BR112016004723B1 - PYRROLIDINE OR MORPHOLINE COMPOUNDS AND COMPOSITION CONTAINING THE SAME - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS FARMACÊUTICOS. A invenção fornece um composto que é uma amida da fórmula (2): ou um sal ou estereoisômero do mesmo; em que: R7 é selecionado de cloro e flúor; R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e cloro; n é 0, 1 ou 2; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: -hidrogênio; - um grupo hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído; e - anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos com 3 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois átomos de nitrogênio, os anéis heterocíclicos e carbocíclicos e os anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-4; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático com 4 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio; com as ressalvas de que: (i) não mais de dois dentre R3 a R6 sejam diferentes de hidrogênio; e (ii) quando R7 e R6 são, ambos, flúor, então um dentre R3 a R5 é cloro ou flúor e/ou R1-A-Q1 é selecionado dentre etilsulfonil e isopropilsulfonil. Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo os compostos e seus usos terapêuticos.PHARMACEUTICAL COMPOUNDS. The invention provides a compound which is an amide of formula (2): or a salt or stereoisomer thereof; wherein: R7 is selected from chloro and fluoro; R3 , R4 , R5 and R6 are each independently selected from hydrogen, fluorine and chlorine; n is 0, 1 or 2; Q1 is selected from C(=O), S(=O) and SO2; A is absent or NR2; R1 is selected from: -hydrogen; - an optionally substituted C1-6 non-aromatic hydrocarbon group; and - 3- to 7-membered non-aromatic carbocyclic and heterocyclic rings containing one or two heteroatom ring members selected from O, N and S, bicyclic heterocyclic rings bridged with seven to nine ring members, of which one or two atoms of nitrogen, the heterocyclic and carbocyclic rings and the bridged bicyclic heterocyclic rings being optionally substituted; R2 is selected from hydrogen and C1-4 alkyl; or NR1R2 forms an optionally substituted 4- to 7-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring optionally containing a second heteroatom ring member selected from nitrogen and oxygen; with the provisos that: (i) not more than two of R3 to R6 are other than hydrogen; and (ii) when R7 and R6 are both fluorine, then one of R3 to R5 is chlorine or fluorine and/or R1-A-Q1 is selected from ethylsulfonyl and isopropylsulfonyl. Pharmaceutical compositions containing the compounds and their therapeutic uses are also provided.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou modulam a atividade de quinases JAK, e em particular quinases TYK2 e para o uso dos compostos no tratamento ou profilaxia de estados de doença ou condições mediadas por quinases.[0001] The present invention relates to compounds which inhibit or modulate the activity of JAK kinases, and in particular TYK2 kinases, and to the use of the compounds in the treatment or prophylaxis of disease states or conditions mediated by kinases.
[0002] As proteína quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal dentro das células (Hardie and Hanks (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). As quinases podem ser classificadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína- tirosina, proteína-serina/treonina, lipídios, etc.). Os motivos de sequência foram identificados que geralmente correspondem a cada uma dessas famílias de quinase (p.ex., Hanks and Hunter, FASEB J., (1995) 9. 576-596; Knighton, et al., Science, (1991) 253, 407-414; Hiles, et al., Cell, (1992) 70, 419-429; Kunz, et al., Cell, (1993) 73, 585-596; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., (1994) 13, 2352-2361).[0002] Protein kinases constitute a large family of structurally related enzymes that are responsible for controlling a wide variety of signal transduction processes within cells (Hardie and Hanks (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Kinases can be classified into families by the substrates they phosphorylate (eg, protein-tyrosine, protein-serine/threonine, lipids, etc.). Sequence motifs have been identified that generally correspond to each of these kinase families (e.g., Hanks and Hunter, FASEB J., (1995) 9, 576-596; Knighton, et al., Science, (1991) 253, 407-414; Hiles, et al., Cell, (1992) 70, 419-429; Kunz, et al., Cell, (1993) 73, 585-596; Garcia-Bustos, et al., EMBO J ., (1994) 13, 2352-2361).
[0003] As proteínas quinases podem ser caracterizadas por seus mecanismos de regulação. Esses mecanismos incluem, por exemplo, autofosforilação, transfosforilação por outras quinases, interações de proteína-proteína, interações de proteína-lipídio, e interações de proteína- polinucleotídeo. Uma proteína quinase individual pode ser regulada por mais de um mecanismo.[0003] Protein kinases can be characterized by their regulatory mechanisms. These mechanisms include, for example, autophosphorylation, transphosphorylation by other kinases, protein-protein interactions, protein-lipid interactions, and protein-polynucleotide interactions. An individual protein kinase can be regulated by more than one mechanism.
[0004] As quinases regulam muitos processos celulares diferentes incluindo, mas não limitados a, proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, tradução e outros processos de sinalização, adicionando grupos fosfato a proteínas alvo. Esses eventos de fosforilação agem como interruptores moleculares on/off que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosforilação de proteínas alvo ocorre em resposta a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento e diferenciação, etc.), eventos do ciclo celular, estresses ambientais ou nutricionais, etc. A proteína quinase apropriada atua nas vias de sinalização para ativar ou desativar (diretamente ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteínas citoesqueléticas, canal iônico ou bomba, ou fator de transcrição. A sinalização descontrolada devido ao controle deficiente da fosforilação de proteínas implicou em uma série de doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, alergias/asma, doenças e condições do sistema imunológico, doenças e condições do sistema nervoso central, e angiogênese.[0004] Kinases regulate many different cellular processes including, but not limited to, proliferation, differentiation, apoptosis, motility, transcription, translation and other signaling processes by adding phosphate groups to target proteins. These phosphorylation events act as molecular on/off switches that can modulate or regulate the biological function of the target protein. Phosphorylation of target proteins occurs in response to a variety of extracellular signals (hormones, neurotransmitters, growth and differentiation factors, etc.), cell cycle events, environmental or nutritional stresses, etc. The appropriate protein kinase acts on signaling pathways to activate or deactivate (directly or indirectly), for example, a metabolic enzyme, regulatory protein, receptor, cytoskeletal protein, ion channel or pump, or transcription factor. Uncontrolled signaling due to poor control of protein phosphorylation has been implicated in a number of diseases including, for example, inflammation, cancer, allergies/asthma, immune system diseases and conditions, central nervous system diseases and conditions, and angiogenesis.
[0005] A família Janus quinase (JAK) é uma família de tirosina- quinases não receptoras intracelulares, que variam em tamanho de 120140 kDa, que fazem transdução de sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. A família JAK desempenha um papel na regulação dependentes de citocina de proliferação e função de células envolvidas na resposta imunológica. Atualmente, há quatro membros da família JAK de mamífero conhecido: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. JAK1, JAK2 e TYK2 são ubiquamente expressos enquanto que JAK3 é expresso nas linhagens mieloide e linfoide. Os membros da família JAK são tirosina quinases não- receptoras que se associam a muitas citocinas da hematopoietina, tirosina quinases receptoras e GPCRs.[0005] The Janus kinase (JAK) family is a family of intracellular non-receptor tyrosine kinases, ranging in size from 120140 kDa, that transduce cytokine-mediated signals via the JAK-STAT pathway. The JAK family plays a role in the cytokine-dependent regulation of proliferation and function of cells involved in the immune response. Currently, there are four members of the known mammalian JAK family: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. JAK1, JAK2 and TYK2 are ubiquitously expressed while JAK3 is expressed in myeloid and lymphoid lineages. Members of the JAK family are non-receptor tyrosine kinases that associate with many hematopoietin cytokines, receptor tyrosine kinases, and GPCRs.
[0006] Cada proteína JAK quinase tem um domínio de quinase e um domínio de pseudo-quinase cataliticamente inativo. As proteínas JAK se ligam a receptores de citocina através dos domínios FERM amino-terminal (Band-4.1, ezrina, radixina, moesina). Após a ligação de citocinas aos seus receptores, JAKs são ativadas e fosforilam os receptores criando, assim, sítios de encaixe para moléculas de sinalização, especialmente em membros do transdutor de sinal e ativador da família de transcrição (STAT) (Yamaoka et al, 2004. As Janus quinases Janus (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).[0006] Each JAK kinase protein has a kinase domain and a catalytically inactive pseudo-kinase domain. JAK proteins bind to cytokine receptors through amino-terminal FERM domains (Band-4.1, ezrin, radixin, moesin). Upon binding of cytokines to their receptors, JAKs are activated and phosphorylate the receptors, thereby creating docking sites for signaling molecules, especially in members of the signal transducer and activator transcriptional (STAT) family (Yamaoka et al, 2004). The Janus kinases Janus (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).
[0007] Nos mamíferos, JAK1, JAK2 e TYK2 são expressos ubiquamente. O papel de TYK2 na resposta biológica para citocinas foi caracterizado utilizando uma linha celular humana mutante que era resistente aos efeitos dos interferons de Tipo I (IFNs) e pela demonstração de que a responsividade de IFNa poderia ser restaurada por complementação genética de TYK2 (Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313322). Além disso, estudos in vitro implicaram TYK2 nas vias de sinalização de várias outras citocinas envolvidas tanto na imunidade inata e adaptativa. No entanto, a análise de camundongos TYK2-/- revelaram defeitos imunológicos menos profundos que foram antecipados (Karaghiosoff et al., 2000 Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671). Surpreendentemente, os camundongos deficientes de TYK2 exibem capacidade de resposta meramente reduzida para IFNα/β e sinaliza normalmente para a interleucina 6 (IL-6) e interleucina 10 (IL-10), as quais ativam TYK2 in vitro. Em contraste, TYK2 mostrou ser essencial para a sinalização de IL-12 com a ausência de TYK2, resultando em ativação de STAT4 com defeito e falha das células T desses camundongos para se diferenciarem em células Thl que produzem IFNy. Consistente com o envolvimento de TYK2 na mediação dos efeitos biológicos dos IFNs do Tipo I e IL-12, os camundongos TYK2- / - eram mais suscetíveis a infecções virais e bacterianas.[0007] In mammals, JAK1, JAK2 and TYK2 are ubiquitously expressed. The role of TYK2 in the biological response to cytokines was characterized using a mutant human cell line that was resistant to the effects of Type I interferons (IFNs) and by demonstrating that IFNa responsiveness could be restored by genetic complementation of TYK2 (Velazquez et al. al, 1992. Cell 70, 313322). Furthermore, in vitro studies have implicated TYK2 in the signaling pathways of several other cytokines involved in both innate and adaptive immunity. However, analysis of TYK2-/- mice revealed less profound immunological defects that were anticipated (Karaghiosoff et al., 2000 Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671). Surprisingly, TYK2-deficient mice exhibit merely reduced responsiveness to IFNα/β and normally signal for interleukin 6 (IL-6) and interleukin 10 (IL-10), which activate TYK2 in vitro. In contrast, TYK2 was shown to be essential for IL-12 signaling in the absence of TYK2, resulting in defective STAT4 activation and failure of the T cells of these mice to differentiate into Thl cells that produce IFNy. Consistent with the involvement of TYK2 in mediating the biological effects of Type I IFNs and IL-12, TYK2-/- mice were more susceptible to viral and bacterial infections.
