BR112016011554B1 - uso de brometo para minimizar ou prevenir a indução de inanição relacionada ao estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão - Google Patents

Abstract

GESTÃO DO ESTRESSE EM ANIMAIS DE FAZENDA Um método para minimizar ou prevenir a indução de inapetência ou inanição relacionada ao estresse ou induzida por estresse em um animal selecionado para uma prática de comercialização ou gestão.

Description

Campo da Invenção

[001]Esta invenção referre-se à prevenção de estresse em animais de fazenda, especialmente animais ruminantes.

Fundamentos da Invenção

[002]Muitas das práticas de gestão as quais os animais de fazenda e animais ruminantes são submetidos podem ser estressores fisiológicos e psicológicos potentes que impactam no desempenho do animal. Práticas de criação on-farm comuns incluindo corte de cauda, marcação, mulesing, castração e descorna são de interesse particular, como são várias outras práticas de gestão incluindo desmame, transporte, integração de confinamento e outras práticas de integração levando à mistura de animais não familiares, liberação de animais em um ambiente não familiar ou em condições confinadas, ou apresentação com alimentos não familiares.

[003]Uma manifestação destes estressores é inanição, de outro modo conhecida como exaustão resultante da falta de alimento. Em particular, os animais ruminantes, que são altamente suscetíveis ao desenvolvimento de condições induzidas por estresse tais como ansiedade, tendem a reduzir sua ingestão de nutriente (resultando em inapetência), e levando à inanição e produtividade e desempenho de crescimento reduzido. Isto é particularmente observado em transporte de animais vivos, especialmente em exportação de animais vivos, e na introdução de animais em confinamentos para o abate.

[004]Tem havido várias abordagens para lidar com o problema. Muitas destas têm sido, geralmente, focadas no tratamento de animais que foram expostos aos estressores, e sem nenhum foco particular em preparar um animal antes da implementação de uma prática de gestão de modo que, como preparado, o animal é, então, menos suscetível aos estressores decorrentes de, ou associados com, a prática relevante.

[005]Permanece uma necessidade de minimizar a inanição induzida por estresse na produção de animais de fazenda (por exemplo, minimizando ou reduzindo a probabilidade de inapetência), e em particular, na gestão e comercialização de animais ruminantes.

[006]Há uma necessidade particular de minimizar a inanição induzida por estresse em animais selecionados para os procedimentos de criação, incluindo mulesing, corte de cauda, marcação e castração, assim como descorna em gado e cervo, e qualquer época da ciência veterinária separada de, ou em conjunção com, procedimentos de criação.

[007]Também há uma necessidade de minimizar a inanição induzida por estresse em animais selecionados para o transporte, incluindo o transporte, exceto para propósitos de abate, e incluindo a exportação de animais vivos.

[008]Também há uma necessidade de minimizar a inanição induzida por estresse em animais selecionados para integração de confinamento.

[009]A referência a qualquer técnica anterior no relatório descritivo não é uma confirmação ou sugestão de que esta técnica anterior forma parte do conhecimento geral comum em qualquer jurisdição ou que esta técnica anterior pode ser razoavelmente esperada ser entendido, considerada como relevante, e/ou combinada com outras peças da técnica anterior por uma pessoa habilitada na técnica.

Sumário da Invenção

[0010]A invenção procura abordar um ou mais dos problemas ou necessidades acima mencionados, e em uma forma de realização fornece para o tratamento ou preparação de um animal. A preparação do animal é implementada antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão. Esta implementação anterior minimiza ou evita a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal durante, ou em conclusão de, a prática. A preparação envolve a administração de uma formulação incluindo brometo. O brometo é fornecido em uma quantidade eficaz para prevenir o animal de reduzir o consumo de ração, ou mais geralmente, de exibir produtividade e crescimento reduzido da falta de alimento.

[0011]Em uma forma de realização, a invenção fornece um método para a preparação de um animal antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão, desse modo minimizando ou prevenindo a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal durante, ou em conclusão de, a prática, o método incluindo a etapa de administrar uma formulação incluindo brometo a um animal selecionado para a prática de comercialização ou gestão em uma quantidade eficaz para prevenir o animal de reduzir o consumo de ração.

[0012]Em uma forma de realização, a invenção fornece um método para preparação de um animal para uma prática de comercialização ou gestão, desse modo minimizando ou prevenindo a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal durante, ou em conclusão de, a prática, o método incluindo a etapa de administrar uma formulação incluindo brometo a um animal selecionado para a prática de comercialização ou gestão em uma quantidade eficaz para prevenir o animal de reduzir o consumo de ração.

[0013]Em certas formas de realização, a invenção fornece um método para preparar um animal para um procedimento de criação assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade subsequente ao procedimento, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para um procedimento de criação em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em o animal; desse modo preparando o animal para o procedimento de criação.

[0014]Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um método para preparar um animal para o transporte assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade durante ou subsequente ao transporte, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para o transporte em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal; desse modo preparando o animal para o transporte.

[0015]Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um método para preparar um animal para integração de confinamento assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade subsequente à integração de confinamento, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para integração de confinamento em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal; desse modo preparando o animal para integração de confinamento.

[0016]Nos métodos descritos acima, em uma forma de realização, o animal a qual a invenção é aplicada não têm estresse ou inanição relacionada à ansiedade ou inapetência no tempo de administração da formulação. Por exemplo, o consumo de ração ou desempenho de crescimento do animal até o tempo de administração da formulação é, geralmente, considerado ter sido normal no contexto da época, fisiologia e ambiente relevante pertencente ao animal.

[0017]Em outras formas de realização, são fornecidos composições e kits adequados para o uso nos métodos descritos acima.

[0018]Em uma forma de realização, o animal é um ruminante (por exemplo, ovino ou bovino).

[0019]Outros aspectos da presente invenção e outras formas de realização dos aspectos descritos nos parágrafos precedentes tornar-se-ão evidentes a partir da descrição seguinte, fornecidos por via de exemplo e com referência aos desenhos anexos.

Breve Descrição dos Desenhos

[0020]Figura 1. Episódios de resposta de congelamento em camundongos machos com 4 meses de idade C57/Bl6 fornecendo brometo de potássio oral 250 mg/L (n = 9) ou água potável normal (n = 5) por 7 dias antes do teste de nova arena.

[0021]Figura 2. Toques de bastão em paralelo em camundongos machos com 4 meses de idade C57/Bl6 fornecendo brometo de potássio oral 250 mg/L (n = 9) ou água potável normal (n = 5) por 7 dias antes do teste.

[0022]Figura 3. Ganho de peso em camundongos machos com 4 meses de idade C57/Bl6 fornecendo brometo de potássio oral 250 mg/L (n = 5) ou água potável normal (n = 5) por 7 dias sob condições de gestão levemente estressante.

[0023]Figura 4. Concentrações séricas (média ± SD) de brometo depois da administração intravenosa para oito ovelhas em uma dose de 120 mg/kg.

[0024]Figura 5. Concentrações séricas (média ± SD) de brometo depois da administração oral para oito ovelhas em uma dose de 120 mg/kg.

[0025]Figura 6. Cordeiro fêmea Merino depois do procedimento de mulesing e corte de cauda.

[0026]Figura 7. Ganho de peso médio de cordeiros fêmeas Merino com o passar do tempo depois de mulesing e corte de cauda (animais de brometo receberam 300 mg/kg LW de brometo de potássio oral imediatamente antes do procedimento; n = 20 em grupos controle e brometo).

[0027]Figura 8. Mudança de peso médio de cordeiros fêmeas Merino com o passar do tempo depois de mulesing e corte de cauda (animais de brometo receberam 300 mg/kg LW de brometo oral, como o sal de potássio, imediatamente antes do procedimento; n = 20 em grupos controle e brometo).

