BR112015029038B1 - SWALLOWABLE TABLET, AND PROCESS FOR PREPARING A SWALLOWABLE TABLET - Google Patents
SWALLOWABLE TABLET, AND PROCESS FOR PREPARING A SWALLOWABLE TABLET Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015029038B1 BR112015029038B1 BR112015029038-8A BR112015029038A BR112015029038B1 BR 112015029038 B1 BR112015029038 B1 BR 112015029038B1 BR 112015029038 A BR112015029038 A BR 112015029038A BR 112015029038 B1 BR112015029038 B1 BR 112015029038B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- group
- amount
- tablet
- tablets
- nac
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
Abstract
COMPRIMIDO ENGOLÍVEL, E, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO ENGOLÍVEL Esta invenção refere-se aos comprimidos engolíveis contendo pelo menos 80% em peso de N-acetilcisteína (NAC) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em particular comprimidos nos quais o odor de enxofre está ausente, em que os ditos comprimidos são montados usando um granulado preparado por meio de um processo de granulação seca do ingrediente ativo sozinho, com o qual os excipientes são misturados antes da compressão.SWALLOWABLE TABLET, AND PROCESS FOR PREPARING A SWALLOWABLE TABLET This invention relates to swallowable tablets containing at least 80% by weight of N-acetylcysteine (NAC) and at least one pharmaceutically acceptable excipient, in particular tablets in which the odor of sulfur is absent, wherein said tablets are assembled using a granulate prepared by means of a dry granulation process of the active ingredient alone, with which the excipients are mixed before compression.
Description
[001] Esta invenção refere-se a comprimidos engolíveis com um alto teor de N-acetilcisteína (NAC), em particular, comprimidos dos quais o odor de enxofre está ausente.[001] This invention relates to swallowable tablets with a high content of N-acetylcysteine (NAC), in particular tablets from which the odor of sulfur is absent.
[002] Sabe-se que NAC é uma substância com uma ação mucolítica, que reduz a viscosidade do muco, quebrando as pontes de dissulfito em glicoproteínas.[002] It is known that NAC is a substance with a mucolytic action, which reduces mucus viscosity by breaking the disulfide bonds in glycoproteins.
[003] NAC é normalmente administrada tópica ou oralmente, na forma de aerossol, xaropes, grânulos ou comprimidos.[003] NAC is usually administered topically or orally, in the form of aerosols, syrups, granules or tablets.
[004] NAC é uma molécula de ácido distinguida por um sabor desagradável e um cheiro de enxofre, um cheiro que fica mais forte durante os estágios de produção de medicamentos contendo NAC e durante armazenamento em recipientes primários.[004] NAC is an acid molecule distinguished by an unpleasant taste and a sulfur smell, a smell that becomes stronger during the manufacturing stages of drugs containing NAC and during storage in primary containers.
[005] Depois da administração oral em homem, NAC é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal (De Caro, L., Ghizzi, A., Costa, R., et al. Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcistein in healthy volunteers. Arzneim. Forsch. 1989; 39: 382-385).[005] After oral administration in humans, NAC is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (De Caro, L., Ghizzi, A., Costa, R., et al. Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcistein in healthy volunteers. Arzneim Forsch 1989;39:382-385).
[006] O tropismo particular desta molécula para o tecido pulmonar e para secreções brônquicas torna possível alcançar concentrações farmacologicamente ativas aproximadamente 3 horas depois de tomar o medicamento. Eliminação da NAC e seus metabólitos acontece essencialmente através dos rins.[006] The particular tropism of this molecule towards lung tissue and bronchial secretions makes it possible to reach pharmacologically active concentrations approximately 3 hours after taking the drug. Elimination of NAC and its metabolites takes place primarily through the kidneys.
[007] NAC pode ser usada no curso de doenças crônicas do trato respiratório, que representa a 3a causa mais comum de morte na Itália e a causa primária de invalidez na comunidade europeia. Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é a causa principal; isto é definido como uma doença pulmonar prevenível e tratável distinguida por obstrução brônquica persistente no fluxo de ar, frequentemente associada com sintomas extrapulmonares significativos, que pode contribuir para a severidade das manifestações clínicas em pacientes individuais.[007] NAC can be used in the course of chronic diseases of the respiratory tract, which represent the 3rd most common cause of death in Italy and the leading cause of disability in the European community. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the leading cause; this is defined as a preventable and treatable lung disease distinguished by persistent bronchial obstruction to airflow, often associated with significant extrapulmonary symptoms, which may contribute to the severity of clinical manifestations in individual patients.
[008] 20% da população italiana acima da idade de 65 tiveram COPD, mas é também um problema não desprezível na juventude, em que se observou a partir de estudos epidemiológicos que 10% dos jovens entre 20 e 44 têm tosse e expectoração sem jamais desenvolver obstrução brônquica, enquanto que 3,6% apresentam sintomas de obstrução brônquica em estágio avançado.[008] 20% of the Italian population above the age of 65 have had COPD, but it is also a not inconsiderable problem in youth, in which it has been observed from epidemiological studies that 10% of young people between 20 and 44 have cough and sputum without ever develop bronchial obstruction, while 3.6% have symptoms of bronchial obstruction at an advanced stage.
[009] Independentemente de qualquer previsão lógica, a prevalência geral de COPD aumentará enormemente quando as consequências do hábito de fumar tabaco (o principal fator de risco para desenvolver a doença) se tornarem evidentes em países em desenvolvimento e custos, que já são altos, aumentarão em proporção ao envelhecimento da população, maior prevalência e o custo dos tratamentos médicos existentes e saúde pública.[009] Regardless of any logical predictions, the overall prevalence of COPD will increase enormously when the consequences of tobacco smoking (the main risk factor for developing the disease) become evident in developing countries and costs, which are already high, will increase in proportion to an aging population, higher prevalence, and the cost of existing medical treatments and public health.
[0010] COPD é uma doença complexa, com muitos componentes envolvidos na sua gênese, incluindo hipersecreção da mucosa, estresse oxidativo e inflamação das vias aéreas e pulmões.[0010] COPD is a complex disease with many components involved in its genesis, including mucosal hypersecretion, oxidative stress, and inflammation of the airways and lungs.
[0011] Fumo e outros fatores de risco (exposição ocupacional à poeira, gases e fumo, poluição ambiental e, particularmente, em países em desenvolvimento, poluição doméstica) dão origem a uma resposta inflamatória que é tanto broncopulmonar quanto sistêmica e é capaz de manter em si mesmo uma vez o agente irritante removido, por exemplo, depois de parar o hábito de fumar. Estudos recentes parecem indicar que em COPD, inflamação não é confinada aos pulmões, mas também pode ser encontrada sistemicamente, assim dando origem aos sinais clínicos extrapulmonares que incluem fraqueza muscular, doença do sistema cardiovascular, osteoporose, hipertensão, depressão, deterioração das funções cognitivas, distúrbios do sono, disfunções sexuais e diabetes.[0011] Smoking and other risk factors (occupational exposure to dust, gases and smoke, environmental pollution and, particularly in developing countries, domestic pollution) give rise to an inflammatory response that is both bronchopulmonary and systemic and is capable of maintaining on itself once the irritant has been removed, for example after quitting smoking. Recent studies seem to indicate that in COPD, inflammation is not confined to the lungs, but can also be found systemically, thus giving rise to extrapulmonary clinical signs that include muscle weakness, disease of the cardiovascular system, osteoporosis, hypertension, depression, deterioration of cognitive functions, sleep disorders, sexual dysfunctions and diabetes.
