The reaction is complete after 7 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.64 min., MH+ = 287.06 (conditions 3).

[0272] Ácido 2-(6-((2,2-Difluoroetil) (metil) amino) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(6-((2,2- difluoroetil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato (40 mg, 0,14 mmol) e HCl (4M em dioxano, 3 mL) em CH2Cl2 (3 mL). A reação é concluída durante a noite. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0272] 2-(6-((2,2-Difluoroethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(6-((2,2-difluoroethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl) acetate (40 mg, 0.14 mmol) and HCl (4M in dioxane, 3 mL) in CH 2 Cl 2 (3 mL). The reaction is completed overnight. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0273] (S) -5-Bromo-2-(3-fluoropirrolidin-1- il) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromo piridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de (S) -3-fluoropirrolidina (567 mg, 4,52 mmol), e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL). As mesmas quantidades de cloridrato de (S) -3-fluoropirrolidina, e DBU são adicionadas novamente depois de 24 h, e a reação é concluída depois de 6 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,52 min., MH+ = 244,96 (condições 3).[0273] (S)-5-Bromo-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromo pyridine (1.00 g, 4.22 mmol), (S)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride (567 mg, 4.52 mmol), and DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) in DMSO (30 mL). The same amounts of (S)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride, and DBU are added again after 24 h, and the reaction is completed after 6 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.52 min., MH+ = 244.96 (conditions 3).

[0274] (S) -terc-Butil 2-(6-(3- fluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de (S) -5-bromo- 2-(3-fluoropirrolidin-1-il) piridina (110 mg, 0,449 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,00 mL, 0,50 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0,024 mmol) e Q-Phos (32 mg, 0,045 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída durante a noite. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,61 min., MH+ = 281,16 (condições 3).[0274] (S)-tert-Butyl 2-(6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from (S)-5-bromo-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridine (110 mg, 0.449 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0.024 mmol) and Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol) in THF (3 mL). The reaction is completed overnight. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.61 min., MH+ = 281.16 (conditions 3).

[0275] Ácido (S) -2-(6-(3-fuoropirrolidin-1- il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de (R) -terc-butil 2-(6-(3- fluoropirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato (54 mg, 0,193 mmol) e HCl (4M em dioxano, 3 mL) em CH2Cl2 (2 mL). A reação é concluída depois de 2 dias. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0275] (S)-2-(6-(3-Fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from (R)-tert-butyl 2-(6-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (54 mg, 0.193 mmol) and HCl (4M in dioxane, 3 mL) in CH 2 Cl 2 (2 mL). The reaction is complete after 2 days. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0276] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0276] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0277] 4-Cloro-6-metilnicotinonitrila. Uma suspensão de 4-cloro-6-metilnicotinamida (29,7 g, 195 mmol) em POCI3 (80,2 mL, 860 mmol) é aquecida sob 110°C durante 15 min. (desprendimento de gás). Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é tratada com PCl5 (57,0 g, 274 mmol) durante 20 min. A mistura é aquecida novamente sob 110°C durante 1 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com EtOAc, e resfriado para 0°C. Na2CO3 aquoso a 10% é adicionado. A mistura é extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 2:98 ^ 30:70) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,55 min., MH+ = 194,15 (condições 4).[0277] 4-Chloro-6-methylnicotinonitrile. A suspension of 4-chloro-6-methylnicotinamide (29.7 g, 195 mmol) in POCl3 (80.2 mL, 860 mmol) is heated under 110 °C for 15 min. (gas release). The mixture is allowed to cool to rt, and is treated with PCl5 (57.0 g, 274 mmol) for 20 min. The mixture is heated again under 110 °C for 1 h. The mixture is allowed to cool to rt, and evaporated under reduced pressure. The residue is diluted with EtOAc, and cooled to 0°C. 10% aqueous Na2CO3 is added. The mixture is extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers are washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc/heptane 2:98 → 30:70) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.55 min., MH+ = 194.15 (conditions 4).

[0278] 1-Óxido de 4-Cloro-5-ciano-2- metilpiridina. A uma solução de 4-cloro-6-metilnicotino nitrila (10,0 g, 65,5 mmol) e H2O2,H2NCONH2 (18,5 g, 197 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) sob 0°C é adicionado anidrido de ácido trifluoro acético (27,9 mL, 197 mmol) gota a gota. A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 3,5 h. KI aq. a 10% (800mL) é adicionado cuidadosamente. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas são lavadas com Na2S2O3 saturado aquoso e solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,34 min., MH+ = 210,22 (condições 4).[0278] 4-Chloro-5-cyano-2-methylpyridine 1-oxide. To a solution of 4-chloro-6-methylnicotine nitrile (10.0 g, 65.5 mmol) and H2O2,H2NCONH2 (18.5 g, 197 mmol) in CH2Cl2 (80 mL) under 0 °C is added trifluoroacetic acid (27.9 mL, 197 mmol) dropwise. The mixture is stirred at rt for 3.5 h. KI aq. to 10% (800mL) is carefully added. The phases are separated, and the aqueous layer is extracted with CH2Cl2. The combined organic layers are washed with saturated aqueous Na2S2O3 and brine. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title compound. LC-MS: tR = 0.34 min., MH+ = 210.22 (conditions 4).

[0279] 4-Cloro-6-(hidroximetil) nicotino nitrila. 1-Óxido de 4-Cloro-5-ciano-2-metilpiridina (11,3 g, 66,9 mmol) é dissolvido em Ac2O (132 mL), e H2SO4 conc. (3 gotas) é adicionado sob a rt. A mistura é aquecida para 110°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante 1 h. A mistura é vazada lentamente em gelo / água , e NaHCO3 aq. sat. é adicionado. A mistura resultante é submetida a agitação durante 15 min. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto bruto é diluído com MeOH (162 mL). Água (82 mL) e K2CO3 (30,5 g, 221 mmol) são adicionados. A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 30 min. Os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Biotage, MeOH / CH2CI2 1:99 ^ 3:97, 340 g sílica gel, então uma segunda vez com EtOAc / heptano 1:99 ^ 45:55, 100 g sílica gel) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,41 min., MH+ = 168,95 (condições 4).[0279] 4-Chloro-6-(hydroxymethyl)nicotine nitrile. 4-Chloro-5-cyano-2-methylpyridine 1-oxide (11.3 g, 66.9 mmol) is dissolved in Ac2O (132 mL), and conc. (3 drops) is added under the rt. The mixture is heated to 110°C and stirred at this temperature for 1 h. The mixture is poured slowly into ice/water, and aq. sat. is added. The resulting mixture is stirred for 15 min. The phases are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers are washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. The crude product is diluted with MeOH (162 mL). Water (82 mL) and K2CO3 (30.5 g, 221 mmol) are added. The mixture is stirred at rt for 30 min. Solvents are partially removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Biotage, MeOH / CH 2 Cl 2 1:99 ^ 3:97, 340 g silica gel, then a second time with EtOAc / heptane 1:99 ^ 45:55, 100 g silica gel) affords the title product. LC-MS: tR = 0.41 min., MH+ = 168.95 (conditions 4).

[0280] (4-Cloro-5-cianopiridin-2-il) metil metano sulfonato. Cloreto de metano sulfonil (0,527 mL, 6,79 mmol) é adicionado a uma solução de 4-cloro-6- (hidroximetil) nicotinonitrila (1,10 g, 6,17 mmol) e Et3N (1,29 mL, 9,26 mmol) em CH2Cl2 (32 mL) sob 0°C, e a mistura é submetida a agitação durante 15 min. NaHCO3 aq. sat. é adicionado, e as fases são separadas. A camada orgânica é extraída com CH2Cl2, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,56 min., MH+ = 247,19 (condições 4).[0280] (4-Chloro-5-cyanopyridin-2-yl) methyl methane sulfonate. Methanesulfonyl chloride (0.527 mL, 6.79 mmol) is added to a solution of 4-chloro-6-(hydroxymethyl)nicotinonitrile (1.10 g, 6.17 mmol) and Et3N (1.29 mL, 9, 26 mmol) in CH2Cl2 (32 mL) under 0°C, and the mixture is stirred for 15 min. NaHCO3 aq. sat. is added, and the phases are separated. The organic layer is extracted with CH2Cl2, and the combined organic layers are washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title compound. LC-MS: tR = 0.56 min, MH+ = 247.19 (conditions 4).

[0281] 4-Cloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com NaH (suspensão a 55% em óleo, 215 mg, cerca de 5,37 mmol), (4-cloro-5-cianopiridin-2-il) metil metano sulfonato (1,52 g, 6,14 mmol), 5-metil-3- nitro-1H-pirazol (609 mg, 5,12 mmol) em DMF (15 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, EtOAc / heptano 5:95 ^ 20:80, 50 g sílica gel) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,63 min. (condições 4).[0281] 4-Chloro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile. Prepared according to general procedure 4 with NaH (55% suspension in oil, 215 mg, ca. 5.37 mmol), (4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) methyl methanesulfonate (1.52 g , 6.14 mmol), 5-methyl-3-nitro-1H-pyrazole (609 mg, 5.12 mmol) in DMF (15 mL). The reaction is completed after 2 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, EtOAc/heptane 5:95 → 20:80, 50g silica gel) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.63 min. (conditions 4).

[0282] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 4-cloronicotino nitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 com Fe (2,32 g, 42,1 mmol) e 4-cloro- 6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila (1,11 g, 4,21 mmol) em EtOH (48 mL), e NH4Cl saturado aquoso (7 mL) . A reação é concluída depois de 2 dias sob 75°C e proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,38 min., MH+ = 234,14 (condições 4).[0282] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-4-chloronicotine nitrile. Prepared according to general procedure 5 with Fe (2.32 g, 42.1 mmol) and 4-chloro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile (1.11 g , 4.21 mmol) in EtOH (48 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (7 mL). The reaction is complete after 2 days at 75°C and gives the crude title compound. LC-MS: tR = 0.38 min., MH+ = 234.14 (conditions 4).

[0283] N-(1-((4-((3H-[1,2,3]Triazolo [4,5-b] piridin-3-il) oxi) -5-cianopiridin-2-il) metil) -1H- pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3 a partir de ácido 2- (4-isopropilfenil) acético (407 mg, 2,29 mmol), 6-((3- amino-1H-pirazol-1-il) metil) -4-cloronicotino nitrila (534 mg, 2,29 mmol), HATU (1,30 g, 3,43 mmol), e DIPEA (1,96 mL, 11,4 mmol) em DMF (5 mL). A reação é concluída durante a noite. Purificação por meio de HPLC proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,82 min., MH+ = 494,18 (condições 4).[0283] N-(1-((4-((3H-[1,2,3]Triazolo [4,5-b]pyridin-3-yl)oxy)-5-cyanopyridin-2-yl)methyl) -1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide. Prepared according to general procedure 3 starting from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (407 mg, 2.29 mmol), 6-((3-amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-4 -chloronicotine nitrile (534 mg, 2.29 mmol), HATU (1.30 g, 3.43 mmol), and DIPEA (1.96 mL, 11.4 mmol) in DMF (5 mL). The reaction is completed overnight. Purification via HPLC provides the title compound. LC-MS: tR = 0.82 min., MH+ = 494.18 (conditions 4).

[0284] Exemplo 157, N-[1-(4-Cloro-5-ciano- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma solução de N-(1-((4-((3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-il) oxi) -5-cianopiridin-2-il) metil) - 1H-pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida (162 mg, 0,328 mmol) em POCl3 (0,65 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 10 min. A mistura é finalizada com NaHCO3 aq. sat., as fases são separadas, e a camada orgânica é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 157, LC-MS: tR = 0,90 min., MH+ = 394,26 (condições 4).[0284] Example 157, N-[1-(4-Chloro-5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A solution of N-(1-((4-((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)oxy)-5-cyanopyridin-2-yl)methyl) - 1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (162 mg, 0.328 mmol) in POCl 3 (0.65 mL) is stirred at rt for 10 min. The mixture is quenched with aq. NaHCO3. sat., the phases are separated, and the organic layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 157, LC-MS: tR = 0.90 min., MH+ = 394.26 (conditions 4).

[0285] 2-(4-Allilfenil) -N-(1-(4- fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida. Uma mistura de 2-(4-bromofenil) -N-(1-(4-fluorobenzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida (252 mg, 0,65 mmol), éster pinacol de ácido alil borônico (0,366 mL, 1,95 mmol), K2CO3 (135 mg, 0,975 mmol) e Pd(PPh3) 4 (75,1 mg, 0,065 mmol) em dioxano (6,5 mL) é submetida a agitação sob 110°C durante 4 h. A mistura é submetida a agitação adicional sob a temperatura ambiente durante a noite. A mistura é filtrada, e o filtrado é diluído com EtOAc e lavado com solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 25 g sílica gel, EtOAc / heptano 30:70 ^ 100:0) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,91 min., MH+ = 350,26 (condições 3).[0285] 2-(4-Allylphenyl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide. A mixture of 2-(4-bromophenyl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (252 mg, 0.65 mmol), allyl boronic acid pinacol ester (0.366 mL , 1.95 mmol), K2CO3 (135 mg, 0.975 mmol) and Pd(PPh3) 4 (75.1 mg, 0.065 mmol) in dioxane (6.5 mL) is stirred at 110 °C for 4 h. The mixture is subjected to further stirring at room temperature overnight. The mixture is filtered, and the filtrate is diluted with EtOAc and washed with brine. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 25 g silica gel, EtOAc / heptane 30:70 → 100:0) provides the title product. LC-MS: tR = 0.91 min., MH+ = 350.26 (conditions 3).

[0286] Exemplo 158: 2-(4-Ciclopropilmetil- fenil) -N-[1-(4-fluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]-acetamida. Uma solução de 2-(4-allilfenil) -N-(1-(4-fluorobenzil) -1H- pirazol-3-il) acetamida (63 mg, 0,18 mmol) e CH2ClI (0,0472 mL, 0,648 mmol) em CH2CI2 (1,8 mL) é tratada sob 0°C com Et2Zn (1,0 M em hexanos, 0,43 mL, 0,432 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 1 h, e deixa-se que a mesma seja aquecida para a rt, e é submetida a agitação durante 2 h. A mistura é novamente resfriada para 0°C, e CH2ClI (0,0944 mL, 1,296 mmol), seguido por Et2Zn (1,0 M em hexanos, 0,86 mL, 0,864 mmol) são adicionados. A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. NH4C1 saturado aquoso é adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 10 g sílica gel, EtOAc / heptano 20:80 ^ 65:35) e subsequentemente por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 158, LC-MS: tR = 0,94 min., MH+ = 364,30 (condições 3).[0286] Example 158: 2-(4-Cyclopropylmethyl-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. A solution of 2-(4-allylphenyl)-N-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (63 mg, 0.18 mmol) and CH2ClI (0.0472 mL, 0.648 mmol ) in CH 2 Cl 2 (1.8 mL) is treated at 0 °C with Et 2 Zn (1.0 M in hexanes, 0.43 mL, 0.432 mmol). The mixture is stirred at 0 °C for 1 h, and allowed to warm to rt, and stirred for 2 h. The mixture is again cooled to 0 °C, and CH2ClI (0.0944 mL, 1.296 mmol), followed by Et2Zn (1.0 M in hexanes, 0.86 mL, 0.864 mmol) are added. The mixture is stirred at 0°C for 30 min. Saturated aqueous NH4Cl is added, and the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 10 g silica gel, EtOAc / heptane 20:80 → 65:35) and subsequently by HPLC affords the product of Example 158, LC-MS: tR = 0, 94 min., MH+ = 364.30 (conditions 3).

[0287] 5-Bromo-2-(3-fluoroazetidin-1-il) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de 3-fluoroazetidina (504 mg, 4,52 mmol), e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL). As mesmas quantidades de cloridrato de 3-fluoroazetidina e DBU são adicionados novamente depois de 24 h, e a reação é concluída depois de 4 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título.[0287] 5-Bromo-2-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol), 3-fluoroazetidine hydrochloride (504 mg, 4.52 mmol), and DBU (1.35 mL , 9.03 mmol) in DMSO (30 mL). The same amounts of 3-fluoroazetidine hydrochloride and DBU are added again after 24 h, and the reaction is completed after 4 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product.

[0288] terc-Butil 2-(6-(3-fluoroazetidin-1- il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2-(3- fluoroazetidin-1-il) piridina (546 mg, 2,36 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,20 mL, 2,60 mmol), Pd2(dba) 3 (108 mg, 0,118 mmol) e Q- Phos (168 mg, 0,236 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 3 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 20 g sílica gel, fluxo de 18 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 267,08 (condições 3).[0288] tert-Butyl 2-(6-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-2-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridine (546 mg, 2.36 mmol), (2-(tert-butoxy)-2- oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 5.20 mL, 2.60 mmol), Pd2(dba) 3 (108 mg, 0.118 mmol) and Q-Phos (168 mg, 0.236 mmol) in THF ( 3mL). The reaction is complete after 3 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 20 g silica gel, flow rate 18 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 267.08 (conditions 3).

[0289] Ácido 2-(6-(3-fluoroazetidin-1-il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(6-(3- fluoroazetidin-1-il) piridin-3-il) acetato (370 mg, 1,39 mmol) e HCl (4M em dioxano, 12 mL) em CH2Cl2 (12 mL). A reação é concluída depois de 20 h. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0289] 2-(6-(3-Fluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(6-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (370 mg, 1.39 mmol) and HCl (4M in dioxane , 12 mL) in CH 2 Cl 2 (12 mL). The reaction is complete after 20 h. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0290] 5-Bromo-N-ciclopropil-N-metilpiridin- 2-amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 9 a partir de 2,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), cloridrato de N-ciclopropil metilamina (486 mg, 4,52 mmol), e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL). As mesmas quantidades de cloridrato de N-ciclopropil metilamina, e DBU são adicionadas novamente depois de 24 h, e a reação é concluída depois de 7 dias. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g sílica gel, fluxo de 13 mL/min.) proporciona o produto do título.[0290] 5-Bromo-N-cyclopropyl-N-methylpyridin-2-amine. Prepared according to general procedure 9 from 2,5-dibromopyridine (1.00 g, 4.22 mmol), N-cyclopropyl methylamine hydrochloride (486 mg, 4.52 mmol), and DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) in DMSO (30 mL). The same amounts of N-cyclopropyl methylamine hydrochloride, and DBU are added again after 24 h, and the reaction is completed after 7 days. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 10:90 ^ 15:85, 20 g silica gel, flow rate 13 mL/min.) provides title product.

[0291] terc-Butil 2-(6-(ciclopropil(metil) amino) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-N-ciclopropil-N- metilpiridin-2-amina (148 mg, 0,652 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,24 mL, 0,62 mmol), Pd2(dba) 3 (30 mg, 0,033 mmol) e Q-Phos (46 mg, 0,065 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 20 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 5:95 ^ 10:90, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título.[0291] tert-Butyl 2-(6-(cyclopropyl(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-N-cyclopropyl-N-methylpyridin-2-amine (148 mg, 0.652 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride (II) (0.5M in Et2O, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba) 3 (30 mg, 0.033 mmol) and Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol) in THF (3 mL) . The reaction is complete after 20 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 → 5:95 → 10:90, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides the title product.

[0292] Ácido 2-(6-(ciclopropil(metil) amino) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(6- (ciclopropil(metil) amino) piridin-3-il) acetato (459 mg, 1,55 mmol) e HCl (4M em dioxano, 15 mL) em CH2Cl2 (15 mL). A reação é concluída depois de 20 h. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0292] 2-(6-(Cyclopropyl(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(6-(cyclopropyl(methyl)amino)pyridin-3-yl) acetate (459 mg, 1.55 mmol) and HCl (4M in dioxane, 15 mL) in CH2Cl2 (15 mL). The reaction is complete after 20 h. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0293] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0293] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0294] Exemplo 169, N-[1-(5-Ciano-4-metil- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura do produto do Exemplo 157 (30 mg, 0,0762 mmol), trimetilboroxina (9,56 mg, 0,0762 mmol), K2CO3 (15,8 mg, 0,114 mmol) e Pd(PPh3) 4 (8,8 mg, 0,00762 mmol) em dioxano (0,5 mL) é desgaseificada, e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, é diluída com água, e é então extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 169, LC-MS: tR = 0,79 min., MH+ = 374,31 (condições 4).[0294] Example 169, N-[1-(5-Cyano-4-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product of Example 157 (30 mg, 0.0762 mmol), trimethylboroxine (9.56 mg, 0.0762 mmol), K2CO3 (15.8 mg, 0.114 mmol) and Pd(PPh3) 4 (8.8 mg, 0.00762 mmol) in dioxane (0.5 mL) is degassed, and stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, diluted with water, and then extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 169, LC-MS: tR = 0.79 min., MH+ = 374.31 (conditions 4).

[0295] Exemplo 170, N-[1-(5-Ciano-4- ciclopropil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura do produto do Exemplo 157 (30 mg, 0,0762 mmol), ácido ciclopropil borônico (19,6 mg, 0,228 mmol), K2CO3 (15,8 mg, 0,114 mmol) e Pd(PPh3) 4 (8,8 mg, 0,00762 mmol) em dioxano (0,5 mL) é desgaseificada, e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, é diluída com água, e é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 170, LC-MS: tR = 0,83 min., MH+ = 400,32 (condições 4).[0295] Example 170, N-[1-(5-Cyano-4-cyclopropyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of the product of Example 157 (30 mg, 0.0762 mmol), cyclopropyl boronic acid (19.6 mg, 0.228 mmol), K2CO3 (15.8 mg, 0.114 mmol) and Pd(PPh3)4 (8.8 mg, 0.00762 mmol) in dioxane (0.5 mL) is degassed, and stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, diluted with water, and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 170, LC-MS: tR = 0.83 min., MH+ = 400.32 (conditions 4).

[0296] 5-Bromo-2-(pirrolidin-1-il) piridina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), pirrolidina (0,698 mL, 8,44 mmol) e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL) é submetida a agitação sob 80°C durante 4 dias. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 20 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,48 min., MH+ = 229,01 (condições 3).[0296] 5-Bromo-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine. A mixture of 2,5-dibromopyridine (2.00 g, 8.44 mmol), pyrrolidine (0.698 mL, 8.44 mmol) and DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) in DMSO (30 mL) is subjected to stirring under 80°C for 4 days. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 20 g silica gel, EtOAc / heptane 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) provides the title product. LC-MS: tR = 0.48 min., MH+ = 229.01 (conditions 3).

[0297] terc-Butil 2-(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de 5-bromo-2-(pirrolidin-1-il) piridina (1,63 g, 7,18 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc (0,5M em éter dietílico, 15,8 mL, 7,90 mmol), Pd2(dba) 3 (329 mg, 0,359 mmol) e Q-PHOS (510 mg, 0,718 mmol) em THF (3 mL). Depois de 3 h sob 90°C a reação é concluída. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min., EtOAc / heptano 2:98 5:95 10:90) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,63 min., MH+ = 263,14 (condições 3).[0297] tert-Butyl 2-(6-(pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetate. According to general procedure 6, starting from 5-bromo-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (1.63 g, 7.18 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0 .5M in diethyl ether, 15.8 mL, 7.90 mmol), Pd2(dba) 3 (329 mg, 0.359 mmol) and Q-PHOS (510 mg, 0.718 mmol) in THF (3 mL). After 3 h at 90°C the reaction is complete. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min., EtOAc / heptane 2:98 5:95 10:90) provides the title product. LC-MS: tR = 0.63 min., MH+ = 263.14 (conditions 3).

[0298] Ácido 2-(6-(pirrolidin-1-il) piridin- 3-il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de terc-butil 2-(6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato (410 mg, 1,56 mmol) e HCl (4M em dioxano, 15 mL) em CH2Cl2 (15 mL). Depois de 21 h sob a rt a reação é concluída. A remoção dos solventes sob pressão reduzida conduz ao produto em bruto do título. LC-MS: tR = 0,42 min., MH+ = 207,22 (condições 3).[0298] 2-(6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7, from tert-butyl 2-(6-(pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetate (410 mg, 1.56 mmol) and HCl (4M in dioxane, 15 mL) in CH2Cl2 (15 mL). After 21 h under rt the reaction is complete. Removal of the solvents under reduced pressure yields the crude title product. LC-MS: tR = 0.42 min., MH+ = 207.22 (conditions 3).

[0299] 5-Bromo-N-(2-metoxietil) -N- metilpiridin-2-amina. Uma mistura de 2,5-dibromo piridina (2,00 g, 8,44 mmol), N-(2-metoxietil) metilamina (0,97 mL, 9,03 mmol) e DBU (1,35 mL, 9,03 mmol) em DMSO (30 mL) é submetida a agitação sob 80°C durante 5 dias. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 20 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,50 min., MH+ = 244,95 (condições 3).[0299] 5-Bromo-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpyridin-2-amine. A mixture of 2,5-dibromo pyridine (2.00 g, 8.44 mmol), N-(2-methoxyethyl)methylamine (0.97 mL, 9.03 mmol) and DBU (1.35 mL, 9. 03 mmol) in DMSO (30 mL) is stirred at 80°C for 5 days. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 20 g silica gel, EtOAc / heptane 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) provides the title product. LC-MS: tR = 0.50 min., MH+ = 244.95 (conditions 3).

[0300] terc-Butil 2-(6-((2-metoxietil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de 5-bromo-N-(2-metoxietil) -N-metilpiridin-2-amina (1,47 g, 6,00 mmol), cloreto de 2- terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em éter dietílico, 13,2 mL, 6,60 mmol), Pd2(dba) 3 (275 mg, 0,300 mmol) e Q-PHOS (426 mg, 0,600 mmol) em THF (3 mL). A reação é concluída depois de 4 dias sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min., EtOAc / heptano 2:98 5:95 10:90) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 281,14 (condições 3).[0300] tert-Butyl 2-(6-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetate. According to general procedure 6, starting from 5-bromo-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpyridin-2-amine (1.47 g, 6.00 mmol), 2-tert-butoxy- 2-oxoethylzinc (0.5M in diethyl ether, 13.2 mL, 6.60 mmol), Pd2(dba) 3 (275 mg, 0.300 mmol) and Q-PHOS (426 mg, 0.600 mmol) in THF (3 mL ). The reaction is completed after 4 days under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min., EtOAc / heptane 2:98 5:95 10:90) provides the title product. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 281.14 (conditions 3).

[0301] Ácido 2-(6-((2-metoxietil) (metil) amino) piridin-3-il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de terc-butil 2-(6-((2-metoxietil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato (197 mg, 0,703 mmol) e HCl (4M em dioxano, 7 mL) em CH2Cl2 (7 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida conduz ao produto em bruto do título. LC-MS: tR = 0,39 min., MH+ = 225,13 (condições 3).[0301] 2-(6-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7, from tert-butyl 2-(6-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl) acetate (197 mg, 0.703 mmol) and HCl (4M in dioxane , 7 mL) in CH 2 Cl 2 (7 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure yields the crude title product. LC-MS: tR = 0.39 min., MH+ = 225.13 (conditions 3).

[0302] 5-Bromo-N-(ciclopropilmetil) -N- metilpiridin-2-amina. Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), cloridrato de (ciclopropilmetil) metilamina (1,10, 9,03 mmol) e DBU (2,70 mL, 18,1 mmol) em DMSO (30 mL) é submetida a agitação sob 80°C durante 2 dias. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 20 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 240,96 (condições 3).[0302] 5-Bromo-N-(cyclopropylmethyl)-N-methylpyridin-2-amine. A mixture of 2,5-dibromopyridine (2.00 g, 8.44 mmol), (cyclopropylmethyl)methylamine hydrochloride (1.10, 9.03 mmol) and DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) in DMSO (30 ml) is stirred under 80°C for 2 days. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 20 g silica gel, EtOAc / heptane 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) provides the title product. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 240.96 (conditions 3).

[0303] terc-Butil 2-(6-((ciclopropilmetil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato. Uma mistura de 5- bromo-N-(ciclopropilmetil) -N-metilpiridin-2-amina (1,50 g, 6,20 mmol), Pd2(dba) 3 (284 mg, 0,31 mmol) e Q-PHOS (440 mg, 0,620 mmol) em THF (3 mL) é aquecida para 90°C, e cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco (0,5M em éter dietílico, 13,6 mL, 6,80 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação sob 90°C durante 5 dias. Pd2(dba) 3 (284 mg, 0,31 mmol), Q-PHOS (440 mg, 0,620 mmol) e cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc (0,5M em éter dietílico, 13,6 mL, 6,80 mmol) são adicionados novamente, e a mistura é submetida a agitação durante 6 dias sob 80°C. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min., EtOAc / heptano 2:98 5:95 10:90 15:85 20:80 25:75) proporciona o produto do título.[0303] tert-Butyl 2-(6-((cyclopropylmethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetate. A mixture of 5-bromo-N-(cyclopropylmethyl)-N-methylpyridin-2-amine (1.50 g, 6.20 mmol), Pd2(dba) 3 (284 mg, 0.31 mmol) and Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol) in THF (3 mL) is heated to 90°C, and 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in diethyl ether, 13.6 mL, 6.80 mmol) is added. The mixture is stirred at 90°C for 5 days. Pd2(dba) 3 (284 mg, 0.31 mmol), Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol) and 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride (0.5M in diethyl ether, 13.6 mL, 6.80 mmol) are added again, and the mixture is stirred for 6 days under 80°C. The mixture is allowed to cool to rt. The mixture is filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, 10 g silica gel, flow 10 mL/min., EtOAc / heptane 2:98 5:95 10:90 15:85 20:80 25:75) provides the title product.

[0304] Ácido 2-(6-((ciclopropilmetil) (metil) amino) piridin-3-il) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de terc-butil 2-(6-((ciclopropilmetil) (metil) amino) piridin-3-il) acetato (115 mg, 0,416 mmol) e HCl (4M em dioxano, 6 mL) em CH2Cl2 (6 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida conduz ao produto em bruto do título.[0304] 2-(6-((Cyclopropylmethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)acetic acid. According to general procedure 7, from tert-butyl 2-(6-((cyclopropylmethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl) acetate (115 mg, 0.416 mmol) and HCl (4M in dioxane, 6 mL) in CH2Cl2 (6 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure yields the crude title product.

[0305] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0305] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0306] N-(1-(4-Bromobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2-(4-isopropilfenil) acetamida. De acordo com o procedimento geral 3, a partir de 1-(4-bromobenzil) -1H- pirazol-3-amina e de ácido 2-(4-isopropilfenil) acético. LC-MS: tR = 0,92 min., MH+ = 412,21 (condições 4).[0306] N-(1-(4-Bromobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide. According to general procedure 3, from 1-(4-bromobenzyl)-1H-pyrazol-3-amine and 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid. LC-MS: tR = 0.92 min., MH+ = 412.21 (conditions 4).