[0008] Até agora foi descrito apenas um único paciente com uma deficiência de TYK2 recessiva autossômica (Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). A deleção homozigótica de quatro pares de bases (GCTT no nucleotídeo 550 no gene TYK2) e mutação de frameshift consequente no DNA de codificação do paciente introduziu um códon de parada prematuro e resultou no truncamento da proteína TYK2 no aminoácido 90. O fenótipo desta mutação nula em células humanas foi muito mais severo do que previsto pelos estudos em células de murino com ausência de TYK2. Os pacientes apresentaram características clínicas reminiscentes da síndrome da imunodeficiência de hiper-IgE primária (HIES), incluindo abscessos recorrentes de pele, dermatite atópica, níveis de IgE sérico altamente elevados e suscetibilidade a múltiplas infecções oportunistas.[0008] So far only a single patient has been described with an autosomal recessive TYK2 deficiency (Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). The homozygous four base pair deletion (GCTT at nucleotide 550 in the TYK2 gene) and consequent frameshift mutation in the patient's coding DNA introduced a premature stop codon and resulted in the truncation of the TYK2 protein at amino acid 90. The phenotype of this null mutation in human cells was much more severe than predicted by studies in murine cells lacking TYK2. Patients had clinical features reminiscent of primary hyper-IgE immunodeficiency syndrome (HIES), including recurrent skin abscesses, atopic dermatitis, highly elevated serum IgE levels, and susceptibility to multiple opportunistic infections.
[0009] Ao contrário dos relatos em camundongos TYK2-/-, foi constatado que a sinalização por uma ampla variedade de citocinas estava comprometida destacando, assim, os papéis não redundantes para TYK2 humana em função do de IFNs de Tipo I, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. Um desequilíbrio na diferenciação da células T auxiliar também foi observado, com as células T do paciente apresentando uma inclinação extrema em relação ao desenvolvimento de células Th2 produtoras de IL-4 e diferenciação de Thl deficiente. Com efeito, esses defeitos de sinalização da citocina poderiam ser responsáveis por muitas das manifestações clínicas descritas, por exemplo, dermatite atópica e níveis de IgE elevados (Th2 potencializada), aumento da incidência de infecções virais (defeito de IFN), infecção com bactérias intracelulares (defeito de IL-12/Thl) e bactérias extracelulares (defeito de IL-6 e IL-23/Thl7). As evidências que emergem de estudos de ampla associação do genoma sugerem que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene TYK2 influenciam significativamente a suscetibilidade da doença autoimune.[0009] Contrary to reports in TYK2-/- mice, signaling by a wide variety of cytokines was found to be compromised, thus highlighting the non-redundant roles for human TYK2 versus that of Type I IFNs, IL-6 , IL-10, IL-12 and IL-23. An imbalance in helper T cell differentiation was also observed, with the patient's T cells showing an extreme bias towards the development of IL-4-producing Th2 cells and deficient Thl differentiation. Indeed, these cytokine signaling defects could be responsible for many of the clinical manifestations described, for example, atopic dermatitis and elevated IgE levels (potentiated Th2), increased incidence of viral infections (IFN defect), infection with intracellular bacteria (IL-12/Thl defect) and extracellular bacteria (IL-6 and IL-23/Thl7 defect). Evidence emerging from genome-wide association studies suggests that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the TYK2 gene significantly influence autoimmune disease susceptibility.
[00010] As variantes de TYK2 menos eficientes estão associadas à proteção contra lúpus eritematoso sistêmico (LES) (TYK2 rs2304256 e rsl2720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123131) e esclerose múltipla (EM) (rs34536443, Ban et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504), enquanto que mutações de ganho de função previstas aumentam a suscetibilidade à doença inflamatória intestinal (DII) (rs280519 e rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825).[00010] Less efficient TYK2 variants are associated with protection against systemic lupus erythematosus (SLE) (TYK2 rs2304256 and rsl2720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123131) and multiple sclerosis (MS) (rs34536443, Ban et al. al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504), while predicted gain-of-function mutations increase susceptibility to inflammatory bowel disease (IBD) (rs280519 and rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825 ).
[00011] Em suporte do envolvimento de TYK2 nos processos da doença imunopatológica, foi mostrado que B10.Camundongos D1 que albergam uma mutação missense no domínio pseudoquinase de TYK2 que resulta na ausência da proteína TYK2 codificada são resistentes à artrite autoimune (artrite induzida por colágeno (AIC)) e à encefalomielite autoimune experimental (EAE) (Shaw et al., 2003 PNAS 100, 11594 11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). Além disso, um estudo recente mostrou que os camundongos TYK2-/- eram completamente resistentes à EAE induzida por MOG (Oyamada et ai, 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). Nestes camundongos, a resistência foi acompanhada pela ausência de células T CD4 que infiltram na medula espinhal, uma falha para sinalizar através de IL-12R e IL-23R e, portanto, a incapacidade de regular positivamente os níveis encefalitogênicos de IFNy e IL-17.[00011] In support of the involvement of TYK2 in immunopathological disease processes, it has been shown that B10.D1 mice harboring a missense mutation in the pseudokinase domain of TYK2 that results in the absence of the encoded TYK2 protein are resistant to autoimmune arthritis (collagen-induced arthritis). (AIC)) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (Shaw et al., 2003 PNAS 100, 11594 11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). Furthermore, a recent study showed that TYK2 -/- mice were completely resistant to MOG-induced EAE (Oyamada et al., 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). In these mice, resistance was accompanied by the absence of CD4 T cells that infiltrate the spinal cord, a failure to signal through IL-12R and IL-23R, and therefore an inability to up-regulate encephalitogenic levels of IFNy and IL-17 .
[00012] A tirosina quinase não-receptora TYK2 desempenha papéis essenciais na na imunidade inata e adaptativa. A ausência de expressão de TYK2 manifesta na sinalização atenuada de múltiplas citocinas pró- inflamatórias e um profundo desequilíbrio na diferenciação da célula T auxiliar. Além disso, evidências de estudos de associação genética defendem que TYK2 é um gene compartilhado da suscetibilidade da doença autoimune. Tomados em conjunto, estes motivos sugerem TYK2 como um alvo para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.[00012] The TYK2 non-receptor tyrosine kinase plays essential roles in innate and adaptive immunity. The absence of TYK2 expression manifests in attenuated signaling of multiple proinflammatory cytokines and a profound imbalance in helper T cell differentiation. Furthermore, evidence from genetic association studies argues that TYK2 is a shared autoimmune disease susceptibility gene. Taken together, these motifs suggest TYK2 as a target for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases.
[00013] A superexpressão de TYK2 quinase implicou no desenvolvimento de alguns estados da doença. Por exemplo, níveis elevados de TYK2 foram encontrados em pacientes que sofrem de sarcoidose pulmonar progressiva (Schischmanoff et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse., 2006, 23(2), 101-7).[00013] Overexpression of TYK2 kinase has implicated in the development of some disease states. For example, elevated levels of TYK2 have been found in patients suffering from progressive pulmonary sarcoidosis ( Schischmanoff et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse., 2006, 23(2), 101-7).
[00014] Vários inibidores da família JAK foram relatados na literatura, que podem ser útil no campo médico (Ghoreschi et al, 2009. Immunol Rev, 228:273-287). Espera-se que um inibidor de TYK2 seletivo que inibe TYK2 com maior potência do que JAK2 pode ter propriedades terapêuticas vantajosas, porque a inibição de JAK2 pode causar anemia (Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).[00014] Several inhibitors of the JAK family have been reported in the literature, which may be useful in the medical field (Ghoreschi et al, 2009. Immunol Rev, 228:273-287). It is expected that a selective TYK2 inhibitor that inhibits TYK2 with greater potency than JAK2 may have advantageous therapeutic properties, because inhibition of JAK2 can cause anemia (Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).
[00015] Embora os inibidores de TYK2 sejam conhecidos na técnica, há a necessidade de fornecer inibidores de TYK2 adicionais que tenham, pelo menos parcialmente, propriedades farmaceuticamente relevantes mais eficazes, como atividade, seletividade, especialmente sobre JAK2 quinase, e propriedades de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade (ADMET). Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer uma nova classe de compostos como inibidores de TYK2 que mostrem, preferencialmente, seletividade sobre JAK2 e que possam ser eficazes no tratamento ou profilaxia de distúrbios associadas da TYK2.[00015] While TYK2 inhibitors are known in the art, there is a need to provide additional TYK2 inhibitors that have, at least partially, more effective pharmaceutically relevant properties, such as activity, selectivity, especially over JAK2 kinase, and Absorption properties, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity (ADMET). Thus, an object of the present invention is to provide a new class of compounds as TYK2 inhibitors which preferentially show selectivity over JAK2 and which may be effective in the treatment or prophylaxis of TYK2 associated disorders.
[00016] WO2012/000970 (Cellzome) divulga uma série de triazolopiridinas como inibidores de TYK2 quinase. WO2011/113802 (Roche) divulga uma série de imidazopiridinas como inibidores de TYK2 quinase. As propriedades de JAK quinases e a sua relevância como alvos terapêuticos também são divulgadas em WO2008/156726, WO2009/155156, WO2010/005841 e WO2010/011375, todos no nome da Merck.[00016] WO2012/000970 (Cellzome) discloses a series of triazolopyridines as TYK2 kinase inhibitors. WO2011/113802 (Roche) discloses a series of imidazopyridines as TYK2 kinase inhibitors. The properties of JAK kinases and their relevance as therapeutic targets are also disclosed in WO2008/156726, WO2009/155156, WO2010/005841 and WO2010/011375, all in the name of Merck.
[00017] WO2010/055304 (Sareum) divulga uma família de oxazol carboxamida substituída para uso na profilaxia ou no tratamento de doenças autoimunes e, em particular, esclerose múltipla. Os compostos divulgados em WO2010 / 055304 são descritos como sendo inibidores de FLT3 quinase. O efeito de inibição da quinase de oxazol carboxamidas também é divulgado no pedido de patente internacional WO2008/139161 (Sareum).[00017] WO2010/055304 (Sareum) discloses a family of substituted carboxamide oxazoles for use in the prophylaxis or treatment of autoimmune diseases and, in particular, multiple sclerosis. Compounds disclosed in WO2010/055304 are described as being FLT3 kinase inhibitors. The kinase inhibiting effect of oxazole carboxamides is also disclosed in international patent application WO2008/139161 (Sareum).
[00018] Foi constatado agora que um subgrupo de compostos do tipo divulgado em WO2008/139161 e WO2010/055304 são, particularmente, inibidores eficazes de TYK2 quinase e, além disso, demonstram seletividade contra TYK2 em comparação com as outras três JAK quinases JAK1, JAK2 e JAK3. Portanto, esses compostos fornecem um meio de tratar as condições e doenças inflamatórias, enquanto que exibem efeitos colaterais reduzidos ou substancialmente nenhum efeito colateral associado à inibição de JAK1, JAK2 ou JAK3.[00018] It has now been found that a subgroup of compounds of the type disclosed in WO2008/139161 and WO2010/055304 are particularly effective inhibitors of TYK2 kinase and, in addition, demonstrate selectivity against TYK2 compared to the other three JAK kinases JAK1, JAK2 and JAK3. Therefore, these compounds provide a means of treating inflammatory conditions and diseases, while exhibiting reduced or substantially no side effects associated with inhibition of JAK1, JAK2, or JAK3.
[00019] Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.0), a invenção fornece um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (0):
[00020] Em uma segunda modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (1):
[00021] Referências à fórmula (1) abaixo incluem as fórmulas (0) e (2), bem como fórmula (1) a menos que o contexto indique o contrário.[00021] References to formula (1) below include formulas (0) and (2) as well as formula (1) unless the context indicates otherwise.
[00022] O termo "grupo de hidrocarboneto não-aromático" como em "grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 " usado neste documento se refere um grupo estrutural que consiste em carbono e hidrogênio e que não possui caráter aromático.[00022] The term "non-aromatic hydrocarbon group" as in "C1-6 non-aromatic hydrocarbon group" used herein refers to a structural group consisting of carbon and hydrogen and which does not have an aromatic character.
[00023] Salvo se indicado de outro modo, o grupo de hidrocarboneto não-aromático pode ser acíclico ou cíclico e pode ser saturado ou insaturado. Assim, o termo abrange os grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil e cicloalquenil e suas combinações.[00023] Unless otherwise indicated, the non-aromatic hydrocarbon group may be acyclic or cyclic and may be saturated or unsaturated. Thus, the term encompasses alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups and combinations thereof.