[0012] Estresse oxidativo parece exercer um papel importante na patogênese da doença; em fumantes e pacientes com COPD há um desequilíbrio entre agentes oxidantes e antioxidantes a favor do formador. Uma característica central da patogênese de COPD também é a menor produção de glutationa (GSH, Glutationa reduzida), um importante antioxidante, nos alvéolos e pulmões, ocasionada pelo fumo de cigarro.[0012] Oxidative stress appears to play an important role in the pathogenesis of the disease; in smokers and patients with COPD there is an imbalance between oxidizing agents and antioxidants in favor of the former. A central feature of the pathogenesis of COPD is also the reduced production of glutathione (GSH, Reduced Glutathione), an important antioxidant, in the alveoli and lungs, caused by cigarette smoke.
[0013] Em pacientes afetados por COPD também há hiperprodução de muco pelas células calciformes e as glândulas submucosais, cujo acúmulo nas vias aéreas dá origem inúmeras consequências funcionais: diminuição da depuração mucociliar, obstrução das vias aéreas e uma predisposição a infecções respiratórias recorrentes.[0013] In patients affected by COPD there is also hyperproduction of mucus by the calciform cells and the submucosal glands, whose accumulation in the airways gives rise to numerous functional consequences: decreased mucociliary clearance, airway obstruction and a predisposition to recurrent respiratory infections.
[0014] COPD é em fato frequentemente distinguida por episódios nos quais os sintomas novamente se tornam agudos, durante os quais há uma amplificação dos processos inflamatório e oxidativo, que frequentemente resulta em hospitalização, especialmente em pacientes com a doença mais severa, com um consequente aumento dramático na mortalidade (em 2 anos é 49%, similar ao do câncer de pulmão), piorando a qualidade de vida e maiores custos diretos e indiretos.[0014] COPD is in fact often distinguished by episodes in which the symptoms again become acute, during which there is an amplification of the inflammatory and oxidative processes, which often results in hospitalization, especially in patients with the most severe disease, with a consequent dramatic increase in mortality (in 2 years it is 49%, similar to lung cancer), worsening quality of life and higher direct and indirect costs.
[0015] Agentes mucoativos são capazes de alterar as propriedades físicas e químicas das secreções brônquicas, ajudando sua expectoração ou reduzindo sua produção. Em indivíduos que sofrem de COPD, inúmeros agentes mucolíticos e mucorregulatórios usados durante um longo período também mostraram ser capazes de significativamente reduzir o número de episódios agudos repetidos.[0015] Mucoactive agents are capable of altering the physical and chemical properties of bronchial secretions, helping their expectoration or reducing their production. In individuals suffering from COPD, a number of mucolytic and mucoregulatory agents used over a long period have also been shown to significantly reduce the number of repeated acute episodes.
[0016] As propriedades mucoativas, anti-inflamatórias e antioxidantes de NAC tornam este medicamento adequado para o tratamento de bronquite crônica (CB) e COPD, particularmente em indivíduos com um grau moderado-severo da doença com frequentes episódios agudos requerendo hospitalização.[0016] The mucoactive, anti-inflammatory and antioxidant properties of NAC make this medication suitable for the treatment of chronic bronchitis (CB) and COPD, particularly in individuals with a moderate-severe degree of the disease with frequent acute episodes requiring hospitalization.
[0017] De fato mostrou-se que quanto administrado em uma dose de 1200 mg por da (2 comprimidos de 600 mg cada), NAC é efetivo e segundo no tratamento a longo prazo de COPD.[0017] Indeed, when administered at a dose of 1200 mg per day (2 tablets of 600 mg each), NAC has been shown to be effective and second in the long-term treatment of COPD.
[0018] Alta dose de NAC também é usada como um antídoto em intoxicação com paracetamol e para controlar uropatia ocasionada por tratamentos quimioterápicos com iso- e ciclofosfamida. Descrição Detalhada da Invenção[0018] High dose NAC is also used as an antidote in paracetamol intoxication and to control uropathy caused by chemotherapy treatments with iso- and cyclophosphamide. Detailed Description of the Invention
[0019] A maioria dos insertos do pacote para medicamentos comercialmente disponíveis contendo NAC menciona que a possível presença de um odor de enxofre não significa que houve qualquer deterioração na preparação, mas que é uma propriedade específica do ingrediente ativo contido nele.[0019] Most package inserts for commercially available drugs containing NAC mention that the possible presence of a sulfur odor does not mean that there has been any deterioration in the preparation, but that it is a specific property of the active ingredient contained therein.
[0020] No passado este efeito desagradável desencorajou a preparação de formas orais engolíveis sólidas contendo NAC em altas doses, tais como, por exemplo, comprimidos de 600 mg, em virtude da necessidade de mascarar o odor de enxofre desagradável causado pela presença de pequenos traços de um produto de degradação que teve o odor de enxofre usando quantidades substanciais de excipientes.[0020] In the past this unpleasant effect has discouraged the preparation of solid swallowable oral forms containing NAC in high doses, such as, for example, 600 mg tablets, because of the need to mask the unpleasant sulfur odor caused by the presence of small traces of a degradation product that had the odor of sulfur using substantial amounts of excipients.
[0021] A quantidade de excipientes que deve ser usada com este propósito é geralmente muito alta, de maneira a tornar os comprimidos muito grandes, assim deixando difícil e desagradável de digerir.[0021] The amount of excipients that must be used for this purpose is usually very high, in order to make the tablets very large, thus making them difficult and unpleasant to digest.
[0022] NAC de alta dosagem é normalmente, de fato, formulado em uma forma efervescente e não engolível; desta maneira o alto teor de excipientes (incluindo flavorizantes) pode fornecer melhor mascaramento do odor de enxofre liberado pelo comprimido.[0022] High-dose NAC is normally, in fact, formulated in an effervescent, non-swallowable form; thus the high content of excipients (including flavorings) may provide better masking of the sulfur odor released by the tablet.
[0023] Em qualquer evento, os comprimidos efervescentes são dissolvidos em água, com o resultado que o paciente percebe o sabor muito ácido e desagradável de NAC.[0023] In any event, the effervescent tablets are dissolved in water, with the result that the patient perceives the very acidic and unpleasant taste of NAC.