[0028]Figura 9. Ganho de peso médio de cordeiros fêmeas Merino por cabeça/dia depois de mulesing e corte de cauda (n = 20 em grupos controle e brometo). Descrição Detalhada das Formas de Realização

[0029]Como descrito aqui, os inventores descobriram que brometo pode ser usado profilaticamente para prevenir um animal de desenvolver inanição induzida por estresse ou relacionada ao estresse ou transtornos alimentares relacionados decorrentes de ou associados com uma ingestão de nutriente reduzida (inapetência sendo um exemplo) depois que o animal foi submetido a uma prática de gestão ou comercialização, tal como uma prática de pecuária, prática de transporte ou integração de confinamento, outras ações de ciência veterinária, ou uma combinação do acima.

[0030]Apesar de não querer estar vinculado por hipótese, os inventores acreditam que a utilidade de brometo na invenção resulta a partir da interação de brometo com o sistema nervoso que dessensibiliza o animal aos insultos de estresse resultantes a partir do procedimento relevante, ou que de outro modo diminui a percepção do animal destes insultos de estresse.

[0031]De acordo com a invenção, em uma forma de realização é fornecido um método para a preparação de um animal antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão, desse modo minimizando ou prevenindo a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal durante, ou em conclusão de, a prática. O método inclui a etapa de administrar uma formulação incluindo brometo a um animal selecionado para a prática de comercialização ou gestão em uma quantidade eficaz para prevenir o animal de reduzir o consumo de ração, ou de exibir produtividade e crescimento reduzido da falta de alimento.

[0032]De acordo com a invenção, o estresse relevante é que, geralmente, resultante de práticas de criação, incluindo práticas de gestão e comercialização que o animal é rotineiramente submetido. Em alguns contextos, o estresse pode ser referido como estresse ‘ante mortem’ que é, geralmente, entendido ser estresse que ocorre pré-abate, e também mais amplamente em todo o ciclo de vida da produção de animal. Exemplos de estresse relevante incluem estresse resultante de transporte, confinamento, gestão, contenção, mudanças na alimentação ou ambiente, mistura com animais não familiares e outras práticas de gestão semelhantes relevantes aos animais de fazenda. Estresse resultante de transporte, integração de confinamento e outras práticas de integração levando à mistura de animais não familiares, ou liberação de animais em um ambiente não familiar são de interesse particular, como é estresse resultante de práticas de criação, tais como procedimentos de mulesing, corte de cauda, descorna, castração e marcação, e qualquer outra época de ciência veterinária.

[0033]Em uma forma de realização, a prática de comercialização ou gestão é uma prática de pecuária.

[0034]De acordo com a invenção, é fornecido um método para preparar um animal para uma prática de pecuária assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade subsequente à, ou durante, a prática, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para uma prática de pecuária em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal; desse modo preparando o animal para a prática de pecuária.

[0035]Em uma forma de realização, a prática de pecuária é mulesing, marcação, castração ou descorna.

[0036]Em uma forma de realização, a prática de comercialização ou gestão é transporte de animal.

[0037]Consequentemente, a invenção também fornece um método para preparar um animal para o transporte assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade durante ou subsequente ao transporte, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para o transporte em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal; desse modo preparando o animal para o transporte.

[0038]Em uma forma de realização, prática de comercialização ou gestão é introdução do animal em um confinamento.

[0039]Consequentemente, a invenção também fornece um método para preparar um animal para integração de confinamento assim como para minimizar a probabilidade de o animal desenvolver estresse ou inanição relacionada à ansiedade subsequente à integração de confinamento, o método incluindo: - fornecer brometo a um animal que foi selecionado para integração de confinamento em uma quantidade suficiente para minimizar o desenvolvimento de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal; desse modo preparando o animal para integração de confinamento.

[0040]Tipicamente, um animal a qual a invenção é aplicada não têm estresse ou inanição relacionada à ansiedade ou inapetência no tempo de administração da formulação. Por exemplo, o consumo de ração ou desempenho de crescimento do animal até o tempo de administração da formulação é, geralmente, considerado ter sido normal no contexto da época, fisiologia e ambiente relevante pertencente ao animal.

[0041]Em uma forma de realização, o animal não tem um transtorno do movimento, tal como uma marcha anormal, ou um transtorno resultante de toxicose com grama, no tempo de administração da formulação.

[0042]Como usado aqui, o termo “preparação” ou “preparar” refere-se ao uso do brometo em um sentido profilático ou preventivo. Isto é, preparar um animal para uma prática de comercialização ou gestão envolve administrar brometo (ou uma formulação incluindo brometo) ao animal antes dele ser submetido à prática de comercialização ou gestão assim como para minimizar, ou reduzir, ou prevenir o estresse ou inanição relacionada à ansiedade que o animal iria, de outro modo, experimentar na ausência da dita preparação. Preparação bem sucedida do animal será obtida quando o consumo de ração normal do animal não é significantemente reduzido ou afetado, ou onde o animal não se torna significantemente exausto, inválido, ou não exibe produtividade reduzida da falta de alimento. Por exemplo, o desempenho de crescimento do animal não será significantemente afetado (por exemplo, o peso do animal, desempenho reprodutivo e/ou produção de leite permanecerá em torno de níveis normais ou mais altos).

[0043]Como usado aqui, o termo “animal” refere-se a animais ruminantes e monogástricos domésticos, incluindo suíno, cavalos, gado, bisão, ovelha, cervo, alce americano, alce, caribu e cabras, de qualquer idade.

[0044]Em uma forma de realização, o animal é um ruminante. Ruminantes preferidos incluem ovino (isto é, ovelha) e bovino (isto é, gado). Em uma forma de realização, o animal não é um equino. A invenção também não é intencionada a abranger os seres humanos. Portanto, em uma forma de realização, o animal não é um ser humano.

[0045]Como usado aqui, “brometo” refere-se ao íon de bromo (Br-). Será entendido por uma pessoa habilitada na técnica que brometo, geralmente, ser administrado ao animal na forma de um sal e/ou outro composto com um grupo bromo que dissocia facilmente in situ e/ou in vivo para fornecer brometo. Preferivelmente, o brometo está na forma de um sal, que pode conter um metal alcalino ou metal alcalino terroso. Por exemplo, o brometo pode ser na forma de brometo de potássio, brometo de sódio ou brometo de magnésio. Brometo de potássio e brometo de magnésio são particularmente úteis para administração oral e brometo de sódio é útil para administração intravenosa. Brometo de magnésio tem uma porcentagem de brometo mais alta do que os sais de potássio e sódio, e possui solubilidade em água muito maior do que os sais de potássio e sódio. Consequentemente, soluções de brometo de magnésio podem ser feitas em concentrações de brometo muito mais altas do que outros sais, antes que a saturação seja alcançada. Esta propriedade do sal de brometo de magnésio impacta na formulação; liberação de baixo volume é prática e economicamente vantajoso.

[0046]Em uma forma de realização, o brometo é fornecido em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 750 mg/kg de peso de animal por dose. Por exemplo, o brometo pode ser fornecido em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 600 mg/kg de peso de animal por dose (por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 500 mg/kg de peso de animal, de cerca de 50 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal ou de cerca de 100 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso de animal). Em uma forma de realização, o brometo é fornecido em uma quantidade de cerca de 300 mg/kg de peso de animal por dose.

[0047]Brometo pode ser fornecido em uma quantidade de cerca de 10 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 350 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 450 mg/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 550 mg/kg, cerca de 600 mg/kg, cerca de 650 mg/kg, cerca de 700 mg/kg ou cerca de 750 mg/kg por dose.