[0307] Exemplo 192: N-[1-(4-Ciclopropil- benzil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma mistura de N-(1-(4-bromobenzil) -1H-pirazol-3-il) -2- (4-isopropilfenil) acetamida (109 mg, 0,25 mmol), ácido ciclopropil borônico (64,4 mg, 0,75 mmol), K2CO3 (51,8 mg, 0,375 mmol) e Pd(Ph3) 4 (28,9 mg, 0,025 mmol) em dioxano (1 ml) é desgaseificada, e é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 192, LC-MS: tR = 0,94 min., MH+ = 374,35 (condições 4).[0307] Example 192: N-[1-(4-Cyclopropyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A mixture of N-(1-(4-bromobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-isopropylphenyl)acetamide (109 mg, 0.25 mmol), cyclopropyl boronic acid (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3 (51.8 mg, 0.375 mmol) and Pd(Ph3) 4 (28.9 mg, 0.025 mmol) in dioxane (1 ml) is degassed and stirred in a closed flask under 110°C overnight. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over MgSO4, filtered and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 192, LC-MS: tR = 0.94 min., MH+ = 374.35 (conditions 4).

[0308] terc-Butil 2-(6-cloropiridin-3-il) acetato. BF3,OEt2 (0,2 mL) é adicionado a uma mistura de ácido 2-cloropiridina-5-acético (1,72 g, 10 mmol) e terc- butil 2,2,2-tricloroacetimidato (3,58 mL, 20 mmol) em THF (20 mL), e a mistura é submetida a agitação durante a noite. A mistura é finalizada com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (EtOAc / heptano 5:95 40:60) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,85 min., MH+ = 228,29 (condições 3).[0308] tert-Butyl 2-(6-chloropyridin-3-yl) acetate. BF3,OEt2 (0.2 mL) is added to a mixture of 2-chloropyridine-5-acetic acid (1.72 g, 10 mmol) and tert-butyl 2,2,2-trichloroacetimidate (3.58 mL, 20 mmol) in THF (20 mL), and the mixture is stirred overnight. The mixture is quenched with aq. NaHCO3. sat. and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (EtOAc/heptane 5:95 40:60) provides the title product. LC-MS: tR = 0.85 min., MH+ = 228.29 (conditions 3).

[0309] terc-Butil 2-(6-ciclopropilpiridin-3- il) acetato. Uma mistura de terc-butil 2-(6-cloropiridin- 3-il) acetato (250 mg, 1,1 mmol), ácido ciclopropil borônico (283 mg, 3,29 mmol), K2CO3 (228 mg, 1,65 mmol) e Pd(PPh3) 4 (127 mg, 0,11 mmol) em dioxano (11 mL) é desgaseificada. A mistura é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante a noite. A mistura é extraída entre EtOAc e solução salina, e a camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 50g sílica gel, EtOAc / heptano 2:98 90:10) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,50 min., MH+ = 234,37 (condições 4).[0309] tert-Butyl 2-(6-cyclopropylpyridin-3-yl) acetate. A mixture of tert-butyl 2-(6-chloropyridin-3-yl) acetate (250 mg, 1.1 mmol), cyclopropyl boronic acid (283 mg, 3.29 mmol), K2CO3 (228 mg, 1.65 mmol ) and Pd(PPh3) 4 (127 mg, 0.11 mmol) in dioxane (11 mL) is degassed. The mixture is stirred in a closed flask at 110°C overnight. The mixture is extracted between EtOAc and brine, and the organic layer is dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 50g silica gel, EtOAc/heptane 2:98 90:10) provides the title product. LC-MS: tR = 0.50 min., MH+ = 234.37 (conditions 4).

[0310] Ácido 2-(6-ciclopropilpiridin-3-il) acético. Uma mistura de terc-butil 2-(6- ciclopropilpiridin-3-il) acetato (148 mg, 0,634 mmol) em HCl (4M em dioxano, 10 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 7 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,22 min., MH+ = 178,44 (condições 4).[0310] 2-(6-Cyclopropylpyridin-3-yl)acetic acid. A mixture of tert-butyl 2-(6-cyclopropylpyridin-3-yl) acetate (148 mg, 0.634 mmol) in HCl (4M in dioxane, 10 mL) is stirred at rt for 7 h. The solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.22 min., MH+ = 178.44 (conditions 4).

[0311] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0311] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0312] 1-(4-Bromobenzil) -3-nitro-1H-pirazol. De acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (3,46 g, 25,0 mmol), brometo de 4-bromobenzil (2,50 g, 10,0 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (1,13 g, 10,0 mmol), e Bu4NBr (658 mg 2,00 mmol) em acetona (50 mL). A reação é concluída durante a noite. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 100 g sílica gel, EtOAc / heptano 20:80 ^ 80:20) proporciona o produto desejado. LC-MS: tR = 0,86 min., (condições 3).[0312] 1-(4-Bromobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole. According to general procedure 4 starting from K2CO3 (3.46 g, 25.0 mmol), 4-bromobenzyl bromide (2.50 g, 10.0 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (1, 13 g, 10.0 mmol), and Bu4NBr (658 mg 2.00 mmol) in acetone (50 mL). The reaction is completed overnight. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 100 g silica gel, EtOAc/heptane 20:80 → 80:20) provides the desired product. LC-MS: tR = 0.86 min., (conditions 3).

[0313] 4-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il) metil) fenol. Uma mistura desgaseificada de 1-(4-bromobenzil) -3- nitro-1H-pirazol (564 mg, 2 mmol), Pd2(dba) 3 (91,6 mg, 0,1 mmol), tetrametil di-tBuXPhos (96,2 mg, 0,2 mmol) e KOH (673 mg, 12 mmol) em dioxano (2 mL) e H2O (4 mL) é submetida a agitação sob 100°C durante 1 h. A mistura é finalizada com HCl 1 M aq. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC automatizada (Biotage, 50 g sílica gel, MeOH /CH2CI2 2:998 ^ 15:985), seguido por HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,69 min., (condições 3).[0313] 4-((3-Nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenol. A degassed mixture of 1-(4-bromobenzyl)-3-nitro-1H-pyrazole (564 mg, 2 mmol), Pd2(dba) 3 (91.6 mg, 0.1 mmol), tetramethyl di-tBuXPhos (96 .2 mg, 0.2 mmol) and KOH (673 mg, 12 mmol) in dioxane (2 mL) and H2O (4 mL) is stirred at 100 °C for 1 h. The mixture is quenched with 1 M aq. and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification by automated FC (Biotage, 50 g silica gel, 2:998 → 15:985 MeOH/CH 2 Cl 2 ) followed by HPLC affords the title product. LC-MS: tR = 0.69 min., (conditions 3).

[0314] 3-Nitro-1-(4-(viniloxi) benzil) -1H- pirazol. Uma mistura de 4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) fenol (304 mg, 1,39 mmol), acetato de vinil (0,256 mL, 2,77 mmol), dímero cloro(1,5-ciclooctadieno) irídio) (18,5 mg, 0,0277 mmol) e Na2CO3 (88,2 mg, 0,832 mmol) em tolueno (2 mL) é submetida a agitação sob 105°C durante 4 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é diluída com H2O. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 25 g sílica gel, EtOAc / heptano 2:8 ^ 8:2) proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,86 min., (condições 3).[0314] 3-Nitro-1-(4-(vinyloxy)benzyl)-1H-pyrazole. A mixture of 4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenol (304 mg, 1.39 mmol), vinyl acetate (0.256 mL, 2.77 mmol), chloro(1, 5-cyclooctadiene)iridium) (18.5 mg, 0.0277 mmol) and Na2CO3 (88.2 mg, 0.832 mmol) in toluene (2 mL) is stirred at 105 °C for 4 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is diluted with H2O. The mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 25 g silica gel, EtOAc/heptane 2:8 → 8:2) provides the title compound. LC-MS: tR = 0.86 min., (conditions 3).

[0315] 1-(4-(Viniloxi) benzil) -1H-pirazol-3- amina. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Zn (pó, 140 mg, 2,14 mmol), 3-nitro-1-(4- (viniloxi) benzil) -1H-pirazol (105 mg, 0,428 mmol) em acetona (4 mL), e NH4Cl saturado aquoso (1 mL). É obtido deste modo o produto do título. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 316,31 (condições 3).[0315] 1-(4-(Vynyloxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine. Prepared according to general procedure 5 from Zn (powder, 140 mg, 2.14 mmol), 3-nitro-1-(4-(vinyloxy)benzyl)-1H-pyrazole (105 mg, 0.428 mmol) in acetone (4 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (1 mL). The title product is thus obtained. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 316.31 (conditions 3).

[0316] 2-(4-Isopropilfenil) -N-(1-(4- (viniloxi) benzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida. Preparado de acordo com o procedimento geral 3 a partir de ácido 2- (4-isopropilfenil) acético (79 mg, 0,44 mmol), 1-(4- (viniloxi) benzil) -1H-pirazol-3-amina (95 mg, 0,44 mmol), HATU (252 mg, 0,662 mmol), e DIPEA (0,227 mL, 1,32 mmol) em DMF (4 mL). A reação é concluída depois de 1 h. Purificação por meio de HPLC proporciona o composto do título. LC-MS: tR = 0,96 min., MH+ = 376,33 (condições 4).[0316] 2-(4-Isopropylphenyl)-N-(1-(4-(vinyloxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide. Prepared according to general procedure 3 from 2-(4-isopropylphenyl)acetic acid (79 mg, 0.44 mmol), 1-(4-(vinyloxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-amine (95 mg, 0.44 mmol), HATU (252 mg, 0.662 mmol), and DIPEA (0.227 mL, 1.32 mmol) in DMF (4 mL). The reaction is complete after 1 h. Purification via HPLC provides the title compound. LC-MS: tR = 0.96 min., MH+ = 376.33 (conditions 4).

[0317] Exemplo 195, N-[1-(4-Ciclopropoxi- benzil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. Uma solução de 2-(4-isopropilfenil) -N-(1-(4-(viniloxi) benzil) -1H-pirazol-3-il) acetamida (65 mg, 0,173 mmol) em CH2CI2 (1,7 mL) é tratada sob 0°C com CH2CII (0,0454 mL, 0,623 mmol) e Et2Zn (1,0 M em hexanos, 0,415 mL, 0,415 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 1 h. Então, mais CH2ClI (0,0908 mL, 1,246 mmol) e Et2Zn (1,0 M em hexanos, 0,830 mL, 0,830 mmol,4,8 eq.) são adicionados. Deixa-se que a mistura seja aquecida para RT e é submetida a agitação durante 30 min. NH4Cl saturado aquoso é adicionado, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetida a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 195, LC- MS: tR = 0,97 min., MH+ = 390,33 (condições 4).[0317] Example 195, N-[1-(4-Cyclopropoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. A solution of 2-(4-isopropylphenyl)-N-(1-(4-(vinyloxy)benzyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide (65 mg, 0.173 mmol) in CH 2 Cl 2 (1.7 mL) is treated at 0°C with CH2CII (0.0454 mL, 0.623 mmol) and Et2Zn (1.0 M in hexanes, 0.415 mL, 0.415 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 1 h. Then more CH2ClI (0.0908 mL, 1.246 mmol) and Et2Zn (1.0 M in hexanes, 0.830 mL, 0.830 mmol, 4.8 eq.) are added. Allow the mixture to warm to RT and stir for 30 min. Saturated aqueous NH4Cl is added, and the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification by HPLC provides the product of Example 195, LC-MS: tR = 0.97 min., MH+ = 390.33 (conditions 4).

[0318] (rac.) -1-Bromo-4-(1-metoxietil) benzeno. NaH (55% em óleo, 197 mg, cerca de 4,51 mmol) é adicionado a uma solução de (rac.) -1-(4-bromofenil) etanol (605 mg, 3,01 mmol) em THF (10 mL) sob 0°C. A mistura é submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C, e MeI (0,94 mL, 15 mmol) é adicionado. Deixa-se que a mistura seja aquecida para a rt, e é submetida a agitação durante 4 h. Um pouco de água é adicionada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e é submetido a secagem sobre MgSO4, A mistura é filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g sílica gel, fluxo de 18 mL/min.) proporciona o produto do título.[0318] (rac.) -1-Bromo-4-(1-methoxyethyl) benzene. NaH (55% in oil, 197 mg, ca. 4.51 mmol) is added to a solution of (rac.)-1-(4-bromophenyl)ethanol (605 mg, 3.01 mmol) in THF (10 mL ) under 0°C. The mixture is stirred for 30 min. under 0°C, and MeI (0.94 mL, 15 mmol) is added. The mixture is allowed to warm to rt, and stirred for 4 h. A little water is added, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with CH2Cl2, and dried over MgSO4. The mixture is filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g silica gel, flow rate 18 mL/min.) provides the title product.

[0319] (rac.) -terc-butil 2-(4-(1-metoxietil) fenil) acetato. De acordo com o procedimento geral 6, a partir de (rac.) -1-bromo-4-(1-metoxietil) benzeno (470 mg, 2,19 mmol), cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinc (0,5M em Et2O, 5,0 mL, 2,5 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,109 mmol), e Q-Phos (158 mg, 0,219 mmol) em THF (5 mL). A reação é concluída depois de 30 min. sob 90°C. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 2:98 ^ 4:96 ^ 10:90, 20 g sílica gel, fluxo de 18 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,93 min., (condições 3).[0319] (rac.)-tert-butyl 2-(4-(1-methoxyethyl)phenyl) acetate. According to general procedure 6, from (rac.)-1-bromo-4-(1-methoxyethyl)benzene (470 mg, 2.19 mmol), 2-tert-butoxy-2-oxoethylzinc chloride ( 0.5M in Et2O, 5.0 mL, 2.5 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.109 mmol), and Q-Phos (158 mg, 0.219 mmol) in THF (5 mL). The reaction is completed after 30 min. under 90°C. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 2:98 ^ 4:96 ^ 10:90, 20 g silica gel, flow rate 18 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.93 min., (conditions 3).

[0320] Ácido (rac.) -2-(4-(1-metoxietil) fenil) acético. De acordo com o procedimento geral 7, a partir de (rac.) -terc-butil 2-(4-(1-metoxietil) fenil) acetato (240 mg, 0,959 mmol) e HCl (4M em dioxano, 5 mL) em CH2Cl2 (10 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título bruto o qual é usado sem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,65 min. (condições 3).[0320] (rac.)-2-(4-(1-methoxyethyl)phenyl)acetic acid. According to general procedure 7, from (rac.)-tert-butyl 2-(4-(1-methoxyethyl)phenyl) acetate (240 mg, 0.959 mmol) and HCl (4M in dioxane, 5 mL) in CH2Cl2 (10 mL). The reaction is completed overnight under rt. The solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title compound which is used without further purification. LC-MS: tR = 0.65 min. (conditions 3).

[0321] Metil 2-(4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo [b][1,4] oxazin-6-il) acetato. NaH (55% em óleo, 12 mg, 0,27 mmol) é adicionado a uma solução de metil (3,4- diidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-il) acetato (50 mg, 0,22 mmol) em THF (2 mL) sob 0°C. A mistura é submetida a agitação durante 15 min., e MeI (0,030 mL, 0,34 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 277,12 (condições 3).[0321] Methyl 2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl) acetate. NaH (55% in oil, 12 mg, 0.27 mmol) is added to a solution of methyl (3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-yl) acetate (50 mg, 0.22 mmol) in THF (2 mL) under 0 °C. The mixture is stirred for 15 min., and MeI (0.030 mL, 0.34 mmol) is added. The mixture is stirred for 30 min. under 0°C, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 277.12 (conditions 3).

[0322] Ácido 2-(4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H- benzo [b][1,4] oxazin-6-il) acético. Uma mistura de metil 2-(4-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo [b][1,4] oxazin-6-il) acetato (7,0 mg, 0,030 mmol) em NaOH aq. 2,5 M (0,5 mL) e MeOH (1,5 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 30 min. Os solventes são parcialmente removidos sob pressão reduzida, e o pH é ajustado para 3 com HCl 1M aquoso. A mistura é extraída com CH2Cl2, As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto bruto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 263,00 (condições 3).[0322] 2-(4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)acetic acid. A mixture of methyl 2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl) acetate (7.0 mg, 0.030 mmol) in NaOH here 2.5 M (0.5 mL) and MeOH (1.5 mL) is stirred under rt for 30 min. Solvents are partially removed under reduced pressure, and the pH is adjusted to 3 with aqueous 1M HCl. The mixture is extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 263.00 (conditions 3).

[0323] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: 1 Para a preparação do ácido carboxílico, vide: Page, D.; Balaux, E.; Boisvert, L.; Liu, Z.; Milburn, C.; Tremblay, M.; Wei, Zhongyong; W., Simon; L., Xuehong; Cheng, Y; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3695,[0323] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles: 1 For the preparation of the carboxylic acid, see: Page, D.; Balaux, E.; Boisvert, L.; Liu, Z.; Milburn, C.; Tremblay, M.; Wei, Zhongyong; W., Simon; L., Xuehong; Cheng, Y; et al., Bioorg. Med. chem. Lett., 2008, 18, 3695,

[0324] 1-Óxido de 5-fluoro-2-((3-(2-(4- isopropilfenil) acetamido) -1H-pirazol-1-il) metil) piridina. A uma solução de produto do Exemplo 106 (350 mg, 0,993 mmol,) em CH2Cl2 (3,5 mL) é adicionado ácido 3- cloroper benzoico (343 mg, 1,99 mmol). A mistura é submetida a agitação durante a noite sob a rt. A mistura é diluída com EtOAc, e a camada orgânica é lavada com Na2S2O3 aq. sat., NaHCO3 aq. sat., e solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Biotage, 50 g sílica gel, MeOH / CH2CI2 0:1000 ^ 15:985) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 369,21 (condições 4).[0324] 5-Fluoro-2-((3-(2-(4-isopropylphenyl)acetamido)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine 1-oxide. To a solution of the product of Example 106 (350 mg, 0.993 mmol) in CH 2 Cl 2 (3.5 mL) is added 3-chloroperbenzoic acid (343 mg, 1.99 mmol). The mixture is stirred overnight under rt. The mixture is diluted with EtOAc, and the organic layer is washed with aq. sat., NaHCO3 aq. sat., and saline. The organic layer is dried over MgSO4, filtered and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Biotage, 50 g silica gel, MeOH / CH 2 Cl 2 0:1000 → 15:985) provides the title product. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 369.21 (conditions 4).

[0325] Exemplo 210: N-[1-(6-Ciano-5-fluoro- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. A uma solução de 1-óxido de 5-fluoro-2-((3-(2- (4-isopropilfenil) acetamido) -1H-pirazol-1-il) metil) piridina (175 mg, 0,475 mmol) em CH3CN (10 mL) é adicionado Me3SiCN (0,119 ml, 0,95 mmol) sob a rt. A mistura é submetida a agitação durante 5 min., e cloreto de dietilcarbamil (0,0903 ml, 0,713 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura é submetida a agitação sob 85°C durante a noite. A mistura é dividida entre NaHCO3 aq. sat. e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 210, LC-MS: tR = 0,82 min., MH+ = 378,31 (condições 4).[0325] Example 210: N-[1-(6-Cyano-5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a solution of 5-fluoro-2-((3-(2-(4-isopropylphenyl)acetamido)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine 1-oxide (175 mg, 0.475 mmol) in CH3CN ( 10 mL) Me3SiCN (0.119 mL, 0.95 mmol) is added under rt. The mixture is stirred for 5 min., and diethylcarbamyl chloride (0.0903 ml, 0.713 mmol) is added dropwise. The mixture is stirred at 85°C overnight. The mixture is partitioned between aq. sat. and EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the product of Example 210, LC-MS: tR = 0.82 min., MH+ = 378.31 (conditions 4).

[0326] Exemplo 211: N-[1-(6-Cloro-5-fluoro- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. 1-Óxido de 5-fluoro-2-((3-(2-(4- isopropilfenil) acetamido) -1H-pirazol-1-il) metil) piridina (37,7 mg, 0,102 mmol) é adicionado a POCl3 (1 mL) sob 0°C, e a mistura é submetida a agitação durante 10 min. sob 0°C, e então durante 2,5 h sob a rt. A mistura é aquecida para 60°C, e submetida a agitação sob esta temperatura durante 2 h. A mistura é gotejada lentamente em. NaHCO3 aq. Sat. sob 0°C. A mistura é extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do Exemplo 211, LC-MS: tR = 0,86 min., MH+ = 387,26 (condições 4).[0326] Example 211: N-[1-(6-Chloro-5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. 5-Fluoro-2-((3-(2-(4-isopropylphenyl)acetamido)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine 1-oxide (37.7 mg, 0.102 mmol) is added to POCl3 ( 1 mL) under 0°C, and the mixture is stirred for 10 min. at 0°C, and then for 2.5 h at rt. The mixture is heated to 60°C, and stirred at this temperature for 2 h. The mixture is slowly dripped on. NaHCO3 aq. Sat. under 0°C. The mixture is extracted with EtOAc, and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered and the solvents are removed under reduced pressure. Purification via HPLC provides the product of Example 211, LC-MS: tR = 0.86 min., MH+ = 387.26 (conditions 4).

[0327] 5-Bromo-1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina. NaH (Suspensão a 55% em óleo, 95 mg, cerca de 213 mmol) é adicionado a uma solução de 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (350 mg, 1,78 mmol) em THF (2 mL) sob 0°C. A mistura é submetida a agitação durante 15 min., e MeI (0,17 mL, 2,7 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C, e adiciona-se um pouco de água. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g sílica gel, fluxo de 18 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min., MH+ = 211,02 (condições 3).[0327] 5-Bromo-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. NaH (55% suspension in oil, 95 mg, ca. 213 mmol) is added to a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (350 mg, 1.78 mmol) in THF ( 2 ml) under 0°C. The mixture is stirred for 15 min., and MeI (0.17 mL, 2.7 mmol) is added. The mixture is stirred for 30 min. under 0°C, and a little water is added. Solvents were removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g silica gel, flow rate 18 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.81 min., MH+ = 211.02 (conditions 3).

[0328] terc-Butil 2-(1-metil-1H-pirrolo [2,3b] piridin-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (100 mg, 0,474 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,90 mL, 0,95 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0,024 mmol) e Q-Phos (34 mg, 0,048 mmol) em THF (1 mL). A reação é concluída depois de 90 min. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g sílica gel, fluxo de 16 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 247,15 (condições 3).[0328] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (100 mg, 0.474 mmol), (2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.90 mL, 0.95 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0.024 mmol) and Q-Phos (34 mg, 0.048 mmol) in THF (1 mL). The reaction is completed after 90 min. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92, 20 g silica gel, flow 16 mL/min.) provides the title product . LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 247.15 (conditions 3).

[0329] Ácido 2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) acetato (235 mg, 0,954 mmol) e HCl (4M em dioxano, 10 mL) em CH2Cl2 (10 mL). A reação é concluída durante a noite. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0329] 2-(1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl) acetate (235 mg, 0.954 mmol) and HCl (4M in dioxane, 10 mL) in CH 2 Cl 2 (10 mL). The reaction is completed overnight. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0330] terc-Butil 2-(3-metil-2-oxo-2,3- diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-3-metilbenzo [d] oxazol-2(3H) -ona (230 mg, 1,01 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 4,00 mL, 2,00 mmol), Pd2(dba) 3 (46 mg, 0,051 mmol) e Q-Phos (73 mg, 0,10 mmol) em dioxano (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,85 min., MH+ = 305,12 (condições 3).[0330] tert-Butyl 2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 6-bromo-3-methylbenzo[d]oxazol-2(3H)-one (230 mg, 1.01 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba) 3 (46 mg, 0.051 mmol) and Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol ) in dioxane (5 mL). The reaction is completed after 1 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.85 min., MH+ = 305.12 (conditions 3).

[0331] Ácido 2-(3-metil-2-oxo-2,3-diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3-metil-2- oxo-2,3-diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acetato (198 mg, 0,752 mmol) e HCl (4M em dioxano, 4 mL) em CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída durante a noite. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,57 min. (condições 3).[0331] 2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl) acetate (198 mg, 0.752 mmol) and HCl ( 4M in dioxane, 4 mL) in CH 2 Cl 2 (4 mL). The reaction is completed overnight. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.57 min. (conditions 3).

[0332] terc-Butil 2-(2-oxo-2,3-diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromobenzo [d]oxazol- 2(3H) -ona (216 mg, 1,01 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 4,00 mL, 2,00 mmol), Pd2(dba) 3 (46 mg, 0,051 mmol) e Q-Phos (73 mg, 0,10 mmol) em dioxano (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 291,18 (condições 3).[0332] tert-Butyl 2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 6-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-one (216 mg, 1.01 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl) chloride zinc(II) (0.5M in Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba) 3 (46 mg, 0.051 mmol) and Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol) in dioxane ( 5 mL). The reaction is completed after 1 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 291.18 (conditions 3).

[0333] Ácido 2-(2-oxo-2,3-diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(2-oxo-2,3- diidrobenzo [d]oxazol-6-il) acetato (100 mg, 0,401 mmol) e HCl (4M em dioxano, 3 mL) em CH2Cl2 (3 mL). A reação é concluída durante a noite. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,50 min. (condições 3).[0333] 2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl) acetate (100 mg, 0.401 mmol) and HCl (4M in dioxane, 3 mL) in CH2Cl2 (3 mL). The reaction is completed overnight. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.50 min. (conditions 3).

[0334] terc-Butil 2-(1H-indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromoindol (300 mg, 1,53 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 6,00 mL, 3,00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0,077 mmol) e Q-Phos (110 mg, 0,15 mmol) em dioxano (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,89 min., MH+ = 232,19 (condições 3).[0334] tert-Butyl 2-(1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromoindole (300 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0.5M in Et2O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) and Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) in dioxane (5 mL). The reaction is completed after 1 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.89 min., MH+ = 232.19 (conditions 3).

[0335] Ácido 2-(1H-Indol-5-il) acético. Uma mistura de terc-butil 2-(1H-indol-5-il) acetato (50 mg, 0,22 mmol) e NaOH (11 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 mL) é aquecida para 55°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante 2 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e HCl 1M aquoso é adicionado para pH 2-3. As fases são separadas, e a camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, e filtrada. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,89 min. (condições 3).[0335] 2-(1H-Indol-5-yl)acetic acid. A mixture of tert-butyl 2-(1H-indol-5-yl) acetate (50 mg, 0.22 mmol) and NaOH (11 mg, 0.26 mmol) in MeOH (4 mL) is heated to 55 °C and subjected to stirring at this temperature for 2 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with CH2Cl2, and 1M aqueous HCl is added to pH 2-3. The phases are separated, and the organic layer is dried over MgSO4 and filtered. The solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title compound. LC-MS: tR = 0.89 min. (conditions 3).

[0336] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1-metilindol (321 mg, 1,53 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 6,00 mL, 3,00 mmol), Pd2(dba) 3 (70 mg, 0,077 mmol) e Q- Phos (110 mg, 0,15 mmol) em dioxano (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,94 min., MH+ = 246,28 (condições 3).[0336] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methylindole (321 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0. 5M in Et 2 O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd 2 (dba) 3 (70 mg, 0.077 mmol) and Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) in dioxane (5 mL). The reaction is completed after 1 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.94 min., MH+ = 246.28 (conditions 3).

[0337] Ácido 2-(1-metil-1H-indol-5-il) acético. Uma mistura de terc-butil 2-(1H-indol-5-il) acetato (53 mg, 0,22 mmol) e NaOH (11 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 mL) é aquecida para 55°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante 2 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e HCl 1M aquoso é adicionado para pH 2-3, As fases são separadas, e a camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, e filtrada. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,69 min. (condições 3).[0337] 2-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)acetic acid. A mixture of tert-butyl 2-(1H-indol-5-yl) acetate (53 mg, 0.22 mmol) and NaOH (11 mg, 0.26 mmol) in MeOH (4 mL) is heated to 55 °C and subjected to stirring at this temperature for 2 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with CH2Cl2, and 1M aqueous HCl is added to pH 2-3. The phases are separated, and the organic layer is dried over MgSO4, and filtered. The solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title compound. LC-MS: tR = 0.69 min. (conditions 3).

[0338] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indol-6-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-1-metilindol (321 mg, 1,53 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 6,00 mL, 3,00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0,077 mmol) e Q-Phos (110 mg, 0,15 mmol) em dioxano (5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,95 min., MH+ = 246,25 (condições 3).[0338] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-indol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 6-bromo-1-methylindole (321 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0. 5M in Et2O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0.077 mmol) and Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol) in dioxane (5 mL). The reaction is completed after 1 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.95 min., MH+ = 246.25 (conditions 3).

[0339] Ácido 2-(1-metil-1H-indol-6-il) acético. Uma mistura de terc-butil 2-(1H-indol-6-il) acetato (53 mg, 0,22 mmol) e NaOH (11 mg, 0,26 mmol) em MeOH (4 mL) é aquecida para 55°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante 2 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com CH2Cl2, e HCl 1M aquoso é adicionado para pH 2-3. As fases são separadas, e a camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, e filtrada. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,69 min. (condições 3).[0339] 2-(1-Methyl-1H-indol-6-yl)acetic acid. A mixture of tert-butyl 2-(1H-indol-6-yl) acetate (53 mg, 0.22 mmol) and NaOH (11 mg, 0.26 mmol) in MeOH (4 mL) is heated to 55 °C and subjected to stirring at this temperature for 2 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with CH2Cl2, and 1M aqueous HCl is added to pH 2-3. The phases are separated, and the organic layer is dried over MgSO4 and filtered. The solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title compound. LC-MS: tR = 0.69 min. (conditions 3).

[0340] terc-Butil 2-(1-metil-1H-benzo [d]imidazol-6-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-1-metil-1H-benzo [d] imidazol (490 mg, 2,32 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,10 mL, 2,55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0,116 mmol) e Q-Phos (167 mg, 0,232 mmol) em dioxano (4 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,59 min., MH+ = 247,11 (condições 3).[0340] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 6-bromo-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0.116 mmol) and Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) in dioxane (4 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.59 min., MH+ = 247.11 (conditions 3).

[0341] Ácido 2-(1-metil-1H-benzo [d]imidazol- 6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1-metil-1H-benzo [d] imidazol-6-il) acetato (50 mg, 0,203 mmol) e HCl (4M em dioxano, 2 mL) em CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída depois de 90 min. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,36 min. (condições 3).[0341] 2-(1-Methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl) acetate (50 mg, 0.203 mmol) and HCl (4M in dioxane, 2 mL ) in CH2Cl2 (4 mL). The reaction is completed after 90 min. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.36 min. (conditions 3).