[0024] Em uma tentativa de superar estas desvantagens o requerente descreveu a preparação de comprimidos contendo NAC de alta dosagem distinguida por um menor odor de enxofre, de um tamanho, de maneira tal que eles podem ser prontamente digeríveis e evitando o sabor desagradável de NAC restante na cavidade oral, na patente europeia EP 1165065. Nestes comprimidos, NAC é granulado com uma solução aglutinante, por meio de um processo úmido, que inclui um estágio de aquecimento para eliminar a água adicionada à massa. O granulado assim obtido então pode ser misturado com excipientes funcionais adequados e convertido nos comprimidos.[0024] In an attempt to overcome these disadvantages the applicant described the preparation of tablets containing high dosage NAC distinguished by a lower sulfur odor, of a size such that they can be readily digestible and avoiding the unpleasant taste of NAC remaining in the oral cavity, in European patent EP 1165065. In these tablets, NAC is granulated with a binder solution, through a wet process, which includes a heating stage to eliminate the water added to the mass. The granulate thus obtained can then be mixed with suitable functional excipients and converted into tablets.
[0025] De maneira a conter o odor ruim o máximo possível e limitar a sua liberação, os ditos comprimidos são subsequentemente revertidos com uma película para criar uma barreira contra difusão do odor de enxofre de dentro do comprimido. Os comprimidos descritos em EP 1165065 contêm 80% a 95% em peso de NAC com relação ao peso total do comprimido e de 0,5% a 4% em peso de um agente de ligação com relação ao peso de NAC e sendo de pequeno tamanho pode ser prontamente engolível.[0025] In order to contain the bad odor as much as possible and limit its release, said tablets are subsequently coated with a film to create a barrier against diffusion of sulfur odor from within the tablet. The tablets described in EP 1165065 contain 80% to 95% by weight of NAC with respect to the total weight of the tablet and from 0.5% to 4% by weight of a binding agent with respect to the weight of NAC and being of small size can be readily swallowed.
[0026] A despeito do esforço feito pelo requerente o problema não foi resolvido de uma maneira completamente satisfatória, em virtude de o odor desagradável ainda poder ser percebido pelos pacientes antes de o comprimido ser administrado, no momento quando a vesícula é aberta, em virtude da difusão lenta do odor de enxofre através da película de revestimento durante o armazenamento.[0026] Despite the effort made by the applicant, the problem was not resolved in a completely satisfactory manner, due to the fact that the unpleasant odor can still be perceived by patients before the tablet is administered, at the moment when the vesicle is opened, due to the slow diffusion of the sulfur odor through the film coating during storage.
[0027] Inesperadamente os presentes inventores observaram que modificando o procedimento para preparar comprimidos engolíveis contendo NAC de alta dosagem de uma maneira simples, mas extremamente efetiva é possível obter comprimidos nos quais o odor de enxofre não está mais presente.[0027] Unexpectedly the present inventors have observed that by modifying the procedure for preparing swallowable tablets containing high dosage NAC in a simple but extremely effective way it is possible to obtain tablets in which the odor of sulfur is no longer present.
[0028] Este resultado é ainda mais surpreendente dado que ele foi alcançado sem ter recurso para a adição de agentes de mascaramento e flavorizantes conhecidos na tecnologia farmacêutica de maneira a melhorar a percepção olfatória.[0028] This result is even more surprising given that it was achieved without resorting to the addition of masking agents and flavoring agents known in pharmaceutical technology in order to improve the olfactory perception.
[0029] As mudanças feitas no processo de produção significam que primeiramente não é mais necessário usar combinações complexas de diferentes excipientes farmaceuticamente aceitáveis e que um estágio no processo de produção que é caro em termos financeiros e de tempo, tal como granulação úmida, pode ser alterado em um estágio mais simples e mais econômico, tal como granulação seca.[0029] The changes made to the production process mean that it is no longer necessary to use complex combinations of different pharmaceutically acceptable excipients in the first place and that a stage in the production process that is costly in terms of money and time, such as wet granulation, can be changed to a simpler and more economical stage, such as dry granulation.
[0030] De fato, como um resultado desta mudança principal é possível eliminar o estágio de revestimento da película externa dos comprimidos, que é um estágio de processo adicional que é caro em termos financeiros e de tempo sem, entretanto, comprometer a facilidade de digestão.[0030] Indeed, as a result of this major change it is possible to eliminate the outer film coating stage of the tablets, which is an additional process stage that is costly in terms of money and time without, however, compromising the ease of digestion .
[0031] Os presentes inventores alcançaram este resultado brilhante através da preparação de um granulado obtido sem a adição de soluções aquosas de ligação, compreendendo somente NAC, que teve que ser misturada com o restante da formulação antes da compressão. Este granulado é obtido pela compactação seca de NAC em uma etapa simples, evitando assim que o ingrediente ativo entre em contato com água e com o calor necessário para removê-lo.[0031] The present inventors achieved this brilliant result by preparing a granulate obtained without the addition of aqueous binding solutions, comprising only NAC, which had to be mixed with the rest of the formulation before compression. This granulate is obtained by dry compacting NAC in a single step, thus preventing the active ingredient from coming into contact with water and the heat required to remove it.
[0032] O NAC granulado assim obtido teve boas características de compressibilidade e é adequado para produzir comprimidos com um alto teor de ingrediente ativo, por exemplo, entre 80% e 95% em peso. Então misturando este granulado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente com um agente de ligação adequado e comprimindo a mistura, é possível obter comprimidos, vantajosamente sem um estágio que forma película, que são virtualmente inodoros mesmo depois de tempo de armazenamento prolongado em uma vesícula. Evitando a formação da película de fato torna possível eliminar um outro estágio no processo no qual estresse degradativo, tais como alta temperatura e umidade estão presentes.[0032] The granulated NAC thus obtained had good compressibility characteristics and is suitable for producing tablets with a high content of active ingredient, for example between 80% and 95% by weight. Then by mixing this granulate with pharmaceutically acceptable excipients, preferably with a suitable binding agent and compressing the mixture, it is possible to obtain tablets, advantageously without a film-forming stage, which are virtually odorless even after prolonged storage time in a vesicle. Avoiding skin formation in fact makes it possible to eliminate another stage in the process in which degradative stresses such as high temperature and humidity are present.
[0033] Um primeiro objetivo desta invenção, desta forma, refere-se a um comprimido engolível contendo pelo menos 80% em peso de NAC e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o dito comprimido é montado usando um granulado preparado por meio de um processo seco para granular o ingrediente ativo sozinho.[0033] A first object of this invention, therefore, relates to a swallowable tablet containing at least 80% by weight of NAC and pharmaceutically acceptable excipients, wherein said tablet is assembled using a granulate prepared by means of a dry process to granulate the active ingredient alone.
[0034] Este processo torna possível obter comprimidos engolíveis com uma alta dose de NAC.[0034] This process makes it possible to obtain swallowable tablets with a high dose of NAC.