[0048]Em uma forma de realização, o brometo (por exemplo, em uma formulação incluindo brometo) é administrado em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 10 a cerca de 500 mg/kg de peso de animal de brometo. Por exemplo, o brometo pode ser em uma quantidade para fornecer o animal com cerca de 20 a cerca de 600 mg/kg de peso de animal (por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 500 mg/kg de peso de animal, ou de cerca de 50 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal) de brometo. Em uma forma de realização, o brometo é em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 300 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0049]Brometo (por exemplo, em uma formulação incluindo brometo) pode ser administrado em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 10 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 350 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 450 mg/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 550 mg/kg, cerca de 600 mg/kg, cerca de 650 mg/kg, cerca de 700 mg/kg ou cerca de 750 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0050]Será entendido que o nível de dose específico de brometo para qualquer animal particular pode depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do brometo específico utilizado, da época, peso corpóreo, saúde geral, sexo e/ou dieta do animal, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de fármaco ou suplemento (isto é, outros fármacos ou suplementos sendo usados concomitantemente com o brometo), e da severidade do estresse sendo exibida, se sendo usada como um tratamento.

[0051]Em uma forma de realização, o brometo é o único ativo na formulação. Em uma forma de realização, o brometo é o único ativo fornecido ao animal. Portanto, em uma forma de realização, o método da presente invenção não inclui fornecer agentes terapêuticos ou nutritivos, exceto brometo, ao animal. Exemplos de tais agentes incluem eletrólitos (por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio, manganês, cromo, cálcio, cloreto, óxido, carbonato e aspartato destes), aminoácidos (ou sais dos mesmos), e fontes de energia (por exemplo, açúcar).

[0052]Tipicamente, a formulação é fornecida uma vez ao dia por um período de um dia a não mais do que cerca de quatro semanas antes do memento em que o animal é submetido à prática de comercialização ou gestão. Em uma forma de realização, a formulação é fornecida uma vez antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão. A formulação pode ser fornecida imediatamente antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão, ou pode ser fornecida de uma a 24 horas antes de submeter o animal a uma prática de comercialização ou gestão.

[0053]Em uma outra forma de realização, o brometo não é fornecido em ou depois da conclusão da prática de comercialização ou gestão.

[0054]Uma dose de uma formulação contendo brometo da invenção pode ser liberada em uma vez, por exemplo, como um bolo, ou ao longo de várias horas.

[0055]Teoricamente, não há limite máximo para a dosagem fornecida que o brometo não resulte do animal a um ponto pelo qual diminui a qualidade do animal ou seus produtos.

[0056]O brometo pode ser fornecido na forma de uma formulação adaptada para liberação por um tratador de animal, ou para consumo pelo animal. Exemplos são descritos ainda aqui.

[0057]Em uma forma de realização, a invenção fornece uma formulação para o uso em prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão em um animal selecionado para a prática, a formulação incluindo brometo em uma quantidade para prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal, a formulação para administração ao animal, antes de submeter o animal à prática, em qualquer uma das formas de realização descrias no relatório descritivo.

[0058]Em uma forma de realização, o método inclui uma outra etapa de administrar uma formulação incluindo brometo ao animal em conclusão da prática de comercialização ou gestão, ou depois disso. Será entendido que nesta forma de realização o animal selecionado para o procedimento relevante primeiro recebe a formulação de brometo antes do procedimento relevante. Na conclusão do procedimento, o animal pode, então, receber outro brometo para um período pré- determinado. Nesta forma de realização, tipicamente, a formulação é fornecida diariamente por um período de um dia a não mais do que quatro semanas a partir da conclusão da prática de comercialização ou gestão.

[0059]A formulação pode ser fornecida em uma faixa de formas dependendo da via de administração requerida. Por exemplo, a formulação pode ser adaptada para injeção intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente, para liberação oral, tópico, ocular ou nasal, ou para liberação anal ou vaginal. Preferivelmente, a formulação é administrada oral ou intravenosamente. Consequentemente, preferivelmente, a formulação é fornecida na forma de um drench (solução de nutrientes), ou na forma de uma composição injetável adaptada para injeção intravenosa da formulação.

[0060]Em uma forma de realização, a formulação inclui, além do brometo, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como ligantes, desintegrantes, dispersantes, lubrificantes, colorantes, flavorizantes, agentes de revestimento, agentes de deslizamento, adsorventes, agentes de realce de absorção, emulsionantes, tensoativos, tampões, agentes espessantes, agentes de ajuste de tonicidade, conservantes, agentes umectantes, solventes e adoçantes. Exemplos adequados de excipientes para incluir em formulações para o uso na invenção são bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica.

[0061]Formulações adequadas para o uso na presente invenção incluem remédios líquidos, géis, pastas, formulações de comprimido/bolo, cápsulas de gelatina, formulações injetáveis, ou diapositivos intra-ruminais para liberação lenta do ativo.

[0062]Em uma forma de realização a invenção fornece um drench incluindo brometo, em que o drench inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal cerca de 20 a cerca de 500 mg de brometo/kg de peso de animal de brometo. Em uma forma de realização, o drench inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 20 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal (por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 300 mg/kg de peso de animal, ou de cerca de 50 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal) de brometo. Em uma forma de realização, o drench inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 300 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0063]Em uma forma de realização, o drench inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 20 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 350 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 450 mg/kg ou cerca de 500 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0064]Remédios líquidos preferidos são aqueles adaptados para o uso em um animal ruminante, particularmente ovelha (ovino) ou gado (bovino). Preferivelmente, a concentração de brometo no drench é de cerca de 5 a cerca de 70 % (p/v) (formulação líquida ou pastosa) e cerca de 5 a cerca de 70 % (p/p) (formulação empoada ou sólida). Em uma forma de realização, a concentração de brometo no drench é de cerca de 10 a cerca de 60 %, de cerca de 20 a cerca de 50 %, ou de cerca de 30 a cerca de 40 % (p/v) ou (p/p). Em uma forma de realização, a concentração de brometo no drench é cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60 ou cerca de 70 % (p/v) ou (p/p).

[0065]Em uma forma de realização, o único ativo no drench é brometo.

[0066]Em uma forma de realização, o drench é adaptado para o uso em um animal monogástrico.

[0067]Em uma outra forma de realização, a invenção fornece uma formulação injetável incluindo brometo, onde a formulação inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 10 a cerca de 500 mg/kg de peso de animal de brometo. Em uma forma de realização, a formulação injetável inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 20 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal (por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 300 mg/kg de peso de animal, ou de cerca de 50 a cerca de 400 mg/kg de peso de animal) de brometo. Em uma forma de realização, a formulação injetável inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 300 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0068]Em uma forma de realização, a formulação injetável inclui brometo em uma quantidade para fornecer a um animal com cerca de 10 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 75 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 120 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 250 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 350 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 450 mg/kg ou cerca de 500 mg/kg de peso de animal de brometo.

[0069]Preferivelmente, a formulação é adaptada para aplicação a um animal ruminante, tal como ovelha (ovino) ou gado (bovino). Preferivelmente, a concentração de brometo é de 5 a 70 % (p/v). Em uma forma de realização, a concentração de brometo na formulação é de cerca de 10 a cerca de 60 %, de cerca de 20 a cerca de 50 %, ou de cerca de 30 a cerca de 40 % (p/v). Em uma forma de realização, a concentração de brometo na formulação é cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60 ou cerca de 70 % (p/v).

[0070]Em uma forma de realização, o único ativo na formulação injetável é brometo.

[0071]O drench ou formulação injetável pode ser fornecida na forma de um kit incluindo instruções escritas que permitem o uso do kit em um método descrito acima. Em uma forma de realização, a invenção fornece um kit incluindo um drench, como descrito aqui, e instruções escritas que permitem o uso do kit em um método descrito aqui. Em uma forma de realização, a invenção fornece um kit incluindo uma formulação injetável, como descrito aqui, e instruções escritas que permitem o uso do kit em um método descrito aqui.