[00024] Se especificado, os grupos de hidrocarboneto não-aromático podem ser substituídos; ou seja, um átomo de hidrogênio pode ser substituído por outro átomo ou grupo funcional.[00024] If specified, non-aromatic hydrocarbon groups may be substituted; that is, a hydrogen atom may be replaced by another atom or functional group.
[00025] As referências aos termos "anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos" usados neste documento se referem aos sistemas de anel saturados e insaturados desde que quaisquer sistemas de anel insaturados não tenham caráter aromático,[00025] References to the terms "non-aromatic carbocyclic and heterocyclic rings" used in this document refer to saturated and unsaturated ring systems provided that any unsaturated ring systems are not aromatic in character,
[00026] O termo "anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte" usado neste documento se refere a sistemas de anel heterocíclico não-aromático em que dois anéis compartilham mais do que dois átomos ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133 , 1992. Os sistemas de anel bicíclico com ponte podem ser, por exemplo, [3.2.1]sistemas de anéis bicíclicos, como grupo 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-il ou [2.2.2]sistemas de anel, como grupo quinunclidin-3-il.[00026] The term "bridged bicyclic heterocyclic rings" used herein refers to non-aromatic heterocyclic ring systems in which two rings share more than two atoms see, for example, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition , Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Bridged bicyclic ring systems can be, for example, [3.2.1]bicyclic ring systems such as 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-3- yl or [2.2.2]ring systems, such as quinunclidin-3-yl group.
[00027] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) podem ser apresentados na forma de sais.[00027] The compounds of formulas (0), (1) and (2) may be presented in the form of salts.
[00028] Os sais (definidos nas Modalidades 1.97 a 1.99) são normalmente sais de adição ácido.[00028] Salts (defined in Embodiments 1.97 to 1.99) are normally acid addition salts.
[00029] Os sais podem ser sintetizados a partir do composto de origem por métodos químicos convencionais, como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo a forma de base livre do composto com o ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como o éter, acetato de etil, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.[00029] Salts can be synthesized from the parent compound by conventional chemical methods, such as the methods described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generally, such salts can be prepared by reacting the free base form of the compound with the acid in water or an organic solvent, or in a mixture of the two; generally, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are used.
[00030] Sais de adição de ácido (conforme definido na Modalidade 1.98) podem ser formados com uma grande variedade de ácidos, ambos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de sais de adição ácidos incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L- ascórbico), L-aspártico, benzeunosulfônico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânfora-sulfônico, (+)-(1S)-cânfora-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanosulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico) , α- oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico, lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanosulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p- toluenosulfônico, undecilênico e valérico, bem como acilado e aminoácidos e resinas de troca catiônica.[00030] Acid addition salts (as defined in Embodiment 1.98) can be formed with a wide variety of acids, both organic and inorganic. Examples of acid addition salts include salts formed with an acid selected from the group consisting of acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g., L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulfonic, 4-acetamidobenzoic acid , butanoic, (+) camphoric, camphor-sulfonic, (+)-(1S)-camphor-10-sulfonic, capric, caproic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulfonic, ethane-1,2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D-gluconic, glucuronic (eg D-glucuronic), glutamic (eg L-glutamic), α-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic, isethionic, (+)-L-lactic, (±)-DL-lactic, lactobionic, maleic, malic, (-)-L-malic, malonic, (±)-DL-mandelic, methanesulfonic, naphthalene-2- sulfonic, naphthalene-1,5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyro glutamic, salicylic, 4-amino-salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+)-L-tartaric, thiocyanic, p-toluenesulfonic, undecylenic and valeric, as well as acylated and amino acids and cation exchange resins.
[00031] As formas de sal dos compostos da invenção são normalmente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formas intermédias que podem então ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.[00031] Salt forms of the compounds of the invention are normally pharmaceutically acceptable salts, and examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. However, salts that are not pharmaceutically acceptable can also be prepared as intermediate forms which can then be converted into pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salt forms, which may be useful, for example, in purifying or separating compounds of the invention, also form part of the invention.
[00032] Os compostos da invenção como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 podem conter uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um determinado elemento inclui no seu âmbito todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência ao hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). Da mesma forma, as referências ao carbono e oxigênio incluem no seu escopo, respectivamente 12C, 13e C 14e C 16O e 18O.[00032] Compounds of the invention as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.100 may contain one or more isotopic substitutions and a reference to a particular element includes within its scope all isotopes of the element. For example, a reference to hydrogen includes within its scope 1H, 2H (D), and 3H (T). Likewise, references to carbon and oxygen include within their scope, respectively, 12C, 13e C 14e C 16O and 18O.
[00033] De forma análoga, uma referência a um determinado grupo funcional inclui também dentro de seu escopo variações isotópicas, a menos que o contexto indique o contrário.[00033] Similarly, a reference to a particular functional group also includes isotopic variations within its scope, unless the context indicates otherwise.
[00034] Por exemplo, uma referência a um grupo alquil, tal como um grupo etil abrange também variações em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo estão na forma de um isótopo deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etil no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo perdeuteroetil).[00034] For example, a reference to an alkyl group such as an ethyl group also encompasses variations in which one or more of the hydrogen atoms of the group are in the form of a deuterium or tritium isotope, for example, as in an ethyl group in which all five hydrogen atoms are in the isotopic form of deuterium (a loseteroethyl group).
[00035] Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.101), o composto de qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.102), no entanto, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.[00035] Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment of the invention (Embodiment 1.101), the compound of any one of Embodiments 1.0 to 1.100 does not contain any radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. In one embodiment of the invention (Embodiment 1.102), however, the compound of any one of Embodiments 1.0 to 1.100 may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in a diagnostic context.
[00036] Compostos das fórmulas (0), (1) ou (2) definidas em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 podem formar solvatos.[00036] Compounds of formulas (0), (1) or (2) defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.102 can form solvates.
[00037] Solvatos preferenciais são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de solvente não tóxico farmaceuticamente aceitável (referido abaixo como o solvente de diluição). Exemplos de tais solventes incluem água, alcoóis (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Solvatos podem ser preparados pela recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de diluição. Se o solvato tiver sido formado ou não em qualquer instância poderá ser determinado, submetendo cristais do composto à análise usando técnicas padrão e bem conhecidas, tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios X.[00037] Preferred solvates are solvates formed by incorporating into the solid state structure (eg, crystal structure) of the compounds of the invention of pharmaceutically acceptable non-toxic solvent molecules (referred to below as the dilution solvent). Examples of such solvents include water, alcohols (such as ethanol, isopropanol and butanol) and dimethyl sulfoxide. Solvates can be prepared by recrystallizing the compounds of the invention from a solvent or mixture of solvents containing the dilution solvent. Whether or not the solvate has formed in any instance can be determined by subjecting crystals of the compound to analysis using standard and well-known techniques such as thermogravimetric analysis (TGE), differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray crystallography.
[00038] O solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não- estequiométricos.[00038] The solvates can be stoichiometric or non-stoichiometric solvates.
[00039] Solvatos particularmente preferenciais são hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-idratos, monoidratos e di-idratos.[00039] Particularly preferred solvates are hydrates, and examples of hydrates include hemihydrates, monohydrates and dihydrates.
[00040] Nesse sentido, nas modalidades adicionais 1.103 e 1.104, a invenção fornece: 1.103 Um método ou composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 em que o composto da fórmula (0), (1) ou (2) está na forma de um solvato. 1.104 Um método ou composto de acordo com a Modalidade 1.103 em que o solvato é um hidrato.[00040] Accordingly, in additional embodiments 1.103 and 1.104, the invention provides: 1.103 A method or compound according to any one of Embodiments 1.0 to 1.102 wherein the compound of formula (0), (1) or (2) is in the form of a solvate. 1.104 A method or compound according to Embodiment 1.103 wherein the solvate is a hydrate.
[00041] Para uma discussão mais detalhada de solvatos e os métodos utilizados para fazer e caracterizá-los, consulte Bryn et al, SolidState Chemistry of Drugs, Second Edition, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.[00041] For a more detailed discussion of solvates and the methods used to make and characterize them, see Bryn et al, SolidState Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[00042] Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra modalidade (Modalidade 1.105), o composto da fórmula (1) definida em em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 está em uma forma anidra.[00042] Alternatively, rather than existing as a hydrate, the compound of the invention may be anhydrous. Therefore, in another embodiment (Embodiment 1.105), the compound of formula (1) defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.102 is in an anhydrous form.
[00043] Em Modalidades 1.0 a 1.37, é apresentado um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (0) ou fórmula (1).[00043] In Modalities 1.0 to 1.37, a method of inhibiting a TYK2 kinase is presented, which method comprises contacting the TYK2 kinase with an effective amount of the compound that inhibits TYK2 kinase, which has the following formula (0) or formula (1).
[00044] A inibição da TYK2 quinase pode ocorrerin vitro ou in vivo.[00044] Inhibition of TYK2 kinase can occur in vitro or in vivo.
[00045] Nesse sentido, a invenção também apresenta: 2.1 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.37 e 1.97 a 1.105 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vitro. 2.2 Um método de acordo com qualquer uma das formas de realização 1.1 a 1.37 e 1.97 a 1.105 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vivo.[00045] In this regard, the invention also features: 2.1 A method according to any one of Embodiments 1.0 to 1.37 and 1.97 to 1.105 wherein TYK2 kinase inhibition occurs in vitro. 2.2 A method according to any one of embodiments 1.1 to 1.37 and 1.97 to 1.105 wherein inhibition of TYK2 kinase occurs in vivo.
[00046] Os novos compostos das Modalidades 1.38 a 1.105 também podem ser usados para a inibição da TYK2 quinase. Nesse sentido, a invenção também apresenta: 2.3 Um método de inibição da TYK2 quinase, sendo que o método compreende a colocação em contato com TYK2 quinase com uma quantidade inibidora da TYK2 quinase eficaz de um composto que possui a fórmula (2) ou um sal ou um estereoisômero, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.105. 2.4 Um método de acordo com a Modalidade 2.3 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vitro. 2.5 Um método de acordo com a Modalidade 2.4 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vivo. 2.6 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado como inibidor de TYK2 quinase. 2.7 Um composto da fórmula (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.105 para ser usado como na medicina.[00046] Novel compounds of Embodiments 1.38 to 1.105 can also be used for TYK2 kinase inhibition. In this regard, the invention also provides: 2.3 A method of inhibiting TYK2 kinase, the method comprising contacting TYK2 kinase with an effective TYK2 kinase inhibiting amount of a compound having formula (2) or a salt or a stereoisomer, as defined in any one of Embodiments 1.38 to 1.105. 2.4 A method according to Embodiment 2.3 wherein inhibition of TYK2 kinase occurs in vitro. 2.5 A method according to Embodiment 2.4 wherein inhibition of TYK2 kinase occurs in vivo. 2.6 A compound of formula (0), (1) or (2) defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for use as a TYK2 kinase inhibitor. 2.7 A compound of formula (2) defined in any one of Embodiments 1.38 to 1.105 for use as in medicine.
[00047] A inibição da TYK2 quinase ocorre preferencialmente in vivo como parte de um tratamento terapêutico de uma doença ou condição em que a TYK2 quinase está implicada.[00047] Inhibition of TYK2 kinase preferentially occurs in vivo as part of a therapeutic treatment of a disease or condition in which TYK2 kinase is implicated.
[00048] O método da invenção é particularmente aplicável no contexto do tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro. O método é também aplicável no contexto do tratamento de sepsia e choque séptico.[00048] The method of the invention is particularly applicable in the context of treating a disease or condition selected from an inflammatory disease or condition, an immunological disease or condition, an allergic disease or disorder, a transplant rejection and graft versus graft disease. host. The method is also applicable in the context of the treatment of sepsis and septic shock.