[0342] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indazol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1-metil-1H-indazole (490 mg, 2,32 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,10 mL, 2,55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0,116 mmol) e Q-Phos (167 mg, 0,232 mmol) em dioxano (4 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,88 min., MH+ = 247,14 (condições 3).[0342] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-indazol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methyl-1H-indazole (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride ) (0.5M in Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0.116 mmol) and Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) in dioxane (4 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.88 min., MH+ = 247.14 (conditions 3).

[0343] Ácido 2-(1-metil-1H-indazol-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1-metil-1H-indazol-5-il) acetato (50 mg, 0,20 mmol) e HCl (4M em dioxano, 2 mL) em CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída depois de 4,5 h. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,60 min. (condições 3).[0343] 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1-methyl-1H-indazol-5-yl) acetate (50 mg, 0.20 mmol) and HCl (4M in dioxane, 2 mL) in CH2Cl2 (4 mL). The reaction is complete after 4.5 h. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.60 min. (conditions 3).

[0344] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indazol-6-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-1-metil-1H-indazol (490 mg, 2,32 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,10 mL, 2,55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0,116 mmol) e Q-Phos (167 mg, 0,232 mmol) em dioxano (4 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g sílica gel, fluxo de 10 mL/min.) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,88 min., MH+ = 247,14 (condições 3).[0344] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-indazol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 6-bromo-1-methyl-1H-indazole (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride ) (0.5M in Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0.116 mmol) and Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) in dioxane (4 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 3:97 ^ 5:95 ^ 8:92 ^ 15:85, 10 g silica gel, flow rate 10 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.88 min., MH+ = 247.14 (conditions 3).

[0345] Ácido 2-(1-metil-1H-indazol-6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1-metil-1H-indazol-6-il) acetato (50 mg, 0,20 mmol) e HCl (4M em dioxano, 2 mL) em CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída depois de 6,5 h. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,60 min. (condições 3).[0345] 2-(1-Methyl-1H-indazol-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1-methyl-1H-indazol-6-yl) acetate (50 mg, 0.20 mmol) and HCl (4M in dioxane, 2 mL) in CH2Cl2 (4 mL). The reaction is complete after 6.5 h. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.60 min. (conditions 3).

[0346] terc-Butil 2-(4-(3-fluoro oxetan-3-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-(4-bromofenil) -3-fluoro oxetano (WO2008156726, 150 mg, 0,649 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,43 mL, 0,714 mmol), Pd2(dba) 3 (29,7 mg, 0,033 mmol) e Q-Phos (46 mg, 0,065 mmol) em THF (4 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 85°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 10:90 ^ 30:70 ^ 50:50 75:25) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0346] tert-Butyl 2-(4-(3-fluorooxetan-3-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 3-(4-bromophenyl)-3-fluoro oxetane (WO2008156726, 150 mg, 0.649 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 1.43 mL, 0.714 mmol), Pd2(dba) 3 (29.7 mg, 0.033 mmol) and Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol) in THF (4 mL). The reaction is completed after 2 h under 85°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25) provides the title product. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0347] Ácido 2-(4-(3-Fluoro oxetan-3-il) fenil) acéticoa. Uma mistura de terc-butil 2-(4-(3-fluoro oxetan-3-il) fenil) acetato (10 mg, 0,038 mmol) em HCOOH ( 1 mL) é submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em CH2Cl2, e a mistura é lavada com HCl0, 01M aquoso. Depois de divisão das camadas em um Separator® (Biotage), a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,63 min. (condições 3).[0347] 2-(4-(3-Fluorooxetan-3-yl)phenyl)acetic acida. A mixture of tert-butyl 2-(4-(3-fluorooxetan-3-yl)phenyl) acetate (10 mg, 0.038 mmol) in HCOOH (1 mL) is stirred at room temperature for 1 h. Solvents are removed under reduced pressure. The residue is dissolved in CH2Cl2, and the mixture is washed with 0.01M aqueous HCl. After splitting the layers in a Separator® (Biotage), the organic layer is concentrated under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.63 min. (conditions 3).

[0348] terc-Butil 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-(4-bromofenil) oxetan-3-ol (WO2008156726, 200 mg, 0,873 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 3,66 mL, 1,83 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol) e Q-Phos (62 mg, 0,087 mmol) em THF (4 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 85°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 10:90 ^ 30:70 ^ 50:50 75:25) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,76 min. (condições 3).[0348] tert-Butyl 2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 3-(4-bromophenyl)oxetan-3-ol (WO2008156726, 200 mg, 0.873 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 3.66 mL, 1.83 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0.044 mmol) and Q-Phos (62 mg, 0.087 mmol) in THF (4 mL). The reaction is completed after 2 h under 85°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25) provides the title product. LC-MS: tR = 0.76 min. (conditions 3).

[0349] Ácido 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il) fenil) acetato (20 mg, 0,076 mmol) em HCOOH (1 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,48 min. (condições 3).[0349] 2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl) acetate (20 mg, 0.076 mmol) in HCOOH (1 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.48 min. (conditions 3).

[0350] terc-butil 2-(4-(3-Metiloxetan-3-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-(4-bromofenil) -3-metiloxetano (105 mg, 0,462 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,02 mL, 0,509 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0,023 mmol) e Q-Phos (33 mg, 0,046 mmol) em THF (2,5 mL) . A reação é concluída depois de 1,5 h sob 85°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 10:90 ^ 30:70 ^ 50:50 75:25) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,91 min. (condições 3).[0350] tert-butyl 2-(4-(3-Methyloxetan-3-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 3-(4-bromophenyl)-3-methyloxetane (105 mg, 0.462 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride ( 0.5M in Et2O, 1.02 mL, 0.509 mmol), Pd2(dba) 3 (21 mg, 0.023 mmol) and Q-Phos (33 mg, 0.046 mmol) in THF (2.5 mL). The reaction is complete after 1.5 h under 85°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 10:90 → 30:70 → 50:50 → 75:25) provides the title product. LC-MS: tR = 0.91 min. (conditions 3).

[0351] Ácido 2-(4-(3-metiloxetan-3-il) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(3-metiloxetan-3-il) fenil) acetato (25 mg, 0,095 mmol) em HCOOH (1 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,64 min. (condições 3).[0351] 2-(4-(3-Methyloxetan-3-yl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(3-methyloxetan-3-yl)phenyl) acetate (25 mg, 0.095 mmol) in HCOOH (1 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.64 min. (conditions 3).

[0352] terc-Butil 2-(3,3-dimetil-2-oxoindolin- 5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (367 mg, 1,53 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 6,0 mL, 3,0 mmol), Pd2(dba) 3 (70 mg, 0,077 mmol) e Q-Phos (110 mg, 0,153 mmol) em dioxano (5 mL) . A reação é concluída depois de 1,5 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,83 min., MH+ = 276,28 (condições 3).[0352] tert-Butyl 2-(3,3-dimethyl-2-oxoindolin-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-3,3-dimethylindolin-2-one (367 mg, 1.53 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride (II) (0.5M in Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba) 3 (70 mg, 0.077 mmol) and Q-Phos (110 mg, 0.153 mmol) in dioxane (5 mL) . The reaction is complete after 1.5 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.83 min., MH+ = 276.28 (conditions 3).

[0353] Ácido 2-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-5-il) acetato (56 mg, 0,20 mmol) em HCl (4M em dioxano, 2 mL) e CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto.[0353] 2-(3,3-Dimethyl-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3,3-dimethyl-2-oxoindolin-5-yl) acetate (56 mg, 0.20 mmol) in HCl (4M in dioxane, 2 mL ) and CH2Cl2 (4 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product.

[0354] terc-Butil 2-(1,3,3-trimetil-2- oxoindolin-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1,3,3- trimetilindolin-2-ona (170 mg, 0,669 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 2,6 mL, 1,3 mmol), Pd2(dba) 3 (31 mg, 0,033 mmol) e Q-Phos (48 mg, 0,077 mmol) em dioxano (4 mL). A reação é concluída depois de 20 min. sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,89 min., MH+ = 290,01 (condições 3).[0354] tert-Butyl 2-(1,3,3-trimethyl-2-oxoindolin-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1,3,3-trimethylindolin-2-one (170 mg, 0.669 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride (II) (0.5M in Et2O, 2.6 mL, 1.3 mmol), Pd2(dba) 3 (31 mg, 0.033 mmol) and Q-Phos (48 mg, 0.077 mmol) in dioxane (4 mL) . The reaction is completed after 20 min. under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.89 min., MH+ = 290.01 (conditions 3).

[0355] Ácido 2-(1,3,3-Trimetil-2-oxoindolin-5- il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-5- il) acetato (90 mg, 0,31 mmol) em HCl (4M em dioxano, 2 mL) e CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,63 min., MH+ = 275,23 (condições 3).[0355] 2-(1,3,3-Trimethyl-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from tert-butyl 2-(1,3,3-trimethyl-2-oxoindolin-5-yl) acetate (90 mg, 0.31 mmol) in HCl (4M in dioxane, 2 mL) and CH2Cl2 (4 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.63 min., MH+ = 275.23 (conditions 3).

[0356] terc-Butil 2-(1-metil-1H-benzo [d]imidazol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1-metil-1H-benzo [d] imidazol (490 mg, 2,32 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,1 mL, 2,55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0,116 mmol) e Q-Phos (167 mg, 0,232 mmol) em dioxano (4 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 246,99 (condições 3).[0356] tert-Butyl 2-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (490 mg, 2.32 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 5.1 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba) 3 (106 mg, 0.116 mmol) and Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol) in dioxane (4 mL). The reaction is completed after 2 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 246.99 (conditions 3).

[0357] Ácido 2-(1-metil-1H-benzo [d]imidazol- 5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1-metil-1H-benzo [d] imidazol-5-il) acetato (44 mg, 0,17 mmol) em HCl (4M em dioxano, 2 mL) e CH2Cl2 (4 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,37 min., MH+ = 191,16 (condições 3).[0357] 2-(1-Methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl) acetate (44 mg, 0.17 mmol) in HCl (4M in dioxane, 2 mL) and CH2Cl2 (4 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.37 min., MH+ = 191.16 (conditions 3).

[0358] 3-(4-Bromofenil) -3-metoxioxetano. 3- (4-Bromofenil) oxetan-3-ol (WO2008156726, 150 mg, 0,65 mmol) é dissolvido em DMF (2,00 mL). A mistura é resfriada para 0°C, e NaH (29 mg, 0,72 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 1 h sob 0°C, e MeI (0,05 ml, 0,79 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 3 dias. Água é adicionada. A mistura é extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, coluna 24 g, taxa de fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 10:90 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 205,30 (condições 3).[0358] 3-(4-Bromophenyl)-3-methoxyoxetane. 3-(4-Bromophenyl)oxetan-3-ol (WO2008156726, 150 mg, 0.65 mmol) is dissolved in DMF (2.00 mL). The mixture is cooled to 0°C, and NaH (29 mg, 0.72 mmol) is added. The mixture is stirred for 1 h under 0 °C, and Mel (0.05 mL, 0.79 mmol) is added. The mixture is stirred under rt for 3 days. Water is added. The mixture is extracted with ether. The combined organic extracts are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 24 g column, flow rate 35 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 10:90 30:70) provides the title product. LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 205.30 (conditions 3).

[0359] terc-Butil 2-(4-(3-metoxioxetan-3-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-(4-bromofenil) -3-metoxioxetano (100 mg, 0,41 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 0,9 mL, 0,45 mmol), Pd2(dba) 3 (19 mg, 0,021 mmol) e Q-Phos (29 mg, 0,041 mmol) em dioxano (3 mL) . A reação é concluída depois de 2 h sob 90°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,87 min., (condições 3).[0359] tert-Butyl 2-(4-(3-methoxyoxetan-3-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 3-(4-bromophenyl)-3-methoxyoxetane (100 mg, 0.41 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II)chloride ) (0.5M in Et 2 O, 0.9 mL, 0.45 mmol), Pd 2 (dba) 3 (19 mg, 0.021 mmol) and Q-Phos (29 mg, 0.041 mmol) in dioxane (3 mL). The reaction is completed after 2 h under 90°C. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 3:97 5:95 10:90 ^ 25:75 ^ 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.87 min., (conditions 3).

[0360] Ácido 2-(4-(3-metoxioxetan-3-il) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(3-metoxioxetan-3-il) fenil) acetato (40 mg, 0,14 mmol) em HCOOH (1 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,59 min. (condições 3).[0360] 2-(4-(3-methoxyoxetan-3-yl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(3-methoxyoxetan-3-yl)phenyl) acetate (40 mg, 0.14 mmol) in HCOOH (1 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.59 min. (conditions 3).

[0361] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0361] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0362] Exemplos 232 e 233: N-[1-(3,4- Difluoro-benzil) -1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R) -1-metoxi- etil) -fenil]-acetamida e N-[1-(3,4-Difluoro-benzil) -1H- pirazol-3-il]-2-[4-((S) -1-metoxi-etil) -fenil]-acetamida.[0362] Examples 232 and 233: N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((R)-1-methoxy-ethyl)-phenyl ]-acetamide and N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((S)-1-methoxy-ethyl)-phenyl]-acetamide.

[0363] A separação dos enantiômeros a partir do produto do Exemplo 202 por meio de HPLC quiral proporciona o produto dos Exemplos 232 e 233. A configuração absoluta de cada enantiômero foi atribuída arbitrariamente.[0363] Separation of enantiomers from the product of Example 202 by chiral HPLC provides the product of Examples 232 and 233. The absolute configuration of each enantiomer was arbitrarily assigned.

[0364] 4-Cianophenetil acetato. Piridina (1,1 mL, 13,6 mmol) e Ac2O (0,51 mL, 5,44 mmol) são adicionados a uma solução de 4-(2-hidroxietil) benzonitrila (200 mg, 1,36 mmol) em CH2Cl2 (3 mL). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante a noite. Os solventes são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é dividido entre Et2O e HCl 1M aquoso. A camada orgânica é lavada com HCl 1M aquoso, Na2CO3 a 10%, e solução salina. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,77 min. (condições 3).[0364] 4-Cyanophenethyl acetate. Pyridine (1.1 mL, 13.6 mmol) and Ac2O (0.51 mL, 5.44 mmol) are added to a solution of 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrile (200 mg, 1.36 mmol) in CH2Cl2 (3 mL). The mixture is stirred at rt overnight. Solvents are removed under reduced pressure, and the residue is partitioned between Et2O and aqueous 1M HCl. The organic layer is washed with aqueous 1M HCl, 10% Na 2 CO 3 , and brine. The organic layer is dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.77 min. (conditions 3).

[0365] 4-(N-Hidroxicarbamimidoil) fenetil acetato. H2NOH.HCl (97,2 mg, 1,4 mmol) é adicionado a uma solução de 4-cianofenetil acetato (241 mg, 1,27 mmol) em MeOH (4,2 mL) . A solução é submetida a agitação sob 45°C durante 45 h, e deixa-se que seja esfriada para a rt. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, 24 g sílica gel, MeOH / CH2CI2 0:100 5:95) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,45 min., MH+ = 223,08 (condições 3).[0365] 4-(N-Hydroxycarbamimidoyl) phenethyl acetate. H2NOH.HCl (97.2 mg, 1.4 mmol) is added to a solution of 4-cyanophenethyl acetate (241 mg, 1.27 mmol) in MeOH (4.2 mL). The solution is stirred at 45°C for 45 h and allowed to cool to rt. Solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 24 g silica gel, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 5:95) affords the title product. LC-MS: tR = 0.45 min., MH+ = 223.08 (conditions 3).

[0366] 4-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenetil acetato. Uma mistura de acetato de 4-(N- hidroxicarbamimidoil) fenetil (50 mg, 0,225 mmol) em Ac2O (0,225 mL) é submetida a agitação sob 100°C durante 2 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a secagem em um forno Kugelrohr. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, 4 g sílica gel, MeOH / CH2C12 0:100 0,5:99,5) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min., MH+ = 247,22 (condições 3).[0366] 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenethyl acetate. A mixture of 4-(N-hydroxycarbamimidoyl)phenethyl acetate (50 mg, 0.225 mmol) in Ac2O (0.225 mL) is stirred at 100 °C for 2 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is subjected to drying in a Kugelrohr oven. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 4 g silica gel, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 0.5:99.5) provides the title product. LC-MS: tR = 0.81 min., MH+ = 247.22 (conditions 3).

[0367] 2-(4-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etan-1-ol. Uma mistura de acetato de 4-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il) fenetil (38,5 mg, 0,156 mmol), K2CO3 (216 mg, 1,56 mmol), em MeOH (1,35 mL) e água (0,15 mL) é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A mistura é recolhida em EtOAc e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. LC-MS: tR = 0,65 min. (condições 3).[0367] 2-(4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl) ethan-1-ol. A mixture of 4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenethyl acetate (38.5 mg, 0.156 mmol), K2CO3 (216 mg, 1.56 mmol), in MeOH (1 .35 mL) and water (0.15 mL) is stirred at rt overnight. The mixture is taken up in EtOAc and washed twice with water. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. LC-MS: tR = 0.65 min. (conditions 3).

[0368] Ácido 2-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il) fenil) acético. CrO3 2M em H2SO4, 0,288 mL, 0,575 mmol) é adicionado sob a rt a uma solução de 2-(4-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il) fenil) etan-1-ol (23,5 mg, 0,115 mmol) em acetona (1,5 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 6 min., e água é adicionada. A mistura é extraída com CH2Cl2 (5x). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. LC-MS: tR = 0,65 min., MH+ = 260,23 (condições 3).[0368] 2-(4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)acetic acid. 2M CrO3 in H2SO4, 0.288 mL, 0.575 mmol) is added under rt to a solution of 2-(4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)ethan-1-ol ( 23.5 mg, 0.115 mmol) in acetone (1.5 mL). The resulting mixture is stirred at room temperature for 6 min., and water is added. The mixture is extracted with CH2Cl2 (5x). The combined organic layers are dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. LC-MS: tR = 0.65 min., MH+ = 260.23 (conditions 3).

[0369] Acetato de 4-(1,2,4-Oxadiazol-3-il) fenetil. Uma mistura de acetato de 4-(N- hidroxicarbamimidoil) fenetil (50 mg, 0,225 mmol) em HC(OEt) 3 (0,225 mL) é submetida a agitação sob 100°C durante 5 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a secagem em um forno Kugelrohr para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min. (condições 3).[0369] 4-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl) phenethyl acetate. A mixture of 4-(N-hydroxycarbamimidoyl)phenethyl acetate (50 mg, 0.225 mmol) in HC(OEt) 3 (0.225 mL) is stirred at 100 °C for 5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is dried in a Kugelrohr oven to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.80 min. (conditions 3).

[0370] 2-(4-(1,2,4-Oxadiazol-3-il) fenil) etan-1-ol. Uma mistura de acetato de 4-(1,2,4-oxadiazol-3- il) fenetil (52,2 mg, 0,225 mmol), K2CO3 (311 mg, 2,25 mmol), em MeOH (1,94 mL) e água (0,22 mL) é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A mistura é recolhida em EtOAc e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. LC-MS: tR = 0,59 min. (condições 3).[0370] 2-(4-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl)ethan-1-ol. A mixture of 4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenethyl acetate (52.2 mg, 0.225 mmol), K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol), in MeOH (1.94 mL) and water (0.22 mL) is stirred at rt overnight. The mixture is taken up in EtOAc and washed twice with water. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. LC-MS: tR = 0.59 min. (conditions 3).

[0371] Ácido 2-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) acético. CrO3 2M em H2SO4, 0,585 mL, 1,17 mmol) é adicionado sob a rt a uma solução de 2-(4-(1,2,4-oxadiazol- 3-il) fenil) etan-1-ol (44,5 mg, 0,234 mmol) em acetona (3 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob a rt durante 20 min., e água é adicionada. A mistura é extraída com CH2Cl2 (5x). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. LC-MS: tR = 0,62 min. (condições 3).[0371] 2-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)acetic acid. 2M CrO3 in H2SO4, 0.585 mL, 1.17 mmol) is added under rt to a solution of 2-(4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)ethan-1-ol (44, 5 mg, 0.234 mmol) in acetone (3 mL). The resulting mixture is stirred at rt for 20 min, and water is added. The mixture is extracted with CH2Cl2 (5x). The combined organic layers are dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. LC-MS: tR = 0.62 min. (conditions 3).

[0372] terc-Butil 2-(4-(3,3- difluorociclobutil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(3,3- difluorociclobutil) benzeno (US 20100197591, 22 mg, 0,089 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 0,2 mL, 0,1 mmol), Pd2(dba) 3 (4,1 mg, 0,045 mmol) e Q-Phos (6,3 mg, 0,089 mmol) em dioxano (1 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob 60°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 80:20) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,00 min., (condições 3).[0372] tert-Butyl 2-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-bromo-4-(3,3-difluorocyclobutyl) benzene (US 20100197591, 22 mg, 0.089 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 0.2 mL, 0.1 mmol), Pd2(dba) 3 (4.1 mg, 0.045 mmol) and Q-Phos (6.3 mg, 0.089 mmol) in dioxane (1 mL). The reaction is completed after 3 h under 60°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 80:20) provides the title product. LC-MS: tR = 1.00 min., (conditions 3).

[0373] Ácido 2-(4-(3,3-difluorociclobutil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(4-(3,3- difluorociclobutil) fenil) (12 mg, 0,050 mmol) em HCOOH (0,55 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,78 min. (condições 3).[0373] 2-(4-(3,3-Difluorocyclobutyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(3,3-difluorocyclobutyl)phenyl) acetate (12 mg, 0.050 mmol) in HCOOH (0.55 mL). The reaction is completed after 2 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.78 min. (conditions 3).

[0374] terc-Butil 2-(4-(oxetan-3-iloxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-(4-bromofenoxi) oxetano (WO 2012120397, 68 mg, 0,30 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 0,70 mL, 0,35 mmol), Pd2(dba) 3 (14 mg, 0,015 mmol) e X-Phos (7,1 mg, 0,015 mmol) em THF (1,85 mL). A reação é concluída durante a noite sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,88 min., (condições 3).[0374] tert-Butyl 2-(4-(oxetan-3-yloxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 3-(4-bromophenoxy)oxetane (WO 2012120397, 68 mg, 0.30 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II)chloride ) (0.5M in Et2O, 0.70 mL, 0.35 mmol), Pd2(dba) 3 (14 mg, 0.015 mmol) and X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol) in THF (1.85 mmol) mL). The reaction is completed overnight under 50°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 0.88 min., (conditions 3).

[0375] Ácido 2-(4-(oxetan-3-iloxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(oxetan-3-iloxi) fenil) acetato (40 mg, 0,15 mmol) em HCOOH (1,5 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,60 min. (condições 3).[0375] 2-(4-(oxetan-3-yloxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(oxetan-3-yloxy)phenyl) acetate (40 mg, 0.15 mmol) in HCOOH (1.5 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.60 min. (conditions 3).

[0376] 1-Bromo-4-(3,3-difluorociclobutoxi) benzeno. PPh3 (267 mg, 1,02 mmol) é dissolvido em tolueno anidro (2 mL) e resfriado para 0°C. Gota a gota, dietil azo dicarboxilato (0,165 mL, 1,02 mmol) é adicionado e a solução de cor amarelo claro é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min. Uma solução de 3,3-difluorociclobutanol (100 mg, 0,925 mmol) em tolueno (0,8 ml) é adicionada. Depois de agitação durante outros 10 min. sob a rt, 4- bromofenol (160 mg, 0,925 mmol) é adicionado, e a solução é submetida a agitação sob 100°C durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, 40 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 5:95) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,94 min. (condições 3).[0376] 1-Bromo-4-(3,3-difluorocyclobutoxy) benzene. PPh3 (267 mg, 1.02 mmol) is dissolved in anhydrous toluene (2 mL) and cooled to 0°C. Dropwise, diethyl azo dicarboxylate (0.165 mL, 1.02 mmol) is added and the pale yellow solution is stirred at 0°C for 10 min. A solution of 3,3-difluorocyclobutanol (100 mg, 0.925 mmol) in toluene (0.8 ml) is added. After stirring for another 10 min. under rt, 4-bromophenol (160 mg, 0.925 mmol) is added, and the solution is stirred at 100°C overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 40 g silica gel, 0:100 5:95 EtOAc/heptane) provides the title product. LC-MS: tR = 0.94 min. (conditions 3).

[0377] terc-Butil 2-(4-(3,3- difluorociclobutoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(3,3- difluorociclobutoxi) benzeno (78 mg, 0,30 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 0,74 mL, 0,37 mmol), Pd2(dba) 3 (14 mg, 0,015 mmol) e X-Phos (7,1 mg, 0,015 mmol) em THF (1,85 mL). A reação é concluída durante a noite sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,98 min., (condições 3).[0377] tert-Butyl 2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-(3,3-difluorocyclobutoxy)benzene (78 mg, 0.30 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl) chloride zinc(II) (0.5M in Et2O, 0.74 mL, 0.37 mmol), Pd2(dba) 3 (14 mg, 0.015 mmol) and X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol) in THF ( 1.85 mL). The reaction is completed overnight under 50°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 0.98 min., (conditions 3).

[0378] Ácido 2-(4-(3,3-difluorociclobutoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(4-(3,3- difluorociclobutoxi) fenil) (66 mg, 0,22 mmol) em HCOOH (2,2 mL). A reação é concluída depois de 40 min. sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,77 min. (condições 3).[0378] 2-(4-(3,3-Difluorocyclobutoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)phenyl) acetate (66 mg, 0.22 mmol) in HCOOH (2.2 mL). The reaction is completed after 40 min. under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.77 min. (conditions 3).

[0379] (3-Metiloxetan-3-il) metil 4- metilbenzeno sulfonato. Cloreto de p-toluenessulfonil (2,17 g, 11,4 mmol) é dissolvido em CH2Cl2 (9,5 mL) sob a rt. Piridina (1,53 mL, 19 mmol) é adicionado, seguido por 3-metil-3-oxetanometanol (0,977 mL, 9,5 mmol). A solução é submetida a agitação sob a rt durante 4 h. A solução é diluída com CH2Cl2 e lavada com HCl aq. 0,1M e com NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 60:40) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 257,17 (condições 3).[0379] (3-Methyloxetan-3-yl)methyl 4-methylbenzene sulfonate. p-Toluenesulfonyl chloride (2.17 g, 11.4 mmol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (9.5 mL) under rt. Pyridine (1.53 mL, 19 mmol) is added, followed by 3-methyl-3-oxetanemethanol (0.977 mL, 9.5 mmol). The solution is stirred at rt for 4 h. The solution is diluted with CH2Cl2 and washed with aq. 0.1M and with aq. sat. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 60:40) provides the title product. LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 257.17 (conditions 3).

[0380] 3-((4-Bromophenoxi) metil) -3- metiloxetano. Uma mistura de (3-metiloxetan-3-il) metil 4- metilbenzeno sulfonato (500 mg, 1,95 mmol), 4-bromofenol (371 mg, 2,15 mmol), KI (139 mg, 0,839 mmol) e K2CO3 (539 mg, 3,9 mmol) em DMF (2,8 mL) é submetida a agitação sob 130°C durante 1,5 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g cartucho EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,87 min. (condições 3).[0380] 3-((4-Bromophenoxy)methyl)-3-methyloxetane. A mixture of (3-methyloxetan-3-yl)methyl 4-methylbenzene sulfonate (500 mg, 1.95 mmol), 4-bromophenol (371 mg, 2.15 mmol), KI (139 mg, 0.839 mmol) and K2CO3 (539 mg, 3.9 mmol) in DMF (2.8 mL) is stirred at 130 °C for 1.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is washed with water (3x), dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (Combiflash, 12 g cartridge EtOAc / Heptane 0:100 30:70) provides the title product. LC-MS: tR = 0.87 min. (conditions 3).

[0381] terc-Butil 2-(4-((3-metiloxetan-3-il) metoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-((4-bromophenoxi) metil) -3-metiloxetano (200 mg, 0,778 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 2,34 mL, 1,17 mmol), Pd2(dba) 3 (36 mg, 0,039 mmol) e X-Phos (19 mg, 0,039 mmol) em THF (4,9 mL). A reação é concluída depois de 1,5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,93 min., (condições 3).[0381] tert-Butyl 2-(4-((3-methyloxetan-3-yl)methoxy)phenyl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from 3-((4-bromophenoxy)methyl)-3-methyloxetane (200 mg, 0.778 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 2.34 mL, 1.17 mmol), Pd2(dba) 3 (36 mg, 0.039 mmol) and X-Phos (19 mg, 0.039 mmol) in THF (4.9 mL ). The reaction is complete after 1.5 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 0.93 min., (conditions 3).

[0382] Ácido 2-(4-((3-metiloxetan-3-il) metoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-((3- metiloxetan-3-il) metoxi) fenil) acetato (105 mg, 0,36 mmol) em HCOOH (3,4 mL). A reação é concluída depois de 1,5 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,68 min. (condições 3).[0382] 2-(4-((3-Methyloxetan-3-yl)methoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-((3-methylxetan-3-yl)methoxy)phenyl) acetate (105 mg, 0.36 mmol) in HCOOH (3.4 mL ). The reaction is complete after 1.5 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.68 min. (conditions 3).

[0383] Oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzeno sulfonato. Cloreto de p-tolueno sulfonil (370 mg, 1,94 mmol) é dissolvido em piridina (1,62 mL, 20 mmol). 3- Oxetanometanol (150 mg, 1,62 mmol) é adicionado. A solução é submetida a agitação sob a rt durante 3 h. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com HCl aq. 0,1M e com NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,75 min., MH+ = 243,12 (condições 3).[0383] Oxetan-3-ylmethyl 4-methylbenzene sulfonate. p-Toluene sulfonyl chloride (370 mg, 1.94 mmol) is dissolved in pyridine (1.62 mL, 20 mmol). 3-Oxethanemethanol (150 mg, 1.62 mmol) is added. The solution is stirred at rt for 3 h. The solution is diluted with EtOAc, and washed with aq. 0.1M and with aq. sat. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 243.12 (conditions 3).

[0384] 3-((4-Bromophenoxi) metil) -3-oxetano. Uma mistura de oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzeno sulfonato (300 mg, 1,24 mmol), 4-bromofenol (236 mg, 1,36 mmol), KI (88 mg, 0,43 mmol) e K2CO3 (342 mg, 2,48 mmol) em DMF (1,8 mL) é submetida a agitação sob 130°C durante 1,5 h. Deixa- se que a mistura seja resfriada para a rt, e é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,82 min. (condições 3).[0384] 3-((4-Bromophenoxy)methyl)-3-oxetane. A mixture of oxetan-3-ylmethyl 4-methylbenzene sulfonate (300 mg, 1.24 mmol), 4-bromophenol (236 mg, 1.36 mmol), KI (88 mg, 0.43 mmol) and K2CO3 (342 mg , 2.48 mmol) in DMF (1.8 mL) is stirred at 130 °C for 1.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is washed with water (3x), dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (Combiflash, 12 g silica gel, 0:100 30:70 EtOAc/heptane) affords the title product. LC-MS: tR = 0.82 min. (conditions 3).