[0072]Em uma forma de realização, a invenção também fornece o uso de brometo na fabricação de uma formulação para minimizar ou prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão, a formulação para administração ao animal selecionado para prática de comercialização ou gestão, antes de submeter o animal à prática.

[0073]Em uma forma de realização, a invenção também fornece uma formulação para o uso em prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão em um animal selecionado para a prática, a formulação incluindo brometo em uma quantidade para prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal, a formulação para administração ao animal, antes de submeter o animal à prática.

[0074]Em uma forma de realização, a invenção também fornece uma formulação quando usada em um método de prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de uma prática de comercialização ou gestão em um animal selecionado para a prática, a formulação incluindo brometo em uma quantidade para prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal, a formulação para administração ao animal, antes de submeter o animal à prática.

[0075]Em uma forma de realização, a invenção também fornece uma formulação tendo um ingrediente ativo para o uso em um método de prevenir o estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão em um animal selecionado para a prática, em que o ingrediente ativo é brometo e em que o brometo está presente em uma quantidade para prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal, a formulação para administração ao animal, antes de submeter o animal à prática.

[0076]Em uma forma de realização, a invenção também fornece o uso de uma formulação contendo brometo em prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão em um animal selecionado para a prática, em que o ingrediente ativo é brometo, e em que o brometo está presente em uma quantidade para prevenir a indução de estresse ou inanição relacionada à ansiedade no animal, a formulação para a administração ao animal, antes de submeter o animal à prática, tal como descrito aqui.

[0077]Em uma forma de realização alternativa, o brometo pode ser fornecido na forma de um suplemento na forma líquida (por exemplo, uma solução aquosa) ou sólida que é para ser consumida pelo animal. O brometo pode ser dissolvido na água potável de animal para o animal consumir. O brometo pode ser incorporado na alimentação de animal como um meio de administrar o brometo ao animal e/ou encorajar o animal a consumir o brometo. Alimentação animal inclui qualquer alimento que o animal é capaz de ingerir e se desejado, quaisquer materiais ingeríveis adicionais. Por exemplo, pode incluir grama, extratos de planta, vitaminas, minerais, suplementos alimentares e outros tais materiais.

[0078]Em uma forma de realização, o brometo é fornecido com alimentação em uma quantidade entre cerca de 0,01 a cerca de 5 % (p/p) de matéria seca. Por exemplo, brometo pode ser fornecido em uma quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 4 % ou cerca de 1 e cerca de 3 % (p/p) de matéria seca. Em uma forma de realização, a concentração de brometo na alimentação é cerca de 0,01, cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5 % (p/p) de matéria seca.

[0079]O brometo pode ser administrado com uma outra medicação (por exemplo, um antibiótico), um promotor de crescimento ou incorporado em uma pré- mistura mineral. Quantidades adequadas de brometo a este respeito incluem entre cerca de 0,1 e cerca de 60 % (p/p) de peso seco. Por exemplo, brometo pode ser fornecido em uma quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 50 %, cerca de 1 e cerca de 40 %, cerca de 5 e cerca de 30 % ou cerca de 10 e cerca de 20 % (p/p) de peso seco. Em uma forma de realização, a concentração de brometo é cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55 ou cerca de 60 % (p/p) de matéria seca.

[0080]Será evidente que, fornecer o consumo variável de sólidos e líquidos por animais, a quantidade de brometo em uma composição consumível como estabelecido acima é aproximada e pode ser variada dependendo do tipo de formulação (sólido v. líquido), da solubilidade do brometo, do peso corpóreo do animal e do consumo médio de sólido e líquido do animal. Suplementos podem ser fornecidos com portadores, ou podem ser formulados na alimentação com ligantes. Portadores exemplares incluem subprodutos de grão ou gramínea, tais como aveia, cevada, trigo, canola, centeio, sorgo, painço, milho, legumes e gramíneas.

[0081]Tipicamente, um animal tratado pelo método da invenção divulgada aqui retém um consumo de ração normal subsequente à prática de comercialização ou gestão. Pode ser possível modificar ainda este consumo de ração fornecendo um estimulante de apetite ao animal, antes de, durante ou depois da conclusão da prática de comercialização ou gestão.

[0082]Em uma forma de realização, a presente invenção inclui a etapa adicional de fornecer um estimulante de apetite ao animal antes, durante, ou depois da conclusão da prática de comercialização ou gestão. Exemplo 1 - Brometo diminui a inanição induzida por estresse em roedores tratados por estresse Monitoramento de comportamentos de estresse e ansiedade em roedores

[0083]Um sistema modelo foi estabelecido para induzir estresse em roedores por teste comportamental repetido usando o sistema de monitoramento comportamental de roedor AnyMaze™. Para determinar os efeitos de brometo nestes animais, os combinados de animais de idade, sexo e cepa foram tratados por 7 dias com 250 mg/L de brometo de potássio em água potável e submetido a estressores suaves, tais como, manuseamento e pesagem. No final de 7 dias, os animais foram submetidos a vários testes comportamentais para avaliar o nível de estresse. O ganho de peso também foi analisado no grupo de tratamento registrando peso corpóreo durante o período inicial de 7 dias.

[0084]Resultados: Os animais tratados com brometo mostraram uma tendência no sentido de diminuir episódios de resposta de congelamento (uma resposta de estresse comportamental) e aumento de ganho de peso durante o período experimental (7 dias).

[0085]Conclusões e relevância clínica: Estes dados apoiam o brometo de potássio como um tratamento terapêutico eficaz para aliviar comportamentos relacionados ao estresse e aumentar o apetite em animais sofrendo de estresse. Materiais e Métodos Determinação de um modelo de estresse suave em roedores

[0086]Os camundongos machos C57Bl6/Ola com 5 semanas de idade foram adquiridos a partir de MAS Client Services, Monash University, Melbourne, Austrália. Os animais foram pesados no início do período de teste e diariamente pela duração de teste. O brometo de potássio foi administrado em água potável em 5 animais por 7 dias a 250 mg/L, 5 animais controle receberam apenas água. Teste comportamental

[0087]Os animais foram pesados 3 vezes durante o experimento (7 dias). Para iniciar uma situação ligeiramente estressante, os animais foram expostos à nova arena, bastão em paralelo e testes de tremor usando o sistema de camundongo AnyMaze™ (AnyMaze™, Stoelting, E.U.A.). Nova arena

[0088]Os animais foram colocados no centro de uma arena aberta que foi desconhecida para eles e sua taxa e faixa de movimento controlada por software de reconhecimento digital. Distância, velocidade e tempo imóvel gasto foram analisados usando o software AnyMaze™. Os resultados foram comparados estatisticamente usando SPSS™. Bastão em paralelo

[0089]As alterações de análises de teste de bastão em paralelo na taxa e faixa de movimento, bem como, coordenação. De maneira resumida, os animais são colocados em uma gaiola na parte do fundo que é uma grade eletrificada. Se o animal coloca um pé abaixo da grade e para o chão um circuito será ativado e essa pisada anormal registrada como um evento. O software de rastreamento AnyMaze™ também monitora a taxa de movimento e períodos de imobilidade. Teste de tremor

[0090]Os animais foram colocados em uma caixa de sensor de tremor e uma tampa transparente colocada no topo da caixa. O movimento foi monitorado por 2 minutos e dados registrados usando Powerlab™, ADI Instruments, Austrália. Regime de teste

[0091]Todos os animais foram submetidos ao seguinte regime de teste abrangendo tanto comportamental quanto teste de tremor durante um período de tempo definido (veja, Tabela 1). Tabela 1. Regime de teste.