[00049] Assim, em aspectos adicionais, a invenção apresenta: 2.8 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.9 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado no tratamento de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; ou para ser usado no tratamento de sepse ou choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2. 2.10 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; ou para ser usado no tratamento de sepse ou choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2.[00049] Thus, in further aspects, the invention features: 2.8 A method of treating a disease or condition in a subject in need, wherein the disease is selected from an inflammatory disease or condition, an immunological disease or condition, an allergic disease or disorder, a transplant rejection and graft-versus-host disease, or a disease or condition selected from sepsis and septic shock, wherein the disease or condition is susceptible to inhibition of TYK2, which method comprises administering to the subject of an effective TYK2 inhibitory amount of a compound of formula (0), (1) or (2) or a salt thereof as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105. 2.9 A compound of formula (0), (1) or (2) or salt thereof, as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for use in the treatment of an inflammatory disease or condition, an immunological disease or condition, a disease or allergic disorder, transplant rejection and graft-versus-host disease; or for use in the treatment of sepsis or septic shock, where the disease or condition is susceptible to TYK2 inhibition. 2.10 The use of a compound of formula (0), (1) or (2) or its salt as defined in any one of Modalities 1.0 to 1.105 for the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease or condition, a immunological disease or condition, an allergic disease or disorder, transplant rejection and graft-versus-host disease; or for use in the treatment of sepsis or septic shock, where the disease or condition is susceptible to TYK2 inhibition.
[00050] A atividade inibidora de TYK2 dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) pode ser efetuada para o uso no tratamento de doenças autoimunes. Assim, em outros aspectos, a invenção apresenta: 2.11 Um método de tratamento de uma doença autoimune em um sujeito com essa necessidade, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibidora de TYK2 eficaz de um composto de fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.12 Um composto da fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, para ser usado em um método de tratamento de uma doença autoimune em um sujeito em necessidade, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz do composto de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.13 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença autoimune em um sujeito em necessidade pela administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz do referido composto, de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.14 Um método e composto para ser usado de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.11 a 2.13, em que a doença autoimune é a esclerose múltipla.[00050] The TYK2 inhibitory activity of compounds of formulas (0), (1) and (2) can be effected for use in the treatment of autoimmune diseases. Thus, in other aspects, the invention features: 2.11 A method of treating an autoimmune disease in a subject in need thereof, which method comprises administering to the subject an effective TYK2-inhibiting amount of a compound of formula (0), ( 1) or (2), as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105, so as to inhibit TYK2 kinase in the subject and thereby block or reduce the extent of an inflammatory process associated with autoimmune disease. 2.12 A compound of formula (0), (1) or (2), as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105, for use in a method of treating an autoimmune disease in a subject in need, which method comprises administering to the subject an effective TYK2 inhibitory amount of the compound so as to inhibit TYK2 kinase in the subject and thereby block or reduce the extent of an inflammatory process associated with the autoimmune disease. 2.13 The use of a compound of formula (0), (1) or (2), as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105, for the manufacture of a medicament for the treatment of an autoimmune disease in a subject in need of administering to the subject an effective TYK2 inhibitory amount of said compound so as to inhibit TYK2 kinase in the subject and thereby block or reduce the extent of an inflammatory process associated with the autoimmune disease. 2.14 A method and compound for use in accordance with any of Embodiments 2.11 to 2.13, wherein the autoimmune disease is multiple sclerosis.
[00051] A encefalomielite autoimune experimental (EAE) e doença desmielinizante induzida por vírus da encefalite murina de Theiler (TMEV- DDI) são dois modelos murinos clinicamente relevantes de esclerose múltipla (EM) (ver (i) Raine CS: Biology of disease. A análise da desmielinização autoimune: seu impacto sobre a esclerose múltipla. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999, 24:511-514; and (iii) Kevin G. Fuller et al.,Mouse Models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler’s Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine), Volume: 102 , 2004, 339-361)[00051] Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and Theiler's murine encephalitis virus-induced demyelinating disease (TMEV-DDI) are two clinically relevant murine models of multiple sclerosis (MS) (see (i) Raine CS: Biology of disease. Analysis of autoimmune demyelination: its impact on multiple sclerosis. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999 , 24:511-514; and (iii) Kevin G. Fuller et al., Mouse Models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler's Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine) , Volume: 102 , 2004, 339-361)
[00052] A utilidade dos compostos de fórmulas (0), (1) ou (2) no tratamento da esclerose múltipla pode ser demonstrada utilizando qualquer um dos modelos anteriores e, em particular, o modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE), descrito nos exemplos abaixo.[00052] The utility of compounds of formulas (0), (1) or (2) in the treatment of multiple sclerosis can be demonstrated using any of the above models and in particular the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model described in the examples below.
[00053] Os termos "tratar" e "tratamento" usados neste documento, no contexto de esclerose múltipla, incluem qualquer um ou mais dos itens a seguir: ■ deter a progressão da doença; ■ retardar a progressão da doença; ■ modificar a progressão da doença; ■ proporcionar alívio sintomático, por exemplo, eliminando ou reduzindo a gravidade de um ou mais sintomas; ■ prolongar os períodos de remissão; ■ evitar reincidências; ■ reduzir a gravidade das reincidências; e ■ evitar ou retardar a progressão de um período inicial de EM remitente-recorrente para EM secundária progressiva.[00053] The terms "treat" and "treatment" used in this document in the context of multiple sclerosis include any one or more of the following: ■ halting disease progression; ■ delay the progression of the disease; ■ modify the progression of the disease; ■ providing symptomatic relief, for example by eliminating or reducing the severity of one or more symptoms; ■ prolong remission periods; ■ avoid recidivism; ■ reduce the severity of recidivism; and ■ prevent or delay progression from an initial period of relapsing-remitting MS to secondary progressive MS.
[00054] Os sintomas da esclerose múltipla que podem ser eliminados ou reduzidos em termos de gravidade, de acordo com a invenção, incluem qualquer um ou mais sintomas, em qualquer combinação, selecionados dentre: ■ fraqueza e/ou entorpecimento em uma ou mais extremidades; ■ formigamento das extremidades; ■ sensações de aperto ao redor do tronco e membros; ■ tremor de uma ou mais extremidades; ■ arrastamento ou controle deficiente de uma ou ambas as pernas; ■ paraparesia espástica ou atáxica; ■ paralisia de uma ou mais extremidades; ■ reflexos tendinosos hiperativos; ■ desaparecimento de reflexos abdominais; ■ Sinal de Lhermitte; ■ neurite retrobulbar ou óptica; ■ instabilidade no andar; ■ problemas com equilíbrio; ■ aumento da fadiga muscular; ■ sintomas do tronco cerebral (diplopia, vertigens, vômitos); ■ distúrbios de micção; ■ hemiplegia; ■ neuralgia do trigêmeo; ■ outras síndromes da dor; ■ nistagmo e ataxia; ■ ataxia do tipo cerebelar; ■ tríade de Charcot; diplopia; ■ oftalmoplegia internuclear bilateral; ■ mioquimia ou paralisia dos músculos faciais; ■ surdez; ■ zumbido; ■ alucinações auditivas não formadas (por causa do envolvimento das conexões cocleares); ■ anestesia facial transitória ou neuralgia do trigêmeo; ■ incontinência urinária e/ou fecal ■ euforia da disfunção da bexiga; ■ depressão; ■ fadiga; ■ demência; ■ dor forte, maçante na região lombar; ■ dores agudas, queimação e mal localizadas em um membro; ■ ataques abruptos de déficit neurológico; ■ disartria e ataxia; ■ dor paroxística e distesia em um membro; ■ luzes piscando; ■ coceira paroxística; ■ convulsões tônicas; ■ mudanças na sensação; ■ problemas visuais; ■ fraqueza muscular; ■ dificuldades de coordenação e de expressão; ■ disfunção cognitiva; ■ superaquecimento; e ■ mobilidade reduzida e incapacidade.[00054] Symptoms of multiple sclerosis that may be eliminated or reduced in severity in accordance with the invention include any one or more symptoms, in any combination, selected from: ■ weakness and/or numbness in one or more extremities ; ■ tingling of the extremities; ■ sensations of tightness around the trunk and limbs; ■ tremor of one or more extremities; ■ dragging or poor control of one or both legs; ■ spastic or ataxic paraparesis; ■ paralysis of one or more extremities; ■ hyperactive tendon reflexes; ■ disappearance of abdominal reflexes; ■ Lhermitte's sign; ■ retrobulbar or optic neuritis; ■ instability in walking; ■ problems with balance; ■ increased muscle fatigue; ■ brainstem symptoms (diplopia, vertigo, vomiting); ■ urination disorders; ■ hemiplegia; ■ trigeminal neuralgia; ■ other pain syndromes; ■ nystagmus and ataxia; ■ cerebellar-type ataxia; ■ Charcot's triad; diplopia; ■ bilateral internuclear ophthalmoplegia; ■ myokymia or paralysis of facial muscles; ■ deafness; ■ tinnitus; ■ unformed auditory hallucinations (because of involvement of cochlear connections); ■ transient facial anesthesia or trigeminal neuralgia; ■ urinary and/or faecal incontinence ■ euphoria from bladder dysfunction; ■ depression; ■ fatigue; ■ dementia; ■ sharp, dull pain in the lower back; ■ sharp, burning and poorly localized pain in a limb; ■ abrupt attacks of neurological deficit; ■ dysarthria and ataxia; ■ paroxysmal pain and dysesthesia in a limb; ■ flashing lights; ■ paroxysmal itching; ■ tonic seizures; ■ changes in sensation; ■ visual problems; ■ muscle weakness; ■ difficulties in coordination and expression; ■ cognitive dysfunction; ■ overheating; and ■ reduced mobility and disability.
[00055] O composto pode ser usado em um sentido profilático durante períodos de remissão, a fim de prevenir ou reduzir a probabilidade ou a gravidade das reincidências ou pode ser usado para tratar pacientes que estão sofrendo uma reincidência. Preferencialmente é usado num sentido profilático.[00055] The compound can be used in a prophylactic sense during periods of remission in order to prevent or reduce the likelihood or severity of relapses or can be used to treat patients who are experiencing a relapse. Preferably it is used in a prophylactic sense.
[00056] O composto das fórmulas (0), (1) ou (2) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser usado como agente terapêutico único ou pode ser usado em conjunto com outros agentes terapêuticos, como esteroides ou interferons.[00056] The compound of formulas (0), (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as a sole therapeutic agent or may be used in conjunction with other therapeutic agents such as steroids or interferons.
[00057] Em uma modalidade geral da invenção, o composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é usado como agente terapêutico único.[00057] In a general embodiment of the invention, the compound of formula (0), (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as the sole therapeutic agent.