[0035] Preferivelmente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que compreende agentes de ligação, diluentes, agentes desintegrantes, agentes lubrificantes e deslizantes.[0035] Preferably, the tablets according to the invention comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group comprising binding agents, diluents, disintegrating agents, lubricating agents and glidants.
[0036] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um aglutinante em uma quantidade de 5% ou mais em peso com relação ao peso total do comprimido.[0036] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one binder in an amount of 5% or more by weight with respect to the total weight of the tablet.
[0037] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um diluente em uma quantidade de 5% ou mais em peso com relação ao peso total do comprimido.[0037] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one diluent in an amount of 5% or more by weight with respect to the total weight of the tablet.
[0038] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um agente desintegrante em uma quantidade de 5% ou mais em peso com relação ao peso total do comprimido.[0038] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one disintegrating agent in an amount of 5% or more by weight with respect to the total weight of the tablet.
[0039] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um lubrificante em uma quantidade de 1% ou menos em peso com relação ao peso total do comprimido.[0039] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one lubricant in an amount of 1% or less by weight with respect to the total weight of the tablet.
[0040] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um deslizante em uma quantidade de 1% ou menos em peso com relação ao peso total do comprimido.[0040] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one glidant in an amount of 1% or less by weight with respect to the total weight of the tablet.
[0041] Vantajosamente, os comprimidos formulados e produzidos de acordo com a invenção são comprimidos que desintegram e dissolvem rapidamente com propriedades físicas adequadas.[0041] Advantageously, the tablets formulated and produced according to the invention are rapidly disintegrating and dissolving tablets with adequate physical properties.
[0042] Surpreendentemente, os comprimidos formulados e produzidos de acordo com a invenção não dão origem a um odor de enxofre mesmo depois de um período de armazenamento longo.[0042] Surprisingly, the tablets formulated and produced according to the invention do not give rise to a sulfur odor even after a long storage period.
[0043] Além do mais, os comprimidos formulados e produzidos de acordo com a invenção ocasionam uma economia de produção, em virtude de o processo de produção para preparar os comprimidos de acordo com EP 1165065 requerer várias etapas que incluem secar o granulado e o estágio de formar película na tentativa de mascarar o odor de enxofre.[0043] Furthermore, the tablets formulated and produced according to the invention bring about a production economy, because the production process for preparing the tablets according to EP 1165065 requires several steps that include drying the granulate and the stage to form a film in an attempt to mask the sulfur odor.
[0044] Pelo termo “eqortkokfq engolível” gpVgpfg-se um comprimido para administração oral que deve ser digerido como tal ou subdividido em duas partes, mas não é primeiro dissolvido em água.[0044] By the term “swallowable eqortkokfq” gpVgpfg means a tablet for oral administration which must be digested as such or subdivided into two parts, but not first dissolved in water.
[0045] Preferivelmente, os comprimidos formulados e produzidos de acordo com a invenção compreendem 80% a 95% em peso de NAC, mais preferivelmente de 80% a 90% em peso de NAC com relação ao peso total do comprimido.[0045] Preferably, the tablets formulated and produced according to the invention comprise 80% to 95% by weight of NAC, more preferably from 80% to 90% by weight of NAC with respect to the total weight of the tablet.
[0046] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser incluídos nos comprimidos de acordo com esta invenção compreendem: - aglutinantes, tais como, por exemplo: hidróxi-propil celulose (HPC), hidróxi-propilmetil celulose (HPMC), polietileno glicol (PEG), metil celulose (MC), povidona (PVP), amidos modificados e outros; - diluentes, tais como, por exemplo: celulose microcristalina (MCC), lactose anidra ou lactose monoidratada, amido pré- gelatinizado, manitol, isomaltose, sorbitol e carboidratos similares, fosfato de dicálcio anidro ou fosfato de dicálcio di-hidratado, maltodextrina e outros; - agentes desintegrantes, tais como, por exemplo: crospovidona, croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, amido parcialmente pré- gelatinizado e outros; - lubrificantes, tais como, por exemplo: estearato de Ca, estearato de Mg, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico e outros; e - deslizantes, tais como, por exemplo: sílica coloidal anidra, talco e outros.[0046] Pharmaceutically acceptable excipients that can be included in the tablets according to this invention comprise: - binders, such as, for example: hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), polyethylene glycol (PEG), methyl cellulose (MC), povidone (PVP), modified starches and others; - diluents, such as, for example: microcrystalline cellulose (MCC), anhydrous lactose or monohydrate lactose, pregelatinized starch, mannitol, isomaltose, sorbitol and similar carbohydrates, anhydrous dicalcium phosphate or dihydrate dicalcium phosphate, maltodextrin and others ; - disintegrating agents, such as, for example: crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycollate, partially pregelatinized starch and others; - lubricants, such as, for example: Ca stearate, Mg stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid and others; and - glidants, such as, for example: anhydrous colloidal silica, talc and others.
[0047] Em um aspecto preferido os comprimidos de acordo com esta invenção, por exemplo, compreendem como agentes de ligação: hidróxi- propil celulose, hidróxi-propilmetil celulose ou polietileno glicol; como diluentes celuloses microcristalina, manitol, isomaltose ou sorbitol; como agentes desintegrantes crospovidona, croscarmelose de sódio; como lubrificantes estearato de Ca, estearato de Mg ou estearil fumarato de sódio; e como deslizante sílica coloidal anidra ou talco.[0047] In a preferred aspect the tablets according to this invention, for example, comprise as binding agents: hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or polyethylene glycol; as diluents microcrystalline cellulose, mannitol, isomaltose or sorbitol; as disintegrating agents crospovidone, croscarmellose sodium; as lubricants Ca stearate, Mg stearate or sodium stearyl fumarate; and as a glidant colloidal anhydrous silica or talc.
[0048] Em um aspecto ainda mais preferido os comprimidos de acordo com esta invenção compreendem: como agente de ligação hidróxi- propil celulose; como diluente celulose microcristalina; como agente desintegrante crospovidona; como lubrificante estearato de Mg e como deslizante sílica coloidal.[0048] In an even more preferred aspect the tablets according to this invention comprise: as a binding agent hydroxypropyl cellulose; as diluent microcrystalline cellulose; as disintegrating agent crospovidone; Mg stearate as a lubricant and colloidal silica as a glidant.
[0049] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um aglutinante em uma quantidade entre 5% e 10% em peso com relação ao peso total do comprimido.[0049] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one binder in an amount between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the tablet.
[0050] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um diluente em uma quantidade entre 5% e 10% em peso com relação ao peso total do comprimido.[0050] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one diluent in an amount between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the tablet.
[0051] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um agente desintegrante em uma quantidade entre 5% e 10% em peso com relação ao peso total do comprimido.[0051] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one disintegrating agent in an amount between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the tablet.
[0052] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um lubrificante em uma quantidade entre 0,2% e 1% em peso com relação ao peso total do comprimido.[0052] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one lubricant in an amount between 0.2% and 1% by weight relative to the total weight of the tablet.