[0092]No final do período de teste, os animais foram submetidos à eutanásia por superdosagem de barbiturato antes de fixação de perfusão com paraformaldeído a 4 % para histopatologia e imunohistoquímica de rotina e análise de sangue de níveis de brometo (resultados não relatados como parte desta aplicação). Resultados a) Teste de nova arena: episódios de resposta de congelamento

[0093]O número de episódios de congelamento, enquanto realiza o teste de Nova Arena foi medido como um indicador de estresse. A tendência foi no sentido de diminuir episódios de congelamento em animais recebendo tratamento com brometo de potássio (veja, Figura 1). b) Toques de bastão em paralelo

[0094]No teste de bastão em paralelo, os camundongos têm significantemente mais toques se estavam a receber tratamento de brometo. Embora o aumento de toques pode ser exibido com ataxia neste animal não mostra sinais de ataxia e aumento de toques, provavelmente, representa ansiedade reduzida a cerca do novo ambiente (veja, Figura 2). c) Ganho de peso

[0095]Sob condições de estresse suave o ganho de peso, aumentou com Brometo em animais combinados de idade/sexo em comparação com o controle (veja, Figura 3). Conclusão

[0096]O brometo de potássio oral causa ganho de peso significante devido à ansiedade diminuída e estimulação de apetite subsequente em animais submetidos as práticas de gestão estressantes.

Exemplo 2 - Determinação de farmacocinética de brometo em ovelha depois de doses intravenosas (IV) e orais (PO) únicas; adequação de brometo para o uso como um agente terapêutico para prevenir inanição induzida por estresse em animais ruminantes. Procedimento

[0097]De maneira resumida, dezesseis ovelhas Merino foram aleatoriamente distribuídas em dois grupos de tratamento. O grupo intravenoso (IV) foi fornecido 120 mg/kg de brometo, como brometo de sódio. O per os (oral - grupo PO) foi fornecido 120 mg/kg de brometo, como brometo de potássio. As concentrações séricas de brometo foram determinadas por espectrofotometria colorimétrica. Resultados

[0098]Em suma, depois da administração IV a concentração máxima (Cmax) foi 822,11 ± 93,61 mg/L, volume de distribuição (Vd) foi 0,286 ± 0,031 L/kg e a depuração (Cl) foi 0,836 ± 0,255 mL/h/kg. Depois da administração PO, a Cmax foi 453,86 ± 43,37 mg/L e o tempo de concentração máxima (Tmax) foi 108 ± 125 h. A meia-vida terminal (t%) de brometo depois da administração IV e PO foi 387,93 ± 115,35 h e 346,72 ± 94,05 h, respectivamente. A biodisponibilidade oral (F) de brometo foi 92 %. Não foram observadas reações adversas durante este estudo em grupo de tratamento. A concentração versus perfis de tempo exibiu picos secundários, sugestivo de redistribuição cíclica gastrointestinal do fármaco. Conclusões e relevância clínica

[0099]Quando administrado PO, o brometo em ovelha tem uma meia-vida longa (t%) de aproximadamente 14 dias, com boa biodisponibilidade.

Materiais e métodos completos Animais

[00100]As dezesseis ovelhas, pesando entre 49,5 kg e 67 kg e com uma pontuação de condição de média corporal de > 2 foram aleatoriamente divididas em número igual (grupos de tratamento IV e PO). Os animais foram colocados em compartimento de alimentação individual e foram alimentados duas vezes diariamente com uma ração de aveias e tremoços, bem como, feno e água ad libitum. O teor de cloreto estimado para aveias e tremoços foi 0,11 % e 0,4 % respectivamente.

[00101]As cânulas intravenosas residentes (Braun, Certo Splittocan 335, calibre16, 32 cm) foram colocadas na veia jugular esquerda e seguras com sutura de polipropileno 2/0. Um ajuste de extensão IV de volume baixo de 25 cm (BMDi TUTA, ajuste de extensão IV de volume mínimo de 25xm) foi conectado ao centro do cateter e a área depois foi enfaixada.

[00102]As soluções de brometo de sódio (NaBr) (Sigma-Aldrich) e brometo de potássio (KBr) (Sigma-Aldrich) foram preparadas usando água estéril. A solução de NaBr preparada depois foi filtrada através de um microfiltro (0,22μ MILLEX GP, Cork, Irlanda). Os sais de sódio e potássio foram administrados à dose de ovelha com 120 mg/kg de Br (154,6 mg/kg NaBr ou 178,8 mg/kg KBr). Todas as concentrações séricas são para Br. O brometo de potássio é a mais prontamente forma disponível de Br para terapia oral. O brometo de sódio foi usado para o estudo IV por causa de cardiotoxicidade associada com potássio. Ambos os sais são completamente desassociados em solução, portanto, nenhuma diferença de PK foi esperada. Brometo IV

[00103]A solução de NaBr foi administrada através da veia cefálica usando uma agulha de calibre 21 durante um período de 1 minuto. As ovelhas foram contidas em uma posição sentada. As amostras de sangue foram coletadas em 0, 1, 5, 10, 15, 20 e 30 min e em seguida em 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h. As amostras, depois disso, foram coletadas em intervalos de 12 h a 240 h, em seguida, em intervalos de 24 h a 336 h. Uma amostra final foi levada a 528 h. Para cada amostra, 2 mL iniciais de sangue coletado foram descartados e uma seringa estéril usada para retirar 5 mL de sangue que depois foram colocados em um tubo de sangue separador simples (Vacuette: Greiner Bio-one). As cânulas foram fluxadas com 3 mL de solução salina heparinisada a 5 % depois de cada coleta. Cada amostra de sangue foi deixada repousar por 30 min antes da centrifugação em 2000 g por 5 min. O soro foi colhido e armazenado a -20 °C até a análise. Brometo PO

[00104]A solução de KBr foi administrada através de um tubo orogástrico, em seguida, fluxada com 500 mL de água. As amostras de sangue foram coletadas em 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h, em seguida em intervalos de 12 h a 240 h, em seguida, em intervalos de 24 h a 336 h. Uma amostra final foi tomada a 504 h. Ao coletar amostras de sangue a 1 h até 10 h, o rúmen foi auscultado, durante o saco cego caudo-dorsal, para determinar se a alta carga de sal afetou a motilidade ruminal. Determinação de concentrações séricas de brometo

[00105]As concentrações séricas de brometo foram determinadas por espectrofotometria colorimétrica como previamente descritas (Tietz, 1976), com alguma modificação. De maneira resumida, 0,35 mL de soro foi adicionado a 3,15 mL de ácido tricloacético a 10 % (Sigma-Aldrich) em um tubo de centrífuga de 10 mL, agitado em vórtice, em seguida, centrifugado por 15 min a 2000 g. 2,5 mL de sobrenadante depois foram misturados com 0,25 mL de Au2Cl6 a 0,5 % (Sigma- Aldrich) e deixados repousar por 30 min. A absorvência foi medida com um espectrofotômetro a 440 nm. A curva padrão foi linear na faixa de 25 μg/mL a 5000 μg/mL, R2 = 0,9992. O limite inferior de quantificação foi 25 μg/mL. Farmacocinética

[00106]A concentração máxima (Cmax) de Br e tempo para Cmax (Tmax) foram determinadas diretamente a partir dos dados. Outros parâmetros de PK foram determinados para cada ovelha por uso de análise não comportamental com um programa de software comercial (Topfit 2.0, Gustav Fischer Verlag). A área sob a curva (AUCQ-~) e a área sob a primeira curva de momento (AUMCQ-~) foram calculadas pela regra trapezoidal linear (Gibalidi, 1982), a constante de taxa de eliminação terminal de associação (Àz) foi calculada por meios de regressão log- linear.