[00058] Enquanto que a atividade inibidora de TYK2 dos compostos de fórmula (1) pode ser efetuada no uso no tratamento de doenças autoimunes, ela também pode ser bem usada no tratamento de uma variedade de outras doenças inflamatórias, bem como doenças imunológicas e alérgicas. Nesse sentido, a invenção também fornece: 2.15 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é diferente de uma doença autoimune e é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.16 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é diferente da esclerose múltipla e é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.17 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é qualquer uma ou mais doenças ou condições selecionadas dentre: (a) inflamação da pele devido à exposição à radiação; (b) asma; (c) inflamação alérgica; (d) inflamação crônica; (e) doença inflamatória oftálmica; (f) síndrome do olho seco (SOS, também conhecida como ceratoconjuntivite sicca ou síndrome da disfunção lacrimal);; (g) uveíte (por exemplo, formas progressiva crônica ou reincidente da uveíte não-infecciosa); (h) diabetes dependente de insulina (Tipo I); (i) tireoidite de Hashimoto; (j) doença de Graves; (k) doença de Cushing; (l) doença de Addison (que afeta as glândulas adrenais) (m) hepatite ativa crônica (que afeta o fígado); (n) síndrome do ovário policístico (SOP); (o) doença celíaca; (p) psoríase; (q) doença inflamatória intestinal (DII); (r) espondilite anquilosante; (s) artrite reumatoide; (t) lúpus eritematoso sistêmico; (u) miastenia gravis; (v) rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto); e (w) doença do enxerto contra hospedeiro (DEH); cujo método compreende a administração a um sujeito de uma quantidade inibidora da TYK2 quinase eficaz de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. w.18 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado em um método definido em qualquer uma das Modalidades 2.15, 2.16 e 2.17. w.19 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para ser usado em um método definido em qualquer uma das Modalidades 2.15, 2.16 e 2.17.[00058] While the TYK2 inhibitory activity of the compounds of formula (1) may be of use in the treatment of autoimmune diseases, it may also be of use in the treatment of a variety of other inflammatory diseases, as well as immunological and allergic diseases. . In this regard, the invention also provides: 2.15 A method of treating a disease or condition in a subject in need, wherein the disease is other than an autoimmune disease and is selected from an inflammatory disease or condition, a disease or condition an allergic disease or disorder, a transplant rejection and graft-versus-host disease, or a disease or condition selected from sepsis and septic shock, wherein the disease or condition is susceptible to TYK2 inhibition, which method comprises administering to the subject an effective TYK2 inhibitory amount of a compound of formula (0), (1) or (2) or a salt thereof as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105. 2.16 A method of treating a disease or condition in a subject in need, wherein the disease is other than multiple sclerosis and is selected from an inflammatory disease or condition, an immunological disease or condition, an allergic disease or disorder, an transplant rejection and graft-versus-host disease, or a disease or condition selected from sepsis and septic shock, wherein the disease or condition is susceptible to inhibition of TYK2, which method comprises administering to the subject an inhibitory amount of TYK2 of a compound of formula (0), (1) or (2) or its salt as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105. 2.17 A method of treating a disease or condition in a subject in need, wherein the disease is any one or more diseases or conditions selected from: (a) inflammation of the skin due to exposure to radiation; (b) asthma; (c) allergic inflammation; (d) chronic inflammation; (e) inflammatory ophthalmic disease; (f) dry eye syndrome (SOS, also known as keratoconjunctivitis sicca or tear dysfunction syndrome); (g) uveitis (eg, chronic progressive or relapsing forms of non-infectious uveitis); (h) insulin dependent diabetes (Type I); (i) Hashimoto's thyroiditis; (j) Graves' disease; (k) Cushing's disease; (l) Addison's disease (affecting the adrenal glands) (m) chronic active hepatitis (affecting the liver); (n) polycystic ovary syndrome (PCOS); (o) celiac disease; (p) psoriasis; (q) inflammatory bowel disease (IBD); (r) ankylosing spondylitis; (s) rheumatoid arthritis; (t) systemic lupus erythematosus; (u) myasthenia gravis; (v) transplant rejection (allograft transplant rejection); and (w) graft-versus-host disease (GED); which method comprises administering to a subject an effective TYK2 kinase inhibiting amount of a compound of formula (0), (1) or (2) or a salt thereof defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105. w.18 A compound of formula (0), (1) or (2) defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for use in a method defined in any one of Embodiments 2.15, 2.16 and 2.17. w.19 The use of a compound of formula (0), (1) or (2) defined in any of Embodiments 1.0 to 1.105 for the manufacture of a drug for use in a method defined in any of Embodiments 2.15, 2.16 and 2.17.
[00059] No contexto da presente invenção, uma doença autoimune é uma doença que é, pelo menos parcialmente, provocada por uma reação imunológica do corpo contra seus próprios componentes, por exemplo, proteínas, lipídios ou DNA. Exemplos de distúrbios autoimunes específicos do órgão são diabetes dependente de insulina (Tipo I) que afeta o pâncreas, tireoidite de Hashimoto e doença de Graves que afetam a glândula da tireoide, anemia perniciosa que afeta o estômago, doença de Cushing e doença de Addison que afetam as glândulas suprarrenais , hepatite ativa crônica que afeta o fígado; síndrome do ovário policístico (SOP), doença celíaca, psoríase, doença inflamatória intestinal (DII) e espondilite anquilosante. Exemplos de doenças autoimunes não especificas de órgãos são artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus sistêmico e miastenia gravis. A diabetes do tipo I decorre da agressão seletiva de células T autorreativas contra células beta secretoras de insulina das ilhotas de Langerhans.[00059] In the context of the present invention, an autoimmune disease is a disease that is, at least partially, caused by an immune reaction of the body against its own components, for example, proteins, lipids or DNA. Examples of organ-specific autoimmune disorders are insulin-dependent diabetes (Type I) that affects the pancreas, Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease that affect the thyroid gland, pernicious anemia that affects the stomach, Cushing's disease, and Addison's disease that affect affect the adrenal glands , chronic active hepatitis that affects the liver; polycystic ovary syndrome (PCOS), celiac disease, psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD) and ankylosing spondylitis. Examples of non-organ-specific autoimmune diseases are rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus, and myasthenia gravis. Type I diabetes results from the selective aggression of autoreactive T cells against insulin-secreting beta cells of the islets of Langerhans.
[00060] A artrite reumatoide (AR) é uma doença progressiva, debilitante e inflamatória crônica que afeta aproximadamente 1% da população mundial. A AR é uma artrite poliarticular simétrica que afeta principalmente as pequenas articulações das mãos e dos pés. Além da inflamação na membrana sinovial, o revestimento da articulação, a frente agressiva do tecido chamada pannus invade e destrói estruturas articulares locais (Firestein 2003, Nature 423: 356-361).[00060] Rheumatoid arthritis (RA) is a progressive, debilitating and chronic inflammatory disease that affects approximately 1% of the world's population. RA is a symmetrical polyarticular arthritis that mainly affects the small joints of the hands and feet. In addition to inflammation in the synovial membrane, the lining of the joint, the aggressive front of tissue called the pannus invades and destroys local joint structures (Firestein 2003, Nature 423:356-361).
[00061] A doença inflamatória intestinal (DII) é caracterizada por uma inflamação intestinal reincidente crônica. A DII é subdividida nos fenótipos da doença de Crohn e colite ulcerativa. A doença de Crohn envolve mais frequentemente o íleo terminal e o cólon, é transmural e descontínua. Em contraste, na colite ulcerosa, a inflamação é contínua e limitada às camadas da mucosa retal e do cólon. Em aproximadamente 10% dos casos confinados ao reto e ao cólon, a classificação definitiva da doença de Crohn ou da colite ulcerativa não pode ser feita e é designada "colite indeterminada". Ambas as doenças incluem inflamação extra-intestinal da pele olhos ou articulações. As lesões induzidas pelos neutrófilos podem ser prevenidas pelo uso de inibidores da migração de neutrófilos (Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).[00061] Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by chronic relapsing intestinal inflammation. IBD is subdivided into the phenotypes of Crohn's disease and ulcerative colitis. Crohn's disease most often involves the terminal ileum and colon, is transmural and discontinuous. In contrast, in ulcerative colitis, inflammation is continuous and limited to the rectal and colonic mucosal layers. In approximately 10% of cases confined to the rectum and colon, definitive classification of Crohn's disease or ulcerative colitis cannot be made and is termed "indeterminate colitis". Both diseases include extraintestinal inflammation of the skin, eyes or joints. Neutrophil-induced lesions can be prevented by the use of neutrophil migration inhibitors (Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).
[00062] Psoríase é uma dermatose inflamatória crônica que afeta aproximadamente 2% da população geral. É caracterizada por manchas vermelhas e escamosas na pele que são normalmente encontradas no couro cabeludo, cotovelos e joelhos e pode estar associada com a artrite grave. As lesões são provocadas por proliferação de queratinócitos anormais e infiltração de células inflamatórias na derme e epiderme (Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912). O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença inflamatória crônica gerada pela ativação das células B mediadas por células T, o que resulta na glomerulonefrite e insuficiência renal. O LES humano é caracterizado, nas fases iniciais, pela expansão de células de memória CD4+ autorreativas de longa duração (D'Cruz et al, 2007, Lancet 369(9561):587-596).[00062] Psoriasis is a chronic inflammatory dermatosis that affects approximately 2% of the general population. It is characterized by red, scaly patches of skin that are normally found on the scalp, elbows and knees and can be associated with severe arthritis. Lesions are caused by proliferation of abnormal keratinocytes and infiltration of inflammatory cells into the dermis and epidermis (Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912). Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease generated by T cell-mediated activation of B cells, which results in glomerulonephritis and renal failure. Human SLE is characterized, in the early stages, by the expansion of long-term autoreactive CD4+ memory cells (D'Cruz et al, 2007, Lancet 369(9561):587-596).
[00063] A rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto) inclui, sem limitação, rejeição de aloenxertos aguda e crônica seguindo, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea. Sabe-se que as células T desempenham um papel central na resposta imunológica específica da rejeição do aloenxerto. A rejeição de transplante hiperaguda, aguda e crônica pode ser tratada. A rejeição hiperaguda ocorre minutos após o transplante. A rejeição aguda ocorre geralmente dentro de seis a doze meses do transplante. As rejeições hiperagudas e agudas são tipicamente reversíveis, se tratadas com agentes imunossupressores. A rejeição crônica, caracterizada pela perda gradual da função do órgão, é uma preocupação permanente para pacientes transplantados, pois pode ocorrer a qualquer momento após o transplante.[00063] Transplant rejection (allograft transplant rejection) includes, without limitation, acute and chronic allograft rejection following, for example, transplantation of kidney, heart, liver, lung, bone marrow, skin and cornea. T cells are known to play a central role in the specific immune response of allograft rejection. Hyperacute, acute, and chronic transplant rejection can be treated. Hyperacute rejection occurs minutes after transplantation. Acute rejection usually occurs within six to twelve months of the transplant. Hyperacute and acute rejections are typically reversible if treated with immunosuppressive agents. Chronic rejection, characterized by the gradual loss of organ function, is an ongoing concern for transplant patients, as it can occur at any time after transplantation.
[00064] A doença do enxerto contra hospedeiro (DEH) é uma das principais complicações no transplante de medula óssea alogênica (TMO). A DEH é causada pelas células T do doador que reconhecem e reagem às diferenças do recebedor no sistema complexo de histocompatibilidade, resultando em morbidade e mortalidade significativas.[00064] Graft-versus-host disease (GED) is one of the major complications in allogeneic bone marrow transplantation (BMT). DEH is caused by donor T cells that recognize and react to recipient differences in the complex histocompatibility system, resulting in significant morbidity and mortality.
[00065] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) também podem ser usados no tratamento de doenças ou condições caracterizadas ou causadas (pelo menos em parte) ou associadas à superexpressão (expressão elevada) de TYK2 quinase. Foi demonstrado que a sarcoidose pulmonar é uma doença associada a níveis elevados de TYK2.[00065] The compounds of formulas (0), (1) and (2) may also be used in the treatment of diseases or conditions characterized or caused (at least in part) or associated with the overexpression (high expression) of TYK2 kinase. Pulmonary sarcoidosis has been shown to be a disease associated with elevated levels of TYK2.