[0053] Vantajosamente, os comprimidos de acordo com a invenção compreendem pelo menos um deslizante em uma quantidade entre 0,2% e 1% em peso com relação ao peso total do comprimido.[0053] Advantageously, the tablets according to the invention comprise at least one glidant in an amount between 0.2% and 1% by weight relative to the total weight of the tablet.
[0054] Conforme mencionado anteriormente, os comprimidos de acordo com esta invenção são preparados por um processo de granulação seca de NAC sozinho por compactação do pó. O granulado resultante é então misturado com os outros excipientes e comprimidos.[0054] As mentioned earlier, tablets according to this invention are prepared by a dry granulation process of NAC alone by compacting the powder. The resulting granulate is then mixed with the other excipients and compressed.
[0055] Em um aspecto preferido os comprimidos de acordo com a invenção contêm uma dose de NAC entre 400 mg e 600 mg, mais preferivelmente eles contêm 600 mg de NAC.[0055] In a preferred aspect the tablets according to the invention contain a dose of NAC between 400 mg and 600 mg, more preferably they contain 600 mg of NAC.
[0056] De acordo com esta invenção os comprimidos contendo 600 mg de NAC têm um peso geral que varia entre 700 mg e 800 mg e preferivelmente entre 725 mg e 775 mg.[0056] According to this invention the tablets containing 600 mg of NAC have a general weight ranging between 700 mg and 800 mg and preferably between 725 mg and 775 mg.
[0057] Preferivelmente, os comprimidos de acordo com esta invenção contêm uma quantidade de aglutinante entre 25 mg e 40 mg, e/ou uma quantidade de diluente entre 40 mg e 70 mg, e/ou uma quantidade de agente desintegrante entre 25 mg e 40 mg, e/ou uma quantidade de agente lubrificante entre 5 mg e 10 mg, e/ou uma quantidade de deslizante entre 2 mg e 5 mg.[0057] Preferably, the tablets according to this invention contain an amount of binder between 25 mg and 40 mg, and/or an amount of diluent between 40 mg and 70 mg, and/or an amount of disintegrating agent between 25 mg and 40 mg, and/or an amount of lubricating agent between 5 mg and 10 mg, and/or an amount of glidant between 2 mg and 5 mg.
[0058] Os comprimidos de acordo com esta invenção têm características físicas que satisfazem os requerimentos impostos pelas Farmacopeias oficiais. Por exemplo, a dureza dos comprimidos é entre 7,5 e 12,5 KP, e/ou sua friabilidade é entre 0,10 - 0,70%, e/ou seu tempo de desintegração é menor que 4 minutos.[0058] The tablets according to this invention have physical characteristics that satisfy the requirements imposed by the official Pharmacopoeias. For example, the hardness of the tablets is between 7.5 and 12.5 KP, and/or their friability is between 0.10 - 0.70%, and/or their disintegration time is less than 4 minutes.
[0059] Além do mais, os comprimidos reivindicados neste documento têm características de dissolução in vitro que são comparáveis às dos comprimidos descritos na patente EP 1165065.[0059] Furthermore, the tablets claimed in this document have in vitro dissolution characteristics that are comparable to the tablets described in patent EP 1165065.
[0060] Como uma demonstração da tabela 1 anterior mostra a porcentagem de NAC que dissolve depois de 10 minutos quando o teste de dissolução in vitro é realizado em um comprimido preparado de acordo com o ensinamento deste pedido de patente (Nova Formulação) e um comprimido preparado de acordo com o ensinamento da patente EP 1165065 (EP'065 Formulação) na faixa de pH fisiológico (pH 1,2 a 4,5 a 6,8).[0060] As a demonstration of the above table 1 shows the percentage of NAC that dissolves after 10 minutes when the in vitro dissolution test is performed on a tablet prepared according to the teaching of this patent application (New Formulation) and a tablet prepared according to the teaching of patent EP 1165065 (EP'065 Formulation) in the physiological pH range (pH 1.2 to 4.5 to 6.8).
[0061] Vê-se que ambos os tipos de comprimidos fornecem uma porcentagem de ingrediente ativo dissolvido de 85% ou mais em peso do teor declarado em 15 minutos em todos os valores de pH na faixa fisiológica, que é a que é requerida se os perfis de dissolução dos dois tipos de comprimidos de liberação imediata forem referidos como sendo similares de acordo com a orientação regulatória EMA de referência (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1: Guideline on the investigation of Bioequivalence).
[0062] É evidente a partir do exposto anteriormente que as vantagens desta invenção se referem principalmente à eliminação do odor de enxofre dos comprimidos solúveis de NAC de alta dosagem já descritos na patente EP 1165065 e em segundo lugar à melhora do processo de produção, que é mais simples, mais rápido e mais barato, sem nenhuma diferença nas características de dissolução e física do comprimido, conforme demonstrado na tabela 1.[0062] It is evident from the foregoing that the advantages of this invention refer primarily to the elimination of the sulfur odor of the high-dose NAC soluble tablets already described in patent EP 1165065 and secondly to the improvement of the production process, which it is simpler, faster and cheaper, with no difference in dissolution characteristics and tablet physics, as shown in table 1.
[0063] Os comprimidos de acordo com esta invenção são particularmente adequados para administração a pacientes que sofrem de CB e COPD.[0063] Tablets according to this invention are particularly suitable for administration to patients suffering from CB and COPD.
[0064] Em particular, os comprimidos de acordo com esta invenção são particularmente valorizados por pacientes do sexo feminino, que são mais sensíveis ao odor de enxofre desagradável.[0064] In particular, tablets according to this invention are particularly valued by female patients, who are more sensitive to the unpleasant odor of sulfur.
[0065] Um objetivo adicional desta invenção é usar um granulado preparado de acordo com um procedimento para a granulação seca de NAC na preparação de um comprimido engolível sem odor contendo pelo menos 80% em peso de NAC e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.[0065] A further object of this invention is to use a granulate prepared according to a procedure for the dry granulation of NAC in the preparation of an odorless swallowable tablet containing at least 80% by weight of NAC and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
[0066] Os seguintes exemplos não restritivos e as seguintes figuras são fornecidos de maneira a ilustrar melhor esta invenção.[0066] The following non-restrictive examples and the following figures are provided in order to better illustrate this invention.
[0067] Figura 1 graficamente ilustra os resultados obtidos no teste olfatório 2 com o comprimido de acordo com a invenção.[0067] Figure 1 graphically illustrates the results obtained in the
[0068] Figura 2 graficamente ilustra os resultados obtidos no teste olfatório 2 com o comprimido de comparação.[0068] Figure 2 graphically illustrates the results obtained in the
[0069] NAC foi granulado seco usando um compactador de rolo. Nesta máquina dois estágios separados no processo acontecem, o pó primeiro passa através de dois rolos contrarrotativos, aplicando uma força ao pó, converte-o em uma pastilha e subsequentemente a pastilha passa através de um pequeno triturador fornecido com peneiras das quais o granulado calibrado surge.[0069] NAC was dry granulated using a roller compactor. In this machine two separate stages in the process take place, the powder first passes through two counter-rotating rollers, applying a force to the powder, converts it into a pellet and subsequently the pellet passes through a small crusher provided with sieves from which the calibrated granulate emerges. .