[00107]Enquanto os parâmetros Cmax, Tmax e AUC (onde, a biodisponibilidade não é absoluta) são esperados diferir quando fornecidos IV ou PO, t1/2 deve ser o mesmo, independente da via de administração. Um t-teste da hipótese de nenhuma diferença entre os meios de população t1/2 foi realizado. Todos os resultados são expressos como média ± de desvio padrão (SD). Resultados

[00108]Todas as ovelhas no grupo PO não exibiram efeitos neurológicos discerníveis. Não houve alteração observada em motilidade ruminal e animais continuaram a comer e beber. A avaliação de quaisquer efeitos neurológicos agudos correlacionando com pico e concentração de Br seguindo após à administração IV foi difícil como as ovelhas foram mantidas na posição sentada ao longo dos 20 min iniciais, para facilidade de amostragem. Todas as ovelhas IV caminharam de volta para seus currais individuais e observadores subjetivamente relataram um efeito tranquilizante suave por aproximadamente 1 a 2 h após a injeção.

[00109]Os parâmetros de farmacocinética não comportamentais relevantes derivados a partir deste estudo são resumidos na tabela 2. Tabela 2. Os parâmetros de farmacocinética (média ± SD) de brometo depois da administração intravenosa e por oral a oito ovelhas em uma dose de 120 mg/kg.

área sob a curva; MRTo-~ tempo médio de permanência; Cl, depuração; Vd, volume de distribuição, Vz, volume de distribuição em pseudo-equilíbrio; t/, eliminação de meia-vida terminal; F, biodisponibilidade oral.

[00110]A concentração em perfis de tempo por brometo de soro IV e PO são mostrados nas Figura 4 e Figura 5, respectivamente.

[00111 ]O ti/2 de Br em ovelha após à administração PO foi 14,4 d, o t/ IV foi 16,2 d; entretanto, a diferença entre grupos não foi estatisticamente significante (T = 0,7832, df = 14, p = 0,4466).

[00112]Uma descoberta interessante neste estudo foi os numerosos picos acentuados na concentração de PO versus curva de tempo após a fase de absorção inicial. Estes picos abordaram o Cmax observado em um dia, mas ocorreu muitos dias mais tarde (Figura 5). De fato, algumas ovelhas têm valores Tmax bem além da fase de absorção PO inicial. Embora, os picos menores similares também foram observados com Brometo IV (Figura 4). Conclusões do Estudo

[00113]O brometo foi absorvido rapidamente após à administração PO. Antes deste estudo, foi prognosticado que absorção pode ser retardada devido a diluição, o rúmen tendo um volume estimado de 10 L/45 kg de peso vivo (Hinchcliff et al., 1991). Entretanto, a Cmax neste estudo foi similar àquela medida em cavalos fornecida uma dose de Br oral comparável (Raidal e Edwards, 2008). As células epiteliais ruminantes expressam grandes canais de condutância permeáveis ao cloreto (Stumpff et al., 2009) e o rúmen tem uma capacidade absortiva de cloreto alta mesmo contra o gradiente eletroquímico líquido para o íon (Dobson e Phillipson, 1958, Scott, 1970). É provavelmente que estes canais de alta condutância são também responsáveis para ultrapassar uma concentração de Br inicial relativamente inferior no fluido ruminal/gástrico comparados com espécies monogástricas.

[00114]O t1/2 de Br em ovelha, de aproximadamente 14 d, é comparável com 12 d de seres humanos (Harden et al., 1969) e no cão 12 a 24 d (Trepanier e Babish, 1995b,a), mas é consideravelmente mais longo do que aproximadamente 3 d no cavalo (Raidal e Edwards, 2008). Esta fase de eliminação longa é uma função de depuração lenta; Br não é metabolizado, e está sujeito a reabsorção tubular renal extensiva, o resultado líquido sendo o ânion é continuamente reciclado por todo o corpo (Trepanier e Babish, 1995b).

[00115]Em perfis de farmacocinéticos PO clássicos de picos secundários espécies monogástricas são incomuns, e são usualmente uma função de metabolismo de fármaco incomum, em particular, reciclagem entero-hepática. O brometo, entretanto, não é metabolizado. Os mecanismos causais possíveis são, portanto, limitados a absorção, distribuição e eliminação. Um estudo Br conduzido em cavalos, em uma dose PO similar àquela usada neste estudo produziu um perfil sem picos secundários em concentração sérica (Raidal e Edwards, 2008).

[00116]Os picos secundários similares também foram observados após à administração IV, embora muito menos acentuados (Figura 4). Entretanto, é notável que os picos IV parecem ocorrer em pontos no tempo similares onde eles são observados após à administração PO.

[00117]A biodisponibilidade média de Br neste ensaio foi 92 %, que é muito maior do que a biodisponibilidade estimada 32 a 38 % no cavalo (Raidal e Edwards, 2008) e 40 % no cão (Trepanier e Babish, 1995b). Esta biodisponibilidade maior na ovelha é provavelmente devido ao tempo de permanência de rúmen prolongado de ingestão (Cunningham et al., 2010).

[00118]O valor Vd de 0,286 ± 0,031 reflete o espaço ECF (embora o volume de figuras distribuição não são medidas primárias de compartimentos fisiológicos, eles frequentemente se correlacionam bem) e aproxima o Vd de 0,245 L/kg usado como uma estimativa de ECF na ovelha (Coghlan et al., 1977). O volume calculado de distribuição em pseudo-equilíbrio (Vz), quando equilibrado com fluido ruminal é considerado, foi 0,393 ± 0,102 e 0,388 ± 0,037 L/kg para administração IV e PO, respectivamente. Que estas medidas são similares é surpreendente como Vz é um fator de proporcionalidade referindo-se às concentrações durante a fase log-linear de eliminação de fármaco, a partir da qual t/ é derivado.

[00119]O volume de distribuição é o parâmetro usado para calcular uma dose de carga (LD), usando a equação LD = V * Css, onde Css é estado estacionário de concentração, ou a concentração eficaz para um uso particular (como determinada por estudos PD). O valor Vd é mais apropriado onde brometo é para ser fornecido como um bolo PO, e Vz em circunstâncias onde deve ser fornecido por poucos dias.

[00120]Devido ao t/ longo após à administração PO, a concentração sérica de Br flutuou dentro de uma faixa estreita (aproximadamente 200 a 400 mg/L) por 14 d. Este t/ longo, com diferença de duas vezes entre pico e valores mínimos durante um período de duas semanas confere grande potencial para aplicação terapêutica, em uso profilático particular.

[00121]A dose de estudo de Br, 120 mg/kg, resultou em concentrações de Br sustentadas aproximadamente a 75 % do limite inferior da faixa anticonvulsante (1,0 a 2,0 mg/ml) (Podell e Fenner, 1993). As concentrações de Br que irá prevenir, melhorar o apetite ou abolir a inanição são desconhecidas, embora seja considerado que em todas, mas, os casos mais severos a ser substancialmente menos do que aqueles necessários para proteger contra convulsões do tipo grande mal.

[00122]Várias vantagens de Br têm agora sido identificadas por este estudo; Br é barato, fácil para administrar, tem boa biodisponibilidade e um t/ longo. Referências

[00123]Coghlan JA, Fan JSK, Scoggins BA, Shulkes AA (1977) Measurement of Extracellular Fluid Volume and Blood Volume in Sheep. Australian Journal of Biological Sciences 30: 71 - 84.

[00124]Cunningham F, Elliott J, Lees P (2010) Comparative and veterinary pharmacology: Springer.

[00125]Dobson A e Phillipson AT (1958) The absorption of chloride ions from the reticulo-rumen sac. Journal of Physiology-London 140: 94 - 104.

[00126]Gibaldi MaP, D. (1982) Pharmacokinetics. Nova Iorque: Marcel Dekker Inc.

[00127]Harden RMG, Alexander W, Shimmins J, Chisholm D (1969) A comparison between the gastric and salivary concentration of iodide, pertechnetate, and bromide in man. Gut 10: 928.

[00128]Hinchcliff K, Jernigan A, Upson D, Constable P (1991) Ruminant pharmacology. The Veterinary Clinics of North America Food Animal Practice 7: 633

[00129]Podell M e Fenner WR (1993) Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. Journal of Veterinary Internal Medicine 7: 318 - 327.

[00130]Raidal SL e Edwards S (2008) Pharmacokinetics of potassium bromide in adult horses. Aust Vet J 86: 187 - 193.

[00131]Scott D (1970) Absorption of chloride from the rumen of the sheep. Res Vet Sci 11: 291 - 293.

[00132]Stumpff F, Martens H, Bilk S, Aschenbach J, Gabel G (2009) Cultured ruminal epithelial cells express a large-conductance channel permeable to chloride, bicarbonate, and acetate. Pflugers Arch - Eur J Physiol 457: 1003 - 1022.

[00133]Tietz NW (1976) Fundamentals of clinical chemistry.

[00134]Trepanier LA e Babish JG (1995a) Effect of dietary chloride content on the elimination of bromide by dogs. Res Vet Sci 58: 252 - 255.

[00135]Trepanier LA e Babish JG (1995b) Pharmacokinetic properties of bromide in dogs after the intravenous and oral administration of single doses. Res Vet Sci 58: 248 - 251. Exemplo 3 - Prática da invenção em integração de confinamento

[00136]Os bois entram no confinamento entre 250 a 400 kg de peso vivo, as novilhas entram entre 200 a 375 kg de peso vivo. Os animais passam as primeiras duas semanas em seu próprio curral - este período é referido como indução. Como indução é realizada para reduzir o estresse de aglomeração e transição de ambiente, o brometo será administrado por parte ou na totalidade da fase de indução. A provisão de brometo durante a fase de indução pode ocorrer através de um drench único ou injeção de brometo 5 a 70 % (p/p) ou (p/v), ou por inclusão de brometo em alimentação com a faixa de 0,01 a 5 % (p/p) de matéria seca; o valor inferior para uma novilha clara comendo uma ração de brometo por 14 dias para liberar uma dose baixa de brometo e o valor superior para um boi pesado consumindo todo o brometo em três dias para liberar uma dose relativamente alta de brometo. A inclusão de brometo em um antibiótico, promotor de crescimento ou pré- mistura mineral entre 0,1 a 60 % (p/p) é um método prático de administrar brometo a uma dose total de 10 a 500 mg/kg. Depois da indução os animais são movidos no confinamento principal, onde eles permanecem por até 100 dias para ser cultivados fora. Exemplo 4 - Prática da invenção em transporte de animal

[00137]Os animais são dosados com 10 a 500 mg/kg de brometo na fazenda imediatamente antes de transportar a porta, ou durante a fase de indução na porta antes de embarque. O brometo para ser administrado por injeção única ou drench de brometo 10 a 70 % (p/p) ou (p/v), ou por inclusão de brometo em alimentação em uma concentração de 0,01 a 5 % (p/p) de matéria seca por três a cinco dias. Exemplo 5 - Prática da invenção em mulesing

[00138]Os cordeiros são dosados com 10 a 500 mg/kg de brometo, administrado por drench único de brometo 5 a 70 % (p/p) ou (p/v), dentro de 48 horas de marcação (incluindo os procedimentos de mulesing, castração, marcação auricular, vacinação e corte de cauda). Exemplo 6 - Prática de exportação de animais vivos de ovelha

[00139]As ovelhas entre as idades de um e três anos e pesando entre 40 e 65 kg, são transportadas pela estrada em uma instalação registrada. As ovelhas mais pesadas, incluindo carneiros até 110 kg também são transportados não raramente. Se as instalações têm galpões, em seguida, eles ficam um mínimo de três dias, se vai para o pasto eles ficam um mínimo de cinco dias (excluindo o dia de chegada e dia de partida). As ovelhas devem ser dosadas com 10 a 500 mg/kg de brometo na fazenda imediatamente antes de transportar a porta, ou durante a fase de indução na porta antes de embarque. O brometo para ser administrado por injeção única ou drench de brometo 10 a 70 % (p/v) ou (p/p), ou por inclusão de brometo em pelotas em uma concentração de 0,01 a 5 % (p/p) de matéria seca por 3 a 5 dias. Exemplo 7 - Prática de tosquiar carneiros

[00140]Os carneiros para ser dosados com 10 a 500 mg/kg de brometo, dentro de 48 horas de tosquia. O brometo para ser administrado por injeção única ou drench de brometo 20 a 70 % (p/v) ou (p/p). Exemplo 8 - Prática de mulesing em ovelha

[00141]Um dos procedimentos de gestão mais severos realizados em sistemas de produções em ovelhas em todo o mundo de mulesing. Mulesing é um procedimento de modificação de culatra de rotina realizado em corpos rígidos de rebanhos Merino onde quantidades significantes de pele crescem na região da culatra do animal são removidas para reduzir a incidência de ataque de mosca (flystrike) de culatra (invasão de tecidos da área da culatra por estágios larvais da Blowfly de Ovelha Australiana (Lucilla cuprina) mais tarde em vida). Ataque de mosca (flystrike) é estimado causar perdas para a indústria de ovelhas australiana de $280 milhões anualmente (2013 figuras, veja, Australian Wool Innovation Limited 2014, e MacKinnon Project 2005) e representa um dos estados de saúde mais adversos observados em sistemas de produção de ovelha na Austrália, e é uma preocupação ética significativa em seu próprio direito, pois é uma condição que conduzirá inevitavelmente a uma morte lenta e dolorosa se os animais são deixados sem tratamento. Mulesing é defendido principalmente na raça Merino, que devem ser mantidas no rebanho para reprodução (cordeiros fêmeas de substituição ou, mais raramente, cordeiros), de modo a limitar as perdas de ataque de mosca ataque de mosca (flystrike) de culatra no rebanho.

[00142]Mulesing é rotineiramente realizado sem anestesia prévia ou anestesia com apenas aplicação de um anestésico local em spray (por exemplo, TriSolfen, veja, Lomax et al, 2008) e repelente para mosca após a remoção de tecido. A recuperação a partir deste procedimento toma muitas semanas, devido à extensiva cura frequentemente necessária para recuperação completa, e é amplamente reconhecido que faixas de crescimento de cordeiros mulesed pode ser afetada por muitos meses após mulesing em rebanhos de produção. Para adicionar a este insulto, mulesing é frequentemente realizado em combinação com outro procedimento de gestão incluindo corte de cauda e marcação (remoção de testes de cordeiros machos). A dor aguda e crônica causada por um procedimento cirúrgico sem anestesia é sem dúvida o estressor mais extremo/estresse máximo possível em um animal. Este estudo é um ensaio robusto de eficácia do brometo em atenuar os efeitos negativos de estresse em ruminantes.

[00143]Para determinar se o tratamento com brometo no tempo de mulesing pode limitar os efeitos de crescimento negativos rotineiramente observados em rebanhos Merino em resposta a este procedimento de gestão significante, um bando de cordeiros fêmeas foi identificado que foram devido submeter-se a mulesing e corte de cauda como parte de rotina de práticas de criação de rebanho. Cordeiros fêmeas tanto foram tratados com brometo (como o sal de potássio) oralmente, imediatamente antes de mulesing e corte de cauda, quanto foram deixados sem tratamento, e seu ganho de peso com o passar do tempo comparado. Metodologia

[00144]Um estudo foi realizado em uma auto-substituição de rebanho Merino para estabelecer o efeito de tratamento com brometo oral (300 mg/kg/ peso vivo (LW)) em ganho de peso após o procedimento em cordeiros fêmeas Merino submetidos a mulesing e corte de cauda como parte de práticas de gestão de rebanho de rotina. Um total de 40 cordeiros fêmeas de aproximadamente seis semanas de idade entraram no ensaio; 20 foram submetidos a mulesing e corte de cauda, mas não foram tratados com brometo oral com 20 recebendo 300 mg/kg/LW de brometo oralmente no tempo de procedimento.

[00145]De maneira resumida, o cordeiro é colocado em um berço de mulesing com a região de culatra apresentada ao operador. Um par afiado de tesouras de culatra foi usado para fazer incisões rápidas na pele do cordeiro, removendo uma área na forma de lágrima de pele a partir da culatra em ambos os lados da cauda. Cada incisão deixa uma área de carne aberta aproximadamente 5 a 10 cm de largura dependendo da quantidade de pele solta removida. A cauda do animal é removida na terceira junta palpável por incisão com tesouras de cauterização a quente de ‘gás’ e pele acima da cauda também aparada volta a expor o tecido subjacente.

[00146]Os animais foram pesados na entrada no ensaio, tratados oralmente com solução de brometo de potássio e em seguida, imediatamente submetidos a mulesing e corte de cauda. Tri-Solfen™ (Bayer Animal Health, Gordon, NSW, Austrália) foi administrado após o corte de cauda/mulesing à todas as áreas expostas de músculo subjacente como as instruções do fabricante. Um bando controle foi submetido aos mesmos procedimentos, mas sem tratamento. Todos os cordeiros foram em seguida, retornados à multidão e deixados com a mãe até antes de retornar ao seu pasto usual. Todos os cordeiros no ensaio foram pesados a 7, 14, 21, 28 e 51 dias após o procedimento. A análise estatística foi realizada usando SPSS™.

Resultados

[00147]Um total de 40 cordeiros fêmeas de aproximadamente seis semanas de idade entraram no ensaio. 20 animais foram tratados oralmente com 300 mg/kg LW de brometo (como o sal de potássio) imediatamente antes de mulesing e corte de cauda, e 20 remanescentes sem tratamento, embora, submetidos ao mesmo procedimento. Um exemplo de um animal que tem acabado de passar mulesing e corte de cauda é mostrado na Figura 6.

[00148]Nenhuma diferença significante foi observada em pesos de entrada de grupos tratados e não tratados no ensaio (Dia 0 significa pesos vivos: grupo controle 13,36 ± 0,49 kg; grupo de tratamento de brometo 13,59 ± 0,58 kg). Os animais tratados com brometo de potássio oral (300 mg/kg LW) no tempo de mulesing e corte de cauda mostraram uma tendência no sentido de aumento de ganho de peso comparados a outros não tratados ao longo de duração do ensaio (51 dias). O ganho de peso médio depois de 51 dias para cada grupo foi controle 7,52 ± 0,41 kg e grupo de tratamento de brometo 8,52 ± 0,57 kg respectivamente (veja, Figura 7). O peso vivo médio em 51 dias do ensaio foi observado ser 20,89 ± 0,75 kg para animais controle e 22,17 ± 0,86 kg para animais tratados com brometo. Uma análise de avaliação univariada dando uma significância de 0,30 (F = 1,092) para estes dados.

[00149]Como foi previamente sugerido, a perda de peso foi observada em ambos os grupos depois de sete dias (veja, Figura 7). Depois de 14 dias, entretanto, todos os animais recuperaram seus pesos de entrada com animais tratados com brometo começando a mostrar melhorado ganho de peso comparado a seus outros não tratados.

[00150]O ganho de peso vivo entre os pontos de monitoramento (Dia 7, 14, 28 e 51) mostraram diferenças sutis entre os cordeiros tratados e não tratados. Embora ambos grupos perderam peso nos primeiros sete dias do ensaio, os animais tratados mostraram uma perda de peso levemente reduzida comparados a controles não tratados (Dia 1 a 7 mudança de peso médio (kg): grupo controle: -0,645 ± 0,87 kg; grupo de tratamento de brometo: -0,564 ± 1,29 kg; veja, Figura 8). Os animais tratados com brometo também mostraram um aumento de ganho de peso marginalmente no período após 7 dias com ganho de peso médio para os dois grupos entre dias 7 e 14 sendo 1,53 ± 0,21 kg e 1,80 ± 0,30 kg, respectivamente.

[00151]Finalmente, ganho de peso médio/cabeça/dia ao longo de 51 dias do ensaio foi considerado (veja, Figura 9). Os dados anteriores similares, os animais tratados com brometo mostraram uma melhoria compatível em ganho de peso ao longo da duração do ensaio equivalente a um ganho de peso por cabeça por dia de 0,57.

[00152]Em geral, melhoria em ganho de peso em animais tratados com brometo equiparado a um aumento de 11 % no ganho de produção ao longo da duração do ensaio (51 dias - ganho de peso vivo de grupo controle = 0,14 kg por cabeça por dia; grupo de tratamento de brometo = 0,16 kg por cabeça por dia).

[00153]Estes dados equivalem a uma melhoria mensurável em ganho de peso vivo depois de mulesing e corte de cauda em ganho de peso vivo em cordeiros fêmeas, particularmente na raça Merino. O ganho de peso precoce irá equivaler a uma diferença final em peso adulto ao longo do mesmo período de tempo se os animais estão no mesmo plano de nutrição equivalente a uma pontuação de condição corporal mais alta no tempo de unir que pode diretamente traduzir em resultados de produção global melhorados.

Referências

[00154]Managing breech flystrike. (2014). Australian Wool Innovation Limited. Sydney, Austrália.

[00155]Report on likely increased prevalence of breech strike and increased mortalities from flystrike if sheep were not mulesed. (2005) MacKinnon Project. University of Melbourne.

[00156]Lomax, S., Sheil, M., Windsor, P.A. Impact of topical anaesthesia on pain alleviation and wound healing in lambs after mulesing (2008). Australian Veterinary Journal. 86:5 159 - 168.

[00157]Será entendido que a invenção divulgada e definida neste relatório descritivo se estende a todas as combinações alternativas de dois ou mais das características individuais mencionadas ou evidentes a partir do texto ou desenhos. Todas destas combinações diferentes constituem vários aspectos alternativos da invenção.

Claims (14)

1. Uso de brometo CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma formulação para minimizar ou prevenir a indução de inanição relacionada ao estresse ou inanição relacionada à ansiedade em um animal durante, ou em conclusão de, uma prática de comercialização ou gestão, em que a formulação é formulada para ser administrada antes de submeter o animal à prática em uma quantidade eficaz para prevenir o animal de reduzir a ingestão de alimentos, em que o animal não possui inanição relacionada ao estresse ou inanição relacionada à ansiedade no momento da administração da formulação.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o consumo de ração do animal ou o desempenho de crescimento do animal até o momento da administração da formulação foi normal.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal não sofre toxicose com grama no momento da administração da for-mulação.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal não possui um transtorno de movimento no momento da administração da formulação.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal é um animal ruminante.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal ruminante é ovino ou bovino.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a prática de comercialização ou gestão é seleci-onada de uma prática de pecuária, transporte de animal e introdução do animal em um confinamento.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a prática de pecuária é mulesing, castração, corte de cauda, marcação ou descorna.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação fornece brometo em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 750 mg/kg de peso de animal.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação é adequada para administração oral.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação está na forma de um drench.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o brometo está na forma de brometo de magnésio ou brometo de potássio.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação inclui brometo em uma concentração de cerca de 5% a cerca de 70% (p/p).

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação é ainda formulada para ser admi-nistrada ao animal na conclusão da prática de comercialização ou gestão.

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