[00066] A sarcoidose pulmonar é uma doença inflamatória relativamente rara, de causa desconhecida, que normalmente se desenvolve em adultos de 20 a 50 anos de idade. A sarcoidose pulmonar é caracterizada por pequenas protuberâncias ou granulomas nos pulmões, que geralmente curam e desaparecem por conta própria. No entanto, em relação aos granulomas que não cicatrizam, o tecido pode continuar inflamado e pode ficar com cicatrizes ou fibrótico. A sarcoidose pulmonar pode evoluir para fibrose pulmonar, o que distorce a estrutura dos pulmões e pode interferir na respiração.[00066] Pulmonary sarcoidosis is a relatively rare inflammatory disease of unknown cause that typically develops in adults 20 to 50 years of age. Pulmonary sarcoidosis is characterized by small lumps or granulomas in the lungs, which usually heal and go away on their own. However, for granulomas that do not heal, the tissue may remain inflamed and may become scarred or fibrotic. Pulmonary sarcoidosis can progress to pulmonary fibrosis, which distorts the structure of the lungs and can interfere with breathing.
[00067] Assim, em outros aspectos, a invenção apresenta: w.20 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é caracterizada ou causada (pelo menos em parte) ou associada à superexpressão (expressão elevada) de TYK2 quinase, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. w.21 Um método de acordo com a Modalidade 2.20, em que a doença ou condição é a sarcoidose pulmonar. w.22 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado em um método definido na Modalidade 2.20 ou 2.21. w.23 O uso do composto da fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para ser usado em um método definido na Modalidade 2.20 ou 2.21.[00067] Thus, in other aspects, the invention features: w.20 A method of treating a disease or condition in a subject in need, wherein the disease is characterized or caused (at least in part) or associated with overexpression ( high expression) of TYK2 kinase, which method comprises administering to the subject an effective TYK2 inhibitory amount of a compound of formula (0), (1) or (2) or a salt thereof as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 . w.21 A method in accordance with Modality 2.20, where the disease or condition is pulmonary sarcoidosis. w.22 A compound of formula (0), (1) or (2) defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for use in a method defined in Embodiment 2.20 or 2.21. w.23 The use of a compound of formula (0), (1) or (2) defined in any one of Modalities 1.0 to 1.105 for the manufacture of a drug for use in a method defined in Modal 2.20 or 2.21.
[00068] Em outros aspectos (Modalidades 2.24 a 2,26), a invenção apresenta: w.24 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado na inibição de TYK2 quinase. w.25 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado no tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, doença ou condição imunológica, doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; conforme definido neste documento. w.26 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, doença ou condição imunológica, doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, conforme definido neste documento.[00068] In other aspects (Embodiments 2.24 to 2.26), the invention features: w.24 A compound of formula (0), (1) or (2) or its salt defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for be used in the inhibition of TYK2 kinase. w.25 A compound of formula (0), (1) or (2) or a salt thereof, as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 for use in the treatment of a disease or condition selected from a disease or condition inflammatory, immunological disease or condition, allergic disease or disorder, transplant rejection and graft-versus-host disease; as defined in this document. w.26 The use of a compound of formula (0), (1) or (2) or its salt as defined in any one of Modalities 1.0 to 1.105 for the manufacture of a medicament for the treatment of a selected disease or condition from an inflammatory disease or condition, immunological disease or condition, allergic disease or disorder, transplant rejection and graft-versus-host disease, as defined herein.
[00069] A atividade dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) como inibidores de TYK2 pode ser medida usando o ensaio estabelecido nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um determinado composto pode ser definido em termos do valor de IC50 . Os compostos preferenciais da presente invenção são compostos que têm um valor de IC50 inferior a 0,03 μM.[00069] The activity of compounds of formulas (0), (1) and (2) as inhibitors of TYK2 can be measured using the assay set out in the examples below and the level of activity exhibited by a given compound can be defined in terms of the IC50 value. Preferred compounds of the present invention are compounds that have an IC50 value of less than 0.03 µM.
[00070] Uma vantagem dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2), conforme definido neste documento, é que eles apresentam seletividade para TYK2 quinase em comparação com outras quinases da família JAK.[00070] An advantage of the compounds of formulas (0), (1) and (2), as defined herein, is that they show selectivity for TYK2 kinase compared to other kinases of the JAK family.
[00071] Por exemplo, a maioria dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) exemplificados neste documento têm, pelo menos, uma seletividade de dez vezes para TYK2 em comparação com JAK2 e JAK3 e, pelo menos, uma seletividade cinco vezes para TYK2 em relação a JAK1.[00071] For example, most compounds of formulas (0), (1) and (2) exemplified in this document have at least a tenfold selectivity for TYK2 compared to JAK2 and JAK3 and at least one five-fold selectivity for TYK2 over JAK1.
[00072] Enquanto seletividade para TYK2 é considerada vantajosa, é previsto que, em algumas circunstâncias, a atividade contra outras JAK quinases, bem como TYK2, possa ser benéfica. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido neste documento, podem ter valores de IC50 em relação a TYK2 inferiores a 200 nanomolar (por exemplo, inferior a 50 nanomolar) e valores de IC50 em relação a JAK1, JAK2 e JAK3 inferiores a 500 nanomolar (por exemplo, inferior a 200 nanomolar), mas em que a atividade em relação a TYK2 é maior do que a atividade em relação a JAK1, JAK2 e JAK3.[00072] While selectivity for TYK2 is considered advantageous, it is anticipated that, in some circumstances, activity against other JAK kinases, as well as TYK2, may be beneficial. Thus, for example, compounds of formula (0), (1) or (2), as defined herein, may have IC50 values with respect to TYK2 of less than 200 nanomolar (for example, less than 50 nanomolar) and values of IC50 with respect to JAK1, JAK2 and JAK3 less than 500 nanomolar (e.g. less than 200 nanomolar), but where the activity against TYK2 is greater than the activity against JAK1, JAK2 and JAK3.
[00073] Os compostos da fórmula (0), (1) e (2) podem ser preparados pelos métodos descritos no pedido de patente internacional WO2008/139161 (Sareum): por exemplo, utilizando os métodos descritos nos Exemplos Q-3, Q-14, Q -20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52 Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, L-2, L-3, L-4, L-6, L-7, L-8, L-9, L-12, L-13, L-14, U- 15, L-16, L-17, L-18, L-19, L-24, L-25, L-26 e L-27 e métodos análogos. Os métodos para a preparação de compostos da fórmula (2) também são indicados a seguir na seção dos Exemplos.[00073] Compounds of formula (0), (1) and (2) can be prepared by the methods described in international patent application WO2008/139161 (Sareum): for example, using the methods described in Examples Q-3, Q -14, Q-20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52 Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, L-2, L-3, L-4, L-6, L-7, L-8, L-9, L-12, L-13, L- 14, U-15, L-16, L-17, L-18, L-19, L-24, L-25, L-26 and L-27 and similar methods. Methods for preparing compounds of formula (2) are also given below in the Examples section.
[00074] Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como transportadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, preenchimentos, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais bem conhecidos para aqueles versados na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.[00074] While it is possible for the active compound to be administered alone, it is preferable to present it as a pharmaceutical composition (e.g. formulation) comprising at least one active compound of the invention together with one or more pharmaceutically acceptable excipients such as carriers, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, lubricants, or other materials well known to those skilled in the art and, optionally, other therapeutic or prophylactic agents.
[00075] O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui se refere aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, ser humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável. Cada excipiente deve também ser "aceitável", no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.[00075] The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are, within the scope of medical judgment, suitable for use in contact with a subject's tissues (e.g., human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, evaluated according to a reasonable risk/benefit ratio. Each excipient must also be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients in the formulation.
[00076] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Onde as composições destinam-se à administração parenteral, elas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para distribuição direta em um órgão ou tecido alvo por injeção, infusão ou outros meios de distribuição.[00076] The pharmaceutical compositions may be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, ophthalmic, optical, rectal, intravaginal, or transdermal administration. Where the compositions are intended for parenteral administration, they may be formulated for intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous administration or for direct delivery to a target organ or tissue by injection, infusion or other means of delivery.
[00077] Formas de dosagem farmacêutica adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drágeas, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, ou patches bucais.[00077] Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, pills, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets, or mouth patches.
[00078] Composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (0), (1) e (2) podem ser formulados em conformidade com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.[00078] Pharmaceutical compositions containing compounds of formula (0), (1) and (2) may be formulated in accordance with known techniques, see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
[00079] Assim, composições de comprimido podem conter uma dosagem unitária do composto ativo juntamente com um diluente ou transportador inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não- açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou derivado do mesmo, tais como metil celulose etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos, tal como o amido de milho. Comprimidos também podem conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulação, tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados expansíveis, tal como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes aqui.[00079] Thus, tablet compositions may contain a unit dosage of the active compound together with an inert diluent or carrier, such as a sugar or sugar alcohol, for example; lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; and/or a non-sugar derived diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate, or a cellulose or derivative thereof, such as methyl cellulose ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starches, such as starch of corn. Tablets may also contain standard ingredients such as binding and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (e.g. expandable cross-linked polymers such as cross-linked carboxymethyl cellulose), lubricating agents (e.g. stearates), preservatives (e.g. parabens), antioxidants (e.g., BHT), buffering agents (e.g., phosphate or citrate buffers), and effervescent agents such as citrate/bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and need not be discussed in detail here.
[00080] Formulações de cápsula podem ser da variedade de gelatina dura ou de gelatina mole e podem conter o componente ativo na forma sólida, semissólida, ou líquida. Cápsulas de gelatina podem ser formadas a partir de gelatina animal ou sintética ou equivalentes derivados de planta da mesma.[00080] Capsule formulations may be of the hard gelatine or soft gelatine variety and may contain the active component in solid, semi-solid, or liquid form. Gelatin capsules may be formed from animal or synthetic gelatin or plant-derived equivalents thereof.
[00081] As formas de dosagem sólida (por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) podem ser revestidas ou não-revestidas, mas normalmente têm um revestimento, por exemplo, um revestimento de película protetora (por exemplo, uma cera ou verniz) ou um revestimento de controle de liberação. O revestimento (por exemplo, um polímero do tipo Eudragit™) pode ser projetado para liberar o componente ativo em um local desejado no trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de forma a degradar sob determinadas condições de pH dentro do trato gastrointestinal, desse modo liberando seletivamente o composto no estômago ou no íleo ou duodeno.[00081] Solid dosage forms (e.g. tablets, capsules, etc.) may be coated or uncoated, but typically have a coating, e.g. a protective film coating (e.g. a wax or varnish) or a release control coating. The coating (eg a Eudragit™-type polymer) can be designed to release the active component at a desired location in the gastrointestinal tract. Thus, the coating may be selected to degrade under certain pH conditions within the gastrointestinal tract, thereby selectively releasing the compound into the stomach or the ileum or duodenum.
[00082] Em vez de, ou além de, um revestimento, a droga pode ser apresentada em uma matriz sólida compreendendo um agente de controle de liberação, por exemplo, um agente retardante de liberação que pode ser adaptado para liberar seletivamente o composto sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material da matriz ou revestimento de liberação retardante pode assumir a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico) que é substancial e continuamente erodido conforme a forma de dosagem atravessa o trato gastrointestinal. Como uma alternativa adicional, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de distribuição que fornece controle osmótico da liberação do composto. A liberação osmótica e outras formulações de liberação sustentada ou liberação retardada podem ser preparadas em conformidade com os métodos bem conhecidos para aqueles versados na técnica.[00082] Instead of, or in addition to, a coating, the drug may be presented in a solid matrix comprising a release controlling agent, for example a release delaying agent which can be adapted to selectively release the compound under of varying acidity or alkalinity in the gastrointestinal tract. Alternatively, the delayed release coating or matrix material may be in the form of an erodible polymer (e.g., a maleic anhydride polymer) that is substantially and continuously eroded as the dosage form passes through the gastrointestinal tract. As an additional alternative, the active compound can be formulated in a delivery system that provides osmotic control of compound release. Osmotic release and other sustained release or delayed release formulations can be prepared in accordance with methods well known to those skilled in the art.
[00083] Composições para uso tópico incluem pomadas, cremes, sprays, patches, géis, líquido em gotas e insertos (por exemplo, insertos intraoculares). Tais composições podem ser formuladas em conformidade com métodos conhecidos.[00083] Compositions for topical use include ointments, creams, sprays, patches, gels, liquid drops, and inserts (eg, intraocular inserts). Such compositions may be formulated in accordance with known methods.
[00084] Composições para administração parenteral são normalmente apresentadas como soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensões finas, ou podem ser fornecidas em forma de pó estéril finamente dividido para a formação extemporaneamente com água estéril para injeção.[00084] Compositions for parenteral administration are normally presented as sterile aqueous or oily solutions or fine suspensions, or may be supplied in finely divided sterile powder form for forming extemporaneously with sterile water for injection.
[00085] Composições para a administração parenteral podem ser formuladas para a administração como unidades de dosagem discretas ou podem ser formuladas para a administração por infusão.[00085] Compositions for parenteral administration may be formulated for administration as discrete dosage units or may be formulated for administration by infusion.
[00086] Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados de um material ceroso ou de forma moldável contendo o composto ativo.[00086] Examples of formulations for rectal or intravaginal administration include pessaries and suppositories which may be, for example, formed from a waxy material or moldable form containing the active compound.
[00087] Composições para a administração por inalação podem assumir a forma de composições de pó inalável ou líquido ou sprays em pó, e pode ser administradas na forma padrão usando dispositivos inaladores em pó ou dispositivo aplicador de aerossol. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó normalmente compreendem o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte tal como lactose.[00087] Compositions for administration by inhalation may take the form of inhalable powder or liquid compositions or powder sprays, and may be administered in standard form using powder inhaler devices or aerosol applicator device. Such devices are well known. For administration by inhalation, powder formulations typically comprise the active compound together with an inert solid powdered diluent such as lactose.
[00088] Os compostos das invenções geralmente serão apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, normalmente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral pode conter de 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo, mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas.[00088] The compounds of the inventions will generally be presented in unit dosage form and, as such, will normally contain sufficient compound to provide a desired level of biological activity. For example, a formulation intended for oral administration may contain from 0.1 milligram to 2 grams of active ingredient, more generally from 10 milligrams to 1 gram, eg 50 milligrams to 500 milligrams.
[00089] O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado.[00089] The active compound will be administered to a patient in need thereof (e.g., a human or animal patient) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect.
[00090] Prevê-se que os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 serão úteis na profilaxia ou tratamento de doenças ou condições inflamatórias, doenças ou condições imunológicas, doenças ou distúrbios alérgicos, rejeições de transplantes e doença do enxerto contra hospedeiro. Exemplos de tais estados de doença e condições são estabelecidos acima.[00090] It is anticipated that the compounds of formulas (0), (1) and (2) as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 will be useful in the prophylaxis or treatment of inflammatory diseases or conditions, immunological diseases or conditions, or allergic disorders, transplant rejections and graft-versus-host disease. Examples of such disease states and conditions are set out above.
[00091] Os compostos normalmente serão administrados em quantidades que são terapeuticamente ou profilaticamente úteis e que geralmente são não-tóxicos. No entanto, em determinadas situações (por exemplo, no caso de doenças fatais), os benefícios de administração de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos colaterais, nesse caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estão associadas a um grau de toxicidade.[00091] The compounds will normally be administered in amounts which are therapeutically or prophylactically useful and which are generally non-toxic. However, in certain situations (e.g. in the case of fatal diseases), the benefits of administering a compound of formula (0), (1) or (2) may outweigh the disadvantages of any toxic effects or side effects, in that In that case it may be considered desirable to administer compounds in amounts that are associated with a degree of toxicity.
[00092] Os compostos podem ser administrados durante um prazo prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser administrados por um curto período apenas. Alternativamente, eles podem ser administrados de forma pulsátil ou contínua.[00092] The compounds may be administered for a prolonged period to maintain beneficial therapeutic effects or may be administered for a short period only. Alternatively, they can be administered in a pulsatile or continuous fashion.
[00093] Os compostos da fórmula (0), (1) ou (2) são geralmente administrados a um sujeito em necessidade de tal administração, por exemplo, um paciente humano.[00093] Compounds of formula (0), (1) or (2) are generally administered to a subject in need of such administration, for example, a human patient.
[00094] Uma dose diária típica do composto pode ser até 1000 mg por dia, por exemplo, pode variar de 0,01 miligramas a 10 miligramas por quilograma do peso corporal, mais usualmente de 0,025 miligramas a 5 miligramas por quilograma do peso corporal, por exemplo até 3 miligramas por quilograma do peso corporal, e mais tipicamente 0,15 miligramas a 5 miligramas por quilograma de peso corporal, embora doses menores ou maiores possam ser administradas conforme necessário.[00094] A typical daily dose of the compound may be up to 1000 mg per day, for example it may range from 0.01 milligrams to 10 milligrams per kilogram of body weight, more usually from 0.025 milligrams to 5 milligrams per kilogram of body weight, for example up to 3 milligrams per kilogram of body weight, and more typically 0.15 milligrams to 5 milligrams per kilogram of body weight, although smaller or larger doses may be administered as needed.
[00095] A título de exemplo, uma dose inicial de 12,5 mg pode ser administrada 2 a 3 vezes por dia. A dosagem pode ser aumentada em 12,5 mg ao dia, a cada 3 a 5 dias até que a dose máxima tolerada e a dose eficaz sejam alcançadas para o indivíduo, conforme determinado pelo médico. Em última análise, a quantidade do composto administrado será comensurada com a natureza da doença ou condição fisiológica que está sendo tratada e os benefícios terapêuticos e a presença ou ausência dos efeitos colaterais produzidos por um determinado regime de dosagem e ficarão a critério do médico.[00095] By way of example, an initial dose of 12.5 mg can be administered 2 to 3 times a day. The dosage may be increased by 12.5 mg daily, every 3 to 5 days until the maximum tolerated dose and effective dose is reached for the individual, as determined by the physician. Ultimately, the amount of compound administered will be commensurate with the nature of the disease or physiological condition being treated and the therapeutic benefits and the presence or absence of side effects produced by a particular dosage regimen and will be at the discretion of the physician.
[00096] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) podem ser administrados como o único agente terapêutico ou eles podem ser administrados em terapia de combinação com um ou mais outros compostos como esteroides ou interferons.[00096] The compounds of formulas (0), (1) and (2) may be administered as the sole therapeutic agent or they may be administered in combination therapy with one or more other compounds such as steroids or interferons.
[00097] Antes da administração de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição a partir da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra uma TYK2 quinase.[00097] Prior to administration of a compound of formula (0), (1) or (2) a patient may be screened to determine whether a disease or condition from which the patient is or may be suffering is one that would be susceptible to treatment with a compound having activity against a TYK2 kinase.
[00098] Nesse sentido, em modalidades adicionais (3.1 a 3.6), a invenção fornece: 3.1 Um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105, neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplos respectivos, conforme definido aqui, de uso no tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo, ou em risco de sofrer, de uma doença ou condição que seria suscetível a tratamento com um composto com atividade contra TYK2 quinase. 3.2 Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105, neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplos respectivos, conforme definido aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo, ou em risco de sofrer, de uma doença ou condição que seria suscetível a tratamento com um composto com atividade contra TYK2 quinase. 3.3 Um método para o diagnóstico e o tratamento de um estado de doença ou condição mediado pela TYK2 quinase, método que compreende (i) triagem de um paciente para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente esteja ou possa estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto apresentando atividade contra a quinase; e (ii) onde é indicado que a doença ou condição da qual o paciente esteja, portanto, suscetível, administração posterior ao paciente de uma quantidade inibidora de TYK2 eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105 neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplo respectivo, conforme definido neste documento.[00098] Accordingly, in additional embodiments (3.1 to 3.6), the invention provides: 3.1 A compound as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105, herein or any subgroup or examples thereof, as defined herein, for use in the treatment or prophylaxis of a disease state or condition in a patient who has been screened and determined to be suffering from, or at risk of suffering from, a disease or condition that would be susceptible to treatment with a compound having activity against TYK2 kinase. 3.2 Use of a compound as defined in any of Embodiments 1.0 to 1.105, herein or any subgroup or examples thereof, as defined herein, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a disease state or condition in a patient who has been screened and determined to be suffering from, or at risk of suffering from, a disease or condition that would be amenable to treatment with a compound with activity against TYK2 kinase. 3.3 A method for diagnosing and treating a disease state or condition mediated by TYK2 kinase, which method comprises (i) screening a patient to determine whether a disease or condition from which the patient is or may be suffering is one that would be susceptible to treatment with a compound having activity against the kinase; and (ii) where the disease or condition to which the patient is therefore susceptible is indicated, subsequent administration to the patient of an effective TYK2-inhibiting amount of a compound, as defined in any one of Embodiments 1.0 to 1.105 herein or any subgroup or example thereof as defined herein.
[00099] Um sujeito (por exemplo, paciente) pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar um marcador indicativo da presença de uma doença ou condição em que está implicada TYK2, ou um marcador indicativo de suscetibilidade à referida doença ou condição. Por exemplo, os indivíduos podem ser triados quanto aos marcadores genéticos indicativos de uma suscetibilidade para o desenvolvimento de uma doença autoimune ou inflamatória.[00099] A subject (e.g. patient) may undergo a diagnostic test to detect a marker indicative of the presence of a disease or condition in which TYK2 is implicated, or a marker indicative of susceptibility to said disease or condition. For example, individuals can be screened for genetic markers indicative of a susceptibility to developing an autoimmune or inflammatory disease.
[000100] O marcador genético pode compreender um alelo particular ou polimorfismo de nucleótido único do gene TYK2 o que é indicativo de suscetibilidade a uma doença autoimune como esclerose múltipla (ver, por exemplo, Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009), 17, 13091313) ou de uma doença inflamatória intestinal como doença de Crohn (ver Sato et al., J. Clin. Immunol. (2009), 29:815-825). O marcador genético pode, por exemplo, ser um polimorfismo de nucleotídeo único no gene TYK2 ou pode ser um haplótipo compreendendo um polimorfismo de nucleotídeo único no gene TYK2 e um polimorfismo de um outro gene.[000100] The genetic marker may comprise a particular allele or single nucleotide polymorphism of the TYK2 gene which is indicative of susceptibility to an autoimmune disease such as multiple sclerosis (see, for example, Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009) ), 17, 13091313) or an inflammatory bowel disease such as Crohn's disease (see Sato et al., J. Clin. Immunol. (2009), 29:815-825 ). The genetic marker may, for example, be a single nucleotide polymorphism in the TYK2 gene or it may be a haplotype comprising a single nucleotide polymorphism in the TYK2 gene and a polymorphism of another gene.
[000101] Os testes de diagnóstico são normalmente realizados em uma amostra biológica selecionada a partir de amostras de sangue, amostras de biópsia, biópsias de fezes, escarro, análise de cromossomos, líquido pleural, líquido peritoneal ou urina.[000101] Diagnostic tests are typically performed on a biological sample selected from blood samples, biopsy samples, stool biopsies, sputum, chromosome analysis, pleural fluid, peritoneal fluid, or urine.
[000102] Métodos de identificação de marcadores genéticos, como polimorfismos de nucleotídeo único são bem conhecidos. Exemplos de métodos adequados para a identificação desses marcadores são descritos em Ban et al. e Sato et al. acima.[000102] Methods of identifying genetic markers such as single nucleotide polymorphisms are well known. Examples of suitable methods for identifying such markers are described in Ban et al. and Sato et al. above.
[000103] A invenção será agora ilustrada, mas limitada, por referência às modalidades descritas nos exemplos a seguir.[000103] The invention will now be illustrated, but limited, with reference to the embodiments described in the examples below.
[000104] Os compostos da invenção foram testados quanto à sua capacidade de inibir TYK2 quinase e outras JAK quinases.[000104] Compounds of the invention were tested for their ability to inhibit TYK2 kinase and other JAK kinases.
[000105] Substratos e quinases utilizados nos ensaios são identificadas na Tabela 2 abaixo.[000105] Substrates and kinases used in the assays are identified in Table 2 below.
[000106] Ensaios de quinase foram realizados na Reaction Biology Corp., Malvern, Pensilvânia, EUA, usando o seguinte procedimento geral: 1) Prepare o substrato indicado no Tampão de Reação Base preparado na hora (20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 mg/ml BSA, 0,1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO). 2) Distribua cofatores (1,5mM CaCl2, 16 ug/mL Calmodulina, 2mM MnCl2) para a solução de substrato acima. 3) Distribua a quinase indicada para a solução de substrato e misture suavemente 4) Distribua as concentrações variáveis de composto de teste em DMSO na mistura de reação de quinase. 5) Distribua 33P-ATP (atividade específica 0,01 μCi/μL final) na mistura de reação para iniciar a reação 6) Incube a reação de quinase por 120 min à temperatura ambiente 7) Reações são manchadas no papel de filtro de troca iônica P81 (Whatman # 3698-915) 8) Fosfato não ligado é removido por lavagem extensiva de filtros em 0,75% de ácido fosfórico. 9) O sinal 33P foi determinado usando Typhoon phosphorimagers (GE Healthcare). Após subtração de fundo derivada de reações de controle contendo enzima inativa, IC50 foram determinados usando a função de regressão não linear em Prism (software Graphpad). Tabela 2
[000107] Os dados indicados na tabela acima mostram que os compostos da fórmula (1) são inibidores potentes de TYK2 quinase e mostram uma seletividade pronunciada para TYK2 quinase em comparação com outras JAK quinases.[000107] The data indicated in the table above show that the compounds of formula (1) are potent inhibitors of TYK2 kinase and show a pronounced selectivity for TYK2 kinase compared to other JAK kinases.
[000108] Com base na sua atividade em relação à TYK2 quinase, prevê-se que os compostos da fórmula (1) serão úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de uma ampla gama de doenças e condições inflamatórias, alérgicas e imunológicas.[000108] Based on their activity towards TYK2 kinase, it is anticipated that the compounds of formula (1) will be useful as therapeutic agents for the treatment of a wide range of inflammatory, allergic and immunological diseases and conditions.
[000109] Os compostos dos Exemplos 19 a 33 na Tabela 4 a seguir são compostos novos e são feitos usando os métodos descritos abaixo ou métodos análogos. Os materiais iniciais e intermediários sintéticos utilizados nos métodos são apresentados na Tabela 5 e as propriedades de NMR e LCMS dos produtos finais são apresentadas na Tabela 6. Tabela 4
[000110] Etapa A - Preparo do Composto Intermediário (12)
[000111] No esquema de reação, o grupo R1 ' nas fórmulas (11) e (12) é um grupo R1 conforme definido neste documento ou uma uma forma protegida do grupo R1.[000111] In the reaction scheme, the group R1' in formulas (11) and (12) is either an R1 group as defined herein or a protected form of the R1 group.
[000112] Uma solução de acetato de paládio (0,025 mmol) e (±)-2,2'' -bis(difenilfosfino)-1,1''-binaftaleno (0,024 mmol) em DMF (7,1 mL) é agitada à temperatura ambiente por 3 minutos. Em seguida, o composto (10) (0,35 mmol), o composto (11) (1,40 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,70 mmol) são adicionados e a mistura foi aquecida no microondas por 3 minutos a 180OC. A reacção é diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica é passada por um cartucho de resina MP-SH, secou sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando um gradiente de 10-100% de EtOAc em hexanos para gerar o Composto (12), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS.[000112] A solution of palladium acetate (0.025 mmol) and (±)-2,2''-bis(diphenylphosphino)-1,1''-binaphthalene (0.024 mmol) in DMF (7.1 mL) is stirred at room temperature for 3 minutes. Then compound (10) (0.35 mmol), compound (11) (1.40 mmol) and tribasic potassium phosphate (0.70 mmol) are added and the mixture was heated in the microwave for 3 minutes at 180°C The reaction is diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase is passed through an MP-SH resin cartridge, dried over MgSO4 and the solvent removed in vacuo. The residue is purified by silica gel column chromatography using a gradient of 10-100% EtOAc in hexanes to give Compound (12), whose identity can be confirmed by 1H NMR (DMSO) and LCMS.
[000113] Etapa b - Preparo do Composto (2)
[000114] Uma solução do Composto (12) (0,09 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (1,7 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução é neutralizada vertendo em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é removido em vácuo para obter o Composto (2), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS.[000114] A solution of Compound (12) (0.09 mmol) in concentrated sulfuric acid (1.7 mL) is stirred at room temperature for 1.5 hours. The solution is neutralized by pouring into a saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The combined organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is removed in vacuo to obtain Compound (2), whose identity can be confirmed by 1H NMR (DMSO) and LCMS.
[000115] Etapa A - Preparo do Composto Intermediário (14)
[000116] O Composto (10) reagiu com o composto (13), nas condições estabelecidas na etapa a do Método Geral A para obter o Composto (14).[000116] Compound (10) was reacted with compound (13) under the conditions set out in step a of General Method A to obtain Compound (14).
[000117] Etapa b - Preparo do Composto Intermediário (15)
[000118] O composto (14) é hidrolisado utilizando hidróxido de lítio para obter o Composto de ácido carboxílico (15).[000118] Compound (14) is hydrolyzed using lithium hydroxide to obtain carboxylic acid Compound (15).
[000119] Alternativamente, o Composto (15) pode ser preparado pelo método da etapa a do Exemplo U-1 de WO2008/139161 ou métodos análogos.[000119] Alternatively, Compound (15) can be prepared by the method of step a of Example U-1 of WO2008/139161 or analogous methods.
[000120] Etapa c - Preparo do Composto Intermediário (16)
[000121] A uma solução do Composto (15) (0,059 mmol), hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,059 mmol) e diisopropiletilamina (0,117mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) é adicionada uma amina de fórmula HNRxRy (0,059 mmol) e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação é então diluída com EtOAc e lavada com 1M HCI, água e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para obter o Composto (16), cuja identidade pode ser confirmada por LCMS.[000121] To a solution of Compound (15) (0.059 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.059 mmol) and diisopropylethylamine (0.117mmol ) in N,N-dimethylformamide (2 mL) is added an amine of formula HNRxRy (0.059 mmol) and the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is then diluted with EtOAc and washed with 1M HCl, water and brine. The organic phase is dried over MgSO4 and the solvent removed in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC to obtain Compound (16), whose identity can be confirmed by LCMS.
[000122] Etapa d - Preparo do Composto (17)
[000123] Uma solução do Composto (16) (0,022 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução é neutralizada vertendo em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é então basificada para pH 14 usando 5M NaOH e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é removido em vácuo para obter o Composto (17), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS. Os compostos (17) que contêm um nitrogênio básico, como os preparados a partir de I-11 ou I-12 que suportam um grupo protetor de nitrogênio sensível a ácido são concomitantemente desprotegidos durante a etapa de reação mediada por ácido final.[000123] A solution of Compound (16) (0.022 mmol) in concentrated sulfuric acid (0.5 mL) is stirred at room temperature for 1.5 hours. The solution is neutralized by pouring into a saturated solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase is then basified to pH 14 using 5M NaOH and extracted with EtOAc. The combined organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is removed in vacuo to obtain Compound (17), whose identity can be confirmed by 1H NMR (DMSO) and LCMS. Compounds (17) that contain a basic nitrogen, such as those prepared from I-11 or I-12 that bear an acid-sensitive nitrogen protecting group are concomitantly deprotected during the final acid-mediated reaction step.
[000124] O Método Geral B pode ser utilizado para fazer compostos em que NRxRy forma uma amina cíclica como morfolino, piperazino ou piperidino ou grupo ou compostos em que Rx é hidrogênio ou um substituinte e Ry é hidrogênio ou um substituinte.
[000125] Os novos compostos de fórmula (2) foram testados no ensaio de inibição da TYK2 quinase e os outros ensaios de inibição de JAK quinase descritos acima. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo.
[000126] Os dados indicados na tabela acima mostram que os compostos da fórmula (2) são inibidores potentes de TYK2 quinase e mostram uma seletividade pronunciada para TYK2 quinase em comparação com outras JAK quinases.[000126] The data indicated in the table above show that the compounds of formula (2) are potent inhibitors of TYK2 kinase and show a pronounced selectivity for TYK2 kinase compared to other JAK kinases.
[000127] Com base na sua atividade em relação à TYK2 quinase, prevê-se que os compostos da fórmula (2) serão úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de uma ampla gama de doenças e condições inflamatórias, alérgicas e imunológicas.[000127] Based on their activity towards TYK2 kinase, it is anticipated that the compounds of formula (2) will be useful as therapeutic agents for the treatment of a wide range of inflammatory, allergic and immunological diseases and conditions.
[000128] Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (0), (1) ou (2) é preparada misturando 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo para formar um comprimido de maneira conhecida.[000128] A tablet composition containing a compound of formula (0), (1) or (2) is prepared by mixing 50 mg of the compound with 197 mg of lactose (BP) as a diluent and 3 mg of magnesium stearate as a lubricant and compressing to form a tablet in known manner.
[000129] Uma formulação de cápsula é preparada misturando 100 mg de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) com 100 mg de lactose e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opaca padrão.[000129] A capsule formulation is prepared by mixing 100 mg of a compound of formula (0), (1) or (2) with 100 mg of lactose and filling the resulting mixture into standard opaque hard gelatin capsules.
[000130] Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada pela dissolução de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) (por exemplo, em uma forma de sal) em água contendo 10% de propileno glicol para gerar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, preenchida em uma ampola e selada.[000130] A parenteral composition for administration by injection may be prepared by dissolving a compound of formula (0), (1) or (2) (e.g. in a salt form) in water containing 10% propylene glycol to generate an active compound concentration of 1.5% by weight. The solution is then sterile filtered, filled into an ampoule and sealed.
[000131] Uma composição parenteral para injeção é preparada dissolvendo na água um composto da fórmula (0), (1) ou (2) (por exemplo, na forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), filtrando de forma estéril a solução e preenchendo frascos ou ampolas seláveis de 1 ml frascos com a mesma.[000131] A parenteral composition for injection is prepared by dissolving in water a compound of formula (0), (1) or (2) (e.g. in salt form) (2 mg/ml) and mannitol (50 mg/ml ), filtering the solution in a sterile way and filling 1 ml vials or sealable ampoules with the same.
[000132] Uma composição para administração subcutânea é preparada através da mistura de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) com óleo de milho de qualidade farmacêutica para gerar uma concentração de 5 mg/ml. A composição é esterilizada e preenchida em um recipiente adequado.[000132] A composition for subcutaneous administration is prepared by mixing a compound of formula (0), (1) or (2) with pharmaceutical grade corn oil to generate a concentration of 5 mg/ml. The composition is sterilized and filled into a suitable container.
[000133] Os exemplos anteriores são apresentados para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como impondo qualquer limitação ao escopo da invenção. Será prontamente aparente que inúmeras modificações e alterações podem ser feitas às modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos sem que haja desvio dos princípios básicos da invenção. Todas essas modificações e alterações pretendem ser incorporadas por este pedido.[000133] The foregoing examples are presented to illustrate the invention and should not be interpreted as imposing any limitation on the scope of the invention. It will be readily apparent that numerous modifications and changes can be made to the specific embodiments of the invention described above and illustrated in the examples without departing from the basic principles of the invention. All such modifications and changes are intended to be incorporated by this application.
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