[0070] O granulado produzido de acordo com o exemplo 1 foi misturado com hidróxi-propil celulose, celulose microcristalina, crospovidona e sílica coloidal por 9 minutos e subsequentemente com estearato de Mg por mais um minuto. A mistura produzida foi comprimida usando uma prensa de comprimido rotatória aplicando uma força de compressão de 20 KN e pré- compressão de aproximadamente 3 KN.[0070] The granulate produced according to example 1 was mixed with hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, crospovidone and colloidal silica for 9 minutes and subsequently with Mg stearate for another minute. The blend produced was compressed using a rotary tablet press applying a compression force of 20 KN and pre-compression of approximately 3 KN.
[0071] Os comprimidos resultantes tiveram uma dureza de 7,0 KP, um tempo de desintegração de 2 minutos e um friabilidade de 0,2% em peso.[0071] The resulting tablets had a hardness of 7.0 KP, a disintegration time of 2 minutes and a friability of 0.2% by weight.
[0072] Comprimidos cada um com a composição indicada na tabela 2 foram preparados seguindo os ensinamentos nos exemplos 1 e 2.
[0073] De maneira a checar se odor de enxofre estava presente na abertura do pacote contendo 6 comprimidos preparados usando o procedimento de granulação seca do ingrediente ativo de acordo com a invenção com a composição mostrada na tabela 2, um teste foi realizado no qual 30 indivíduos foram adequadamente selecionados de uma maneira tal a descartar fumantes, indivíduos alérgicos, asmáticos e mulheres grávidas.[0073] In order to check whether a sulfur odor was present when opening the package containing 6 tablets prepared using the dry granulation procedure of the active ingredient according to the invention with the composition shown in table 2, a test was carried out in which 30 subjects were properly screened in such a way as to rule out smokers, allergic and asthmatic subjects, and pregnant women.
[0074] Os indivíduos selecionados foram testados: 1. para estar livre de qualquer resfriado ou quaisquer condições patológicas que devem comprometer suas faculdades olfatórias; 2. para não mastigar chicletes ou comer pelo menos 30 minutos antes do início do teste; 3. a não comer alimentos apimentados durante refeições consumidas antes do teste; 4. a não usar perfume, colônia ou qualquer evento pós-barba ou essências de odor no dia do teste; 5. a usar desodorante sem perfume no dia do teste; 6. a evitar o uso de cosméticos perfumados e produtos de higiene pessoal no dia do teste; 7. a ter as mãos limpas e sem odor no dia do teste; 8. a ter roupas sem odor ou perfume no dia do teste; 9. não influenciar os outros indivíduos por comentários com relação às amostras testadas.[0074] The selected individuals were tested: 1. to be free from any cold or any pathological conditions that should compromise their olfactory faculties; 2. not to chew gum or eat at least 30 minutes before the start of the test; 3. not to eat spicy foods during meals consumed before the test; 4. not to wear perfume, cologne or any aftershave or odor essences on the test day; 5. to use unscented deodorant on the day of the test; 6. to avoid using perfumed cosmetics and personal hygiene products on the day of the test; 7. to have clean and odor-free hands on the day of the test; 8. to have clothes without odor or perfume on the day of the test; 9. not to influence other individuals by comments regarding the tested samples.
[0075] Dados estes requerimentos preliminares os indivíduos selecionados foram cada um colocados em um espaço inodoro (laboratório olfatório) desprovido de estímulo sensorial visível ou auditório, de maneira a permitir que cada um concentre na sua tarefa específica.[0075] Given these preliminary requirements, the selected individuals were each placed in an odorless space (olfactory laboratory) devoid of visible or auditory sensory stimulation, in order to allow each one to concentrate on their specific task.
[0076] Antes de entrar no laboratório olfatório foi pedido aos indivíduos para permanecer em um ambiente confortável e relaxante para reduzir o estresse a um mínimo e a eles foi fornecido água e bebida.[0076] Before entering the olfactory laboratory, subjects were asked to stay in a comfortable and relaxing environment to reduce stress to a minimum and were provided with water and drink.
[0077] Uma vez transferidos para o laboratório olfatório foi pedido a cada indivíduo para abrir uma vesícula contendo 6 x comprimidos de 600 mg de NAC preparados de acordo com os exemplos 1 e 2 desta invenção e para reportar a percepção olfatória detectada na hora da abertura e na ingestão do comprimido selecionados dos 6 disponíveis.[0077] Once transferred to the olfactory laboratory, each subject was asked to open a vesicle containing 6 x 600 mg NAC tablets prepared according to examples 1 and 2 of this invention and to report the olfactory perception detected at the time of opening and in the intake of the pill selected from the 6 available.
[0078] Nenhum dos indivíduos que se submeteram ao teste estabeleceu que eles perceberam um odor de enxofre na abertura da embalagem, nem de estar ciente de qualquer odor na hora que eles ingeriram o comprimido.[0078] None of the subjects who underwent the test established that they perceived a sulfur odor upon opening the package, nor were they aware of any odor at the time they ingested the tablet.
[0079] Um teste foi realizado com 6 indivíduos adequadamente selecionados treinados para avaliar o melhor desempenho olfatório oferecido pelos comprimidos preparados usando os processos nos exemplos 1 e 2 e com a composição mostrada na tabela 2 anterior (daqui em diante os comprimidos de acordo com a invenção) em comparação com os comprimidos preparados de acordo com o exemplo 19 na patente EP 1165065 (daqui em diante os comprimidos de comparação).[0079] A test was carried out with 6 suitably selected trained subjects to evaluate the best olfactory performance offered by tablets prepared using the processes in examples 1 and 2 and with the composition shown in table 2 above (hereinafter the tablets according to the invention) in comparison with the tablets prepared according to example 19 in patent EP 1165065 (hereinafter the comparison tablets).
[0080] O teste olfatório foi realizado de acordo com o protocolo descrito a seguir, usando comprimidos armazenados por pelo menos um ano a 25°C e 60% de umidade relativa no pacote final, que compreendeu uma vesícula de alumínio.[0080] The smell test was performed according to the protocol described below, using tablets stored for at least one year at 25°C and 60% relative humidity in the final package, which comprised an aluminum vesicle.