[0385] terc-Butil 2-(4-(oxetan-3-ilmetoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-((4-bromofenoxi) metil) -3-oxetano (182 mg, 0,749 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2- oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 2,2 mL, 1,1 mmol), Pd2(dba) 3 (34 mg, 0,037 mmol) e X-Phos (18 mg, 0,037 mmol) em THF (4,7 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,89 min., (condições 3).[0385] tert-Butyl 2-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 3-((4-bromophenoxy)methyl)-3-oxetane (182 mg, 0.749 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 2.2 mL, 1.1 mmol), Pd2(dba) 3 (34 mg, 0.037 mmol) and X-Phos (18 mg, 0.037 mmol) in THF (4.7 mL ). The reaction is complete after 2.5 h at rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 0.89 min., (conditions 3).

[0386] Ácido 2-(4-(oxetan-3-ilmetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(4-(oxetan-3-ilmetoxi) fenil) (95 mg, 0,34 mmol) em HCOOH (1,3 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,62 min. (condições 3).[0386] 2-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(oxetan-3-ylmethoxy)phenyl) acetate (95 mg, 0.34 mmol) in HCOOH (1.3 mL). The reaction is completed after 2 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.62 min. (conditions 3).

[0387] (3,3-Difluoro-1-metilciclobutil) metil 4-metilbenzeno sulfonato. Cloreto de p-tolueno sulfonil (252 mg, 1,32 mmol) é dissolvido em piridina (1,1 mL). É adicionado (3,3-difluoro-1-metil-ciclobutil) metanol (150 mg, 1,10 mmol). A solução é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com HCl aq. 0,1M e com NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,93 min., MH+ = 243,12 (condições 3).[0387] (3,3-Difluoro-1-methylcyclobutyl)methyl 4-methylbenzene sulfonate. p-Toluene sulfonyl chloride (252 mg, 1.32 mmol) is dissolved in pyridine (1.1 mL). (3,3-Difluoro-1-methyl-cyclobutyl)methanol (150 mg, 1.10 mmol) is added. The solution is stirred at rt overnight. The solution is diluted with EtOAc, and washed with aq. 0.1M and with aq. sat. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.93 min., MH+ = 243.12 (conditions 3).

[0388] 1-Bromo-4-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil) metoxi) benzeno. Uma mistura de (3,3- difluoro-1-metilciclobutil) metil 4-metilbenzeno sulfonato (232 mg, 0,799 mmol), 4-bromofenol (152 mg, 0,879 mmol), KI (57 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (221 mg, 1,60 mmol) em DMF (1,2 mL) é submetida a agitação sob 130°C durante 2,5 h. Deixa- se que a mistura seja resfriada para a rt, e é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,01 min. (condições 3).[0388] 1-Bromo-4-((3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)methoxy)benzene. A mixture of (3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)methyl 4-methylbenzene sulfonate (232 mg, 0.799 mmol), 4-bromophenol (152 mg, 0.879 mmol), KI (57 mg, 0.34 mmol) and K2CO3 (221 mg, 1.60 mmol) in DMF (1.2 mL) is stirred at 130 °C for 2.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is washed with water (3x), dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (Combiflash, 12 g silica gel, 0:100 30:70 EtOAc/heptane) affords the title product. LC-MS: tR = 1.01 min. (conditions 3).

[0389] terc-Butil 2-(4-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil) metoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4- ((3,3-difluoro-1-metilciclobutil) metoxi) benzeno (152 mg, 0,522 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,57 mL, 0,78 mmol), Pd2(dba) 3 (24 mg, 0,026 mmol) e X-Phos (12,4 mg, 0,026 mmol) em THF (3,3 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,04 min., (condições 3).[0389] tert-Butyl 2-(4-((3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)methoxy)phenyl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-((3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)methoxy)benzene (152 mg, 0.522 mmol), (2-(tert-butoxy)chloride) -2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.57 mL, 0.78 mmol), Pd2(dba) 3 (24 mg, 0.026 mmol) and X-Phos (12.4 mg, 0.026 mmol) mmol) in THF (3.3 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 1.04 min., (conditions 3).

[0390] Ácido 2-(4-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil) metoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2- (4-((3,3-difluoro-1-metilciclobutil) metoxi) fenil) acetato (100 mg, 0,306 mmol) em HCOOH (1,2 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a temperatura ambiente. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0390] 2-(4-((3,3-Difluoro-1-methylcyclobutyl)methoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to General Procedure 7 from tert-butyl 2-(4-((3,3-difluoro-1-methylcyclobutyl)methoxy)phenyl)acetate (100 mg, 0.306 mmol) in HCOOH (1.2 mL ). The reaction is complete after 2 h at room temperature. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0391] (3,3-Difluorociclobutil) metil 4- metilbenzeno sulfonato. Cloreto de p-tolueno sulfonil (281 mg, 1,47 mmol) é dissolvido em piridina (1,23 mL). (3,3-Difluorociclobutil) metanol (150 mg, 1,23 mmol) é adicionado. A solução é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A solução é diluída com EtOAc, e lavada com HCl aq. 0,1M e com NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0391] (3,3-Difluorocyclobutyl)methyl 4-methylbenzene sulfonate. p-Toluene sulfonyl chloride (281 mg, 1.47 mmol) is dissolved in pyridine (1.23 mL). (3,3-Difluorocyclobutyl)methanol (150 mg, 1.23 mmol) is added. The solution is stirred at rt overnight. The solution is diluted with EtOAc, and washed with aq. 0.1M and with aq. sat. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0392] 1-Bromo-4-((3,3-difluorociclobutil) metoxi) benzeno. Uma mistura de (3,3-difluorociclobutil) metil 4-metilbenzeno sulfonato (227 mg, 0,822 mmol), 4- bromofenol (156 mg, 0,904 mmol), KI (59 mg, 0,35 mmol) e K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol) em DMF (1,2 mL) é submetida a agitação sob 130°C durante 2,5 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,97 min. (condições 3).[0392] 1-Bromo-4-((3,3-difluorocyclobutyl)methoxy)benzene. A mixture of (3,3-difluorocyclobutyl)methyl 4-methylbenzene sulfonate (227 mg, 0.822 mmol), 4-bromophenol (156 mg, 0.904 mmol), KI (59 mg, 0.35 mmol) and K2CO3 (227 mg, 1.64 mmol) in DMF (1.2 mL) is stirred at 130 °C for 2.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is washed with water (3x), dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (Combiflash, 12 g silica gel, 0:100 30:70 EtOAc/heptane) affords the title product. LC-MS: tR = 0.97 min. (conditions 3).

[0393] terc-butil 2-(4-((3,3- difluorociclobutil) metoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4- ((3,3-difluorociclobutil) metoxi) benzeno (102 mg, 0,368 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,52 mL, 0,76 mmol), Pd2(dba) 3 (17 mg, 0,018 mmol) e X-Phos (8,8 mg, 0,018 mmol) em THF (2,3 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 10:90) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,00 min., (condições 3).[0393] tert-butyl 2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)methoxy)phenyl)acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-bromo-4-((3,3-difluorocyclobutyl)methoxy)benzene (102 mg, 0.368 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride) ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.52 mL, 0.76 mmol), Pd2(dba) 3 (17 mg, 0.018 mmol) and X-Phos (8.8 mg, 0.018 mmol) in THF (2.3 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 10:90) provides the title product. LC-MS: tR = 1.00 min., (conditions 3).

[0394] Ácido 2-(4-((3,3-difluorociclobutil) metoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-((3,3- difluorociclobutil) metoxi) fenil) acetato (72 mg, 0,231 mmol) em HCOOH (0,87 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min. (condições 3).[0394] 2-(4-((3,3-Difluorocyclobutyl)methoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)methoxy)phenyl)acetate (72 mg, 0.231 mmol) in HCOOH (0.87 mL). The reaction is completed after 2 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.80 min. (conditions 3).

[0395] (3-Fluoro oxetan-3-il) metil 4- metilbenzeno sulfonato. Cloreto de p-toluenossulfonil (216 mg, 1,13 mmol) é dissolvido em CH2Cl2 (0,95 mL). Piridina (0,152 mL, 1,89 mmol) e (3-fluoro oxetan-3-il) metanol (WO 2011084402, 100 mg, 0,943 mmol) é adicionado. A solução é submetida a agitação sob a rt durante 6 h. A solução é diluída com CH2Cl2, e lavada com HCl aq. 0,1M e com NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 261,13 (condições 3).[0395] (3-Fluorooxetan-3-yl)methyl 4-methylbenzene sulfonate. p-Toluenesulfonyl chloride (216 mg, 1.13 mmol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (0.95 mL). Pyridine (0.152 mL, 1.89 mmol) and (3-fluoro oxetan-3-yl) methanol (WO 2011084402, 100 mg, 0.943 mmol) is added. The solution is stirred at rt for 6 h. The solution is diluted with CH2Cl2, and washed with aq. 0.1M and with aq. sat. The organic layer is dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 261.13 (conditions 3).

[0396] 3-((4-Bromophenoxi) metil) -3-fluoro oxetano. Uma mistura de (3-fluoro oxetan-3-il) metil 4- metilbenzeno sulfonato (138 mg, 0,530 mmol), 4-bromofenol (101 mg, 0,583 mmol), KI (38 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol) em DMF (0,75 mL) é submetida a agitação sob 130°C durante 1,5 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água (3x), submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC (Combiflash, 12 g sílica gel, EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,84 min. (condições 3).[0396] 3-((4-Bromophenoxy)methyl)-3-fluorooxetane. A mixture of (3-fluorooxetan-3-yl)methyl 4-methylbenzene sulfonate (138 mg, 0.530 mmol), 4-bromophenol (101 mg, 0.583 mmol), KI (38 mg, 0.23 mmol) and K2CO3 ( 147 mg, 1.06 mmol) in DMF (0.75 mL) is stirred at 130 °C for 1.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, and is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is washed with water (3x), dried over Na2SO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by FC (Combiflash, 12 g silica gel, 0:100 30:70 EtOAc/heptane) affords the title product. LC-MS: tR = 0.84 min. (conditions 3).

[0397] terc-Butil 2-(4-((3-fluoro oxetan-3- il) metoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 3-((4-bromophenoxi) metil) -3-fluoro oxetano (84 mg, 0,32 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,28 mL, 0,64 mmol), Pd2(dba) 3 (15 mg, 0,016 mmol) e X-Phos (7,6 mg, 0,016 mmol) em THF (2,0 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,91 min., (condições 3).[0397] tert-Butyl 2-(4-((3-fluorooxetan-3-yl)methoxy)phenyl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from 3-((4-bromophenoxy)methyl)-3-fluorooxetane (84 mg, 0.32 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride) ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba) 3 (15 mg, 0.016 mmol) and X-Phos (7.6 mg, 0.016 mmol) in THF (2.0 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, MeOH / CH 2 Cl 2 0:100 2:98) provides the title product. LC-MS: tR = 0.91 min., (conditions 3).

[0398] Ácido 2-(4-((3-fluoro oxetan-3-il) metoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-((3-fluoro oxetano -3-il) metoxi) fenil) acetato (63 mg, 0,21 mmol) em HCOOH (0,80 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,65 min. (condições 3).[0398] 2-(4-((3-Fluorooxetan-3-yl)methoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-((3-fluorooxethane-3-yl)methoxy)phenyl)acetate (63 mg, 0.21 mmol) in HCOOH (0.80 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.65 min. (conditions 3).

[0399] 5-Bromo-2-(3-metoxioxetan-3-il) piridina. A uma solução refrigerada com gelo de 3-(5- bromopiridin-2-il) oxetan-3-ol (US 14/018,993, 1,34 g, 5,82 mmol) em DMF (30 mL), é adicionado NaH (60% em óleo, 303 mg, 7,57 mmol), e a mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. MeI (0,44 mL, 6,99 mmol) é adicionado, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A mistura é diluída com água (100 mL) e EtOAc (100 mL). As camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Flash master, coluna 100 g, fluxo de: 45 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,66 min., MH+ = 244,06 (condições 3).[0399] 5-Bromo-2-(3-methoxyoxetan-3-yl)pyridine. To an ice-cooled solution of 3-(5-bromopyridin-2-yl)oxetan-3-ol (US 14/018,993, 1.34 g, 5.82 mmol) in DMF (30 mL) is added NaH ( 60% in oil, 303 mg, 7.57 mmol), and the mixture is stirred at 0 °C for 30 min. Mel (0.44 mL, 6.99 mmol) is added, and the mixture is stirred at rt overnight. The mixture is diluted with water (100 mL) and EtOAc (100 mL). Layers are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x 50 mL). The combined organic layers are washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Flash master, 100 g column, flow rate: 45 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.66 min., MH+ = 244.06 (conditions 3).

[0400] terc-Butil 2-(6-(3-metoxioxetan-3-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2-(3-metoxioxetan- 3-il) piridina (366 mg, 1,50 mmol), (2-(terc-butoxi) -2- oxoetil) zinco (II) chloride (0,5M em Et2O, 6,0 mL, 3,0 mmol), Pd2(dba) 3 (69 mg, 0,075 mmol) e X-Phos (37 mg, 0,075 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 280,29 (condições 3).[0400] tert-Butyl 2-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl) pyridin-3-yl) acetate. Prepared according to General Procedure 6 from 5-Bromo-2-(3-methoxyoxetan-3-yl)pyridine (366 mg, 1.50 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl) zinc(II) chloride (0.5M in Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba) 3 (69 mg, 0.075 mmol) and X-Phos (37 mg, 0.075 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 280.29 (conditions 3).

[0401] Ácido 2-(6-(3-metoxioxetan-3-il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(6-(3- metoxioxetan-3-il) piridin-3-il) acetato (50 mg, 0,18 mmol) em HCOOH (2,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,40 min., MH+ = 224,20 (condições 3).[0401] 2-(6-(3-Methoxyoxetan-3-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl)pyridin-3-yl) acetate (50 mg, 0.18 mmol) in HCOOH (2.0 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.40 min., MH+ = 224.20 (conditions 3).

[0402] 6-Bromo-1,3-dimetil-1H-indol. A uma solução refrigerada com gelo de 6-bromo-3-metilindol (1,00 g, 4,76 mmol) em DMF (20 mL), é adicionado NaH (60% em óleo, 381 mg, 9,52 mmol), e a mistura é submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. MeI (0,449 mL, 7,14 mmol) é adicionado, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. A mistura é diluída com água (100 mL) e EtOAc (100 mL). As camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,95 min. (condições 3).[0402] 6-Bromo-1,3-dimethyl-1H-indole. To an ice-cooled solution of 6-bromo-3-methylindole (1.00 g, 4.76 mmol) in DMF (20 mL) is added NaH (60% in oil, 381 mg, 9.52 mmol), and the mixture is stirred at 0°C for 30 min. Mel (0.449 mL, 7.14 mmol) is added, and the mixture is stirred at rt for 2 h. The mixture is diluted with water (100 mL) and EtOAc (100 mL). Layers are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2x 50 mL). The combined organic layers are washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.95 min. (conditions 3).

[0403] terc-Butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-6- il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indol (300 mg, 1,34 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,4 mL, 2,7 mmol), Pd2(dba) 3 (61 mg, 0,067 mmol) e X-Phos (33 mg, 0,067 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,98 min., MH+ = 260,29 (condições 3).[0403] tert-Butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-indol-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 6-bromo-1,3-dimethyl-1H-indole (300 mg, 1.34 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride (II) (0.5M in Et2O, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba) 3 (61 mg, 0.067 mmol) and X-Phos (33 mg, 0.067 mmol) in THF (20 mL) . The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.98 min., MH+ = 260.29 (conditions 3).

[0404] Ácido 2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il) acetato (50 mg, 0,19 mmol) em HCOOH (2,0 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,75 min., MH+ = 204,28 (condições 3).[0404] 2-(1,3-Dimethyl-1H-indol-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-indol-6-yl) acetate (50 mg, 0.19 mmol) in HCOOH (2.0 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 204.28 (conditions 3).

[0405] terc-Butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5- il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indol (Repka, L. M.; Ni, J.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14418, 300 mg, 1,34 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 5,4 mL, 2,7 mmol), Pd2(dba) 3 (61 mg, 0,067 mmol) e X-Phos (33 mg, 0,067 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,98 min., MH+ = 260,30 (condições 3).[0405] tert-Butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 5-bromo-1,3-dimethyl-1H-indole (Repka, L.M.; Ni, J.; Reisman, S.E.J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14418, 300 mg, 1.34 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0.5M in Et2O, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba) 3 (61 mg, 0.067 mmol) and X-Phos (33 mg, 0.067 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.98 min., MH+ = 260.30 (conditions 3).

[0406] Ácido 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il) acetato (50 mg, 0,19 mmol) em HCOOH (2,0 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,75 min., MH+ = 204,30 (condições 3).[0406] 2-(1,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl) acetate (50 mg, 0.19 mmol) in HCOOH (2.0 mL). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 204.30 (conditions 3).

[0407] terc-Butil 2-(4-(1-(trifluorometil) ciclopropil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(1- (trifluorometil) ciclopropil) benzeno (1,00 g, 3,77 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 10,6 mL, 5,3 mmol), Pd2(dba)3 (69 mg, 0,076 mmol) e X- Phos (37 mg, 0,076 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 até 45:55) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 min., (condições 3).[0407] tert-Butyl 2-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)benzene (1.00 g, 3.77 mmol), (2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 10.6 mL, 5.3 mmol), Pd2(dba)3 (69 mg, 0.076 mmol) and X-Phos (37 mg, 0.076 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 to 45:55) provides the title product. LC-MS: tR = 1.02 min., (conditions 3).

[0408] Ácido 2-(4-(1-(trifluorometil) ciclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(1- (trifluorometil) ciclopropil) fenil) acetato (100 mg, 0,33 mmol) em HCOOH (2,3 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,82 min. (condições 3).[0408] 2-(4-(1-(Trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl) acetate (100 mg, 0.33 mmol) in HCOOH (2.3 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.82 min. (conditions 3).

[0409] 5-Bromo-2-(3-fluoro oxetan-3-il) piridina. A uma solução de 3-(5-bromopiridin-2-il) oxetan- 3-ol (2,50 g, 10,9 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) resfriada para - 78°C é adicionado trifluoreto de enxofre (dietilamino) (1,72 mL, 13 mmol) gota a gota. A mistura resultante é submetida a agitação sob-78°C durante 90 min., além disso sob 0°C durante 20 min. A mistura é cuidadosamente finalizada com NaHCO3 aq. sat. (100 mL). As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2 (2x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina (1 x 100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Flash master, coluna 100 g, fluxo de 45 mL/min., EtOAc/heptano 0:100 25:75) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 232,04 (condições 3).[0409] 5-Bromo-2-(3-fluorooxetan-3-yl)pyridine. To a solution of 3-(5-bromopyridin-2-yl)oxetan-3-ol (2.50 g, 10.9 mmol) in CH 2 Cl 2 (60 mL) cooled to -78 °C is added sulfur trifluoride (diethylamino ) (1.72 mL, 13 mmol) dropwise. The resulting mixture is subjected to stirring under -78°C for 90 min., further under 0°C for 20 min. The mixture is carefully finished off with aq. NaHCO3. sat. (100ml). The layers are separated and the aqueous phase is extracted with CH2Cl2 (2x 100 mL). The combined organic layers are washed with brine (1 x 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Flash master, 100 g column, 45 mL/min flow rate, 0:100 25:75 EtOAc/heptane) provides the title product. LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 232.04 (conditions 3).

[0410] terc-Butil 2-(6-(3-fluoro oxetan-3-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2-(3-fluoro oxetan-3-il) piridina (600 mg, 2,59 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 10,4 mL, 5,2 mmol), Pd2(dba) 3 (118 mg, 0,129 mmol) e X-Phos (64 mg, 0,129 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 268,20 (condições 3).[0410] tert-Butyl 2-(6-(3-fluorooxetan-3-yl)pyridin-3-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-2-(3-fluoro oxetan-3-yl)pyridine (600 mg, 2.59 mmol), (2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 10.4 mL, 5.2 mmol), Pd2(dba) 3 (118 mg, 0.129 mmol) and X-Phos (64 mg, 0.129 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 268.20 (conditions 3).

[0411] Ácido 2-(6-(3-fluoro oxetan-3-il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato terc-butil 2-(6- (3-fluoro oxetan-3-il) piridin-3-il) (200 mg, 0,748 mmol) em HCOOH (5,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,50 min., MH+ = 212,12 (condições 3).[0411] 2-(6-(3-Fluorooxetan-3-yl)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(6-(3-fluorooxetan-3-yl)pyridin-3-yl) tert-butyl acetate (200 mg, 0.748 mmol) in HCOOH (5.0 mL ). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.50 min., MH+ = 212.12 (conditions 3).

[0412] 5-Bromo-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina. NaH (60 em óleo, 284 mg, 7,11 mmol) é adicionado a uma solução resfriada com gelo de 5-bromo-3- metil-7-azaindol (1,0 g, 4,74 mmol) em THF (12 mL). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 15 min., então resfriada para novamente para 0°C. MeI (1,19 mL, 19 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min., então sob a rt durante a noite. Água é adicionada lentamente, seguida por MgSO4, A mistura é filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, column 40 g, fluxo de 40 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 -^20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,87 min., MH+ = 226,94 (condições 3).[0412] 5-Bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. NaH (60 in oil, 284 mg, 7.11 mmol) is added to an ice-cooled solution of 5-bromo-3-methyl-7-azaindole (1.0 g, 4.74 mmol) in THF (12 mL ). The mixture is stirred at rt for 15 min, then cooled to 0°C again. MeI (1.19 mL, 19 mmol) is added, and the resulting mixture is stirred at 0 °C for 10 min., then at rt overnight. Water is slowly added, followed by MgSO4. The mixture is filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, column 40 g, flow 40 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 -^20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 0.87 min., MH+ = 226.94 (conditions 3).

[0413] terc-Butil 2-(1,3-dimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1,3-dimetil- 1H-pirrolo [2,3-b] piridina (450 mg, 1,98 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,00 mL,4,00 mmol), Pd2(dba) 3 (91 mg, 0,099 mmol) e X-Phos (49 mg, 0,099 mmol) em THF (30 mL). A reação é concluída durante a noite sob 75°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,76 min., MH+ = 261,16 (condições 3).[0413] tert-Butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (450 mg, 1.98 mmol), (2-(tert- butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.00 mL, 4.00 mmol), Pd2(dba) 3 (91 mg, 0.099 mmol) and X-Phos (49 mg, 0.099 mmol) in THF (30 mL). The reaction is completed overnight under 75°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 30:70) provides the title product. LC-MS: tR = 0.76 min, MH+ = 261.16 (conditions 3).

[0414] Ácido 2-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(1,3-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) acetato (375 mg, 1,41 mmol) em HCOOH (9,3 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,50 min., MH+ = 205,18 (condições 3).[0414] 2-(1,3-Dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from tert-butyl 2-(1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl) acetate (375 mg, 1.41 mmol) in HCOOH (9.3 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.50 min., MH+ = 205.18 (conditions 3).

[0415] 5-Bromo-3-ciclobutil-1H-indol. A uma solução de Et3SiH (2,45 mL, 15 mmol) e ácido tricloroacético (0,75 mL, 7,36 mmol) em tolueno (5 mL), é adicionada gota a gota sob 70°C uma solução de 5-bromoindol (990 mg, 5 mmol) e ciclobutanona (0,374 mL, 5 mmol) em tolueno (2,5 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob essa temperatura durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e Na2CO3 aq. a 10% é adicionado. Et2O é adicionado, e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com Et2O (2x) e as camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, column 24 g, fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,96 min., MH+ = 250,07 (condições 3).[0415] 5-Bromo-3-cyclobutyl-1H-indole. To a solution of Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) and trichloroacetic acid (0.75 mL, 7.36 mmol) in toluene (5 mL), a solution of 5-bromoindole is added dropwise under 70°C (990 mg, 5 mmol) and cyclobutanone (0.374 mL, 5 mmol) in toluene (2.5 mL). The resulting mixture is stirred at that temperature overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and aq. to 10% is added. Et2O is added, and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with Et2O (2x) and the combined organic layers are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, column 24 g, flow 35 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 0.96 min., MH+ = 250.07 (conditions 3).

[0416] 5-Bromo-3-ciclobutil-1-metil-1H-indol. NaH (60% em óleo, 175 mg, 4,38 mmol) é adicionado a uma solução resfriada por gelo de 5-bromo-3-ciclobutil-1H-indol (820 mg, 2,92 mmol) em THF (7,1 mL). A mistura de reação é submetida a agitação sob a rt durante 15 min., e é resfriada novamente para 0°C. MeI (0,734 mL, 11,7 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min., então sob a rt durante a noite. Água é adicionada lentamente, seguida por EtOAc. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (Combiflash, column 24 g, fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 min., MH+ = 264,08 (condições 3).[0416] 5-Bromo-3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indole. NaH (60% in oil, 175 mg, 4.38 mmol) is added to an ice-cooled solution of 5-bromo-3-cyclobutyl-1H-indole (820 mg, 2.92 mmol) in THF (7.1 mL). The reaction mixture is stirred at rt for 15 min., and cooled again to 0°C. MeI (0.734 mL, 11.7 mmol) is added, and the resulting mixture is stirred at 0 °C for 10 min., then at rt overnight. Water is added slowly, followed by EtOAc. The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by FC (Combiflash, column 24 g, flow rate 35 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 15:85) affords the title product. LC-MS: tR = 1.02 min., MH+ = 264.08 (conditions 3).

[0417] terc-Butil 2-(3-ciclobutil-1-metil-1H- indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3-ciclobutil-1- metil-1H-indol (790 mg, 2,39 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 9,7 mL,4,85 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0,102 mmol) e X-Phos (59 mg, 0,119 mmol) em THF (36 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,04 min., MH+ = 300,14 (condições 3).[0417] tert-Butyl 2-(3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indole (790 mg, 2.39 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 9.7 mL, 4.85 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0.102 mmol) and X-Phos (59 mg, 0.119 mmol) in THF (36 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 15:85) provides the title product. LC-MS: tR = 1.04 min., MH+ = 300.14 (conditions 3).

[0418] Ácido 2-(3-ciclobutil-1-metil-1H- indol-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3- ciclobutil-1-metil-1H-indol-5-il) acetato (538 mg, 1,41 mmol) em HCOOH (9,3 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,84 min., MH+ = 244,21 (condições 3).[0418] 2-(3-Cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate (538 mg, 1.41 mmol) in HCOOH (9.3 mL ). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.84 min., MH+ = 244.21 (conditions 3).

[0419] 5-Bromo-3-isopropil-1H-indol. A uma solução de Et3SiH (2,45 mL, 15 mmol) e ácido tricloroacético (0,75 mL, 7,36 mmol) em tolueno (5 mL), é adicionada gota a gota sob 70°C uma solução de 5-bromoindol (990 mg, 5 mmol) e acetona (0,532 mL, 7,25 mmol) em tolueno (2,5 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob essa temperatura durante a noite. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e Na2CO3 aq. a 10% é adicionado. Et2O é adicionado, e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com Et2O (2x) e as camadas orgânicas combinadas são submetida a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 35:65) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,94 min., MH+ = 238,11 (condições 3).[0419] 5-Bromo-3-isopropyl-1H-indole. To a solution of Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) and trichloroacetic acid (0.75 mL, 7.36 mmol) in toluene (5 mL), a solution of 5-bromoindole is added dropwise under 70°C (990 mg, 5 mmol) and acetone (0.532 mL, 7.25 mmol) in toluene (2.5 mL). The resulting mixture is stirred at that temperature overnight. The mixture is allowed to cool to rt, and aq. to 10% is added. Et2O is added, and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with Et2O (2x) and the combined organic layers are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 24 g column, 35 mL/min. flow, EtOAc / heptane 0:100 35:65) provides the title product. LC-MS: tR = 0.94 min, MH+ = 238.11 (conditions 3).

[0420] 5-Bromo-3-isopropil-1-metil-1H-indol. NaH (60% em óleo, 782 mg, 7,06 mmol) é adicionado a uma solução resfriada por gelo de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (1,12 g, 4,70 mmol) em THF (11,5 mL). A mistura de reação é submetida a agitação sob a rt durante 15 min., e é resfriada novamente para 0°C. MeI (1,18 mL, 18,8 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min., então sob a rt durante a noite. Água é adicionada lentamente, seguida por EtOAc. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (Combiflash, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 30:70) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,00 min., MH+ = 252,14 (condições 3).[0420] 5-Bromo-3-isopropyl-1-methyl-1H-indole. NaH (60% in oil, 782 mg, 7.06 mmol) is added to an ice-cooled solution of 5-bromo-3-isopropyl-1H-indole (1.12 g, 4.70 mmol) in THF (11 .5 mL). The reaction mixture is stirred at rt for 15 min., and cooled again to 0°C. MeI (1.18 mL, 18.8 mmol) is added, and the resulting mixture is stirred at 0 °C for 10 min., then at rt overnight. Water is added slowly, followed by EtOAc. The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by FC (Combiflash, 24 g column, 35 mL/min. flow, EtOAc/heptane 0:100 30:70) affords the title product. LC-MS: tR = 1.00 min., MH+ = 252.14 (conditions 3).

[0421] terc-Butil 2-(3-isopropil-1-metil-1H- indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3-isopropil-1- metil-1H-indol (570 mg, 2,05 mmol), (2-(terc-butoxi) cloreto de 2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,3 mL,4,15 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0,102 mmol) e X-Phos (59 mg, 0,119 mmol) em THF (31 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 to 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 min., MH+ = 288,20 (condições 3).[0421] tert-Butyl 2-(3-isopropyl-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 5-bromo-3-isopropyl-1-methyl-1H-indole (570 mg, 2.05 mmol), (2-oxoethyl 2-(tert-butoxy)chloride) zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.3 mL, 4.15 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0.102 mmol) and X-Phos (59 mg, 0.119 mmol) in THF (31 mL ). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc / heptane 0:100 to 20:80) provides the title product. LC-MS: tR = 1.02 min., MH+ = 288.20 (conditions 3).

[0422] Ácido 2-(3-Isopropil-1-metil-1H-indol- 5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3-isopropil-1-metil-1H- indol-5-il) acetato (423 mg, 1,41 mmol) em HCOOH (9,3 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,82 min., MH+ = 232,23 (condições 3).[0422] 2-(3-Isopropyl-1-methyl-1H-indol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-isopropyl-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate (423 mg, 1.41 mmol) in HCOOH (9.3 mL ). The reaction is completed after 3 h under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.82 min., MH+ = 232.23 (conditions 3).

[0423] 5-Bromo-1-metil-1H-indol-3- carbonitrila. NaH (60% em óleo, 600 mg, 15 mmol) é adicionado a uma solução resfriada por gelo de 5-bromo-1H- indol-3-carbonitrila (2,26 g, 10,0 mmol) em THF (24 mL). A mistura de reação é submetida a agitação sob a rt durante 15 min., e é resfriada novamente para 0°C. MeI (2,52 mL, 40,0 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é submetida a agitação sob 0°C durante 10 min., então sob a rt durante a noite. Água é adicionada lentamente, seguida por EtOAc. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (Combiflash, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 40:60) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,86 min., MH+ = 276,06 (condições 3).[0423] 5-Bromo-1-methyl-1H-indole-3-carbonitrile. NaH (60% in oil, 600 mg, 15 mmol) is added to an ice-cooled solution of 5-bromo-1H-indole-3-carbonitrile (2.26 g, 10.0 mmol) in THF (24 mL) . The reaction mixture is stirred at rt for 15 min., and cooled again to 0°C. MeI (2.52 mL, 40.0 mmol) is added, and the resulting mixture is stirred at 0 °C for 10 min., then at rt overnight. Water is added slowly, followed by EtOAc. The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by FC (Combiflash, 24 g column, 35 mL/min. flow, EtOAc/heptane 0:100 40:60) affords the title product. LC-MS: tR = 0.86 min., MH+ = 276.06 (conditions 3).

[0424] terc-Butil 2-(3-ciano-1-metil-1H- indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1-metil-1H-indol- 3-carbonitrila (2,13 g, 8,87 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 36 mL, 18 mmol), Pd2(dba) 3 (218 mg, 0,443 mmol) e X-Phos (406 mg, 0,443 mmol) em THF (104 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 35:65) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,91 min., MH+ = 271,19 (condições 3).[0424] tert-Butyl 2-(3-cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methyl-1H-indole-3-carbonitrile (2.13 g, 8.87 mmol), (2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 36 mL, 18 mmol), Pd2(dba) 3 (218 mg, 0.443 mmol) and X-Phos (406 mg, 0.443 mmol) in THF (104 mL) . The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 35:65) provides the title product. LC-MS: tR = 0.91 min., MH+ = 271.19 (conditions 3).

[0425] Ácido 2-(3-Ciano-1-metil-1H-indol-5- il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(3-ciano-1-metil-1H- indol-5-il) (200 mg, 0,654 mmol) em TFA (0,75 mL) e CH2Cl2 (0,77 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,67 min., MH+ = 215,19 (condições 3).[0425] 2-(3-Cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl) acetate (200 mg, 0.654 mmol) in TFA (0.75 mL) and CH2Cl2 (0.77 mL). The reaction is completed after 1 h under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.67 min., MH+ = 215.19 (conditions 3).

[0426] (rac.) -5-Bromo-3-hidroxi-1-metil-3- (trifluorometil) indolin-2-ona. A uma solução de 5-bromo- 1-metil-1H-indol-2,3-diona (3,60 g, 15,0 mmol) em THF (100 mL) são adicionados seqüencialmente sob a rt trifluorometil) trimetilsilano (4,43 mL, 30,0 mmol) e CsF (91,1 mg, 0,60 mmol). A solução resultante é submetida a agitação sob a rt durante a noite. A mistura é finalizada com água fria (100 mL). A mistura é extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina (100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, column 80 g, fluxo de 60 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 20:80) proporciona o produto de trimetilsilil-protegido. A uma solução deste composto isolado em MeOH (50 mL) é adicionado HCl aq. 2M (40 mL). A solução resultante é submetida a agitação sob a rt durante 2 h. A reação é diluída com CH2Cl2 (100 mL). As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2 (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina (1 x 50 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,79 min. (condições 3).[0426] (rac.) -5-Bromo-3-hydroxy-1-methyl-3-(trifluoromethyl)indolin-2-one. To a solution of 5-bromo-1-methyl-1H-indol-2,3-dione (3.60 g, 15.0 mmol) in THF (100 mL) are added sequentially under rt trifluoromethyl)trimethylsilane (4, 43 mL, 30.0 mmol) and CsF (91.1 mg, 0.60 mmol). The resulting solution is stirred at rt overnight. The mixture is quenched with cold water (100 mL). The mixture is extracted with EtOAc (3 x 100 mL). The combined organic layers are washed with brine (100 mL), dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, column 80 g, flow 60 mL/min., EtOAc / heptane 0:100 20:80) provides the trimethylsilyl-protected product. To a solution of this isolated compound in MeOH (50 mL) is added aq. 2M (40ml). The resulting solution is stirred at rt for 2 h. The reaction is diluted with CH2Cl2 (100 mL). The layers are separated and the aqueous phase is extracted with CH2Cl2 (2x 50 mL). The combined organic layers are washed with brine (1 x 50 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.79 min. (conditions 3).

[0427] (rac.) -5-Bromo-1-metil-3- (trifluorometil) indolin-3-ol. A uma solução resfriada por gelo de (rac.) -5-bromo-3-hidroxi-1-metil-3- (trifluorometil) indolin-2-ona (2,42 g, 7,80 mmol) em THF (100 mL) é adicionado gota a gota BH3 (1M em THF, 24 mL, 24 mmol). Deixa-se que a solução seja aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. HCl aq. 2M (40 mL) é adicionado cuidadosamente gota a gota sob 0°C. O sistema bifásico é submetido a agitação sob t. durante 5 min. NaOH aq. 2M (40 mL) é adicionado gota a gota sob 0°C. A mistura resultante é diluída com EtOAc (100 mL). As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aq. sat. (1 x 100 mL), solução salina (1 x 100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0427] (rac.) -5-Bromo-1-methyl-3-(trifluoromethyl)indolin-3-ol. To an ice-cooled solution of (rac.)-5-bromo-3-hydroxy-1-methyl-3-(trifluoromethyl)indolin-2-one (2.42 g, 7.80 mmol) in THF (100 mL ) is added dropwise BH3 (1M in THF, 24 mL, 24 mmol). The solution is allowed to warm to room temperature overnight. HCl aq. 2M (40 ml) is carefully added dropwise under 0°C. The biphasic system is subjected to stirring under t. for 5 min. NaOH aq. 2M (40 ml) is added dropwise under 0°C. The resulting mixture is diluted with EtOAc (100 mL). The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x 50 mL). The combined organic layers are washed with aq. sat. (1 x 100 mL), brine (1 x 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0428] 5-Bromo-1-metil-3-(trifluorometil) - 1H-indol. A uma solução resfriada por gelo de (rac.) -5- bromo-1-metil-3-(trifluorometil) indolin-3-ol (3,32 g, 11,2 mmol) em piridina (40 mL) é adicionado gota a gota SOCl2 (1,22 mL, 16,8 mmol, 1,5 eq.). Deixa-se que a solução seja aquecida para a rt durante a noite. HCl aq. 2M (40 mL) é adicionado cuidadosamente sob 0°C. O sistema bifásico é submetido a agitação sob a rt durante 5 min. A mistura resultante é diluída com EtOAc (100 mL). As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aq. sat. (1 x 100 mL), solução salina (1 x 100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, coluna 80 g, fluxo de 60 mL/min., EtOAc / heptano 0:100 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,96 min. (condições 3).[0428] 5-Bromo-1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole. To an ice-cooled solution of (rac.)-5-bromo-1-methyl-3-(trifluoromethyl)indolin-3-ol (3.32 g, 11.2 mmol) in pyridine (40 mL) is added dropwise drop SOCl 2 (1.22 mL, 16.8 mmol, 1.5 eq.). The solution is allowed to warm to rt overnight. HCl aq. 2M (40 ml) is carefully added under 0°C. The biphasic system is subjected to stirring at rt for 5 min. The resulting mixture is diluted with EtOAc (100 mL). The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (2x 50 mL). The combined organic layers are washed with aq. sat. (1 x 100 mL), brine (1 x 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, 80 g column, 60 mL/min flow rate, 0:100 20:80 EtOAc/heptane) provides the title product. LC-MS: tR = 0.96 min. (conditions 3).

[0429] terc-Butil 2-(1-metil-3- (trifluorometil) -1H-indol-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1- metil-3-(trifluorometil) -1H-indol (850 mg, 3,06 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 6,0 mL, 3,0 mmol), Pd2(dba) 3 (140 mg, 0,153 mmol) e X-Phos (75,1 mg, 0,153 mmol) em THF (50 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 até 25:75) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,99 min. (condições 3).[0429] tert-Butyl 2-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indol-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indole (850 mg, 3.06 mmol), (2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba) 3 (140 mg, 0.153 mmol) and X-Phos (75.1 mg, 0.153 mmol) in THF (50 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 to 25:75) provides the title product. LC-MS: tR = 0.99 min. (conditions 3).

[0430] Ácido 2-(1-metil-3-(trifluorometil) - 1H-indol-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (1-metil-3-(trifluorometil) -1H-indol-5-il) (200 mg, 0,638 mmol) em HCl (4M em dioxano, 5 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,79 min. (condições 3).[0430] 2-(1-Methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indol-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from 2-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-indol-5-yl) tert-butyl acetate (200 mg, 0.638 mmol) in HCl (4M in dioxane , 5 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.79 min. (conditions 3).

[0431] terc-Butil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno (2,40 g, 8,79 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 35,2 mL, 17,6 mmol), Pd2(dba) 3 (402 mg, 0,44 mmol) e X-Phos (216 mg, 0,44 mmol) em THF (110 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 to 25:75) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,98 min. (condições 3).[0431] tert-Butyl 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene (2.40 g, 8.79 mmol), (2-(tert -butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 35.2 mL, 17.6 mmol), Pd2(dba) 3 (402 mg, 0.44 mmol) and X-Phos (216 mg, 0.44 mmol) in THF (110 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc / heptane 0:100 to 25:75) provides the title product. LC-MS: tR = 0.98 min. (conditions 3).

[0432] Ácido 2-(4-fluoro-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) (2,60 g, 8,43 mmol) em HCl (4M em dioxano, 15 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,76 min. (condições 3).[0432] 2-(4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) tert-butyl acetate (2.60 g, 8.43 mmol) in HCl ( 4M in dioxane, 15 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.76 min. (conditions 3).

[0433] terc-Butil 2-(4-(pentafluoro-6- sulfanil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de pentafluoro(4-iodofenil) - □6-sulfano (660 mg, 2,00 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,0 mL, 4,0 mmol), Pd2(dba) 3 (92 mg, 0,10 mmol) e X-Phos (49 mg, 0,10 mmol) em THF (30 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,89 min. (condições 3).[0433] tert-Butyl 2-(4-(pentafluoro-6-sulfanyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from pentafluoro(4-iodophenyl)-□6-sulfane (660 mg, 2.00 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II)chloride ) (0.5M in Et2O, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba) 3 (92 mg, 0.10 mmol) and X-Phos (49 mg, 0.10 mmol) in THF (30 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.89 min. (conditions 3).

[0434] Ácido 2-(4-(pentafluoro-6-sulfanil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(pentafluoro-^6- sulfanil) fenil) acetato (103 mg, 0,30 mmol) em HCOOH (3,0 mL). A reação é concluída depois de 30 min. sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,79 min. (condições 3).[0434] 2-(4-(pentafluoro-6-sulfanyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(pentafluoro-4-6-sulfanyl)phenyl) acetate (103 mg, 0.30 mmol) in HCOOH (3.0 mL). The reaction is completed after 30 min. under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.79 min. (conditions 3).

[0435] terc-Butil 2-(4-(2-cianopropan-2-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 2-(4-bromofenil) -2-metilpropano nitrila (462 mg, 2,00 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) - 2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,0 mL, 4,0 mmol), Pd2(dba) 3 (92 mg, 0,10 mmol) e X-Phos (49 mg, 0,10 mmol) em THF (30 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,94 min., MH+ = 260,25 (condições 3).[0435] tert-Butyl 2-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropane nitrile (462 mg, 2.00 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba) 3 (92 mg, 0.10 mmol) and X-Phos (49 mg, 0.10 mmol) in THF ( 30 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.94 min., MH+ = 260.25 (conditions 3).

[0436] Ácido 2-(4-(2-cianopropan-2-il) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(4-(2-cianopropan-2-il) fenil) (77,8 mg, 0,30 mmol) em TFA (0,34 mL) e CH2Cl2 (0,35 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A remoção dos solventes sob pressão reduzida proporciona o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,70 min. (condições 3).[0436] 2-(4-(2-Cyanopropan-2-yl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl) tert-butyl acetate (77.8 mg, 0.30 mmol) in TFA (0.34 mL ) and CH2Cl2 (0.35 mL). The reaction is completed overnight under rt. Removal of the solvents under reduced pressure affords the crude title product. LC-MS: tR = 0.70 min. (conditions 3).

[0437] Metil 2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acetato. A uma solução resfriada por gelo de metil 4-hidroxi-3-metilfenil acetato (0,33 mL, 2 mmol) e Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) em DMF (5,3 mL), é adicionado gota a gota 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano sulfonato (0,46 mL, 3,0 mmol). A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 3 dias ao mesmo tempo em que se mantém aquecida para a rt. A mistura é dividida entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL). As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 10 mL) e com solução salina (1x 10 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,90 min. (condições 3).[0437] Methyl 2-(3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. To an ice-cooled solution of methyl 4-hydroxy-3-methylphenyl acetate (0.33 mL, 2 mmol) and Cs2CO3 (1.30 g, 4.00 mmol) in DMF (5.3 mL) is added dropwise the drop 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethane sulfonate (0.46 mL, 3.0 mmol). The mixture is stirred at rt for 3 days while being kept warm to rt. The mixture is partitioned between water (10 mL) and EtOAc (10 mL). Layers are separated. The aqueous layer is extracted with EtOAc (2 x 5 mL). The combined organic layers are washed with water (2 x 10 mL) and brine (1 x 10 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.90 min. (conditions 3).

[0438] Ácido 2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. A uma solução de acetato de metil 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) (710 mg, 2,59 mmol) em THF (8,2 mL) e MeOH (2 mL), é adicionado NaOH 1M aquoso (2,8 mL). A solução é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água e lavado com EtOAc (1 x). A fase aquosa é acidulada com HCl 1M aquoso. A mistura é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,80 min. (condições 3).[0438] 2-(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. To a solution of 2-(3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) methyl acetate (710 mg, 2.59 mmol) in THF (8.2 mL) and MeOH (2 mL) , aqueous 1M NaOH (2.8 mL) is added. The solution is stirred at rt for 1 h. Solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with water and washed with EtOAc (1x). The aqueous phase is acidified with aqueous 1M HCl. The mixture is extracted with CH2Cl2 (3x). The combined organic layers are dried over MgSO4, filtered and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.80 min. (conditions 3).

[0439] 5-Bromo-3-fluoro-2-(pirrolidin-1-il) piridina. A uma solução de 5-bromo-2,3-difluoropiridina (680 mg, 3,51 mmol) em DMSO (20 mL), são adicionados pirrolidina (0,307 mL, 3,68 mmol) e então DBU (1,10 mL, 7,36 mmol) . A mistura é aquecida para 80°C e submetida a agitação sob esta temperatura durante um dia. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt. A mistura é diluída com NaHCO3 aq. sat. (200 mL) e EtOAc (200 mL). As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc (1x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aq. sat. (2 x 200 mL), e solução salina (1 x 100 mL), são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,85 min., MH+ = 245,09 (condições 3).[0439] 5-Bromo-3-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine. To a solution of 5-bromo-2,3-difluoropyridine (680 mg, 3.51 mmol) in DMSO (20 mL), pyrrolidine (0.307 mL, 3.68 mmol) and then DBU (1.10 mL, 7.36 mmol). The mixture is heated to 80°C and stirred at this temperature for one day. The mixture is allowed to cool to rt. The mixture is diluted with aq. sat. (200 mL) and EtOAc (200 mL). The layers are separated, and the aqueous layer is extracted with EtOAc (1x 100 mL). The combined organic layers are washed with aq. sat. HCl (2 x 200 mL), and brine (1 x 100 mL), are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.85 min., MH+ = 245.09 (conditions 3).

[0440] terc-Butil 2-(5-fluoro-6-(pirrolidin- 1-il) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3-fluoro-2- (pirrolidin-1-il) piridina (504 mg, 2,06 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,22 mL, 4,11 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0,10 mmol) e X-Phos (50 mg, 0,10 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,66 min., MH+ = 281,22 (condições 3).[0440] tert-Butyl 2-(5-fluoro-6-(pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-3-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (504 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.22 mL, 4.11 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0.10 mmol) and X-Phos (50 mg, 0. 10 mmol) in THF (20 mL). The reaction is complete after 1 h under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.66 min., MH+ = 281.22 (conditions 3).

[0441] Ácido 2-(5-Fluoro-6-(pirrolidin-1-il) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(5-fluoro-6- (pirrolidin-1-il) piridin-3-il) acetato (200 mg, 0,713 mmol) em HCl (4M em dioxano, 10 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,44 min., MH+ = 225,16 (condições 3).[0441] 2-(5-Fluoro-6-(pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(5-fluoro-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl) acetate (200 mg, 0.713 mmol) in HCl (4M in dioxane , 10 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.44 min., MH+ = 225.16 (conditions 3).

[0442] 4-Bromometil-2,6-difluorobenzonitrila. 2,6-Difluoro-4-(hidroximetil) benzonitrila (WO 2003101423, 2,97 g, 17,6 mmol) é dissolvido em THF (80 mL). PPh3 (5,07 g, 19,3 mmol) é adicionado e a mistura é resfriada para 0°C. CBr4 (7,28 g, 22,0 mmol) é adicionado por partes. A mistura é submetida a agitação durante 20 h ao mesmo tempo em que é aquecida para a rt. A mistura é filtrada, e o filtrado é dividido entre EtOAc e NH4Cl saturado aquoso. A camada orgânica é submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Büchi, 50 g slilcagel, fluxo de 26 mL/min., EtOAc / heptano 1:99 3:97 8:92 15:85) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,85 min. (condições 3).[0442] 4-Bromomethyl-2,6-difluorobenzonitrile. 2,6-Difluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile (WO 2003101423, 2.97 g, 17.6 mmol) is dissolved in THF (80 mL). PPh3 (5.07 g, 19.3 mmol) is added and the mixture is cooled to 0°C. CBr4 (7.28 g, 22.0 mmol) is added portionwise. The mixture is stirred for 20 h while warming to rt. The mixture is filtered, and the filtrate is partitioned between EtOAc and saturated aqueous NH 4 Cl. The organic layer is dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Büchi, 50 g sylcagel, flow rate 26 mL/min., EtOAc / heptane 1:99 3:97 8:92 15:85) affords the title product. LC-MS: tR = 0.85 min. (conditions 3).

[0443] 2,6-Difluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1- il) metil) benzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (2,13 g, 15,4 mmol), 4-bromometil-2,6-difluorobenzonitrila (716 mg, 3,09 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (349 mg, 3,09 mmol), e Bu4NBr (114 mg, 0,309 mmol) em acetona (7 mL). A reação é concluída depois de 1 h. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Büchi, EtOAc / heptano 1:99 ^ 10:90 ^ 20:80 ^ 50:50 ^ 80:20, 24 g sílica gel, fluxo de 35 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,81 min., MH+ = 242,22 (condições 3).[0443] 2,6-Difluoro-4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile. Prepared according to general procedure 4 from K2CO3 (2.13 g, 15.4 mmol), 4-bromomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (716 mg, 3.09 mmol), 5-nitro-1H-pyrazole (349 mg, 3.09 mmol), and Bu4NBr (114 mg, 0.309 mmol) in acetone (7 mL). The reaction is complete after 1 h. Purification of the crude product by automated FC (Büchi, EtOAc / heptane 1:99 ^ 10:90 ^ 20:80 ^ 50:50 ^ 80:20, 24 g silica gel, flow rate 35 mL/min.) provides title product. LC-MS: tR = 0.81 min., MH+ = 242.22 (conditions 3).

[0444] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 2,6-difluorobenzonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Fe (pó, 358 mg, 6,42 mmol), 2,6-difluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) benzonitrila (565 mg, 2,14 mmol) e NH4Cl (572 mg, 10,7 mmol) em uma 2:1-mistura de EtOH e água (21 mL). A reação é concluída depois de 45 min. sob 85°C. Isto proporciona o composto do título bruto. LC-MS: tR = 0,60 min., MH+ = 276,16 (condições 3).[0444] 4-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-2,6-difluorobenzonitrile. Prepared according to general procedure 5 from Fe (powder, 358 mg, 6.42 mmol), 2,6-difluoro-4-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)benzonitrile ( 565 mg, 2.14 mmol) and NH4Cl (572 mg, 10.7 mmol) in a 2:1-mixture of EtOH and water (21 mL). The reaction is completed after 45 min. under 85°C. This provides the crude title compound. LC-MS: tR = 0.60 min., MH+ = 276.16 (conditions 3).

[0445] terc-Butil 2-(4-(1-cianociclopropil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-(4-bromofenil) ciclopropano-1- carbonitrila (227 mg, 1,00 mmol), (2-(terc-butoxi) cloreto de -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 4,00 mL, 2,00 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) e X-Phos (25 mg, 0,05 mmol) em THF (15 mL). A reação é concluída depois de 2 dias sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,92 min., MH+ = 258,14 (condições 3).[0445] tert-Butyl 2-(4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-(4-bromophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile (227 mg, 1.00 mmol), zinc (2-(tert-butoxy)chloride-2-oxoethyl) ( II) (0.5M in Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol) and X-Phos (25 mg, 0.05 mmol) in THF ( 15 mL). The reaction is complete after 2 days under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.92 min., MH+ = 258.14 (conditions 3).

[0446] Ácido 2-(4-(1-Cianociclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(1-cianociclopropil) fenil) acetato (77,4 mg, 0,030 mmol) em TFA (0,34 mL) e CH2Cl2 (0,35 mL) . A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,68 min. (condições 3).[0446] 2-(4-(1-Cyanocyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl) acetate (77.4 mg, 0.030 mmol) in TFA (0.34 mL) and CH2Cl2 (0.35 mL). mL). The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.68 min. (conditions 3).

[0447] terc-Butil 2-(4-(1-((terc-butil dimetilsilil) oxi) ciclopropil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de (1-(4- bromofenil) ciclopropoxi) (terc-butil) dimetilsilano ( Isabel, E.; Bateman, K. P.; Chauret, N.; Cromlish, W.; Desmarais, S.; Duong, Le T.; Falgueyret, J.-P.; Gauthier, J. Y.; Lamontagne, S.; Lau, C. K.; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 887, 200 mg, 0,601 mmol), (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) chloride (0,5M em Et2O, 2,40 mL, 1,20 mmol), Pd2(dba) 3 (28 mg, 0,030 mmol) e X-Phos (15 mg, 0,030 mmol) em THF (15 mL). A reação é concluída depois de 2 dias sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,13 min., (condições 3).[0447] tert-Butyl 2-(4-(1-((tert-butyl dimethylsilyl)oxy)cyclopropyl)phenyl)acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from (1-(4-bromophenyl)cyclopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (Isabel, E.; Bateman, K.P.; Chauret, N.; Cromlish, W.; Desmarais, S. .; Duong, Le T.; Falgueyret, J.-P.; Gauthier, J.Y.; Lamontagne, S.; Lau, C.K.; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 887, 200 mg , 0.601 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0.5M in Et2O, 2.40 mL, 1.20 mmol), Pd2(dba) 3 (28 mg, 0.030 mmol) and X-Phos (15 mg, 0.030 mmol) in THF (15 mL). The reaction is complete after 2 days under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 1.13 min., (conditions 3).

[0448] terc-Butil 2-(4-(1-hidroxiciclopropil) fenil) acetato. A uma solução resfriada por gelo de terc- butil 2-(4-(1-((terc-butildimetilsilil) oxi) ciclopropil) fenil) acetato (200 mg, 0,534 mmol) em THF (12 mL) é adicionado fluoreto de tetrabutil amônio (1,0 M em THF, 1,7 mL, 1,7 mmol). A solução resultante é submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. A solução é diluída com EtOAc (10 mL), e NH4Cl saturado aquoso (25 mL) é adicionado. A mistura é extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Flash Master, 25 g sílica gel, fluxo de 30 mL/min., EtOAc/heptano 0:100 20:80) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,83 min., (condições 3).[0448] tert-Butyl 2-(4-(1-hydroxycyclopropyl)phenyl) acetate. To an ice-cooled solution of tert-butyl 2-(4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclopropyl)phenyl) acetate (200 mg, 0.534 mmol) in THF (12 mL) is added tetrabutyl ammonium fluoride (1.0M in THF, 1.7 mL, 1.7 mmol). The resulting solution is stirred at 0°C for 30 min. The solution is diluted with EtOAc (10 mL), and saturated aqueous NH 4 Cl (25 mL) is added. The mixture is extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Flash Master, 25 g silica gel, 30 mL/min flow rate, 0:100 20:80 EtOAc/heptane) provides the title product. LC-MS: tR = 0.83 min., (conditions 3).

[0449] Ácido 2-(4-(1-Hidroxiciclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(1-hidroxiciclopropil) fenil) acetato (75 mg, 0,030 mmol) em TFA (0,34 mL) e CH2Cl2 (0,35 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,55 min. (condições 3).[0449] 2-(4-(1-Hydroxycyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(1-hydroxycyclopropyl)phenyl) acetate (75 mg, 0.030 mmol) in TFA (0.34 mL) and CH2Cl2 (0.35 mL) . The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.55 min. (conditions 3).

[0450] (6-Ciano-5-metilpiridin-2-il) metil acetato. A Ac2O (8,08 mL, 84,7 mmol) sob 120°C é adicionado 1-óxido de 2-ciano-3,6-dimetilpiridina (WO 2006066968, 2,27 g, 14,9 mmol). A solução resultante é submetida a agitação sob 120°C durante 5 min., e é aquecida para refluxo durante 1 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é vazada em gelo (63 g). A mistura é então neutralizada com NaHCO3, Et2O (70 mL) é adicionado, e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com Et2O (2 x 35 mL), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada por meio de (Flash Master, coluna 100 g, fluxo de 45 mL/min., EtOAc/heptano 0:100 40:60) proporciona o produto do título. . LC-MS: tR = 0,69 min., MH+ = 191,95 (condições 3).[0450] (6-Cyano-5-methylpyridin-2-yl)methyl acetate. To Ac2O (8.08 ml, 84.7 mmol) under 120°C is added 2-cyano-3,6-dimethylpyridine 1-oxide (WO 2006066968, 2.27 g, 14.9 mmol). The resulting solution is subjected to stirring under 120°C for 5 min., and is heated to reflux for 1 h. The mixture is allowed to cool to rt, and poured onto ice (63 g). The mixture is then neutralized with NaHCO3, Et2O (70 mL) is added, and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with Et2O (2 x 35 mL), and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue via automated FC via (Flash Master, 100 g column, 45 mL/min flow rate, 0:100 40:60 EtOAc/heptane) provides the title product. . LC-MS: tR = 0.69 min., MH+ = 191.95 (conditions 3).

[0451] 6-(Hidroximetil) -3-metilpicolino nitrila. K2CO3 (41,7 mg, 0,302 mmol) é adicionado a uma solução de (6-ciano-5-metilpiridin-2-il) metil acetato (1,79 g, 9,37 mmol) em MeOH (12,6 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob a rt durante a noite. Água (25 mL) é adicionada, e a mistura é neutralizada com AcOH aq. a 5%. CH2Cl2 é adicionado, e as fases são separadas. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (2 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o composto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,51 min., MH+ = 149,18 (condições 3).[0451] 6-(Hydroxymethyl)-3-methylpicolino nitrile. K2CO3 (41.7 mg, 0.302 mmol) is added to a solution of (6-cyano-5-methylpyridin-2-yl)methyl acetate (1.79 g, 9.37 mmol) in MeOH (12.6 mL) . The resulting mixture is stirred at rt overnight. Water (25 mL) is added, and the mixture is neutralized with aq. to 5%. CH2Cl2 is added, and the phases are separated. The aqueous layer is extracted with CH2Cl2 (2x). The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title compound. LC-MS: tR = 0.51 min., MH+ = 149.18 (conditions 3).

[0452] 6-(Clorometil) -3-metilpicolino nitrila. Uma solução de 6-(hidroximetil) -3- metilpicolinonitrila (1,49 g, 9,35 mmol) e SOCl2 (1,61 mL, 9,35 mmol) em CH2Cl2 (35,2 mL) é submetida a agitação sob a rt durante 6 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. Tolueno (20 mL) é adicionado, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,74 min., MH+ = 167,09 (condições 3).[0452] 6-(Chloromethyl)-3-methylpicolino nitrile. A solution of 6-(hydroxymethyl)-3-methylpicolinonitrile (1.49 g, 9.35 mmol) and SOCl2 (1.61 mL, 9.35 mmol) in CH2Cl2 (35.2 mL) is stirred under rt for 6 h. Solvents are removed under reduced pressure. Toluene (20 mL) is added, and the solvents are removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.74 min., MH+ = 167.09 (conditions 3).

[0453] 3-Metil-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) picolinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 a partir de K2CO3 (1,26 g, 9,13 mmol), 6-(clorometil) -3-metilpicolinonitrila (1,64 g, 9,19 mmol), 5-nitro-1H-pirazol (859 mg, 7,60 mmol) em DMF (6 mL). A reação é concluída durante a noite. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 40:60, 40 g sílica gel, fluxo de 40 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,75 min., MH+ = 244,18 (condições 3).[0453] 3-Methyl-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)picolinonitrile. Prepared according to general procedure 4 from K2CO3 (1.26 g, 9.13 mmol), 6-(chloromethyl)-3-methylpicolinonitrile (1.64 g, 9.19 mmol), 5-nitro-1H -pyrazole (859 mg, 7.60 mmol) in DMF (6 mL). The reaction is completed overnight. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 40:60, 40 g silica gel, flow rate 40 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 244.18 (conditions 3).

[0454] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 3-metilpicolinonitrila. Preparado de acordo com o procedimento geral 5 a partir de Fe (pó, 1,03 g, 18,3 mmol), 3-metil-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) picolinonitrila (1,90 g, 6,09 mmol) e NH4Cl (1,23 g, 30,4 mmol) em uma mistura 2:1- de EtOH e água (43 mL). A reação é concluída durante a noite sob 100°C. Isto proporciona o composto do título bruto.[0454] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-3-methylpicolinonitrile. Prepared according to general procedure 5 from Fe (powder, 1.03 g, 18.3 mmol), 3-methyl-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)picolinonitrile ( 1.90 g, 6.09 mmol) and NH4Cl (1.23 g, 30.4 mmol) in a 2:1- mixture of EtOH and water (43 mL). The reaction is completed overnight under 100°C. This provides the crude title compound.

[0455] terc-Butil 2-(4-(1-metilciclopropil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(1-metilciclopropil) benzeno (500 mg, 2,37 mmol), (2-(terc-butoxi) cloreto de -2- oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 9,50 mL, 4,75 mmol), Pd2(dba) 3 (108 mg, 0,118 mmol) e X-Phos (58 mg, 0,12 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,01 (condições 3).[0455] tert-Butyl 2-(4-(1-methylcyclopropyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-bromo-4-(1-methylcyclopropyl)benzene (500 mg, 2.37 mmol), zinc (2-(tert-butoxy)chloride-2-oxoethyl) ( II) (0.5M in Et2O, 9.50 mL, 4.75 mmol), Pd2(dba) 3 (108 mg, 0.118 mmol) and X-Phos (58 mg, 0.12 mmol) in THF (20 mL ). The reaction is completed after 2 h under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 1.01 (conditions 3).

[0456] Ácido 2-(4-(1-Metilciclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(1-metilciclopropil) fenil) acetato (500 mg, 2,03 mmol) em HCOOH (17 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,79 min. (condições 3).[0456] 2-(4-(1-Methylcyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(1-methylcyclopropyl)phenyl) acetate (500 mg, 2.03 mmol) in HCOOH (17 mL). The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.79 min. (conditions 3).

[0457] terc-Butil 2-(4-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il) benzeno (WO 2013011033, 575 mg, 2,11 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,40 mL, 4,20 mmol), Pd2(dba) 3 (97 mg, 0,105 mmol) e X-Phos (52 mg, 0,105 mmol) em THF (32 mL). A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 (condições 3).[0457] tert-Butyl 2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzene (WO 2013011033, 575 mg, 2.11 mmol), sodium chloride (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.40 mL, 4.20 mmol), Pd2(dba) 3 (97 mg, 0.105 mmol) and X- Phos (52 mg, 0.105 mmol) in THF (32 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 1.02 (conditions 3).

[0458] Ácido 2-(4-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(4-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il) fenil) acetato (63 mg, 0,20 mmol) em TFA (0,23 mL) e CH2Cl2 (0,23 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,82 min. (condições 3).[0458] 2-(4-(1,1,1-Trifluoro-2-methylpropan-2-yl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)phenyl) acetate (63 mg, 0.20 mmol) in TFA (0.23 mL) and CH2Cl2 (0.23 mL). The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.82 min. (conditions 3).

[0459] terc-Butil 2-(2,2-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-5-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2,2-dimetil-2,3- diidrobenzofurano (468 mg, 2,06 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,24 mL, 4,12 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0,103 mmol) e X-Phos (51 mg, 0,103 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,96, MH+ = 263,28 (condições 3).[0459] tert-Butyl 2-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (468 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0.103 mmol) and X-Phos (51 mg, 0.103 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.96, MH+ = 263.28 (conditions 3).

[0460] Ácido 2-(2,2-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il) (300 mg, 1,14 mmol) em HCl (4M em dioxano, 5,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,71 min., MH+ = 207,20 (condições 3).[0460] 2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) acetate (300 mg, 1.14 mmol) in HCl (4M in dioxane , 5.0 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.71 min., MH+ = 207.20 (conditions 3).

[0461] Acetato de terc-butil 2-(3,3-dimetil- 2,3-diidrobenzofuran-5-il). Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3,3-dimetil-2,3- diidrobenzofuran (468 mg, 2,06 mmol), cloreto de (2-(terc- butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,24 mL, 4,12 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0,103 mmol) e X-Phos (51 mg, 0,103 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída durante a noite sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,96 (condições 3).[0461] 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) tert-butyl acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (468 mg, 2.06 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl chloride ) zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba) 3 (94 mg, 0.103 mmol) and X-Phos (51 mg, 0.103 mmol) in THF (20 mL). The reaction is completed overnight under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.96 (conditions 3).

[0462] Ácido 2-(3,3-Dimetil-2,3- diidrobenzofuran-5-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il) (300 mg, 1,14 mmol) em HCl (4M em dioxano, 5,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 207,20 (condições 3).[0462] 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) acetate (300 mg, 1.14 mmol) in HCl (4M in dioxane , 5.0 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 207.20 (conditions 3).

[0463] Acetato de terc-Butil 2-(2,2-dimetil- 2,3-diidrobenzofuran-6-il). Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 6-bromo-2,2-dimetil-2,3- diidrobenzofurano (Wang, X.; Lu, Y.; Dai, H.-X.; Yu, J.-Q., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12203, 480 mg, 2,11 mmol), (2-(terc-butoxi) cloreto de -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 8,46 mL, 4,23 mmol), Pd2(dba) 3 (97 mg, 0,106 mmol) e X-Phos (52 mg, 0,106 mmol) em THF (30 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,96 (condições 3).[0463] Tert-Butyl 2-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 6-bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Wang, X.; Lu, Y.; Dai, H.-X.; Yu, J.- Q., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12203, 480 mg, 2.11 mmol), (2-oxoethyl)-2-(tert-butoxy)chloride)zinc(II) (0.5M in Et2O, 8.46 mL, 4.23 mmol), Pd2(dba) 3 (97 mg, 0.106 mmol) and X-Phos (52 mg, 0.106 mmol) in THF (30 mL). The reaction is completed after 2 h under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.96 (conditions 3).

[0464] Ácido 2-(2,2-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-6-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(2,2-dimetil- 2,3-diidrobenzofuran-6-il) acetato (300 mg, 1,14 mmol) em HCl (4M em dioxano, 5,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. Purificação por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,72 min., MH+ = 207,19 (condições 3).[0464] 2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) acetate (300 mg, 1.14 mmol) in HCl (4M in dioxane, 5.0 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification via HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.72 min., MH+ = 207.19 (conditions 3).

[0465] 4-Bromo-1-metil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno. A uma solução resfriada por gelo de 5-bromo-2-metilfenol (1,87 g, 10 mmol) e Cs2CO3 (4,23 g, 13 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado gota a gota sulfonato de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano (1,67 mL, 11 mmol). A mistura é submetida a agitação durante a noite ao mesmo tempo em que se aquece para a rt. A mistura é dividida entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL). As camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3 x 100 mL) e solução salina (1x 100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,96 min. (condições 3).[0465] 4-Bromo-1-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene. To an ice-cooled solution of 5-bromo-2-methylphenol (1.87 g, 10 mmol) and Cs2CO3 (4.23 g, 13 mmol) in DMF (20 mL) is added dropwise 2.2 ,2-Trifluoroethyl trifluoromethane (1.67 mL, 11 mmol). The mixture is stirred overnight while warming to rt. The mixture is partitioned between water (100 mL) and EtOAc (100 mL). Layers are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic layers are washed with water (3 x 100 mL) and brine (1x 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.96 min. (conditions 3).

[0466] Acetato de terc-butil 2-(4-metil-3- (2,2,2-trifluoroetoxi) fenil). Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 4-bromo-1-metil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno (800 mg, 2,97 mmol), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 12,0 mL, 6,00 mmol), Pd2(dba) 3 (136 mg, 0,150 mmol) e X-Phos (73 mg, 0,150 mmol) em THF (20 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob 50°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,00 (condições 3).[0466] Tert-butyl 2-(4-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 4-bromo-1-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene (800 mg, 2.97 mmol), (2-(tert-butoxy )-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 12.0 mL, 6.00 mmol), Pd2(dba) 3 (136 mg, 0.150 mmol) and X-Phos (73 mg, 0.150 mmol ) in THF (20 mL). The reaction is completed after 2 h under 50°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 1.00 (conditions 3).

[0467] Ácido 2-(4-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) (300 mg, 0,986 mmol) em HCl (4M em dioxano, 5,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. LC-MS: tR = 0,81 min. (condições 3).[0467] 2-(4-Methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(4-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) tert-butyl acetate (300 mg, 0.986 mmol) in HCl (4M in dioxane, 5.0 mL). The reaction is completed overnight under rt. LC-MS: tR = 0.81 min. (conditions 3).

[0468] Acetato de etil 2-(3-fluoro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil). A uma solução resfriada por gelo de acetato de etil 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil) (Cho, Y.; Kim, M. S.; Kim, Ho S.; Ann, J.; Lee, J.; Pearce, L. V.; Pavlyukovets, V. A.; Morgan, M. A.; Blumberg, P. M.; Lee, J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5227, 2,87 g, 14,5 mmol) e Cs2CO3 (6,13 g, 18,8 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado gota a gota sulfonato de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano (2,42 mL, 15,9 mmol). A mistura é submetida a agitação durante a noite ao mesmo tempo em que se aquece para a rt. A mistura é dividida entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL). As camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3 x 100 mL) e solução salina (1x 100 mL), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,91 min. (condições 3).[0468] Ethyl 2-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. An ice-cooled solution of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethyl acetate (Cho, Y.; Kim, M.S.; Kim, Ho S.; Ann, J.; Lee, J.; Pearce, L.V. ; Pavlyukovets, V.A.; Morgan, M.A.; Blumberg, P.M.; Lee, J., Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 22, 5227, 2.87g, 14.5mmol) and Cs2CO3 (6.13g , 18.8 mmol) in DMF (20 mL) is added dropwise 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethane sulfonate (2.42 mL, 15.9 mmol). The mixture is stirred overnight while warming to rt. The mixture is partitioned between water (100 mL) and EtOAc (100 mL). Layers are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc (2 x 50 mL). The combined organic layers are washed with water (3x100ml) and brine (1x100ml), dried over MgSO4, filtered, solvents removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.91 min. (conditions 3).

[0469] Ácido 2-(3-fluoro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. A uma solução de etil 2- (3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) acetato (2,00 g, 7,14 mmol) em THF (50 mL) e MeOH (10 mL) é adicionado NaOH 1M aquoso (10 mL). A solução é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluída com água e lavado com EtOAc (1x). A fase aquosa é acidulada com HCl aq. 2M. A mistura é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,77 min. (condições 3).[0469] 2-(3-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. A solution of ethyl 2-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate (2.00 g, 7.14 mmol) in THF (50 mL) and MeOH (10 mL) is Aqueous 1M NaOH (10 mL) is added. The solution is stirred at rt for 1 h. Solvents are removed under reduced pressure. The residue is diluted with water and washed with EtOAc (1x). The aqueous phase is acidified with aq. 2 M. The mixture is extracted with CH2Cl2 (3x). The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.77 min. (conditions 3).

[0470] Acetato de rac-terc-Butil 2-(4- ((1R*,2R*) -2-(trifluorometil) ciclopropil) fenil). Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de rac-1-bromo-4-((1R*,2R*) -2-(trifluorometil) ciclopropil) benzeno (0,156 mL, 0,896 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 3,20 mL, 1,60 mmol), e bis(tri-terc-butilfosfina) paládio (0) (45,8 mg, 0,0896 mmol) em dioxano (7,7 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,01 (condições 3).[0470] Rac-tert-Butyl acetate 2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl). Prepared according to general procedure 6 from rac-1-bromo-4-((1R*,2R*)-2-(trifluoromethyl)cyclopropyl) benzene (0.156 mL, 0.896 mmol), (2-( tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 3.20 mL, 1.60 mmol), and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (45.8 mg, 0.0896 mmol) in dioxane (7.7 mL). The reaction is completed overnight under rt. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 1.01 (conditions 3).

[0471] Ácido rac-2-(4-((1R*,2R*) -2- (trifluorometil) ciclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de rac-terc- butil 2-(4-((1R*,2R*) -2-(trifluorometil) ciclopropil) fenil) acetato (61 mg, 0,20 mmol) em TFA (0,23 mL) e CH2Cl2 (0,23 mL) A reação é concluída depois de 3 h sob 0°C. LC- MS: tR = 0,82 min. (condições 3).[0471] Rac-2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from rac-tert-butyl 2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluoromethyl)cyclopropyl)phenyl) acetate (61 mg, 0.20 mmol) in TFA (0.23 mL) and CH2Cl2 (0.23 mL) The reaction is completed after 3 h at 0°C. LC-MS: tR = 0.82 min. (conditions 3).

[0472] Procedimento geral 10 para a preparação de derivados de ácido aril acético. Uma solução de bromoaril / bromo heteroaril (1 eq.), cloreto de (2- (terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,2 eq.) ), Pd2(dba) 3 (0,05 eq.) e Q-Phos ou X-Phos (0,1 eq.) em dioxano (0,5M) é submetida a agitação entre a rt e 90°C até os materiais de partida serem consumidos (0,33 - 18 h). Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação cromatográfica proporciona o acetato de terc-butil aril.[0472] General procedure 10 for the preparation of aryl acetic acid derivatives. A solution of bromoaryl/heteroaryl bromine (1 eq.), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0.5M in Et2O, 1.2 eq.), Pd2(dba ) 3 (0.05 eq.) and Q-Phos or X-Phos (0.1 eq.) in dioxane (0.5M) is stirred between rt and 90°C until the starting materials are consumed ( 0.33 - 18 h). The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Chromatographic purification provides the tert-butyl aryl acetate.

[0473] Uma solução do acetato de terc-butil aril em um ácido (HCl/dioxano, ou HCOOH) com opcionalmente CH2CI2 é preparado sob 0°C. Esta mistura é submetida a agitação sob 0°C, sendo opcionalmente aquecida para a rt, até ser consumido o material de partida. Os solventes são removidos sob pressão reduzida para proporcionar o derivado de ácido aril acético bruto desejado.[0473] A solution of tert-butyl aryl acetate in an acid (HCl/dioxane, or HCOOH) with optionally CH2Cl2 is prepared under 0°C. This mixture is stirred at 0°C, optionally heated to rt, until the starting material is consumed. Solvents are removed under reduced pressure to provide the desired crude aryl acetic acid derivative.

[0474] Seguindo-se o procedimento geral 10, preparam-se os seguintes exemplos: [0474] Following general procedure 10, prepare the following examples:

[0475] terc-Butil 2-(4-(1-metoxiciclopropil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-bromo-4-(1-metoxiciclopropil) benzeno (790 mg, 2,92 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2- oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 11,7 mL, 5,80 mmol), Pd2(dba) 3 (133 mg, 0,146 mmol), e X-Phos (72 mg, 0,15 mmol) em THF (44 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, acetona / heptano 0:100 85:15, 40 g sílica gel, fluxo de 40 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,94 min., MH+ = 263,25 (condições 3).[0475] tert-Butyl 2-(4-(1-methoxycyclopropyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 1-bromo-4-(1-methoxycyclopropyl) benzene (790 mg, 2.92 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc chloride ( II) (0.5M in Et2O, 11.7 mL, 5.80 mmol), Pd2(dba) 3 (133 mg, 0.146 mmol), and X-Phos (72 mg, 0.15 mmol) in THF (44 mL). The reaction is completed after 2.5 h under 45°C. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 0:100 85:15 acetone/heptane, 40 g silica gel, 40 mL/min flow rate) provides the title product. LC-MS: tR = 0.94 min., MH+ = 263.25 (conditions 3).

[0476] Ácido 2-(4-(1-metoxiciclopropil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2-(4-(1- metoxiciclopropil) fenil) (84 mg, 0,30 mmol) em TFA (0,34 mL) e CH2Cl2 (0,35 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. LC-MS: tR = 0,70 min. (condições 3).[0476] 2-(4-(1-methoxycyclopropyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(4-(1-methoxycyclopropyl)phenyl) tert-butyl acetate (84 mg, 0.30 mmol) in TFA (0.34 mL) and CH2Cl2 (0. 35 mL). The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. LC-MS: tR = 0.70 min. (conditions 3).

[0477] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0477] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0478] Exemplo 385: N-[1-(5-Ciano-6- difluorometil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida e Exemplo 386: N-[1-(5-ciano-4- difluorometil-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. A uma solução do Exemplo 71 (205 mg, 0,57 mmol) e difluorometano sulfinato de zinco (355 mg, 1,14 mmol) em DMSO (3,2 mL), é adicionado ácido trifluoroacético (0,0446 mL, 0,57 mmol) sob a rt. Luperox® TBH70X (terc-butil hidroperóxido; 70% peso sol. em água, 0,23 mL, 1,71 mmol) é adicionado lentamente com agitação vigorosa. A mistura é submetida a agitação sob a rt durante a noite. Difluorometano sulfinato de Zinco (355 mg, 1,14 mmol) e Luperox® TBH70X são adicionados novamente. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 noites. A mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 (5 mL) e NaHCO3 aq. sat. (5 mL). As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2 (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de HPLC de preparação (coluna: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, basic condições) proporciona o produto do títulos. LC-MS: tR = 0,90 min., MH+ = 410,18 e tR = 0,89 min., MH+ = 410,19 respectively (condições 3).[0478] Example 385: N-[1-(5-Cyano-6-difluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide and Example 386 : N-[1-(5-cyano-4-difluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a solution of Example 71 (205 mg, 0.57 mmol) and zinc difluoromethane sulfinate (355 mg, 1.14 mmol) in DMSO (3.2 mL), is added trifluoroacetic acid (0.0446 mL, 0. 57 mmol) under rt. Luperox® TBH70X (tert-butyl hydroperoxide; 70% wt. wt. in water, 0.23 mL, 1.71 mmol) is added slowly with vigorous stirring. The mixture is stirred at rt overnight. Zinc Difluoromethane Sulfinate (355 mg, 1.14 mmol) and Luperox® TBH70X are added again. The mixture was stirred at room temperature for 4 nights. The reaction mixture was partitioned between CH2Cl2 (5 mL) and aq. sat. (5 mL). The layers are separated, and the aqueous phase is extracted with CH2Cl2 (3 x 5 mL). The combined organic layers are dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by preparative HPLC (column: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 µm, UV/MS, basic conditions) provides the title product. LC-MS: tR = 0.90 min., MH+ = 410.18 and tR = 0.89 min., MH+ = 410.19 respectively (conditions 3).

[0479] 2-(14-Diazenilideno) -1-(3,3-dimetil- 2,3-diidrobenzo furan-6-il) etan-1-ona e (rac.) -2-(14- diazenilideno) -1-(3-metilcroman-7-il) etan-1-ona. A uma mistura de ácido 3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-6- carboxílico (710 mg, 3,69 mmol) em CH2CI2 (20 mL) sob -5°C, são adicionados cloreto de oxalil, (0,474 mL, 5,54 mmol) e 4 gotas de DMF. Deixa-se que a mistura seja aquecida para a rt durante 2 h. A mistura é concentrada in vacuo (preenchido com N2). O óleo resultante é dissolvido em THF (20 mL) e resfriado para -5°C. (Trimetilsilil) diazometano (2,0 M em hexanos, 4,15 mL, 8,31 mmol) é adicionado e deixa-se que a mistura seja aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. Os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, heptano EtOAc/heptano 1:3, column : 80 g, fluxo de : 60 mL/min.,) proporciona uma mistura dos dois produtos do título. LC-MS: tR = 0,80 min., MH+ = 217,20 para a mistura (condições 3).[0479] 2-(14-Diazenylidene)-1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) ethan-1-one and (rac.)-2-(14-diazenylidene)- 1-(3-methylchroman-7-yl)ethan-1-one. To a mixture of 3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carboxylic acid (710 mg, 3.69 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) at -5°C, is added oxalyl chloride, (0.474 mL , 5.54 mmol) and 4 drops of DMF. Allow the mixture to warm to rt for 2 h. The mixture is concentrated in vacuo (fill with N2). The resulting oil is dissolved in THF (20 mL) and cooled to -5°C. (Trimethylsilyl)diazomethane (2.0 M in hexanes, 4.15 mL, 8.31 mmol) is added and the mixture is allowed to warm to room temperature overnight. Solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, heptane EtOAc/heptane 1:3, column : 80 g, flow rate : 60 mL/min.) provides a mixture of the two title products. LC-MS: tR = 0.80 min., MH+ = 217.20 for mixture (conditions 3).

[0480] Acetato de Etil 2-(3,3-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-6-il) e acetato de (rac.) -etil 2-(3- metilcroman-7-il). A uma solução da mistura antreior (280 mg, 1,29 mmol) em EtOH (30 mL), uma solução de benzoato de prata (178 mg, 0,777 mmol) em Et3N ( 5,0 mL) é adicionada gota a gota. A solução de cor preta resultante é submetida a agitação sob a rt durante 19 h. A suspensão de cor preta é filtrada através de Celite. O chumaço é enxaguado com EtOAc. O filtrado é concentrado in vacuo. A purificação do produto bruto por meio de HPLC rendeu os dois produtos do título separados. LC-MS: tR = 0,90 min., MH+ = 235,22 e tR = 0,90 min., respectivamente (condições 3).[0480] Ethyl 2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) acetate and (rac.)-ethyl 2-(3-methylchroman-7-yl) acetate. To a solution of the above mixture (280 mg, 1.29 mmol) in EtOH (30 mL), a solution of silver benzoate (178 mg, 0.777 mmol) in Et3N (5.0 mL) is added dropwise. The resulting black solution is stirred at rt for 19 h. The black colored suspension is filtered through Celite. The pad is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. Purification of the crude product via HPLC yielded the two separate title products. LC-MS: tR = 0.90 min., MH+ = 235.22 and tR = 0.90 min., respectively (conditions 3).

[0481] Ácido (rac.) -2-(3-Metilchroman-7-il) acético acid. A uma solução de (rac.) -etil 2-(3- metilcroman-7-il) acetato (38 mg, 0,162 mmol) em DMF (1,00 mL) é adicionado NaOH aq. (1M, 0,5 mL). A solução resultante é submetida a agitação sob a rt durante 4 h. A solução é neutralizada com ácido fórmico (0,5 mL), filtrada e então purificada por meio de HPLC de preparação para proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,74 min. (condições 3).[0481] Acid (rac.) -2-(3-Methylchroman-7-yl)acetic acid. To a solution of (rac.)-ethyl 2-(3-methylchroman-7-yl) acetate (38 mg, 0.162 mmol) in DMF (1.00 mL) is added aq. (1M, 0.5ml). The resulting solution is stirred at rt for 4 h. The solution is neutralized with formic acid (0.5 mL), filtered and then purified by preparative HPLC to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.74 min. (conditions 3).

[0482] 5-Bromo-3-fluoro-2-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (1,87 g, 13,6 mmol), 5- bromo-2-(bromometil) -3-fluoropiridina (760 mg, 2,71 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (313 mg, 2,71 mmol) em acetona (25 mL). A reação é concluída depois de 2 h. O produto bruto não é purificado. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 302,98 (condições 3).[0482] 5-Bromo-3-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (1.87 g, 13.6 mmol), 5-bromo-2-(bromomethyl)-3-fluoropyridine (760 mg, 2.71 mmol), and 5-nitro- 1H-pyrazole (313 mg, 2.71 mmol) in acetone (25 mL). The reaction is complete after 2 h. The crude product is not purified. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 302.98 (conditions 3).

[0483] 5-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila. A uma solução de 5-bromo-3-fluoro- 2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina (1,02 g, 3,04 mmol) em N,N-dimetilacetamida (6,2 mL), são adicionados em sequência Zn(CN) 2 (196 mg, 1,67 mmol), Pd2(dba) 3 (60,7 mg, 0,066 mmol), 1,1'-bis-(difenilfosfino) -ferroceno (45,5 mg, 0,082 mmol) e poli(metil hidrossiloxano) (PMHS) (0,067 mL). A mistura resultante é submetida a agitação sob 150°C em um forno de microondas durante 40 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, filtrada sobre Celite, e o filtrado é concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 40:60, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,70 min., MH+ = 248,17 (condições 3).[0483] 5-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile. To a solution of 5-bromo-3-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (1.02 g, 3.04 mmol) in N,N-dimethylacetamide (6 .2 mL), Zn(CN) 2 (196 mg, 1.67 mmol), Pd2(dba) 3 (60.7 mg, 0.066 mmol), 1,1'-bis-(diphenylphosphine) - ferrocene (45.5 mg, 0.082 mmol) and poly(methyl hydrosiloxane) (PMHS) (0.067 mL). The resulting mixture is stirred at 150°C in a microwave oven for 40 min. The mixture is allowed to cool to rt, filtered over Celite, and the filtrate concentrated in vacuo. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 40:60, 24 g column, flow rate 35 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.70 min., MH+ = 248.17 (conditions 3).

[0484] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 5-fluoronicotino nitrila. A uma solução de 5-fluoro-6-((3- nitro-1H-pirazol-1-il) metil) nicotinonitrila (260 mg, 0,899 mmol) em EtOAc (9,22 mL) sob N2, é adicionado Pd (10 %, em peso, em carvão vegetal ativado, 52 mg, 0,489 mmol). O balão de vidro é evacuado cuidadosamente e preenchido com H2 (3x). A suspensão de cor preta foi submetida a agitação sob a rt sob uma atmosfera de H2 durante 30 h. A suspensão de cor preta é filtrada através de Celite, e a Celite é enxaguada com EtOAc. O filtrado é concentrada in vacuo. A uma solução do resíduo anterior em THF (9,22 mL) sob N2, é adicionado Pd (10 %, em peso, em carvão vegetal ativado, 52 mg, 0,49 mmol). O balão de vidro é cuidadosamente evacuado e preenchido com H2 (3x). A suspensão de cor preta é submetida a agitação sob a rt sob uma atmosfera de H2 durante a noite. Purificação do resíduo por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,40 min., MH+ = 218,16 (condições 3).[0484] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-5-fluoronicotine nitrile. To a solution of 5-fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)nicotinonitrile (260 mg, 0.899 mmol) in EtOAc (9.22 mL) under N2 is added Pd (10 % by weight on activated charcoal, 52 mg, 0.489 mmol). The glass flask is carefully evacuated and filled with H2 (3x). The black colored suspension was stirred at rt under an atmosphere of H2 for 30 h. The black colored suspension is filtered through Celite, and the Celite is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. To a solution of the above residue in THF (9.22 mL) under N2 is added Pd (10 wt.% in activated charcoal, 52 mg, 0.49 mmol). The glass flask is carefully evacuated and filled with H2 (3x). The black colored suspension is stirred at rt under an atmosphere of H2 overnight. Purification of the residue by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.40 min., MH+ = 218.16 (conditions 3).

[0485] terc-Butil 2-(4-(1-ciano-3,3- difluorociclobutil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-(4-bromofenil) - 3,3-difluorociclobutano-1-carbonitrila (WO2012027322, 92,7 mg, 0,337 mmol), (2-(terc-butoxi) cloreto de -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,4 mL, 0,70 mmol), Pd2(dba) 3 (15,4 mg, 0,017 mmol), e X-Phos (8,3 mg, 0,017 mmol) em THF (2,9 mL) . A reação é concluída durante a noite sob 45°C. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,95 min., MH+ = 308,13 (condições 3).[0485] tert-Butyl 2-(4-(1-cyano-3,3-difluorocyclobutyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-(4-bromophenyl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carbonitrile (WO2012027322, 92.7 mg, 0.337 mmol), (2-(tert-butoxy) chloride -2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.4 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba) 3 (15.4 mg, 0.017 mmol), and X-Phos (8.3 mg, 0.017 mmol) in THF (2.9 mL). The reaction is completed overnight under 45°C. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.95 min., MH+ = 308.13 (conditions 3).

[0486] Ácido 2-(4-(1-ciano-3,3- difluorociclobutil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc- Butil 2-(4-(1-ciano-3,3-difluorociclobutil) fenil) (42 mg, 0,13 mmol) em TFA (0,15 mL) e CH2Cl2 (0,15 mL). A reação é concluída depois de 3 h sob 0°C. LC-MS: tR = 0,74 min. (condições 3).[0486] 2-(4-(1-Cyano-3,3-difluorocyclobutyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-Butyl 2-(4-(1-cyano-3,3-difluorocyclobutyl)phenyl) acetate (42 mg, 0.13 mmol) in TFA (0.15 mL ) and CH2Cl2 (0.15 mL). The reaction is complete after 3 h at 0°C. LC-MS: tR = 0.74 min. (conditions 3).

[0487] 2-Bromo-3-fluoro-6-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (2,01 g, 14,6 mmol), 2- bromo-6-(bromometil) -3-fluoropiridina (799 mg, 2,91 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (336 mg, 2,91 mmol) em acetona (26 mL). A reação é concluída depois de 2 h. O produto bruto não é purificado. LC-MS: tR = 0,80 (condições 3).[0487] 2-Bromo-3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (2.01 g, 14.6 mmol), 2-bromo-6-(bromomethyl)-3-fluoropyridine (799 mg, 2.91 mmol), and 5-nitro- 1H-pyrazole (336 mg, 2.91 mmol) in acetone (26 mL). The reaction is complete after 2 h. The crude product is not purified. LC-MS: tR = 0.80 (conditions 3).

[0488] 3-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) picolino nitrila. A uma solução de 2-bromo-3- fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina (1,13 g, 3,51 mmol) em N,N-Dimetil acetamida (7,2 mL), são adicionados em sequência Zn(CN) 2 (226 mg, 1,93 mmol), Pd2(dba) 3 (70,1 mg, 0,0766 mmol), 1,1'-bis- (difenilfosfino) -ferroceno (52,6 mg, 0,0948 mmol), e poli(metil hidrossiloxano) (PMHS) (0,077 mL). A mistura é submetida a agitação sob 150°C em um microondas durante 40 min. A mistura é filtrada sobre Celite, e a Celite é enxaguada com EtOAc. O filtrado é concentrado in vacuo. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 30:70, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min.) proporciona o produto do título. LC- MS: tR = 0,74, MH+ = 248,20 (condições 3).[0488] 3-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl) picolino nitrile. To a solution of 2-bromo-3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (1.13 g, 3.51 mmol) in N,N-Dimethyl acetamide ( 7.2 mL), Zn(CN) 2 (226 mg, 1.93 mmol), Pd2(dba) 3 (70.1 mg, 0.0766 mmol), 1,1'-bis- ( diphenylphosphino)-ferrocene (52.6 mg, 0.0948 mmol), and poly(methyl hydrosiloxane) (PMHS) (0.077 mL). The mixture is stirred under 150°C in a microwave for 40 min. The mixture is filtered over Celite, and the Celite is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 30:70, 24 g column, flow rate 35 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.74, MH+ = 248.20 (conditions 3).

[0489] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 3-fluoropicolino nitrila. A uma solução de 3-fluoro-6-((3- nitro-1H-pirazol-1-il) metil) picolino nitrila (320 mg, 1,08 mmol) em EtOAc (11,1 mL) sob N2, é adicionado Pd (10 %, em peso, em carvão vegetal ativado, 64 mg, 0,56 mmol). O balão de vidro é cuidadosamente evacuado e preendhido com H2 (3x). A suspensão de cor preta foi submetida a agitação sob a rt sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A suspensão de cor preta é filtrada através de Celite, e a Celite é enxaguada com EtOAc. O filtrado é concentrado in vacuo. Purificação do resíduo por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,48 min., MH+ = 218,18 (condições 3).[0489] 6-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-3-fluoropicolino nitrile. To a solution of 3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)picolino nitrile (320 mg, 1.08 mmol) in EtOAc (11.1 mL) under N2 is added Pd (10 wt% on activated charcoal, 64 mg, 0.56 mmol). The glass flask is carefully evacuated and filled with H2 (3x). The black colored suspension was stirred at rt under an atmosphere of H2 overnight. The black colored suspension is filtered through Celite, and the Celite is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.48 min., MH+ = 218.18 (conditions 3).

[0490] terc-Butil 2-(3-ciano-4-isobutilfenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-2-isobutil benzonitrila (136 mg, 0,57 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,24 mL, 0,62 mmol), Pd2(dba) 3 (26,2 mg, 0,0286 mmol), e Q-Phos (41,1 mg, 0,0571 mmol) em dioxano (1,5 mL). A reação é concluída depois de 30 min. sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 60:40) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,00 min., MH+ = 273,97 (condições 4).[0490] tert-Butyl 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-2-isobutyl benzonitrile (136 mg, 0.57 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) chloride (0 .5M in Et2O, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba) 3 (26.2 mg, 0.0286 mmol), and Q-Phos (41.1 mg, 0.0571 mmol) in dioxane (1.5 mL). The reaction is completed after 30 min. under 85°C. Automated FC purification (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 60:40) provides the title product. LC-MS: tR = 1.00 min., MH+ = 273.97 (conditions 4).

[0491] Ácido 2-(3-Ciano-4-isobutilfenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetatp de terc-butil 2-(3-ciano-4-isobutilfenil) (33 mg, 0,12 mmol) em HCl (4M em dioxano, 7 mL) e CH2Cl2 (1,4 mL). A reação é concluída durante a noite sob a rt. LC-MS: tR = 0,73 min. (condições 3).[0491] 2-(3-Cyano-4-isobutylphenyl) acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from tert-butyl 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl) acetate (33 mg, 0.12 mmol) in HCl (4M in dioxane, 7 mL) and CH2Cl2 (1 .4 mL). The reaction is completed overnight under rt. LC-MS: tR = 0.73 min. (conditions 3).

[0492] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0492] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0493] Exemplo 394: N-[1-(5-Azetidin-1-il- piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropil-fenil) -acetamida. A uma mistura desgaseificada do Exemplo 94 (80 mg, 0,192 mmol), Pd2(dba) 3 (17,5 mg, 0,02 mmol), RuPhos (17,9 mg, 0,04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0,38 mmol), e crivo molecular (4A pó, 100 mg) em tolueno (2,00 mL) é adicionado azetidina (0,04 mL, 0,57 mmol). A reação é submetida a agitação em um frasco fechado sob 95°C durante 17 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,74 min., MH+ = 390,20 (condições 3).[0493] Example 394: N-[1-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide. To a degassed mixture of Example 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba) 3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), and molecular sieve (4A powder, 100 mg) in toluene (2.00 mL) is added azetidine (0.04 mL, 0.57 mmol). The reaction is stirred in a closed flask at 95°C for 17 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.74 min., MH+ = 390.20 (conditions 3).

[0494] Exemplo 395: 2-(4-Isopropil-fenil) -N- [1-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]- acetamida. A uma mistura desgaseificada do Exemplo 94 (80 mg, 0,192 mmol), Pd2(dba) 3 (17,5 mg, 0,02 mmol), RuPhos (17,9 mg, 0,04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0,38 mmol), e crivo molecular (4A pó, 100 mg) em tolueno (2,00 mL) é adicionado pirrolidina (0,05 mL, 0,57 mmol). A reação é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante 17 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,75 min., MH+ = 404,23 (condições 3).[0494] Example 395: 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide. To a degassed mixture of Example 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba) 3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), and molecular sieve (4A powder, 100 mg) in toluene (2.00 mL) is added pyrrolidine (0.05 mL, 0.57 mmol). The reaction is stirred in a closed flask at 110°C for 17 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.75 min., MH+ = 404.23 (conditions 3).

[0495] Exemplo 396: N-{1-[5-(3,3-Difluoro- pirrolidin-1-il) -piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4- isopropil-fenil) -acetamida. A uma mistura desgaseificada do Exemplo 94 (80 mg, 0,192 mmol), Pd2(dba) 3 (17,5 mg, 0,02 mmol), RuPhos (17,9 mg, 0,04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0,38 mmol), e crivo molecular (4A pó, 100 mg) em tolueno (2,00 mL) é adicionado 3,3-cloridrato de difluoropirrolidina (57,6 mg, 0,57 mmol). A reação é submetida a agitação em um frasco fechado sob 110°C durante 17 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de HPLC proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 440,17 (condições 3).[0495] Example 396: N-{1-[5-(3,3-Difluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-(4-isopropyl) -phenyl)-acetamide. To a degassed mixture of Example 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba) 3 (17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol), and molecular sieve (4A powder, 100 mg) in toluene (2.00 mL) is added difluoropyrrolidine 3,3-hydrochloride (57.6 mg, 0.57 mmol). The reaction is stirred in a closed flask at 110°C for 17 h. The mixture is allowed to cool to rt, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by HPLC provides the title product. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 440.17 (conditions 3).

[0496] terc-Butil 2-(4-(ciclopropilmetoxi) - 3-(trifluorometoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 4-bromo-1- (ciclopropilmetoxi) -2-(trifluorometoxi) benzeno (146 mg, 0,47 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,04 mL, 0,52 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0,020 mmol), e Q-Phos (34 mg, 0,050 mmol) em dioxano (1,5 mL) . A reação é concluída depois de 1 h sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 60:40) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,04 min., MH+ = 223,23 (condições 4).[0496] tert-Butyl 2-(4-(cyclopropylmethoxy) - 3-(trifluoromethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 4-bromo-1-(cyclopropylmethoxy)-2-(trifluoromethoxy) benzene (146 mg, 0.47 mmol), (2-(tert-butoxy)-2- oxoethyl) zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.04 mL, 0.52 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0.020 mmol), and Q-Phos (34 mg, 0.050 mmol) in dioxane (1.5 mL). The reaction is complete after 1 h under 85°C. Automated FC purification (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 60:40) provides the title product. LC-MS: tR = 1.04 min., MH+ = 223.23 (conditions 4).

[0497] Ácido 2-(4-(ciclopropilmetoxi) -3- (trifluorometoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (4-(ciclopropilmetoxi) -3-(trifluorometoxi) fenil) (30 mg, 0,087 mmol) em HCOOH (0,60 mL). A reação é concluída depois de 2 h sob a temperatura ambiente.[0497] 2-(4-(cyclopropylmethoxy)-3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from 2-(4-(cyclopropylmethoxy)-3-(trifluoromethoxy)phenyl) tert-butyl acetate (30 mg, 0.087 mmol) in HCOOH (0.60 mL). The reaction is complete after 2 h at room temperature.

[0498] 4-Bromo-5-fluoro-2-metilpiridina 1- óxido. A uma solução submetida a agitação de brometo de acetil (10,7 mL, 143 mmol) em AcOH (22,3 mL), é adicionado por partes 1-Óxido de 5-fluoro-2-metil-4-nitropiridina (2500 mg, 14,5 mmol). A mistura é submetida a agitação durante 2,5 h sob a rt. A mistura é vazada cuidadosamente em gelo, e K2CO3 sólido é adicionado cuidadosamente por partes. A camada aquosa é extraída com EtOAc (95 mL) e a camada orgânica é lavada com solução salina (20 mL). As camadas orgânicas combinadas são saturadas com NaCl, e CH2Cl2 / iPrOH 3/1 (100 mL) é adicionado. A mistura é submetida a agitação sob a rt durante 2h. As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2 / iPrOH 3/1 (2 x 100 mL) e CH2Cl2 (1 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,51 min., MH+ = 206,06 (condições 3).[0498] 4-Bromo-5-fluoro-2-methylpyridine 1-oxide. To a stirred solution of acetyl bromide (10.7 mL, 143 mmol) in AcOH (22.3 mL), is added 5-fluoro-2-methyl-4-nitropyridine 1-oxide (2500 mg , 14.5 mmol). The mixture is stirred for 2.5 h at rt. The mixture is carefully poured onto ice, and solid K2CO3 is added carefully piecemeal. The aqueous layer is extracted with EtOAc (95 mL) and the organic layer is washed with brine (20 mL). The combined organic layers are saturated with NaCl, and 3/1 CH2Cl2 / iPrOH (100 mL) is added. The mixture is stirred at rt for 2h. The layers are separated, and the aqueous phase is extracted with CH2Cl2 / iPrOH 3/1 (2 x 100 mL) and CH2Cl2 (1 x 200 mL). The combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.51 min., MH+ = 206.06 (conditions 3).

[0499] (4-Bromo-5-fluoropiridin-2-il) metil acetato. A AC2O (7,39 mL, 77,5 mmol) sob 120°C é adicionado 1-óxido de 4-bromo-5-fluoro-2-metilpiridina (2,98 g, 13,6 mmol). A solução resultante é submetida a agitação sob 120°C durante 5 min., e sob refluxo durante 30 min. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, e é vazada em gelo (57 g). A mistura é neutralizada com NaHCO3, Et2O (60 mL) é adicionado, e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com Et2O (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 30:70, coluna 80 g, fluxo de 60 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,73 min., MH+ = 248,08 (condições 3).[0499] (4-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl)methyl acetate. To AC2O (7.39 mL, 77.5 mmol) under 120 °C is added 4-bromo-5-fluoro-2-methylpyridine 1-oxide (2.98 g, 13.6 mmol). The resulting solution is subjected to stirring at 120°C for 5 min., and under reflux for 30 min. The mixture is allowed to cool to rt, and poured onto ice (57 g). The mixture is neutralized with NaHCO3, Et2O (60 mL) is added, and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with Et2O (2 x 30 mL), and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered and the solvents are removed under reduced pressure. Automated FC purification (Combiflash, 0:100 30:70 EtOAc/Heptane, 80 g column, 60 mL/min flow rate) provides the title product. LC-MS: tR = 0.73 min., MH+ = 248.08 (conditions 3).

[0500] (4-Bromo-5-fluoropiridin-2-il) metanol. K2CO3 (25,9 mg, 0,187 mmol) é adicionado a uma solução de acetato de (4-bromo-5-fluoropiridin-2-il) metil (1680 mg, 5,82 mmol) em MeOH (7,8 mL). A mistura resultante é submetida a agitação durante a noite sob a rt. K2CO3 (1674 mg, 12,1 mmol, 2,082 eq) é adicionado novamente, e a mistura é submetida a agitação sob a rt durante 1 h. Água (16 mL) é adicionada, e a mistura é neutralizada com AcOH aq. a 5%. CH2Cl2 é adicionado, e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com CH2Cl2 (2x), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título bruto. LC-MS: tR = 0,55 min., MH+ = 206,06 (condições 3).[0500] (4-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl) methanol. K2CO3 (25.9 mg, 0.187 mmol) is added to a solution of (4-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)methyl acetate (1680 mg, 5.82 mmol) in MeOH (7.8 mL). The resulting mixture is stirred overnight at rt. K2CO3 (1674 mg, 12.1 mmol, 2.082 eq) is added again, and the mixture is stirred at rt for 1 h. Water (16 mL) is added, and the mixture is neutralized with aq. to 5%. CH2Cl2 is added, and the layers are separated. The aqueous phase is extracted with CH2Cl2 (2x), and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents removed under reduced pressure to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.55 min., MH+ = 206.06 (conditions 3).

[0501] 4-Bromo-2-(bromometil) -5- fluoropiridina. A uma mistura aquecida (50°C) de (4-bromo- 5-fluoropiridin-2-il) metanol (810 mg, 3,76 mmol) em DMF (4,8 mL) é adicionado PBr3 (0,389 mL, 4,14 mmol). A mistura é submetida a agitação sob 50°C durante 1,5 h. Deixa-se que a mistura seja resfriada para a rt, é diluída com água (240 mL) e é basificada com NaHCO3 aq. sat., EtOAc é adicionado, e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas combinadas são lavada com solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,78 min., MH+ = 269,97 (condições 3).[0501] 4-Bromo-2-(bromomethyl)-5-fluoropyridine. To a warmed (50°C) mixture of (4-bromo-5-fluoropyridin-2-yl)methanol (810 mg, 3.76 mmol) in DMF (4.8 mL) is added PBr3 (0.389 mL, 4, 14mmol). The mixture is stirred at 50°C for 1.5 h. The mixture is allowed to cool to rt, diluted with water (240 mL) and basified with aq. sat., EtOAc is added, and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with EtOAc (2x), and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.78 min., MH+ = 269.97 (conditions 3).

[0502] 4-Bromo-5-fluoro-2-((3-nitro-1H- pirazol-1-il) metil) piridina. Preparado de acordo com o procedimento geral 4 com K2CO3 (2,38 g, 17,3 mmol), 4- bromo-2-(bromometil) -5-fluoropiridina (952 mg, 3,45 mmol), e 5-nitro-1H-pirazol (399 mg, 3,45 mmol) em acetona (31 mL). A reação é concluída depois de 3 h. O produto bruto não é purificado. LC-MS: tR = 0,78, MH+ = 301,02 (condições 3).[0502] 4-Bromo-5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine. Prepared according to general procedure 4 with K2CO3 (2.38 g, 17.3 mmol), 4-bromo-2-(bromomethyl)-5-fluoropyridine (952 mg, 3.45 mmol), and 5-nitro- 1H-pyrazole (399 mg, 3.45 mmol) in acetone (31 mL). The reaction is complete after 3 h. The crude product is not purified. LC-MS: tR = 0.78, MH+ = 301.02 (conditions 3).

[0503] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) isonicotinonitrila. A uma solução de 4-bromo-5- fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) piridina (1,38 g, 4,15 mmol) em N,N-dimetilacetamida (8,5 mL), são adicionados em sequência Zn(CN) 2 (268 mg, 2,28 mmol), Pd2(dba) 3 (83 mg, 0,091 mmol), 1,1'-bis-(difenilfosfino) - ferroceno (62,3 mg, 0,112 mmol) e poli(metil hidrossiloxano) (0,091 mL). A mistura é submetida a agitação sob 150°C em um microondas durante 40 min. A mistura é filtrada sobre Celite, e a Celite é enxaguada com EtOAc. O filtrado é concentrado in vacuo. Purificação do resíduo por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 70:30, coluna 24 g, fluxo de 35 mL/min.) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,72 (condições 3).[0503] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl) isonicotinonitrile. To a solution of 4-bromo-5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)pyridine (1.38 g, 4.15 mmol) in N,N-dimethylacetamide (8 .5 mL), Zn(CN) 2 (268 mg, 2.28 mmol), Pd2(dba) 3 (83 mg, 0.091 mmol), 1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocene ( 62.3 mg, 0.112 mmol) and poly(methyl hydrosiloxane) (0.091 mL). The mixture is stirred under 150°C in a microwave for 40 min. The mixture is filtered over Celite, and the Celite is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. Purification of the residue by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 70:30, 24 g column, flow rate 35 mL/min.) provides the title product. LC-MS: tR = 0.72 (conditions 3).

[0504] 2-((3-Amino-1H-pirazol-1-il) metil) - 5-fluoro isonicotino nitrila. A uma solução de 5-fluoro-2- ((3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil) isonicotino nitrila (815 mg, 2,35 mmol) em EtOAc (24 mL) é adicionado Pd em carvão vegetal (10 %, em peso, 163 mg, 1,53 mmol). O balão de vidro é cuidadosamente evacuado e preenchido com H2 (3x). A suspensão de cor preta é submetida a agitação sob a rt sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A suspensão de cor preta é filtrada através de Celite. A Celite é enxaguada com EtOAc. O filtrado é concentrado in vacuo. Cerca de 300 mg do resíduo são purificados por meio de HPLC. As frações resultantes são combinadas e CH2Cl2 é adicionado. As camadas são separadas, e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são concentrados in vacuo para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,45, MH+ = 218,18 (condições 3).[0504] 2-((3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-5-fluoro isonicotino nitrile. To a solution of 5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pyrazol-1-yl)methyl)isonicotinonitrile (815 mg, 2.35 mmol) in EtOAc (24 mL) is added Pd on charcoal ( 10 wt%, 163 mg, 1.53 mmol). The glass flask is carefully evacuated and filled with H2 (3x). The black colored suspension is stirred at rt under an atmosphere of H2 overnight. The black colored suspension is filtered through Celite. Celite is rinsed with EtOAc. The filtrate is concentrated in vacuo. About 300 mg of the residue is purified by means of HPLC. The resulting fractions are combined and CH2Cl2 is added. The layers are separated, and the aqueous phase is extracted with CH2Cl2 (2x). The combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are concentrated in vacuo to provide the crude title product. LC-MS: tR = 0.45, MH+ = 218.18 (conditions 3).

[0505] terc-Butil 2-(4-(1-cianociclopropil) - 3-(trifluorometil) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 1-(4-bromo-2- (trifluorometil) fenil) ciclopropano-1-carbonitrila (WO2006 018725, 170 mg, 0,59 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2- oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,28 mL, 0,64 mmol), Pd2(dba) 3 (27 mg, 0,029 mmol), e Q-Phos (42 mg, 0,059 mmol) em dioxano (1,5 mL). A reação é concluída depois de 1 h sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 50:50) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,91 min., MH+ = 326,04 (condições 4).[0505] tert-Butyl 2-(4-(1-cyanocyclopropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 1-(4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl)cyclopropane-1-carbonitrile (WO2006 018725, 170 mg, 0.59 mmol), chloride (2-(tert -butoxy)-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba) 3 (27 mg, 0.029 mmol), and Q-Phos (42 mg , 0.059 mmol) in dioxane (1.5 mL). The reaction is complete after 1 h under 85°C. Purification by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 50:50) provides the title product. LC-MS: tR = 0.91 min., MH+ = 326.04 (conditions 4).

[0506] Ácido 2-(4-(1-cianociclopropil) -3- (trifluorometil) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (4-(1-cianociclopropil) -3-(trifluorometil) fenil) (36 mg, 0,11 mmol) em TFA (0,36 mL) e CH2Cl2 (0,35 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob 0°C. LC-MS: tR = 0,65 (condições 4).[0506] 2-(4-(1-Cyanocyclopropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from 2-(4-(1-cyanocyclopropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl) tert-butyl acetate (36 mg, 0.11 mmol) in TFA (0.36 mL ) and CH2Cl2 (0.35 mL). The reaction is complete after 2.5 h at 0°C. LC-MS: tR = 0.65 (conditions 4).

[0507] Metil 2-(3-metil-4-(3,3,3- trifluoropropoxi) fenil) acetato. A uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-hidroxi-3-metilfenil) acético (200 mg, 1,11 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado Cs2CO3 (470 mg, 1,44 mmol) . A mistura é resfriada para 0°C, e 3,3,3- trifluoropropil metano sulfonato (853 mg, 4,44 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura é submetida a agitação durante a noite ao mesmo tempo em que se aquece para a rt. Cs2CO3 (1,88 g, 5,76 mmol) e 3,3,3-trifluoropropil metano sulfonato (853 mg, 4,44 mmol) são adicionados novamente. A mistura é submetida a agitação durante a noite. Água é adicionada, e a mistura é extraída com EtOAc (2 x). Os solventes são removidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por meio de FC (EtOAc / heptano 10:90 20:80 25:75 50:50 75:25 100:0) proporciona o produto do título.[0507] Methyl 2-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenyl) acetate. To a solution of 2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)acetic acid methyl ester (200 mg, 1.11 mmol) in DMF (3 mL) is added Cs 2 CO 3 (470 mg, 1.44 mmol). The mixture is cooled to 0°C, and 3,3,3-trifluoropropyl methanesulfonate (853 mg, 4.44 mmol) is added dropwise. The mixture is stirred overnight while warming to rt. Cs2CO3 (1.88 g, 5.76 mmol) and 3,3,3-trifluoropropyl methanesulfonate (853 mg, 4.44 mmol) are added again. The mixture is stirred overnight. Water is added, and the mixture is extracted with EtOAc (2x). Solvents are removed under reduced pressure. Purification of the residue by FC (EtOAc/Heptane 10:90 20:80 25:75 50:50 75:25 100:0) affords the title product.

[0508] Ácido 2-(3-metil-4-(3,3,3- trifluoropropoxi) fenil) acético. A uma solução de acetato de metil 2-(3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropoxi) fenil) (50,0 mg, 0,18 mmol) em THF (1,00 mL) e MeOH (0,15 mL), é adicionado 1M aq. NaOH (0,23 mL). A mistura é submetida a agitação durante a noite sob a rt, e os voláteis orgânicos são removidos in vacuo. O resíduo é diluído com água e lavado com EtOAc (1x). A camada aquosa é acidulada com HCl 1M aquoso. A mistura é extraída com CH2Cl2 (3x). As camadas orgânicas combinadas são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto.[0508] 2-(3-Methyl-4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenyl)acetic acid. To a solution of 2-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenyl) methyl acetate (50.0 mg, 0.18 mmol) in THF (1.00 mL) and MeOH (0 .15 mL), 1M aq. NaOH (0.23 mL). The mixture is stirred overnight at rt, and the organic volatiles are removed in vacuo. The residue is diluted with water and washed with EtOAc (1x). The aqueous layer is acidified with aqueous 1M HCl. The mixture is extracted with CH2Cl2 (3x). The combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents are removed under reduced pressure to provide the crude title product.

[0509] 4-Bromo-2-ciclopropil-1-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno. A uma solução de 4-bromo-2- ciclopropilfenol (240 mg, 1,13 mmol) em DMF (5 mL) são adicionados Cs2CO3 (550 mg, 1,69 mmol) e 1,1,1-trifluoro-2- iodoetano (0,555 mL, 5,63 mmol). A mistura é submetida a agitação durante 2 h sob 90°C, e deixa-se que seja esfriada para a rt. Água é adicionado, e a mistura é extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e com solução salina, são submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 1:1) proporciona o produto do título.[0509] 4-Bromo-2-cyclopropyl-1-(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene. To a solution of 4-bromo-2-cyclopropylphenol (240 mg, 1.13 mmol) in DMF (5 mL) is added Cs2CO3 (550 mg, 1.69 mmol) and 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane (0.555 mL, 5.63 mmol). The mixture is stirred for 2 h at 90°C, and allowed to cool down to rt. Water is added, and the mixture is extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers are washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, 1:1 EtOAc/heptane) provides the title product.

[0510] terc-Butil 2-(3-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 4-bromo-2-ciclopropil-1- (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno (144 mg, 0,488 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 2,20 mL, 1,10 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0,024 mmol), e Q-Phos (23 mg, 0,049 mmol) em dioxano (3,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 50:50) proporciona o produto do título.[0510] tert-Butyl 2-(3-cyclopropyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 starting from 4-bromo-2-cyclopropyl-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene (144 mg, 0.488 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 2.20 mL, 1.10 mmol), Pd2(dba) 3 (22 mg, 0.024 mmol), and Q-Phos (23 mg, 0.049 mmol) in dioxane (3.0 mL). The reaction is completed overnight under 85°C. Purification by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 50:50) provides the title product.

[0511] Ácido 2-(3-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (3-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) (30 mg, 0,091 mmol) em HCOOH (0,80 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. LC-MS: tR = 0,77 (condições 4).[0511] 2-(3-Cyclopropyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from 2-(3-cyclopropyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) tert-butyl acetate (30 mg, 0.091 mmol) in HCOOH (0.80 mL ). The reaction is complete after 2.5 h at rt. LC-MS: tR = 0.77 (conditions 4).

[0512] terc-Butil 2-(3-metil-4- (trifluorometoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 4-bromo-2-metil-1- (trifluorometoxi) benzeno (300 mg, 1,18 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 3,40 mL, 1,70 mmol), Pd2(dba) 3 (54 mg, 0,059 mmol), e Q-Phos (56 mg, 0,118 mmol) em dioxano (3,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 100:0) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 (condições 4).[0512] tert-Butyl 2-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 4-bromo-2-methyl-1-(trifluoromethoxy)benzene (300 mg, 1.18 mmol), (2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl) chloride zinc(II) (0.5M in Et2O, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba) 3 (54 mg, 0.059 mmol), and Q-Phos (56 mg, 0.118 mmol) in dioxane (3 .0 mL). The reaction is completed overnight under 85°C. Automated FC purification (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 100:0) provides the title product. LC-MS: tR = 1.02 (conditions 4).

[0513] Ácido 2-(3-metil-4-(trifluorometoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3-metil-4- (trifluorometoxi) fenil) acetato (32 mg, 0,11 mmol) em HCOOH (0,80 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a temperatura ambiente. LC-MS: tR = 0,77 (condições 4).[0513] 2-(3-Methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl) acetate (32 mg, 0.11 mmol) in HCOOH (0.80 mL). The reaction is complete after 2.5 h at room temperature. LC-MS: tR = 0.77 (conditions 4).

[0514] 4-Bromo-2-etil-1-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno. A uma solução de 4-bromo-2- etilfenol (300 mg, 1,49 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado Cs2CO3 (632 mg, 1,94 mmol). A mistura é resfriada para 0°C, e sulfonato de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano (0,215 mL, 1,49 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante 90 min. ao mesmo tempo em que se aquece ára a rt. Água é adicionada, e a mistura é extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e solução salina, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradsa, e os solventes são removidos sob pressão reduzida para se proporcionar o produto do título em bruto. LC-MS: tR = 0,99 (condições 3).[0514] 4-Bromo-2-ethyl-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene. To a solution of 4-bromo-2-ethylphenol (300 mg, 1.49 mmol) in DMF (3 mL) is added Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol). The mixture is cooled to 0 °C, and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethane sulfonate (0.215 mL, 1.49 mmol) is added. The mixture is stirred for 90 min. while warming up to rt. Water is added, and the mixture is extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers are washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the solvents removed under reduced pressure to afford the crude title product. LC-MS: tR = 0.99 (conditions 3).

[0515] terc-Butil 2-(3-etil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 4-bromo-2-etil-1-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno (100 mg, 0,353 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,40 mL, 0,70 mmol), Pd2(dba) 3 (16 mg, 0,018 mmol), e X-Phos (17 mg, 0,035 mmol) em dioxano (3,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 80:20) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,02 (condições 4).[0515] tert-Butyl 2-(3-ethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 4-bromo-2-ethyl-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene (100 mg, 0.353 mmol), (2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba) 3 (16 mg, 0.018 mmol), and X-Phos (17 mg, 0.035 mmol) in dioxane (3.0 mL). The reaction is completed overnight under 85°C. Purification by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 80:20) provides the title product. LC-MS: tR = 1.02 (conditions 4).

[0516] Ácido 2-(3-etil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(3-etil-4- (trifluorometoxi) fenil) acetato (86 mg, 0,27 mmol) em HCOOH (2,0 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. LC-MS: tR = 0,77 (condições 4).[0516] 2-(3-Ethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 from tert-butyl 2-(3-ethyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl) acetate (86 mg, 0.27 mmol) in HCOOH (2.0 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. LC-MS: tR = 0.77 (conditions 4).

[0517] 5-Bromo-1,3-dimetil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) benzeno. A uma solução de 4-bromo-2,6- xilenol (300 mg, 1,49 mmol, 1 eq) em DMF (3 mL) é adicionado Cs2CO3 (632 mg, 1,94 mmol). A mistura é resfriada para 0°C, e sulfonato de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano (0,215 mL, 1,49 mmol) é adicionado. A mistura é submetida a agitação durante a noite ao mesmo tempo em que se aquece para a rt. Água é adicionada, e a mistura é extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e brine, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, e os solventes são removidos sob pressão reduzida. A purificação do produto bruto por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc / heptano 0:100 100:0) proporciona o produto do título.[0517] 5-Bromo-1,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene. To a solution of 4-bromo-2,6-xylenol (300 mg, 1.49 mmol, 1 eq) in DMF (3 mL) is added Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol). The mixture is cooled to 0 °C, and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethane sulfonate (0.215 mL, 1.49 mmol) is added. The mixture is stirred overnight while warming to rt. Water is added, and the mixture is extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers are washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. Purification of the crude product by automated FC (Combiflash, EtOAc/heptane 0:100 100:0) provides the title product.

[0518] terc-Butil 2-(3,5-dimetil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-1,3-dimetil-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) benzeno (100 mg, 0,353 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 1,40 mL, 0,70 mmol), Pd2(dba) 3 (16 mg, 0,018 mmol), e X-Phos (17 mg, 0,035 mmol) em dioxano (3,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 80:20) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 1,01 (condições 4).[0518] tert-Butyl 2-(3,5-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-1,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene (100 mg, 0.353 mmol), (2-(tert-butoxy )-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba) 3 (16 mg, 0.018 mmol), and X-Phos (17 mg, 0.035 mmol) in dioxane (3.0 mL). The reaction is completed overnight under 85°C. Purification by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 80:20) provides the title product. LC-MS: tR = 1.01 (conditions 4).

[0519] Ácido 2-(3,5-dimetil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de acetato de terc-butil 2- (3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) (96 mg, 0,30 mmol) em HCOOH (2,2 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. LC-MS: tR = 0,76 (condições 4).[0519] 2-(3,5-Dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)acetic acid. Prepared according to general procedure 7 starting from 2-(3,5-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl) tert-butyl acetate (96 mg, 0.30 mmol) in HCOOH ( 2.2 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. LC-MS: tR = 0.76 (conditions 4).

[0520] terc-Butil 2-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi) piridin-3-il) acetato. Preparado de acordo com o procedimento geral 6 a partir de 5-bromo-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) piridina (334 mg, 1,17 mmol), cloreto de (2-(terc-butoxi) -2-oxoetil) zinco (II) (0,5M em Et2O, 3,40 mL, 1,70 mmol), Pd2(dba) 3 (54 mg, 0,058 mmol), e X-Phos (56 mg, 0,117 mmol) em dioxano (3,0 mL). A reação é concluída durante a noite sob 85°C. Purificação por meio de FC automatizada (Combiflash, EtOAc/heptano 0:100 80:20) proporciona o produto do título. LC-MS: tR = 0,97 (condições 4).[0520] tert-Butyl 2-(5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acetate. Prepared according to general procedure 6 from 5-bromo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine (334 mg, 1.17 mmol), (2-(tert-butoxy )-2-oxoethyl)zinc(II) (0.5M in Et2O, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba) 3 (54 mg, 0.058 mmol), and X-Phos (56 mg, 0.117 mmol) in dioxane (3.0 mL). The reaction is completed overnight under 85°C. Purification by automated FC (Combiflash, EtOAc/Heptane 0:100 80:20) provides the title product. LC-MS: tR = 0.97 (conditions 4).

[0521] Ácido 2-(5-Metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi) piridin-3-il) acético. Preparado de acordo com o procedimento geral 7 a partir de terc-butil 2-(5- metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) piridin-3-il) acetato (92 mg, 0,30 mmol) em HCOOH (2,2 mL). A reação é concluída depois de 2,5 h sob a rt. LC-MS: tR = 0,70 (condições 4).[0521] 2-(5-Methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acetic acid. Prepared according to General Procedure 7 from tert-butyl 2-(5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)acetate (92 mg, 0.30 mmol) in HCOOH (2.2 mL). The reaction is complete after 2.5 h at rt. LC-MS: tR = 0.70 (conditions 4).

[0522] Os exemplos expostos em seguida foram preparado de acordo com o procedimento geral 3, a partir dos ácidos carboxílicos e aminopirazóis apropriados: [0522] The examples set out below were prepared according to general procedure 3, from the appropriate carboxylic acids and aminopyrazoles:

[0523] Métodos in vitro - Medição de fluxo dos canais de cálcio por meio de ensaios FLIPR.[0523] In vitro methods - Measurement of calcium channel flux using FLIPR assays.

[0524] As células HEK293 que expressam de forma recombinante a subunidade alfa-1C (Cav1,2) do canal de cálcio do tipo L dependente da tensão de subunidade alfa-1G (Cav3,2) do canal de cálcio do tipo T dependente da voltagem são ensaiadas para o fluxo de cálcio utilizando o corante indicador de cálcio Fluo-4-AM (Dispositivos Moleculares) e tecnologia FLIPR (Leitor de Placas de Imagem Fluorométrica, Dispositivos Moleculares) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validação de ensaios de rastreio de alto rendimento contra três subtipos de canais Ca (v) de tipo T utilizando-se abordagens moleculares e farmacológicas Assay and Drug Development Technologies 2007, 5 (2), 191-203). As células HEK293 que expressam de forma recombinante Cav3,2 são mantidas em meio de crescimento DMEM (Life Technologies) suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 U / ml de penicilina (Life Technologies), 100 ug / ml de estreptomicina Mg / ml de G418 (Life Technologies). As células HEK293 que expressam Cav1,2 de forma recombinante são mantidas em meio de crescimento DMEM (Life technologies) suplementado com FBS a 10%, G418 0,1 mg / ml (Life Technologies), 0,1 mg / ml de higromicina (Life Technologies) e 40 ug / ML de zeocina (Life Technologies).[0524] HEK293 cells that recombinantly express alpha-1C subunit (Cav1,2) of the voltage-dependent L-type calcium channel and alpha-1G subunit (Cav3,2) of the voltage-dependent T-type calcium channel voltage are assayed for calcium flux using Fluo-4-AM calcium indicator dye (Molecular Devices) and FLIPR technology (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA , Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validation of high-throughput screening assays against three subtypes of T-type Ca(v) channels using molecular and pharmacological approaches Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203). HEK293 cells recombinantly expressing Cav3,2 are maintained in DMEM growth medium (Life Technologies) supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml penicillin (Life Technologies), 100 ug/ml streptomycin Mg/ml of G418 (Life Technologies). HEK293 cells recombinantly expressing Cav1,2 are maintained in DMEM growth medium (Life technologies) supplemented with 10% FBS, 0.1 mg/ml G418 (Life Technologies), 0.1 mg/ml hygromycin ( Life Technologies) and 40 ug/ML of Zeocin (Life Technologies).

[0525] As células são lavadas uma vez com PBS, depois dissociadas em 0,25% de tripsina / EDTA (Life Technologies) e semeadas em placas de fundo negro transparente de 384 poços revestidos com poli-D-lisina (BD Biosciences) sob uma densidade de 30.000 células / poço. As placas semeadas são incubadas durante uma noite sob 37°C.[0525] Cells are washed once with PBS, then dissociated in 0.25% trypsin/EDTA (Life Technologies) and seeded in poly-D-lysine coated 384-well black bottom plates (BD Biosciences) under a density of 30,000 cells/well. Seed plates are incubated overnight at 37°C.

[0526] Imediatamente antes da realização do ensaio, tratam-se as células médias e removidas durante 1 hora sob 37°C com tampão de carga contendo HBSS 1X (137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 0,25 mM Na2HPO4; 1,3 mM CaCl2; 0,4 mM de MgSO4, 0,5 mM de MgCl2, 0,4 mM de KH2PO4, pH 7,4), 0,375 g / L de NaHCO3, 20 mM de Hepes, suplementado com 3 uM de Fluo-4-AM e 0,15% de Pluronic Life Technologies). As células são então lavadas três vezes com tampão de ensaio (HBSS 1X, 0,375 g / L de NaHCO3, 20 mM de Hepes, 1% de FBS, pH 7,4) e deixadas em repouso em 50 μl de tampão de lavagem durante 30 minutos.[0526] Immediately before performing the assay, the removed and mediated cells are treated for 1 hour at 37°C with loading buffer containing 1X HBSS (137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.25 mM Na2HPO4; 1 .3 mM CaCl2; 0.4 mM MgSO4, 0.5 mM MgCl2, 0.4 mM KH2PO4, pH 7.4), 0.375 g/L NaHCO3, 20 mM Hepes, supplemented with 3 uM Fluo -4-AM and 0.15% Pluronic Life Technologies). Cells are then washed three times with assay buffer (1X HBSS, 0.375 g/L NaHCO3, 20 mM Hepes, 1% FBS, pH 7.4) and allowed to rest in 50 µL of wash buffer for 30 minutes.

[0527] Soluções de estoque de compostos de teste são preparadas para uma concentração de 10 mM em DMSO. Para o ensaio de Cav3,2, as diluições em série dos compostos foram preparadas em tampão TEAC (100 mM de cloreto de tetraetilamónio, 20 mM de Hepes, 2,5 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 1% de FBS, pH 7,2). Para as diluições em série do ensaio Cav1,2 são preparados em tampão de ensaio. Os compostos de teste são adicionados às células para darem uma gama de diluição de 3 vezes desde 10 μM até 0,05 nM. Os compostos são incubados com as células durante 3 minutos e a entrada de Ca2 + é estimulada pela adição de CaCl2 a uma concentração final de 10 mM (ensaio Cav3,2) ou adicionando-se KCl para uma concentração final de 20 mM (ensaio Cav1,2). A cinética de aumento de fluorescência é registrada para cada poço e a área sob o traço de fluorescência para cada concentração de composto é utilizada para gerar curvas de inibição utilizando-se análise de curva de concentração-resposta sigmoidal de regressão não linear com software interno. Os valores de IC50 são calculados e representam a concentração do composto necessária para inibir 50% do sinal que é obtido na presença de veículo em vez do composto de teste. Em analogia, foram medidas as atividades antagonísticas (valores IC50) de todos os compostos exemplificados para o Cav3,1-e o canal Cav3,3. As atividades antagonistas (valores IC50) de todos os compostos exemplificados estão na faixa de 0,3 a 1210 nM em relação a Cav3,1; E no intervalo de 0,8 a 1280 nM com relação a Cav3,3.[0527] Stock solutions of test compounds are prepared to a concentration of 10 mM in DMSO. For the Cav3,2 assay, serial dilutions of compounds were prepared in TEAC buffer (100 mM tetraethylammonium chloride, 20 mM Hepes, 2.5 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 % FBS, pH 7.2). For the Cav1,2 assay serial dilutions are prepared in assay buffer. Test compounds are added to cells to give a 3-fold dilution range from 10 µM to 0.05 nM. Compounds are incubated with the cells for 3 minutes and Ca2+ influx is stimulated by adding CaCl2 to a final concentration of 10 mM (Cav3,2 assay) or adding KCl to a final concentration of 20 mM (Cav1 assay ,two). The kinetics of fluorescence enhancement are recorded for each well and the area under the fluorescence trace for each compound concentration is used to generate inhibition curves using sigmoidal non-linear regression concentration-response curve analysis with in-house software. IC50 values are calculated and represent the concentration of compound required to inhibit 50% of the signal that is obtained in the presence of vehicle instead of test compound. In analogy, the antagonistic activities (IC50 values) of all the exemplified compounds for the Cav3,1- and the Cav3,3 channel were measured. The antagonistic activities (IC50 values) of all exemplified compounds are in the range of 0.3 to 1210 nM with respect to Cav3,1; And in the range of 0.8 to 1280 nM with respect to Cav3,3.

[0528] Na tabela seguinte estão expostos os valores de IC50 gerados para o canal Cav3.2. [0528] The following table shows the IC50 values generated for the Cav3.2 channel.

Claims

1. Compound, characterized by the fact that it is of formula (I) Formula (I) wherein X represents a carbon ring or a ring nitrogen atom; • R1 represents > (C2-6) alkyl; > (C2-4)alkyl mono-substituted by cyano, or (C1-3)alkoxy; >(C1-4)fluoroalkyl;>(C1-3)fluoroalkoxy;>pentafluorosulfanyl;> (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3) alkyl, (C1-3) alkoxy, hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl, or di- substituted with fluorine, or tri-substituted with two fluorine substituents and one substituent selected from (C1-3) alkyl and cyano; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy; > 5- or 6-membered heteroaryl, optionally mono-substituted independently by (C1-3)alkyl; > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl mono- or di-fluorine substituted, (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 6-membered ring optionally monoor di-substituted by fluorine; a 2-oxo-pyrrolidinyl group; or a morpholinyl group; and (R4)N represents one or two optional substituents independently selected from (C1-4) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C1-4) alkoxy, (C1-3) fluoroalkyl, (C1-3) fluoroalkoxy , halogen, and cyan; • or R1 together with (R4)N forms a non-aromatic 5- or 6-membered ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen; wherein said -independently unfused 5- or 6-membered non-aromatic ring is optionally further mono-substituted by oxo or (C 1-3 )alkyl; di-substituted by (C1-3)alkyl; or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainder are comprised of (C 1-3 )alkyl; • or R1 together with (R4)N forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring; wherein said 5- or 6-membered ring optionally contains one or two heteroatoms selected from nitrogen, wherein said independently fused 5- or 6-membered aromatic ring is optionally further mono- or di-substituted, wherein said substituents are independently selected from (C1-3) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C1) fluoroalkyl, or cyano; • or R1 represents methyl, or halogen; and (R4)N represents a substituent selected from (C1-3)fluoroalkoxy which is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ortho or metA-position to the point of attachment of the group -CH2-CO-NH-; Y represents a [ring carbon atom or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; (C3-6)cycloalkyl-oxy; (C1-3) fluoroalkyl; (C1-3) fluoroalkoxy; (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkoxy; halogen; cyan; or -NR21R22, in which R21 and R22 independently represent hydrogen, or (C1-3) alkyl, or R21 and R22, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 4 to 6 elements optionally mono- or di-substituted by fluorine, or a morpholinyl group; and (R5)M represents one or two optional substituents independently selected from (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl; and (C1-3) fluoroalkoxy; or a salt of such a compound.

2. Compound according to claim 1, characterized in that X represents a ring carbon atom; or a salt of such a compound.

3. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that R1 represents > (C2-6) alkyl; > (C2-4)alkyl mono-substituted by cyano, or (C1-3)alkoxy; > (C1-4)fluoroalkyl; > (C1-3)fluoroalkoxy; > pentafluorosulfanyl; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3) alkyl, (C1-3) alkoxy, hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl, or di- substituted by fluorine, or tri-substituted by two fluorine substituents and one (C1-3)alkyl substituent; and ■ ligand L1 represents a direct bond, (C1-2) alkylene, oxygen, or (C1-2) alkylene-oxy; > 5- or 6-element heteroaryl selected from oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, and pyridinyl; wherein said heteroaryl independently is optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl; or > -NR11R12, where ■ R11 and R12 independently represent hydrogen, (C1-3) alkyl, (C2-3) fluoroalkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl mono- or di-substituted by fluorine , (C3-6)cycloalkyl-(C1-3)alkyl, (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkyl; ■ or R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidinyl or pyrrolidinyl ring, both independently optionally mono- or di-substituted by fluorine; or a 2-oxo-pyrrolidinyl group; and (R4)N represents an optional substituent selected from (C1-4) alkyl, (C1-4) alkoxy, (C1-3) fluoroalkyl, (C1-3) fluoroalkoxy, halogen, and cyano; • or R1 together with (R4)N forms a 5- or 6-membered non-aromatic ring which is fused to the phenyl/pyridine ring to form a bicyclic ring system; wherein said bicyclic ring system is selected from 2,3-dihydro-benzooxazolyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, and 2, 3-dihydrobenzofuranyl; wherein said non-aromatic ring of part of the 5 or 6 members of said bicyclic ring system independently is optionally further mono-substituted by oxo; or di-, tri-, or tetra-substituted in which one substituent is oxo and the remainder are (C 1-3 )alkyl; • or R1 together with (R4)N form a 5- or 6-membered aromatic ring that is fused to the phenyl / pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from pyrrolo [2,3-b] pyridinyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, benzoimidazolyl, and quinolinyl; wherein said 5- or 6-fused-member aromatic ring portion of said independently optionally further bicyclic aromatic ring is mono- or di-substituted, wherein the substituents are independently selected from (C 1-3 ) alkyl , (C3-6) cycloalkyl, (C1) fluoroalkyl, or cyano; • or R1 represents methyl, or halogen; and (R4)N represents a substituent selected from (C1-3) fluoroalkoxy that is attached to the phenyl/pyridinyl ring in the ORTO or META-position to the point of attachment of the -CH2-CO-NH- group; or a salt of such a compound.

4. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that R1 represents > (C2-6) alkyl; > (C1-4)fluoroalkyl; > (C1-3)fluoroalkoxy; > (C3-6)cycloalkyl wherein said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is mono-substituted by fluorine or (C1-3)fluoroalkyl, or di-substituted by fluorine; or > (C3-6)cycloalkyl-oxy- wherein said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6)cycloalkyl is unsubstituted, or di-substituted by fluorine; and (R4)N represents an optional substituent selected from (C1-4) alkyl, or halogen; or a salt of such a compound.

5. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that the fragment represents 4-cyclopropyl-phenyl, dimethylamino-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 4-TERC.-butyl-phenyl, 4-isobutyl-phenyl, 4-(1-methoxy-ethyl)-phenyl, 4-(1-methyl) -cyclopropyl)-phenyl, 4-(cyclopropyl-methyl)phenyl, 4-(1-hydroxy-cyclopropyl)-phenyl, 4-(cyclopropyl-oxy)-phenyl, 4-(azetidin-1-yl)-phenyl, 4 -(oxetan-3-yl-oxy)-phenyl, 4-(3-hydroxy-oxetan-3-yl)-phenyl, 4-(3-fluoro-oxetan-3-yl)-phenyl, 4-(cyclobutyl- oxy)-phenyl, 4-(3-methyl-oxetan-3-yl)-phenyl, 4-([1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl, 4-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl, 4-(3-fluoro-azetidin-1-yl)-phenyl, 4-(1-cyano-cyclopropyl)-phenyl, 4-(1-cyano-1- methyl-ethyl)-phenyl, 4-(diethylamino)-phenyl, 4-(pentafluorosulfanyl)-phenyl, 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl, 3-methyl-4-(2,2, 2-trifluoroethoxy)-phenyl, 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl, 4-((2-methoxyethyl)-methyl-amino)-phenyl, 4-(3,3-difluoro- cyclobutyl)-phenyl, 4-(3-methoxy-oxetan-3-yl)-phenyl, 4-(oxetan-3-yl-methoxy)-phenyl, 4-(pyrazin-2-yl)-phenyl, 4-( 3-methyl-pyrazin-2-yl)-phenyl, 4-(pyrimidin-4-yl)-phenyl, 4-(5-methyl-pyrimidin-4-yl)-phenyl, 4-(pyrimidin-2-yl) -phenyl, 4-(pyrimidin-5-yl)-phenyl, 4-(pyridin-4-yl)-phenyl, 4-(pyridin-3-yl)-phenyl, 4-(pyridin-2-yl)-phenyl , 4-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 4-(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl, 4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl , 4-(2-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl, 4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl, 4-((3-fluoro-oxetan-3-yl)-methoxy)-phenyl, 4-(3, 3-difluoro-cyclobutyl-oxy)-phenyl, 4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-phenyl, 4-((3,3-difluoro-cyclobutyl)-methoxy)-phenyl , 4-((3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutyl)-methoxy)-phenyl; 2-cyclopropyl-pyridin-5-yl, 2-dimethylamino-pyridin-5-yl, 2-isopropyl-pyridin-5-yl, 2-(ethyl-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(3 -fluoro-azetidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(pyrrolidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(cyclopropyl-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2- (3-fluoro-oxetan-3-yl)-pyridin-5-yl, 2-(diethylamino)-pyridin-5-yl, 2-((2,2-difluoro-ethyl)-methyl-amino)-pyridin- 5-yl, 2-((2-methoxyethyl)-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-5-yl, 3-fluoro-2-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-5-yl, 3-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 5-yl, 2-((cyclopropylmethyl)-methyl-amino)-pyridin-5-yl, 2-(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3-methoxy -oxetan-3-yl)-pyridin-5-yl, 2-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-5-yl; 2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 4-methyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-yl, 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-yl, 3,3-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-5-yl, 1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzofuran-6-yl, 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl; 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1-methyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indazol-6-yl, 1-ethyl-1H-indazol-5-yl, 1-ethyl-1H- indazol-6-yl, 1,3-dimethyl-1H-indazol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-1H-indol-6-yl, 1,3-dimethyl- 1H-indol-5-yl, 1,3-dimethyl-1H-indol-6-yl, 3-cyano-1-methyl-1H-indol-5-yl, 3-isopropyl-1-methyl-1H-indol- 5-yl, 3-cyclobutyl-1-methyl-1H-indol-5-yl, 1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-indol-5-yl, quinoxalin-6-yl, 2-methyl-1H-benzoimidazol- 6-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl, 1-methyl-1H-benzoimidazol-6-yl, quinolin-7-yl; 4-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl; or 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-phenyl; or a salt of such a compound.

6. Compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that • Y represents a ring nitrogen atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; (C1-3) fluoroalkyl; (C1-3) fluoroalkoxy; (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkoxy; halogen; or cyan; and > (R5)M represents an optional substituent independently selected from the group consisting of (C1-4)alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C14)alkoxy; halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl; and (C1-3) fluoroalkoxy; or • Y represents a ring carbon atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; (C3-6)cycloalkyl-oxy; (C1-3) fluoroalkyl; (C1-3) fluoroalkoxy; halogen; or cyan; and > (R5)M represents one or two optional substituents independently selected from the group consisting of (C1-4) alkyl; (C1-4)alkoxy; halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl, and (C1-3) fluoroalkoxy; or a salt of such a compound.

7. Compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that • Y represents a ring nitrogen atom; and > R2 represents (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; (C1-3) fluoroalkyl; (C1-3) fluoroalkoxy; (C1-3)alkoxy-(C2-3)alkoxy; halogen; or cyan; and > (R5)M represents an optional substituent independently selected from the group consisting of (C1-4)alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C14)alkoxy; halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl, and (C1-3) fluoroalkoxy; or a salt of such a compound.

8. Compound according to claim 1, characterized in that X represents a ring carbon or a ring nitrogen atom; • R1 represents > (C2-6) alkyl; >(C2-4)alkyl mono-substituted by cyano; > (C1-4)fluoroalkyl; > (C3-6)cycloalkyl-L1- wherein ■ said (C3-6)cycloalkyl optionally contains a ring oxygen atom; wherein said (C3-6) cycloalkyl is unsubstituted, or mono-substituted by fluorine, (C1-3) alkyl, (C1-3) alkoxy, hydroxy, cyano, or (C1-3) fluoroalkyl, or di- replaced by fluorine; and ■ ligand L1 represents a direct bond, or (C1-2) alkylene; or > 5- or 6-membered heteroaryl, independently optionally mono-substituted by (C 1-3 )alkyl; and (R4)N represents one or two optional substituents independently selected from (C1-4) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C1-3) fluoroalkyl, halogen, and cyano; • or R1 together with (R4)N forms a 5- or 6-membered aromatic ring which is fused to the phenyl / pyridine ring to form a bicyclic aromatic ring system selected from indolyl, indazolyl and quinolinyl; wherein said 5- or 6-fused-member aromatic ring portion of said independently independently optionally further monoor di-substituted aromatic bicyclic ring wherein the substituents are independently selected from (C1-3) alkyl, (C3 -6) cycloalkyl, (C1) fluoroalkyl, or cyano; Y represents a carbon ring or a ring nitrogen atom; and R2 represents (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; (C3-6)cycloalkyl-oxy; (C1-3) fluoroalkyl; (C1-3) fluoroalkoxy; halogen; or cyan; and (R5)M represents one or two optional substituents independently selected from (C1-4) alkyl; (C3-6)cycloalkyl; (C1-4)alkoxy; halogen; cyan; (C1-3) fluoroalkyl; and (C1-3) fluoroalkoxy; or a salt of such a compound.

9. Compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the fragment represents 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 3-fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-cyano-phenyl , 4-fluoro-3,5-dimethylphenyl, 4-chloro-3-fluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluoro-4-methoxy-phenyl, 4-cyano-3 ,5-difluoro-phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyclopropyl-phenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 4-TERT-butyl-phenyl, 4-isopropyl-phenyl, 4-(cyclopropyl-oxy )-phenyl, 4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-methoxy-3-trifluoromethyl-phenyl, 4-difluoromethoxy-phenyl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro- 3-trifluoromethoxy-phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethoxy-phenyl; 5-fluoro-pyridin-2-yl, 5-bromo-pyridin-2-yl, 5-cyano-pyridin-2-yl, 5-methyl-pyridin-2-yl, 5-ethyl-pyridin-2-yl, 5-methoxy-pyridin-2-yl, 6-chloro-5-fluoro-pyridin-2-yl, 5-cyclopropyl-pyridin-2-yl, 6-cyano-5-fluoro-pyridin-2-yl, 5- cyano-6-fluoro-pyridin-2-yl, 6-chloro-5-cyano-pyridin-2-yl, 5-chloro-6-cyano-pyridin-2-yl, 5-cyano-6-methyl-pyridin- 2-yl, 5-cyano-4-methyl-pyridin-2-yl, 6-cyano-5-methyl-pyridin-2-yl, 5-cyano-6-isobutyl-pyridin-2-yl, 5-cyano- 6-methoxy-pyridin-2-yl, 5-cyano-6-isopropoxy-pyridin-2-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2- yl, 5-cyano-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-pyridin-2-yl, 5-isobutyl-pyridin-2-yl, 5-isopropoxy-pyridin-2-yl, 5-dimethylamino-pyridin- 2-yl, 4-cyclopropyl-5-cyano-pyridin-2-yl, 5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-yl, or 5-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-pyridin-2 - il; or a salt of such a compound.

10. Compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the group consisting of: N -[1 -(4 -Chloro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -( 4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Chloro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(6-dimethylamino-pyridin-3-yl)-acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-ethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-isopropyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4-tert-Butyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Difluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-dimethylamino-phenyl)-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3,5-dimethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -trifluoromethyl -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,5 -Difluoro -4 -methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-3-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-N-[1-(3-fluoro-4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-ethyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3-fluoro-4-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-fluoro-3-methyl-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; 2-(6-Dimethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - (2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] -acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenyl]-acetamide; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl]-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl)-phenyl]-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -dimethylamino -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; 2-(4-Azetidin-1-yl-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclopropoxy-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-((R)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - ((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 - fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 -(4 - fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 - ((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -N -[1 - (4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -pyridin -2 -yl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(4-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(5-methyl-pyrimidin-4-yl)-phenyl]-acetamide; 2 -(4 -Isopropyl -phenyl) -N -{1 -[5 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin -2 -ylmethyl] -1H -pyrazol -3 -yl} -acetamide; N -[1 -(5 -Bromo -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N-[1-(5-Cyclopropyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Isobutyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(6-Azetidin-1-yl-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Ethyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Isopropoxy -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Chloro -5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Diethylamino-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Diethylamino-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N-[1-(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-diethylamino-phenyl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -ethyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-(6-Diethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Methoxy -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{4 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -phenyl} -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ] - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 - ((R) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - acetamide; 2 -[6 -(3,3 -Difluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isobutyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ] - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 - ((S) -3 -fluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] - acetamide; N -[1 -(4 -Chloro -5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Cyclopropylmethyl-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3 -fluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -acetamide; 2 -[6 -(3 -Fluoro -azetidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-[6 -(Cyclopropyl(methyl)amino)-pyridin-3-yl]-N -[1 -(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-[6 -(Cyclopropyl(methyl)amino)-pyridin-3-yl]-N-[1 -(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(ethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 - pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 - pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{6 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -pyridin -3 -yl} - acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -{6 -[(2 -methoxy -ethyl) -methyl -amino] -pyridin -3 -yl} -acetamide; 2 -[6 -(Cyclopropylmethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[6 -(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-acetamide; 2 -[6 -(Cyclopropylmethyl -methyl -amino) -pyridin -3 -yl] -N -[1 -(4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2-[6 -(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-pyridin-3-yl]-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(6-Diethylamino-pyridin-3-yl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(3 -Chloro -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -cyclopropyl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N-[1-(4-Cyclopropoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-isopropyl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H -pyrazol-3-yl]-2-(4-cyclobutoxy-phenyl)-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(4-methoxy-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-Cyclobutoxy-phenyl)-N-[1-(5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - quinolin -7 -yl -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -methyl -3 -oxo -3,4 -dihydro -2H -benzo[1,4]oxazin -7-yl)-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(6 -Chloro -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -benzooxazol -6 -yl) -acetamide ; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -hydroxy -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (3,3 -dimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indol -5 -yl ) - acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3,3 -trimethyl -2 -oxo -2,3 -dihydro -1H -indole -5 -yl)-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methoxy -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((R) -1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((S) -1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(5 -methyl -[1,2,4]oxadiazol -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-phenyl)-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(oxetan-3-yloxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Bromo -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -dimethylamino -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -ylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N-[1-(3,4-Difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(oxetan-3-ylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -ylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3,4 -Difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 - (1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-3-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -fluoro -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(3-cyano-4-fluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-1-methyl-cyclobutylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutylmethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3,3-difluoro-cyclobutyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -1 -methyl -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl ]-acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(3 -methyl -oxetan -3 -yl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4-Cyano-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(3-methyl-oxetan-3-yl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[4 -(1 -methoxy -ethyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1,3 -dimethyl -1H -pyrrolo[2,3 -b]pyridin -5 -yl ) - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -methyl -3 -trifluoromethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(3 -cyclobutyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(3 -isopropyl -1 -methyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -6 -yl) -acetamide; N-(1-(3-cyano-4-fluorobenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2-(4-(pentafluoro-6-sulfanyl)phenyl)acetamide; 2-[4 -(Cyano -dimethyl -methyl) -phenyl] -N -[1 -(3 -cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -(1 -((5 -cyanopyridin -2 -yl)methyl) -1H -pyrazol -3 -yl) -2 -(4 -(pentafluoro -6 -sulfanyl)phenyl)acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -trifluoromethyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(5 -fluoro -6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(5 -fluoro -6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -(4 -trifluoromethyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(3 -Cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] - 2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[6 -(3,3 -difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -3 -yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(6 -pyrrolidin -1 -yl -pyridin -3 -yl) -acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-3,5-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -phenyl] -N -[1 -(3 -cyano -4 -fluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1 -ethyl -1H -indazol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(1,3 -dimethyl -1H -indol -5 -yl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -3,5 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(3,3 -difluoro -cyclobutylmethoxy) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(6-cyano-5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(2,2,2 -trifluoro -1,1 -dimethyl -ethyl) -phenyl ] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -methyl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -methyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -methyl -3 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; and N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -((1S*,2S*) -2 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; or a salt of such a compound.

11. Compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the group consisting of: N -[1 -(5 -Cyano-pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2-[4-(1-methoxy-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -6 -difluoromethyl -pyridin -2 -ylmethyl) - 1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -cyano -4 -difluoromethyl -pyridin -2 -ylmethyl) - 1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -chroman -7 -yl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -3 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -3,3 -difluoro -cyclobutyl) -phenyl] -N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(3-Cyano-4-isobutyl-phenyl)-N-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; 2-(3-Cyano-4-isobutyl-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(5 -Azetidin -1 -yl -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; 2-(4-Isopropyl-phenyl)-N-[1-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -{1 -[5 -(3,3 -Difluoro -pyrrolidin -1 -yl) -pyridin -2 -ylmethyl] -1H -pyrazol -3 -yl} -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -cyclopropylmethoxy -3 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; 2-(4-Cyclopropylmethoxy-3-trifluoromethoxy-phenyl)-N-[1-(3,4-difluoro-benzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-N-[1-(4-cyano-5-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(4 -isopropyl -phenyl) -acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 -trifluoromethyl -cyclopropyl) -phenyl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -3 -trifluoromethyl -phenyl] - N -[1 -(5 -cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; 2 -[4 -(1 -Cyano -cyclopropyl) -3 -trifluoromethyl -phenyl] - N -[1 -(3,4 -difluoro -benzyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -4 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -cyclopropyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -(3 -methyl -4 -trifluoromethoxy -phenyl) -acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -ethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -phenyl ] - acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro - ethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3,5 -dimethyl -4 -(2,2,2 -trifluoro - ethoxy)-phenyl]-acetamide; N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[5 -methyl -6 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin -3 -yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[5 -methyl -6 -(2,2,2 -trifluoro -ethoxy) -pyridin-3-yl]-acetamide; N -[1 -(6 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy) -phenyl]-acetamide; and N -[1 -(4 -Cyano -5 -fluoro -pyridin -2 -ylmethyl) -1H - pyrazol -3 -yl] -2 -[3 -methyl -4 -(3,3,3 -trifluoro -propoxy )-phenyl]-acetamide; or a salt of such a compound.

12. Compound according to claim 1, characterized in that it is N -[1 -(5 -Cyano -pyridin -2 -ylmethyl) -1H -pyrazol -3 -yl] -2 -[4 -(1 - trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

13. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains, as active ingredient, a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one therapeutically inert excipient.

14. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is for use as a medicine.

15. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is for the treatment or prevention of epilepsy; sleep disorders; Sleep disorders; pain; neurological disorders; cardiovascular disorders; cancer; diabetes; diabetic neuropathy; infertility; and sexual dysfunction.

16. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is for the manufacture of a drug for the treatment or prevention of epilepsy; sleep disorders; sleep disorders; pain; neurological disorders; cardiovascular disorders; cancer; diabetes; diabetic neuropathy; infertility; and sexual dysfunction.