[0081] A estes indivíduos, selecionados para excluir fumantes, indivíduos alérgicos, asmáticos e mulheres grávidas, foi requisitado: 1. estar livre de qualquer resfriado ou quaisquer condições patológicas que devem comprometer suas faculdades olfatórias; 2. para não mastigar chicletes ou comer pelo menos 30 minutos antes do início do teste; 3. a não comer alimentos apimentados durante refeições consumidas antes do teste; 4. a não usar perfume, colônia ou qualquer evento pós-barba ou essências de odor no dia do teste; 5. a usar desodorante sem perfume no dia do teste; 6. a evitar o uso de cosméticos perfumados e produtos de higiene pessoal no dia do teste; 7. a ter as mãos limpas e sem odor no dia do teste; 8. a ter roupas sem odor ou perfume no dia do teste; 9. não influenciar os outros indivíduos por comentários com relação às amostras testadas.[0081] These individuals, selected to exclude smokers, allergic individuals, asthmatics and pregnant women, were required: 1. to be free of any cold or any pathological conditions that may compromise their olfactory faculties; 2. not to chew gum or eat at least 30 minutes before the start of the test; 3. not to eat spicy foods during meals consumed before the test; 4. not to wear perfume, cologne or any aftershave or odor essences on the test day; 5. to use unscented deodorant on the day of the test; 6. to avoid using perfumed cosmetics and personal hygiene products on the day of the test; 7. to have clean and odor-free hands on the day of the test; 8. to have clothes without odor or perfume on the day of the test; 9. not to influence other individuals by comments regarding the tested samples.
[0082] Dados estes requerimentos preliminares, os indivíduos selecionados foram cada um colocados em um espaço inodoro (laboratório olfatório) desprovido de estímulo sensorial visível ou auditório, de maneira a permitir que cada um concentre na sua tarefa específica.[0082] Given these preliminary requirements, the selected individuals were each placed in an odorless space (olfactory laboratory) devoid of visible sensory stimulation or auditorium, in order to allow each one to concentrate on their specific task.
[0083] Antes de entrar no laboratório olfatório foi pedido aos indivíduos para permanecer em um ambiente confortável e relaxante para reduzir o estresse a um mínimo e a eles foi fornecido água e bebida.[0083] Before entering the olfactory laboratory, subjects were asked to stay in a comfortable and relaxing environment to reduce stress to a minimum and were provided with water and drink.
[0084] Os indivíduos selecionados foram tomados no laboratório olfatório um a um tempo e a cada um foi pedido para abrir uma vesícula contendo 6 comprimidos de acordo com a invenção e então uma vesícula contendo 6 comprimidos de comparação e para descrever a percepção olfatória experimentada de acordo com o método descrito a seguir: P1: percepção instantânea do odor de enxofre na hora que a vesícula foi aberta, mantendo a vesícula aproximadamente 50 cm da face (para estimular o procedimento normal pelo qual pacientes abrem as vesículas); P2: percepção do odor de enxofre da vesícula aberta contendo o comprimido aproximadamente 5 cm do nariz; P3: percepção do odor de enxofre mantendo o comprimido na mão a uma distância de aproximadamente 5 cm do nariz.[0084] The selected subjects were taken into the olfactory laboratory one at a time and each was asked to open a vesicle containing 6 pills according to the invention and then a vesicle containing 6 comparison pills and to describe the experienced olfactory perception of according to the method described below: P1: instantaneous perception of the sulfur odor at the time the vesicle was opened, keeping the vesicle approximately 50 cm from the face (to stimulate the normal procedure by which patients open the vesicles); P2: perception of sulfur odor from the open vesicle containing the tablet approximately 5 cm from the nose; P3: perception of sulfur odor holding the tablet in the hand at a distance of approximately 5 cm from the nose.
[0085] Os resultados foram expressos usando a seguinte escala de estimativa: 5 = odor desagradável muito forte; 4 = odor desagradável claramente perceptível; 3 = odor desagradável pouco perceptível; 2 = odor desagradável apenas ligeiramente perceptível; 1 = odor imperceptível e nenhuma percepção desagradável.[0085] The results were expressed using the following estimation scale: 5 = very strong unpleasant odor; 4 = clearly perceptible unpleasant odor; 3 = barely perceptible unpleasant odor; 2 = unpleasant odor only slightly perceptible; 1 = imperceptible odor and no unpleasant perception.
[0086] Os resultados obtidos no teste de comparação olfatório foram sumarizados nas tabelas 3 e 4 a seguir. Figuras 1 e 2 graficamente ilustram os resultados nas tabelas 3 e 4. TABELA 3 Comprimidos de acordo com a invenção
[0087] Os resultados obtidos mostraram que a percepção do odor de enxofre liberado pelos comprimidos de acordo com a invenção foi consideravelmente menor que a percepção adquirida dos comprimidos de comparação, mesmo depois de um período prolongado de armazenamento na vesícula original.[0087] The results obtained showed that the perception of the sulfur odor released by the tablets according to the invention was considerably lower than the perception acquired from the comparison tablets, even after a prolonged period of storage in the original vesicle.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000874A ITMI20130874A1 (en) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | DEGLUTIBLE TABLETS OF N-ACETYLCISTEIN |
| ITMI2013A000874 | 2013-05-29 | ||
| PCT/EP2014/060950 WO2014191410A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | Swallowable n-acetylcysteine tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112015029038A2 BR112015029038A2 (en) | 2017-07-25 |
| BR112015029038B1 true BR112015029038B1 (en) | 2022-12-06 |
Family
ID=48748383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112015029038-8A BR112015029038B1 (en) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | SWALLOWABLE TABLET, AND PROCESS FOR PREPARING A SWALLOWABLE TABLET |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9808427B2 (en) |
| EP (1) | EP3003278B1 (en) |
| JP (1) | JP6438013B2 (en) |
| CN (1) | CN105228595B (en) |
| AU (1) | AU2014273148B2 (en) |
| BR (1) | BR112015029038B1 (en) |
| CA (1) | CA2911474C (en) |
| CY (1) | CY1122114T1 (en) |
| DK (1) | DK3003278T3 (en) |
| EA (1) | EA031856B1 (en) |
| ES (1) | ES2721649T3 (en) |
| HR (1) | HRP20190687T1 (en) |
| HU (1) | HUE044880T2 (en) |
| IL (1) | IL242439B (en) |
| IT (1) | ITMI20130874A1 (en) |
| LT (1) | LT3003278T (en) |
| MX (1) | MX366917B (en) |
| MY (1) | MY174005A (en) |
| PE (1) | PE20160184A1 (en) |
| PH (1) | PH12015502608B1 (en) |
| PL (1) | PL3003278T3 (en) |
| PT (1) | PT3003278T (en) |
| RS (1) | RS58653B1 (en) |
| SG (2) | SG10201709861YA (en) |
| SI (1) | SI3003278T1 (en) |
| TR (1) | TR201906101T4 (en) |
| UA (1) | UA117829C2 (en) |
| WO (1) | WO2014191410A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201508411B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3554491T (en) | 2016-12-15 | 2023-05-25 | Zambon S.P.A. | N-acetylcysteine for use as antibacterial agent |
| IT201700109080A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Neilos S R L | Composition for the prevention and / or treatment of respiratory tract diseases |
| AU2018357886B2 (en) * | 2017-11-02 | 2024-04-18 | Zambon S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising safinamide |
| US10288629B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
| MX2020013567A (en) * | 2018-06-14 | 2021-05-27 | Poxel | Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes. |
| CN112843008A (en) * | 2021-02-07 | 2021-05-28 | 广东赛康制药厂有限公司 | Acetylcysteine tablet and preparation method thereof |
| CN114886860B (en) * | 2022-06-28 | 2023-04-25 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | Acetylcysteine pharmaceutical composition, preparation and preparation process thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0481294T4 (en) * | 1990-10-19 | 2001-06-18 | Spirig Ag | Solid, fast-soluble drug preparation containing N-acetylcysteine |
| GB9305058D0 (en) * | 1993-03-12 | 1993-04-28 | Penn Pharm Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IT1311907B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-03-20 | Zambon Spa | DEGLUTABLE TABLETS WITH HIGH CONTENT OF N-ACETYLCISTEIN. |
| US6623754B2 (en) * | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
| JP2003155232A (en) * | 2001-09-07 | 2003-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | L-cysteine formulated solid preparation reduced in unpleasant odor and method for producing the same |
| US20080139654A1 (en) * | 2006-12-09 | 2008-06-12 | Eric Mott Soderling | Acetaminophen compositions having minimized side effects including reduced hepatotoxicity |
| IT1399492B1 (en) * | 2010-04-13 | 2013-04-19 | Alpex Pharma Sa | EFFERVESCENT PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING N-ACETYLCISTEIN. |
| EP2574333B1 (en) * | 2011-09-27 | 2017-01-11 | Friulchem SpA | N-acetylcysteine effervescent tablet and its therapeutical applications |
-
2013
- 2013-05-29 IT IT000874A patent/ITMI20130874A1/en unknown
-
2014
- 2014-05-27 CN CN201480029563.1A patent/CN105228595B/en active Active
- 2014-05-27 BR BR112015029038-8A patent/BR112015029038B1/en active IP Right Grant
- 2014-05-27 EA EA201592172A patent/EA031856B1/en unknown
- 2014-05-27 DK DK14728495.4T patent/DK3003278T3/en active
- 2014-05-27 HU HUE14728495 patent/HUE044880T2/en unknown
- 2014-05-27 TR TR2019/06101T patent/TR201906101T4/en unknown
- 2014-05-27 JP JP2016516129A patent/JP6438013B2/en active Active
- 2014-05-27 SG SG10201709861YA patent/SG10201709861YA/en unknown
- 2014-05-27 WO PCT/EP2014/060950 patent/WO2014191410A1/en active Application Filing
- 2014-05-27 AU AU2014273148A patent/AU2014273148B2/en active Active
- 2014-05-27 UA UAA201512351A patent/UA117829C2/en unknown
- 2014-05-27 US US14/893,100 patent/US9808427B2/en active Active
- 2014-05-27 SG SG11201509177VA patent/SG11201509177VA/en unknown
- 2014-05-27 RS RS20190507A patent/RS58653B1/en unknown
- 2014-05-27 MY MYPI2015704193A patent/MY174005A/en unknown
- 2014-05-27 PE PE2015002421A patent/PE20160184A1/en active IP Right Grant
- 2014-05-27 LT LTEP14728495.4T patent/LT3003278T/en unknown
- 2014-05-27 MX MX2015016130A patent/MX366917B/en active IP Right Grant
- 2014-05-27 ES ES14728495T patent/ES2721649T3/en active Active
- 2014-05-27 PL PL14728495T patent/PL3003278T3/en unknown
- 2014-05-27 EP EP14728495.4A patent/EP3003278B1/en active Active
- 2014-05-27 SI SI201431172T patent/SI3003278T1/en unknown
- 2014-05-27 PT PT14728495T patent/PT3003278T/en unknown
- 2014-05-27 CA CA2911474A patent/CA2911474C/en active Active
-
2015
- 2015-11-04 IL IL242439A patent/IL242439B/en active IP Right Grant
- 2015-11-13 ZA ZA2015/08411A patent/ZA201508411B/en unknown
- 2015-11-23 PH PH12015502608A patent/PH12015502608B1/en unknown
-
2019
- 2019-04-11 CY CY20191100404T patent/CY1122114T1/en unknown
- 2019-04-11 HR HRP20190687TT patent/HRP20190687T1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112015029038B1 (en) | SWALLOWABLE TABLET, AND PROCESS FOR PREPARING A SWALLOWABLE TABLET | |
| BRPI0911847B1 (en) | NICOTINE TABLET COMPOSITIONS | |
| US8642649B2 (en) | Orally dispersible tablet | |
| BR112013002814B1 (en) | use of a salvia miltiorrhiza-based composition for the secondary prevention of coronary heart disease | |
| BR112020009634B1 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH PHOTOSTABILIZATION AND DISSOLUTION PROPERTIES, AS WELL AS A METHOD TO ANALYZE A DEGRADATION PRODUCT | |
| JP2008013542A (en) | Pharmaceutical composition for expectoration or inhibiting airway caliciform cell hyperplasia | |
| RU2685706C2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 15-hepe and methods of treating asthma and lung disorders using same | |
| WO2015089150A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising vilazodone | |
| JP2001520678A (en) | Use of a specific 5HT receptor antagonist for the manufacture of a medicament effective for the treatment of sleep apnea syndrome | |
| KR20040084944A (en) | Ambroxol for treating painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity | |
| US8835495B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclobenzaprine and aceclofenac in association | |
| JP6061924B2 (en) | Oral dispersible formulation | |
| KR101920050B1 (en) | [((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy | |
| BRPI0713647A2 (en) | pharmaceutical formulations and compositions of a selective cxcr2 or cxcr1 antagonist and methods for its use for the treatment of inflammatory disorders | |
| Hîrjau et al. | The formulation and pharmacotechnical characterisation of fast dispersing tablets with acetaminophen | |
| CN106474080A (en) | A kind of Montelukast receives oral disintegrating tablet and preparation method thereof | |
| Gokul Raj | Formulation and Evaluation of Bilayer Tablet of Acebrophylline and N-Acetylcysteine | |
| UA47594U (en) | Composition for treating and preventing diseases of respiratory tract | |
| CN115607556A (en) | Medicine for preventing and treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases, etc | |
| KR102027176B1 (en) | [((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy | |
| ITBO20100731A1 (en) | SOLID COMPOSITIONS INCLUDING NON-STEROID IDEAS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE. | |
| JP2017036214A (en) | Composition, which contains carbonate, for intraorally disintegrating tablet, and intraorally disintegrating tablet | |
| MXPA03009443A (en) | Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx. | |
| KR20050036166A (en) | Ambroxol for the treatment of inflammation in the pharynx | |
| JP2004224765A (en) | Glycolipid having antidepressant activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/05/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |