BR112014031394B1

BR112014031394B1 - COMPOSITIONS SUITABLE FOR ORAL TRANSMUCOUS ABSORPTION INCLUDING CYCLOBENZAPRINE OR AMITRIPTYLINE AND USES THEREOF

Info

Publication number: BR112014031394B1
Application number: BR112014031394-6A
Authority: BR
Inventors: Seth Lederman; Giorgio Reiner; Harry BRITTAIN
Original assignee: Tonix Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2022-10-18
Also published as: IL236268B; ES2929133T3; BR112014031394A2; SG11201408318RA; CN111388430A; JP2024032964A; AU2013274003B2; CN104684550A; AU2018241128B2; DK2861223T3; EP2861223A4; AR092330A1; HUE060175T2; JP2017222726A; JP6259452B2; SG10201605407TA; EP2861223A1; TWI642429B; TW201842903A; MX2014015436A

Abstract

COMPOSIÇÕES ADEQUADAS PARA ABSORÇÃO TRANSMUCOSA ORAL COMPREENDENDO CICLOBENZAPRINA OU AMITRIPTILINA E USOS DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a composições e métodos para administração de compostos terapêuticos, especificamente da ciclobenzaprina ou da amitriptilina, para absorção transmucosa, em que as composições contêm um agente alcalinizante além do agente terapêutico. As composições e métodos têm uma série de benefícios farmacocinéticos surpreendentes em comparação com a administração oral. A presente invenção se refere também a métodos de tratamento de fibromialgia em um ser humano.COMPOSITIONS SUITABLE FOR ORAL TRANSMUCOSAL ABSORPTION COMPRISING CYCLOBENZAPRINE OR AMITRIPTYLINE AND USES THEREOF. The present invention relates to compositions and methods for administering therapeutic compounds, specifically cyclobenzaprine or amitriptyline, for transmucosal absorption, wherein the compositions contain an alkalizing agent in addition to the therapeutic agent. The compositions and methods have a number of surprising pharmacokinetic benefits compared to oral administration. The present invention also relates to methods of treating fibromyalgia in a human.

Description

Cross References to Other Orders

[0001] Este requerimento reivindica prioridade do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/660.593, arquivado em 15 de junho de 2012, do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/667.774, arquivado em 3 de junho de 2012, do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/725.402, arquivado em 12 de novembro de 2012, e do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/792.900, arquivado em 15 de março de 2013. As revelações desses requerimentos são incorporadas por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade.[0001] This application claims priority from United States Provisional Patent Application No. 61/660,593, filed June 15, 2012, of US Provisional Patent Application No. 61/667,774, filed June 3, 2012, of US Provisional Patent Application No. 61/725,402, filed November 12, 2012, and US Provisional Patent Application No. 61/792,900, filed March 15, 2013. The disclosures in these applications are incorporated by reference herein, into this patent application, in its entirety.

Background of the Invention

[0002] Ciclobenzaprina, ou 3-(5H-dibenzociclohepten-5-ilideno)- N, N-dimetil-1-propanamina, foi aprovada pela primeira vez pela agência de controle de fármacos e alimentos dos Estados Unidos FDA (U.S. Food and Drug Administration) em 1977 para o tratamento de espasmos musculares agudos de origem local. (Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Amitriptilina, ou 3-(10,11-diidro-5H-dibenzo cicloheptene-5-ilideno)-N,N-dimetil-1- propanamina, foi aprovada pela primeira vez pela agência de controle de fármacos e alimentos dos Estados Unidos FDA para o tratamento da depressão.[0002] Cyclobenzaprine, or 3-(5H-dibenzocyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine, was first approved by the United States Food and Drug Administration. Administration) in 1977 for the treatment of acute muscle spasms of local origin. ( Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988 )). Amitriptyline, or 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzocycloheptene-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine, was first approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) to the treatment of depression.

[0003] Estudos subsequentes mostraram que a ciclobenzaprina também é eficaz no tratamento da síndrome de fibromialgia, do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD, em sua sigla em inglês), do traumatismo crânio-encefálico (TBI, em sua sigla em inglês), de transtorno de ansiedade generalizado e de depressão. Além disso, tem sido investigada a utilidade da ciclobenzaprina como um agente para melhorar a qualidade do sono, como um intensificador do sono, ou para tratar distúrbios do sono. No entanto, apesar dos terapêuticos aprovados pela agência FDA tratarem a dor e o humor, não há atualmente tratamentos aprovados pela agência FDA que tratem o distúrbio do sono e a fadiga associados com a síndrome de fibromialgia. O tratamento com ciclobenzaprina pode ser particularmente útil no tratamento de distúrbios do sono causados por, exacerbados por, ou associados com a síndrome de fibromialgia, a fadiga prolongada, a fadiga crônica, a síndrome de fadiga crônica, um distúrbio do sono, um distúrbio de dor psicogênico, a síndrome de dor crônica (tipo II), a administração de um fármaco, uma doença autoimune, estresse ou ansiedade, ou para tratar uma doença causada ou exacerbada por distúrbios do sono, e sintomas de semelhante doença. Vide, por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.395.788 e 6.358.944, incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.[0003] Subsequent studies have shown that cyclobenzaprine is also effective in the treatment of fibromyalgia syndrome, post-traumatic stress disorder (PTSD), traumatic brain injury (TBI) , generalized anxiety disorder and depression. In addition, the usefulness of cyclobenzaprine as an agent to improve sleep quality, as a sleep enhancer, or to treat sleep disorders has been investigated. However, although FDA-approved therapeutics treat pain and mood, there are currently no FDA-approved treatments that address the sleep disturbance and fatigue associated with fibromyalgia syndrome. Cyclobenzaprine treatment may be particularly useful in the treatment of sleep disorders caused by, exacerbated by, or associated with fibromyalgia syndrome, prolonged fatigue, chronic fatigue, chronic fatigue syndrome, a sleep disorder, a psychogenic pain, chronic pain syndrome (type II), administration of a drug, an autoimmune disease, stress or anxiety, or to treat an illness caused or exacerbated by sleep disorders, and symptoms of similar illness. See, for example, US Patent Nos. 6,395,788 and 6,358,944, incorporated herein by reference to this patent application.

[0004] Apesar da ampla utilidade terapêutica da ciclobenzaprina, a ciclobenzaprina é absorvida lentamente pela circulação sanguínea depois de administração oral e deve ser tomada aproximadamente uma a duas horas antes de um efeito ser desejado. No caso do efeito ser desejado mais cedo, o paciente deve esperar para o efeito ocorrer, o que não é desejável para utilização como um sonífero e não é desejável para um paciente com sintomas de espasmos musculares buscando alívio. Em parte porque a ciclobenzaprina oral tem um início de ação lento, os pacientes com fibromialgia em desespero algumas vezes tentam tratar o sono não-restorador associado com a fibromialgia através da utilização de sedativos ou hipnóticos de prescrição, os quais não são eficazes para tratar os problemas de qualidade do sono associados com a fibromialgia e podem ser aditivos. Apesar da ampla utilidade terapêutica da ciclobenzaprina, a ciclobenzaprina frequentemente causa fadiga, sonolência, uma sensação de tontura, ou déficit cognitivo em indivíduos, o que não é desejável durante os períodos normais de vigília. Além disso a ciclobenzaprina somente é recomendada para uso por curto tempo, uma vez que não foi demonstrado que proporcione benefícios durante administração de longo termo. Em parte porque a ciclobenzaprina não é um tratamento crônico, os pacientes com fibromialgia em desespero algumas vezes tentam tratar a dor associada com a fibromialgia através da utilização de analgésicos opiáceos, os quais não são eficazes para tratar a dor da fibromialgia e podem ser aditivos. Estudos com ciclobenzaprina em várias formulações, levaram à conclusão de que a absorção lenta e retardada da ciclobenzaprina depois de administração oral leva a características indesejáveis para uma medicação para a hora de dormir projetada para atingir o cérebro que dorme em terapia diária. Portanto, são desejáveis formulações de ciclobenzaprina aprimoradas.[0004] Despite the wide therapeutic utility of cyclobenzaprine, cyclobenzaprine is slowly absorbed into the bloodstream after oral administration and should be taken approximately one to two hours before an effect is desired. In case the effect is desired sooner, the patient must wait for the effect to occur, which is not desirable for use as a sleep aid and is not desirable for a patient with symptoms of muscle spasms seeking relief. In part because oral cyclobenzaprine has a slow onset of action, desperate fibromyalgia patients sometimes try to treat the non-restorative sleep associated with fibromyalgia by using prescription sedatives or hypnotics, which are not effective in treating the symptoms. sleep quality problems associated with fibromyalgia and can be additive. Despite the wide therapeutic utility of cyclobenzaprine, cyclobenzaprine often causes fatigue, drowsiness, a feeling of dizziness, or cognitive impairment in individuals, which is not desirable during normal waking periods. Furthermore, cyclobenzaprine is only recommended for short-term use, as it has not been shown to provide benefits during long-term administration. In part because cyclobenzaprine is not a chronic treatment, desperate fibromyalgia patients sometimes try to manage the pain associated with fibromyalgia through the use of opioid analgesics, which are not effective in treating fibromyalgia pain and can be addictive. Studies with cyclobenzaprine in various formulations have led to the conclusion that the slow and delayed absorption of cyclobenzaprine after oral administration leads to undesirable characteristics for a bedtime medication designed to target the sleeping brain in daily therapy. Therefore, improved cyclobenzaprine formulations are desirable.

Summary of the Invention

[0005] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina, em que a composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, em que a composição é adequada para absorção transmucosa.[0005] In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine, wherein the composition is suitable for transmucosal absorption. In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine and an alkalizing agent, wherein the composition is suitable for transmucosal absorption.

[0006] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina, em que a composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina e um agente alcalinizante, em que a composição é adequada para absorção transmucosa.[0006] In some embodiments, the invention provides a composition comprising amitriptyline, wherein the composition is suitable for transmucosal absorption. In some embodiments, the invention provides a composition comprising amitriptyline and an alkalizing agent, wherein the composition is suitable for transmucosal absorption.

[0007] Em algumas modalidades, o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássio, citrato tripotássico e citrato trissódico.[0007] In some embodiments, the alkalizing agent is selected from the group consisting of potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, TRIS tramp , sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, dipotassium citrate, tripotassium citrate and trisodium citrate.

[0008] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção oral. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração sublingual. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, uma película sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.[0008] In some embodiments, transmucosal absorption is oral absorption. In some embodiments, the composition is suitable for sublingual administration. In further embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of a sublingual tablet, a sublingual film, a sublingual powder, and a sublingual spray solution.

[0009] Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.[0009] In some embodiments, the composition is suitable for buccal administration. In further embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of a buccal tablet, a lozenge, a buccal powder, and a buccal spray solution.

[00010] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção intranasal. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal. Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção pulmonar. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.[00010] In some embodiments, transmucosal absorption is intranasal absorption. In further embodiments, the composition is in the form of a nasal spray solution. In some embodiments, the transmucosal absorption is pulmonary absorption. In further embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of an aerosolized composition and an inhalable dry powder.

[00011] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 125 ± 25% x 10-9 mL-1 15 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 (150 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas (200 min) depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 (220 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 (260 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas (280 min) depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 650 ± 25% x 10-9 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 24 horas depois da administração.[00011] In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutes after management. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 125 ± 25% x 10 -9 mL -1 15 minutes after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 150 ± 25% x 10 -9 mL -1 20 minutes after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 30 minutes after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 450 ± 25% x 10 -9 mL -1 45 minutes after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 600 ± 25% x 10 -9 mL -1 one hour after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 700 ± 25% x 10 -9 mL -1 two hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 750 ± 25% x 10 -9 mL -1 2.5 (150 min) hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 850 ± 25% x 10 -9 mL -1 3 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 900 ± 25% x 10 -9 mL -1 3.3 hours (200 min ) after administration. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 950 ± 25% x 10 -9 mL -1 3.7 (220 min) hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 4 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 4.33 (260 min) hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1050 ± 25% x 10 -9 mL -1 4.67 hours (280 min ) after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 5 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 5.5 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 900 ± 25% x 10 -9 mL -1 6 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 700 ± 25% x 10 -9 mL -18 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 650 ± 25% x 10 -9 mL -1 10 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 500 ± 25% x 10 -9 mL -1 12 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 500 ± 25% x 10 -9 mL -1 14 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 350 ± 25% x 10 -9 mL -1 16 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 350 ± 25% x 10 -9 mL -1 18 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 20 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 22 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 24 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 200 ± 25% x 10 -9 mL -1 36 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 150 ± 25% x 10 -9 mL -1 48 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 100 ± 25% x 10 -9 mL -1 72 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 2.0 ± 25% x 10 -9 mL -1 30 minutes after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 2.0 ± 25% x 10 -9 mL -1 45 minutes after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 2.0 ± 25% x 10 -9 mL -1 one hour after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 2.0 ± 25% x 10 -9 mL -1 two hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 2.0 ± 25% x 10 -9 mL -1 3 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -18 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 10 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 12 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 14 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 16 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 18 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 20 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 22 hours after administration . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 24 hours after administration .

[00012] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 106 mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma AUC0-20min parcial maior do que ou igual a 37 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-30min maior do que ou igual a 128 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-45min maior do que ou igual a 333 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-1h maior do que ou igual a 614 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2h maior do que ou igual a 2098 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2,5h maior do que ou igual a 2955 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-3h maior do que ou igual a 3931 ± 25% ng hr L-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma AUC0-20min parcial maior do que ou igual a 23 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-30min maior do que ou igual a 86 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-45min maior do que ou igual a 223 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-1h maior do que ou igual a 405 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2h maior do que ou igual a 1478 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2,5h maior do que ou igual a 2167 ± 25% ng hr L-1. Em algumas modalidades, a dnAUC0-20min é cerca de 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min é cerca de 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min é cerca de 0,15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h é cerca de 0,25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h é cerca de 0,9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2,5h é cerca de 1,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-3h é cerca de 1,5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC3,3h é cerca de 1,8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3,7h é cerca de 2,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4h é cerca de 2,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,3h é cerca de 3,0 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,7h é cerca de 3,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5h é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5,5h é cerca de 4,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-6h é cerca de 4,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-8h é 6,30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-12h é cerca de 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, e a dnAUC0-8h é cerca de 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1.[00012] In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 5 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 20 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnCmax* greater than or equal to 1.0 ± 25% x 106 mL -1 . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a partial AUC0-20min greater than or equal to 37 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-30min greater than than or equal to 128 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-45min greater than or equal to 333 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-1h greater than or equal to 614 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-2h greater than or equal to 2098 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-2.5h greater than or equal to 2955 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-3h greater than or equal to 3931 ± 25% ng hr L-1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a partial AUC0-20min greater than or equal to 23 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-30min greater than than or equal to 86 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-45min greater than or equal to 223 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-1h greater than or equal to 405 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-2h greater than or equal to 1478 ± 25% ng hr L-1, an AUC0-2.5h greater than or equal to 2167 ± 25% ng hr L-1. In some embodiments, the dnAUC0-20min is about 0.02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-30min is about 0.05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0 -45min is about 0.15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-1h is about 0.25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-2h is about 0 .9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-2.5h is about 1.2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-3h is about 1.5 ± 25 % x 10-6 hr mL-1, dnAUC3.3h is about 1.8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3.7h is about 2.3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-4h is about 2.6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-4.3h is about 3.0 ± 25% x 10-6 hr mL-1 , the dnAUC0-4.7h is about 3.3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-5h is about 3.7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0- 5.5h is about 4.2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-6h is about 4.7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-8h is 6, 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-12h is about 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, and the dnAUC0-8h is about 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1.

[00013] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-20min maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-30min maior do que ou igual a 3,5 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-45min maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-1h maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-2h maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-2,5h maior do que ou igual a 85 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-3h maior do que ou igual a 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC3,3h maior do que ou igual a 135 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina has adbmnAUC0-3,7h maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4h maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4,3h maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4,7h maior do que ou igual a 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-5h maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-5,5h maior do que ou igual a 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-6h maior do que ou igual a 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-8h é 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-12h maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-Inf maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1.[00013] In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-20min greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 kg hr mL- 1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-30min greater than or equal to 3.5 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-45min greater than or equal to 10 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-1h greater than or equal to 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-2h greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-2.5h greater than or equal to 85 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-3h greater than or equal to 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC3.3h greater than or equal to 135 ± 25% x 10 -6 kg hr mL -1 . In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has adbmnAUC0-3.7h greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-4h greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-4.3h greater than or equal to 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-4.7h greater than or equal to 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-5h greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-5.5h greater than or equal to 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-6h greater than or equal to 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-8h is 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-12h greater than or equal to 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dbmnAUC0-Inf greater than or equal to 1800 ± 25% x 10 -6 kg hr mL -1 .

[00014] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 12 horas depois da administração.[00014] In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of Cmax 8 hours after administration. In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of Cmax 12 hours after administration.

[00015] Em algumas modalidades, ciclobenzaprina está presente em uma composição da invenção em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 10 mg, por exemplo, a partir de 0,1 mg até 5 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,4 mg, menos de cerca de 2,4 mg, cerca de 4,8 mg, ou menos de cerca de 4,8 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,8 mg, menos de cerca de 2,8 mg, cerca de 5,6 mg, ou menos de cerca de 5,6 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,5 mg, menos de cerca de 5 mg, cerca de 9 mg, ou menos de cerca de 10 mg.[00015] In some embodiments, cyclobenzaprine is present in a composition of the invention in an amount from 0.1 mg to 10 mg, for example, from 0.1 mg to 5 mg. In some embodiments, the cyclobenzaprine is present in an amount of about 2.4 mg, less than about 2.4 mg, about 4.8 mg, or less than about 4.8 mg. In some embodiments, the cyclobenzaprine is present in an amount of about 2.8 mg, less than about 2.8 mg, about 5.6 mg, or less than about 5.6 mg. In some embodiments, the cyclobenzaprine is present in an amount of about 4.5 mg, less than about 5 mg, about 9 mg, or less than about 10 mg.

[00016] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL ou maior do que ou igual a 30 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,5 ng/mL, maior do que ou igual a 3 ng/mL, maior do que ou igual a 4 ng/mL, maior do que ou igual a 10 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/mL, maior do que ou igual a 3,20 ng/mL, maior do que ou igual a 5,13 ng/mL ou maior do que ou igual a 10,27 ng/mL.[00016] In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine Cmax greater than or equal to 15 ng/mL, greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to equal to 25 ng/mL or greater than or equal to 30 ng/mL. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine C max greater than or equal to 2.5 ng/mL, greater than or equal to 3 ng/mL, greater than greater than or equal to 4 ng/mL, greater than or equal to 10 ng/mL. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine C max greater than or equal to 2.74 ng/mL, greater than or equal to 3.20 ng/mL, greater than or equal to 5.13 ng/mL or greater than or equal to 10.27 ng/mL.

[00017] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, ou maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, ou maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml, ou maior do que ou igual a 10,27 ng/ml acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/ml, maior do que ou igual a 15 ng/ml, maior do que ou igual a 20 ng/ml, maior do que ou igual a 25 ng/ml, ou maior do que ou igual a 30 ng/ml acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00017] In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine Cmax greater than or equal to 10 ng/mL, greater than or equal to 15 ng/mL, greater greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to 25 ng/mL, or greater than or equal to 30 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration. In some embodiments relating to repeated, repetitive, daily and chronic dosing, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL, greater than or equal to at 15 ng/mL, greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to 25 ng/mL, or greater than or equal to 30 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to management. In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine C max greater than or equal to 2.74 ng/ml, greater than or equal to 3.20 ng/ml, greater than or equal to 5.13 ng/ml, or greater than or equal to 10.27 ng/ml above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration. In some embodiments relating to repeated, repetitive, daily and chronic dosing, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/ml, greater than or equal to at 15 ng/ml, greater than or equal to 20 ng/ml, greater than or equal to 25 ng/ml, or greater than or equal to 30 ng/ml above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to management.

[00018] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmax da ciclobenzaprina de menos de 4,70 horas.[00018] In some embodiments, a composition is characterized wherein, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 4.70 hours.

[00019] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50%, por no mínimo 60%, por no mínimo 70%, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração.[00019] In some embodiments, a composition is characterized in which, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 50%, by at least 60%, by at least 70%, by at least minimum 80% of Cmax about 8 hours after administration.

[00020] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para tratar uma doença ou condição em um indivíduo que necessite do mesmo compreendendo a administração de uma composição conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, por absorção transmucosa. Uma doença ou condição exemplar é transtorno de estresse pós-traumático (PTSD, em inglês). Em modalidades adicionais, a administração da composição trata o desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático, a iniciação de transtorno de estresse pós- traumático depois de um evento traumático, a consolidação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático, ou a perpetuação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada entre o grupo consistindo em fibromialgia, depressão, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, espasmo muscular, dor aguda, e transtorno de ansiedade.[00020] In some embodiments, the invention provides a method of treating a disease or condition in an individual in need thereof comprising administering a composition as described herein, in this patent application, by transmucosal absorption. An exemplary disease or condition is post-traumatic stress disorder (PTSD). In additional embodiments, the administration of the composition treats the development of post-traumatic stress disorder after a traumatic event, the initiation of post-traumatic stress disorder after a traumatic event, the consolidation of post-traumatic stress disorder after a traumatic event, or the perpetuation of post-traumatic stress disorder after a traumatic event. In some embodiments, the disease or condition is selected from the group consisting of fibromyalgia, depression, traumatic brain injury, sleep disorder, non-restorative sleep, chronic pain, muscle spasm, acute pain, and anxiety disorder.

[00021] Em algumas modalidades, o agente alcalinizante útil nos métodos da invenção é selecionado entre o grupo consistindo em di- hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato tripotássico, citrato dipotássio, citrato trissódico e citrato dissódico.[00021] In some embodiments, the alkalizing agent useful in the methods of the invention is selected from the group consisting of potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, bicarbonate calcium, TRIS tramp, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, tripotassium citrate, dipotassium citrate, trisodium citrate and disodium citrate.

[00022] Em algumas modalidades, a absorção oral em um método da invenção é absorção sublingual. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, uma película sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.[00022] In some embodiments, oral absorption in a method of the invention is sublingual absorption. In some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of a sublingual tablet, a sublingual film, a sublingual powder, and a sublingual spray solution.

[00023] Em algumas modalidades, a absorção oral em um método da invenção é absorção bucal. Em algumas modalidades, a composição é selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.[00023] In some embodiments, the oral absorption in a method of the invention is buccal absorption. In some embodiments, the composition is selected from the group consisting of a buccal tablet, a lozenge, a buccal powder, and a buccal spray solution.

[00024] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa útil em um método da invenção é absorção intranasal. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.[00024] In some embodiments, the transmucosal absorption useful in a method of the invention is intranasal absorption. In some embodiments, the composition is in the form of a nasal spray solution.

[00025] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa útil em um método da invenção é absorção pulmonar. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.[00025] In some embodiments, the transmucosal absorption useful in a method of the invention is pulmonary absorption. In some embodiments, the composition is in a form selected from the group consisting of an aerosolized composition and an inhalable dry powder.

[00026] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 30 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 45 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 uma hora depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 duas horas depois da administração, ou maior do que ou igual a 1,0 x mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 90 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração.[00026] In some embodiments, the invention provides a method in which cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 8.0 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutes after administration, greater than than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1 30 minutes after administration, greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1 45 minutes after administration, greater than than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1 one hour after administration, greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1 two hours after administration, or greater than or equal to 1.0 x mL-1 3 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -18 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 10 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 12 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 14 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 16 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 18 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 20 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 22 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 5.0 ± 25% x 10 -7 mL -1 24 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 50 ± 25% x 10 -9 mL -1 10 minutes after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 150 ± 25% x 10 -9 mL -1 20 minutes after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 30 minutes after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 450 ± 25% x 10 -9 mL -1 45 minutes after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 600 ± 25% x 10 -9 mL -1 one hour after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 700 ± 25% x 10 -9 mL -1 two hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 750 ± 25% x 10 -9 mL -1 2.5 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 850 ± 25% x 10 -9 mL -1 3 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 900 ± 25% x 10 -9 mL -1 3.3 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 950 ± 25% x 10 -9 mL -1 3.7 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 4 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* greater than or equal to 1050 ± 25% x 10 -9 mL -1 4.33 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 1050 ± 25% x 10 -9 mL -1 4.67 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 5 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 1000 ± 25% x 10 -9 mL -15.5 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 900 ± 25% x 10 -9 mL -1 6 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 700 ± 25% x 10 -9 mL -18 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 500 ± 25% x 10 -9 mL -1 12 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 350 ± 25% x 10 -9 mL -1 16 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 24 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 180 ± 25% x 10 -9 mL -1 36 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 140 ± 25% x 10 -9 mL -1 48 hours after administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* less than or equal to 90 ± 25% x 10 -9 mL -1 72 hours after administration.

[00027] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 5 mL-1 hr. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 20 mL-1 hr. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 6,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,1 ± 25% x 10-6 mL-1.[00027] In some embodiments, the invention provides a method in which cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 5 mL-1 hr. In some embodiments, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 20 mL-1 hr. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnCmax* greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10 -6 mL -1 . In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 6.3 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-8h greater than or equal to 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnCmax* greater than or equal to 1.1 ± 25% x 10 -6 mL -1 .

[00028] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 4 horas depois da administração, 50% ou menos da Cmax 6 horas depois da administração, 50% ou menos da Cmax 8 horas depois da administração, ou 50% ou menos da Cmax 12 horas depois da administração.[00028] In some embodiments, the invention provides a method in which cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of Cmax 4 hours after administration, 50% or less of Cmax 6 hours after administration, 50% or less of Cmax 8 hours after administration, or 50% or less of Cmax 12 hours after administration.

[00029] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina está presente em a composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 10 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em a composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 5 mg, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 2,4 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg, em uma quantidade de cerca de 4,8 mg, ou em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg ou em uma quantidade de cerca de 2,8 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 2,8 mg, em uma quantidade de cerca de 5,6 mg, ou em uma quantidade de menos de cerca de 5,6 mg, em uma quantidade de cerca de 9,0 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 10 mg[00029] In some embodiments, the invention provides a method wherein cyclobenzaprine is present in the composition in an amount from 0.1 mg to 10 mg. In some embodiments, the cyclobenzaprine is present in the composition in an amount from 0.1 mg to 5 mg, for example, in an amount of about 2.4 mg, in an amount of less than about 2.4 mg, in an amount of about 4.8 mg, or in an amount of less than about 4.8 mg, or in an amount of about 2.8 mg, in an amount of less than about 2.8 mg , in an amount of about 5.6 mg, or in an amount of less than about 5.6 mg, in an amount of about 9.0 mg, in an amount of less than about 10 mg

[00030] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 150 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 170 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, maior do que ou igual a 190 ng/mL, maior do que ou igual a 200 ng/mL, maior do que ou igual a 220 ng/mL, maior do que ou igual a 240 ng/mL, maior do que ou igual a 260 ng/mL, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml, maior do que ou igual a 10,27 ng/ml, maior do que ou igual a 2 ng/ml, maior do que ou igual a 3 ng/ml.[00030] In some embodiments, the invention provides a method wherein a composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL, greater than or equal to 15 ng/mL, greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to 25 ng/mL, greater than or equal to 30 ng/mL, greater than or equal to 40 ng/mL, greater than or equal to 50 ng/mL, greater than greater than or equal to 60 ng/mL, greater than or equal to 70 ng/mL, greater than or equal to 80 ng/mL, greater than or equal to 90 ng/mL, greater than or equal to 100 ng /mL, greater than or equal to 120 ng/mL, greater than or equal to 140 ng/mL, greater than or equal to 150 ng/mL, greater than or equal to 160 ng/mL, greater than or equal to 170 ng/mL, greater than or equal to 180 ng/mL, greater than or equal to 190 ng/mL, greater than or equal to 200 ng/mL, greater than or equal to 220 ng/mL mL, greater than or equal to 240 ng/mL, greater than or equal to 260 ng/mL, or greater than or equal to 280 ng/mL. In some embodiments, the invention provides a method wherein a composition provides a cyclobenzaprine C max greater than or equal to 2.74 ng/ml, greater than or equal to 3.20 ng/ml, greater than or equal to 5.13 ng/ml, greater than or equal to 10.27 ng/ml, greater than or equal to 2 ng/ml, greater than or equal to 3 ng/ml.

[00031] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 50 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 60 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 70 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 80 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 90 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 100 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 120 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 140 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 150 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 160 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 170 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 180 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 190 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 200 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 220 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 240 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 260 ng/mL acima do nível basal, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 50 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 60 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 70 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 80 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 90 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 100 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 120 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 140 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 150 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 160 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 170 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 180 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 190 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 200 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 220 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 240 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 260 ng/mL acima do nível basal, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL acima do nível basal, de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 10,27 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 2 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 3 ng/ml acima do nível basal, 10 ng/ml, maior do que ou igual a 15 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/ml acima do nível basal.[00031] In some embodiments, the invention provides a method wherein a composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL above basal level, greater than or equal to 15 ng/mL above basal level , greater than or equal to 20 ng/mL above baseline, greater than or equal to 25 ng/mL above baseline, greater than or equal to 30 ng/mL above baseline, greater than or equal to 40 ng/mL above baseline, greater than or equal to 50 ng/mL above baseline, greater than or equal to 60 ng/mL above baseline, greater than or equal to 70 ng/mL mL above baseline, greater than or equal to 80 ng/mL above baseline, greater than or equal to 90 ng/mL above baseline, greater than or equal to 100 ng/mL above baseline , greater than or equal to 120 ng/mL above baseline, greater than or equal to 140 ng/mL above baseline, greater than or equal to 150 ng/mL above baseline, greater than or equal to 160 ng/mL above n baseline level, greater than or equal to 170 ng/mL above baseline, greater than or equal to 180 ng/mL above baseline, greater than or equal to 190 ng/mL above baseline, greater than greater than or equal to 200 ng/mL above baseline, greater than or equal to 220 ng/mL above baseline, greater than or equal to 240 ng/mL above baseline, greater than or equal to 260 ng/mL above baseline level, or greater than or equal to 280 ng/mL above baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration. In some embodiments relating to repeated, repetitive, daily and chronic dosing, the invention provides a method wherein a composition provides a cyclobenzaprine Cmax greater than or equal to 10 ng/mL above baseline, greater than or equal to 15 ng/mL above baseline, greater than or equal to 20 ng/mL above baseline, greater than or equal to 25 ng/mL above baseline, greater than or equal to 30 ng/mL above baseline level, greater than or equal to 40 ng/mL above baseline, greater than or equal to 50 ng/mL above baseline, greater than or equal to 60 ng/mL above baseline, greater than greater than or equal to 70 ng/mL above baseline, greater than or equal to 80 ng/mL above baseline, greater than or equal to 90 ng/mL above baseline, greater than or equal to 100 ng/mL above baseline, greater than or equal to 120 ng/mL above baseline, greater than or equal to 140 ng/mL above baseline, greater than or equal to 150 ng/mL above level baseline, greater than or equal to 160 ng/mL above baseline, greater than or equal to 170 ng/mL above baseline, greater than or equal to 180 ng/mL above baseline, greater than or equal to 190 ng/mL above baseline, greater than or equal to 200 ng/mL above baseline, greater than or equal to 220 ng/mL above baseline, greater than or equal to 240 ng /mL above baseline, greater than or equal to 260 ng/mL above baseline, or greater than or equal to 280 ng/mL above baseline, of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration. In some embodiments, the invention provides a method wherein a composition provides a cyclobenzaprine Cmax greater than or equal to 2.74 ng/ml above basal level, greater than or equal to 3.20 ng/ml above basal level. baseline, greater than or equal to 5.13 ng/ml above baseline, greater than or equal to 10.27 ng/ml above baseline, greater than or equal to 2 ng/ml above baseline , greater than or equal to 3 ng/ml above baseline, 10 ng/ml, greater than or equal to 15 ng/ml above baseline, greater than or equal to 20 ng/ml above baseline , greater than or equal to 25 ng/ml above baseline, greater than or equal to 30 ng/ml above baseline, greater than or equal to 40 ng/ml above baseline.

[00032] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona um tmax da ciclobenzaprina de menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de duas horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, ou menos de 5 minutos.[00032] In some embodiments, the invention provides a method wherein a composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 4 hours, less than 3 hours, less than two hours, less than one hour, less than 45 minutes, less than 30 minutes, less than 15 minutes, less than 10 minutes, or less than 5 minutes.

[00033] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, ou por no mínimo 95% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração.[00033] In some embodiments, the invention provides a method wherein the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 50% of Cmax at about 8 hours after administration, by at least 60% of Cmax at about 8 hours after administration, by at least 70% of Cmax by about 8 hours after administration, by at least 80% of Cmax by about 8 hours after administration, by at least 90% of Cmax by about 8 hours after administration, or by at least 95% of Cmax about 8 hours after administration.

[00034] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.ng/ml.[00034] In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal administration comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, the formulation providing a C max of cyclobenzaprine from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration of cyclobenzaprine from about 1 to about 5 ng/mL from about from 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration. In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal administration comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, the formulation providing a C max of cyclobenzaprine from about 1.0 ng /ml to about 30.0 ng/ml from about 2 to about 5.0 hours after administration, and a trough plasma concentration from about 1 to about 5 ng/ml from about from 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.ng/ml.

[00035] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma dnCmin(24)* da ciclobenzaprina a partir de cerca de 100 ± 25% x 10-9 mL-1 até cerca de 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma dnCmin(24)* da ciclobenzaprina menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 (calculado usando a Cmin(24) média de 706,55 pg/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 pg/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 pg/(mg mL), ou 300 ± 25% x 10-9 mL-1) em 24 horas ou entre 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.[00035] In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal administration comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, the formulation providing a dnCmin(24)* of cyclobenzaprine from from about 100 ± 25% x 10 -9 mL -1 to about 1000 ± 25% x 10 -9 mL -1 about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more than daily administration, and wherein the composition is administered within two hours of sleep. In some embodiments, the invention provides a composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal administration comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, the formulation providing a dnCmin(24)* of cyclobenzaprine less than or equal to at 300 ± 25% x 10-9 mL-1 (calculated using the mean Cmin(24) of 706.55 pg/mL over 24 hours and the dnCmin(24)* was ((706.55 pg/mL)/ (2.4 mg)) = 294.40 pg/(mg mL), or 300 ± 25% x 10 -9 mL -1 ) in 24 hours or between 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and wherein the composition is administered within two hours of sleep.

[00036] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.[00036] In some embodiments, the invention provides a method of reducing symptoms of fibromyalgia in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt of same, said formulation providing a Cmax of cyclobenzaprine from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a minimum plasma concentration from about about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.

[00037] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo de cerca de 2,4 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando em um estudo de dose única, uma Cmax de ciclobenzaprina de cerca de 2,74 μg mL-1 em cerca de 4,70 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de cerca de 706,55 ng mL-1 em cerca de 24 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.[00037] In some embodiments, the invention provides a method of reducing symptoms of fibromyalgia in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising about 2.4 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, said formulation providing in a single-dose study, a cyclobenzaprine Cmax of about 2.74 μg mL-1 at about 4.70 hours after administration, and a minimum plasma concentration of about 706.55 ng mL-1 at about 24 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.

[00038] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de transtorno de estresse pós- traumático em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.[00038] In some embodiments, the invention provides a method of reducing symptoms of post-traumatic stress disorder in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, said formulation providing a cyclobenzaprine C max from about 1.0 ng/ml to about 30.0 ng/ml from about 2 to about 5.0 hours after administration, and a minimum plasma concentration of from about 1 to about 5 ng/ml from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and wherein the composition is administered within two hours of sleep.

[00039] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de espasmo muscular e condições musculoesqueléticas dolorosas agudas, incluindo dor local e restrição de movimento, em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração.[00039] In some embodiments, the invention provides a method for reducing symptoms of muscle spasm and acute painful musculoskeletal conditions, including local pain and restriction of movement, in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising from from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, said formulation providing a Cmax of cyclobenzaprine from about 1.0 ng/ml to about 30.0 ng/ml from about 2 until about 5.0 hours after administration.

[00040] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.[00040] In some embodiments, the invention provides a composition comprising amitriptyline for transmucosal administration comprising from about 2 to about 25 mg of amitriptyline or a salt thereof, said formulation providing an amitriptyline Cmax of from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration of amitriptyline from about 1 to about 5 ng/mL from about about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration. In some embodiments, the invention provides a composition comprising amitriptyline for transmucosal administration comprising from about 2 to about 25 mg of amitriptyline or a salt thereof, said formulation providing an amitriptyline Cmax of from about 20 to about of 200 ng/mL from about 0.05 to about 5 hours after administration, and a minimum plasma concentration of amitriptyline from about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about than 26 hours after administration, wherein the composition is administered for four days or more of daily administration.

[00041] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 7,5 até cerca de 50 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 3 até cerca de 90 ng/ml a partir de cerca de duas até cerca de 5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 3 até cerca de 15 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.[00041] In some embodiments, the invention provides a method of reducing symptoms of fibromyalgia in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 2 to about 25 mg of amitriptyline or a salt of the same, said formulation providing an amitriptyline Cmax from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration from about about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep. In some embodiments, the invention provides a method of reducing fibromyalgia symptoms in a human patient, comprising administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 7.5 to about 50 mg of amitriptyline or a salt thereof , said formulation providing a Cmax of amitriptyline from about 3 to about 90 ng/ml from about two to about 5 hours after administration, and a minimum plasma concentration of amitriptyline from about 3 to about 15 ng/ml from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration.

[00042] Algumas modalidades da invenção são:[00042] Some embodiments of the invention are:

[00043] 1. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.[00043] 1. A composition comprising cyclobenzaprine, characterized in that the composition is suitable for transmucosal absorption.

[00044] 2. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.[00044] 2. A composition comprising cyclobenzaprine and an alkalizing agent, characterized in that the composition is suitable for transmucosal absorption.

[00045] 3. Uma composição compreendendo amitriptilina, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.[00045] 3. A composition comprising amitriptyline, characterized in that the composition is suitable for transmucosal absorption.

[00046] 4. Uma composição compreendendo amitriptilina e um agente alcalinizante, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.[00046] 4. A composition comprising amitriptyline and an alkalizing agent, characterized in that the composition is suitable for transmucosal absorption.

[00047] 5. A composição de qualquer uma das modalidades 2 e 4, caracterizada pelo fato de que o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de trissódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de dipotássio, citrato de tripotássio, citrato de dissódio e citrato de trissódio.[00047] 5. The composition of any of modalities 2 and 4, characterized in that the alkalizing agent is selected from the group consisting of potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, TRIS buffer, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, dipotassium citrate, tripotassium citrate, disodium citrate and trisodium citrate.

[00048] 6. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção oral.[00048] 6. The composition of any of the modalities 1 to 5, characterized by the fact that transmucosal absorption is oral absorption.

[00049] 7. A composição da modalidade 6, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração sublingual.[00049] 7. The composition of embodiment 6, characterized in that the composition is suitable for sublingual administration.

[00050] 8. A composição da modalidade 7, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, um filme sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.[00050] 8. The composition of embodiment 7, characterized in that the composition is in a form selected from the group consisting of a sublingual tablet, a sublingual film, a sublingual powder, and a sublingual spray solution.

[00051] 9. A composição da modalidade 6, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração bucal.[00051] 9. The composition of embodiment 6, characterized in that the composition is suitable for buccal administration.

[00052] 10. A composição da modalidade 9, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.[00052] 10. The composition of embodiment 9, characterized in that the composition is in a form selected from the group consisting of a buccal tablet, a lozenge, a buccal powder, and a buccal spray solution.

[00053] 11. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção intranasal.[00053] 11. The composition of any of the modalities 1 to 5, characterized by the fact that transmucosal absorption is intranasal absorption.

[00054] 12. A composição da modalidade 11, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.[00054] 12. The composition of embodiment 11, characterized in that the composition is in the form of a nasal spray solution.

[00055] 13. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção pulmonar.[00055] 13. The composition of any of the modalities 1 to 5, characterized by the fact that transmucosal absorption is pulmonary absorption.

[00056] 14. A composição da modalidade 13, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.[00056] 14. The composition of embodiment 13, characterized in that the composition is in a form selected from the group consisting of an aerosolized composition and an inhalable dry powder.

[00057] 15. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 0,1 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutos depois da administração.[00057] 15. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 0.1 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutes after administration.

[00058] 16. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 15, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 0,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração.[00058] 16. The composition of any one of modalities 1 to 15, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 0.5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutes after administration.

[00059] 17. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 16, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,5 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.[00059] 17. The composition of any of the modalities 1 to 16, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 1.5 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration.

[00060] 18. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 17, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1 uma hora depois da administração.[00060] 18. The composition of any of the modalities 1 to 17, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 4.0 ± 25% x 10-7 mL-1 one hour after administration.

[00061] 19. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 18, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 5,2 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração .[00061] 19. The composition of any of the modalities 1 to 18, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 5.2 ± 25% x 10-7 mL -1 two hours after administration.

[00062] 20. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 19, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 9,0 ± 25% x 10-6 mL-1 3 horas depois da administração.[00062] 20. The composition of any of the modalities 1 to 19, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 9.0 ± 25% x 10-6 mL-1 3 hours after administration.

[00063] 21. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 20, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração.[00063] 21. The composition of any of the modalities 1 to 20, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 hours after administration.

[00064] 22. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 21, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração.[00064] 22. The composition of any of the modalities 1 to 21, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 hours after administration.

[00065] 23. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 22, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração.[00065] 23. The composition of any of the modalities 1 to 22, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 hours after administration.

[00066] 24. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 23, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração.[00066] 24. The composition of any of the modalities 1 to 23, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 hours after administration.

[00067] 25. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 24, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração.[00067] 25. The composition of any of the modalities 1 to 24, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 hours after administration.

[00068] 26. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 25, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-20min de mais de ou igual a 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-30min de mais de ou igual a 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-45min de mais de ou igual a 0,14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-1h de mais de ou igual a 0,26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-2h de mais de ou igual a 0,87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou uma dnAUC0-2,5h de mais de ou igual a 1,23 ± 25% x 10-6 hr mL-1.[00068] 26. The composition of any of the modalities 1 to 25, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-20min of more than or equal to 0.02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min of greater than or equal to 0.05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min of greater than or equal to 0.14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h of greater than or equal to 0.26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h of greater than or equal to 0.87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or a dnAUC0-2.5h of greater than or equal to 1.23 ± 25% x 10-6 hr mL-1.

[00069] 27. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 26, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUCo-«h de mais de ou igual a 20 mL-1 hr-1.[00069] 27. The composition of any of the modalities 1 to 26, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUCo-«h of more than or equal to 20 mL-1 hr -1.

[00070] 28. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 27, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmáx* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 106 mL-1.[00070] 28. The composition of any of the modalities 1 to 27, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnCmax* of more than or equal to 1.0 ± 25% x 106 mL-1.

[00071] 29. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 28, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 4 horas depois da administração.[00071] 29. The composition of any one of modalities 1 to 28, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 4 hours after administration.

[00072] 30. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 29, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 6 horas depois da administração.[00072] 30. The composition of any of the modalities 1 to 29, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 6 hours after administration.

[00073] 31. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 30, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 8 horas depois da administração.[00073] 31. The composition of any one of modalities 1 to 30, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 8 hours after administration.

[00074] 32. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 31, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 12 horas depois da administração.[00074] 32. The composition of any one of modalities 1 to 31, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 12 hours after administration.

[00075] 33. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 10 mg.[00075] 33. The composition of any of the modalities 1 to 32, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount from 0.1 mg to 10 mg.

[00076] 34. A composição da modalidade 33, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 5 mg.[00076] 34. The composition of the modality 33, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount from 0.1 mg to 5 mg.

[00077] 35. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,4 mg.[00077] 35. The composition of embodiment 34, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount of about 2.4 mg.

[00078] 36. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg.[00078] 36. The composition of embodiment 34, characterized in that cyclobenzaprine is present in an amount of less than about 2.4 mg.

[00079] 37. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,8 mg.[00079] 37. The composition of embodiment 34, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount of about 4.8 mg.

[00080] 38. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg.[00080] 38. The composition of embodiment 34, characterized in that cyclobenzaprine is present in an amount of less than about 4.8 mg.

[00081] 39. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 38, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL.[00081] 39. The composition of any one of embodiments 1 to 38, characterized in that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL.

[00082] 40. A composição da modalidade 39, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL.[00082] 40. The composition of embodiment 39, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 15 ng/mL.

[00083] 41. A composição da modalidade 40, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL.[00083] 41. The composition of embodiment 40, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 20 ng/mL.

[00084] 42. A composição da modalidade 41, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL.[00084] 42. The composition of embodiment 41, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 25 ng/mL.

[00085] 43. A composição da modalidade 42, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL.[00085] 43. The composition of embodiment 42, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 30 ng/mL.

[00086] 44. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 43, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00086] 44. The composition of any one of embodiments 1 to 43, characterized in that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration.

[00087] 45. A composição da modalidade 44, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00087] 45. The composition of embodiment 44, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 15 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately before of the administration.

[00088] 46. A composição da modalidade 45, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00088] 46. The composition of embodiment 45, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 20 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately before of the administration.

[00089] 47. A composição da modalidade 46, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00089] 47. The composition of embodiment 46, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 25 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately before of the administration.

[00090] 48. A composição da modalidade 47, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[00090] 48. The composition of embodiment 47, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 30 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately before of the administration.

[00091] 49. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 48, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 4 horas.[00091] 49. The composition of any one of embodiments 1 to 48, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 4 hours.

[00092] 50. A composição da modalidade 49, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 3 horas.[00092] 50. The composition of embodiment 49, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 3 hours.

[00093] 51. A composição da modalidade 50, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de duas horas.[00093] 51. The composition of embodiment 50, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than two hours.

[00094] 52. A composição da modalidade 51, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de uma hora.[00094] 52. The composition of embodiment 51, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than one hour.

[00095] 53. A composição da modalidade 52, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 45 minutos.[00095] 53. The composition of embodiment 52, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 45 minutes.

[00096] 54. A composição da modalidade 53, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 30 minutos.[00096] 54. The composition of embodiment 53, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 30 minutes.

[00097] 55. A composição da modalidade 54, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 15 minutos.[00097] 55. The composition of embodiment 54, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 15 minutes.

[00098] 56. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[00098] 56. The composition of any one of embodiments 1 to 55, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 50% of the Cmax close to 8 hours later of the administration.

[00099] 57. A composição da modalidade 56, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 60% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[00099] 57. The composition of embodiment 56, characterized in that when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 60% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000100] 58. A composição da modalidade 57, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 70% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000100] 58. The composition of modality 57, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 70% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000101] 59. A composição da modalidade 58, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 80% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000101] 59. The composition of modality 58, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 80% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000102] 60. A composição da modalidade 59, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 90% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000102] 60. The composition of modality 59, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 90% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000103] 61. A composição da modalidade 60, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 95% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000103] 61. The composition of modality 60, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 95% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000104] 62. Um método para tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo que necessite do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição de qualquer uma das modalidades 1 a 61 por absorção transmucosa.[000104] 62. A method for treating a disease or condition in an individual in need thereof characterized by the fact that it comprises administering a composition of any one of modalities 1 to 61 by transmucosal absorption.

[000105] 63. O método da modalidade 62, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é transtorno de estresse pós-traumático (PTSD em sua sigla em inglês).[000105] 63. The method of modality 62, characterized by the fact that the disease or condition is post-traumatic stress disorder (PTSD).

[000106] 64. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata o desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.[000106] 64. The method of modality 63, characterized in that the administration of the composition treats the development of post-traumatic stress disorder after a traumatic event.

[000107] 65. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a iniciação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.[000107] 65. The method of modality 63, characterized in that the administration of the composition treats the onset of post-traumatic stress disorder after a traumatic event.

[000108] 66. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a consolidação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.[000108] 66. The method of modality 63, characterized in that the administration of the composition treats the consolidation of post-traumatic stress disorder after a traumatic event.

[000109] 67. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a perpetuação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.[000109] 67. The method of modality 63, characterized in that the administration of the composition treats the perpetuation of post-traumatic stress disorder after a traumatic event.

[000110] 68. O método da modalidade 62, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada entre o grupo consistindo em fibromialgia, depressão, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, espasmo muscular, e transtorno de ansiedade.[000110] 68. The method of modality 62, characterized in that the disease or condition is selected from the group consisting of fibromyalgia, depression, traumatic brain injury, sleep disorder, non-restorative sleep, chronic pain, muscle spasm , and anxiety disorder.

[000111] 69. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 68, caracterizado pelo fato de que o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de trissódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de dipotássio, citrato de tripotássio, citrato de dissódio e citrato de trissódio.[000111] 69. The method of any of the embodiments 62 to 68, characterized in that the alkalizing agent is selected from the group consisting of potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, TRIS buffer, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, dipotassium citrate, tripotassium citrate, disodium citrate and trisodium citrate.

[000112] 70. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 69, caracterizado pelo fato de que a absorção oral é absorção sublingual.[000112] 70. The method of any of the embodiments 62 to 69, characterized in that the oral absorption is sublingual absorption.

[000113] 71. O método da modalidade 70, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, um filme sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.[000113] 71. The method of embodiment 70, characterized in that the composition is in a form selected from the group consisting of a sublingual tablet, a sublingual film, a sublingual powder, and a sublingual spray solution.

[000114] 72. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 69, caracterizado pelo fato de que a absorção oral é absorção bucal.[000114] 72. The method of any of the embodiments 62 to 69, characterized by the fact that oral absorption is buccal absorption.

[000115] 73. O método da modalidade 72, caracterizado pelo fato de que a composição é selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.[000115] 73. The method of embodiment 72, characterized in that the composition is selected from the group consisting of a buccal tablet, a lozenge, a buccal powder, and a buccal spray solution.

[000116] 74. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 73, caracterizado pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção intranasal.[000116] 74. The method of any of the embodiments 62 to 73, characterized by the fact that transmucosal absorption is intranasal absorption.

[000117] 75. O método da modalidade 74, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.[000117] 75. The method of embodiment 74, characterized in that the composition is in the form of a nasal spray solution.

[000118] 76. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 73, caracterizado pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção pulmonar.[000118] 76. The method of any of the modalities 62 to 73, characterized by the fact that the transmucosal absorption is pulmonary absorption.

[000119] 77. O método da modalidade 76, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.[000119] 77. The method of embodiment 76, characterized in that the composition is in a form selected from the group consisting of an aerosolized composition and an inhalable dry powder.

[000120] 78. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração.[000120] 78. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutes after administration.

[000121] 79. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 78, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração.[000121] 79. The method of any of the embodiments 62 to 78, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 2.5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutes after administration.

[000122] 80. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 79, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.[000122] 80. The method of any of the embodiments 62 to 79, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration.

[000123] 81. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 80, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL-1 uma hora depois da administração.[000123] 81. The method of any of the embodiments 62 to 80, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 mL-1 a hour after administration.

[000124] 82. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 81, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.[000124] 82. The method of any of the embodiments 62 to 81, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL-1 twice hours after administration.

[000125] 83. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 82, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.[000125] 83. The method of any of the embodiments 62 to 82, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration.

[000126] 84. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 83, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3,3 horas depois da administração.[000126] 84. The method of any of the embodiments 62 to 83, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 8.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 .3 hours after administration.

[000127] 85. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 84, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração.[000127] 85. The method of any of the embodiments 62 to 84, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 hours after administration.

[000128] 86. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 85, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração.[000128] 86. The method of any of the embodiments 62 to 85, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 hours after administration.

[000129] 87. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 86, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração.[000129] 87. The method of any of the embodiments 62 to 86, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 hours after administration.

[000130] 88. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 87, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração.[000130] 88. The method of any of the embodiments 62 to 87, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 hours after administration.

[000131] 89. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 88, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-20min de mais de ou igual a 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-30min de mais de ou igual a 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-45min de mais de ou igual a 0,14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-1h de mais de ou igual a 0,26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-2h de mais de ou igual a 0,87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou uma dnAUC0-2,5h de mais de ou igual a 1,23 ± 25% x 10-6 hr mL-11.[000131] 89. The method of any of the embodiments 62 to 88, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUC0-20min of more than or equal to 0.02 ± 25% x 10-6 hr mL- 1, a dnAUC0-30min of greater than or equal to 0.05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min of greater than or equal to 0.14 ± 25% x 10-6 hr mL- 1, a dnAUC0-1h of greater than or equal to 0.26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h of greater than or equal to 0.87 ± 25% x 10-6 hr mL- 1, or a dnAUC0-2.5h of greater than or equal to 1.23 ± 25% x 10-6 hr mL-11.

[000132] 90. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 89, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUCo-«h de mais de ou igual a 20 mL-1 hr-1.[000132] 90. The method of any one of embodiments 62 to 89, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnAUCo-«h of more than or equal to 20 mL-1 hr-1.

[000133] 91. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 90, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmáx* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1.[000133] 91. The method of any of the embodiments 62 to 90, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnCmax* of more than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1.

[000134] 92. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 91, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 4 horas depois da administração.[000134] 92. The method of any of the embodiments 62 to 91, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 4 hours after administration.

[000135] 93. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 92, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 6 horas depois da administração.[000135] 93. The method of any one of embodiments 62 to 92, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 6 hours after administration.

[000136] 94. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 93, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 8 horas depois da administração.[000136] 94. The method of any of the modalities 62 to 93, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 8 hours after administration.

[000137] 95. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 94, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 12 horas depois da administração.[000137] 95. The method of any of the embodiments 62 to 94, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a plasma concentration of 50% or less of the Cmax 12 hours after administration.

[000138] 96. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 95, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 10 mg[000138] 96. The method of any of the embodiments 62 to 95, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in the composition in an amount from 0.1 mg to 10 mg

[000139] 97. O método da modalidade 96, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 5 mg.[000139] 97. The method of embodiment 96, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in the composition in an amount from 0.1 mg to 5 mg.

[000140] 98. O método da modalidade 97, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 2,4 mg.[000140] 98. The method of embodiment 97, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in the composition in an amount of about 2.4 mg.

[000141] 99. O método da modalidade 98, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg.[000141] 99. The method of embodiment 98, characterized in that cyclobenzaprine is present in an amount of less than about 2.4 mg.

[000142] 100. O método da modalidade 99, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,8 mg.[000142] 100. The method of embodiment 99, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount of about 4.8 mg.

[000143] 101. O método da modalidade 100, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg.[000143] 101. The method of embodiment 100, characterized in that cyclobenzaprine is present in an amount of less than about 4.8 mg.

[000144] 102. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 101, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL.[000144] 102. The method of any one of embodiments 62 to 101, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL.

[000145] 103. O método da modalidade 102, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL.[000145] 103. The method of embodiment 102, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 15 ng/mL.

[000146] 104. O método da modalidade 103, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL.[000146] 104. The method of embodiment 103, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 20 ng/mL.

[000147] 105. O método da modalidade 104, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL.[000147] 105. The method of embodiment 104, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 25 ng/mL.

[000148] 106. O método da modalidade 105, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL.[000148] 106. The method of embodiment 105, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 30 ng/mL.

[000149] 107. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 106, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000149] 107. The method of any one of embodiments 62 to 106, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 10 ng/mL above the basal level of cyclobenzaprine in the subject immediately before administration .

[000150] 108. O método da modalidade 107, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000150] 108. The method of embodiment 107, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine Cmax greater than or equal to 15 ng/mL above the basal level of cyclobenzaprine in the subject immediately before administration.

[000151] 109. O método da modalidade 108, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000151] 109. The method of embodiment 108, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 20 ng/mL above the basal level of cyclobenzaprine in the subject immediately before administration.

[000152] 110. O método da modalidade 109, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000152] 110. The method of embodiment 109, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 25 ng/mL above the basal level of cyclobenzaprine in the subject immediately before administration.

[000153] 111. O método da modalidade 110, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000153] 111. The method of embodiment 110, characterized in that the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 30 ng/mL above the basal level of cyclobenzaprine in the subject immediately before administration.

[000154] 112. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 111, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 4 horas.[000154] 112. The method of any one of embodiments 62 to 111, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 4 hours.

[000155] 113. O método da modalidade 112, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 3 horas.[000155] 113. The method of embodiment 112, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 3 hours.

[000156] 114. O método da modalidade 113, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de duas horas.[000156] 114. The method of embodiment 113, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than two hours.

[000157] 115. O método da modalidade 114, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de uma hora.[000157] 115. The method of embodiment 114, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than one hour.

[000158] 116. O método da modalidade 115, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 45 minutos.[000158] 116. The method of embodiment 115, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 45 minutes.

[000159] 117. O método da modalidade 116, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx de ciclobenzaprina de menos de 30 minutos.[000159] 117. The method of embodiment 116, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 30 minutes.

[000160] 118. O método da modalidade 117, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 15 minutos.[000160] 118. The method of embodiment 117, characterized in that the composition provides a cyclobenzaprine tmax of less than 15 minutes.

[000161] 119. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 118, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000161] 119. The method of any one of embodiments 62 to 118, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 50% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000162] 120. O método da modalidade 119, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 60% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000162] 120. The method of embodiment 119, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 60% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000163] 121. O método da modalidade 120, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 70% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000163] 121. The method of embodiment 120, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 70% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000164] 122. O método da modalidade 121, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 80% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000164] 122. The method of embodiment 121, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 80% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000165] 123. O método da modalidade 122, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 90% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000165] 123. The method of embodiment 122, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 90% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000166] 124. O método da modalidade 123, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 95% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.[000166] 124. The method of embodiment 123, characterized in that the composition provides a plasma level of cyclobenzaprine that decreases by at least 95% of the Cmax close to 8 hours after administration.

[000167] 125. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg da ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.[000167] 125. A composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal administration characterized in that it comprises from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt thereof, said formulation providing a Cmax of cyclobenzaprine from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration of cyclobenzaprine from about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration.

[000168] 126. Um método para redução dos sintomas de fibromialgia em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg da ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono.[000168] 126. A method for reducing symptoms of fibromyalgia in a human patient, characterized in that it comprises administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 2 to about 20 mg of cyclobenzaprine or a salt of same, said formulation providing a cyclobenzaprine Cmax from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration from about about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.

[000169] 127. Uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.[000169] 127. A composition comprising amitriptyline for transmucosal administration characterized in that it comprises from about 2 to about 25 mg of amitriptyline or a salt thereof, said formulation providing a Cmax of amitriptyline from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration of amitriptyline from about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration.

[000170] 128. Um método para redução dos sintomas de fibromialgia em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono.[000170] 128. A method for reducing symptoms of fibromyalgia in a human patient, characterized in that it comprises administering a transmucosal dosage formulation comprising from about 2 to about 25 mg of amitriptyline or a salt of amitriptyline same, said formulation providing an amitriptyline Cmax from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, and a trough plasma concentration from about about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.

[000171] 129. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração .[000171] 129. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 1.0 ± 25% x 10-7 mL -1 20 minutes after administration.

[000172] 130. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 157,60 x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração.[000172] 130. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 157.60 x 10-9 mL-1 20 minutes after administration.

[000173] 131. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração.[000173] 131. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of 2.5 ± 25% x 10-7 30 minutes after administration.

[000174] 132. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.[000174] 132. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration.

[000175] 133. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL-1 60 minutos depois da administração.[000175] 133. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 mL-1 60 minutes after administration.

[000176] 134. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.[000176] 134. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL-1 two hours after administration.

[000177] 135. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,5 ± 25% x 10-7 mL-1 2,5 horas depois da administração.[000177] 135. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 6.5 ± 25% x 10-7 mL-1 2.5 hours after administration.

[000178] 136. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.[000178] 136. The composition of any of the modalities 1 to 14, characterized by the fact that, when administered by transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration.

[000179] 137. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de 2,8 mg.[000179] 137. The composition of any of the modalities 1 to 32, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount of 2.8 mg.

[000180] 138. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de 5,6 mg.[000180] 138. The composition of any of the modalities 1 to 32, characterized by the fact that cyclobenzaprine is present in an amount of 5.6 mg.

[000181] 139. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 9 mg.[000181] 139. The composition of any one of embodiments 1 to 32, characterized in that cyclobenzaprine is present in an amount of less than about 9 mg.

[000182] 140. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração.[000182] 140. The method of any of the modalities 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutes after administration.

[000183] 141. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração.[000183] 141. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 2.5 ± 25% x 10-7 30 minutes after management.

[000184] 142. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 45 minutos depois da administração.[000184] 142. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 45 minutes after management.

[000185] 143. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 uma hora depois da administração.[000185] 143. The method of any of the modalities 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 one hour after management.

[000186] 144. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.[000186] 144. The method of any of the modalities 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL-1 two hours after administration.

[000187] 145. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,5 ± 25% x 10-7 mL-1 2,5 horas depois da administração.[000187] 145. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 6.5 ± 25% x 10-7 mL-1 2 .5 hours after administration.

[000188] 146. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 727,67 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração.[000188] 146. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 727.67 ± 25% x 10-9 mL-1 2 .5 hours after administration.

[000189] 147. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.[000189] 147. The method of any of the embodiments 62 to 77, characterized by the fact that cyclobenzaprine or amitriptyline has a dnC* of more than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration.

[000190] 148. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 38, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2 ng/mL.[000190] 148. The composition of any one of modalities 1 to 38, characterized in that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 2 ng/mL.

[000191] 149. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 43, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.[000191] 149. The composition of any one of modalities 1 to 43, characterized in that, when administered by transmucosal absorption, the composition provides a Cmax of cyclobenzaprine greater than or equal to 2 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to administration.

Brief Description of the Drawings

[000192] A Figura 1a representa um gráfico linear da concentração plasmática média de ciclobenzaprina ± desvio padrão e da concentração plasmática média de norciclobenzaprina ± desvio padrão em 10 sujeitos humanos saudáveis depois de tratamento por via oral (PO) com comprimidos de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg sob condições de jejum.[000192] Figure 1a represents a linear graph of mean plasma concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation and mean plasma concentration of norcyclobenzaprine ± standard deviation in 10 healthy human subjects after oral (PO) treatment with HCl immediate-release tablets of 5 mg cyclobenzaprine under fasting conditions.

[000193] A Figura 1b representa um gráfico log da concentração plasmática média de ciclobenzaprina ± desvio padrão e da concentração plasmática média de norciclobenzaprina ± desvio padrão em 10 sujeitos humanos saudáveis depois de tratamento por via oral com comprimidos de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg sob condições de jejum.[000193] Figure 1b represents a log graph of the mean plasma concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation and the mean plasma concentration of norcyclobenzaprine ± standard deviation in 10 healthy human subjects after oral treatment with cyclobenzaprine HCl immediate-release tablets of 5 mg under fasting conditions.

[000194] A Figura 2 representa um gráfico linear da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via oral (PO) por tubo nasogástrico (NG) dentro do estômago, por via sublingual, ou por via intravenosa (IV).[000194] Figure 2 represents a linear graph of the mean concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation in the plasma of female beagle dogs over time. Cyclobenzaprine was administered orally (PO) through a nasogastric (NG) tube into the stomach, sublingually, or intravenously (IV).

[000195] A Figura 3 representa um gráfico semilogarítmico da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via oral (PO) por tubo nasogástrico, por via sublingual, ou por via intravenosa.[000195] Figure 3 represents a semilogarithmic graph of the mean concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation in the plasma of female beagle dogs over time. Cyclobenzaprine was administered orally (PO) via nasogastric tube, sublingually, or intravenously.

[000196] A Figura 4 representa perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração intravenosa de HCl de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle, comparando a média de cães tratados com e sem pré-anestesia com propofol (Investigação Intravenosa ou Investigação IV) com a média de cães dos dados IV na Figura 2.[000196] Figure 4 represents profiles of mean concentration of cyclobenzaprine/time after intravenous administration of cyclobenzaprine HCl ± standard deviation in plasma of female beagle dogs, comparing the mean of dogs treated with and without pre-anesthesia with propofol (Research Intravenous or Investigation IV) with the dog mean of the IV data in Figure 2.

[000197] A Figura 5 representa perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração sublingual de solução de HCl de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle, comparando a média de cães tratados com e sem pré- anestesia com propofol (Investigação Sublingual) com a média de cães dos dados sublinguais na Figura 2.[000197] Figure 5 represents mean cyclobenzaprine concentration/time profiles after sublingual administration of cyclobenzaprine HCl solution ± standard deviation in plasma of female beagle dogs, comparing the mean of dogs treated with and without pre-anesthesia with propofol (Sublingual Investigation) with the mean of dogs from the sublingual data in Figure 2.

[000198] A Figura 6 representa um gráfico linear da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual em comprimidos que ou continham ou faltava o agente alcalinizante K2HPO4.[000198] Figure 6 represents a linear graph of the mean concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation in the plasma of female beagle dogs over time. Cyclobenzaprine was administered sublingually in tablets that either contained or lacked the alkalizing agent K2HPO4.

[000199] A Figura 7 representa um gráfico de log da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual em comprimidos com e sem o agente alcalinizante, K2HPO4.[000199] Figure 7 represents a log graph of the mean concentration of cyclobenzaprine ± standard deviation in the plasma of female beagle dogs over time. Cyclobenzaprine was administered sublingually in tablets with and without the alkalizing agent, K2HPO4.

[000200] A Figura 8 representa um gráfico mostrando avaliações diárias realizadas durante o decorrer de um estudo da administração de HCl de ciclobenzaprina a seres humanos.[000200] Figure 8 represents a graph showing daily assessments performed during the course of a study of the administration of cyclobenzaprine HCl to humans.

[000201] A Figura 9 representa um gráfico mostrando avaliações horárias realizadas durante um estudo de comprimidos de liberação imediata de 5 mg de HCl de ciclobenzaprina depois de administração por via oral a seres humanos.[000201] Figure 9 represents a graph showing hourly evaluations performed during a study of 5 mg cyclobenzaprine HCl immediate-release tablets after oral administration to humans.

[000202] A Figura 10 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até uma hora depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (SL, Sujeito 7 somente), oral (PO, média do grupo), e intravenosa (IV, média do grupo).[000202] Figure 10 represents a graph showing profiles of plasma cyclobenzaprine concentration by time from 0 to one hour after administration of doses of cyclobenzaprine sublingual (SL, Subject 7 only), oral (PO, group average), and intravenous (IV, group average).

[000203] A Figura 11 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (Sujeito 7 somente), oral (média do grupo), e intravenosa (média do grupo).[000203] Figure 11 represents a graph showing plasma concentration profiles of cyclobenzaprine by time from 0 to 24 hours after administration of doses of sublingual cyclobenzaprine (Subject 7 only), oral (mean of the group), and intravenous (mean of the group) of the group).

[000204] A Figura 12 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática média de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de ciclobenzaprina sublingual em pH 7,1 (média para todos os sujeitos com a exceção dos Sujeitos 7 e 10), em pH 3,5 (média para todos os sujeitos com a exceção do Sujeito 4), e de ciclobenzaprina oral (média do grupo).[000204] Figure 12 represents a graph showing profiles of mean plasma concentration of cyclobenzaprine by time from 0 to 24 hours after administration of sublingual cyclobenzaprine at pH 7.1 (mean for all subjects with the exception of Subjects 7 and 10), at pH 3.5 (mean for all subjects except Subject 4), and oral cyclobenzaprine (mean of group).

[000205] A Figura 13 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de norciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (Sujeito 7 somente), oral (média do grupo), e intravenosa (média do grupo).[000205] Figure 13 represents a graph showing profiles of norcyclobenzaprine plasma concentration by time from 0 to 24 hours after administration of doses of sublingual cyclobenzaprine (Subject 7 only), oral (mean of the group), and intravenous (mean of the group) of the group).

[000206] A Figura 14 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até duas horas depois da administração de 2,4 mg (Figura 14a) e de 4,8 mg (Figura 14b) de ciclobenzaprina sublingual e de 5 mg de ciclobenzaprina oral.[000206] Figure 14 represents a graph showing the plasma concentration of cyclobenzaprine from 0 to two hours after the administration of 2.4 mg (Figure 14a) and 4.8 mg (Figure 14b) of sublingual cyclobenzaprine and 5 mg of oral cyclobenzaprine.

[000207] A Figura 15 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até 8 horas depois da administração de 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual e de 5 mg de ciclobenzaprina oral.[000207] Figure 15 represents a graph showing the plasma concentration of cyclobenzaprine from 0 to 8 hours after the administration of 4.8 mg of sublingual cyclobenzaprine and 5 mg of oral cyclobenzaprine.

[000208] A Figura 16 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até 8 horas depois da administração de 2,4 e de 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual.[000208] Figure 16 represents a graph showing the plasma concentration of cyclobenzaprine from 0 to 8 hours after the administration of 2.4 and 4.8 mg of sublingual cyclobenzaprine.

[000209] A Figura 17 representa gráficos mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até duas horas (Figura 17a) e a partir de 0 até 8 horas (Figura 17b) depois da administração de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual com e sem fosfato.[000209] Figure 17 represents graphs showing the plasma concentration of cyclobenzaprine from 0 to two hours (Figure 17a) and from 0 to 8 hours (Figure 17b) after the administration of 2.4 mg of sublingual cyclobenzaprine with and without phosphate.

[000210] A Figura 18 representa estudos da ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5-HT1A, Figura 18a; 5-HT2A, Figura 18b; 5- HT2B, Figura 18c; 5-HT2C, Figura 18d;), histamina H1 (H1) (Figura 18e), α1A adrenérgicos (α1A) (Figura 18f), muscarínicos M1 (M1) (Figura 18g), e de dopamina D1 (D1) (Figura 18h) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.[000210] Figure 18 represents studies of the equilibrium binding of cyclobenzaprine (circles) and norcyclobenzaprine (triangles) on serotonin receptors (5-HT1A, Figure 18a; 5-HT2A, Figure 18b; 5-HT2B, Figure 18c; 5 -HT2C, Figure 18d;), H1 histamine (H1) (Figure 18e), adrenergic α1A (α1A) (Figure 18f), M1 muscarinic (M1) (Figure 18g), and D1 dopamine (D1) (Figure 18h) expressed in the central nervous system of humans.

[000211] A Figura 19 representa estudos da ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) sobre os transportadores de norepinefrina (NE), de 5-HT, e de dopamina (D) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.[000211] Figure 19 represents studies of the equilibrium binding of cyclobenzaprine (circles) and norcyclobenzaprine (triangles) on the norepinephrine (NE), 5-HT, and dopamine (D) transporters expressed in the central nervous system of human beings. humans.

[000212] A Figura 20 representa estudos da transdução da sinalização dependente de proteína G de ciclobenzaprina (círculos) e de norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5-HT1A, Figura 20a; 5-HT2A, Figura 20b; 5-HT2B, Figura 20c; 5-HT2C, Figura 20d;), histamina H1 (H1) (Figura 20e), adrenérgicos α1A (α1A) (Figura 20f), muscarínicos M1 (M1) (Figura 20g), e dopamina D1 (D1) (Figura 20h) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.[000212] Figure 20 represents studies on the transduction of G protein-dependent signaling of cyclobenzaprine (circles) and norcyclobenzaprine (triangles) on serotonin receptors (5-HT1A, Figure 20a; 5-HT2A, Figure 20b; 5-HT2B, Figure 20c; 5-HT2C, Figure 20d;), H1 histamine (H1) (Figure 20e), α1A adrenergics (α1A) (Figure 20f), M1 muscarinics (M1) (Figure 20g), and D1 dopamine (D1) (Figure 20h) expressed in the central nervous system of human beings.

[000213] A Figura 21 representa estudos da transdução da sinalização independente de proteína G de ciclobenzaprina (círculos) e de norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5- HT2A,) (Figura 21d), histamina H1 (H1) (Figura 21a), adrenérgicos α1B (α1A) (Figura 21b), e muscarínicos M1 (M1) (Figura 21c), expressados no sistema nervoso central de seres humanos.[000213] Figure 21 represents studies of transduction of G protein-independent signaling of cyclobenzaprine (circles) and norcyclobenzaprine (triangles) on serotonin receptors (5-HT2A,) (Figure 21d), histamine H1 (H1) (Figure 21a ), adrenergic α1B (α1A) (Figure 21b), and muscarinic M1 (M1) (Figure 21c), expressed in the central nervous system of human beings.

Detailed Description of the Invention

[000214] A menos que definido de modo diverso aqui, neste requerimento de patente, os termos científicos e técnicos usados neste requerimento terão os significados que são comumente entendidos por aqueles de conhecimento regular na arte. De modo geral, a nomenclatura usada em conexão com, e as técnicas de, farmacologia, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, genética e química de proteína e de ácido nucléico, descritas aqui, neste requerimento de patente, são aquelas de conhecimento geral e comumente usadas na arte.[000214] Unless otherwise defined herein in this patent application, scientific and technical terms used in this application shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Generally speaking, nomenclature used in connection with, and techniques from, pharmacology, cell and tissue culture, molecular biology, cell and cancer biology, neurobiology, neurochemistry, virology, immunology, microbiology, genetics, and protein and nucleic acid, described herein, in this patent application, are those of general knowledge and commonly used in the art.

[000215] Os métodos e as técnicas da presente invenção são geralmente realizados, a menos que indicado de modo diverso, de acordo com métodos convencionais de conhecimento geral na arte e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas do início ao fim desta especificação.[000215] The methods and techniques of the present invention are generally performed, unless otherwise indicated, in accordance with conventional methods of general knowledge in the art and as described in various general and more specific references that are cited and discussed at the beginning at the end of this specification.

[000216] Os termos químicos usados aqui, neste requerimento de patente, são usados de acordo com utilização convencional na arte, conforme exemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).[000216] The chemical terms used herein, in this patent application, are used in accordance with conventional usage in the art, as exemplified by "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francis, C.A. (1985).

[000217] Todos os acima, e quaisquer outras publicações, patentes e requerimentos de patente publicados referidos neste requerimento são especificamente incorporados por meio de referência aqui, a este requerimento de patente. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo suas definições específicas, controlará.[000217] All of the foregoing, and any other publications, patents, and published patent applications referred to in this application are specifically incorporated by reference herein, into this patent application. In case of conflict, this specification, including its specific definitions, will control.

[000218] Do início ao fim desta especificação, a palavra "compreendem" ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um determinado inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes).[000218] Throughout this specification, the word "comprises" or variations such as "comprises" or "comprising" shall be understood to imply the inclusion of a particular integer (or components) or group of integers (or components), but not the exclusion of any other integer (or components) or group of integers (or components).

[000219] As formas singulares "um," "uma", e "o", "a" incluem os plurais a menos que o contexto claramente dite de modo diverso.[000219] The singular forms "um," "uma", and "o", "a" include plurals unless the context clearly dictates otherwise.

[000220] O termo "incluindo" é usado para indicar "incluindo mas não limitado a." "Incluindo" e "incluindo mas não limitado a" são usados de modo intercambiável.[000220] The term "including" is used to indicate "including but not limited to." "Including" and "including but not limited to" are used interchangeably.

[000221] Um "paciente", "sujeito" ou "indivíduo" são usados de modo intercambiável e se referem ou a um ser humano ou a um animal não- humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de pecuária (incluindo bovinos, porcinos, etc.), animais de estimação (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).[000221] A "patient", "subject" or "individual" are used interchangeably and refer to either a human being or a non-human animal. These terms include mammals, such as humans, primates, livestock (including cattle, pigs, etc.), pets (eg, canines, felines, etc.), and rodents (eg, mice and rats).

[000222] "Tratar" uma condição ou um paciente se refere a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas associados com uma doença ou condição descrida aqui, neste requerimento de patente.[000222] "Treating" a condition or a patient refers to taking steps to obtain beneficial or desired results, including clinical outcomes. Beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, alleviation or amelioration of one or more symptoms associated with a disease or condition described herein in this patent application.

[000223] "Administrar" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente a um sujeito pode ser realizada usando um de uma variedade de métodos de conhecimento das pessoas versadas na arte. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado por via sublingual ou por via intranasal, por inalação para dentro dos pulmões ou por via retal. A administração pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes, e/ou durante um ou mais períodos prolongados. Em alguns aspectos, a administração inclui tanto administração direta, incluindo auto-administração, quanto administração indireta, incluindo o ato de prescrição de um fármaco. Por exemplo, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um médico o qual instrui um paciente a auto-administrar um fármaco, ou a ter o fármaco administrado por outra pessoa e/ou o qual fornece a um paciente uma prescrição para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.[000223] "Administering" or "administering" a substance, a compound, or an agent to a subject can be accomplished using one of a variety of methods known to those skilled in the art. For example, a compound or agent can be administered sublingually or intranasally, by inhalation into the lungs, or rectally. Administration can be carried out, for example, once, a plurality of times, and/or over one or more prolonged periods. In some aspects, administration includes both direct administration, including self-administration, and indirect administration, including the act of prescribing a drug. For example, as used herein in this patent application, a physician who instructs a patient to self-administer a drug, or to have the drug administered by another person, and/or who provides a patient with a prescription for a drug is administering the drug to the patient.

[000224] A invenção proporciona composições e métodos para administrar compostos para absorção transmucosa. As composições e métodos têm uma série de surpreendentes benefícios farmacocinéticos em comparação com a administração oral de um composto, a qual resulta predominantemente na absorção de compostos no estômago, intestino delgado e cólon.[000224] The invention provides compositions and methods for administering compounds for transmucosal absorption. The compositions and methods have a number of surprising pharmacokinetic benefits compared to oral administration of a compound, which predominantly results in compound absorption in the stomach, small intestine and colon.

[000225] Cada modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente, pode ser usada individualmente ou em combinação com qualquer outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente.[000225] Each modality described here, in this patent application, can be used individually or in combination with any other modality described here, in this patent application.

compounds

[000226] Os compostos úteis em modalidades da presente invenção incluem ciclobenzaprina e amitriptilina. Em algumas modalidades, os compostos são micronizados. Em modalidades alternativas, os compostos não são micronizados. Em algumas modalidades, os compostos podem estar presentes em uma ou mais isoformas cristalinas.[000226] Compounds useful in embodiments of the present invention include cyclobenzaprine and amitriptyline. In some embodiments, the compounds are micronized. In alternative embodiments, the compounds are not micronized. In some embodiments, the compounds can be present in one or more crystalline isoforms.

[000227] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "ciclobenzaprina" inclui ciclobenzaprina e sais de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, HCl de ciclobenzaprina). Em algumas modalidades, ciclobenzaprina pode ser modificada pela adição covalente de lisina ou por ligação a albumina.[000227] As used herein, in this patent application, "cyclobenzaprine" includes cyclobenzaprine and pharmaceutically acceptable salts of cyclobenzaprine (eg, cyclobenzaprine HCl). In some embodiments, cyclobenzaprine can be modified by the covalent addition of lysine or by binding to albumin.

[000228] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "amitriptilina" inclui amitriptilina e sais de amitriptilina farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amitriptilina HCl). Em algumas modalidades, amitriptilina pode ser modificada pela adição covalente de lisina ou por ligação a albumina.[000228] As used herein, in this patent application, "amitriptyline" includes amitriptyline and pharmaceutically acceptable salts of amitriptyline (e.g., amitriptyline HCl). In some embodiments, amitriptyline can be modified by the covalent addition of lysine or by binding to albumin.

doses

[000229] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou de um agente é uma quantidade de um fármaco ou de um agente que, quando administrada a um sujeito terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, redução dos sintomas de fibromialgia ou transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou tratamentoo do desenvolvimento de fibromialgia ou de transtorno de estresse pós- traumático (PTSD). O efeito terapêutico total não precisa ocorrer necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente depois da administração de uma série de doses. De modo geral, a terapia com ciclobenzaprina pode ser realizada indefinidamente para aliviar os sintomas de interesse e a frequência de dosagem pode ser alterada para ser tomada conforme necessário. Deste modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa necessária para um sujeito vai depender, por exemplo, do tamanho, da saúde e da idade do sujeito, da natureza e da extensão do déficit cognitivo, e dos terapêuticos ou da combinação de terapêuticos selecionados para administração, e do modo de administração. O médico pode determinar prontamente a quantidade eficaz para uma determinada situação por experimentação de rotina. De modo geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina ou amitriptilina administrada a um sujeito é entre 0,1 mg e 20,0 mg, entre 0,1 mg e 5,0 mg, entre 0,1 mg e 4,0 mg, ou entre 0,1 e 3,0 mg, ou entre 1 e 50 mg ou entre 1 e 75 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2,0 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3,0 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4,0 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5,0 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 13,0 mg, 14,0 mg, 15,0 mg, 16,0 mg, 17,0 mg, 18,0 mg, 19,0 mg, ou 20,0 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 21,0 mg, 22,0 mg, 23,0 mg, 24,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 27,0 mg, 28,0 mg, 28,0 mg, 29,0 mg, 30,0 mg, 31,0 mg, 32,0 mg, 33,0 mg, 34,0 mg, 35,0 mg, 36,0 mg, 37,0 mg, 38,0 mg, 39,0 mg, 40,0 mg, 41,0 mg, 42,0 mg, 43,0 mg, 44,0 mg, 45,0 mg, 46,0 mg, 47,0 mg, 48,0 mg, 49,0 mg, ou 50,0 mg. Em algumas modalidades, amitriptilina está presente em uma composição da invenção em uma quantidade a partir de 1 mg até 25 mg, por exemplo, a partir de 1 mg até 10 mg. Em algumas modalidades, amitriptilina está presente em uma quantidade de cerca de 8 mg, menos de cerca de 16 mg, cerca de 16 mg, ou menos de cerca de 24 mg.[000229] A "therapeutically effective amount" of a drug or agent is an amount of a drug or agent that, when administered to a subject, will have the intended therapeutic effect, e.g., reduction of symptoms of fibromyalgia or anxiety disorder post-traumatic stress disorder (PTSD) or treating the development of fibromyalgia or post-traumatic stress disorder (PTSD). The full therapeutic effect need not necessarily occur by administering one dose, and may occur only after administering a series of doses. Generally speaking, cyclobenzaprine therapy can be continued indefinitely to alleviate the symptoms of interest and the dosing frequency can be altered to be taken as needed. In this way, a therapeutically effective amount can be administered in one or more administrations. The precise effective amount required for a subject will depend, for example, on the size, health and age of the subject, the nature and extent of the cognitive impairment, and the therapeutics or combination of therapeutics selected for administration, and the mode of administration. management. The physician can readily determine the effective amount for a given situation by routine experimentation. In general, a therapeutically effective amount of cyclobenzaprine or amitriptyline administered to a subject is between 0.1 mg and 20.0 mg, between 0.1 mg and 5.0 mg, between 0.1 mg and 4.0 mg, or between 0.1 and 3.0 mg, or between 1 and 50 mg, or between 1 and 75 mg. In some embodiments, a therapeutically effective amount is about 0.1mg, 0.5mg, 1.0mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg , 1.6mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg, 2.0mg, 2.1mg, 2.2mg, 2.3mg, 2.4mg, 2.5mg , 2.6mg, 2.7mg, 2.8mg, 2.9mg, 3.0mg, 3.1mg, 3.2mg, 3.3mg, 3.4mg, 3.5mg , 3.6mg, 3.7mg, 3.8mg, 3.9mg, 4.0mg, 4.1mg, 4.2mg, 4.3mg, 4.4mg, 4.5mg , 4.6mg, 4.7mg, 4.8mg, 4.9mg, 5.0mg, 5.1mg, 5.2mg, 5.3mg, 5.4mg, 5.5mg , 6.0mg, 6.5mg, 7.0mg, 7.5mg, 8.0mg, 8.5mg, 9.0mg, 9.5mg, 10.0mg, 11.0mg , 12.0 mg, 13.0 mg, 14.0 mg, 15.0 mg, 16.0 mg, 17.0 mg, 18.0 mg, 19.0 mg, or 20.0 mg. In some embodiments, a therapeutically effective amount is about 21.0 mg, 22.0 mg, 23.0 mg, 24.0 mg, 25.0 mg, 26.0 mg, 27.0 mg, 28.0 mg , 28.0 mg, 29.0 mg, 30.0 mg, 31.0 mg, 32.0 mg, 33.0 mg, 34.0 mg, 35.0 mg, 36.0 mg, 37.0 mg , 38.0 mg, 39.0 mg, 40.0 mg, 41.0 mg, 42.0 mg, 43.0 mg, 44.0 mg, 45.0 mg, 46.0 mg, 47.0 mg , 48.0 mg, 49.0 mg, or 50.0 mg. In some embodiments, amitriptyline is present in a composition of the invention in an amount from 1 mg to 25 mg, for example, from 1 mg to 10 mg. In some embodiments, amitriptyline is present in an amount of about 8 mg, less than about 16 mg, about 16 mg, or less than about 24 mg.

Management

[000230] Os métodos adequados para administração de uma substância, de um composto ou de um agente a um sujeito vão depender, por exemplo, da idade do sujeito, se o sujeito está ativo ou inativo no momento da administração, se o sujeito está sofrendo de sintomas de uma doença ou condição no momento da administração, da extensão dos sintomas, e das propriedades químicas e biológicas do composto ou do agente (por exemplo, da solubilidade, da digestibilidade, da biodisponibilidade, da estabilidade e da toxicidade). Em algumas modalidades, o composto é administrado para absorção transmucosa. As propriedades de absorção dos compostos da invenção através de liberação transmucosa não podem ser previstas sem experimentação. A adequabilidade dos compostos da invenção para absorção transmucosa é uma característica surpreendente. Pode ocorrer absorção transmucosa através de qualquer mucosa. Exemplos de mucosas incluem mucosa oral (por exemplo, mucosa bucal e mucosa sublingual), mucosa nasal, mucosa retal, e mucosa pulmonar. Em algumas modalidades, uma composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, uma composição é formulada para absorção transmucosa.[000230] Suitable methods for administering a substance, compound or agent to a subject will depend, for example, on the age of the subject, whether the subject is active or inactive at the time of administration, whether the subject is suffering of symptoms of a disease or condition at the time of administration, the extent of symptoms, and the chemical and biological properties of the compound or agent (eg, solubility, digestibility, bioavailability, stability, and toxicity). In some embodiments, the compound is administered for transmucosal absorption. The absorption properties of the compounds of the invention via transmucosal delivery cannot be predicted without experimentation. The suitability of the compounds of the invention for transmucosal absorption is a surprising feature. Transmucosal absorption can occur through any mucosa. Examples of mucosa include oral mucosa (e.g., buccal mucosa and sublingual mucosa), nasal mucosa, rectal mucosa, and pulmonary mucosa. In some embodiments, a composition is suitable for transmucosal absorption. In some embodiments, a composition is formulated for transmucosal absorption.

[000231] Os métodos para administração de composições para absorção transmucosa são de conhecimento geral na arte. Por exemplo, uma composição pode ser administrada para absorção bucal através de comprimidos bucais, pastilhas, pós bucais, e soluções de spray bucal. Uma composição pode ser administrada para absorção sublingual através de comprimidos sublinguais, películas sublinguais, líquidos, pós sublinguais, e soluções de spray sublingual. Uma composição pode ser administrada para absorção intranasal através de sprays nasais. Uma composição pode ser administrada para absorção pulmonar através de composições aerossolizadas e pós secos inaláveis. Quando administrada através de sprays ou composições aerossolizadas, uma composição pode ser preparada com salina como uma solução, pode empregar álcool benzílico ou outros preservantes adequados, ou pode incluir estimuladores de absorção para reforçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros pode agentes solubilizantes ou dispersantes.[000231] Methods for administering compositions for transmucosal absorption are well known in the art. For example, a composition can be administered for buccal absorption via buccal tablets, lozenges, buccal powders, and buccal spray solutions. A composition can be administered for sublingual absorption via sublingual tablets, sublingual films, liquids, sublingual powders, and sublingual spray solutions. A composition can be administered for intranasal absorption via nasal sprays. A composition can be administered for pulmonary absorption via aerosolized compositions and inhalable dry powders. When administered via sprays or aerosolized compositions, a composition may be prepared with saline as a solution, may employ benzyl alcohol or other suitable preservatives, or may include absorption enhancers to enhance bioavailability, fluorocarbons, and/or other may solubilizing agents or dispersants.

[000232] As doses e os regimes de dosagem podem ser determinados por uma pessoa versada na arte de acordo com as necessidades de um sujeito a ser tratado. O médico pode levar em conta fatores tais como a idade ou o peso do sujeito, a gravidade da doença ou condição sendo tratada, e a resposta do sujeito ao tratamento. Uma composição da invenção pode ser administrada, por exemplo, conforme necessário ou diariamente. Em algumas modalidades, uma composição pode ser administrada imediatamente antes do sono ou várias horas antes do sono. A administração antes do sono pode ser benéfica por proporcionar o efeito terapêutico antes do início dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. A dosagem pode ocorrer durante períodos de tempo variáveis. Por exemplo, um regime de dosagem pode durar por uma semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais tempo. Em algumas modalidades, um regime de dosagem vai durar 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais tempo.[000232] Doses and dosage regimens can be determined by a person skilled in the art according to the needs of a subject to be treated. The physician may take into account factors such as the subject's age or weight, the severity of the disease or condition being treated, and the subject's response to treatment. A composition of the invention can be administered, for example, as needed or daily. In some embodiments, a composition can be administered immediately prior to sleep or several hours prior to sleep. Administration before sleep may be beneficial in providing the therapeutic effect before the onset of symptoms of the disease or condition being treated. Dosing can occur over varying periods of time. For example, a dosing regimen can last for one week, two weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 weeks, 10 weeks, 11 weeks, 12 weeks, or longer. In some embodiments, a dosing regimen will last for 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 11 months, 12 months, or longer.

Therapeutic Uses

[000233] Os compostos da invenção podem ser empregados para tratar ou prevenir o desenvolvimento de síndrome de fibromialgia, também conhecida como fibrosite (vide, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromialgia é um distúrbio reumático crônico, não-inflamatório. O Colégio Americano de Reumatologia (ACR, American College of Rheumatology) publicou alguns critérios de classificação para a fibromialgia em 1990 (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Em seguida, foi publicada uma modificação para os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Critérios de diagnóstico também foram publicados por uma rede internacional de grupos de trabalho denominados OMERACT ou "Outcome Measures in Rheumatology" clinical trials (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). A fibromialgia é tradicionalmente caracterizada por rigidez ou dor difusa, dores, dores musculares, distúrbios do sono ou fadiga. A dor é geralmente generalizada e geralmente localizada em "pontos dolorosos" específicos, os quais podem produzir dor generalizada e espasmo muscular quando tocados. Outros sintomas incluem distúrbios mentais e emocionais tais como baixa concentração e irritabilidade, sintomas neuropsiquiátricos tais como depressão e ansiedade, edema articular, cefaléia, entorpecimento. A fibromialgia está associada com sono não revigorante, fadiga, sonolência, refluxo, confusão mental e déficit cognitivos incluindo dificuldade multi-tarefa. A fibromialgia também é frequentemente comórbida com transtornos do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar qualquer uma das condições identificadas acima, e qualquer combinação das mesmas.[000233] The compounds of the invention can be used to treat or prevent the development of fibromyalgia syndrome, also known as fibrositis (see, for example, Moldofsky et al., J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) and Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromyalgia is a chronic, non-inflammatory rheumatic disorder. The American College of Rheumatology (ACR) published some classification criteria for fibromyalgia in 1990 (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Subsequently, a modification to the American College of Rheumatology criteria was published (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Diagnostic criteria have also been published by an international network of working groups called OMERACT or "Outcome Measures in Rheumatology" clinical trials (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). Fibromyalgia is traditionally characterized by stiffness or diffuse pain, aches, muscle aches, sleep disturbances or fatigue. The pain is generally widespread and often localized to specific "tender points", which can produce widespread pain and muscle spasm when touched. Other symptoms include mental and emotional disturbances such as poor concentration and irritability, neuropsychiatric symptoms such as depression and anxiety, joint swelling, headache, numbness. Fibromyalgia is associated with unrefreshing sleep, fatigue, drowsiness, reflux, mental confusion and cognitive deficits including difficulty multitasking. Fibromyalgia is also frequently comorbid with sleep disorders, fatigue, non-restorative sleep, anxiety, and depression. The compositions and methods of the invention can be used to treat any of the conditions identified above, and any combination thereof.

[000234] Alguns médicos classificam a fibromialgia adicionalmente em duas categorias -- fibromialgia primária ou secundária - concomitante. De modo geral, a síndrome de fibromialgia primária pode ser considerada fibromialgia que ocorre na ausência de outra condição importante ao passo que a fibromialgia secundária - concomitante pode ser considerada fibromialgia que ocorre na presença de outro transtorno médico importante, o qual pode ter sido causado por ou é meramente associado com a fibromialgia do paciente. A fibromialgia secundária ou concomitante pode incluir fibromialgia em pacientes com artrite reumatóide clássica ou definida, osteoartrite do joelho ou mão, síndromes de dor da coluna lombar, síndromes de dor cervical, síndromes de dor do câncer, distúrbios da articulação temporomandibular, cefaléias de enxaqueca, menopausa, transtorno de estresse pós-traumático e cistite intersticial ou síndrome da bexiga dolorosa (ou combinações das mesmas).[000234] Some clinicians further classify fibromyalgia into two categories -- primary or secondary fibromyalgia -- concurrent. In general, primary fibromyalgia syndrome can be considered fibromyalgia that occurs in the absence of another major condition whereas secondary-concomitant fibromyalgia can be considered fibromyalgia that occurs in the presence of another major medical disorder, which may have been caused by or is merely associated with the patient's fibromyalgia. Secondary or concomitant fibromyalgia may include fibromyalgia in patients with classic or definite rheumatoid arthritis, osteoarthritis of the knee or hand, lumbar spine pain syndromes, cervical pain syndromes, cancer pain syndromes, temporomandibular joint disorders, migraine headaches, menopause, post-traumatic stress disorder, and interstitial cystitis or painful bladder syndrome (or combinations thereof).

[000235] Os compostos da invenção também podem ser empregados para tratar ou prevenir o desenvolvimento (ou a iniciação, a consolidação ou a perpetuação) de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático. Um evento traumático é definido como uma experiência pessoal direta que envolve morte real ou ameaça de morte ou ferimento grave, ou ameaça diversa à integridade física de um indivíduo, ou testemunhar um evento que envolve morte, ferimento, ou uma ameaça à integridade física de outra pessoa; ou tomar conhecimento de morte inesperada ou violenta, ofensa grave, ou ameaça de morte ou injury sofrida por um membro da família ou outro colega próximo. Eventos traumáticos que são experimentados diretamente incluem, mas não estão limitados a, combate militar, violenta agressão pessoal (agressão sexual, agressão física, roubo, assato), ser sequestrado, ser feito refèm, ataque terrorista, tortura, encarceramento como um prisioneiro de guerra ou em um campo de concentração, desastres naturais ou produzidos pelo homem, acidentes de automóvel graves, ou ser diagnosticado com uma doença com risco de vida. Para crianças, eventos sexualmente traumáticos podem incluir experiências sexuais inadequadas para o desenvolvimento sem ameaça de violência ou lesão ou sem violência ou lesão real. Eventos testemunhados incluem, mas não estão limitados a, observar o ferimento grave ou a morte não natural de outra pessoa devida a agressão violenta, acidente, guerra, ou desastre ou testemunhar inesperadamente um corpo morto ou partes do corpo. Eventos sofridos por outros dos quais se torma conhecimento podem incluir, mas não estão limitados a, agressão pessoal violenta, acidente sério, ou lesão séria experimentada por um membro da família ou por um amigo íntimo, tomar conhecimento da morte súbita e inesperada de um membro da família ou de um amigo íntimo, ou tomar conhecimento de que uma criança tem uma doença com risco de vida. O distúrbio pode ser especialmente grave ou de longa duração quando o estressor é de concepção humana (por exemplo, tortura ou estupro). A iniciação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático tipicamente ocorre imediatamente depois do evento traumático, durante o qual os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático aparecem e se tornam cada vez mais graves. Uma teoria de como o transtorno de estresse pós-traumático se desenvolve é que há um tipo de "aprendizado" ou processo de reforço durante o qual as memórias do trauma são enraizadas na mente. À medida que estas memórias se tornam mais fixas (um processo chamado de consolidação), sintomas tais como flashbacks e pesadelos crescem em severidade e frequência. Intervenções durante este período crítico podem evitar que alguns pacientes venham a desenvolver transtorno de estresse pós- traumático plenamente desenvolvido. A consolidação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático tipicamente ocorre durante as semanas e os meses depois de um evento traumático. As memórias de uma pessoa daquele evento se tornam consolidadas em memórias extremamente vívidas e concretas que são experimentadas de novo com frequência crescente quer como flashbacks quer como pesadelos. Durante este tempo, os sintomas de hiperatividade e o comportamento de evitação podem se tornar cada vez mais graves e incapacitantes. A perpetuação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático ocorre uma vez que as memórias traumáticas são consolidadas, e os sintomas re-experimentados (flashbacks e pesadelos) e os sintomas de hiperatividade se tornam persistentes e pemanecem em um nível que é funcionalmente incapacitante para o paciente.[000235] The compounds of the invention can also be used to treat or prevent the development (or initiation, consolidation or perpetuation) of a post-traumatic stress disorder symptom after a traumatic event. A traumatic event is defined as a direct personal experience involving actual or threatened death or serious injury, or other threat to the physical integrity of an individual, or witnessing an event involving death, injury, or a threat to the physical integrity of another. people; or learning of unexpected or violent death, serious harm, or threatened death or injury to a family member or other close associate. Traumatic events that are directly experienced include, but are not limited to, military combat, violent personal assault (sexual assault, physical assault, robbery, assault), being kidnapped, being held hostage, terrorist attack, torture, incarceration as a prisoner of war or in a concentration camp, natural or man-made disasters, serious automobile accidents, or being diagnosed with a life-threatening illness. For children, sexually traumatic events can include developmentally inappropriate sexual experiences without threat of violence or injury or without actual violence or injury. Witnessed events include, but are not limited to, witnessing the serious injury or unnatural death of another person due to violent assault, accident, war, or disaster or unexpectedly witnessing a dead body or body parts. Events suffered by others of which you become aware may include, but are not limited to, violent personal assault, serious accident, or serious injury experienced by a family member or close friend, learning of the sudden and unexpected death of a family member from a family or close friend, or learning that a child has a life-threatening illness. The disturbance may be especially severe or long-lasting when the stressor is of human design (eg, torture or rape). The onset of a post-traumatic stress disorder symptom typically occurs immediately after the traumatic event, during which time post-traumatic stress disorder symptoms appear and become increasingly severe. One theory of how post-traumatic stress disorder develops is that there is a type of "learning" or reinforcement process during which memories of the trauma are ingrained in the mind. As these memories become more fixed (a process called consolidation), symptoms such as flashbacks and nightmares increase in severity and frequency. Interventions during this critical period may prevent some patients from developing full-blown post-traumatic stress disorder. Consolidation of a post-traumatic stress disorder symptom typically occurs during the weeks and months after a traumatic event. A person's memories of that event become consolidated into extremely vivid and concrete memories that are experienced again with increasing frequency either as flashbacks or as nightmares. During this time, symptoms of hyperactivity and avoidance behavior can become increasingly severe and disabling. Perpetuation of a PTSD symptom occurs once the traumatic memories are consolidated, and the re-experienced symptoms (flashbacks and nightmares) and symptoms of hyperactivity become persistent and remain at a level that is functionally disabling. for the patient.

[000236] As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar diferentes fases do desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático em vários intervalos de tempo depois de um evento traumático. Por exemplo, o tratamento da fase de iniciação do transtorno de estresse pós-traumático pode requerer a administração de uma composição da invenção logo depois do evento traumático, por exemplo dentro da primeira semana, dentro da segunda semana, dentro da terceira semana, ou dentro da quarta semana ou posteriormente. Em contraste, ao tratar a fase de consolidação do transtorno de estresse pós-traumático, o médico pode ser capaz de administrar uma composição da invenção mais tarde, depois do evento traumático e posteriormente durante o desenvolvimento dos sintomas, por exemplo, dentro do primeiro mês, dentro do segundo mês, ou dentro do terceiro mês ou posteriormente. A fase de perpetuação do transtorno de estresse pós-traumático pode ser tratada com uma composição da invenção administrada 3 meses ou mais tempo depois do evento traumático, por exemplo dentro do terceiro mês, dentro do quarto mês, dentro do quinto mês, ou posteriomente. Em consequência do tratamento na fase de iniciação, de consolidação, ou de perpetuação, os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático serão melhorados ou serão eliminados.[000236] The compositions and methods of the invention can be used to treat different stages of the development of post-traumatic stress disorder at various time intervals after a traumatic event. For example, treatment of the onset phase of post-traumatic stress disorder may require administration of a composition of the invention shortly after the traumatic event, for example within the first week, within the second week, within the third week, or within the fourth week or later. In contrast, when treating the consolidation phase of post-traumatic stress disorder, the physician may be able to administer a composition of the invention later, after the traumatic event and later during the development of symptoms, for example, within the first month. , within the second month, or within the third month or thereafter. The perpetuation phase of post-traumatic stress disorder can be treated with a composition of the invention administered 3 months or longer after the traumatic event, for example within the third month, within the fourth month, within the fifth month, or thereafter. As a result of treatment in the initiation, consolidation, or perpetuation phase, symptoms of post-traumatic stress disorder will be improved or eliminated.

[000237] As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar traumatismo crânio-encefálico (TBI, na sigla em inglês). O traumatismo crânio-encefálico está associado com transtornos do sono, distúrbios do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das condições acima, em combinação com ou independentemente do tratamento do traumatismo crânio-encefálico.[000237] The compositions and methods of the invention can also be used to treat traumatic brain injury (TBI). Traumatic brain injury is associated with sleep disorders, sleep disorders, fatigue, non-restorative sleep, anxiety, and depression. The compositions and methods of the invention can also be used to treat any of the above conditions, in combination with or independently of the treatment of traumatic brain injury.

[000238] As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar encefalopatia traumática crônica (CTE, na sigla em inglês). A encefalopatia traumática crônica está associada com transtornos do sono, distúrbios do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das condições acima, em combinação com ou independentemente do tratamento da encefalopatia traumática crônica.[000238] The compositions and methods of the invention can also be used to treat chronic traumatic encephalopathy (CTE). Chronic traumatic encephalopathy is associated with sleep disorders, sleep disturbances, fatigue, non-restorative sleep, anxiety, and depression. The compositions and methods of the invention can also be used to treat any of the above conditions, in combination with or independently of the treatment of chronic traumatic encephalopathy.

[000239] As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar transtornos do sono ou distúrbios do sono. Um "transtorno do sono" pode ser qualquer uma de quatro categorias importantes de disfunção do sono (DSM-IV, pp. 551-607; see também The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). Uma categoria, transtornos do sono primários, compreende transtornos do sono que não resultam de outro transtorno mental, de uma substância, ou uma condição médica geral. Incluem, sem limitação, insônia primária, hipersonia primária, narcolepsia, transtorno do sono do ritmo circadiano, transtorno de pesadelos, transtorno de terror noturno, transtorno de sonambulismo, distúrbio de comportamento do sono REM, paralisia do sono, inversão do dia pela noite e outros distúrbios relacionados; transtornos do sono induzidos por substância; e transtornos do sono devido a uma condição médica geral. Insônia primária por sono não-restaurador é descrito pelo DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária em que o problema predominante é acordar com uma sensação de cansaço ou não revigorante. Uma segunda categoria compreende os transtornos do sono atribuíveis a substâncias, inclusive medicações e drogas de abuso. Uma terceira categoria compreende distúrbios do sono resultantes dos efeitos de uma condição médica geral sobre o sistema de sono/vigília. Uma quarta categoria do transtornos do sono compreende os resultantes de um transtorno mental identificável tal como um transtorno de humor ou de ansiedade. Uma quinta categoria de transtornos do sono compreende os descritos como sono não-restaurador. Uma definição de sono não-restaurador é descrita no DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária (A1,3) em que o problema predominante é acordar com uma sensação de cansaço ou não revigorante. Os sintomas de cada categoria de transtornos do sono são conhecidos na arte. Um "distúrbio do sono" pode ser uma diminuição no sono reparador. Um diagnóstico clínico semelhante pode ser feito com base na sensação de fadiga ao acordar descrita pelo próprio paciente ou no relatório do paciente de sono de baixa qualidade. Os impedimentos referidos para o sono de boa qualidade podem ser descritos como sono leve ou despertar frequente o qual pode estar associado com um aumento na taxa do padrão alternado cíclico (CAP, Cyclic Alternating Pattern) A2 ou A3 ou na duração do ciclo ou um aumento no CAP A2 + A3 normalizado o qual é determinado por CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) no sono não-REM (vide, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), contaminação do ritmo alfa no sono não-REM, ou ausência de ondas delta durante sono fisicamente restaurador mais profundo. Os "distúrbios do sono" referidos podem ser decorrentes ou não do nível de um "transtorno do sono" conforme definido no DSM-IV, embora possam compartilhar um ou mais sintomas em comum. Sintomas de distúrbios do sono são conhecidos na arte. Entre os sintomas conhecidos estão tontura ou sensações excêntricas, cansaço, sensações de atropelamento, e ter dificuldade de concentração durante as horas de vigília. Entre as condições relacionadas com o sono que podem ser tratadas com os métodos e as composições da invenção estão dissomnias (por exemplo, transtornos do sono intrínsecos tais como percepção errônea do estado do sono, insônia psicofisiológica, insônia idiopática, síndrome de apnéia do sono obstrutiva, síndrome da apnéia do sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, síndrome das pernas inquietas, e transtorno periódico de movimento dos membros; transtornos extrínsecos do sono tais como transtorno do sono ambiental, transtorno do sono de ajuste, transtorno do sono de estabelecimento de limites, transtorno do sono dependente de estimulante, transtorno do sono dependente de álcool, transtorno do sono induzido por toxina, transtorno de associação do aparecimento do sono, transtorno do sono dependente de hipnótico, higiene do sono inadequada, insônia da altitude, síndrome de sono insuficiente, síndrome de alimentação noturna, e síndrome de beber noturna; e transtornos do ritmo circadiano do sono tais como síndrome de jet lag, síndrome de fase do sono retardada, síndrome de fase do sono avançada, transtorno do sono do trabalho por turnos, transtorno do sono-vigília não de 24 horas, e padrões irregulares de sono-vigília), parassonias (por exemplo, transtornos de excitação tais como sonambulismo, despertares confusionais, e terrores noturnos e transtornos de transição do sono - vigília tais como transtorno do movimento rítmico, falar no sono e ataques de sono, e cãibras nas pernas noturnas), e transtornos do sono associados com condições ou transtornos médicos ou psiquiátricos.[000239] The compositions and methods of the invention can be used to treat sleep disorders or sleep disorders. A "sleep disorder" can be any one of four major categories of sleep dysfunction (DSM-IV, pp. 551-607; see also The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). One category, primary sleep disorders, comprises sleep disorders that do not result from another mental disorder, a substance, or a general medical condition. These include, without limitation, primary insomnia, primary hypersomnia, narcolepsy, circadian rhythm sleep disorder, nightmare disorder, night terror disorder, sleepwalking disorder, REM sleep behavior disorder, sleep paralysis, day-night reversal, and other related disorders; substance-induced sleep disorders; and sleep disorders due to a general medical condition. Primary non-restorative sleep insomnia is described by the DSM-IV-TR as a type of primary insomnia in which the predominant problem is waking up feeling tired or unrefreshed. A second category comprises sleep disorders attributable to substances, including medications and drugs of abuse. A third category comprises sleep disturbances resulting from the effects of a general medical condition on the sleep/wake system. A fourth category of sleep disorders comprises those resulting from an identifiable mental disorder such as a mood or anxiety disorder. A fifth category of sleep disorders comprises those described as non-restorative sleep. A definition of non-restorative sleep is described in the DSM-IV-TR as a type of primary insomnia (A1,3) in which the predominant problem is waking up feeling tired or unrefreshing. The symptoms of each category of sleep disorders are known in the art. A "sleep disorder" can be a decrease in restful sleep. A similar clinical diagnosis can be made on the basis of the patient's self-described feeling of fatigue upon awakening or the patient's report of poor quality sleep. Reported impediments to good quality sleep can be described as light sleep or frequent awakening which may be associated with an increase in the A2 or A3 Cyclic Alternating Pattern (CAP) rate or cycle duration or an increase in in CAP A2 + A3 normalized which is determined by CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) in non-REM sleep (see eg Moldofsky et al. J Rheumatol 38(12):2653 -2663 (2011) and Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), alpha rhythm contamination in non-REM sleep, or absence of delta waves during deeper physically restorative sleep. The referred "sleep disorders" may or may not be due to the level of a "sleep disorder" as defined in the DSM-IV, although they may share one or more symptoms in common. Symptoms of sleep disorders are known in the art. Known symptoms include dizziness or eccentric sensations, tiredness, feelings of being run over, and having difficulty concentrating during waking hours. Among the sleep-related conditions that can be treated with the methods and compositions of the invention are dyssomnias (e.g., intrinsic sleep disorders such as misperception of sleep status, psychophysiological insomnia, idiopathic insomnia, obstructive sleep apnea syndrome , central sleep apnea syndrome, central alveolar hypoventilation syndrome, restless legs syndrome, and periodic limb movement disorder; extrinsic sleep disorders such as environmental sleep disorder, adjustment sleep disorder, settling sleep disorder thresholds, stimulant-dependent sleep disorder, alcohol-dependent sleep disorder, toxin-induced sleep disorder, sleep onset association disorder, hypnotic-dependent sleep disorder, inadequate sleep hygiene, altitude insomnia, sleep syndrome insufficient, nocturnal eating syndrome, and nocturnal drinking syndrome; and kidney disorders circadian sleep disorders such as jet lag syndrome, delayed sleep phase syndrome, advanced sleep phase syndrome, shift work sleep disorder, non-24 hour sleep-wake disorder, and irregular sleep-wake patterns ), parasomnias (e.g., arousal disorders such as sleepwalking, confusional arousals, and night terrors and sleep-wake transition disorders such as rhythmic movement disorder, sleep talking and sleep attacks, and nocturnal leg cramps), and sleep disorders associated with medical or psychiatric conditions or disorders.

Alkalizing Agents

[000240] As composições da invenção podem incluir um agente alcalinizante além de um composto útil nas composições da invenção. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "agente alcalinizante" se refere a um agente (por exemplo, uma substância que aumenta o pH local do líquido próximo a uma superfície mucosa incluindo di-hidrogeno fosfato de potássio (fosfato de monopotássio, fosfato de potássio monobásico, KH2PO4), fosfato de hidrogênio dipotássico (fosfato dipotássico, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato tripotássico (K3PO4), di-hidrogeno fosfato de sódio (fosfato monossódico, fosfato de sódio monobásico, NaH2PO4), fosfato de hidrogênio dissódico (fosfato dissódico, fosfato de sódio dibásico, Na2HPO4), fosfato trissódico (Na3PO4), sais de bicarbonato ou de carbonato, citrato dipotássio, citrato tripotássico, citrato dissódico, citrato trissódico, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amônia dissolvida, as bases de conjugados de alguns ácidos orgânicos (inclusive bicarbonato), e sulfeto) que aumenta o pH de uma solução contendo um composto (por exemplo, HCl de ciclobenzaprina ou HCl de amitriptilina) útil nas composições e nos métodos da invenção. A solução de interesse é a camada de material aquoso sobreposta a uma membrana mucosa. Portanto o agente alcalinizante é algumas vezes um ingrediente (e excipiente) em um comprimido, e o agente alcalinizante exerce seus efeitos durante o tempo em que o comprimido está sendo dispersado no material mucoso, enquanto partes da formulação estão se dissolvendo no material mucoso e por um período de tempo depois do comprimido ser dissolvido no material mucoso. Surpreendentemente, a adição de um agente alcalinizante a uma composição da invenção aprimora as propriedades farmacocinéticas da composição. Isto é exemplificado por HCl de ciclobenzaprina como um composto particular útil nos métodos e nas composições da invenção. Um agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é fosfato de hidrogênio dipotássico (K2HPO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é di-hidrogeno fosfato de potássio (KH2PO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é fosfato de hidrogênio dissódico (Na2HPO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é citrato tripotássico. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é citrato trissódico. Em algumas modalidades, HCl de amitriptilina é um composto particular útil nos métodos e nas composições da invenção. Um agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é K2HPO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é Na2HPO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é KH2PO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é citrato tripotássico. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é citrato trissódico.[000240] The compositions of the invention may include an alkalizing agent in addition to a compound useful in the compositions of the invention. As used herein in this patent application, an "alkalinizing agent" refers to an agent (e.g., a substance that increases the local pH of fluid near a mucosal surface including potassium dihydrogen phosphate (monopotassium phosphate, potassium phosphate monobasic, KH2PO4), dipotassium hydrogen phosphate (dipotassium phosphate, potassium dibasic phosphate, K2HPO4), tripotassium phosphate (K3PO4), sodium dihydrogen phosphate (monosodium phosphate, sodium monobasic phosphate, NaH2PO4), hydrogen phosphate disodium phosphate (disodium phosphate, dibasic sodium phosphate, Na2HPO4), trisodium phosphate (Na3PO4), bicarbonate or carbonate salts, dipotassium citrate, tripotassium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, borate, hydroxide, silicate, nitrate, dissolved ammonia, as conjugate bases of some organic acids (including bicarbonate), and sulfide) that raises the pH of a solution containing a compound (for example, cyclobenzaprine HCl or amitriptyline) useful in the compositions and methods of the invention. The solution of interest is the layer of aqueous material overlying a mucous membrane. Therefore the alkalizing agent is sometimes an ingredient (and excipient) in a tablet, and the alkalizing agent exerts its effects during the time that the tablet is being dispersed in the mucosal material, while parts of the formulation are dissolving in the mucosal material and by a period of time after the tablet is dissolved in the mucosal material. Surprisingly, the addition of an alkalizing agent to a composition of the invention improves the pharmacokinetic properties of the composition. This is exemplified by cyclobenzaprine HCl as a particular compound useful in the methods and compositions of the invention. An alkalizing agent with particular effects on cyclobenzaprine HCl is dipotassium hydrogen phosphate (K2HPO4). Another alkalizing agent with particular effects on cyclobenzaprine HCl is potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4). Another alkalizing agent with particular effects on cyclobenzaprine HCl is disodium hydrogen phosphate (Na2HPO4). Another alkalizing agent with particular effects on cyclobenzaprine HCl is tripotassium citrate. Another alkalizing agent with particular effects on cyclobenzaprine HCl is trisodium citrate. In some embodiments, amitriptyline HCl is a particular compound useful in the methods and compositions of the invention. An alkalizing agent with particular effects on amitriptyline HCl is K2HPO4. Another alkalizing agent with particular effects on amitriptyline HCl is Na2HPO4. Another alkalizing agent with particular effects on amitriptyline HCl is KH2PO4. Another alkalizing agent with particular effects on amitriptyline HCl is tripotassium citrate. Another alkalizing agent with particular effects on amitriptyline HCl is trisodium citrate.

[000241] O HCl de ciclobenzaprina tem uma constante de dissociação de ácido (ou pKa) para o grupamento amina de aproximadamente 8,5 a 25°C, indicando que em pH 8,5, o composto é 50% ionizado ou protonado (e 50% não-ionizado ou base livre) (M. L. Cotton, G. R. B. Down, Anal. Profiles Drug Subs. 17, 41-72 (1988)). O pH de uma solução aquosa de HCl de ciclobenzaprina de 10 gm/100 mL (0,32 molar) a 30 gm/100 mL (0,96 molar) é entre aproximadamente 3,1 e 3,3, deste modo proporcionando uma condição em que quase toda a ciclobenzaprina é ionizada e solúvel. O médico, com este conhecimento em mãos, pode portanto procurar manter a ciclobenzaprina em um baixo pH, maximizando sua solubilidade. No entanto, a ciclobenzaprina ionizada pode não ter absorção ótima por e através de superfícies mucosas devido a sua carga. Este problema é resolvido combinando a ciclobenzaprina com um agente alcalinizante. Na verdade, nós descobrimos que a combinação de HCl de ciclobenzaprina com um agente alcalinizante tal como fosfato de hidrogênio dipotássico (K2HPO4) ou di-hidrogeno fosfato de potássio (KH2PO4) melhora as propriedades farmacocinéticas de uma composição compreendendo ciclobenzaprina para absorção transmucosa. Em experimentos com soluções orais e intravenosas contendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, o pH foi ajustado até cerca de pH 7,1 a pH 7,4. Em experimentos com formulações de comprimido contendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, a adição do agente alcalinizante resulta em um pH superior quando o comprimido é dissolvido em água. A combinação de ciclobenzaprina com um agente alcalinizante também reforça a captação da ciclobenzaprina por absorção transmucosa. Os efeitos de um agente alcalinizante como K2HPO4 ou KH2PO4 sobre as propriedades farmacocinéticas transmucosas de uma composição compreendendo ciclobenzaprina são notáveis porque o HCl de ciclobenzaprina em uma solução a 2,5 mg/ml em 7,4 contendo K2HPO4 ou KH2PO4 parece estar próximo de seu ponto de saturação onde a ciclobenzaprina cai fora da solução, ou se torna insolúvel, presumivelmente porque a concentração de base livre de ciclobenzaprina aumenta em relação à ciclobenzaprina ionizada. Sem desejar ser limitado pela teoria, é possível que o agente alcalinizante aumente o pH do microambiente local para a membrana mucosa e traz mais da ciclobenzaprina para um estado não-ionizado ou de base livre na superfície mucosa, o que ajuda a transportar a ciclobenzaprina através da mucosa e para dentro da corrente sanguínea, deste modo compensando qualquer diminuição na solubilidade da ciclobenzaprina resultante da ação do agente alcalinizante na solução próxima à membrana mucosa. Sem desejar ser limitado pela teoria, o agente alcalinizante pode criar um estado de transição envolvendo hidratação da base livre, de tal modo que a base livre é formada in situ próxima à superfície da mucosa e cruza a membrana mucosa.[000241] Cyclobenzaprine HCl has an acid dissociation constant (or pKa) for the amine group of approximately 8.5 at 25°C, indicating that at pH 8.5, the compound is 50% ionized or protonated (and 50% non-ionized or free base) (M.L. Cotton, G.R.B. Down, Anal. Profiles Drug Subs. 17, 41-72 (1988)). The pH of an aqueous solution of cyclobenzaprine HCl from 10 gm/100 mL (0.32 molar) to 30 gm/100 mL (0.96 molar) is between approximately 3.1 and 3.3, thereby providing a condition wherein nearly all of the cyclobenzaprine is ionized and soluble. The physician, with this knowledge in hand, can therefore seek to keep cyclobenzaprine at a low pH, maximizing its solubility. However, ionized cyclobenzaprine may not have optimal absorption by and across mucosal surfaces due to its charge. This problem is solved by combining cyclobenzaprine with an alkalizing agent. Indeed, we have found that the combination of cyclobenzaprine HCl with an alkalizing agent such as dipotassium hydrogen phosphate (K2HPO4) or potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4) improves the pharmacokinetic properties of a composition comprising cyclobenzaprine for transmucosal absorption. In experiments with oral and intravenous solutions containing cyclobenzaprine and an alkalizing agent, the pH was adjusted to about pH 7.1 to pH 7.4. In experiments with tablet formulations containing cyclobenzaprine and an alkalizing agent, addition of the alkalizing agent results in a higher pH when the tablet is dissolved in water. Combining cyclobenzaprine with an alkalizing agent also enhances cyclobenzaprine uptake by transmucosal absorption. The effects of an alkalizing agent such as K2HPO4 or KH2PO4 on the transmucosal pharmacokinetic properties of a composition comprising cyclobenzaprine are remarkable because cyclobenzaprine HCl in a 2.5 mg/ml solution in 7.4 containing K2HPO4 or KH2PO4 appears to be close to its saturation point where cyclobenzaprine falls out of solution, or becomes insoluble, presumably because the free base concentration of cyclobenzaprine increases relative to ionized cyclobenzaprine. Without wishing to be bound by theory, it is possible that the alkalizing agent increases the pH of the local microenvironment for the mucous membrane and brings more of the cyclobenzaprine to a non-ionized or free base state at the mucosal surface, which helps to transport the cyclobenzaprine across from the mucosa and into the bloodstream, thereby compensating for any decrease in cyclobenzaprine solubility resulting from the action of the alkalizing agent in the solution near the mucous membrane. Without wishing to be limited by theory, the alkalizing agent can create a transition state involving hydration of the free base, such that the free base is formed in situ close to the mucosal surface and crosses the mucous membrane.

[000242] Um agente alcalinizante útil nas composições e nos métodos da invenção pode ser qualquer agente que aumenta o pH de uma solução contendo um composto útil nos métodos e as composições da invenção. Exemplos de agentes alcalinizantes incluem di-hidrogeno fosfato de potássio (fosfato monopotássico, fosfato de potássio monobásico, KH2PO4), fosfato de hidrogênio dipotássico (fosfato dipotássico, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato tripotássico (K3PO4), di-hidrogeno fosfato de sódio (fosfato monossódico, fosfato de sódio monobásico, NaH2PO4), fosfato de hidrogênio dissódico (fosfato dissódico, fosfato de sódio dibásico, Na2HPO4), fosfato trissódico (Na3PO4), carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de potássio e citrato de sódio. Em algumas modalidades, uma composição da invenção tem uma proporção molar de um composto (por exemplo, ciclobenzaprina ou amitriptilina) to um agente alcalinizante de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 1:6, 1,7, 1,8, 1,9 ou 2,0. Em algumas modalidades, a proporção de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg, peso molecular de 275,387) para K2HPO4 (1,05 mg, peso molecular de 174,2) é 0,69.[000242] An alkalizing agent useful in the compositions and methods of the invention can be any agent that increases the pH of a solution containing a compound useful in the methods and compositions of the invention. Examples of alkalizing agents include potassium dihydrogen phosphate (monopotassium phosphate, monobasic potassium phosphate, KH2PO4), dipotassium hydrogen phosphate (dipotassium phosphate, dibasic potassium phosphate, K2HPO4), tripotassium phosphate (K3PO4), potassium dihydrogen phosphate sodium (monosodium phosphate, monobasic sodium phosphate, NaH2PO4), disodium hydrogen phosphate (disodium phosphate, dibasic sodium phosphate, Na2HPO4), trisodium phosphate (Na3PO4), sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate , TRIS tramp, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, potassium citrate and sodium citrate. In some embodiments, a composition of the invention has a molar ratio of a compound (e.g., cyclobenzaprine or amitriptyline) to an alkalizing agent of 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 1:6 , 1.7, 1.8, 1.9 or 2.0. In some embodiments, the ratio of cyclobenzaprine HCl (2.4 mg, molecular weight 275.387) to K2HPO4 (1.05 mg, molecular weight 174.2) is 0.69.

Metabolism of Cyclobenzaprine and Amitriptyline

[000243] A ciclobenzaprina rapidamente se distribui fora da vasculatura depois de administração de bolus intravenoso (IV) em seres humanos (Hucker et al., J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977), Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Till at al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616 (2000), e Winchell et al., J Clin Pharmacol 42:61-69 (2002)). A quantidade de ciclobenzaprina no plasma dentro de 3 a 30 minutos foi de menos de 5% da concentração inicial teórica (Cinit) de cada dose infundida, e um ponto de tempo de 3 minutos resultou em uma Cinic relativamente maior. Conjuntamente, esta informação mostra que a ciclobenzaprina é rapidamente particionada fora do plasma. Como mais de 95% da ciclobenzaprina injetada é clareada do plasma antes do primeiro ponto do tempo de qualquer um dos quatro estudos listados acima, não são informativos sobre a meia-vida da primeira fase de ciclobenzaprina IV distribuindo fora plasma, além de estabelecer que um limite superior para a meia- vida da primeira fase é claramente menos de 3 a 5 minutos.[000243] Cyclobenzaprine rapidly distributes outside the vasculature after bolus intravenous (IV) administration in humans (Hucker et al., J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977), Hucker et al., Drug Metab Dispos 6 :659-672 (1978), Till et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616 (2000), and Winchell et al., J Clin Pharmacol 42:61-69 (2002)). The amount of cyclobenzaprine in plasma within 3 to 30 minutes was less than 5% of the theoretical starting concentration (Cinit) of each infused dose, and a 3 minute time point resulted in a relatively higher Cinic. Taken together, this information shows that cyclobenzaprine is rapidly partitioned out of plasma. As more than 95% of injected cyclobenzaprine is cleared from plasma before the first time point of any of the four studies listed above, they are not informative about the half-life of the first phase of IV cyclobenzaprine distributing out of plasma, other than establishing that a upper limit for the half-life of the first phase is clearly less than 3 to 5 minutes.

[000244] A amitriptilina é estruturalmente relacionada com a ciclobenzaprina e difere da ciclobenzaprina quimicamente por não ter a ligação dupla C10-C11 no anel cicloheptil central. No entanto, modificações na estrutura química podem afetar a ações de fármacos sobre tecidos normais ou patológicos bem como a absorção, a disposição, o metabolismo e a excreção. A amitriptilina e seu metabólito desmetilado nortriptilina são os ingredientes farmacêuticos ativos dos anti-depressivos tricíclicos (TCAs) Elavil® e Pamelor®, respectivamente. A amitriptilina, como a ciclobenzaprina, é rapidamente particionada fora do plasma. A farmacocinética da administração IV de ciclobenzaprina ou amitriptilina ou da administração IV de amitriptilina pode ser descrita por um modelo de dois compartimentos contendo um compartimento de plasma "central" e um compartimento "periférico".[000244] Amitriptyline is structurally related to cyclobenzaprine and differs from cyclobenzaprine chemically by not having the C10-C11 double bond in the central cycloheptyl ring. However, changes in chemical structure can affect the actions of drugs on normal or pathological tissues as well as absorption, disposition, metabolism and excretion. Amitriptyline and its demethylated metabolite nortriptyline are the active pharmaceutical ingredients of the tricyclic antidepressants (TCAs) Elavil® and Pamelor®, respectively. Amitriptyline, like cyclobenzaprine, is rapidly partitioned out of plasma. The pharmacokinetics of IV administration of cyclobenzaprine or amitriptyline or IV administration of amitriptyline can be described by a two-compartment model containing a "core" plasma compartment and a "peripheral" compartment.

[000245] Nem a ciclobenzaprina nem a amitriptilina é um tratamento de longo termo eficaz para a fibromialgia em qualquer formulação que tenha sido testada, por exemplo, as formulações atualmente disponíveis não foram eficazes durante seis meses de tratamento (Carette, S. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):32-40). A ciclobenzaprina não é um tratamento eficaz para a fibromialgia em um estudo de doze semanas (Bennett et al., Arthritis Rheum. 31: 1535-1542 (1988)). Em geral, a ciclobenzaprina não é recomendada para uso de longo termo. Nossa hipótese é que os efeitos colaterais de fadiga, sonolência e torpor tenham superado os efeitos do tratamento com ciclobenzaprina ou amitriptilina, mas não se sabeia como encurtar a meia-vida plasmática ou da ciclobenzaprina ou da amitriptilina. Além disso, nós mostramos pela primeira vez que a ineficácia da ciclobenzaprina pode ser devida ao metabolismo da ciclobenzaprina pelo fígado. Visto que se sabia que a amitriptilina era metabolizada para nortriptilina, e a meia vida plasmática retardada da nortriptilina foi reportada (Bhatt, Biomed Chromatogr 24(11):1247-54 (2010)), a maneira na qual a acumulação de nortriptilina pode reduzir a eficácia de um tratamento crônico com amitriptilina na hora de dormir uma vez não foi entendida.[000245] Neither cyclobenzaprine nor amitriptyline is an effective long-term treatment for fibromyalgia in any formulation that has been tested, for example, currently available formulations have not been effective for six months of treatment (Carette, S. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):32-40). Cyclobenzaprine is not an effective treatment for fibromyalgia in a twelve week study (Bennett et al., Arthritis Rheum. 31: 1535-1542 (1988)). In general, cyclobenzaprine is not recommended for long-term use. We hypothesized that the side effects of fatigue, drowsiness and drowsiness outweighed the effects of treatment with cyclobenzaprine or amitriptyline, but it was not known how to shorten the plasma half-life of either cyclobenzaprine or amitriptyline. Furthermore, we show for the first time that the ineffectiveness of cyclobenzaprine may be due to the metabolism of cyclobenzaprine by the liver. Since amitriptyline was known to be metabolized to nortriptyline, and the delayed plasma half-life of nortriptyline was reported (Bhatt, Biomed Chromatogr 24(11):1247-54 (2010)), the manner in which nortriptyline accumulation may reduce The effectiveness of a chronic treatment with amitriptyline at bedtime once was not understood.

[000246] A ciclobenzaprina é extensivamente metabolizada e em seres humanos, excretada predominantemente pelos rins como o conjugado N+-glicuronídeo. A glicuronidação de um grupamento amina terciária alifático em uma molécula resulta em um metabólito de glicuronídeo ligado a amônio quaternário (isto é N+-glicuronídeo) (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Hawes, Drug Metab Dispos 26:830-837 (1998)). A amitriptilina tem sido estudada em mais detalhes e mais recentemente do que a ciclobenzaprina, e foi visto que a enzima UDP-glucuronisl-transferase (UGT) UGT2B10 é o componente de alta afinidade (Zhou et al., Drug Metab Dispos 38:863870 (2010)), ao passo que UGT1A4 é a enzima de baixa afinidade para glicuronidação em microssomas do fígado humano (HLM) (Breyer-Pfaff et al., Drug Metab Dispos 25:340-345 (1997), Nakajima et al., Drug Metab Dispos 30:636-642 (2002)). É provável que a ciclobenzaprina seja metabolizada de modo similar ao ciclobenzaprina- N+-glicuronídeo por UGT2B10 e, em uma menor extensão, por UGT1A4.[000246] Cyclobenzaprine is extensively metabolized and in humans excreted predominantly by the kidneys as the N+-glucuronide conjugate. Glucuronidation of an aliphatic tertiary amine group in a molecule results in a quaternary ammonium-linked glucuronide metabolite (i.e., N+-glucuronide) (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Hawes, Drug Metab Dispos 26:830-837 (1998)). Amitriptyline has been studied in more detail and more recently than cyclobenzaprine, and the UDP-glucuronyl-transferase (UGT) enzyme UGT2B10 has been seen to be the high-affinity component ( Zhou et al., Drug Metab Dispos 38:863870 ( 2010)), whereas UGT1A4 is the low affinity enzyme for glucuronidation in human liver microsomes (HLM) ( Breyer-Pfaff et al., Drug Metab Dispos 25:340-345 (1997), Nakajima et al., Drug Metab Dispos 30:636-642 (2002)). It is likely that cyclobenzaprine is metabolized similarly to cyclobenzaprine-N+-glucuronide by UGT2B10 and, to a lesser extent, by UGT1A4.

[000247] A ciclobenzaprina também é N-desmetilada para 3-(5H- dibenzociclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina (norciclo-benza- prina), predominantemente pelas enzimas hepáticas P450 3A4 e 1A2 (Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)). A amitriptilina é de modo similar sujeita a N-desmetilação, mediada por P450, para nortriptilina. A nortriptilina representa uma percentagem significativa do teor plasmático de amitriptilina mais nortriptilina em sujeitos que ingerem amitriptilina ou como uma única dose ou de modo crônico, ao passo que a norciclobenzaprina não tinha sido medida previamente no plasma humano com a exceção de em casos de overdose (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)).[000247] Cyclobenzaprine is also N-demethylated to 3-(5H-dibenzocyclohepten-5-ylidene)-N-methyl-1-propanamine (norcyclobenzaprine), predominantly by the liver enzymes P450 3A4 and 1A2 (Wong et al ., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)). Amitriptyline is similarly subject to P450-mediated N-demethylation to nortriptyline. Nortriptyline represents a significant percentage of the plasma content of amitriptyline plus nortriptyline in subjects taking amitriptyline either as a single dose or chronically, whereas norcyclobenzaprine has not been previously measured in human plasma with the exception of in cases of overdose ( Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)).

[000248] Previamente, tinham sido realizados e publicados uma série de estudos mostrando ligação de ciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina a vários receptorees no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Nós empreendemos uma análise sistemática das afinidades de ligação destas moléculas (ciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina) e de norciclobenzaprina (a qual nunca tinha sido estudada antes de segundo o nosso conhecimento) e determinamos a Ki destas moléculas sobre uma variedade de receptores. A ligação de ciclobenzaprina, norciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina a receptores foi estudada pelos métodos descritos em: receptores alfa-2A (Langin et al., Eur J Pharmacol 167: 95-104 (1989), -2B, e -2C adrenérgicos (Devedjian et al., Eur J Pharmacol 252: 43-49 (1994)), o receptor histamínico H1 (Smit et al., Brit. J. Pharmacol 117: 1071-1080 (1996)), os receptores muscarínicos M1 e M2 (Dorje et al., J Pharmacol Exp Ther 256: 727-733 (1991)), e os receptores de 5-HT1A (Mulheron et al., J Biol Chem 269: 12954-12962 (1994)), 5-HT2A (Bonhaus et al., Brit J Pharmacol 115: 622-628 (1995)) e 5-HT2C (Stam et al., Eur J Pharmacol 269: 339-348 (1994)). As constantes de ligação Ki são listadas na Tabela 1, abaixo. In vitro, ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram alta afinidade de ligação (Ki) aos receptores: 5HT2a (5,2 e 13 nM) e 5HT2c (5,2 e 43 nM, respectivamente), alfa-adrenérgicos alfa-1A (5,6 e 34 nM), alfa-2B (Ki = 21 e 150 nM) e alfa-2C (Ki = 21 e 48 nM,); H1 (1,3 nM e 5,6 nM); e M1 (7,9 nM e 30 nM). Como a ciclobenzaprina, a norciclobenzaprina é um antagonista funcional no 5HT2a (IC50 = 92 nM) por mobilização de Ca+. A ciclobenzaprina também é um antagonista no 5HT2b (IC50 = 100 nM). A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina são antagonistas funcionais sobre os receptores 5HT2c (IC50 = 0,44 μM e 1,22 μM) e alfa-2A (IC50 = 4,3 μM e 6,4 μM). Em contraste, tanto ciclobenzaprina quanto norciclobenzaprina são agonistas funcionais sobre 5HT1a (EC50 = 5,3 μM e 3,2 μM). A atividade antagonista de ciclobenzaprina sobre 5HT2b é consistente com a falta de qualquer associação com patologia da valva cardíaca. Antagonistas de 5HT2a e H-1 são conhecidos por terem efeitos sobre o sono e sobre a manutenção do sono. Antagonistas adrenérgicos podem ter efeitos sobre a disfunção autônoma.[000248] Previously, a series of studies had been carried out and published showing binding of cyclobenzaprine, amitriptyline and nortriptyline to various receptors in the central nervous system and in peripheral tissues. We undertook a systematic analysis of the binding affinities of these molecules (cyclobenzaprine, amitriptyline and nortriptyline) and of norcyclobenzaprine (which had never been studied before to our knowledge) and determined the Ki of these molecules over a variety of receptors. The binding of cyclobenzaprine, norcyclobenzaprine, amitriptyline, and nortriptyline to receptors has been studied by the methods described in: alpha-2A receptors (Langin et al., Eur J Pharmacol 167: 95-104 (1989), -2B, and -2C adrenergic receptors (Devedjian et al., Eur J Pharmacol 252: 43-49 (1994)), the histamine H1 receptor (Smit et al., Brit. J. Pharmacol 117: 1071-1080 (1996)), the muscarinic M1 and M2 receptors (Dorje et al., J Pharmacol Exp Ther 256: 727-733 (1991)), and 5-HT1A receptors (Mulheron et al., J Biol Chem 269: 12954-12962 (1994)), 5-HT2A (Bonhaus et al., Brit J Pharmacol 115: 622-628 (1995)) and 5-HT2C (Stam et al., Eur J Pharmacol 269: 339-348 (1994)). In vitro, cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine showed high binding affinity (Ki) to receptors: 5HT2a (5.2 and 13 nM) and 5HT2c (5.2 and 43 nM, respectively), alpha-adrenergic alpha-1A (5.6 and 34 nM), alpha-2B (Ki = 21 and 150 nM) and alpha-2C (Ki = 21 and 48 nM,); H1 (1.3 nM and 5.6 nM); and M1 (7.9 nM and 30 nM). Like cyclobenzaprine, norcyclobenzaprine is a functional antagonist at 5HT2a (IC50 = 92 nM) via Ca+ mobilization. Cyclobenzaprine is also an antagonist at 5HT2b (IC50 = 100 nM). Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine are functional antagonists on 5HT2c (IC50 = 0.44 μM and 1.22 μM) and alpha-2A (IC50 = 4.3 μM and 6.4 μM) receptors. In contrast, both cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine are functional agonists on 5HT1a (EC50 = 5.3 μM and 3.2 μM). The 5HT2b antagonist activity of cyclobenzaprine is consistent with the lack of any association with heart valve pathology. 5HT2a and H-1 antagonists are known to have effects on sleep and sleep maintenance. Adrenergic antagonists may have effects on autonomic dysfunction.

[000249] Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a atividade primária da ciclobenzaprina que está relacionada com efeitos sobre a fibromialgia, o transtorno de estresse pós-traumático, o traumatismo crânio-encefálico e os distúrbios do sono é a ligação ao 5- HT2a. A ciclobenzaprina plasmática e a norciclobenzaprina plasmática foram medidas durante 168 horas em dez sujeitos saudáveis e em jejum que receberam 5 mg de HCl de ciclobenzaprina de liberação imediata por via oral (PO). A biodisponibilidade oral da ciclobenzaprina foi similar aos resultados publicados (Cmax = 4,12 ng mL-1, tmax = 3,5 h, a AUC0-8 = 103,1 ng hr mL-1), mas a norciclobenzaprina plasmática foi surpreendentemente elevada e persistente (Cmax = 1,27ng mL-1, tmax = 24,0 h, a AUC0-8 = 169,5 ng hr mL-1). Nós calculamos pela primeira vez a meia-vida da norciclobenzaprina no plasma humano depois da ingestão oral de um comprimido de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg (72,8 horas), a qual é significativamente mais longa do que a meia-vida da ciclobenzaprina (31,0 horas) no mesmo estudo.[000249] Without wishing to be limited by theory, our hypothesis is that the primary activity of cyclobenzaprine that is related to effects on fibromyalgia, post-traumatic stress disorder, traumatic brain injury and sleep disorders is the link to 5- HT2a. Plasma cyclobenzaprine and plasma norcyclobenzaprine were measured over 168 hours in ten fasted, healthy subjects who received 5 mg immediate-release oral (PO) cyclobenzaprine HCl. The oral bioavailability of cyclobenzaprine was similar to published results (Cmax = 4.12 ng mL-1, tmax = 3.5 h, AUC0-8 = 103.1 ng hr mL-1), but plasma norcyclobenzaprine was surprisingly high and persistent (Cmax = 1.27ng mL-1, tmax = 24.0 h, AUC0-8 = 169.5 ng hr mL-1). We calculated for the first time the half-life of norcyclobenzaprine in human plasma after oral ingestion of a 5 mg cyclobenzaprine HCl immediate-release tablet (72.8 hours), which is significantly longer than the half-life. of cyclobenzaprine (31.0 hours) in the same study.

[000250] Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a acumulação de norciclobenzaprina interfere com a eficácia do tratamento com ciclobenzaprina durante períodos de tempo prolongados para a hora de dormir ou durante a utilização diária na qual o objetivo da terapia é ter modificações dos níveis de ciclobenzaprina dinamicamente durante o decorrer do dia. a acumulação de norciclobenzaprina biologicamente ativa pode afetar as respostas à terapia com ciclobenzaprina em um regime de dosagem crônica na hora de dormir. Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a ocupação crônica de 5-HT2A e de outros receptores leva à adaptação por uma variedade de mecanismos os quais controlam a plasticidade da sinalização neuronal e da responsividade. Nós descobrimos que a norciclobenzaprina tem 13,2 nM de Ki para o 5-HT2a e a ciclobenzaprina tem 5,1 nM de Ki para o 5HT2A, o que indica que a norciclobenzaprina compete com a ligação da ciclobenzaprina a 5-HT2A. De modo similar, a nortriptilina tem 16 nM de Ki para o 5-HT2A, e a amitriptilina tem 2,5 nM de Ki para o 5-HT2A, o que indica que a nortriptilina compete com a ligação de amitriptilina a 5-HT2A. Embora a ciclobenzaprina e a amitriptilina sejam ligantes de 5-HT2A mais ávidos do que a norciclobenzaprina e a nortriptilina, As concentrações de norciclobenzaprina e de nortriptilina se tornam significativas devido a suas meias vidas mais longas e à acumulação, particularmente com dosagem repetida em um esquema de dosagem diária. Ao administrar ciclobenzaprina ou amitriptilina para absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina evita o metabolismo de primeira passagem no fígado, deste modo reduzindo ou eliminando a formação de norciclobenzaprina ou nortriptilina, respectivamente, por metabolismo do p450 no intestino e no fígado. Deste modo, a ciclobenzaprina e a amitriptilina podem ser administradas de modo eficaz durante regimes de tratamento mais longos do que atualmente é possível sem acumulação do metabólito desmetilado. Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que as longas meias vidas da norciclobenzaprina e da notriptilina são devidas à instabilidade do norciclobenzaprina-N+-glicuronídeo e da notriptilina (a qual nós observamos ao tentar sintetizar norciclobenzaprina-N+-glicuronídeo) e possivelmente à incapacidade das enzimas humanas, incluindo UDP- glicuronisl-transferase (UGT) UGT2B10 e UGT1A4 para formar os metabólitos de -N+-glicuronídeo os quais podem ser excretados pelos rins. Como a norciclobenzaprina não tinha sido medida no plasma de animais depois da dosagem terapêutica e a longa meia-vida da norciclobenzaprina não era conhecida previamente, e como não se sabia que a norciclobenzaprina ligava ao 5-HT2A ou a outros receptores no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos, o benefício da dosagem transmucosa na diminuição da norcicloben- zaprina e aumentando o potencial terapêutico da ciclobenzaprina foram novos e surpreendentes. Em contraste, a longa meia vida da nortriptilina era conhecida ou depois de ingestão de amitriptilina ou depois de ingestão de nortriptilina e acredita-se que a longa meia vida da nortriptilina no plasma e no sítio de ação seja uma vantagem no tratamento da depressão e de transtorno depressivo maior. Tabela 1: Afinidades de ligação da ciclobenzaprina, da norciclobenzaprina, da amitriptilina e da nortriptilina para vários receptores Ki (nM)

[000250] Without wishing to be bound by theory, we hypothesize that accumulation of norcyclobenzaprine interferes with the effectiveness of cyclobenzaprine treatment during extended periods of time at bedtime or during daily use where the goal of therapy is to have modifications of cyclobenzaprine levels dynamically during the course of the day. accumulation of biologically active norcyclobenzaprine may affect responses to cyclobenzaprine therapy in a chronic bedtime dosing regimen. Without wishing to be bound by theory, we hypothesize that chronic occupancy of 5-HT2A and other receptors leads to adaptation by a variety of mechanisms which control the plasticity of neuronal signaling and responsiveness. We found that norcyclobenzaprine has 13.2 nM Ki for 5-HT2A and cyclobenzaprine has 5.1 nM Ki for 5HT2A, which indicates that norcyclobenzaprine competes with cyclobenzaprine binding to 5-HT2A. Similarly, nortriptyline has 16 nM Ki for 5-HT2A, and amitriptyline has 2.5 nM Ki for 5-HT2A, which indicates that nortriptyline competes with the binding of amitriptyline to 5-HT2A. Although cyclobenzaprine and amitriptyline are more avid 5-HT2A binders than norcyclobenzaprine and nortriptyline, concentrations of norcyclobenzaprine and nortriptyline become significant due to their longer half-lives and accumulation, particularly with repeated dosing in a schedule. daily dosage. When administering cyclobenzaprine or amitriptyline for transmucosal absorption, cyclobenzaprine or amitriptyline prevents first-pass metabolism in the liver, thereby reducing or eliminating the formation of norcyclobenzaprine or nortriptyline, respectively, by p450 metabolism in the intestine and liver. Thus, cyclobenzaprine and amitriptyline can be effectively administered for longer treatment regimens than is currently possible without accumulation of the demethylated metabolite. Without wishing to be bound by theory, our hypothesis is that the long half-lives of norcyclobenzaprine and notriptyline are due to the instability of norcyclobenzaprine-N+-glucuronide and notriptyline (which we observed when trying to synthesize norcyclobenzaprine-N+-glucuronide) and possibly to the inability of human enzymes, including UDP-glucuronyl transferase (UGT) UGT2B10 and UGT1A4 to form the -N+-glucuronide metabolites which can be excreted by the kidneys. Because norcyclobenzaprine had not been measured in the plasma of animals after therapeutic dosing and the long half-life of norcyclobenzaprine was not previously known, and because norcyclobenzaprine was not known to bind to 5-HT2A or other receptors in the central nervous system and in peripheral tissues, the benefit of transmucosal dosing in decreasing norcyclobenzaprine and increasing the therapeutic potential of cyclobenzaprine was new and surprising. In contrast, the long half-life of nortriptyline was known either after ingestion of amitriptyline or after ingestion of nortriptyline, and the long half-life of nortriptyline in plasma and at the site of action is thought to be an advantage in the treatment of depression and depression. major depressive disorder. Table 1: Binding affinities of cyclobenzaprine, norcyclobenzaprine, amitriptyline and nortriptyline for various Ki (nM) receptors

Pharmacokinetic Properties

[000251] A absorção transmucosa de um composto útil nas composições e nos métodos da invenção tem uma série de efeitos benéficos sobre as propriedades farmacocinéticas do composto além do benefício de evitar a produção de norciclobenzaprina. A liberação transmucosa possibilita que um composto da invenção seja absorvido mais rapidamente do que se fosse administrado por via oral, resultando em um tempo mais curto para concentrações terapêuticas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações terapêuticas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma em menos de 3,3 horas, menos de 3 horas, menos de 2,5 horas, menos de duas horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, ou menos de 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempo menor do que ou igual a 3,3 horas, menor do que ou igual a 3 horas, menor do que ou igual a 2,5 horas, menor do que ou igual a duas horas, menor do que ou igual a uma hora, menor do que ou igual a 45 minutos, menor do que ou igual a 30 minutos, ou menor do que ou igual a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam AUCs aumentadas da ciclobenzaprina ou da amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempos 0 a 3,3 horas, 0 a 3 horas, 0 a 2,5 horas, 0 a duas horas, 0 a uma hora, 0 a 45 minutos, 0 a 30 minutos, ou 0 a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações normalizadas pela dose (dnC*) aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempo menor do que ou igual a 3,3 horas, menor do que ou igual a 3 horas, menor do que ou igual a 2,5 horas, menor do que ou igual a duas horas, menor do que ou igual a uma hora, menor do que ou igual a 45 minutos, menor do que ou igual a 30 minutos, ou menor do que ou igual a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam AUCs normalizadas pela dose (dnAUC*) aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempos 0 a 3,3 horas, 0 a 3 horas, 0 a 2,5 horas, 0 a duas horas, 0 a uma hora, 0 a 45 minutos, 0 a 30 minutos, ou 0 a 20 minutos. A liberação transmucosa possibilita que um composto da invenção seja absorvido mais rapidamente do que se fosse administrado por via oral, resultando em um tempo mais curto para concentração máxima, ou tmax. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam um tmax da ciclobenzaprina ou da amitriptilina de menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3,5 horas, menos de 3 horas, menos de 2,5 horas, menos de duas horas, menos de 1,5 horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, ou menos de 5 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam um tmax da ciclobenzaprina ou da amitriptilina de cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2,5 horas, cerca de duas horas, cerca de 1,5 horas, cerca de uma hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 10 minutos, ou cerca de 5 minutos.[000251] Transmucosal absorption of a compound useful in the compositions and methods of the invention has a number of beneficial effects on the pharmacokinetic properties of the compound in addition to the benefit of preventing the production of norcyclobenzaprine. Transmucosal delivery enables a compound of the invention to be absorbed more rapidly than if administered orally, resulting in a shorter time to therapeutic plasma concentrations of cyclobenzaprine or amitriptyline. In some embodiments, compositions of the invention provide therapeutic plasma concentrations of cyclobenzaprine or amitriptyline in less than 3.3 hours, less than 3 hours, less than 2.5 hours, less than two hours, less than one hour, less than 45 minutes, less than 30 minutes, or less than 20 minutes. In some embodiments, compositions of the invention provide increased plasma concentrations of cyclobenzaprine or amitriptyline, relative to oral doses, in less than or equal to 3.3 hours, less than or equal to 3 hours, less than or equal to 3.3 hours, less than or equal to equal to 2.5 hours, less than or equal to two hours, less than or equal to one hour, less than or equal to 45 minutes, less than or equal to 30 minutes, or less than or equal to 20 minutes. In some embodiments, compositions of the invention provide increased AUCs of cyclobenzaprine or amitriptyline in plasma, relative to oral doses, at times 0 to 3.3 hours, 0 to 3 hours, 0 to 2.5 hours, 0 to two hours , 0 to one hour, 0 to 45 minutes, 0 to 30 minutes, or 0 to 20 minutes. In some embodiments, compositions of the invention provide increased dose-normalized (dnC*) concentrations of cyclobenzaprine or amitriptyline in plasma, relative to oral doses, in times less than or equal to 3.3 hours, less than or equal to 3 hours, less than or equal to 2.5 hours, less than or equal to two hours, less than or equal to one hour, less than or equal to 45 minutes, less than or equal to 30 minutes, or less than or equal to 20 minutes. In some embodiments, compositions of the invention provide increased dose-normalized AUCs (dnAUC*) of cyclobenzaprine or amitriptyline in plasma, relative to oral doses, at times 0 to 3.3 hours, 0 to 3 hours, 0 to 2.5 hours, 0 to two hours, 0 to one hour, 0 to 45 minutes, 0 to 30 minutes, or 0 to 20 minutes. Transmucosal delivery enables a compound of the invention to be absorbed more rapidly than if administered orally, resulting in a shorter time to peak concentration, or tmax. In some embodiments, compositions of the invention provide a cyclobenzaprine or amitriptyline tmax of less than 5 hours, less than 4 hours, less than 3.5 hours, less than 3 hours, less than 2.5 hours, less than two hours , less than 1.5 hours, less than an hour, less than 45 minutes, less than 30 minutes, less than 15 minutes, less than 10 minutes, or less than 5 minutes. In some embodiments, compositions of the invention provide a cyclobenzaprine or amitriptyline tmax of about 5 hours, about 4 hours, about 3 hours, about 2.5 hours, about two hours, about 1.5 hours , about an hour, about 45 minutes, about 30 minutes, about 15 minutes, about 10 minutes, or about 5 minutes.

[000252] A absorção transmucosa também produz maiores concentrações plasmáticas de um composto em comparação com a administração oral. Uma concentração plasmática pode ser a concentração plasmática de um indivíduo ou uma concentração plasmática média quando se observa múltiplos indivíduos. As maiores concentrações plasmáticas produzidas por absorção transmucosa podem ser determinadas medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado ou calculando a proporção da concentração plasmática e da dose administrada, a qual é a concentração plasmática normalizada pela dose (C) ou dnC*, medida em mL-1. A dnC* é calculada determinando a proporção do nível plasmático para a dose administrada. Por exemplo, se for administrado 2,4 mg de ciclobenzaprina ou amitriptilina e o nível plasmático for de 2,4 ng/mL em 3 horas, a dnC* em 3 horas é ((2,4 ng/mL)/(2,4 mg)) = 1,0 x 10-6 mL-1. A dnC* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. A concentração de ciclobenzaprina normalizada pela dose dnC* da ciclobenzaprina no plasma depois da ingestão de 5 mg de ciclobenzaprina de liberação imediata foi de: em 20 min foi de 0,00; em 30 min foi de 1,95 x 10-9 mL-1; em 45 min foi de 19,31 x 10-9 mL-1; em uma hora foi de 50,00 x 10-9 mL-1; em 2 hora foi de 378,65 x 10-9 mL-1; em 2,5 horas (150 min) foi de 510,94 x 10-9 mL-1; em 3 horas foi de 625,29 x 10-9 mL-1 x 10-9 mL-1; em 3,3 horas (200 min) foi de 698,49 x 10-9 mL-1; em 3,67 horas (220 min) foi de 818,31 x 10-9 mL-1; em 4 horas foi de 848,33 x 10-9 mL-1; em 4,33 horas (260 min) foi de 968,09 x 10-9 mL-1; em 4,67 horas (280 min) foi de 933,95 x 10-9 mL-1; em 5 horas foi de 932,86 x 10-9 mL-1; em 5,5 horas (330 min) foi de 920,94 x 10-9 mL-1; em 6 horas foi de 953,40 x 10-9 mL-1; em 8 horas foi de 801,23 x 10-9 mL-1; em 12 horas foi de 516,73 x 10-9 mL-1; em 16 horas foi de 347,39 x 10-9 mL-1; em 24 horas foi de 320,44 x 10-9 mL-1; em 36 horas foi de 233,66 x 10-9 mL-1; em; em 48 horas foi de 199,41 x 10-9 mL-1; e em 72 horas foi de 136,80. A concentração de ciclobenzaprina normalizada pela dose dnC* da ciclobenzaprina no plasma depois da ingestão de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual com fosfato foi de: em 20 min foi de 157,60 x 10-9 mL-1; em 30 min foi de 301,60 x 10-9 mL-1; em 45 min foi de 432,58x 10-9 mL-1; em uma hora foi de 598,85x 10-9 mL-1; em duas horas foi de 683,58x 10-9 mL-1; em 2,5 horas (150 min) foi de 727,67x 10-9 mL-1; em 3 horas foi de 840,33x 10-9 mL-1 x 10-9 mL-1; em 3,3 horas (200 min) foi de 923,58 x 10-9 mL-1; em 3,67 horas (220 min) foi de 952,71x 10-9 mL-1; em 4 horas foi de 1012,35x 10-9 mL-1; em 4,33 horas (260 min) foi de 1030,10x 10-9 mL-1; em 4,67 horas (280 min) foi de 1038,58x 10-9 mL-1; em 5 horas foi de 990,90x 10-9 mL-1; em 5,5 horas (330 min) foi de 1046,42x 10-9 mL-1; em 6 horas foi de 911,07x 10-9 mL-1; em 8 horas foi de 696,33x 10-9 mL-1; em 12 horas foi de 504,90x 10-9 mL-1; em 16 horas foi de 354,04x 10-9 mL-1; em 24 horas foi de 294,40x 10-9 mL-1; em 36 horas foi de 184,19x 10-9 mL-1; em; em 48 horas foi de 143,37x 10-9 mL-1; e em 72 horas foi de 88,23. Por exemplo, a dnC* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 20 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou maior do que cerca de, 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 0,001 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,01 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,05 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,1 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 10,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 50,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 100,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 125,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 150,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 175,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 200,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 300,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 400,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 500,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 600,0 ± 25% x 10-6 mL-1o ou 700,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 125 ± 25% x 10-9 mL-1 15 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 109 mL-1 duas horas depois da administração, maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração, maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração, maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas depois da administração, maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas depois da administração, menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração, menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração, menor do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração, menor do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração, menor do que ou igual a 650 ± 25% x 10-9 mL-1 10 horas depois da administração, menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração, menor do que ou igual a 400 ± 25% x 10-9 mL-1 14 horas depois da administração, menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração, menor do que ou igual a 340 ± 25% x 10-9 mL-1 18 horas depois da administração, menor do que ou igual a 320 ± 25% x 10-9 mL-1 20 horas depois da administração, menor do que ou igual a 310 ± 25% x 10-9 mL-1 22 horas depois da administração, menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração, ou menor do que ou igual a 90 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dnC* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou menos de cerca de, 1,0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0,7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1 Em algumas modalidades, o valor da dnC* pode se referir a dosagem única. Em algumas modalidades, o valor da dnC* pode se referir a um regime multi-dose (por exemplo, administração diária repetida). Em algumas modalidades, a concentração plasmática usada para calcular a dnC* pode ser ajustada para refletir uma concentração plasmática basal (por exemplo, um nível plasmático basal devido à administração diária repetida). A Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Se um valor da dnC* for calculado no ponto do tempo correspondente à Cmax, o valor pode alternativamente ser referido como uma Cmax normalizada pela dose ou dnCmax*. Em algumas modalidades, uma dnCmax* é maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 1,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 2,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 3,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 3,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 4,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 4,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1.[000252] Transmucosal absorption also produces higher plasma concentrations of a compound compared to oral administration. A plasma concentration can be the plasma concentration of an individual or an average plasma concentration when observing multiple individuals. The highest plasma concentrations produced by transmucosal absorption can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered or by calculating the ratio of plasma concentration to administered dose, which is the dose-normalized plasma concentration (C) or dnC*, measured in mL -1. dnC* is calculated by determining the ratio of the plasma level to the administered dose. For example, if 2.4 mg of cyclobenzaprine or amitriptyline is given and the plasma level is 2.4 ng/mL at 3 hours, the dnC* at 3 hours is ((2.4 ng/mL)/(2, 4 mg)) = 1.0 x 10-6 mL-1. dnC* can be measured either at fixed time points or at a variable time point, for example the time point corresponding to Cmax. Cyclobenzaprine concentration normalized by the dnC* dose of cyclobenzaprine in plasma after ingestion of 5 mg of immediate-release cyclobenzaprine was: at 20 min was 0.00; in 30 min it was 1.95 x 10 -9 mL -1 ; in 45 min it was 19.31 x 10 -9 mL -1 ; in one hour it was 50.00 x 10-9 mL-1; in 2 hours it was 378.65 x 10 -9 mL -1 ; in 2.5 hours (150 min) it was 510.94 x 10 -9 mL -1 ; at 3 hours it was 625.29 x 10 -9 mL -1 x 10 -9 mL -1 ; in 3.3 hours (200 min) it was 698.49 x 10 -9 mL -1 ; in 3.67 hours (220 min) it was 818.31 x 10 -9 mL -1 ; in 4 hours it was 848.33 x 10-9 mL-1; in 4.33 hours (260 min) it was 968.09 x 10 -9 mL -1 ; in 4.67 hours (280 min) it was 933.95 x 10 -9 mL -1 ; in 5 hours it was 932.86 x 10-9 mL-1; in 5.5 hours (330 min) it was 920.94 x 10 -9 mL -1 ; in 6 hours it was 953.40 x 10-9 mL-1; in 8 hours it was 801.23 x 10-9 mL-1; in 12 hours it was 516.73 x 10-9 mL-1; in 16 hours it was 347.39 x 10-9 mL-1; in 24 hours it was 320.44 x 10-9 mL-1; in 36 hours it was 233.66 x 10-9 mL-1; in; in 48 hours it was 199.41 x 10-9 mL-1; and in 72 hours it was 136.80. The concentration of cyclobenzaprine normalized by the dnC* dose of cyclobenzaprine in plasma after the ingestion of 2.4 mg of sublingual cyclobenzaprine with phosphate was: in 20 min it was 157.60 x 10 -9 mL -1 ; in 30 min it was 301.60 x 10-9 mL-1; in 45 min it was 432.58x 10 -9 mL -1 ; in one hour it was 598.85x 10-9 mL-1; in two hours it was 683.58x 10-9 mL-1; in 2.5 hours (150 min) it was 727.67x 10 -9 mL -1 ; in 3 hours it was 840.33x 10-9 mL-1 x 10-9 mL-1; in 3.3 hours (200 min) it was 923.58 x 10 -9 mL -1 ; in 3.67 hours (220 min) it was 952.71x 10 -9 mL -1 ; in 4 hours it was 1012.35x 10-9 mL-1; in 4.33 hours (260 min) it was 1030.10x 10 -9 mL -1 ; in 4.67 hours (280 min) it was 1038.58x 10 -9 mL -1 ; in 5 hours it was 990.90x 10-9 mL-1; in 5.5 hours (330 min) it was 1046.42x 10 -9 mL -1 ; in 6 hours it was 911.07x 10-9 mL-1; in 8 hours it was 696.33x 10-9 mL-1; in 12 hours it was 504.90x 10-9 mL-1; in 16 hours it was 354.04x 10-9 mL-1; in 24 hours it was 294.40x 10-9 mL-1; in 36 hours it was 184.19x 10-9 mL-1; in; in 48 hours it was 143.37x 10-9 mL-1; and in 72 hours it was 88.23. For example, dnC* can be measured 5 minutes after administration, 10 minutes after administration, 15 minutes after administration, 20 minutes after administration, 30 minutes after administration, 45 minutes after administration, one hour after administration , two hours after administration, 3 hours after administration, 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 8 hours after administration, 9 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, or 12 hours after administration. For example, a dnC* value can be about, or greater than about, 8.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 0.001 ± 25% x 10-6 mL-1, 0.01 ± 25% x 10-6 mL-1, 0.05 ± 25% x 10-6 mL-1, 0.1 ± 25% x 10-6 mL-1, 0.5 ± 25% x 10-6 mL- 1, 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 5.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 10.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 50.0 ± 25% x 10-6 mL-1, or 100.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 125.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 150.0 ± 25% x 10-6 mL-1 , 175.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 200.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 300.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 400.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 500.0 ± 25% x 10-6 mL-1, 600.0 ± 25% x 10-6 mL-1o or 700.0 ± 25% x 10-6 mL-1. For example, a dnC* value can be about or greater than or equal to 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutes after administration, greater than or equal to 125 ± 25% x 10- 9 mL-1 15 minutes after administration, greater than or equal to 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutes after administration, greater than or equal to 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutes after administration, greater than or equal to 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutes after administration, greater than or equal to 600 ± 25% x 10-9 mL-1 one hour after administration administration, greater than or equal to 700 ± 25% x 109 mL-1 two hours after administration, greater than or equal to 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2.5 hours after administration, greater than than or equal to 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 hours after administration, greater than or equal to 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3.3 hours after administration, greater than or equal to 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3.7 hours after administration, greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 hours d after administration, greater than or equal to 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4.33 hours after administration, greater than or equal to 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4.67 hours after administration, less than or equal to 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 hours after administration, less than or equal to 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5.5 hours after administration administration, less than or equal to 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 hours after administration, less than or equal to 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 hours after administration, less than than or equal to 650 ± 25% x 10-9 mL-1 10 hours after administration, less than or equal to 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 hours after administration, less than or equal to 400 ± 25% x 10-9 mL-1 14 hours after administration, less than or equal to 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 hours after administration, less than or equal to 340 ± 25% x 10-9 mL-1 18 hours after administration, less than or equal to 320 ± 25% x 10-9 mL-1 20 hours after administration, less than q ue or equal to 310 ± 25% x 10-9 mL-1 22 hours after administration, less than or equal to 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 hours after administration, less than or equal to 180 ± 25% x 10-9 mL-1 36 hours after administration, less than or equal to 140 ± 25% x 10-9 mL-1 48 hours after administration, or less than or equal to 90 ± 25 % x 10 -9 mL -1 72 hours after administration. In some embodiments, dnC* may be measured 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, 15 hours after administration, 16 hours after administration administration, 17 hours after administration, 18 hours after administration, 19 hours after administration, 20 hours after administration, 21 hours after administration, 22 hours after administration, 23 hours after administration, 24 hours after administration, or 36 hours after administration. For example, a dnC* value can be about, or less than about, 1.0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0.7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3.0 ± 25% x 10-7 mL -1, 4.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, or 5.0 ± 25% x 10-6 mL-1 In some embodiments, the dnC* value may refer to a single dose. In some embodiments, the dnC* value may refer to a multi-dose regimen (eg, repeated daily administration). In some embodiments, the plasma concentration used to calculate dnC* may be adjusted to reflect a baseline plasma concentration (eg, a baseline plasma level due to repeated daily administration). Cmax is defined as the maximum plasma concentration of a compound of the invention after administration. If a dnC* value is calculated at the time point corresponding to Cmax, the value may alternatively be referred to as a dose-normalized Cmax or dnCmax*. In some embodiments, a dnCmax* is greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 1.5 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than than or equal to 2.0 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 2.5 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 3.0 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 3.5 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 4.0 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than greater than or equal to 4.5 ± 25% x 10-6 mL-1, greater than or equal to 5.0 ± 25% x 10-6 mL-1.

[000253] A absorção transmucosa também produz maiores concentrações plasmáticas de um composto em comparação com a administração oral. Uma concentração plasmática pode ser a concentração plasmática de um indivíduo ou uma concentração plasmática média quando se observa múltiplos indivíduos. As maiores concentrações plasmáticas produzidas por absorção transmucosa podem ser determinadas medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado ou calculando a proporção do produto da concentração plasmática * massa corporal e a dose administrada, a qual é a concentração plasmática normalizada pela dose e pela massa corporal (C) ou dbmnC*, medida em kg mL-1. A dbmnC* é calculada determinando a proporção do produto do nível plasmático vezes a massa corporal para a dose administrada. Por exemplo, se 2,4 mg de ciclobenzaprina ou amitriptilina for administrada a um animal de 70 kg e o nível plasmático for de 4,8 ng/mL em 15 minutos, a dbmnC* em 15 minutos é ((4,8 ng/mL) x (70 kg)/(2,4 mg)) = dbmnC(0,25h)* = 140,0 x 106 kg mL-1. A dbmnC* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dbmnC* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dbmnC* pode ser cerca de, ou maior do que cerca de, 80,0 ± 25% x 10-7 kg mL-1, 0,01 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0,1 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 10,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 50,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 100,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 500,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou 1000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1250,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1500,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1750,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 2000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 3000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 4000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 6000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1o ou 7000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, a dbmnC* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dbmnC* pode ser cerca de, ou menos de cerca de, 1,0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0,7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, o valor da dbmnC* pode se referir a dosagem única. Em algumas modalidades, o valor da dbmnC* pode se referir a um regime multi-dose (por exemplo, administração diária repetida). Em algumas modalidades, a concentração plasmática usada para calcular a dbmnC* pode ser ajustada para refletir uma concentração plasmática basal (por exemplo, um nível plasmático basal devido à administração diária repetida). A Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Se um valor da dbmnC* for calculado no ponto do tempo correspondente à Cmax, o valor pode ser alternativamente referido como uma Cmax normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmax*. Em algumas modalidades, uma dbmnCmax* é maior do que ou igual a 10,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 45 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmax* é maior do que ou igual a 100,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg kg mL-1, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 350 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg mL-1.[000253] Transmucosal absorption also produces higher plasma concentrations of a compound compared to oral administration. A plasma concentration can be the plasma concentration of an individual or an average plasma concentration when observing multiple individuals. The highest plasma concentrations produced by transmucosal absorption can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered or by calculating the ratio of the product of plasma concentration * body weight and the administered dose, which is the plasma concentration normalized for dose and body weight ( C) or dbmnC*, measured in kg mL-1. dbmnC* is calculated by determining the ratio of the product of plasma level times body weight to the administered dose. For example, if 2.4 mg of cyclobenzaprine or amitriptyline is administered to a 70 kg animal and the plasma level is 4.8 ng/mL at 15 minutes, the dbmnC* at 15 minutes is ((4.8 ng/ mL) x (70 kg)/(2.4 mg)) = dbmnC(0.25h)* = 140.0 x 106 kg mL-1. The dbmnC* can be measured either at fixed time points or at a variable time point, for example the time point corresponding to Cmax. For example, dbmnC* can be measured 5 minutes after administration, 10 minutes after administration, 15 minutes after administration, 30 minutes after administration, 45 minutes after administration, one hour after administration, two hours after administration , 3 hours after administration, 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 8 hours after administration, 9 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, or 12 hours after administration. For example, a dbmnC* value can be about, or greater than about, 80.0 ± 25% x 10-7 kg mL-1, 0.01 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0.1 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0.5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5.0 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, 10.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 50.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 100.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 500.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, or 1000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1250.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1 , 1500.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1750.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 2000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 3000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 4000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 6000.0 ± 25% x 10- 6 kg mL-1o or 7000.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1. In some embodiments, dbmnC* may be measured 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, 15 hours after administration, 16 hours after administration administration, 17 hours after administration, 18 hours after administration, 19 hours after administration, 20 hours after administration, 21 hours after administration, 22 hours after administration, 23 hours after administration, 24 hours after administration, or 36 hours after administration. For example, a dbmnC* value can be about, or less than about, 1.0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0.7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3.0 ± 25% x 10-7 mL -1, 4.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, or 5.0 ± 25% x 10 -6 mL -1. In some embodiments, the dbmnC* value may refer to a single dose. In some embodiments, the dbmnC* value may refer to a multi-dose regimen (eg, repeated daily administration). In some embodiments, the plasma concentration used to calculate dbmnC* may be adjusted to reflect a baseline plasma concentration (eg, a baseline plasma level due to repeated daily administration). Cmax is defined as the maximum plasma concentration of a compound of the invention after administration. If a dbmnC* value is calculated at the time point corresponding to Cmax, the value may alternatively be referred to as a Cmax normalized by dose and body weight or dbmnCmax*. In some embodiments, a dbmnCmax* is greater than or equal to 10.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 15 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than than or equal to 20 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 25 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 30 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 35 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 45 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 kg mL-1. In some embodiments, a dbmnCmax* is greater than or equal to 100.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 150 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than than or equal to 200 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 kg kg mL-1, greater than or equal to 300 ± 25% x 10- 6 mL-1, greater than or equal to 350 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 400 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 450 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg mL-1.

[000254] Conforme descrito acima, uma Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Ao administrar uma composição da invenção para absorção transmucosa, é possível obter valores da Cmax maiores do que se a composição tivesse sido administrada por via oral. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmax de um composto maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 11 ng/mL, maior do que ou igual a 12 ng/mL, maior do que ou igual a 13 ng/mL, maior do que ou igual a 14 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 16 ng/mL, maior do que ou igual a 17 ng/mL, maior do que ou igual a 18 ng/mL, maior do que ou igual a 19 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 21 ng/mL, maior do que ou igual a 22 ng/mL, maior do que ou igual a 23 ng/mL, maior do que ou igual a 24 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 26 ng/mL, maior do que ou igual a 27 ng/mL, maior do que ou igual a 28 ng/mL, maior do que ou igual a 29 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 31 ng/mL, maior do que ou igual a 32 ng/mL, maior do que ou igual a 33 ng/mL, maior do que ou igual a 34 ng/mL, maior do que ou igual a 35 ng/mL, maior do que ou igual a 36 ng/mL, maior do que ou igual a 37 ng/mL, maior do que ou igual a 38 ng/mL, maior do que ou igual a 39 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, ou maior do que ou igual a 200 ng/mL.[000254] As described above, a Cmax is defined as the maximum plasma concentration of a compound of the invention after administration. By administering a composition of the invention for transmucosal absorption, it is possible to obtain higher Cmax values than if the composition had been administered orally. In some embodiments, a composition provides a Cmax of a compound greater than or equal to 10 ng/mL, greater than or equal to 11 ng/mL, greater than or equal to 12 ng/mL, greater than or equal to to 13 ng/mL, greater than or equal to 14 ng/mL, greater than or equal to 15 ng/mL, greater than or equal to 16 ng/mL, greater than or equal to 17 ng/mL, greater than or equal to 18 ng/mL, greater than or equal to 19 ng/mL, greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to 21 ng/mL, greater than or equal to 22 ng/mL, greater than or equal to 23 ng/mL, greater than or equal to 24 ng/mL, greater than or equal to 25 ng/mL, greater than or equal to 26 ng/mL, greater greater than or equal to 27 ng/mL, greater than or equal to 28 ng/mL, greater than or equal to 29 ng/mL, greater than or equal to 30 ng/mL, greater than or equal to 31 ng/mL, greater than or equal to 32 ng/mL, greater than or equal to 33 ng/mL, greater than or equal to 34 ng/mL, greater than or equal to 35 ng/mL, greater than than or equal to 36 ng/mL, greater than what or equal to 37 ng/mL, greater than or equal to 38 ng/mL, greater than or equal to 39 ng/mL, greater than or equal to 40 ng/mL, greater than or equal to 50 ng/mL, greater than or equal to 60 ng/mL, greater than or equal to 70 ng/mL, greater than or equal to 80 ng/mL, greater than or equal to 90 ng/mL, greater than greater than or equal to 100 ng/mL, greater than or equal to 120 ng/mL, greater than or equal to 140 ng/mL, greater than or equal to 160 ng/mL, greater than or equal to 180 ng /mL, or greater than or equal to 200 ng/mL.

[000255] Uma Cmax pode ser medida ou depois da administração de uma primeira dose ou depois da administração de qualquer dose de uma composição da invenção. No entanto, como as composições e os métodos da invenção podem ser usados para prolongar um regime terapêutico, os níveis plasmáticos de um composto útil nas composições e nos métodos podem não retornar para 0 entre a dosagem (isto é, pode haver um nível basal de um composto em circulação). Por conseguinte, uma composição pode proporcionar uma Cmax que pode ser comparada com um nível basal do composto ao invés de ser tomada como um valor numérico absoluto comparada com uma concentração plasmática de partida de 0 ng/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmax de um composto maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 11 ng/mL, maior do que ou igual a 12 ng/mL, maior do que ou igual a 13 ng/mL, maior do que ou igual a 14 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 16 ng/mL, maior do que ou igual a 17 ng/mL, maior do que ou igual a 18 ng/mL, maior do que ou igual a 19 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 21 ng/mL, maior do que ou igual a 22 ng/mL, maior do que ou igual a 23 ng/mL, maior do que ou igual a 24 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 26 ng/mL, maior do que ou igual a 27 ng/mL, maior do que ou igual a 28 ng/mL, maior do que ou igual a 29 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 31 ng/mL, maior do que ou igual a 32 ng/mL, maior do que ou igual a 33 ng/mL, maior do que ou igual a 34 ng/mL, maior do que ou igual a 35 ng/mL, maior do que ou igual a 36 ng/mL, maior do que ou igual a 37 ng/mL, maior do que ou igual a 38 ng/mL, maior do que ou igual a 39 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, ou maior do que ou igual a 200 ng/mL acima de um nível basal (por exemplo, concentração plasmática) do composto conforme medido imediatamente antes de uma segunda administração. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "imediatamente antes da administração" significa dentro de uma hora, 45 minutos, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, ou 1 minuto da administração.[000255] A Cmax can be measured either after administration of a first dose or after administration of any dose of a composition of the invention. However, as the compositions and methods of the invention can be used to prolong a therapeutic regimen, plasma levels of a compound useful in the compositions and methods may not return to 0 between dosing (i.e., there may be a baseline level of a circulating compound). Therefore, a composition may provide a Cmax that can be compared to a baseline level of the compound rather than taken as an absolute numerical value compared to a starting plasma concentration of 0 ng/ml. In some embodiments, a composition provides a Cmax of a compound greater than or equal to 10 ng/mL, greater than or equal to 11 ng/mL, greater than or equal to 12 ng/mL, greater than or equal to to 13 ng/mL, greater than or equal to 14 ng/mL, greater than or equal to 15 ng/mL, greater than or equal to 16 ng/mL, greater than or equal to 17 ng/mL, greater than or equal to 18 ng/mL, greater than or equal to 19 ng/mL, greater than or equal to 20 ng/mL, greater than or equal to 21 ng/mL, greater than or equal to 22 ng/mL, greater than or equal to 23 ng/mL, greater than or equal to 24 ng/mL, greater than or equal to 25 ng/mL, greater than or equal to 26 ng/mL, greater greater than or equal to 27 ng/mL, greater than or equal to 28 ng/mL, greater than or equal to 29 ng/mL, greater than or equal to 30 ng/mL, greater than or equal to 31 ng/mL, greater than or equal to 32 ng/mL, greater than or equal to 33 ng/mL, greater than or equal to 34 ng/mL, greater than or equal to 35 ng/mL, greater than than or equal to 36 ng/mL, greater than what or equal to 37 ng/mL, greater than or equal to 38 ng/mL, greater than or equal to 39 ng/mL, greater than or equal to 40 ng/mL, greater than or equal to 50 ng/mL, greater than or equal to 60 ng/mL, greater than or equal to 70 ng/mL, greater than or equal to 80 ng/mL, greater than or equal to 90 ng/mL, greater than greater than or equal to 100 ng/mL, greater than or equal to 120 ng/mL, greater than or equal to 140 ng/mL, greater than or equal to 160 ng/mL, greater than or equal to 180 ng /mL, or greater than or equal to 200 ng/mL above a baseline level (e.g., plasma concentration) of the compound as measured immediately prior to a second administration. As used herein, in this patent application, "immediately prior to administration" means within one hour, 45 minutes, 30 minutes, 15 minutes, 10 minutes, 5 minutes, or 1 minute of administration.

[000256] Em consequência dos maiores valores da Cmax obtidos através de administração sublingual, a área sob a curva (AUC) para a concentração plasmática de um composto ao longo do tempo também é maior em comparação com a AUC proporcionada por uma administração oral. A AUC pode ser medida entre dois pontos do tempo especificos (por exemplo, a AUC0-8h) ou durante um período de tempo extrapolado a partir de 0 até o infinito (AUC0-8h, a AUC0-8 ou AUCinf). A AUC é tipicamente dada em unidades de ng hr mL-1, portanto, por exemplo, o experimento em seres humano que receberam comprimidos de liberação imediata de 5 mg de ciclobenzaprina na Figura 1, a AUC0-8h foi determinada como sendo de 103,1 ± 35,8 ng hr mL-1 e a AUC0-168h foi de 92,2 ± 29,9 ng hr mL-1. Em outro exemplo, uma dose de um comprimido sublingual de 2,4 mg de ciclobenzaprina com agente alcalinizante a partir de 0 até 0,75 h resultou em uma AUC0-0,75 h de 135,6 ng hr mL-1 em um experimento com Beagles. No mesmo experimento, para o comprimido sublingual com agente alcalinizante, a AUC0-8h foi de 179,0 ± 50,2 ng hr mL-1 e a AUC0-10h foi de 176,6 ± 49,9 ng hr mL-1. No experimento com Beagles, para o comprimido sublingual de 2,4 mg sem o agente alcalinizante, a AUC0-0,75 h foi de 82,4 ng hr mL-1, a AUC0-8h foi de 155,4 ± 64,6 ng hr mL-1 e a AUC0-10h foi de 151,6 ± 64,0 ng hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina i.v. em uma dose média de 1,79 mg, a AUC0-8h foi de 44,9 ± 4,15 ng hr mL-1 e a AUC0-24h foi de 43,5 ± 3,77 ng hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para solução sublingual ciclobenzaprina em uma dose média de 1,79 mg, a AUC0-8h foi de 129,1 ± 36,4 ng hr mL-1 e a AUC0- 24h foi de 126,9 ± 37,1 ng hr mL-1. Em contraste, em um exemplo da literatura, a administração de comprimidos de liberação imediata de 2,5, 5,0 ou 10 mg (10 mg em um ser humano de 70 kg equivalente a 0,14 mg/kg em Beagles) de ciclobenzaprina em humanos resultou em AUC0-8 h de 11,1, 23,0, e 45,9 ng hr mL-1, respectivamente e AUC0-8h de 44,2, 89,5, e 178,2 ng hr mL-1, respectivamente (Winchell G.A. et al. "Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender and hepatic insufficiency", J. Clin. Pharmacol 2002 42:61). Em algumas modalidades, por exemplo, em uma dosagem de 2,4 mg, a AUC0-20min é cerca de 0,04 ng hr mL-1, a AUC0-30min é cerca de 0,13 ng hr mL-1, a AUC0-45min é cerca de 0,33 ng hr mL-1, a AUC0-1h é cerca de 0,61 ng hr mL-1, a AUC0-2h é cerca de 2,10 ng hr mL-1, a AUC0-2,5h é cerca de 2,95 ng hr mL-1, a AUC0-3h é cerca de 3,93 ng hr mL-1, a AUC0-3,3h é cerca de 4,66 ng hr mL-1, a AUC0-3,7h é cerca de 5,46 ng hr mL-1, a AUC0-4h é cerca de 6,27 ng hr mL-1, a AUC0-4,3h é cerca de 7,12 ng hr mL-1, a AUC0-4,7h é cerca de 7,99 ng hr mL-1, a AUC0-0-5h é cerca de 8,81 ng hr mL-1, a AUC0-5,5h é cerca de 10,06 ng hr mL-1, a AUC0-6h é cerca de 11,27 ng hr mL-1, a AUC0-8h é cerca de 15,11 ng hr mL-1, a AUC0-12h é cerca de 50,30 ng hr mL-1, a AUC0-Inf é cerca de 60,97 ng hr mL-1. Em algumas modalidades (com TNX-102 SL 2,8), a AUC0-20min é cerca de 0,04 ng hr mL-1, a AUC0-30min é cerca de 0,15 ng hr mL-1, a AUC0-45min é cerca de 0,39 ng hr mL-1, a AUC0-1h é cerca de 0,72 ng hr mL-1, a AUC0-2h é cerca de 2,45 ng hr mL-1, a AUC0-2,5h é cerca de 3,45 ng hr mL-1, a AUC0-3h é cerca de 4,59 ng hr mL-1, a AUC0-3,3h é cerca de 5,44 ng hr mL-1, a AUC0-3,7h é cerca de 6,37 ng hr mL-1, a AUC0-4h é cerca de 7,32 ng hr mL-1, a AUC0-4,3h é cerca de 8,30 ng hr mL-1, a AUC0-4,7h é cerca de 9,32 ng hr mL-1, a AUC0-0-5h é cerca de 10,27 ng hr mL-1, a AUC0-5,5h é cerca de 11,74 ng hr mL-1, a AUC0-6h é cerca de 13,14 ng hr mL-1, a AUC0-8h é cerca de 17,63 ng hr mL-1, a AUC0-12h é cerca de 58,68 ng hr mL-1, a AUC0-Inf é cerca de 71,13 ng hr mL-1. A AUC também pode ser comparada com a dose administrada para gerar uma proporção de AUC para dose a qual é algumas vezes referida como AUC normalizada pela dose, ou dnAUC. A dnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima e na Figura 1 é de 20,6 x 10-6 hr mL-1. A AUC0-0,75 h normalizada pela dose (dnAUC0-0,75 h) para os dados de Beagle descritos acima é dnAUC0-0,75 h = 135,6 6 ng hr mL-1/2,4 mg = 56,5 x 10-6 hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina IV em uma dose média de 1,79 mg, a dnAUC0-8h foi de 25,04 x 10-6 hr mL-1 e a dnAUC0- 24h foi de 24,2 x 10-6 hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina sublingual em solução em uma dose média de 1,79 mg, a dnAUC0-8h foi de 71,95 x 10-6 hr mL-1 e a dnAUC0-24h foi de 70,72 x 10-6 hr mL-1. A AUC0-8 h normalizada pela dose (dnAUC0-8h) para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al) é de 4,4 x 10-6 hr mL-1, 4,6 x 10-6 hr mL-1 e 4,6 x 10-6 hr mL-1 para as doses de 2,5, 5,0 e 10 mg de ciclobenzaprina, respectivamente. A dnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.) é de 17,7 x 10-6 hr mL-1, 17,9 x 10-6 hr mL-1, e 17,8 x 106 hr mL-1 para as doses de 2,5, 5,0 e 10 mg de ciclobenzaprina, respectivamente. Em algumas modalidades, a dnAUC0-20min é cerca de 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min é cerca de 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min é cerca de 0,15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h é cerca de 0,25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h é cerca de 0,90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2,5h é cerca de 1,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-3h é cerca de 1,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC3,3h é cerca de 1,8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3,7h é cerca de 2,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4h é cerca de 2,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,3h é cerca de 3,0 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,7h é cerca de 3,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5h é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5,5h é cerca de 4,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-6h é cerca de 4,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-8h é 6,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-12h é cerca de 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, e a dnAUC0-8h é cerca de 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 17 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 17 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-12h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-12h é maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1.[000256] As a result of the higher Cmax values obtained by sublingual administration, the area under the curve (AUC) for the plasma concentration of a compound over time is also greater compared to the AUC provided by oral administration. AUC can be measured between two specific time points (for example, the AUC0-8h) or over a period of time extrapolated from 0 to infinity (AUC0-8h, the AUC0-8 or AUCinf). AUC is typically given in units of ng hr mL-1, so for example, the experiment on humans who received 5 mg cyclobenzaprine immediate-release tablets in Figure 1, the AUC0-8h was determined to be 103, 1 ± 35.8 ng hr mL-1 and the AUC0-168h was 92.2 ± 29.9 ng hr mL-1. In another example, a dose of a 2.4 mg cyclobenzaprine sublingual tablet with an alkalizing agent from 0 to 0.75 h resulted in an AUC0-0.75 h of 135.6 ng hr mL-1 in one experiment. with Beagles. In the same experiment, for the sublingual tablet with alkalizing agent, the AUC0-8h was 179.0 ± 50.2 ng hr mL-1 and the AUC0-10h was 176.6 ± 49.9 ng hr mL-1. In the Beagles experiment, for the 2.4 mg sublingual tablet without the alkalizing agent, the AUC0-0.75 h was 82.4 ng hr mL-1, the AUC0-8h was 155.4 ± 64.6 ng hr mL-1 and the AUC0-10h was 151.6 ± 64.0 ng hr mL-1. In an experiment with Beagle (Figures 2 and 3) for cyclobenzaprine i.v. at an average dose of 1.79 mg, the AUC0-8h was 44.9 ± 4.15 ng hr mL-1 and the AUC0-24h was 43.5 ± 3.77 ng hr mL-1. In a Beagle experiment (Figures 2 and 3) for cyclobenzaprine sublingual solution at a mean dose of 1.79 mg, the AUC0-8h was 129.1 ± 36.4 ng hr mL-1 and the AUC0-24h was 126.9 ± 37.1 ng hr mL-1. In contrast, in an example from the literature, the administration of immediate-release tablets of 2.5, 5.0 or 10 mg (10 mg in a 70 kg human being equivalent to 0.14 mg/kg in Beagles) of cyclobenzaprine in humans resulted in AUC0-8h of 11.1, 23.0, and 45.9 ng hr mL-1, respectively, and AUC0-8h of 44.2, 89.5, and 178.2 ng hr mL-1 , respectively (Winchell G.A. et al. "Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender and hepatic insufficiency", J. Clin. Pharmacol 2002 42:61). In some embodiments, for example, at a dosage of 2.4 mg, AUC0-20min is about 0.04 ng hr mL-1, AUC0-30min is about 0.13 ng hr mL-1, AUC0 -45min is about 0.33 ng hr mL-1, AUC0-1h is about 0.61 ng hr mL-1, AUC0-2h is about 2.10 ng hr mL-1, AUC0-2 .5h is about 2.95 ng hr mL-1, AUC0-3h is about 3.93 ng hr mL-1, AUC0-3.3h is about 4.66 ng hr mL-1, AUC0 -3.7h is about 5.46 ng hr mL-1, AUC0-4h is about 6.27 ng hr mL-1, AUC0-4.3h is about 7.12 ng hr mL-1, AUC0-4.7h is about 7.99 ng hr mL-1, AUC0-0-5h is about 8.81 ng hr mL-1, AUC0-5.5h is about 10.06 ng hr mL-1, AUC0-6h is about 11.27 ng hr mL-1, AUC0-8h is about 15.11 ng hr mL-1, AUC0-12h is about 50.30 ng hr mL-1 1, the AUC0-Inf is about 60.97 ng hr mL-1. In some embodiments (with TNX-102 SL 2.8), AUC0-20min is about 0.04 ng hr mL-1, AUC0-30min is about 0.15 ng hr mL-1, AUC0-45min is about 0.39 ng hr mL-1, AUC0-1h is about 0.72 ng hr mL-1, AUC0-2h is about 2.45 ng hr mL-1, AUC0-2.5h is about 3.45 ng hr mL-1, AUC0-3h is about 4.59 ng hr mL-1, AUC0-3.3h is about 5.44 ng hr mL-1, AUC0-3 .7h is about 6.37 ng hr mL-1, AUC0-4h is about 7.32 ng hr mL-1, AUC0-4.3h is about 8.30 ng hr mL-1, AUC0 -4.7h is about 9.32 ng hr mL-1, AUC0-0-5h is about 10.27 ng hr mL-1, AUC0-5.5h is about 11.74 ng hr mL- 1, AUC0-6h is about 13.14 ng hr mL-1, AUC0-8h is about 17.63 ng hr mL-1, AUC0-12h is about 58.68 ng hr mL-1, the AUC0-Inf is about 71.13 ng hr mL-1. The AUC can also be compared with the administered dose to generate an AUC to dose ratio which is sometimes referred to as a dose normalized AUC, or dnAUC. The dose-normalized dnAUC0-8h for the human data described above and in Figure 1 is 20.6 x 10-6 hr mL-1. The dose-normalized AUC0-0.75 h (dnAUC0-0.75 h) for the Beagle data described above is dnAUC0-0.75 h = 135.6 6 ng hr mL-1/2.4 mg = 56, 5 x 10 -6 hr mL -1. In a Beagle experiment (Figures 2 and 3) for IV cyclobenzaprine at a mean dose of 1.79 mg, the dnAUC0-8h was 25.04 x 10-6 hr mL-1 and the dnAUC0-24h was 24. 2 x 10 -6 hr mL -1. In a Beagle experiment (Figures 2 and 3) for sublingual cyclobenzaprine in solution at a mean dose of 1.79 mg, the dnAUC0-8h was 71.95 x 10-6 hr mL-1 and the dnAUC0-24h was 70.72 x 10 -6 hr mL -1 . The dose-normalized AUC0-8 h (dnAUC0-8h) for the human data described above (from Winchell et al) is 4.4 x 10-6 hr mL-1, 4.6 x 10-6 hr mL-1 and 4.6 x 10-6 hr mL-1 for doses of 2.5, 5.0 and 10 mg of cyclobenzaprine, respectively. The dose-normalized dnAUC0-8h for the human data described above (from Winchell et al.) is 17.7 x 10-6 hr mL-1, 17.9 x 10-6 hr mL-1, and 17.8 x 106 hr mL-1 for doses of 2.5, 5.0 and 10 mg of cyclobenzaprine, respectively. In some embodiments, the dnAUC0-20min is about 0.02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-30min is about 0.05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0 -45min is about 0.15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-1h is about 0.25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-2h is about 0 .90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-2.5h is about 1.2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-3h is about 1.6 ± 25 % x 10-6 hr mL-1, dnAUC3.3h is about 1.8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3.7h is about 2.3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-4h is about 2.6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-4.3h is about 3.0 ± 25% x 10-6 hr mL-1 , the dnAUC0-4.7h is about 3.3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-5h is about 3.7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0- 5.5h is about 4.2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-6h is about 4.7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-8h is 6, 3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, the dnAUC0-12h is about 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, and the dnAUC0-8h is about 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 17 ± 25% x 10- 6 hr mL-1, greater than or equal to 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-10h is greater than or equal to 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 17 ± 25% x 10- 6 hr mL-1, greater than or equal to 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-10h is greater than or equal to 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-10h is greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-10h is greater than or equal to 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-12h is greater than or equal to 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-12h is greater than or equal to 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-24h is greater than or equal to 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than than or equal to 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1 . In some embodiments, a dnAUC0-24h is greater than or equal to 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-24h is greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-24h is greater than or equal to 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than than or equal to 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1 . In some embodiments, dnAUC0-8h is greater than or equal to 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 140 ± 25% x 10-6 hr mL -1, or greater than or equal to 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1.

[000257] O produto da AUC e da massa corporal também pode ser comparado com a dose administrada para gerar uma proporção entre o produto da AUC vezes a massa corporal para dose a qual é aqui, neste requerimento de patente, referida como AUC normalizada pela dose e pela massa corporal, ou dbmnAUC. A dbmnAUC0-8h normalizada pela dose e pela massa corporal para os dados humanos descritos acima e na Figura 1 é de aproximadamente, para seres humanos de 70 kg, 140,6 x 10-6 kg hr mL-1. A AUC0-0,75 h normalizada pela dose e pela massa corporal (dbmnAUC0-0,75 h) para os dados de cães Beagle descrita acima (a massa corporal média dos Beagles foi de 12,5 kg) é dbmnAUC0-0,75 h = 12,5 kg x 135,6 ng hr mL-1/2,4 mg = 708 x 10-6 kg hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina IV em uma dose média de 1,79 mg, a dbmnAUC0- 8h foi de 12,5 kg x 25,04 x 10-6 hr mL-1 e a dbmnAUC0-24h foi de 314 x 10-6 kg hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina sublingual em solução em uma dose média de 1,79 mg, a dbmnAUC0-8h foi de 12,5 kg x 71,95 x 10-6 hr mL-1 e a dbmnAUC0-24h foi de 886 x 10-6 kg hr mL-1. A dbmnAUC0-8 h para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.), presumindo seres humanos de 70 kg, é de aproximadamente 70 kg x 4,4 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 308 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 e 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 para as doses de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 e 10 mg, respectivamente. A dbmnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.) é de 70 kg x 17,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 1239 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, 1253 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, e 1246 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 para as doses de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 e 10 mg, respectivamente. Em algumas modalidades, a dbmnAUC0-20min é cerca de 1,1 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-30min é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0- 45min é cerca de 9,7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-1h é cerca de 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-2h é cerca de 62 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-2,5h é cerca de 86 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-3h é cerca de 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC3,3h é cerca de 135 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-3,7h é cerca de 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4h é cerca de 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4,3h é cerca de 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4,7h é cerca de 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-5h é cerca de 260 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-5,5h é cerca de 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-6h é cerca de 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-8h é 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-12h é cerca de 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, e a dbmnAUC0-Inf é cerca de 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 350 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-10h é maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-10h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-12h é maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-12h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 1100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, a dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2700 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 5000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 10000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 15000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 20000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 25000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 35000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 40000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 45000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 50000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 55000 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 60000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1.[000257] The product of AUC and body weight can also be compared with the administered dose to generate a ratio of the product of AUC times body weight to dose which is herein referred to as dose-normalized AUC in this patent application and body mass, or dbmnAUC. The dose- and body-weight-normalized dbmnAUC0-8h for the human data described above and in Figure 1 is approximately, for 70 kg humans, 140.6 x 10-6 kg hr mL-1. The dose-normalized body mass AUC0-0.75 h (dbmnAUC0-0.75 h) for the Beagle dog data described above (mean body mass of Beagles was 12.5 kg) is dbmnAUC0-0.75 h = 12.5 kg x 135.6 ng hr mL-1/2.4 mg = 708 x 10-6 kg hr mL-1. In a Beagle experiment (Figures 2 and 3) for IV cyclobenzaprine at a mean dose of 1.79 mg, the dbmnAUC0-8h was 12.5 kg x 25.04 x 10-6 hr mL-1 and the dbmnAUC0- 24h was 314 x 10-6 kg hr mL-1. In a Beagle experiment (Figures 2 and 3) for sublingual cyclobenzaprine in solution at a mean dose of 1.79 mg, the dbmnAUC0-8h was 12.5 kg x 71.95 x 10-6 hr mL-1 and the dbmnAUC0-24h was 886 x 10 -6 kg hr mL-1. The dbmnAUC0-8 h for the human data described above (from Winchell et al.), assuming 70 kg humans, is approximately 70 kg x 4.4 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 308 ± 25 % x 10-6 kg hr mL-1, 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 and 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 for cyclobenzaprine doses of 2.5, 5, 0 and 10 mg, respectively. The dose-normalized dbmnAUC0-8h for the human data described above (from Winchell et al.) is 70 kg x 17.7 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 1239 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, 1253 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, and 1246 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 for cyclobenzaprine doses of 2.5, 5.0 and 10 mg, respectively . In some embodiments, dbmnAUC0-20min is about 1.1 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-30min is about 3.7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-45min is about 9.7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-1h is about 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-2h is about of 62 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-2.5h is about 86 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-3h is about 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC3.3h is about 135 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-3.7h is about 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL -1, dbmnAUC0-4h is about 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-4.3h is about 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0- 4.7h is about 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, the dbmnAUC0-5h is about 260 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, the dbmnAUC0-5.5h is about 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-6h is about 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, dbmnAUC0-8h is 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, the dbmnAUC0-12h is about 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, and the dbmnAUC0-Inf is about 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 350 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 400 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than than or equal to 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 800 ± 25% x 10 -6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 900 ± 25% x 10 -6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-10h is greater than or equal to 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-10h is greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-12h is greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-12h is greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-24h is greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-24h is greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-6 kg mL-1, greater than or equal to 1100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, greater than or equal to 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1400 ± 25% x 10- 6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-24h is greater than or equal to 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-24h is greater than or equal to 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 2500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dnAUC0-8h is greater than or equal to 240 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 35 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 900 ± 25 % x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 2700 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 5000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 10000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 15000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 20000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 25000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, or greater than or equal to 30000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. In some embodiments, a dbmnAUC0-8h is greater than or equal to 35000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 40000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater greater than or equal to 45000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 50000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, greater than or equal to 55000 ± 25% x 10-6 hr mL-1, or greater than or equal to 60000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1.

[000258] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é uma composição que produz um efeito bioequivalente às composições descritas aqui, neste requerimento de patente. A bioequivalência pode ser determinada pela AUC, pela Cmax, pelo tmax, pelo tempo de absorção médio, pela concentração plasmática de metabólitos, pela duração da permanência média, pelas constantes da taxa, pelos perfis da taxa, e pela Cmax normalizada para a AUC. Um exemplo de teste para bioequivalência é um intervalo de confiança para a Cmax e/ou a AUC que é aproximadamente 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, ou 125% de um determinado composto.[000258] In some embodiments, a composition of the invention is a composition that produces a bioequivalent effect to the compositions described herein, in this patent application. Bioequivalence can be determined by AUC, Cmax, tmax, mean absorption time, plasma concentration of metabolites, mean residence time, rate constants, rate profiles, and Cmax normalized to AUC. An example test for bioequivalence is a confidence interval for Cmax and/or AUC that is approximately 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 %, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, or 125% of a particular compound.

[000259] Em algumas modalidades, um método da invenção é um método que produz um efeito bioequivalente às composições descritas aqui, neste requerimento de patente. A bioequivalência pode ser determinada pela AUC, pela Cmax, pelo tmax, pelo tempo de absorção médio, pela concentração plasmática de metabólitos, pela duração da permanência média, pelas constantes da taxa, pelos perfis da taxa, e pela Cmax normalizada para a AUC. Um exemplo de teste para bioequivalência é um intervalo de confiança para a Cmax e/ou a AUC que é aproximadamente 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, ou 125% de um determinado composto.[000259] In some embodiments, a method of the invention is a method that produces a bioequivalent effect to the compositions described herein, in this patent application. Bioequivalence can be determined by AUC, Cmax, tmax, mean absorption time, plasma concentration of metabolites, mean residence time, rate constants, rate profiles, and Cmax normalized to AUC. An example test for bioequivalence is a confidence interval for Cmax and/or AUC that is approximately 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 %, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, or 125% of a particular compound.

[000260] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção possibilitam que um composto administrado incluindo metabólitos biologicamente ativos do composto sejam removido do plasma mais rapidamente do que se o composto tivesse sido administrado por via oral. Isto é benéfico porque o clearance de um composto pode ajudar na redução de efeitos colaterais. Por exemplo, se um sujeito tomar uma composição sublingual compreendendo ciclobenzaprina ou amitriptilina antes de ir dormir, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina pode ser rapidamente absorvida mas ser substancialmente metabolizada e excretada por ocasião de quando o sujeito acorda, minimizando a fadiga, a sonolência e o torpor sentido ao acordar. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, ou 15 horas depois da administração. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 65% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 65% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração.[000260] In some embodiments, the methods and compositions of the invention enable an administered compound including biologically active metabolites of the compound to be removed from the plasma more quickly than if the compound had been administered orally. This is beneficial because clearing a compound can help reduce side effects. For example, if a subject takes a sublingual composition comprising cyclobenzaprine or amitriptyline before going to sleep, the cyclobenzaprine or amitriptyline can be rapidly absorbed but substantially metabolized and excreted by the time the subject wakes up, minimizing fatigue, drowsiness and sleepiness. numbness felt when waking up. In some embodiments, a plasma level of a compound decreases by at least 50% of Cmax at about 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 8 hours after administration, 9 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, or 15 hours after administration. In some embodiments, a plasma level of a compound decreases by at least 50% of Cmax by about 4 hours after tmax, by at least 55% of Cmax by about 4 hours after tmax, by at least 60% of Cmax by about 4 hours after tmax, for at least 65% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 70% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 75% of Cmax about 4 hours after tmax , for at least 80% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 85% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 90% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 91 % of Cmax by about 4 hours after tmax, by at least 92% of Cmax by about 4 hours after tmax, by at least 93% of Cmax by about 4 hours after tmax, by at least 94% of Cmax by about 4 hours after tmax, for at least 95% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 96% of Cmax about 4 hours after tmax, for at least 97% of Cmax about 4 hours after s of tmax, by at least 98% of Cmax by about 4 hours after tmax, or by at least 99% of Cmax by about 4 hours after tmax. In some embodiments, a plasma level of a compound decreases by at least 50% of Cmax at about 8 hours after administration, by at least 55% of Cmax at about 8 hours after administration, by at least 75% of Cmax at about 8 hours after dosing, by at least 80% of Cmax by about 8 hours after dosing, by at least 85% of Cmax by about 8 hours after dosing, by at least 90% of Cmax by about 8 hours after dosing , by at least 91% of Cmax by 8 hours after administration, by at least 92% of Cmax by 8 hours after administration, by at least 93% of Cmax by 8 hours after administration, by at least 94 % of Cmax at about 8 hours after administration, at least 95% of Cmax at about 8 hours after administration, at least 96% of Cmax at about 8 hours after administration, at least 97% of Cmax at about 8 hours after administration, by at least 98% of Cmax about 8 hours later of administration, or by at least 99% of Cmax about 8 hours after administration. In some embodiments, a plasma level of a compound decreases by at least 50% of Cmax at about 4 hours after administration, by at least 55% of Cmax at about 4 hours after administration, by at least 60% of Cmax at about 4 hours after dosing, by at least 65% of Cmax by about 4 hours after dosing, by at least 70% of Cmax by about 4 hours after dosing, by at least 75% of Cmax by about 4 hours after dosing , by at least 80% of Cmax by 4 hours after administration, by at least 85% of Cmax by 4 hours after administration, by at least 90% of Cmax by 4 hours after administration, by at least 91 % of Cmax at about 4 hours after administration, at least 92% of Cmax at about 4 hours after administration, at least 93% of Cmax at about 4 hours after administration, at least 94% of Cmax at about 4 hours after administration, by at least 95% of Cmax about 4 hours later of administration, by at least 96% of Cmax by about 4 hours after administration, by at least 97% of Cmax by about 4 hours after administration, by at least 98% of Cmax by about 4 hours after administration, or by at least 99% of Cmax about 4 hours after administration.

[000261] Em algumas modalidades, uma composição ou método da invenção proporciona uma Cmax aumentada e um tmax diminuído, em combinação com clearance aumentado da ciclobenzaprina ou da amitriptilina. Por exemplo, uma composição ou método da invenção pode proporcionar uma Cmax a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, enquanto também proporcionando uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, uma composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, um método é para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano.[000261] In some embodiments, a composition or method of the invention provides an increased Cmax and a decreased tmax, in combination with increased clearance of cyclobenzaprine or amitriptyline. For example, a composition or method of the invention can provide a Cmax from about 20 to about 200 ng/mL from about 0.05 to about 2.5 hours after administration, while also providing a concentration minimum plasma concentration from about 1 to about 5 ng/mL from about 22 to about 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration. In some embodiments, a composition is administered within two hours of sleep. In some embodiments, one method is to reduce fibromyalgia symptoms in a human patient.

[000262] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção possibilitam que um composto seja removido do plasma mais rapidamente do que se o composto tivesse sido administrado por via oral. Isto é benéfico porque o clearance de um composto pode ajudar na redução da acumulação de ciclobenzaprina ou de amitriptilina pelo corpo quando administrado por dosagem noturna e em um esquema de dosagem crônica. A concentração mínima ou Cmin pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado pode ser medido ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, em pontos do tempo depois do ponto do tempo correspondente à Cmax, por exemplo 23 horas depois da Cmax. A Cmin pode ser medida depois de uma única dose ou depois da dosagem repetida, múltipla, ou crônica, por exemplo em dosagem diária. Por exemplo, a Cmin pode ser medida 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a Cmin pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto a 10 pg/mL, menor do que ou igual a 11 pg/mL, a 12 pg/mL, menor do que ou igual a 13 pg/mL, a 14 pg/mL, menor do que ou igual a 15 pg/mL, a 16 pg/mL, menor do que ou igual a 17 pg/mL, a 18 pg/mL, menor do que ou igual a 19 pg/mL, a 20 pg/mL, menor do que ou igual a 21 pg/mL, a 22 pg/mL, menor do que ou igual a 23 pg/mL, a 24 pg/mL, menor do que ou igual a 25 pg/mL, a 26 pg/mL, menor do que ou igual a 27 pg/mL, a 28 pg/mL, menor do que ou igual a 29 pg/mL, a 30 pg/mL, menor do que ou igual a 31 pg/mL, a 32 pg/mL, menor do que ou igual a 33 pg/mL, a 34 pg/mL, menor do que ou igual a 35 pg/mL, a 36 pg/mL, menor do que ou igual a 37 pg/mL, a 38 pg/mL, menor do que ou igual a 39 pg/mL, a 40 pg/mL, menor do que ou igual a 50 pg/mL, a 60 pg/mL, menor do que ou igual a 70 pg/mL, a 80 pg/mL, menor do que ou igual a 90 pg/mL, menor do que ou igual a 100 pg/mL, menor do que ou igual a 120 pg/mL, menor do que ou igual a 140 pg/mL, menor do que ou igual a 160 pg/mL, menor do que ou igual a 180 pg/mL, ou menor do que ou igual a 200 pg/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto menor do que ou igual a 100 pg/mL, menor do que ou igual a 110 pg/mL, menor do que ou igual a 120 pg/mL, menor do que ou igual a 130 pg/mL, menor do que ou igual a 140 pg/mL, menor do que ou igual a 150 pg/mL, menor do que ou igual a 160 pg/mL, menor do que ou igual a 170 pg/mL, menor do que ou igual a 180 pg/mL, menor do que ou igual a 190 pg/mL, menor do que ou igual a 200 pg/mL, menor do que ou igual a 210 pg/mL, menor do que ou igual a 220 pg/mL, menor do que ou igual a 230 pg/mL, menor do que ou igual a 240 pg/mL, menor do que ou igual a 250 pg/mL, menor do que ou igual a 260 pg/mL, menor do que ou igual a 270 pg/mL, menor do que ou igual a 280 pg/mL, menor do que ou igual a 290 pg/mL, menor do que ou igual a 300 pg/mL, menor do que ou igual a 310 pg/mL, menor do que ou igual a 320 pg/mL, menor do que ou igual a 330 pg/mL, menor do que ou igual a 340 pg/mL, menor do que ou igual a 350 pg/mL, menor do que ou igual a 360 pg/mL, menor do que ou igual a 370 pg/mL, menor do que ou igual a 380 pg/mL, menor do que ou igual a 390 pg/mL, menor do que ou igual a 400 pg/mL, menor do que ou igual a 500 pg/mL, menor do que ou igual a 600 pg/mL, menor do que ou igual a 700 pg/mL, menor do que ou igual a 800 pg/mL, menor do que ou igual a 900 pg/mL, menor do que ou igual a 1,0 ng/mL, menor do que ou igual a 1,20 ng/mL, menor do que ou igual a 1,40 ng/mL, menor do que ou igual a 1,60 ng/mL, menor do que ou igual a 1,80 ng/mL, ou menor do que ou igual a 2,00 ng/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto menor do que ou igual a 3,0 ng/mL, menor do que ou igual a 4,0 ng/mL, menor do que ou igual a 5,0 ng/mL, menor do que ou igual a 6,0 ng/mL, menor do que ou igual a 7,0 ng/mL, menor do que ou igual a 8,0 ng/mL, ou menor do que ou igual a 10,0 ng/mL. A concentração mínima em 24 horas ou Cmin(24) pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose. A Cmin(24) é significativa como um valor plasmático ou calculanado a proporção de Cmin(24) e da dose administrada, a qual é a concentração plasmática mínima normalizada pela dose ou dnCmin(24)*. A dnCmin(24)* é calculada determinando a proporção do nível plasmático para a dose administrada. Por exemplo, em um estudo (mostrado na Figura 1) no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado por via oral, a Cmin(24) média foi de 1,384 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,27680 ng/(mg mL), ou 0,27680 x 10-6 ml-1. Em outro exemplo, em um estudo no qual 2,4 mg de ciclobenzaprina em um comprimido sublingual foi administrado, a Cmin(24) média foi de 706,55 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL), ou 0,29440 x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 mL-1.[000262] In some embodiments, the methods and compositions of the invention enable a compound to be removed from the plasma more quickly than if the compound had been administered orally. This is beneficial because clearance of a compound can help reduce the accumulation of cyclobenzaprine or amitriptyline in the body when given by night dosing and on a chronic dosing schedule. The trough concentration or Cmin can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered can be measured either at fixed time points or at a variable time point, for example at time points after the time point corresponding to Cmax, for example 23 hours after Cmax. Cmin can be measured after a single dose or after repeated, multiple, or chronic dosing, for example daily dosing. For example, Cmin can be measured 3 hours after administration, 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 8 hours after administration, 9 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, or 12 hours after administration. In some embodiments, Cmin may be measured 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, 15 hours after administration, 16 hours after administration , 17 hours after administration, 18 hours after administration, 19 hours after administration, 20 hours after administration, 21 hours after administration, 22 hours after administration, 23 hours after administration, 24 hours after administration, or 36 hours after administration. In some embodiments, a composition provides a Cmin of a compound at 10 pg/ml, less than or equal to 11 pg/ml, at 12 pg/ml, less than or equal to 13 pg/ml, at 14 pg/ml. mL, less than or equal to 15 pg/mL, to 16 pg/mL, less than or equal to 17 pg/mL, to 18 pg/mL, less than or equal to 19 pg/mL, to 20 pg /mL, less than or equal to 21 pg/mL, to 22 pg/mL, less than or equal to 23 pg/mL, to 24 pg/mL, less than or equal to 25 pg/mL, to 26 pg/mL, less than or equal to 27 pg/mL, to 28 pg/mL, less than or equal to 29 pg/mL, to 30 pg/mL, less than or equal to 31 pg/mL, to 32 pg/mL, less than or equal to 33 pg/mL, to 34 pg/mL, less than or equal to 35 pg/mL, to 36 pg/mL, less than or equal to 37 pg/mL, to 38 pg/mL, less than or equal to 39 pg/mL, to 40 pg/mL, less than or equal to 50 pg/mL, to 60 pg/mL, less than or equal to 70 pg/mL , at 80 pg/mL, less than or equal to 90 pg/mL, less than or equal to 100 pg/mL, less than or equal to 120 pg/mL, less than or equal to 140 pg/mL, less than or equal to 160 pg/mL, less than or equal to 180 pg/mL, or less than or equal to 200 pg/mL. In some embodiments, a composition provides a Cmin of a compound less than or equal to 100 pg/mL, less than or equal to 110 pg/mL, less than or equal to 120 pg/mL, less than or equal to to 130 pg/mL, less than or equal to 140 pg/mL, less than or equal to 150 pg/mL, less than or equal to 160 pg/mL, less than or equal to 170 pg/mL, less than or equal to 180 pg/mL, less than or equal to 190 pg/mL, less than or equal to 200 pg/mL, less than or equal to 210 pg/mL, less than or equal to 220 pg/mL, less than or equal to 230 pg/mL, less than or equal to 240 pg/mL, less than or equal to 250 pg/mL, less than or equal to 260 pg/mL, less than or equal to 270 pg/mL, less than or equal to 280 pg/mL, less than or equal to 290 pg/mL, less than or equal to 300 pg/mL, less than or equal to 310 pg/mL, less than or equal to 320 pg/mL, less than or equal to 330 pg/mL, less than or equal to 340 pg/mL, less than or equal to 350 pg/mL, less than that or equal to 360 pg/mL, less than or equal to 370 pg/mL, less than or equal to 380 pg/mL, less than or equal to 390 pg/mL, less than or equal to 400 pg/mL , less than or equal to 500 pg/mL, less than or equal to 600 pg/mL, less than or equal to 700 pg/mL, less than or equal to 800 pg/mL, less than or equal to to 900 pg/mL, less than or equal to 1.0 ng/mL, less than or equal to 1.20 ng/mL, less than or equal to 1.40 ng/mL, less than or equal to at 1.60 ng/mL, less than or equal to 1.80 ng/mL, or less than or equal to 2.00 ng/mL. In some embodiments, a composition provides a Cmin of a compound less than or equal to 3.0 ng/mL, less than or equal to 4.0 ng/mL, less than or equal to 5.0 ng/mL , less than or equal to 6.0 ng/mL, less than or equal to 7.0 ng/mL, less than or equal to 8.0 ng/mL, or less than or equal to 10.0 ng/ml. The 24-hour trough concentration or Cmin(24) can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered approximately 24 hours after the last dose or immediately before the next dose. The Cmin(24) is significant as a plasma value or calculated as the ratio of Cmin(24) and the administered dose, which is the minimum plasma concentration normalized by the dose or dnCmin(24)*. dnCmin(24)* is calculated by determining the ratio of the plasma level to the administered dose. For example, in one study (shown in Figure 1) in which 5.0 mg of cyclobenzaprine in an immediate-release tablet was administered orally, the mean Cmin(24) was 1.384 ng/mL at 24 hours and the dnCmin (24)* was ((1.384 ng/ml)/(5.0 mg)) = 0.27680 ng/(mg ml), or 0.27680 x 10 -6 ml -1 . In another example, in a study in which 2.4 mg of cyclobenzaprine in a sublingual tablet was administered, the mean Cmin(24) was 706.55 ng/mL at 24 hours and the dnCmin(24)* was (( 706.55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 294.40 ng/(mg mL), or 0.29440 x 10 -6 mL -1 . In some modalities, a dnCmin(24)* is less than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.9 ± 25% x 10-6 mL-1 , less than or equal to 0.8 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.7 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.6 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.5 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.4 ± 25% x 10-6 mL-1 , or less than or equal to 0.3 ± 25% x 10 -6 mL -1 . In some modalities, a dnCmin(24)* is less than or equal to 240 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 220 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 200 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 180 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 160 ± 25% x 10-9 mL-1 , less than or equal to 140 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 120 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 100 ± 25% x 10- 6 mL-1, less than or equal to 80 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 60 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 40 ± 25 % x 10-9 mL-1, less than or equal to 20 ± 25% x 10-9 mL-1, or less than or equal to 10 ± 25% x 10-9 mL-1. In some modalities, a dnCmin(24)* is less than or equal to 9 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 9 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 7 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 6 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 5 ± 25% x 10-9 mL-1 , less than or equal to 4 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 3 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 2 ± 25% x 10- 9 mL-1, or less than or equal to 1 ± 25% x 10-9 mL-1.

[000263] A Cmin normalizada pela dose e pela massa corporal, ou a dbmnCmin* é calculada determinando a proporção do produto do nível plasmático e da massa corporal para a dose administrada. A dbmnCmin* em 24 horas, ou dbmnCmin(24)*, pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. A dbmnCmin* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado pode ser medida ou em pontos do tempo fixos, por exemplo 24 horas depois da administração (Cmin(24)*), ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, em pontos do tempo depois do ponto do tempo correspondente à Cmax, por exemplo 23 horas depois de Cmax. Por exemplo, em um estudo (mostrado na Figura 1) no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado por via oral, a Cmin(24)* média foi de 1,384 ng/mL em 24 horas e, presumindo um ser humano de 70 kg, a dbmnCmin(24)* aproximada foi de 70 kg x ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 19,4 x 10-6 kg mL-1. Por exemplo, em um estudo no qual 2,4 mg de ciclobenzaprina em um comprimido sublingual foi administrado, a Cmin(24) média foi de 706,55 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL), ou 294,40 x 10-9 mL-1 e, presumindo um ser humano de 70 kg, a dbmnCmin(24)* aproximada foi de 70 kg x ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 20,608 x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.[000263] Cmin normalized by dose and body mass, or dbmnCmin* is calculated by determining the ratio of the product of plasma level and body mass to the administered dose. The 24-hour dbmnCmin*, or dbmnCmin(24)*, can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered approximately 24 hours after the last dose or immediately before the next dose in a daily dosing schedule, such as a daily dosing schedule. dosage at bedtime. dbmnCmin* can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered can be measured either at fixed time points, for example 24 hours after administration (Cmin(24)*), or at a variable time point, for example, at time points after the time point corresponding to Cmax, for example 23 hours after Cmax. For example, in one study (shown in Figure 1) in which 5.0 mg of cyclobenzaprine in an immediate-release tablet was administered orally, the mean Cmin(24)* was 1.384 ng/mL at 24 hours and, assuming a 70 kg human, the approximate dbmnCmin(24)* was 70 kg x ((1.384 ng/mL)/(5.0 mg)) = 19.4 x 10 -6 kg mL -1 . For example, in a study in which 2.4 mg of cyclobenzaprine in a sublingual tablet was administered, the mean Cmin(24) was 706.55 ng/mL at 24 hours and the dnCmin(24)* was ((706 .55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 294.40 ng/(mg mL), or 294.40 x 10-9 mL-1 and, assuming a 70 kg human, the dbmnCmin(24 )* approximate was 70 kg x ((706.55 ng/mL)/(2.4 mg)) = 20.608 x 10 -6 kg mL -1 . In some embodiments, a dbmnCmin(24)* is less than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.9 ± 25% x 10-6 kg mL -1, less than or equal to 0.8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to a 0.6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, or less than or equal to 0.3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. In some embodiments, a dbmnCmin(24)* is less than or equal to 240 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than than or equal to 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 160 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, or less than or equal to 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. In some embodiments, a dbmnCmin(24)* is less than or equal to 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 9 ± 25% x 10-6 mL-1, less than than or equal to 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, or less than or equal to 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.

[000264] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção permitem que um composto seja absorvido no plasma sem metabolismo intestinal ou hepático o qual reduz a extensão da desmetilação por p450. Isto é benéfico porque a desmetilação por p450 transforma a ciclobenzaprina na norciclobenzaprina e a amitriptilina na nortriptilina as quais têm longas meias vidas. A redução da concentração dos metabólitos da amina secundária norciclobenzaprina e nortriptilina é benéfica porque as aminas terciárias ciclobenzaprina e nortriptilina são clareadas do plasma e do corpo mais rapidamente e o clearance de um composto pode ajudar na redução da acumulação dos compostos (fármaco mais metabólitos) que agem sobre e a partir do corpo quando administrados por dosagem noturna e em um esquema de dosagem crônica. A proporção da concentração plasmática de um metabólito para a dose do agente administrado é a concentração do metabólito normalizada pela dose ou dnCmet*. A proporção da concentração plasmática de norciclobenzaprina para a dose de ciclobenzaprina administrada é a concentração de norciclobenzaprina normalizada pela dose ou dnCmet(norcycl)*. A proporção da concentração plasmática de nortriptilina para a dose de amitriptilina administrada é a concentração de nortriptilina normalizada pela dose ou dnCmet(nortrip)*. A dnCmet* pode ser medida em vários momentos depois da administração do composto ou depois de uma única dose ou depois de múltiplas doses. A dnCmet* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dnCmet* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dnCmet* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. A dnCmet* em 24 horas ou a dnCmet (24)* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. Por exemplo, em um estudo no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrada e a concentração plasmática média de norciclobenzaprina foi de 1,227 ng/mL em 24 horas, a dnCmet (24)(norcycl) * é de ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,245 ng/(mL mg) ou 0,245 x 10-6 mL-1. Espera-se que a dnCmet (24)* para múltipla dosagem de ciclobenzaprina ou amitriptilina seja maior. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 mL- 1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 mL-1.[000264] In some embodiments, the methods and compositions of the invention allow a compound to be absorbed into plasma without intestinal or hepatic metabolism which reduces the extent of demethylation by p450. This is beneficial because p450 demethylation transforms cyclobenzaprine to norcyclobenzaprine and amitriptyline to nortriptyline which have long half lives. Reducing the concentration of the secondary amine metabolites norcyclobenzaprine and nortriptyline is beneficial because the tertiary amines cyclobenzaprine and nortriptyline are cleared from the plasma and body more rapidly and clearance of a compound can help reduce the accumulation of compounds (drug plus metabolites) that they act on and from the body when administered by night dosing and in a chronic dosing schedule. The ratio of the plasma concentration of a metabolite to the dose of agent administered is the dose-normalized concentration of the metabolite or dnCmet*. The ratio of plasma concentration of norcyclobenzaprine to the dose of cyclobenzaprine administered is the dose-normalized concentration of norcyclobenzaprine or dnCmet(norcycl)*. The ratio of plasma concentration of nortriptyline to the dose of amitriptyline administered is the dose-normalized concentration of nortriptyline or dnCmet(nortrip)*. dnCmet* can be measured at various times after administration of the compound either after a single dose or after multiple doses. dnCmet* can be measured either at fixed time points or at a variable time point, for example the time point corresponding to Cmax. For example, dnCmet* can be measured 5 minutes after administration, 10 minutes after administration, 15 minutes after administration, 30 minutes after administration, 45 minutes after administration, one hour after administration, two hours after administration , 3 hours after administration, 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, or 12 hours after administration. In some embodiments, dnCmet* may be measured 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, 15 hours after administration, 16 hours after administration administration, 17 hours after administration, 18 hours after administration, 19 hours after administration, 20 hours after administration, 21 hours after administration, 22 hours after administration, 23 hours after administration, 24 hours after administration, or 36 hours after administration. The 24-hour dnCmet* or the dnCmet(24)* can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered approximately 24 hours after the last dose or immediately before the next dose in a daily dosing schedule, such as a daily dosing schedule. time to sleep. For example, in a study in which 5.0 mg of cyclobenzaprine in an immediate-release tablet was administered and the mean plasma concentration of norcyclobenzaprine was 1.227 ng/mL at 24 hours, the dnCmet(24)(norcycl)* is ((1.227 ng/mL)/(5.0 mg)) = 0.245 ng/(mL mg) or 0.245 x 10 -6 mL -1 . The dnCmet(24)* for multiple dosing of cyclobenzaprine or amitriptyline is expected to be higher. In some modalities, a dnCmet(24)* is less than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.9 ± 25% x 10-6 mL-1 , less than or equal to 0.8 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.7 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.6 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.5 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 0.4 ± 25% x 10-6 mL-1 , or less than or equal to 0.3 ± 25% x 10 -6 mL -1 . In some modalities, a dnCmet(24)* is less than or equal to 240 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 220 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 200 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 180 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 160 ± 25% x 10-9 mL-1 , less than or equal to 140 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 120 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 100 ± 25% x 10- 6 mL-1, less than or equal to 80 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 60 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 40 ± 25 % x 10-9 mL-1, less than or equal to 20 ± 25% x 10-9 mL-1, or less than or equal to 10 ± 25% x 10-9 mL-1. In some modalities, a dnCmet(24)* is less than or equal to 9 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 9 ± 25% x 10-6 mL-1, less than or equal to 7 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 6 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 5 ± 25% x 10-9 mL-1 , less than or equal to 4 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 3 ± 25% x 10-9 mL-1, less than or equal to 2 ± 25% x 10- 9 mL-1, or less than or equal to 1 ± 25% x 10-9 mL-1.

[000265] A proporção do produto da massa corporal e da concentração plasmática de norciclobenzaprina para a dose de ciclobenzaprina administrada é a concentração de norciclobenzaprina normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmet(norcycl)*. A proporção do produto da massa corporal e da concentração plasmática de nortriptilina para a dose de amitriptilina administrada é a concentração de nortriptilina normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmet(nortrip)*. A dbmnCmet* pode ser medida em vários momentos depois da administração do composto ou depois de uma única dose ou depois de múltiplas doses. A dbmnCmet* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dbmnCmet* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dbmnCmet* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. A dbmnCmet* em 24 horas ou a dbmnCmet(24)* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. Por exemplo, em um estudo no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado e a concentração plasmática média de norciclobenzaprina foi de 1,227 ng/mL em 24 horas, e a massa corporal média do ser humano é estimada como sendo de 70 kg, a dbmnCmet (24)(norcycl) * é de 70 kg x ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 17,2 x 10-6 kg mL-1. Espera-se que a dbmnCmet(24)* para múltipla dosagem de ciclobenzaprina ou amitriptilina sejam maior. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 106 kg mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.[000265] The ratio of the product of body mass and norcyclobenzaprine plasma concentration to the dose of cyclobenzaprine administered is norcyclobenzaprine concentration normalized by dose and body mass or dbmnCmet(norcycl)*. The ratio of the product of body weight and plasma concentration of nortriptyline to the dose of amitriptyline administered is the nortriptyline concentration normalized by dose and body weight or dbmnCmet(nortrip)*. dbmnCmet* can be measured at various times after administration of the compound either after a single dose or after multiple doses. dbmnCmet* can be measured either at fixed time points or at a variable time point, for example the time point corresponding to Cmax. For example, dbmnCmet* can be measured 5 minutes after administration, 10 minutes after administration, 15 minutes after administration, 30 minutes after administration, 45 minutes after administration, one hour after administration, two hours after administration , 3 hours after administration, 4 hours after administration, 5 hours after administration, 6 hours after administration, 7 hours after administration, 10 hours after administration, 11 hours after administration, or 12 hours after administration. In some embodiments, dbmnCmet* may be measured 10 hours after administration, 11 hours after administration, 12 hours after administration, 13 hours after administration, 14 hours after administration, 15 hours after administration, 16 hours after administration administration, 17 hours after administration, 18 hours after administration, 19 hours after administration, 20 hours after administration, 21 hours after administration, 22 hours after administration, 23 hours after administration, 24 hours after administration, or 36 hours after administration. The 24-hour dbmnCmet* or dbmnCmet(24)* can be determined by measuring the plasma concentration of the compound being administered approximately 24 hours after the last dose or immediately before the next dose in a daily dosing schedule, such as a daily dosing schedule. time to sleep. For example, in a study in which 5.0 mg of cyclobenzaprine in an immediate-release tablet was administered and the mean plasma concentration of norcyclobenzaprine was 1.227 ng/mL at 24 hours, the mean human body mass is estimated as being 70 kg, dbmnCmet(24)(norcycl) * is 70 kg x ((1.227 ng/mL)/(5.0 mg)) = 17.2 x 10-6 kg mL-1. The dbmnCmet(24)* for multiple dosing of cyclobenzaprine or amitriptyline is expected to be higher. In some embodiments, a dbmnCmet(24)* is less than or equal to 1.0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.9 ± 25% x 10-6 kg mL -1, less than or equal to 0.8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to a 0.6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 0.4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, or less than or equal to 0.3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. In some embodiments, a dbmnCmet(24)* is less than or equal to 240 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 160 ± 25% x 10- 9 kg mL-1, less than or equal to 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, less than or equal to 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1 , less than or equal to 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, or less than or equal to 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. In some embodiments, a dbmnCmet(24)* is less than or equal to 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 9 ± 25% x 106 kg mL-1, less than or equal to 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, less than or equal to 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, or less than or equal to 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.

Excipients

[000266] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é útil como um medicamento. Em algumas modalidades, a invenção proporciona o uso de uma composição da invenção na fabricação de um medicamento. Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um ou mais excipientes nas composições da invenção. Uma pessoa versada na arte vai reconhecer que a escolha dequalquer um excipiente pode influenciar a escolha de qualquer outro excipiente. Por exemplo, a escolha de um excipiente em particular pode excluir o uso de um ou mais excipientes adicionais porque a combinação de excipientes produziria efeitos indesejáveis. Uma pessoa versada na arte será capaz de determinar empiricamente quais excipientes adicionais, se houver, incluir nas formulações da invenção. Por exemplo, um composto da invenção pode ser combinado com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um solvente, agentes de volume, ligante, umectante, agente desintegrante, retardante de solução, desintegrante, deslizante, acelerador de absorção, agente umectante, agente solubilizante, lubrificante, agente adoçante, ou agente aromatizante. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer diluente ou excipiente que seja compatível com os outros ingredientes da formulação, e o qual não seja prejudicial para o receptor. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado com base na via de administração desejada, de acordo com práticas farmacêuticas de rotina.[000266] In some embodiments, a composition of the invention is useful as a medicine. In some embodiments, the invention provides the use of a composition of the invention in the manufacture of a medicament. In some embodiments, it may be beneficial to include one or more excipients in the compositions of the invention. A person skilled in the art will recognize that the choice of any one excipient can influence the choice of any other excipient. For example, the choice of a particular excipient may preclude the use of one or more additional excipients because combining excipients would produce undesirable effects. A person skilled in the art will be able to empirically determine what additional excipients, if any, to include in the formulations of the invention. For example, a compound of the invention can be combined with at least one pharmaceutically acceptable carrier such as a solvent, bulking agents, binder, humectant, disintegrating agent, solution retardant, disintegrant, glidant, absorption accelerator, wetting agent, solubilizing agent. , lubricant, sweetening agent, or flavoring agent. A "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any diluent or excipient that is compatible with the other ingredients of the formulation, and which is not harmful to the recipient. A pharmaceutically acceptable carrier can be selected based on the desired route of administration in accordance with routine pharmaceutical practices.

Volume Agents

[000267] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um agente de volume nas composições da invenção. Agentes de volume são comumente usados nas composições farmacêuticas para proporcionar volume adicional à composição. Agentes de volume são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os agentes de volume descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de agentes de volume que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção.[000267] In some embodiments, it may be beneficial to include a bulking agent in the compositions of the invention. Bulking agents are commonly used in pharmaceutical compositions to provide additional bulk to the composition. Bulking agents are common knowledge in the art. Therefore, the bulking agents described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of bulking agents that can be used in the compositions and methods of the invention.

[000268] Exemplos de agentes de volume podem incluir carboidratos, álcoois de açúcar, aminoácidos, e ácidos de açúcar. Agentes de volume incluem, mas não estão limitados a, mono-, di-, ou poli-, carboidratos, amidos, aldoses, cetoses, amino açúcares, gliceraldeído, arabinose, lixose, pentose, ribose, xilose, galactose, glucose, hexose, idose, manose, talose, heptose, glicose, frutose, metil a-D-glicopiranosídeo, maltose, lactona, sorbose, eritrose, treose, arabinose, alose, altrose, gulose, idose, talose, eritrulose, ribulose, xilulose, psicose, tagatose, glucosamina, galactosamina, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, levano, fucoidano, carragena, galactocarolose, pectinas, amilose, pululano, glicogênio, amilopectina, celulose, celulose microcristalina, pustulano, quitina, agarose, queratina, condroitina, dermatano, ácido hialurônico, goma xantina, sacarose, trealose, dextrano, lactose, alditóis, inositóis, sorbitol, manitol, glicina, ácidos aldônicos, ácidos urônico, ácidos aldáricos, ácido glicônico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glicurônico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido galacturônico, ácido manurônico, ácido neuramínico, ácidos pécticos, amido de miho, e ácido algínico.[000268] Examples of bulking agents can include carbohydrates, sugar alcohols, amino acids, and sugar acids. Bulking agents include, but are not limited to, mono-, di-, or poly-, carbohydrates, starches, aldoses, ketoses, amino sugars, glyceraldehyde, arabinose, lyxose, pentose, ribose, xylose, galactose, glucose, hexose, Idose, mannose, thalose, heptose, glucose, fructose, methyl a-D-glucopyranoside, maltose, lactone, sorbose, erythrose, threose, arabinose, allose, altrose, glutose, idose, thalose, erythrulose, ribulose, xylulose, psychosis, tagatose, glucosamine , galactosamine, arabinans, fructans, fucans, galactans, galacturonans, glucans, mannans, xylans, inulin, levan, fucoidan, carrageenan, galactocarolose, pectins, amylose, pullulan, glycogen, amylopectin, cellulose, microcrystalline cellulose, pustulan, chitin, agarose, keratin, chondroitin, dermatan, hyaluronic acid, xanthine gum, sucrose, trehalose, dextran, lactose, alditols, inositols, sorbitol, mannitol, glycine, aldonic acids, uronic acids, aldaric acids, glyconic acid, isoascorbic acid, ascorbic acid, acid glucaric acid, glucuronic acid, gluconic acid, glucaric acid, galacturonic acid, mannuronic acid, neuraminic acid, pectic acids, corn starch, and alginic acid.

disintegrants

[000269] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um desintegrante nas composições da invenção. Os desintegrantes ajudam na dissolução de composições sólidas, facilitando a liberação de uma composição farmacêutica ativa. Desintegrantes são de conhecimento geral na arte. Alguns desintegrantes têm sido referidos como superdesintegrantes porque têm propriedades rápidas, e podem ser usados como desintegrantes no contexto da invenção. Por conseguinte, não se pretende que os desintegrantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de desintegrantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de desintegrantes incluem crospovidona, celulose microcristalina, sódio carboximetil celulose, metil celulose, amido glicolato de sódio, cálcio carboximetil croscarmelose sódio, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose substituída com alquila inferior, Indion 414, amido, amido pré-gelatinizada, carbonato de cálcio, gomas, alginato de sódio, e Pearlitol Flash®. Pearlitol Flash® (Roquette) é um desintegrante de amido de milho e manitol que é especificamente designado para comprimidos dispersíveis por por via oral (ODT). Alguns desintegrantes têm uma qualidade eferverscente.[000269] In some embodiments, it may be beneficial to include a disintegrant in the compositions of the invention. Disintegrants aid in the dissolution of solid compositions, facilitating the release of an active pharmaceutical composition. Disintegrants are common knowledge in the art. Some disintegrants have been referred to as super disintegrants because they have fast properties, and can be used as disintegrants in the context of the invention. Therefore, the disintegrants described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of disintegrants that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of disintegrants include crospovidone, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, sodium starch glycollate, calcium carboxymethyl croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, lower alkyl substituted hydroxypropyl cellulose, Indion 414, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, gums , sodium alginate, and Pearlitol Flash®. Pearlitol Flash® (Roquette) is a corn starch and mannitol disintegrant that is specifically designed for orally dispersible tablets (ODT). Some disintegrants have a fizzy quality.

sliders

[000270] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um deslizante nas composições da invenção. Os deslizantes ajudam na capacidade de um pó para escoar livremente. Os deslizantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os deslizantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de deslizantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de deslizantes incluem sílica coloidal (dióxido de silício), estearato de magnésio, amido, talco, glicerol behenato, DL-leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de cálcio, e estearato de sódio.[000270] In some embodiments, it may be beneficial to include a glidant in the compositions of the invention. Gliders aid in a powder's ability to flow freely. Sliders are common knowledge in the art. Therefore, the glidants described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of glidants that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of glidants include colloidal silica (silicon dioxide), magnesium stearate, starch, talc, glycerol behenate, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, calcium stearate, and sodium stearate.

lubricants

[000271] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um lubrificante nas composições da invenção. Os lubrificantes ajudam a evitar que os componentes de uma composição se agreguem. Os lubrificantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os lubrificantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de lubrificantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, ácidos graxos à base de produtos hortícolas, talco, óleo mineral, óleo mineral leve, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, óleo de açafrão, óleo de canola, óleo de coco e óleo de soja), sílica, estearato de zinco, etil oleato, etil laurato.[000271] In some embodiments, it may be beneficial to include a lubricant in the compositions of the invention. Lubricants help prevent components in a composition from sticking together. Lubricants are common knowledge in the art. Therefore, the lubricants described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of lubricants that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of lubricants include calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, vegetable based fatty acids, talc, mineral oil, light mineral oil, hydrogenated vegetable oil (e.g., peanut oil, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, safflower oil, canola oil, coconut oil and soybean oil), silica, zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate.

sweeteners

[000272] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um adoçante nas composições da invenção. Os adoçantes ajudam a melhorar a palatabilidade da composição conferindo um sabor doce à composição. Os adoçantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os adoçantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de sweeteners que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de adoçantes incluem, sem limitação, compostos selecionados entre a família dos sacarídeos tais como os mono-, di-, tri-, poli-, e oligossacarídeos; açúcares tais como sacarose, glicose (corn xarope), dextrose, açúcar invertido, frutose, maltodextrina e polidextrose; sacarina e sais da mesma tais como sais de sódio e de cálcio; ácido ciclâmico e sais do mesmo; adoçantes de dipeptídeo; derivados de açúcar clorados tais como sucralose e diidrocalcona; alcoóis de açúcar tais como sorbitol, xarope de sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol, e semelhantes, e combinações dos mesmos. Também podem ser usados hidrolisado de amido hidrogenado, e os sais de potássio, de cálcio, e de sódio de 3,6- diidro-6-metil-1-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido.[000272] In some embodiments, it may be beneficial to include a sweetener in the compositions of the invention. Sweeteners help to improve the palatability of the composition by imparting a sweet taste to the composition. Sweeteners are common knowledge in the art. Therefore, the sweeteners described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of sweeteners that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of sweeteners include, without limitation, compounds selected from the family of saccharides such as mono-, di-, tri-, poly-, and oligosaccharides; sugars such as sucrose, glucose (in syrup), dextrose, invert sugar, fructose, maltodextrin and polydextrose; saccharin and salts thereof such as sodium and calcium salts; cyclamic acid and salts thereof; dipeptide sweeteners; chlorinated sugar derivatives such as sucralose and dihydrochalcone; sugar alcohols such as sorbitol, sorbitol syrup, mannitol, xylitol, hexa-resorcinol, and the like, and combinations thereof. Hydrogenated starch hydrolyzate, and the potassium, calcium, and sodium salts of 3,6-dihydro-6-methyl-1-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2- dioxide.

Flavorings

[000273] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um aromatizante nas composições da invenção. Os aromatizantes ajudam a melhorar a palatabilidade da composição conferindo um sabor mais desejável à composição. Os aromatizantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os aromatizantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de aromatizantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de aromatizantes incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou sintéticos (isto é, artificiais) tais como hortelã pimenta, hortelã, gualtéria, mentol, cereja, morango, melancia, uva, banana, pêssego, abacaxi, damasco, pera, framboesa, limão, grapefruit, laranja, ameixa, maçã, lima, ponche de frutas, maracujá, romã, chocolate (por exemplo, branco, ao leite, amargo), baunilha, caramelo, café, avelã, canela, combinações dos mesmos, e semelhantes.[000273] In some embodiments, it may be beneficial to include a flavoring in the compositions of the invention. Flavorings help to improve the palatability of the composition by imparting a more desirable flavor to the composition. Flavorings are common knowledge in the art. Therefore, the flavorings described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of flavorings that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of flavorings include, without limitation, natural and/or synthetic (i.e., artificial) compounds such as peppermint, spearmint, wintergreen, menthol, cherry, strawberry, watermelon, grape, banana, peach, pineapple, apricot, pear, raspberry , lemon, grapefruit, orange, plum, apple, lime, fruit punch, passion fruit, pomegranate, chocolate (e.g., white, milk, dark), vanilla, caramel, coffee, hazelnut, cinnamon, combinations thereof, and the like .

Coloring Agents

[000274] Agentes colorantes podem ser usados para codificar por cores a composição, por exemplo, para indicar o tipo e a dosagem do agente terapêutico na mesma. Os agentes colorantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os agentes colorantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de agentes colorantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de agentes colorantes incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou artificiais tais como agentes colorantes FD & C, concentrados de sucos naturais, pigmentos tais como óxido de titânio, dióxido de silício, e óxido de zinco, combinações dos mesmos, e semelhantes.[000274] Coloring agents can be used to color code the composition, for example, to indicate the type and dosage of the therapeutic agent in it. Coloring agents are common knowledge in the art. Therefore, the coloring agents described herein in this patent application are not intended to constitute an exhaustive list, but are merely provided as examples of coloring agents that can be used in the compositions and methods of the invention. Examples of coloring agents include, without limitation, natural and/or artificial compounds such as FD&C coloring agents, natural juice concentrates, pigments such as titanium oxide, silicon dioxide, and zinc oxide, combinations thereof, and the like. .

Combination Therapy

[000275] Conforme descrito acima, as composições e métodos da invenção podem ser usados para tratar transtorno de estresse pós- traumático, depressão, fibromialgia, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, e transtorno de ansiedade. Qualquer um dos métodos de tratamento descritos também pode ser combinado com uma intervenção psicoterápica para melhorar o resultado do tratamento. Exemplos de intervenções psicoterápicas direcionadas para ou modificar memórias traumáticas ou reduzir respostas emocionais a memórias traumáticas, incluindo questionamento psicológico, terapia comportamental cognitiva e dessensibilização e reprocessamento do movimento ocular, dessensibilização sistemática, treinamento de relaxamento, biofeedback, terapia de processamento cognitivo, treinamento de inoculação de estresse, treinamento de assertividade, terapia de exposição, treinamento de inoculação de estresse e terapia de exposição combinados, combinação de terapia de exposição e treinamento de relaxamento e terapia cognitiva. Em cada caso, a meta da intervenção envolve ou modificar memórias traumáticas ou reduzir respostas emocionais a memórias traumáticas. O resultado pretendido é geralmente uma melhora nos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático ou a redução de ocorrências de sintomas, conforme evidencado em termos de resposta fisiológica, ansiedade, depressão, e sensações de alienação.[000275] As described above, the compositions and methods of the invention can be used to treat post-traumatic stress disorder, depression, fibromyalgia, traumatic brain injury, sleep disorder, non-restorative sleep, chronic pain, and anxiety disorder . Any of the described treatment methods can also be combined with a psychotherapeutic intervention to improve the treatment outcome. Examples of psychotherapeutic interventions directed at either modifying traumatic memories or reducing emotional responses to traumatic memories, including psychological questioning, cognitive behavioral therapy, and eye movement desensitization and reprocessing, systematic desensitization, relaxation training, biofeedback, cognitive processing therapy, inoculation training stress inoculation training, assertiveness training, exposure therapy, combined stress inoculation training and exposure therapy, combination exposure therapy and relaxation training, and cognitive therapy. In each case, the goal of the intervention involves either modifying traumatic memories or reducing emotional responses to traumatic memories. The intended result is usually an improvement in post-traumatic stress disorder symptoms or a reduction in symptom occurrences, as evidenced in terms of physiological response, anxiety, depression, and feelings of alienation.

[000276] Em algumas modalidades da invenção, uma composição é combinada com um fármaco o qual pode aliviar adicionalmente os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático, depressão, fibromialgia, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não- restaurador, dor crônica, ou transtorno de ansiedade. Os fármacos incluem um antagonista de receptores alfa-1-adrenérgicos, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor da recaptação de serotonina seletivo, um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina, e um analgésico. Exemplos de anticonvulsivantes incluem carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, e valproato. Um exemplo de antagonista de receptores alfa-1-adrenérgicos é prazosin. Exemplos de inibidores da recaptação de serotonina seletivos ou inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina incluem, bupropion, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, trazodone, e venlafaxina. Exemplos de analgésicos incluem pregabalina, gabapentina, acetaminofeno, tramadol, e fármacos anti-inflamatórios não- esteróides (por exemplo, ibuprofeno e sódio naproxeno). Fármacos adicionais que podem ser usados em combinação com as composições da invenção incluem oxibato de sódio, zolpidem, pramipexol, modafinil, temazepam, zaleplon, e armodafinil.[000276] In some embodiments of the invention, a composition is combined with a drug which can additionally alleviate the symptoms of post-traumatic stress disorder, depression, fibromyalgia, traumatic brain injury, sleep disorder, non-restorative sleep, pain chronic, or anxiety disorder. Drugs include an alpha-1-adrenergic receptor antagonist, a beta-adrenergic antagonist, an anticonvulsant, a selective serotonin reuptake inhibitor, a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, and an analgesic. Examples of anticonvulsants include carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, tiagabine, topiramate, and valproate. An example of an alpha-1-adrenergic receptor antagonist is Prazosin. Examples of selective serotonin reuptake inhibitors or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors include bupropion, citalopram, desvenlafaxine, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, escitalopram, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sertraline, trazodone, and venlafaxine. Examples of analgesics include pregabalin, gabapentin, acetaminophen, tramadol, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (eg, ibuprofen and naproxen sodium). Additional drugs that can be used in combination with the compositions of the invention include sodium oxybate, zolpidem, pramipexole, modafinil, temazepam, zaleplon, and armodafinil.

[000277] Deve ser entendido que as modalidades da presente invenção as quais foram descritas são meramente ilustrativas de algumas das aplicações dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações podem ser feitas por aqueles versados na arte com base nos ensinamentos apresentados aqui, neste requerimento de patente, sem se afastar do verdadeiro espírito e âmbito da invenção.[000277] It should be understood that the embodiments of the present invention which have been described are merely illustrative of some of the applications of the principles of the present invention. Numerous modifications can be made by those skilled in the art based on the teachings presented herein, in this patent application, without departing from the true spirit and scope of the invention.

[000278] Os exemplos que se seguem são estipulados como sendo típicos da presente invenção. Estes exemplos não devem ser considerados como limitantes do âmbito da invenção uma vez que estas e outras modalidades equivalentes serão evidentes em vita da presente descoberta, das presentes figuras, e das reivindicações anexadas.[000278] The following examples are stipulated as being typical of the present invention. These examples are not to be considered as limiting the scope of the invention as these and other equivalent embodiments will be apparent from the present discovery, the present figures, and the appended claims.

Examples Example 1

[000279] De modo a estudar o metabolismo da ciclobenzaprina, HCl de ciclobenzaprina de liberação imediata (Watson, bioequivalente a Flexeril 5 mg) foi administrado a 10 sujeitos humanos saudáveis em comprimidos de 5 mg para administração oral e as concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina foram medidas em 0,5 hora, uma hora, 1,5 horas, duas horas, 2,5 horas, 3 horas, 3 horas 20 minutos, 3 horas 40 minutos, 4 horas, 4 horas 20 minutos, 4 horas 40 minutos, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, e 168 horas (uma semana) (Tabela 2, Figuras 1a e 1b). Um método de cromatografia líquida de alta performance para a determinação de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina em plasma humano EDTA K3 também foi desenvolvido e validado. As condições usadas foram como se segue:[000279] In order to study the metabolism of cyclobenzaprine, immediate release cyclobenzaprine HCl (Watson, bioequivalent to Flexeril 5 mg) was administered to 10 healthy human subjects in 5 mg tablets for oral administration and the plasma concentrations of cyclobenzaprine and of norcyclobenzaprine were measured at 0.5 hour, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 3 hours 20 minutes, 3 hours 40 minutes, 4 hours, 4 hours 20 minutes, 4 hours 40 minutes , 5 hours, 5.5 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, 16 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, 72 hours, 96 hours, and 168 hours (one week) (Table 2, Figures 1a and 1b). A high-performance liquid chromatography method for the determination of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine in human EDTA K3 plasma was also developed and validated. The conditions used were as follows:

[000280] Fase Móvel A (MPA) e Solução de enxague Autosampler Rinsing Solution N°. 1: Milli-Q Type Water/Methanol (Tipo Água/Metanol) (40/60), Formato de Amônio 5 mM, Ácido Fórmico a 0,1% (0,1:100) Fase Móvel B (MPB) e Solução de enxague Autosampler Rinsing Solution N° 2: Metanol (100%) Solução Tampão: Trizma®Base 500 mM, pH 11,0 Solução de Dissolução: Milli-Q Type Water/Methanol (Tipo Água/Metanol) (50/50) Módulo de liberação de solvente: Hewlett Packard Série 1100, Agilent (Montreal, Canada) Modo cromatográfico: Fase reversa Modo isocrático/gradiente: Gradiente Programa de tabela de tempo:

Taxa de fluxo da fase móvel A: 1,000 mL/min Retro-pressão: 130 bars (aproximadamente) CTC PAL (HTC-xt)* (estação de lavagem do estator) Macro injeção: Coleta da amostra Mergulhar a agulha em lavagem 1 Injeção da amostra Limpeza de válvula com o solvente 2 Pós limpeza com o solvente 2 Limpeza da válvula com o solvente 1 Pós limpeza com o solvente 1 (lavagem do estator) Método do Autosampler: Volume do vácuo de ar (mL): 3 Solvente do tempo de limpeza da válvula 2 (s): 2 Volume frontal (mL): 0 Solvente do tempo pós limpeza 2 (s): 2 Volume posterior (mL): 0 Solvente do tempo de limpeza da válvula 1 (s): 3 Velocidade de preenchimento (μL/s): 5 Solvente do tempo pós limpeza 1 (s): 3 Retardo de puxar para cima (ms): Lavagem de estator 3000: 1 Injetar para lavagem de estator de Retardo LC VLV1 (s): 120 Velocidade de injeção (mL/s): 5 Solvente do tempo de lavagem do estator 2 (s): 5 Retardo pré injeção (ms): 500 Solvente do tempo de lavagem do estator 1 (s): 5 Retardo pós injeção (ms): 500 Método de seringa (μL): 100 Limpeza da válvula de vácuo da agulha (mm): 3 Nota: O solvente 1 corresponde à solução de enxague do autosampler N°. 1 e o solvente 2 corresponde à solução de enxague do autosampler N°. 2. Pottanto, as lavagens de válvulas, pós lavagem e lavagens do estator são realizadas com metanol primeiro e fase móvel A por último. Loop do autosampler: 100 μL, aço inoxidável Volume de injeção: 20 μL Temperatura de injeção: Temperatura ambiente Filtro pré-coluna: Supelco Filter 0,5 μm Coluna: Fornecedor/Fabricante ACE Marca/Modelo ACE 3 C18 Comprimento x largura (mm) 30 x 4,6 Tamanho de partícula (μm) 3 Temperatura da coluna: Temperatura ambiente Tempos de retenção (Os tempos de retenção podem variar entre as operações. Tempos de retenção obtidos sem dupla injeção (ex: coesivos)): Ciclobenzaprina: 1,05 minutos Norciclobenzaprina: 1,16 minutos Padrão interno A: 1,05 minutos Padrão interno B: 1,15 minutos Tempo de operação do Autosampler: 3,50 minutos (TIME SAVER ON) Tempo de aquisição: 3,50 minutos Parâmetros do Detector Fonte: TurboIonSpray Proporção de divisão: não aplicável Modo de ionização: Positivo API 5000 (pode ser modificado para otimizar as condições cromatográficas, a sensibilidade, ou a reprodutibilidade Pressão gasosa auxiliar (GS2): 70 psi Pressão gasosa do nebulizador (GS1): 50 psi Pressão do gás de cortina: 45 psi Gás de colisão: 4 Aquecedor da interface (Ihe): ON Temperatura do TurboIonSpray: 450°C Voltagem do Spray de Íons (ISV, Ion Spray Voltage): 1800 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 70; EP = 10; (ciclobenzaprina) CE = 55; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 65; EP = 10; (norciclobenzaprina) CE = 48; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 70; EP = 10; (padrão interno A) CE = 55; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 65; EP = 10; (padrão interno B) CE = 48; CXP = 12 Parâmetros de aquisição de massa: Analitos: Duração da permanência na MRM = 150 mseg; Tempo de pausa = 5 mseg IS: Duração da permanência na MRM = 90 mseg; Tempo de pausa = 5 mseg Ciclobenzaprina 276,4® 215,2 amu Norciclobenzaprina 262,4® 215,2 amu Padrão interno A 279,2® 215,1 amu Padrão interno B 265,4® 215,2 amu Parâmetros de Integração (podem ser modificados para otimizar a integração de pico)

Parâmetros de Calibração Atributo de Pico: Área Equação de calibração: y = mx + b Regressão da calibração: Linear Fator de ponderação: 1/C2 Fator de determinação: r2[000280] Mobile Phase A (MPA) and Rinsing Solution Autosampler Rinsing Solution No. 1: Milli-Q Type Water/Methanol (40/60), 5 mM Ammonium Formate, 0.1% Formic Acid (0.1:100) Mobile Phase B (MPB) and Solution rinse Autosampler Rinsing Solution No. 2: Methanol (100%) Buffer Solution: Trizma®Base 500 mM, pH 11.0 Dissolution Solution: Milli-Q Type Water/Methanol (50/50) Solvent Release: Hewlett Packard 1100 Series, Agilent (Montreal, Canada) Chromatographic Mode: Reverse Phase Isocratic/Gradient Mode: Gradient Time Table Program:

Mobile phase A flow rate: 1,000 mL/min Back pressure: 130 bars (approximately) CTC PAL (HTC-xt)* (stator wash station) Macro injection: Sample collection Dip needle in wash 1 Injection of sample Valve cleaning with solvent 2 Post cleaning with solvent 2 Valve cleaning with solvent 1 Post cleaning with solvent 1 (stator washing) Autosampler method: Air vacuum volume (mL): 3 Solvent of the time Valve Clean 2 (sec): 2 Front Volume (mL): 0 Post Clean 2 Time Solvent (s): 2 Back Volume (mL): 0 Valve Clean 1 Time Solvent (s): 3 Fill Speed (μL/sec): 5 Post Clean 1 Time Solvent (sec): 3 Pull Up Delay (ms): Stator Wash 3000: 1 Inject for Stator Wash LC VLV1 Delay (sec): 120 Injection Speed (mL/s): 5 Solvent for stator 2 wash time (s): 5 Pre-injection delay (ms): 500 Solvent for stator 1 wash time (s): 5 Post-injection delay (ms): 500 Method Syringe Length (μL): 100 Needle Vacuum Valve Cleaning (mm): 3 Note: Solvent 1 corresponds to autosampler rinse solution No. 1 and solvent 2 corresponds to autosampler rinse solution No. 2. Therefore, valve washes, post wash and stator washes are performed with methanol first and mobile phase A last. Autosampler loop: 100 μL, stainless steel Injection volume: 20 μL Injection temperature: Ambient temperature Pre-column filter: Supelco Filter 0.5 μm Column: Supplier/Manufacturer ACE Make/Model ACE 3 C18 Length x width (mm) 30 x 4.6 Particle size (μm) 3 Column temperature: Room temperature Retention times (Retention times may vary between runs. Retention times obtained without double injection (eg cohesives)): Cyclobenzaprine: 1, 05 minutes Norcyclobenzaprine: 1.16 minutes Internal standard A: 1.05 minutes Internal standard B: 1.15 minutes Autosampler operating time: 3.50 minutes (TIME SAVER ON) Acquisition time: 3.50 minutes Detector Parameters Source: TurboIonSpray Split ratio: not applicable Ionization mode: API 5000 positive (may be modified to optimize chromatographic conditions, sensitivity, or reproducibility Auxiliary gas pressure (GS2): 70 psi Nebulizer gas pressure (GS1): 50 psi gas pressure curtain: 45 psi Collision Gas: 4 Interface Heater (Ihe): ON TurboIonSpray Temperature: 450°C Ion Spray Voltage (ISV): 1800 Status file parameters: DP = 70; EP = 10; (cyclobenzaprine) EC = 55; CXP = 12 State file parameters: DP = 65; EP = 10; (norcyclobenzaprine) EC = 48; CXP = 12 State file parameters: DP = 70; EP = 10; (internal standard A) EC = 55; CXP = 12 State file parameters: DP = 65; EP = 10; (internal standard B) EC = 48; CXP = 12 Mass acquisition parameters: Analytes: Duration of stay in MRM = 150 msec; Pause time = 5 msec IS: Duration of stay in MRM = 90 msec; Pause time = 5 msec Cyclobenzaprine 276.4® 215.2 amu Norcyclobenzaprine 262.4® 215.2 amu Internal Standard A 279.2® 215.1 amu Internal Standard B 265.4® 215.2 amu Integration Parameters ( can be modified to optimize peak integration)

Calibration Parameters Peak Attribute: Area Calibration Equation: y = mx + b Calibration Regression: Linear Weighting Factor: 1/C2 Determination Factor: r2

[000281] A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram extraídas a partir de uma alíquota de 0,200 mL de plasma EDTA K3 humano usando um procedimento de extração de líquido-líquido automatizado, e em seguida foram injetadas em um cromatógrafo líquido equipado com um detector de espectrometria de massa em tandem. A quantificação foi baseada na proporção da área de pico dos analitos versus seus padrões internos marcados estáveis. Foi realizada uma regressão linear ponderada (1/C2), de modo a determinar a concentração dos analitos. Todas as regressões e todos os números apresentados neste relatório de validação foram gerados pelo software MDS Sciex Analyst versão 1.4.2 e pelo software Thermo Electron Corporation Watson LIMS, versão 7.0.0.01b. Os resultados da validação do método foram aceitáveis, os quais demonstram que o método é adequado para a determinação de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina no plasma EDTA K3 humano durante o alcance de 50 a 10000 pg/mL para a ciclobenzaprina e de 5 a 1000 pg/mL para a norciclobenzaprina. A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram medidas no plasma. Foram realizados testes de ligação de receptores de equilíbrio sobre linhagens celulares expressando receptores humanos recombinantes expressados para determinar a potência intrínseca de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre receptores de serotonina humana 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5- HT5a, e 5-HT6, sobre receptores adrenérgicos α-1A, adrenérgicos α -2 (A,B,C), sobre receptores de histamina H1, e sobre os receptores muscarínicos M1 e M2. Receptores seletivos foram analisados em mobilização do cálcio intracelular induzida por ligante.[000281] Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine were extracted from an aliquot of 0.200 mL of human K3 EDTA plasma using an automated liquid-liquid extraction procedure, and then were injected into a liquid chromatograph equipped with a tandem mass. Quantitation was based on the peak area ratio of the analytes versus their internal labeled stable standards. A weighted linear regression (1/C2) was performed in order to determine the concentration of the analytes. All regressions and all numbers presented in this validation report were generated by MDS Sciex Analyst software version 1.4.2 and Thermo Electron Corporation Watson LIMS software, version 7.0.0.01b. The method validation results were acceptable, which demonstrate that the method is suitable for the determination of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine in human K3 EDTA plasma during the range of 50 to 10000 pg/mL for cyclobenzaprine and 5 to 1000 pg/mL for norcyclobenzaprine. Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine were measured in plasma. Equilibrium receptor binding assays on cell lines expressing recombinant expressed human receptors were performed to determine the intrinsic potency of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine on human serotonin receptors 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HT5a , and 5-HT6, on α-1A adrenergic receptors, α -2 adrenergic receptors (A,B,C), on H1 histamine receptors, and on M1 and M2 muscarinic receptors. Selective receptors were analyzed in ligand-induced intracellular calcium mobilization.

[000282] A quantidade de norciclobenzaprina no plasma foi surpreendentemente alta e esta descoberta foi relacionada com os métodos aprimorados que empregamos em comparação com os métodos na literatura os quais não detectaram norciclobenzaprina. Além disso, a meia-vida da norciclobenzaprina foi surpreendentemente longa. O tmax da ciclobenzaprina foi calculado como sendo de aproximadamente 3,5 horas (AUC0-8h = 103,1 ± 35,8 ng hr mL-1), ao passo que o tmax da norciclobenzaprina foi calculado como sendo de aproximadamente 24,0 horas (AUC0-8h = 169,5 ± 94,3 ng hr mL-1). Além disso, a proporção de ciclobenzaprina para norciclobenzaprina diminuiu mais rapidamente do que o previsto, atingindo uma proporção de 1,1 : 1 dentro de 24 horas e caindo para 1 : 2 por volta de 72 horas (Tabela 3). Isto é corroborado pela meia vida da norciclobenzaprina surpreendentemente longa, a qual foi calculada como sendo de aproximadamente 73 horas (72,75 ± 27,71 h), em comparação com aproximadamente 31 horas (30,95 ± 7,18 h) para a ciclobenzaprina. Estes dados indicam que a norciclobenzaprina permanece em um sistema de um sujeito muito tempo depois da maior parte da ciclobenzaprina ter sido eliminada. In vitro, ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram ligação de alta afinidade (Ki) aos receptores: 5-HT2a (5,2 e 13 nM) e 5-HT2c (5,2 e 43 nM), adrenérgicos α- 1A (5,6 e 34 nM), α-2B (Ki = 21 e 150 nM) e α-2C (Ki = 21 e 48 nM,); H1 (1,3 nM e 5,6 nM); M1 (7,9 nM e 30 nM). Funcionalmente, a norciclobenzaprina é um antagonista sobre 5-HT2a (IC50 = 92 nM) por mobilização do Ca+. A ciclobenzaprina é um antagonista funcional sobre 5-HT2B (IC50 = 100 nM), o que é consistente com uma falta de associação com qualquer patologia da válvula cardíaca. A Ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina são antagonistas funcionais sobre 5-HT2c (IC50 = 0,44 μM e 1,22 μM) e sobre α-2A (IC50 = 4,3 μM e 6,4 μM). Em contraste, foi demonstrado que tanto a CBP quanto a nCBP são agonistas funcionais sobre 5-HT1a (EC50 = 5,3 μM e 3,2 μM). Tabela 2: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina

Tabela 3: Ciclobenzaprina : proporção de norciclobenzaprina

[000282] The amount of norcyclobenzaprine in plasma was surprisingly high and this finding was related to the improved methods we employed compared to methods in the literature which did not detect norcyclobenzaprine. Furthermore, the half-life of norcyclobenzaprine was surprisingly long. Cyclobenzaprine tmax was calculated to be approximately 3.5 hours (AUC0-8h = 103.1 ± 35.8 ng hr mL-1), whereas norcyclobenzaprine tmax was calculated to be approximately 24.0 hours (AUC0-8h = 169.5 ± 94.3 ng hr mL-1). Furthermore, the ratio of cyclobenzaprine to norcyclobenzaprine decreased more rapidly than predicted, reaching a ratio of 1.1 : 1 within 24 hours and falling to 1 : 2 by around 72 hours (Table 3). This is supported by the surprisingly long half-life of norcyclobenzaprine, which has been calculated to be approximately 73 hours (72.75 ± 27.71 h), compared to approximately 31 hours (30.95 ± 7.18 h) for the cyclobenzaprine. These data indicate that norcyclobenzaprine remains in a subject's system long after most of the cyclobenzaprine has been eliminated. In vitro, cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine showed high affinity (Ki) binding to receptors: 5-HT2a (5.2 and 13 nM) and 5-HT2c (5.2 and 43 nM), α-1A adrenergic (5.6 and 34 nM), α-2B (Ki = 21 and 150 nM) and α-2C (Ki = 21 and 48 nM,); H1 (1.3 nM and 5.6 nM); M1 (7.9 nM and 30 nM). Functionally, norcyclobenzaprine is a 5-HT2a antagonist (IC50 = 92 nM) by mobilizing Ca+. Cyclobenzaprine is a functional 5-HT2B antagonist (IC50 = 100 nM), which is consistent with a lack of association with any heart valve pathology. Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine are functional antagonists on 5-HT2c (IC50 = 0.44 μM and 1.22 μM) and on α-2A (IC50 = 4.3 μM and 6.4 μM). In contrast, both CBP and nCBP were shown to be functional agonists on 5-HT1a (EC50 = 5.3 μM and 3.2 μM). Table 2: Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine plasma concentrations

Table 3: Cyclobenzaprine : norcyclobenzaprine ratio

Example 2

[000283] De modo a assegurar a precisão dos dados compilados a partir de estudos in vivo, foi importante desenvolver em primeiro lugar métodos analíticos in vitro para testar um ingrediente farmacêutico ativo que pode ser usado nas composições e nos métodos da invenção. Por conseguinte, foi desenvolvido um método analítico LC- MS/MS para testear ciclobenzaprina em cães beagles conforme descrito abaixo.[000283] In order to ensure the accuracy of data compiled from in vivo studies, it was important to first develop in vitro analytical methods to test an active pharmaceutical ingredient that can be used in the compositions and methods of the invention. Therefore, an analytical LC-MS/MS method for testing cyclobenzaprine in beagle dogs was developed as described below.

[000284] Os reagentes foram preparados como se segue:[000284] The reagents were prepared as follows:

[000285] Metanol/água UHQ a 20/80 em v/v com 0,1% de ácido fórmico: 20 mL de metanol (VWR) foi misturado com 80 mL de água UHQ (ADME) e 0,1 mL de ácido fórmico (Merck).[000285] Methanol/UHQ water 20/80 v/v with 0.1% formic acid: 20 mL of methanol (VWR) was mixed with 80 mL of UHQ water (ADME) and 0.1 mL of formic acid (Merck).

[000286] Tampão de carbonato (Na2CO3 a 0,1 M/NaHCO3 a 0,1 M a 50/50 em v/v (pH 9,8): 2,65 g de Na2CO3 foi diluído em 250 mL de água UHQ para produzir 0,1 M de Na2CO3. 2,1 g de NaHCO3 foi diluído em 250 mL de água UHQ para produzir 0,1 M de NaHCO3. A solução final foi preparada misturando 250 mL de 0,1 M de Na2CO3 e 250 mL de NaHCO3 a 0,1 M.[000286] Carbonate buffer (0.1 M Na2CO3/0.1 M NaHCO3 50/50 in v/v (pH 9.8): 2.65 g of Na2CO3 was diluted in 250 mL of UHQ water to to produce 0.1 M Na2CO3. 2.1 g of NaHCO3 was diluted in 250 mL of UHQ water to produce 0.1 M NaHCO3. The final solution was prepared by mixing 250 mL of 0.1 M Na2CO3 and 250 mL of 0.1 M NaHCO3.

[000287] O software Analyst® 1.5.1 (Applied Biosystems) foi usado para capturar e integrar a área de pico cromatográfico. O software Watson® 7.2.0.03 (Thermo Electro Corporation) foi usado para cálculos da concentração, análise dos dados, para armazenar dados da concentração e cálculo estatístico. Excel® (2003) (Microsoft) foi usado para o cálculo estatístico para transição.[000287] Analyst® 1.5.1 software (Applied Biosystems) was used to capture and integrate the chromatographic peak area. Watson® 7.2.0.03 software (Thermo Electro Corporation) was used for concentration calculations, data analysis, for storing concentration data and statistical calculation. Excel® (2003) (Microsoft) was used for statistical calculation for transition.

[000288] Ciclobenzaprina marcada ([13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina) (Alsachim) foi usada como um padrão interno (IS) para a amostra de referência de HCl de ciclobenzaprina (Alsachim). Ciclobenzaprina e soluções padrões IS foram preparadas de acordo com as Tabelas 4 e 5 depois de dissolução de uma quantidade definitiva em um frasco escuro em volume apropriado de solvente levando em conta os fatores de correção respectivos. As soluções foram misturadas por turbilhonamento e sonicadas até completa dissolução caso necessátio. Tabela 4: Soluções padrões

[000288] Labeled cyclobenzaprine ([13C, 2H3] cyclobenzaprine HCl) (Alsachim) was used as an internal standard (IS) for the reference sample of cyclobenzaprine HCl (Alsachim). Cyclobenzaprine and IS standard solutions were prepared according to Tables 4 and 5 after dissolving a definite amount in a dark bottle in appropriate volume of solvent taking into account the respective correction factors. The solutions were mixed by vortexing and sonicated until complete dissolution if necessary. Table 4: Standard solutions

[000289] Estas soluções foram divididas em alíquotas depois de sua preparação, armazenadas a -20°C ± 5°C, e cada alíquota foi descartada depois do uso. Tabela 5: Soluções de ciclobenzaprina diluída

Tabela 6: Soluções de padrões internos diluídos

[000289] These solutions were divided into aliquots after preparation, stored at -20°C ± 5°C, and each aliquot was discarded after use. Table 5: Diluted cyclobenzaprine solutions

Table 6: Diluted internal standard solutions

[000290] Em um tubo de microcentrífuga de polipropileno, 20 μl da solução de ciclobenzaprina diluída apropriada foi adicionado a 200 μl de plasma de Cão beagle com Heparina lítio (também referido aqui, neste requerimento de patente, como plasma de cão em branco) previamente centrifugado a 3500 rpm entre 0 e 9°C por aproximadamente 5 min como se segue: Tabela 7: Preparação de padrões de calibração

Tabela 8: Preparação de amostras em branco e duplo em branco

Tabela 9: Preparação de controles de qualidade

[000290] In a polypropylene microcentrifuge tube, 20 μl of the appropriate diluted cyclobenzaprine solution was added to 200 μl of beagle dog plasma with lithium heparin (also referred to herein, in this patent application, as blank dog plasma) previously centrifuged at 3500 rpm between 0 and 9°C for approximately 5 min as follows: Table 7: Preparation of calibration standards

Table 8: Preparation of blank and double-blank samples

Table 9: Preparation of quality controls

[000291] Padrões de calibração e amostras de controle de qualidade foram preparadas diariamente.[000291] Calibration standards and quality control samples were prepared daily.

[000292] O procedimento de extração foi realizado como se segue: 20 μl de [13C, 2H3] ciclobenzaprina a 0,25 μg /mL ou 20 μl de metanol por S0 foi adicionado a 200 μl de plasma de cão em branco. A esta solução, 200 μl de tampão de carbonato foi adicionado e misturado por turbilhonamento por 10 segundos. Em seguida, 1000 μl de hexano foi adicionado a esta solução e misturado a 180 rpm por 10 minutos antes de centrifugação a 3500 rpm, entre 0 e 9°C por 5 minutos. A fase orgânica foi transferida para um tubo de polipropileno e secada sob um fluxo de nitrogênio a 40°C. 200 μl de metanol/água (20/80, em v/v) com 0,1% de ácido fórmico foi adicionado ao resíduo a seco, o qual foi em seguida sonicado por cerca de 5 minutos e misturado por turbilhonamento por 10 segundos. A mistura foi em seguida transferida para uma placa de polipropileno, centrifugada a 3500 rpm entre 0 e 9°C por 5 minutos, e armazenada entre 0 e 9°C antes de injeção no sistema de LC-MS/MS. Cromatografia foi em seguida realizada usando os parâmetros mostrados abaixo. Tabela 10: Parâmetros cromatográficos

Tabela 11: Parâmetros do amostrador automático

Tabela 12: Parâmetros do êmbolo

Tabela 13: Outros parâmetros

Tabela 14: Comparação de ciclobenzaprina e [13C, 2H3] ciclobenzaprina em parâmetros de HPLC

Tabela 15: Parâmetros de aquisição

Tabela 16: Condições de ajuste do espectrômetro de massa em tandem

[000292] The extraction procedure was performed as follows: 20 μl of [13C, 2H3]cyclobenzaprine at 0.25 μg /mL or 20 μl of methanol per S0 was added to 200 μl of dog plasma blank. To this solution, 200 μl of carbonate buffer was added and mixed by vortexing for 10 seconds. Then, 1000 μl of hexane was added to this solution and mixed at 180 rpm for 10 minutes before centrifugation at 3500 rpm, between 0 and 9°C for 5 minutes. The organic phase was transferred to a polypropylene tube and dried under a stream of nitrogen at 40°C. 200 µl of methanol/water (20/80, v/v) with 0.1% formic acid was added to the dry residue, which was then sonicated for about 5 minutes and mixed by vortexing for 10 seconds. The mixture was then transferred to a polypropylene plate, centrifuged at 3500 rpm between 0 and 9°C for 5 minutes, and stored between 0 and 9°C before injection into the LC-MS/MS system. Chromatography was then performed using the parameters shown below. Table 10: Chromatographic parameters

Table 11: Autosampler parameters

Table 12: Piston parameters

Table 13: Other parameters

Table 14: Comparison of cyclobenzaprine and [13C, 2H3] cyclobenzaprine in HPLC parameters

Table 15: Acquisition parameters

Table 16: Tandem mass spectrometer tuning conditions

[000293] Os dados coletados durante o desenvolvimento dos métodos de HPLC estão descritos nas tabelas que se seguem. Em particular, os dados mostram que não houve transferência de ciclobenzaprina em operações consecutivas ao comparar áreas de pico de ciclobenzaprina e amostras amostras em branco (Tabela 17). Os dados também mostram que, ao comparar a área de [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina e a área de padrão interno em amostras em branco, é evidente a transferência somente na primeira operação. No entanto, a 0,1% de interferência, a extensão da transferência é desprezível (Tabela 18). Tabela 17: Comparação das áreas de ciclobenzaprina em amostra do limite inferior de quantificação (LLOQ) e amostras em branco injetadas depois de amostra do limite superior de quantificação (ULOQ)

Tabela 18: Comparação da área de [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina em amostra de S0SI com a área de padrão interno em amostras em branco injetadas depois de amostra do ULOQ

Tabela 19: Concentrações de ciclobenzaprina de plasma de cão retro calculadas (ng/mL) e parâmetros de regressão

Tabela 20: Intra-operação (repetibilidade), precisão, e desvio de um teste de ciclobenzaprina em plasma de cão

Tabela 21: Inter-operação (reprodutibilidade), precisão, e desvio de um teste de ciclobenzaprina em plasma de cão

[000293] The data collected during the development of the HPLC methods are described in the following tables. In particular, the data show that there was no transfer of cyclobenzaprine in consecutive runs when comparing cyclobenzaprine peak areas and blank samples (Table 17). The data also show that when comparing the [13C, 2H3]HCl area of cyclobenzaprine and the internal standard area in blank samples, transfer is evident only in the first run. However, at 0.1% interference, the extent of transfer is negligible (Table 18). Table 17: Comparison of cyclobenzaprine areas in lower limit of quantitation (LLOQ) sample and blank samples injected after upper limit of quantitation (ULOQ) sample

Table 18: Comparison of [13C, 2H3] cyclobenzaprine HCl area in S0SI sample with internal standard area in blank samples injected after ULOQ sample

Table 19: Retro calculated dog plasma cyclobenzaprine concentrations (ng/mL) and regression parameters

Table 20: Intra-operation (repeatability), precision, and deviation of a dog plasma cyclobenzaprine test

Table 21: Inter-operation (reproducibility), precision, and bias of a cyclobenzaprine test in dog plasma

Example 3

[000294] O método analítico de LC-MS/MS descrito acima foi validado usando critérios de aceitação de ± 25% (com a exceção do limite inferior de quantificação (LLOQ), o qual foi ajustado em um critério de aceitação de ± 30%) com respeito à relação concentração resposta e precisão de desvio intra- e inter-operação. Foram usados HCl de ciclobenzaprina e o padrão interno (IS) [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina, conforme descrito acima.[000294] The LC-MS/MS analytical method described above was validated using acceptance criteria of ± 25% (with the exception of the lower limit of quantification (LLOQ), which was adjusted to an acceptance criterion of ± 30% ) with respect to concentration response and intra- and inter-operation deviation accuracy. Cyclobenzaprine HCl and the internal standard (IS) [13C, 2H3]cyclobenzaprine HCl were used as described above.

[000295] Para validação do método de LC-MS/MS, o LLOQ alvo foi ajustado para 0,1 ng/mL. O limite superior de quantificação (ULOQ) portanto corresponde a um máximo de 500 vezes x LLOQ, ou 50 ng/mL. O método exigiu de um volume de amostra de plasma heparinizada com lítio de 200 μl, e a extração foi uma extração líquido líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um AP14000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". Nenhum dado foi excluído dos cálculos. A diferença entre a concentração média observada e a concentração nominal foi usada para estimar a precisão do método. O coeficiente de variação foi usado para estimar a precisão do método.[000295] For validation of the LC-MS/MS method, the target LLOQ was adjusted to 0.1 ng/mL. The upper limit of quantification (ULOQ) therefore corresponds to a maximum of 500 times x LLOQ, or 50 ng/mL. The method required a lithium-heparinized plasma sample volume of 200 µl, and the extraction was a hexane-liquid extraction. The extracts were injected using an HPLC system and an AP14000® (Applied Biosystems) for MS/MS detection, with an "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm" column. No data was excluded from the calculations. The difference between the mean observed concentration and the nominal concentration was used to estimate the accuracy of the method. The coefficient of variation was used to estimate the accuracy of the method.

[000296] Plasma de cão em branco foi enriquecido com HCl de ciclobenzaprina em quatro concentrações: LLOQ, 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ, e 0,8 x ULOQ. A relação concentração-resposta foi determinada a partir dos padrões de calibração em concentrações variando a partir do LLOQ até o ULOQ em duas operações diferentes. No mínimo oito pontos de calibração diferentes de zero, preparados no mesmo dia da análise, foram usados para cada curva de calibração. Uma amostra em branco de plasma de cão não enriquecido (S0) e duas amostras enriquecidas somente com o padrão interno (S0SI) foram analisadas com cada curva de calibração. O fator de ponderação foi determinado durante a qualificação de acordo com os resultados de ajustes de regressão da curva de calibração. Foi usado o modelo mais simples que descreveu de modo adequado a relação concentração- resposta.[000296] Blank dog plasma was spiked with cyclobenzaprine HCl at four concentrations: LLOQ, 3x LLOQ, 0.5x ULOQ, and 0.8x ULOQ. The concentration-response relationship was determined from the calibration standards at concentrations ranging from the LLOQ to the ULOQ in two different runs. A minimum of eight non-zero calibration points, prepared on the same day as the analysis, were used for each calibration curve. One blank sample of unenriched dog plasma (S0) and two samples spiked with only the internal standard (S0SI) were analyzed with each calibration curve. The weighting factor was determined during qualification according to the results of regression fits of the calibration curve. The simplest model that adequately described the concentration-response relationship was used.

[000297] Os critérios de aceitação alvo incluíram desvio para 75% dos padrões de calibração que variaram entre ± 30,00% do valor nominal para o nível de concentração de LLOQ e entre ± 25,00% dos valores nominais para os outros níveis de concentração. A % de desvio foi medida como ((Cmeas - Cn)/Cn) x 100, em que Cmeas é a concentração medida ou retro-calculada e Cn é a concentração nominal. Os níveis menor e maior foram incluídos na curva de calibração, e os padrões de calibração foram excluídos (com a exceção de LLOQ e ULOQ) da curva de calibração final somente se o desvio retro calculado não foi compreendido dentro de ± 25,00% dos valores nominais. Usando este método, para cada amostra de S0 e S0SI, as interferências no tempo de retenção da ciclobenzaprina nos traços de múltiplo monitoramento da reação (MRM) especificos para ciclobenzaprina devem ser menores do que 30,00% da área de pico da ciclobenzaprina no padrão de calibração do LLOQ, e para cada amostra de S0, as interferências no tempo de retenção do padrão interno no traço de MRM especifico para o padrão interno devem ser menores do que 2,00% da área de pico do padrão interno em S0SI. Se estes critérios não forem satisfeitos, deve ser realizada uma investigação documentada em 3 x amostras de QC frescas de LLOQ de modo a avaliar um possível impacto sobre as concentrações medidas de ciclobenzaprina para chegar a uma conclusão sobre a qualificação da operação analítica. Um sumário dos critérios para incluir uma operação ou lote analítico é dado na Tabela 22, abaixo. Tabela 22: Critérios de aceitação

[000297] The target acceptance criteria included deviation for 75% of the calibration standards that varied between ± 30.00% of the nominal value for the LLOQ concentration level and between ± 25.00% of the nominal values for the other levels of concentration. The % deviation was measured as ((Cmeas - Cn)/Cn) x 100, where Cmeas is the measured or back-calculated concentration and Cn is the nominal concentration. The lowest and highest levels were included in the calibration curve, and calibration standards were excluded (with the exception of LLOQ and ULOQ) from the final calibration curve only if the back calculated deviation was not within ± 25.00% of the nominal values. Using this method, for each S0 and S0SI sample, the cyclobenzaprine retention time interferences in the cyclobenzaprine-specific multiple monitoring reaction (MRM) traces must be less than 30.00% of the cyclobenzaprine peak area in the standard of LLOQ calibration, and for each sample from S0, the interferences in the retention time of the internal standard in the MRM trace specific to the internal standard must be less than 2.00% of the peak area of the internal standard in S0SI. If these criteria are not met, a documented investigation should be performed on 3 x fresh LLOQ QC samples in order to assess a possible impact on the measured cyclobenzaprine concentrations to reach a conclusion on the qualification of the analytical run. A summary of the criteria for including an analytical operation or batch is given in Table 22, below. Table 22: Acceptance criteria

[000298] A precisão intra-operação e inter-operação e o desvio do método de teste foram testados em plasma de cão para cada nível de concentração em duas operações diferentes. Para cada concentração, amostras de QC foram extraídas em sextupleto dentro da mesma operação. A % de precisão foi medida como (desvio padrão/Cmean) x 100. Todos os resultados de QC foram usados para cálculos da precisão e do desvio médio com a exceção de se qualquer um tiver sido rejeitado devido a um problema analítico definido. De modo a satisfazer os critérios de aceitação, a precisão foi calculada para cada concentração e deve ser < 25,00% exceto para o LLOQ onde < 30,00% é aceitável (calculado com n = 6 para cada teste de repetibilidade e n = 12 para o teste de reprodutibilidade). O desvio médio também foi calculado e deve estar dentro de ± 30,00% em LLOQ e dentro de ± 25,00% para as outras concentrações aceitas (calculado com n = 6 para cada teste de repetibilidade e n = 12 para o teste de reprodutibilidade).[000298] The intra-operation and inter-operation precision and test method deviation were tested in dog plasma at each concentration level in two different operations. For each concentration, QC samples were extracted in sextuplet within the same run. % Precision was measured as (Standard Deviation/Cmean) x 100. All QC results were used for precision and mean deviation calculations with the exception of if any were rejected due to a defined analytical problem. In order to satisfy acceptance criteria, precision has been calculated for each concentration and must be < 25.00% except for LLOQ where < 30.00% is acceptable (calculated with n = 6 for each repeatability test and n = 12 for the reproducibility test). The mean deviation was also calculated and must be within ± 30.00% in LLOQ and within ± 25.00% for the other accepted concentrations (calculated with n = 6 for each repeatability test and n = 12 for the reproducibility test ).

[000299] Uma amostra S0 foi injetada três vezes imediatamente depols do último padrão de calibração superior (ULOQ) de no mínimo uma curva de calibração. Os cromatogramas de MRM foram examinados para a presença de picos nos tempos de retenção de ciclobenzaprina e no IS, e a área de todos os picos foram medidas. De modo a satisfazer os critérios de aceitação, a área de pico obtida no tempo de retenção da ciclobenzaprina no traçado de MRM especifico para ciclobenzaprina em cada S0 deve ser menos de 30,00% da área de pico obtida para ciclobenzaprina no primeiro padrão de calibração (LLOQ). A área de pico obtida no tempo de retenção do padrão interno no traçado de MRM especifico para o padrão interno em cada S0 deve ser menos de 2,00% da área de pico obtida para o padrão interno no S0SI.[000299] An S0 sample was injected three times immediately after the last upper calibration standard (ULOQ) of at least one calibration curve. MRM chromatograms were examined for the presence of peaks in cyclobenzaprine retention times and IS, and the area of all peaks was measured. In order to satisfy the acceptance criteria, the peak area obtained in the retention time of cyclobenzaprine in the specific MRM trace for cyclobenzaprine in each S0 must be less than 30.00% of the peak area obtained for cyclobenzaprine in the first calibration standard (LLOQ). The peak area obtained in the retention time of the internal standard in the specific MRM trace for the internal standard in each S0 must be less than 2.00% of the peak area obtained for the internal standard in the S0SI.

[000300] As concentrações de ciclobenzaprina foram calculadas usando Watson® 7.2.0.03 diretamente a partir da área de pico obtida depois de integração automática de cromatogramas por Analyst® 1.5.1. As concentrações das amostras de QC foram calculadas por interpolação com as curvas de calibração ponderadas preparadas nas mesmas condições e avaliadas diariamente depois de integração automática. Os resultados das concentrações, uma vez aceitos, foram expressados em "ng/mL". A estatística (média, desvio padrão, precisão e desvio) foi calculada com o software Watson® 7.2.0.03, exceto para transporte, que foi calculada com o software Excel®.[000300] Cyclobenzaprine concentrations were calculated using Watson® 7.2.0.03 directly from the peak area obtained after automatic integration of chromatograms by Analyst® 1.5.1. The concentrations of the QC samples were calculated by interpolation with the weighted calibration curves prepared under the same conditions and evaluated daily after automatic integration. The concentration results, once accepted, were expressed in "ng/mL". Statistics (mean, standard deviation, precision and deviation) were calculated using Watson® 7.2.0.03 software, except for transport, which was calculated using Excel® software.

Example 4

[000301] De modo a estudar os efeitos das composições e dos métodos da invenção, foi desenvolvido um protocolo para estimar os níveis de concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina não alteradas depois de uma única administração oral, sublingual ou intravenosa de cloridrato de ciclobenzaprina a um cão beagle fêmea. O protocolo foi projetado conforme resumido na Tabela 23.[000301] In order to study the effects of the compositions and methods of the invention, a protocol was developed to estimate the levels of unchanged cyclobenzaprine plasma concentrations after a single oral, sublingual or intravenous administration of cyclobenzaprine hydrochloride to a beagle dog female. The protocol was designed as summarized in Table 23.

[000302] O protocolo in vivo usa o método analítico descrito acima para testar o HCl de ciclobenzaprina, com uma faixa de calibração de 0,1 a 50 ng/mL. O método requer um volume de amostra de plasma heparinizada com lítio de 200 μl. A extração é uma extração líquido líquido com hexano, e os extratos são injetados usando um sistema de HPLC e um AP14000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". Tabela 23: Esquema do estudo in vivo

[000302] The in vivo protocol uses the analytical method described above to test cyclobenzaprine HCl, with a calibration range of 0.1 to 50 ng/mL. The method requires a lithium-heparinized plasma sample volume of 200 μl. The extraction is a liquid liquid extraction with hexane, and the extracts are injected using an HPLC system and an AP14000® (Applied Biosystems) for MS/MS detection, with an "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm" column. Table 23: Scheme of the in vivo study

[000303] De modo a verificar a qualidade do método durante os testes de amostras biológicas, amostras frescas de QC são preparadas em níveis de concentração de 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ e 0,8 x ULOQ, em duplicata. Cada série de teste consiste de uma amostra de plasma de cão beagle heparinizado com lítio em branco não enriquecido (S0), duas amostras de plasma de cão beagle heparinizado com lítio em branco enriquecido somente com o padrão interno (S0SI), oito padrões de calibração, um mínimo de seis amostras de controle de qualidade (QC) cobrindo três diferentes concentrações de ciclobenzaprina em duplicata, distribuídas ao longo e ao final das séries, e as amostras biológicas sendo testadas.[000303] In order to verify the quality of the method when testing biological samples, fresh QC samples are prepared at concentration levels of 3 x LLOQ, 0.5 x ULOQ and 0.8 x ULOQ, in duplicate. Each test series consists of one lithium blank heparinized beagle dog plasma sample not enriched (S0), two lithium blank heparinized beagle dog plasma samples enriched with internal standard only (S0SI), eight calibration standards , a minimum of six quality control (QC) samples covering three different concentrations of cyclobenzaprine in duplicate, distributed across and at the end of the series, and the biological samples being tested.

[000304] Os critérios descritos nas partes que se seguem são usados para validar as curvas de calibração: desvio para 75% dos padrões de calibração deve ser ± 25,00% do valor nominal e ± 30,00 % para o LLOQ; o menor e o maior níveis devem ser incluídos na curva de calibração; e o padrão de calibração deve ser excluído da linha de calibração final se a concentração retro-calculada não foi ± 25,00% do valor nominal. Os critérios descritos nas partes que se seguem são usados para realizar uma investigação adicional caso necessário: em cada S0SI, possíveis interferências no tempo de retenção da ciclobenzaprina devem ser menores do que 30,00% da área de pico da ciclobenzaprina no padrão de calibração LLOQ. Se estes critérios não forem satisfeitos, deve ser realizada uma investigação sobre amostras pré-dose e 3 x LLOQ QC de modo a avaliar um possível impacto sobre as concentrações de ciclobenzaprina medidas e, portanto, sobre a validação da operação analítica.[000304] The criteria described in the following parts are used to validate the calibration curves: deviation for 75% of the calibration standards must be ± 25.00% of the nominal value and ± 30.00% for the LLOQ; the lowest and highest levels must be included in the calibration curve; and the calibration standard must be excluded from the final calibration line if the back-calculated concentration was not ± 25.00% of the nominal value. The criteria described in the following parts are used to carry out further investigation if necessary: in each S0SI, possible interferences in the retention time of cyclobenzaprine must be less than 30.00% of the peak area of cyclobenzaprine in the LLOQ calibration standard . If these criteria are not satisfied, an investigation should be performed on pre-dose samples and 3 x LLOQ QC in order to assess a possible impact on the measured cyclobenzaprine concentrations and therefore on the validation of the analytical operation.

[000305] Uma série é considerada validada se no mínimo 67% das amostras de QC têm uma faixa de desvio de ± 25,00% das concentrações nominais. Adicionalmente, quaisquer amostras de QC rejeitadas não vão corresponder às últimas amostras de QC analisadas da série. Portanto, somente concentrações medidas entre amostras de QC validadas são consideradas validadas. Se forem necessárias diluições, QCs diluídos serão adicionados de modo a validar o procedimento de diluição. As concentrações diluídas serão validadas se no mínimo 1 QC em 2 tiver uma faixa de desvio de ± 25,00% da concentração nominal.[000305] A series is considered validated if at least 67% of the QC samples have a deviation range of ± 25.00% of the nominal concentrations. Additionally, any rejected QC samples will not match the last analyzed QC samples in the series. Therefore, only concentrations measured between validated QC samples are considered validated. If dilutions are required, diluted QCs will be added in order to validate the dilution procedure. Diluted concentrations will be validated if at least 1 QC out of 2 has a deviation range of ± 25.00% of the nominal concentration.

[000306] As concentrações das amostras são calculadas usando Watson® 7.2.0.03 diretamente a partir de cromatogramas depois de integração automática por Analyst® 1.5.1 e expressadas como ng/mL. As concentrações plasmáticas médias serão calculadas (quando calculáveis, isto é n = 2) usando concentrações individuais e serão expressadas com o valor do desvio padrão correspondente e coeficientes de variação (quando calculáveis, isto é n = 3) (com CV(%) = (desvio padrão/média) x 100). As concentrações plasmáticas individuais são tabeladas para cada cão e tempo de amostragem esquematizado. Concentrações abaixo do LLOQ são designadas como "BLQ." Toda as concentrações BLQ são substituídas por zero para cálculo da estatística descritiva das concentrações.[000306] Sample concentrations are calculated using Watson® 7.2.0.03 directly from chromatograms after automatic integration by Analyst® 1.5.1 and expressed as ng/mL. Mean plasma concentrations will be calculated (when calculable, ie n = 2) using individual concentrations and will be expressed with the corresponding standard deviation value and coefficients of variation (when calculable, ie n = 3) (with CV(%) = (standard deviation/mean) x 100). Individual plasma concentrations are tabulated for each dog and sampling time is schematized. Concentrations below the LLOQ are designated as "BLQ." All BLQ concentrations are replaced by zero to calculate the descriptive statistics of the concentrations.

[000307] Análise farmacocinética é realizada usando KINETICA® (Versão 4.3 (Thermo Electron Corporation)). É usado um modelo independente (análise não compartimental). Todos os valores BLQ na fase de absorção são substituídos por zero, com a exceção de valores BLQ entre concentrações avaliáveis, os quais são tratados como valores faltando, antes do cálculo das variáveis farmacocinéticas. Os valores BLQ terminais são ignorados. São calculados os parâmetros farmacocinéticos que se seguem: Cmax (ng/mL): máxima concentração plasmática observada (para administração oral e sublingual) Tmax (h): tempo desde a administração na qual é encontrada máxima concentração plasmática (para administração oral e sublingual). AUCt (ng/(mL x h)): área sob a curva de concentração plasmática por tempo desde a administração até a última concentração observada no tempo t medida por regras trapezoidais. AUCinf (ng/mL x h): área sob a curva de concentração plasmática por tempo desde a administração até o infinito com extrapolação da fase terminal. Esta também pode ser representada como AUC0-8. %AUCextra: percentagem da AUC extrapolada, calculada como (AUCinf- AUCt/AUCinf) x 100 T1/2* (h): meia-vida de eliminação, calculada como ln2/Kel Kel* (1/h): estimada pela regressão linear do logaritmo da concentração terminal como uma função do tempo usando o software Kinetica®. Cl e Cl/F* (L/h): clearance plasmático aparente, calculado como dose/AUCinf Vd e Vd/F* (L): volume de distribuição aparente, calculado como Cl/Kel Biodisponibilidade absoluta F% (%) = ((AUC por administração extravascular)/AUC por administração IV) x 100 *Estes parâmetros são calculados somente se a %AUCextra for menor do que 20% e se a fase de eliminação contiver três pontos do tempo.[000307] Pharmacokinetic analysis is performed using KINETICA® (Version 4.3 (Thermo Electron Corporation)). An independent model (non-compartmental analysis) is used. All BLQ values in the absorption phase are zeroed, with the exception of BLQ values between evaluable concentrations, which are treated as missing values, prior to calculation of pharmacokinetic variables. Terminal BLQ values are ignored. The following pharmacokinetic parameters are calculated: Cmax (ng/mL): maximum observed plasma concentration (for oral and sublingual administration) Tmax (h): time since administration at which maximum plasma concentration is found (for oral and sublingual administration) . AUCt (ng/(mL x h)): area under the plasma concentration-time curve from administration to the last observed concentration at time t measured by trapezoidal rules. AUCinf (ng/mL x h): area under the plasma concentration-time curve from administration to infinity with extrapolation from the terminal phase. This can also be represented as AUC0-8. %AUCextra: percentage extrapolated AUC, calculated as (AUCinf- AUCt/AUCinf) x 100 T1/2* (h): elimination half-life, calculated as ln2/Kel Kel* (1/h): estimated by linear regression of the logarithm of terminal concentration as a function of time using Kinetica® software. Cl and Cl/F* (L/h): apparent plasma clearance, calculated as dose/AUCinf Vd and Vd/F* (L): apparent volume of distribution, calculated as Cl/Kel Absolute bioavailability F% (%) = ( (AUC by extravascular administration)/AUC by IV administration) x 100 *These parameters are calculated only if the %AUCextra is less than 20% and if the elimination phase contains three time points.

Example 5

[000308] De modo a testar os efeitos dos métodos e das composições da invenção descritos aqui, neste requerimento de patente, foi projetado um protocolo para a administração de HCl de ciclobenzaprina em cães beagles. O protocolo é descrito abaixo.[000308] In order to test the effects of the methods and compositions of the invention described here, in this patent application, a protocol was designed for the administration of cyclobenzaprine HCl in beagle dogs. The protocol is described below.

[000309] 5 cães fêmeas não-naive são usados, cada cão recebendo a substância de teste por administração oral através de tubo nasogástrico para a administração no estômago (NG), administração sublingual (SL), e por administração intravenosa (IV). Existe um período de "eliminação" de no mínimo duas semanas entre cada tipo de administração. Amostras de sangue são colhidas como se segue:[000309] 5 non-naive female dogs are used, each dog receiving the test substance by oral administration through nasogastric tube for stomach administration (NG), sublingual administration (SL), and by intravenous administration (IV). There is a "wash-out" period of at least two weeks between each type of administration. Blood samples are taken as follows:

Session 1: oral administration

[000310] É administrada uma única dose NG de 0,14 mg/kg (sob um volume de 5 ml/kg e uma concentração da solução de 0,028 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 30 min, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal).[000310] A single NG dose of 0.14 mg/kg is administered (under a volume of 5 ml/kg and a solution concentration of 0.028 mg/ml). Blood samples are collected pre-dosing, and then at 30 min, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 and 24 hours after dosing (for a total of 12 blood samples per animal ).

Session 2: sublingual administration

[000311] Depois de um período de eliminação de no mínimo duas semanas, os cães são sedados usando propofol (6,5 mg/kg IV). Em seguida eles lhes será administrada uma única dose sublingual de 0,14 mg/kg (sob um volume de 0,056 mL/kg e uma concentração da solução de 2,5 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal). Depois da administração, oa animais não têm qualquer acesso a água por 30 minutos.[000311] After a washout period of at least two weeks, dogs are sedated using propofol (6.5 mg/kg IV). Then they will be given a single sublingual dose of 0.14 mg/kg (under a volume of 0.056 mL/kg and a solution concentration of 2.5 mg/mL). Blood samples are taken pre-dosing, and then at 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 and 24 hours after dosing (for a total of 12 blood samples per animal). After administration, the animals do not have any access to water for 30 minutes.

Session 3: intravenous administration

[000312] Depois de um período de eliminação de no mínimo duas semanas, aos cães é administrada uma única dose IV de 0,14 mg/kg (sob um volume de 1 mL/kg, bolus de aproximadamente 30 seg, e uma concentração da solução de 0,14 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal).[000312] After a washout period of at least two weeks, dogs are administered a single IV dose of 0.14 mg/kg (in a volume of 1 mL/kg, bolus of approximately 30 sec, and a concentration of 0.14 mg/mL solution). Blood samples are taken pre-dosing, and then at 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 and 24 hours after dosing (for a total of 12 blood samples per animal).

[000313] A amostragem de sangue foi projetada para minimizar o sofrimento dos animais e para assegurar a qualidade das amostras biológicas, e foi adaptada a partir de procedimentos básicos comumente usados em estudos realizados em cães. Amostras de sangue seriais (1 tubo de aproximadamente 5 mL) são coletadas a partir de uma veia jugular usando tubos de vácuo contendo heparina de lítio. Depois de vedar cada tubo, as amostras de sangue são agitadas manualmente e armazenadas sobre gelo até a centrifugação (dentro de 30 minutos da amostragem). As amostras são centrifugadas a 1500 g, em 4°C, por 10 minutos. Todo o plasma resultante obtido a partir de cada tubo é imediatamente transferido para tubos de polipropileno convenientemente rotulados (3 alíquotas de plasma de no mínimo 500 μl cada), os quais são armazenados em posição vertical em aproximadamente -80°C e protegidos da luz até a bioanálise.[000313] Blood sampling was designed to minimize animal suffering and to ensure the quality of biological samples, and was adapted from basic procedures commonly used in studies performed on dogs. Serial blood samples (1 tube of approximately 5 mL) are collected from a jugular vein using vacuum tubes containing lithium heparin. After sealing each tube, blood samples are shaken by hand and stored on ice until centrifugation (within 30 minutes of sampling). Samples are centrifuged at 1500 g at 4°C for 10 minutes. All the resulting plasma obtained from each tube is immediately transferred to conveniently labeled polypropylene tubes (3 plasma aliquots of at least 500 μl each), which are stored in an upright position at approximately -80°C and protected from light until the bioanalysis.

[000314] Os cães ficam em jejum de um dia para o outro antes de cada administração, e é dado alimento aos cães 4 horas depois de cada tratamento. O HCl de ciclobenzaprina é dosado a 0,14 mg/kg para cada uma das três vias de administração (oral, sublingual, e IV). Em cada uma das três vias, um tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) é usado como o veículo.[000314] Dogs are fasted overnight before each administration, and dogs are given food 4 hours after each treatment. Cyclobenzaprine HCl is dosed at 0.14 mg/kg for each of the three routes of administration (oral, sublingual, and IV). In each of the three routes, a potassium phosphate buffer (pH 7.4) is used as the vehicle.

[000315] Cães beagles fêmeas, pesado 12 a 18 kg, obtidos da HARLAN ou da CEDS são usados nestes testes. Os cães são alojados em grupos em um canil com livre acesso a alimento e água, sob iluminação natural e em uma temperatura ambiente controlada de 18 ± 3°C. Durante a fase farmacocinética, os cães são alojados isoladamente em uma área de piso de aproximadamente 1 ou 2 m2. Durante esta fase, o biotério é mantido sob iluminação artificial (12 horas) entre 7:00 e 19:00 em uma temperatura ambiente controlada de 18 ± 3°C.[000315] Female beagle dogs, weighing 12 to 18 kg, obtained from HARLAN or CEDS are used in these tests. Dogs are housed in groups in a kennel with free access to food and water, under natural light and at a controlled ambient temperature of 18 ± 3°C. During the pharmacokinetic phase, dogs are housed singly on a floor area of approximately 1 or 2 m2. During this phase, the vivarium is maintained under artificial lighting (12 hours) between 7:00 and 19:00 at a controlled ambient temperature of 18 ± 3°C.

Example 6

[000316] A solubilidade do HCl de ciclobenzaprina foi testada tanto em água purificada (Tabela 24) quanto em uma solução aquosa contendo fosfato de potássio monobásico (KH2PO4) com NaOH para ajustar a solução para pH 7,4. A solução de (KH2PO4) foi preparada de acordo com a Farmacopéia dos Estados Unidos corrente (USP 34) (Tabela 25). Em resumo, 50 mL de 0,2 M de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4) foi misturado com 39,1 mL de 0,2 M de NaOH, e água foi adicionada para trazer a solução até um volume final de 200 mL. Durante o teste, a mudança no pH da solução também foi medida para cada adição. O teste foi realizado sobre uma amostra de 100 mL, adicionando 5 g de HCl de ciclobenzaprina a cada vez vez para a alíquota inicial de 10 g. Cada valor de pH foi medido somente depois de completa dissolução da quantidade de HCl de ciclobenzaprina adicionado. Os valores medidos são reportados nas tabelas abaixo. Os dados de solubilidade para HCl de ciclobenzaprina reportados na literatura (30 g para 100 g de água) foram consistentes com uso da solução aquosa de KH2PO4 (pH 7,4) como um solvente. Tabela 24: Dissolução em água purificada (volume = 100 mL)

Tabela 25: Dissolução em Solução Tampão de Fosfato pH 7,4 (volume = 100 mL)

[000316] The solubility of cyclobenzaprine HCl was tested both in purified water (Table 24) and in an aqueous solution containing monobasic potassium phosphate (KH2PO4) with NaOH to adjust the solution to pH 7.4. The (KH2PO4) solution was prepared in accordance with current United States Pharmacopoeia (USP 34) (Table 25). Briefly, 50 mL of 0.2 M potassium phosphate monobasic (KH2PO4) was mixed with 39.1 mL of 0.2 M NaOH, and water was added to bring the solution to a final volume of 200 mL. During the test, the change in pH of the solution was also measured for each addition. The test was performed on a 100 mL sample, adding 5 g of cyclobenzaprine HCl each time for the initial 10 g aliquot. Each pH value was measured only after complete dissolution of the amount of cyclobenzaprine HCl added. The measured values are reported in the tables below. Solubility data for cyclobenzaprine HCl reported in the literature (30 g to 100 g water) were consistent with using aqueous KH2PO4 solution (pH 7.4) as a solvent. Table 24: Dissolution in purified water (volume = 100 mL)

Table 25: Dissolution in Phosphate Buffer Solution pH 7.4 (volume = 100 mL)

[000317] De acordo com o protocolo relativo ao estudo pré-clínico descrito acima, a solução administrada por uma via sublingual tinha de estar em uma concentração de 2,5 mg/mL (solvente: solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima). O volume da solução de HCl de ciclobenzaprina administrada foi de 0,056 mL/kg. Olhando a literatura disponível, e em antecipação da coleta de dados depois da configuração da formulação preliminar, nossa hipótese é de um peso médio de 10 kg para cada cão. A quantidade de solução de HCl de ciclobenzaprina administrada sob a língua foi portanto de 0,56 mL, equivalente a 1,4 mg de HCl de ciclobenzaprina.[000317] According to the protocol relating to the preclinical study described above, the solution administered by a sublingual route had to be at a concentration of 2.5 mg/mL (solvent: KH2PO4 aqueous solution, pH 7.4, as described above). The volume of cyclobenzaprine HCl solution administered was 0.056 mL/kg. Looking at the available literature, and in anticipation of data collection after preliminary formulation setup, we hypothesize an average weight of 10 kg for each dog. The amount of cyclobenzaprine HCl solution administered under the tongue was therefore 0.56 ml, equivalent to 1.4 mg of cyclobenzaprine HCl.

[000318] De modo a simular o pH ambiente sob a língua do animal, saliva artificial foi preparada levando em conta o procedimento padrão na literatura disponível (vide, por exemplo, UNI EN 12868:2002), com algumas modificações. Em resumo, 4,2 g de bicarbonato de sódio, 500 mg de cloreto de sódio, 200 g de carbonato de potássio e 30 mg de nitrito de sódio foram dissolvidos em 900 mL de água purificada sob agitação com um stirrer magnético. O pH final da solução foi entre cerca de pH 8 e pH 9, o qual foi acidificado até aproximadamente pH 5,5 usando ácido láctico.[000318] In order to simulate the ambient pH under the animal's tongue, artificial saliva was prepared taking into account the standard procedure in the available literature (see, for example, UNI EN 12868:2002), with some modifications. Briefly, 4.2 g of sodium bicarbonate, 500 mg of sodium chloride, 200 g of potassium carbonate and 30 mg of sodium nitrite were dissolved in 900 ml of purified water under stirring with a magnetic stirrer. The final pH of the solution was between about pH 8 and pH 9, which was acidified to approximately pH 5.5 using lactic acid.

[000319] De modo a considerar diferentes volumes possíveis de saliva sob as línguas dos animais, o 0,56 mL de solução de HCl de ciclobenzaprina (solvente: H2O; agente alcalinizante: solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima) correspondente à dose administrada aos cães, foi adicionado a 1 mL, 3 mL e 5 mL de saliva, e os valores do pH foram medidos conforme descrito na Tabela 26. As mesmas medições de pH foram realizadas adicionando a formulação sem o agente alcalinizante à saliva ao invés de um HCl de ciclobenzaprina isolado (Tabela 24). Tabela 26: Medições de pH de uma solução de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial

Tabela 27: Medições de pH de um comprimido de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial (controle: sem um agente alcalinizante)

[000319] In order to consider different possible volumes of saliva under the tongues of the animals, the 0.56 mL of cyclobenzaprine HCl solution (solvent: H2O; alkalizing agent: aqueous solution of KH2PO4, pH 7.4, as described above ) corresponding to the dose administered to the dogs, was added to 1 mL, 3 mL and 5 mL of saliva, and the pH values were measured as described in Table 26. The same pH measurements were performed by adding the formulation without the alkalizing agent to the saliva instead of an isolated cyclobenzaprine HCl (Table 24). Table 26: pH measurements of a cyclobenzaprine HCl solution in artificial saliva

Table 27: pH measurements of a cyclobenzaprine HCl tablet in artificial saliva (control: without an alkalizing agent)

[000320] De modo a aumentar o pH sob a língua depois da administração do comprimido até um valor de pH tão similar quanto possível à solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima, K2HPO4 foi adicionado à formulação de comprimido. A quantidade tinha sido determinada por testes de pH sobre soluções obtidas por dissolução dos comprimidos da formulação sem o agente alcalinizante K2HPO4 na saliva artificial. Adicionando 1,05 mg de K2HPO4 à formulação de controle (sem o agente alcalinizante K2HPO4), foram obtidos os resultados representados na Tabela 28. Tabela 28: Medições de pH de um comprimido de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial (contendo agente alcalinizante)

[000320] In order to increase the pH under the tongue after administration of the tablet to a pH value as similar as possible to the aqueous solution of KH2PO4, pH 7.4, as described above, K2HPO4 was added to the tablet formulation. The amount had been determined by pH tests on solutions obtained by dissolving the tablets of the formulation without the alkalizing agent K2HPO4 in artificial saliva. By adding 1.05 mg of K2HPO4 to the control formulation (without the K2HPO4 alkalizing agent), the results represented in Table 28 were obtained. Table 28: pH measurements of a cyclobenzaprine HCl tablet in artificial saliva (containing alkalizing agent)

Example 7

[000321] Uma composição exemplar formulada para administração sublingual é um comprimido sublingual projetado para se desintegrar rapidamente sob a língua. De modo a desenvolver teste tipo de composição, foram estudadas as propriedades galênicas de HCl de ciclobenzaprina. Um teste de solubilidade confirmou que meio ligeiramente básico (por exemplo, solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, descrita acima) é um possível solvente para HCl de ciclobenzaprina.[000321] An exemplary composition formulated for sublingual administration is a sublingual tablet designed to rapidly disintegrate under the tongue. In order to develop a type of composition test, the galenic properties of cyclobenzaprine HCl were studied. A solubility test confirmed that slightly basic medium (eg aqueous KH2PO4 solution, pH 7.4, described above) is a possible solvent for cyclobenzaprine HCl.

[000322] As especificações para formas de dosagem sublingual não são definidas pelas farmacopéias, portanto foi selecionado um conjunto preliminar de excipientes de modo a obter um comprimido com um tempo de desintegração em conformidade com as especificações da Farmacopéia dos Estados Unidos referidas para algumas formas dispersíveis por via oral (desintegração em menos de 30 segundos). Esta especificação é um objetivo para as formulações, mas não é uma especificação obrigatória. Com base nesta característica, foi selecioando um desintegrante (Crospovidone) e um desintegrante altamente palatável (Pearlitol Flash). Com base nas características da solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, descritas acima, uma proporção estequiométrica de K2HPO4 foi introduzida em uma das formulações preliminares como agente alcalinizante. Além disso, foi produzida uma formulação sem um agente alcalinizante. Para cada abordagem de formulação, foram testados lotes de de HCl de ciclobenzaprina de dois diferentes fornecedores com o objetivo de selecionar o lote com melhor performance para experimentação adicional. A mistura final foi obtida em ambos os casos por mistura a seco, adicionando um lubrificante somente na última etapa de mistura. Devido à baixa concentração do ingrediente ativo, foi aplicado um método de diluição progressiva.[000322] The specifications for sublingual dosage forms are not defined by the pharmacopoeias, therefore a preliminary set of excipients was selected in order to obtain a tablet with a disintegration time in compliance with the specifications of the United States Pharmacopoeia referred to for some dispersible forms orally (disintegration in less than 30 seconds). This specification is a goal for the formulations, but it is not a mandatory specification. Based on this characteristic, a disintegrant (Crospovidone) and a highly palatable disintegrant (Pearlitol Flash) were selected. Based on the characteristics of the KH2PO4 aqueous solution, pH 7.4, described above, a stoichiometric proportion of K2HPO4 was introduced into one of the preliminary formulations as an alkalizing agent. Furthermore, a formulation without an alkalizing agent was produced. For each formulation approach, lots of cyclobenzaprine HCl from two different suppliers were tested in order to select the best performing lot for further experimentation. The final mixture was obtained in both cases by dry mixing, adding a lubricant only in the last mixing step. Due to the low concentration of the active ingredient, a progressive dilution method was applied.

[000323] A fase de produção de tabletes foi realizada em uma máquina de produção de tabletes GP1 equipada com um perfurador de 4 mm. A seleção do perfurador levou em conta o método de administração, uma vez que afeta tanto o diâmetro quanto o formato do comprimido de modo a se sujeitar à via sublingual quanto à absorção transmucosa. A mistura final e os comprimidos correspondentes foram testados para todos os parâmetros de rotina conforme reportado abaixo aqui, neste requerimento de patente. Duas formulações contendo o K2HPO4 como um agente alcalinizante foram fabricadas conforme descrito na Tabela 35. Estas formulações diferiram somente pelo fato de que usam HCl de ciclobenzaprina de diferentes fornecedores. Os resultados analíticos de cada formulação são resumidos na Tabela 36. Tabela 35: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante

Tabela 36: Resultados analíticos de formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante

Condições analíticas pre iminares foram aplicadas a estes testes preliminares; TBD: a ser determinado[000323] The tablet production phase was carried out on a GP1 tablet production machine equipped with a 4 mm punch. The selection of the perforator took into account the method of administration, as it affects both the diameter and the shape of the tablet in order to be subject to the sublingual route and transmucosal absorption. The final blend and corresponding tablets were tested for all routine parameters as reported below in this patent application. Two formulations containing K2HPO4 as an alkalizing agent were manufactured as described in Table 35. These formulations differed only in that they used cyclobenzaprine HCl from different suppliers. The analytical results for each formulation are summarized in Table 36. Table 35: Cyclobenzaprine HCl Formulations Containing Alkalizing Agent

Table 36: Analytical results of cyclobenzaprine HCl formulations containing alkalizing agent

Preliminary analytical conditions were applied to these preliminary tests; TBD: to be determined

[000324] Formulações sem os agentes alcalinizantes K2HPO4 foram fabricadas conforme descrito abaixo na Tabela 37. Os resultados analíticos destas formulações estão descritos na Tabela 38. Tabela 37: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem um agente alcalinizante

Tabela 38: Resultados analíticos de formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante

Condições analíticas preliminares foram aplicadas a estes testes preliminares; TBD: a ser determinado[000324] Formulations without the K2HPO4 alkalizing agents were manufactured as described below in Table 37. The analytical results of these formulations are described in Table 38. Table 37: Cyclobenzaprine HCl formulations without an alkalizing agent

Table 38: Analytical results of cyclobenzaprine HCl formulations containing alkalizing agent

[000325] Com base na distribuição, nos testes e na uniformidade dos resultados de conteúdo, ambas as formulações foram identificadas como adequadas.[000325] Based on distribution, testing and uniformity of content results, both formulations were identified as adequate.

Example 8

[000326] De modo a avaliar a estabilidade das formulações descritas acima, os protótipos A, B, C, D foram mantidos sob a condição de estresse de 50°C por 30 dias. Os resultados estão descritos abaixo nas Tabelas 39 e 40, respectivamente. HCl de ciclobenzaprina, sem excipientes, também foi testado de cada fabricante durante o decorrer de 15 dias, conforme mostrado na Tabela 41. Em suma, as formulações foram estáveis, especialmente considerando as condições de armazenamento de alto estresse. As diferenças entre a formulação contendo os agentes alcalinizantes K2HPO4 e a formulação sem os agentes alcalinizantes K2HPO4 foram mínimas. Tabela 39: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante a 50°C, por 30 dias

Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente Tabela 40: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem agente alcalinizante a 50°C, por 30 dias

Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente Tabela 41: Ingrediente ativo de HCl de ciclobenzaprina de dois fabricantes

*Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente[000326] In order to evaluate the stability of the formulations described above, the prototypes A, B, C, D were kept under the stress condition of 50°C for 30 days. The results are described below in Tables 39 and 40, respectively. Cyclobenzaprine HCl, without excipients, was also tested from each manufacturer over the course of 15 days, as shown in Table 41. In summary, the formulations were stable, especially considering the high stress storage conditions. Differences between the formulation containing the K2HPO4 alkalizing agents and the formulation without the K2HPO4 alkalizing agents were minimal. Table 39: Cyclobenzaprine HCl formulations containing alkalizing agent at 50°C for 30 days

Data obtained on samples stored at room temperature Table 40: Cyclobenzaprine HCl formulations without alkalizing agent at 50°C, for 30 days

Data obtained on samples stored at room temperature Table 41: Cyclobenzaprine HCl active ingredient from two manufacturers

*Data obtained on samples stored at room temperature

[000327] Conforme descrito acima, o HCl de ciclobenzaprina micronizado fornecido pela Dipharma e o HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido pela Sifavitor são equivalentes em termos desuas propriedades e atividades galênicas. De modo a verificar esta conclusão, foi projetado um teste adicional usando HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido pela Dipharma em ambas as formulações (com e sem o agente alcalinizante K2HPO4). Esta formulação foi criada para comparar as mesmas características do HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido por dois fabricantes diferentes (Tabela 42). A formulação foi em seguida analisada e comparada com as formulações anteiores conforme mostrado na Tabela 43. Tabela 42: Formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (contendo agente alcalinizante)

Tabela 43: Análise de formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (contendo o agente alcalinizante K2HPO4)

[000327] As described above, the micronized cyclobenzaprine HCl supplied by Dipharma and the non-micronized cyclobenzaprine HCl supplied by Sifavitor are equivalent in terms of their galenic properties and activities. In order to verify this conclusion, an additional test was designed using non-micronized cyclobenzaprine HCl supplied by Dipharma in both formulations (with and without the alkalizing agent K2HPO4). This formulation was created to compare the same characteristics of non-micronized cyclobenzaprine HCl supplied by two different manufacturers (Table 42). The formulation was then analyzed and compared to previous formulations as shown in Table 43. Table 42: Non-micronised cyclobenzaprine HCl formulation (containing alkalizing agent)

Table 43: Non-micronized cyclobenzaprine HCl formulation analysis (containing the alkalizing agent K2HPO4)

[000328] As formulações de HCl de ciclobenzaprina de controle (sem um agente alcalinizante) descritas acima foram duplicadas, substituindo HCl de ciclobenzaprina não micronizado por HCl de ciclobenzaprina micronizado (Tabela 44). A formulação foi em seguida analisada e comparada com as formulações anteriores sem o agente alcalinizante K2HPO4 conforme mostrado na Tabela 45. Tabela 44: Formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (sem o agente alcalinizante)

Tabela 45: Análise de formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (controle: sem um agente alcalinizante)

[000328] The control cyclobenzaprine HCl formulations (without an alkalizing agent) described above were duplicated, replacing non-micronized cyclobenzaprine HCl with micronized cyclobenzaprine HCl (Table 44). The formulation was then analyzed and compared to previous formulations without the alkalizing agent K2HPO4 as shown in Table 45. Table 44: Non-micronized cyclobenzaprine HCl formulation (without the alkalizing agent)

Table 45: Non-micronized cyclobenzaprine HCl formulation analysis (control: without an alkalizing agent)

[000329] Em resumo, o lote da Dipharma de HCl de ciclobenzaprina não micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance (por exemplo, teve um tempo de desintegração particularmente baixo em forma de comprimido). O lote da Dipharma de HCl de ciclobenzaprina micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance, com a exceção de alguns fenômenos eletrostáticos típicos de um pó micronizado. O lote da Sifavitor de HCl de ciclobenzaprina não micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance.[000329] In summary, the Dipharma batch of non-micronized cyclobenzaprine HCl demonstrated, for the formulations tested, good distribution and good performance (eg, it had a particularly low disintegration time in tablet form). Dipharma's batch of micronized cyclobenzaprine HCl demonstrated, for the tested formulations, good distribution and good performance, with the exception of some electrostatic phenomena typical of a micronized powder. The sifavitor batch of non-micronized cyclobenzaprine HCl demonstrated, for the tested formulations, good distribution and good performance.

[000330] Todos os resultados analíticos reportados no Exemplo 8 e referidos às formulações reportadas acima foram realizados de acordo com as condições analíticas que se seguem: Ensaio EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580 e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 49,8% de Água 25% de Metanol 25% Acetonitrilo 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 1,5 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 10 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 8 minutos SOLVENTE: 50% de Metanol[000330] All analytical results reported in Example 8 and referred to the formulations reported above were performed according to the following analytical conditions: Assay ANALYTICAL EQUIPMENT: JASCO HPLC equipped with Auto-Sampler AS-1555, Plunger PU-1580 and detector UV-2075 Plus ANALYTICAL COLUMN: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4.6 mm or equivalent MOBILE PHASE: 49.8% Water 25% Methanol 25% Acetonitrile 0.2% Methanesulfonic acid Mobile phase corrected for pH 3.60 ± 0.10 with diethylamine FLOW RATE: 1.5 ml/min WAVE LENGTH: 240 nm INJECTED VOLUME: 10 μl TEMPERATURE: 25°C ACQUISITION LENGTH: 8 minutes SOLVENT: 50% Methanol

[000331] 50% de Tampão de fosfato: (dissolver 6,80 g/l de Di- hidrogeno fosfato de potássio e 1,57 g/l de Hidróxido de sódio em água; corrigir para pH 7,40 ± 0,10 com Hidróxido de sódio a 1 N caso necessário) CICLOBENZAPRINA TEMPO DE RETENÇÃO: cerca de 5,0 minutos PREPARAÇÃO PADRÃO DO PRODUTO: Pesar cerca de 20 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml e adicionar 40 ml de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 2,5 mL desta solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente (Concentração de HCl de ciclobenzaprina = cerca de 100 μg /mL). PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (pó): Pesar cerca de 160 mg de pó de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de 100 μg/mL]. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Transferir 4 mL para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de 100 μg /mL]. Pureza EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580, e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 (m 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 59,8% de Água 20% de Metanol 20% Acetonitrila 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 2,0 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 20 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 60 minutos SOLVENTE: Metanol TEMPO DE RETENÇÃO: Cerca de 12,0 minutos TEMPO DE RETENÇÃO DA SUBSTÂNCIA RELACIONADA : Dibenzossuberenona (Impu 1): cerca de 56,0 minutos Carbinol (Impu 2): cerca de 6,0 minutos Amitriptilina (Impu 4): cerca de 15,0 minutos TEMPO DE SUBSTÂNCIAS PADRÃO RELACIONADAS (para impurezas Conhecidas e Desconhecidas): Pesar cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina e cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de Impureza 1, 2, 4 de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 ml de Metanol e sonicar por 10 minutos; diluir até o volume com Metanol. Transferir 1,0 mL desta solução para um frasco volumétrico de 100 ml e diluir até o volume com solvente. A concentração de impureza é de 1 μg /mL, correspondente a 0,1%. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA: Pesar exatamente 4 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 10 ml, adicionar 5 mL de solvente e sonicar por 10 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de cerca de 1000 μg /mL.[000331] 50% Phosphate buffer: (dissolve 6.80 g/l of Potassium dihydrogen phosphate and 1.57 g/l of Sodium hydroxide in water; adjust to pH 7.40 ± 0.10 with 1 N sodium hydroxide if necessary) CYCLOBENZAPRINE RETENTION TIME: about 5.0 minutes STANDARD PRODUCT PREPARATION: Weigh about 20 mg of cyclobenzaprine HCl reference (or working) standard into a 50 ml volumetric flask and add 40 ml of solvent; Sonicate for 5 minutes and dilute to volume with solvent. Transfer 2.5 mL of this solution to a 10 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent (Cyclobenzaprine HCl concentration = about 100 μg/mL). SAMPLE PREPARATION (powder): Weigh about 160 mg of cyclobenzaprine HCl powder into a 100 mL volumetric flask, add 70 mL of solvent, stir with a magnetic stirrer for 10 minutes and sonicate for 5 minutes; dilute to volume with solvent. Filter with 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection. Cyclobenzaprine HCl concentration is 100 µg/mL]. SAMPLE PREPARATION (tablets): Weigh 10 cyclobenzaprine HCl tablets into a 100 mL volumetric flask, add 80 mL of solvent, stir with a magnetic stirrer for 10 minutes and sonicate for 5 minutes; dilute to volume with solvent. Transfer 4 mL to a 10 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent. Filter with 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection. Cyclobenzaprine HCl concentration is 100 µg/mL]. Purity ANALYTICAL EQUIPMENT: JASCO HPLC equipped with Auto-Sampler AS-1555, Plunger PU-1580, and detector UV-2075 Plus ANALYTICAL COLUMN: ALLTIMA C18 5 (m 150 x 4.6 mm or equivalent MOBILE PHASE: 59.8% of Water 20% Methanol 20% Acetonitrile 0.2% Methanesulfonic acid Mobile phase corrected to pH 3.60 ± 0.10 with diethylamine FLOW RATE: 2.0 ml/min WAVE LENGTH: 240 nm INJECTED VOLUME: 20 μl TEMPERATURE: 25°C LENGTH OF ACQUISITION: 60 minutes SOLVENT: Methanol RETENTION TIME: About 12.0 minutes RETENTION TIME OF RELATED SUBSTANCE : Dibenzosuberenone (Impu 1): about 56.0 minutes Carbinol (Impu 2): about of 6.0 minutes Amitriptyline (Impu 4): about 15.0 minutes RELATED STANDARD SUBSTANCES TIME (for Known and Unknown impurities): Weigh out about 10 mg of cyclobenzaprine HCl reference (or working) standard and about of 10 mg of reference (or working) standard of Cyclobenzaprine HCl Impurity 1, 2, 4 in a volumetric flask of and 100 mL, add 80 mL of Methanol and sonicate for 10 minutes; dilute to volume with methanol. Transfer 1.0 mL of this solution to a 100 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent. The impurity concentration is 1 μg /mL, corresponding to 0.1%. SAMPLE PREPARATION: Weigh exactly 4 cyclobenzaprine HCl tablets into a 10 ml volumetric flask, add 5 ml of solvent and sonicate for 10 minutes; dilute to volume with solvent. Filter with 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection. The concentration of cyclobenzaprine HCl is about 1000 µg/mL.

[000332] Iniciando a partir de todos os dados coletados nas etapas de formulação, foram fabricados lotes adicionais de formulações tanto com quanto sem agente alcalinizante. Como a etapa final do desenvolvimento galênico, os grandes lotes laboratoriais foram fabricados de acordo com as formulações reportadas nas Tabelas 46 e 47: Tabela 46: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante

Tabela 47: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem um agente alcalinizante

[000332] Starting from all the data collected in the formulation steps, additional batches of formulations were manufactured both with and without an alkalizing agent. As the final step in galenic development, large laboratory batches were manufactured according to the formulations reported in Tables 46 and 47: Table 46: Cyclobenzaprine HCl formulations containing alkalizing agent

Table 47: Cyclobenzaprine HCl formulations without an alkalizing agent

[000333] Uma formulação adicional foi fabricada iniciando a partir da formulação de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante. Esta versão revestida foi obtida usando uma mistura de revestimento também contendo o agente alcalinizante conforme descrito na Tabela 48. Tabela 48: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante (formulação revestida)

[000333] An additional formulation was manufactured starting from the cyclobenzaprine HCl formulation containing alkalizing agent. This coated version was obtained using a coating mixture also containing the alkalizing agent as described in Table 48. Table 48: Cyclobenzaprine HCl formulations containing alkalizing agent (coated formulation)

[000334] Dados do tempo zero de um estudo de estabilidade sobre os grandes lotes laboratoriais em diferentes materiais de embalagem são reportados na Tabela 49. Tabela 49: Estudo de estabilidade, dados do tempo zero

[000334] Zero time data from a stability study on large laboratory batches in different packaging materials are reported in Table 49. Table 49: Stability study, zero time data

[000335] De modo a estudar estabilidade estressada no lote sem o agente alcalinizante, as amostras são armazenada a 40°C e a 50°C e são analisadas depois de 1, 2, 3, e 4 semanas. Dados do ponto do tempo de 1 semana são reportados na Tabela 50. Tabela 50: Estudo de estabilidade, uma semana, sem agente alcalinizante

[000335] In order to study stressed stability in the batch without the alkalizing agent, the samples are stored at 40°C and 50°C and are analyzed after 1, 2, 3, and 4 weeks. 1 week time point data are reported in Table 50. Table 50: Stability study, one week, no alkalizing agent

[000336] Toda a análise realizada iniciando a partir dos grandes lotes laboratoriais foi realizada de acordo com as condições otimizadas e validadas que se seguem: Pureza Equipamento analítico: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS- 2055, PU-2080, e detector Diode Array MD 2010 Plus Coluna analítica: SYMMETRY C18 5 μm 250 x 4,6 mm ou equivalente Fase móvel: 25% de metanol, 25% de acetonitrilo, 50% de tampão de Butilamina/CH3COOH (Em 950 ml de água adicionar 10ml de Butilamina a 99,5%, corrigir para pH 6,20 ± 0,10 com ácido acético glacial e diluir até o volume de 1 L com água) Taxa de fluxo: 1,5 mL/min Comprimento de onda: 239 nm Volume injetado: 10 μl Temperatura: 28°C Extensão da aquisição: 35 minutos Solvente: Fase móvel Tempo de retenção: Impureza A (Carbinol) cerca de 6', Impureza B (Amitriptilina) cerca de 14', Impureza C (Dibenzossuberenona) cerca de 29', HCl de Ciclobenzaprina cerca de 11'[000336] All analysis performed starting from the large laboratory batches was performed according to the following optimized and validated conditions: Purity Analytical equipment: JASCO HPLC equipped with Auto-Sampler AS-2055, PU-2080, and Diode detector Array MD 2010 Plus Analytical column: SYMMETRY C18 5 μm 250 x 4.6 mm or equivalent Mobile phase: 25% methanol, 25% acetonitrile, 50% Butylamine/CH3COOH buffer (In 950 ml of water add 10ml of Butylamine to 99.5%, correct to pH 6.20 ± 0.10 with glacial acetic acid and dilute to 1 L volume with water) Flow rate: 1.5 mL/min Wavelength: 239 nm Injected volume: 10 μl Temperature: 28°C Length of acquisition: 35 minutes Solvent: Mobile phase Retention time: Impurity A (Carbinol) about 6', Impurity B (Amitriptyline) about 14', Impurity C (Dibenzosuberenone) about 29' , Cyclobenzaprine HCl about 11'

[000337] Para a preparação padrão de substâncias relacionadas (para Impurezas conhecidas e desconhecidas): pesar cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina e cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de Impureza A, B e C de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 5 mL de Acetonitrilo e em seguida 75 mL de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 1,0 mL desta solução para um frasco volumétrico de 50 ml e diluir até o volume com solvente para uma concentração final de impureza de 2 μg /mL.[000337] For the standard preparation of related substances (for known and unknown impurities): weigh about 10 mg of reference (or working) standard of cyclobenzaprine HCl and about 10 mg of reference (or working) standard of Impurity A, B and C of cyclobenzaprine HCl in a 100 mL volumetric flask, add 5 mL of Acetonitrile and then 75 mL of solvent; Sonicate for 5 minutes and dilute to volume with solvent. Transfer 1.0 mL of this solution to a 50 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent for a final impurity concentration of 2 μg/mL.

[000338] Nível de LOQ: Transferir 1,0 mL da última solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente para uma concentração de impureza de 0,2 μg /mL.[000338] LOQ Level: Transfer 1.0 mL of the last solution to a 10 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent for an impurity concentration of 0.2 μg /mL.

[000339] Para a preparação da amostra: colocar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina pesados exatamente em um frasco volumétrico de 25 ml (ou 20 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml), adicionar 20 mL (ou 40 mL) de solvente e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de cerca de 1000 μg /mL. Ensaio EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580, e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 49,8% de Água 25% de Metanol 25% Acetonitrila 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 1,5 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 10 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 8 minutos SOLVENTE: 50% de Metanol 50% de Tampão de fosfato (dissolver 6,80 g/l de Di-hidrogeno fosfato de potássio e 1,57 g/l de Hidróxido de sódio em água; corrigir para pH 7,40 ± 0,10 com Hidróxido de sódio a 1 N caso necessário) CICLOBENZAPRINA TEMPO DE RETENÇÃO: cerca de 5,0 minutos PREPARAÇÃO PADRÃO DO PRODUTO: Pesar cerca de 20 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml e adicionar 40 ml de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 2,5 mL desta solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina equivalente a cerca de 100 μg /mL. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (pó): Pesar cerca de 160 mg de pó de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina de 100 μg /mL. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Transferir 4 mL para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina de 100 μg /mL.[000339] For sample preparation: place 10 Cyclobenzaprine HCl tablets weighed exactly in a 25 ml volumetric flask (or 20 Cyclobenzaprine HCl tablets in a 50 ml volumetric flask), add 20 mL (or 40 mL) of solvent and sonicate for 5 minutes; dilute to volume with solvent. Filter with a 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection. The concentration of cyclobenzaprine HCl is about 1000 µg/mL. Test ANALYTICAL EQUIPMENT: HPLC JASCO equipped with Auto-Sampler AS-1555, Plunger PU-1580, and detector UV-2075 Plus ANALYTICAL COLUMN: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4.6 mm or equivalent MOBILE PHASE: 49.8% Water 25% Methanol 25% Acetonitrile 0.2% Methanesulfonic acid Mobile phase corrected to pH 3.60 ± 0.10 with diethylamine FLOW RATE: 1.5 ml/min WAVE LENGTH: 240 nm INJECTED VOLUME: 10 μl TEMPERATURE : 25°C LENGTH OF ACQUISITION: 8 minutes SOLVENT: 50% Methanol 50% Phosphate Buffer (dissolve 6.80 g/l Potassium dihydrogen phosphate and 1.57 g/l Sodium hydroxide in water ; adjust to pH 7.40 ± 0.10 with 1 N sodium hydroxide if necessary) CYCLOBENZAPRINE RETENTION TIME: about 5.0 minutes PRODUCT STANDARD PREPARATION: Weigh about 20 mg of reference standard (or working ) of cyclobenzaprine HCl in a 50 ml volumetric flask and add 40 ml of solvent; Sonicate for 5 minutes and dilute to volume with solvent. Transfer 2.5 mL of this solution into a 10 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent to a cyclobenzaprine HCl concentration equivalent to about 100 µg/mL. SAMPLE PREPARATION (powder): Weigh about 160 mg of cyclobenzaprine HCl powder into a 100 mL volumetric flask, add 70 mL of solvent, stir with a magnetic stirrer for 10 minutes and sonicate for 5 minutes; dilute to volume with solvent. Filter through a 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection to a cyclobenzaprine HCl concentration of 100 µg/mL. SAMPLE PREPARATION (tablets): Weigh 10 cyclobenzaprine HCl tablets into a 100 mL volumetric flask, add 80 mL of solvent, stir with a magnetic stirrer for 10 minutes and sonicate for 5 minutes; dilute to volume with solvent. Transfer 4 mL to a 10 mL volumetric flask and dilute to volume with solvent. Filter through a 0.45 µm PVDF hydrophilic membrane syringe filter prior to injection to a cyclobenzaprine HCl concentration of 100 µg/mL.

Example 9

[000340] Conforme referido no Exemplo 4, foi projetado um estudo foi de modo a avaliar os efeitos das composições e dos métodos da invenção. O estudo utilizou cães beagles, aos quais foi administrdo HCl de ciclobenzaprina por via oral, por via sublingual, ou por via intravenosa. Os parâmetros farmacocinéticos foram em seguida calculados. Um sumário do esquema do estudo é como se segue: Substância de teste: cloridrato de ciclobenzaprina Vias de administração: oral (PO), sublingual, e intravenosa (IV) Espécie: cão beagle Sexo: fêmea Matriz: plasma Veículo: solução aquosa de KH2PO4 ajustada com NaOH para pH 7,4 Dose: 0,14 mg/kg (correspondendo aproximadamente a dose de 10 mg em ser humano de 70 kg) Concentrações das formulações: oral: 0,028 mg/mL; sublingual: 2,5 mg/mL; IV: 0,14 mg/mL Volumes de administração: oral: 5 mL/kg; sublingual: 0,056 mL/kg; IV: 1 mL/kg[000340] As mentioned in Example 4, a study was designed in order to evaluate the effects of the compositions and methods of the invention. The study used beagle dogs given cyclobenzaprine HCl orally, sublingually, or intravenously. Pharmacokinetic parameters were then calculated. A summary of the study design is as follows: Test substance: cyclobenzaprine hydrochloride Routes of administration: oral (PO), sublingual, and intravenous (IV) Species: beagle dog Sex: female Matrix: plasma Vehicle: aqueous KH2PO4 solution adjusted with NaOH to pH 7.4 Dose: 0.14 mg/kg (approximately corresponding to a 10 mg dose in a 70 kg human) Formulation concentrations: oral: 0.028 mg/mL; sublingual: 2.5 mg/mL; IV: 0.14 mg/mL Administration volumes: oral: 5 mL/kg; sublingual: 0.056 mL/kg; IV: 1 mL/kg

[000341] O sangue foi colhido em uma condição de jejuma para todas as três vias de administração. Para administração por via oral, o sangue foi colhido em 0 h (pré-dose) e em 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h e 24 h póstadministração. Para administração sublingual e IV, o sangue foi colhido depois da pré-dose e em 10 min, 20 min, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, e 24 h pós- administração. A análise da ciclobenzaprina foi realizada substancialmente conforme descrito acima. Em resumo, o método envolveu extração líquido-líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um sistema API4000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". O método foi linear a partir de 0,1 até 50 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Amostras de controle de qualidade foram preparadas em 0,3, 25 e 40 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Os resultados obtidos a partir da análise de amostras de controle de qualidade estavam dentro dos limites de aceitação definidos no protocolo, portanto validando as concentrações medidas nas amostras de plasma.[000341] Blood was collected in a fasting conditiona for all three routes of administration. For oral administration, blood was collected at 0 h (pre-dose) and at 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h. h and 24 h post-administration. For sublingual and IV administration, blood was collected after pre-dose and at 10 min, 20 min, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, and 24 h post-administration. Cyclobenzaprine analysis was performed substantially as described above. In summary, the method involved liquid-liquid extraction with hexane. The extracts were injected using an HPLC system and an API4000® system (Applied Biosystems) for MS/MS detection, with an "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm" column. The method was linear from 0.1 to 50 ng/ml for cyclobenzaprine in dog plasma. Quality control samples were prepared at 0.3, 25 and 40 ng/mL for cyclobenzaprine in dog plasma. The results obtained from the analysis of quality control samples were within the acceptance limits defined in the protocol, therefore validating the concentrations measured in the plasma samples.

[000342] A administração intravenosa (IV) de HCl de ciclobenzaprina em uma solução contendo um agente alcalinizante resultou em faixa surpreendentemente dinâmica no the perfil da concentração plasmática pelo tempo e em uma biodisponibilidade surpreendentemente baixa da ciclobenzaprina administrada por tubo nasogástrico. Em experimentos prévios com Beagle, 2 mg/kg de ciclobenzaprina foi administrada a Beagles (de 6,7 a 8,2 kg) com uma etiqueta radioativa (Hucker, 1978 Drug Metabolism and Disposal 6(6):659). As doses foram expressadas como base livre, e portanto devem ser ajustadas por peso molecular da base livre de 275 g/mol/peso molecular do sal de HCl de 312 g/mol. Portanto, foi administrado 1,76 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina foi administrada em solução salina para dosagem intravenosa (IV) ou em cápsulas de gelatina para dosagem oral (PO). No estudo de Hucker, os níveis plasmáticos de ciclobenzaprina foram medidos por recuperação de equivalentes radioativos de uma ciclobenzaprina marcada com 14C, portanto os níveis plasmáticos foram "equivalentes" a determinados valores (em μg /ml) de ciclobenzaprina. Por este método, Beagles que receberam 1,76 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina pela boca tiveram níveis plasmáticos de 0,72 μg /ml [equivalente] (em 0,5 h), 1,14 μg /ml [equivalente] (1 hr), 1,46 μg /ml [equivalente] (2 hr), 0,92 μg /ml [equivalente] (4 hr), 0,58 μg /ml [equivalente] (6 hr), 0,10 μg /ml [equivalente] (24 hr) e cães que receberam 2 mg/kg de ciclobenzaprina por injeção intravenosa em salina tiveram níveis plasmáticos de 0,43 μg /ml [equivalente] (0,5 h), 0,53 (g /ml [equivalente] (1 hr), 0,60 (g /ml [equivalente] (2 hr), 0,55 (g /ml [equivalente] (4 hr), 0,45 (g /ml [equivalente] (6 hr), 0,12 (g /ml [equivalente] (24 hr). Em nossos estudos com Beagle, a dose foi de 0,14 mg/kg, a qual é aproximadamente 1/12,6 a dose dos estudos de Hucker. Somente para fins de comparação dos perfis farmacocinéticos de Hucker e nossos estudos, presumindo proporcionalidade das doses, os dados de Hucker foram ajustados para serem equivalentes à dose de 0,14 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina e são mostrados na Tabela 51. Tabela 51: Comparação farmacocinética

[000342] Intravenous (IV) administration of cyclobenzaprine HCl in a solution containing an alkalizing agent resulted in a surprisingly dynamic range in the plasma concentration-time profile and a surprisingly low bioavailability of cyclobenzaprine administered via a nasogastric tube. In previous Beagle experiments, 2 mg/kg of cyclobenzaprine was administered to Beagles (6.7 to 8.2 kg) with a radioactive tag (Hucker, 1978 Drug Metabolism and Disposal 6(6):659). Doses were expressed as free base, and therefore must be adjusted for free base molecular weight of 275 g/mol/HCl salt molecular weight of 312 g/mol. Therefore, 1.76 mg/kg of cyclobenzaprine HCl was administered. Cyclobenzaprine was administered in saline solution for intravenous (IV) dosing or in gelatin capsules for oral (PO) dosing. In Hucker's study, plasma levels of cyclobenzaprine were measured by recovering radioactive equivalents of a 14C-labeled cyclobenzaprine, therefore plasma levels were "equivalent" to certain values (in µg/ml) of cyclobenzaprine. By this method, Beagles given 1.76 mg/kg of cyclobenzaprine HCl by mouth had plasma levels of 0.72 μg/ml [equivalent] (at 0.5 h), 1.14 μg/ml [equivalent] ( 1 hr), 1.46 μg /ml [equivalent] (2 hr), 0.92 μg /ml [equivalent] (4 hr), 0.58 μg /ml [equivalent] (6 hr), 0.10 μg /ml [equivalent] (24 hr) and dogs that received 2 mg/kg of cyclobenzaprine by intravenous injection in saline had plasma levels of 0.43 μg /ml [equivalent] (0.5 hr), 0.53 (g/ ml [equivalent] (1 hr), 0.60 (g/ml [equivalent] (2 hr), 0.55 (g/ml [equivalent] (4 hr), 0.45 (g/ml [equivalent] ( 6 hr), 0.12 (g/ml [equivalent] (24 hr). In our Beagle studies, the dose was 0.14 mg/kg, which is approximately 1/12.6 the dose in the Beagle studies. Hucker. For purposes of comparison of Hucker pharmacokinetic profiles and our studies only, assuming dose proportionality, Hucker data were adjusted to be equivalent to the 0.14 mg/kg dose of cyclobenzaprine HCl and are shown in Table 51. Table 51: Pharmacokinetic comparison

[000343] Comparação revelou que ajustada para dose e dose-proporcionalidade para nosso estudo, a biodisponibilidade por via oral de Hucker de uma cápsula de gelatina foi muito maior (pico em 115,9 ng/ml em duas horas) do que a biodisponibilidade da solução oral de ciclobenzaprina através de um tubo nasogástrico (NG) (pico em 0,41 ng/ml em uma hora). O perfil de ciclobenzaprina administrada por IV em Hucker foi relativamente plano de 0,5 h até 6 h, ajustado para dose e dose-proporcionalidade para nosso estudo, variando a partir de 34,1 ng/ml em 0,5 h até 47,6 ng/ml (em duas horas) a 35,7 ng/ml ao passo que nosso perfil foi dinâmico neste período de tempo e diminuiu de 52,3 para 3,4 ng/ml. Hucker não mediu os níveis plasmáticos em 0,167 h ou 0,33 h os quais no nosso estudo foram os níveis plasmáticos mais elevados e e mostra um alcance ainda mais dinâmico. Hucker não estudou a administração sublingual.[000343] Comparison revealed that adjusted for dose and dose-proportionality for our study, Hucker's oral bioavailability of a gelatin capsule was much higher (peak at 115.9 ng/ml at two hours) than the bioavailability of cyclobenzaprine oral solution via a nasogastric (NG) tube (peak at 0.41 ng/ml at one hour). The IV cyclobenzaprine profile in Hucker was relatively flat from 0.5 h to 6 h, adjusted for dose and dose-proportionality for our study, ranging from 34.1 ng/ml at 0.5 h to 47, 6 ng/ml (in two hours) to 35.7 ng/ml whereas our profile was dynamic in this time period and decreased from 52.3 to 3.4 ng/ml. Hucker did not measure plasma levels at 0.167 h or 0.33 h which in our study were the highest plasma levels and and shows an even more dynamic range. Hucker has not studied sublingual administration.

[000344] A administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina resultou em propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade surpreendentemente aprimoradas em comparação com a administração por via oral (Tabela 52, Figuras 2 e 3; dados individuais de via oral, sublingual (SL), e IV: Tabelas 53-56). Em particular, a Cmax para a ciclobenzaprina foi significativamente maior quando administrada por via sublingual, a partir de aproximadamente 0,48 ng/mL (PO) até aproximadamente 137 ng/mL (SL). A Tmax também diminuiu a partir de uma hora até 10 minutos, e a biodisponibilidade aumentou a partir de aproximadamente 3,8% até 292%. Conforme é prática de rotina, a biodisponibilidade para a administração IV foi considerada como sendo de 100%. Nós acreditamos que uma possível explicação para a biodisponibilidade sublingual pode ser que a medição IV foi realizada depois que o verdadeiro valor da Cmax IV deveria ter sido registrado. Independentemente, ao comparar a biodisponibilidade de administração por via oral e sublingual, há um aumento de quase 77 vezes. Tabela 52: Parâmetros farmacocinéticos do plasma média ± desvio padrão

Mediana ** CI e Vd são CI/F e Vd/F para vias oral e sublingual NA: Não Aplicável Tabela 53: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração oral de HCl de ciclobenzaprina

Tabela 54: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina

BLQ: Abaixo do LImite de Quantificação (0,1 ng/mL) Itálico: fora da faixa (50 ng/mL): valor dado para indicação Tabela 55: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração IV de HCl de ciclobenzaprina

BLQ: Abaixo do LImite de Quantificação (0,1 ng/mL) Tabela 56: Parâmetros farmacocinéticos da ciclobenzaprina depois da administração de HCl de ciclobenzaprina

CI e Vd são CI/F e Vd/F para vias oral e sublingual Itálico: % de AUCextra > 20%: valor dado para indicação NC: Não Calculado NA: Não Aplicável[000344] Sublingual administration of cyclobenzaprine HCl resulted in surprisingly improved pharmacokinetic properties and bioavailability compared to oral administration (Table 52, Figures 2 and 3; individual oral, sublingual (SL), and IV data: Tables 53-56). In particular, the Cmax for cyclobenzaprine was significantly higher when administered sublingually, from approximately 0.48 ng/mL (PO) to approximately 137 ng/mL (SL). Tmax also decreased from one hour to 10 minutes, and bioavailability increased from approximately 3.8% to 292%. As is routine practice, the bioavailability for IV administration was considered to be 100%. We believe that a possible explanation for the sublingual bioavailability could be that the IV measurement was performed after the true IV Cmax value should have been recorded. Regardless, when comparing the bioavailability of oral and sublingual administration, there is an almost 77-fold increase. Table 52: Mean ± standard deviation plasma pharmacokinetic parameters

Median ** CI and Vd are CI/F and Vd/F for oral and sublingual routes NA: Not Applicable Table 53: Cyclobenzaprine plasma concentrations (ng/mL) measured after oral administration of cyclobenzaprine HCl

Table 54: Cyclobenzaprine plasma concentrations (ng/mL) measured after sublingual administration of cyclobenzaprine HCl

BLQ: Below Limit of Quantification (0.1 ng/mL) Italics: out of range (50 ng/mL): value given for indication Table 55: Plasma concentrations of cyclobenzaprine (ng/mL) measured after IV administration of HCl of cyclobenzaprine

BLQ: Below Limit of Quantitation (0.1 ng/mL) Table 56: Pharmacokinetic parameters of cyclobenzaprine after administration of cyclobenzaprine HCl

CI and Vd are CI/F and Vd/F for oral and sublingual routes Italic: % AUCextra > 20%: value given for indication NC: Not Calculated NA: Not Applicable

[000345] De modo a investigar adicionalmente a causa da biodisponibilidade sublingual medida a mais de 100%, foram propostas várias hipóteses adicionais. Estas incluíram uma interação analítica entre Propofol (usado como um anestésico na via sublingual) e ciclobenzaprina, ligação de ciclobenzaprina ao dispositivo usado para administrações, e competição enzimática in vivo no fígado entre o Propofol e a ciclobenzaprina.[000345] In order to further investigate the cause of sublingual bioavailability measured at more than 100%, several additional hypotheses have been proposed. These included an analytical interaction between Propofol (used as an anesthetic in the sublingual route) and cyclobenzaprine, binding of cyclobenzaprine to the device used for administrations, and in vivo enzymatic competition in the liver between Propofol and cyclobenzaprine.

[000346] De modo a tratar a hipótese de que houve competição enzimática in vivo no fígado entre o Propofol e a ciclobenzaprina, quatro cães foram tratados ou por via sublingual ou por via IV, com ou sem Propofol como se segue: um cão foi tratado por IV sem pré- anestesia com Propofol; um cão foi tratado por IV com pré-anestesia com Propofol; um cão foi tratado por via sublingual sem pré-anestesia com Propofol; e um cão foi tratado por via sublingual com pré- anestesia com Propofol. Cada cão foi amostrado em pré-dose antes e depois do Propofol (qundo possível) e em 5, 10 e 20 minutos pós-dose. As Figuras 4 e 5 represenram os perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração IV e de administração sublingual, respectivamente, de HCl de ciclobenzaprina em comparação com o principal estudo descrito acima. A Tabela 57 mostra os parâmetros farmacocinéticos do plasma para os cães. A biodisponibilidade calculada na mesma condição é de cerca de 200%. As concentrações obtidas em cães pré-tratados com Propofol ou não são similares. Portanto, a competição enzimática no fígado não parece ter sido responsável pela alta biodisponibilidade. O Cão 4 (tratado por via sublingual sem Propofol) teve concentrações ligeiramente menores do que o Cão 3 (com Propofol), mas o animal engoliu e babou, o que pode explicar a diferença. Tabela 57: Parâmetros farmacocinéticos do plasma para cães tratados com ou sem Propofol

O cão 4 engoliu e babou[000346] In order to address the hypothesis that there was enzymatic competition in vivo in the liver between Propofol and cyclobenzaprine, four dogs were treated either sublingually or IV, with or without Propofol as follows: one dog was treated by IV without pre-anesthesia with Propofol; one dog was treated IV with preanesthesia with Propofol; one dog was treated sublingually without pre-anesthesia with Propofol; and one dog was treated sublingually with pre-anesthesia with Propofol. Each dog was sampled pre-dose before and after Propofol (where possible) and at 5, 10 and 20 minutes post-dose. Figures 4 and 5 depict the mean cyclobenzaprine concentration/time profiles after IV administration and sublingual administration, respectively, of cyclobenzaprine HCl compared to the main study described above. Table 57 shows the plasma pharmacokinetic parameters for dogs. The calculated bioavailability under the same condition is around 200%. The concentrations obtained in dogs pre-treated with Propofol or not are similar. Therefore, enzyme competition in the liver does not seem to have been responsible for the high bioavailability. Dog 4 (sublingually treated without Propofol) had slightly lower concentrations than Dog 3 (with Propofol), but the animal swallowed and drooled, which may explain the difference. Table 57: Plasma pharmacokinetic parameters for dogs treated with or without Propofol

Dog 4 swallowed and drooled

[000347] De modo a tratar a hipótese de que ciclobenzaprina ligou ao dispositivo usado para administrações, foi realizado um teste de ligação com as formulações contendo ciclobenzaprina ou não. Os resultados são representados na Tabela 58, a qual mostra que a ligação de ciclobenzaprina ao dispositivo de administração foi cerca de 5% pra o material sublingual e 10% para o material intravenoso. Portanto, a hipótese de ligação não explica a biodisponibilidade. Tabela 58: Resultados do teste de ligação

[000347] In order to address the hypothesis that cyclobenzaprine bound to the device used for administrations, a binding test was performed with formulations containing cyclobenzaprine or not. The results are depicted in Table 58, which shows that the binding of cyclobenzaprine to the delivery device was about 5% for the sublingual material and 10% for the intravenous material. Therefore, the linkage hypothesis does not explain bioavailability. Table 58: Connection test results

[000348] De modo a del terminar se o propofol pode estar interferindo com a análise da ciclobenzaprina ou em uma solução pura ou no plasma, foi realizado um estudo para combinar propofol e ciclobenzaprina in vitro e determinar se a medição da ciclobenzaprina foi afetada. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 59. As pré-doses antes e depois do propofol estão abaixo do nível de quantificação (isto é, abaixo de 0,1 ng/mL), sem nenhum pico cromatográficos interferentes e nenhuma contribuição analítica do Propofol observada. Portanto, não parece haver uma interação entre o Propofol e a ciclobenzaprina. Tabela 59: Contribuição analítica de Propofol à ciclobenzaprina

[000348] In order to determine whether propofol may be interfering with the analysis of cyclobenzaprine either in a pure solution or in plasma, a study was performed to combine propofol and cyclobenzaprine in vitro and determine whether the measurement of cyclobenzaprine was affected. Test results are shown in Table 59. Pre- and post-propofol pre-doses are below the quantitation level (ie, below 0.1 ng/mL), with no interfering chromatographic peaks and no analytical contribution from Propofol observed. Therefore, there does not appear to be an interaction between Propofol and cyclobenzaprine. Table 59: Analytical contribution of Propofol to cyclobenzaprine

[000349] Com base nos testes acima, parece que nossa hipótese inicial de que o fenômeno de biodisponibilidade pode ser explicado pelo atraso entre a administração e a amostragem de sangue (que seria ligeiramente diferente para as vias intravenosa e sublingual) pode ser o mais provável. Este atraso pode resultar em metabolismo ocorrendo por um período de tempo mais longo depois de administração intravenosa do que por via sublingual. Não obstante, nós concluímos que a biodisponibilidade da ciclobenzaprina administrada por via sublingual em Cães beagles é muito elevada, e provavelmente próxima de 100%.[000349] Based on the above tests, it appears that our initial hypothesis that the bioavailability phenomenon can be explained by the delay between administration and blood sampling (which would be slightly different for the intravenous and sublingual routes) may be the most likely . This delay may result in metabolism occurring for a longer period of time after intravenous than sublingual administration. Nevertheless, we conclude that the bioavailability of sublingually administered cyclobenzaprine in beagle dogs is very high, and probably close to 100%.

Example 10

[000350] De modo a estudar os níveis das concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina depois de uma única administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina em cães beagles fêmeas, foram comparadas duas formulações de comprimido sublingual: um comprimido de controle sem um agente alcalinizante e um comprimido com um agente alcalinizante (K2HPO4). Em seguida foram calculados e comparados os parâmetros farmacocinéticos.[000350] In order to study the levels of cyclobenzaprine plasma concentrations after a single sublingual administration of cyclobenzaprine HCl in female beagle dogs, two sublingual tablet formulations were compared: a control tablet without an alkalizing agent and a tablet with a alkalizing agent (K2HPO4). Then, the pharmacokinetic parameters were calculated and compared.

[000351] Cada cão recebeu um comprimido sublingual de ciclobenzaprina, primeiro em uma formulação com agente alcalinizante, e em seguida em uma formulação sem agente alcalinizante, com um período de eliminação de duas semanas entre cada administração. Para a dosagem sublingual, oa cães foram administrados propofol e foram postos em uma posição deitada (decúbito ventral). A boca foi delicadamente aberta e o comprimido foi colocado sob a língua. Em seguida a língua foi imediatamente recolocada em sua posição inicial e a boca foi fechada. O cão foi deixado na mesma posição até acordar. Cães tratados com ciclobenzaprina na formulação com agente alcalinizante (K2HPO4) foram sedados usando 6,5 mg/kg de propofol por via intravenosa. Em seguida lher foi administrada uma unica dose sublingual de 1 comprimido equivalente a 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina (isto é, um comprimido por cão). Depois do período de eliminação de duas semanas, os cães foram sedados do mesmo modo e foi administrada uma única dose sublingual da formulação sem agente alcalinizante. Amostras de sangue depois de ambos os tipos de tratamento foram colhidas pré-dose e em 5, 10, 20, 30, e 45 minutos, e em 1, 2, 3, 4, 6, 8, e 10 horas depois de administração da dose. O sangue foi colhida da veia jugular. Em todos os casos, depois da administração, os animais não tiveram acesso a água por 30 minutos.[000351] Each dog received a sublingual tablet of cyclobenzaprine, first in an alkalizing agent formulation, and then in a non-alkalinizing agent formulation, with a washout period of two weeks between each administration. For sublingual dosing, the dogs were administered propofol and were placed in a lying position (prone position). The mouth was gently opened and the tablet was placed under the tongue. Then the tongue was immediately replaced in its initial position and the mouth was closed. The dog was left in the same position until it woke up. Dogs treated with cyclobenzaprine in the alkalizing agent formulation (K2HPO4) were sedated using 6.5 mg/kg propofol intravenously. He was then given a single sublingual dose of 1 tablet equivalent to 2.4 mg of cyclobenzaprine HCl (ie, one tablet per dog). After the two-week washout period, the dogs were similarly sedated and a single sublingual dose of the formulation without alkalizing agent was administered. Blood samples after both types of treatment were collected pre-dose and at 5, 10, 20, 30, and 45 minutes, and at 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10 hours after administration of the dose. Blood was collected from the jugular vein. In all cases, after administration, the animals had no access to water for 30 minutes.

[000352] A análise da ciclobenzaprina foi realizada de acordo com o método analítico descrito acima. O método envolveu extração líquido- líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um sistema API4000® (Applied Biosystems) para detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". O método foi linear de 0,1 a 50 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Amostras de controle de qualidade foram preparadas em 0,3, 25, e 40 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Os resultados obtidos a partir da análise das amostras de controle de qualidade estavam dentro dos limites de aceitação definidos no protocolo, portanto verificando as concentrações medidas nas amostras de plasma.[000352] Cyclobenzaprine analysis was performed according to the analytical method described above. The method involved liquid-liquid extraction with hexane. The extracts were injected using an HPLC system and an API4000® system (Applied Biosystems) for MS/MS detection, with an "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3.0 mm" column. The method was linear from 0.1 to 50 ng/ml for cyclobenzaprine in dog plasma. Quality control samples were prepared at 0.3, 25, and 40 ng/mL for cyclobenzaprine in dog plasma. The results obtained from the analysis of the quality control samples were within the acceptance limits defined in the protocol, therefore verifying the concentrations measured in the plasma samples.

[000353] Foi realizada administração sublingual colocando o comprimido de controle ou o comprimido com K2HPO4 sob a língua quando beagles fêmeas estavam ligeiramente anestesiadas com propofol. Os resultados obtidos mostraram que a ciclobenzaprina no comprimido com K2HPO4 pareceu ser cerca de 25% mais biodisponível do que a ciclobenzaprina quando administrada no comprimido sem K2HPO4 (Figuras 6 e 7; Tabelas 60-64). Além disso, os valores da AUC calculados de 0 a 0,75 horas em beagles tratados com ciclobenzaprina com K2HPO4 (AUC = 135,6 ng h/mL) versus ciclobenzaprina de controle (AUC = 82,4 ng h/mL) são bastante diferentes. Portanto, os parâmetros farmacocinéticos associados com a ciclobenzaprina em formulações sublinguais parecem ser aprimorados com a adição de um agente alcalinizante tal como K2HPO4. Tabela 60: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos média ± desvio padrão

Mediana Tabela 61: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina individuais, com K2HPO4

BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (0,1 ng/mL) BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (1 ng/mL) (amostra de plasma diluído de acordo com o protocolo) NA: Não Aplicável Tabela 62: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina individuais, sem K2HPO4

BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (0,1 ng/mL) BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (1 ng/mL) (amostra de plasma diluído de acordo com o protocolo) NA: Não Aplicável Tabela 63: Parâmetros farmacocinéticos, cães beagles individuais

Tabela 64: Biodisponibilidade relativa, cães beagles individuais

[000353] Sublingual administration was performed by placing the control tablet or the K2HPO4 tablet under the tongue when female beagles were lightly anesthetized with propofol. The results obtained showed that cyclobenzaprine in the tablet with K2HPO4 appeared to be about 25% more bioavailable than cyclobenzaprine when administered in the tablet without K2HPO4 (Figures 6 and 7; Tables 60-64). Furthermore, the calculated AUC values from 0 to 0.75 hours in beagles treated with cyclobenzaprine with K2HPO4 (AUC = 135.6 ng h/mL) versus control cyclobenzaprine (AUC = 82.4 ng h/mL) are quite many different. Therefore, the pharmacokinetic parameters associated with cyclobenzaprine in sublingual formulations appear to be improved with the addition of an alkalizing agent such as K2HPO4. Table 60: Mean ± standard deviation plasma pharmacokinetic parameters

Median Table 61: Individual cyclobenzaprine plasma concentrations, with K2HPO4

BLQ: Below Limit of Quantification (0.1 ng/mL) BLQ: Below Limit of Quantification (1 ng/mL) (plasma sample diluted according to protocol) NA: Not Applicable Table 62: Plasma concentrations of cyclobenzaprine individual, without K2HPO4

BLQ: Below Limit of Quantification (0.1 ng/mL) BLQ: Below Limit of Quantification (1 ng/mL) (plasma sample diluted according to protocol) NA: Not Applicable Table 63: Pharmacokinetic parameters, dogs individual beagles

Table 64: Relative bioavailability, individual beagle dogs

Example 11

[000354] De modo a estudar se ciclobenzaprina sublingual é absorvida de modo eficaz em seres humanos, pode ser usada uma solução para administração sublingual contendo 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,0 a 7,4 ao invés de comprimidos sublinguais que introduziriam um fator de desintegração. A administração sublingual de ciclobenzaprina no contexto da invenção pode ocorrer através de, entre outros, comprimidos sublinguais ou uma solução líquida. Conforme descrito acima, com uma formulação sublingual, espera-se que a ciclobenzaprina seja mais biodisponível e proporcione absorção de ciclobenzaprina mais previsível do que comprimidos orais, tais como os atualmente disponíveis. Em consequência, os pacientes podem ter menos probabilidade de receber demasiado pouco fármaco para receber o efeito terapêutico, e ainda podem também ter menos probabilidade de receber uma overdose, reduzindo o potencial de efeitos colaterais, isto é, torpor no dia seguinte e/ou não conformidade devido a intolerância. Além disso se espera que a administração sublingual evite o de metabolismo hepático de primeira passagem que resulta, entre outros metabólitos, em desmetilação de ciclobenzaprina para norciclobenzaprina.[000354] In order to study whether sublingual cyclobenzaprine is absorbed effectively in humans, a solution for sublingual administration containing 2.4 mg of cyclobenzaprine HCl formulation (2.4 mg/mL) in an aqueous solution can be used containing K2HPO4 at pH 7.0 to 7.4 rather than sublingual tablets which would introduce a disintegration factor. Sublingual administration of cyclobenzaprine in the context of the invention can take place via, inter alia, sublingual tablets or a liquid solution. As described above, with a sublingual formulation, cyclobenzaprine is expected to be more bioavailable and provide more predictable cyclobenzaprine absorption than oral tablets such as those currently available. As a result, patients may be less likely to receive too little drug to receive the therapeutic effect, yet they may also be less likely to receive an overdose, reducing the potential for side effects, i.e., drowsiness the next day and/or not compliance due to intolerance. Furthermore, sublingual administration is expected to avoid first-pass hepatic metabolism which results, among other metabolites, in demethylation of cyclobenzaprine to norcyclobenzaprine.

[000355] A extensão na qual o pH de soluções orais sublinguais afetam a taxa ou a eficiência da absorção sublingual não é completamente entendida. Os resultados descritos no Exemplo 9 encontraram rápida absorção em pH 7,4. De modo a caracterizar mais completamente a extensão na qual a absorção é afetada pelo pH de formulações de soluções orais, a solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina foi testada em um pH de 7,4 e em um pH de 3,5. De modo a estabelecer uma linha basal para biodisponibilidade absoluta, a ciclobenzaprina a 2,4 mg também foi administrada como uma solução IV (0,6 mg/mL) em pH 7,4.[000355] The extent to which the pH of sublingual oral solutions affects the rate or efficiency of sublingual absorption is not fully understood. The results described in Example 9 found rapid absorption at pH 7.4. In order to more fully characterize the extent to which absorption is affected by the pH of oral solution formulations, the 2.4 mg sublingual solution of cyclobenzaprine HCl formulation was tested at a pH of 7.4 and at a pH of 3.5. In order to establish a baseline for absolute bioavailability, cyclobenzaprine 2.4 mg was also administered as an IV solution (0.6 mg/mL) at pH 7.4.

[000356] O estudo farmacocinético de um único centro, randomizado, aberto, de dose única, comparativo, de design paralelo descrito abaixo foi planejado apropriadamente para comparar a taxa e a extensão da absorção da solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em pH 7,4 versus a solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em pH 3,5, comprimidos de liberação imediata de 5 mg de ciclobenzaprina oral, e ciclobenzaprina intravenosa em uma dose de 2,4 mg (0,6 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4. A segurança e a tolerabilidade da solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina em pH 3,5 e em pH 7,4 também foram avaliadas e comparadas com a segurança e a tolerabilidade de comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina e de solução intravenosa de 2,4 mg de ciclobenzaprina.[000356] The single-centre, randomized, open-label, single-dose, comparative, parallel-design pharmacokinetic study described below was appropriately designed to compare the rate and extent of absorption of the 2.4 mg sublingual HCl formulation of cyclobenzaprine HCl formulation (2.4 mg/mL) at pH 7.4 versus the 2.4 mg sublingual solution of cyclobenzaprine HCl formulation (2.4 mg/mL) at pH 3.5, immediate-release tablets of 5 mg of oral cyclobenzaprine, and intravenous cyclobenzaprine at a dose of 2.4 mg (0.6 mg/mL) in an aqueous solution containing K2HPO4 at pH 7.4. The safety and tolerability of the 2.4 mg sublingual solution of cyclobenzaprine HCl formulation at pH 3.5 and at pH 7.4 were also evaluated and compared with the safety and tolerability of cyclobenzaprine 5 mg tablets and intravenous solution of 2.4 mg of cyclobenzaprine.

[000357] Sujeitos em potencial foram triados pelo histórico médico e psiquiátrico e por exames físicos e laboratoriais 2 a 30 dias antes da administração da dose. Foram conduzidas avaliações basais e os sujeitos são atribuídos aleatoriamente a uma formulação/um tratamento 1 dia antes da administração do fármaco (Dia -1). Na manhã seguinte, depois de todas as avaliações pré-dose terem sido completadas e os sujeitos elegíveis terem concordado em continuar, os sujeitos foram atribuídos aleatoriamente à medicação do estudo e receberam a dose atribuída do fármaco de teste ou de referência. Os sujeitos foram solicitados a estarem em jejum por no mínimo 10 horas antes da dosagem e por 4 horas depois disso.[000357] Prospective subjects were screened by medical and psychiatric history and by physical and laboratory examinations 2 to 30 days prior to dose administration. Baseline assessments were conducted and subjects are randomly assigned to a formulation/treatment 1 day prior to drug administration (Day -1). The following morning, after all pre-dose assessments were completed and eligible subjects had agreed to continue, subjects were randomly assigned to study medication and received the assigned dose of test or reference drug. Subjects were required to fast for a minimum of 10 hours prior to dosing and for 4 hours thereafter.

[000358] Os sujeitos foram confinados a partir de no mínimo 10 horas antes da dosagem até depois dos procedimentos de liberação de 72 horas. Os sujeitos foram solicitados a permanecerem sentados ou semi-reclinados e a evitarem deitar ou dormir, a menos que medicamente necessário ou requerido pelo procedimento, por até 4 horas depois da administração do fármaco do estudo atribuído. Devido ao longo período de confinamento, saídas supervisionadas foram permitidas durante o período de confinamento. Não foi permitida saída no dia da dosagem (Dia 1).[000358] Subjects were confined from a minimum of 10 hours prior to dosing until after the 72-hour release procedures. Subjects were asked to remain seated or semi-reclined and to avoid lying down or sleeping, unless medically necessary or required by the procedure, for up to 4 hours after administration of assigned study drug. Due to the long period of confinement, supervised exits were allowed during the confinement period. No exit was allowed on the day of dosing (Day 1).

[000359] Testes para hormônio estimulante da tiróide (TSH), vírus da imunodeficiência humana tipos 1 e 2 (HIV1 e HIV2), hepatite B (HBsAg), e hepatite C (HCAb) são conduzidos na triagem somente, e triagens de fármaco na urina, testes de álccol no ar expirado, e testes de cotinina na urina foram conduzidos na triagem e na admissão. Exames físicos, testes laboratoriais, sinais vitais, eletrocardiogramas 12-lead (ECGs), peso/índice de massa corporal (IMC), e testes de gravidez foram realizados em intervalos específicos. Monitoração para eventos adversos (AEs) e medicações concomitantes foram conduzidas continuamente. Amostras de sangue e de urina foram colhidas em intervalos especificados para a medição dos níveis de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina no plasma e na urina. Um telefonema de seguimento pós-estudo foi programado para 10 ± 3 dias depois da administração da medicação do estudo atribuída. Para sujeitos que descontinuaram prematuramente, foi feito todo o esforço para completas as avaliações de baixa e o telefonema de seguimento[000359] Tests for thyroid-stimulating hormone (TSH), human immunodeficiency virus types 1 and 2 (HIV1 and HIV2), hepatitis B (HBsAg), and hepatitis C (HCAb) are conducted in screening only, and drug screens in urine, breath alcohol tests, and urine cotinine tests were conducted at screening and admission. Physical examinations, laboratory tests, vital signs, 12-lead electrocardiograms (ECGs), weight/body mass index (BMI), and pregnancy tests were performed at specified intervals. Monitoring for adverse events (AEs) and concomitant medications was conducted continuously. Blood and urine samples were collected at specified intervals for measurement of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine levels in plasma and urine. A post-study follow-up call was scheduled 10 ± 3 days after administration of the assigned study medication. For subjects who discontinued prematurely, every effort was made to complete discharge assessments and the follow-up phone call.

[000360] O objetivo de comparar a taxa e a extensão da absorção de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 3,5 com solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4 foi satisfeito através da análise de múltiplas amostras de plasma e de urina coletadas dos sujeitos e comparando as associadas com as duas formulações. O objetivo de comparar a taxa e a extensão da absorção de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em pH 3,5 e pH 7,4 (formulações de teste) com comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina, e ciclobenzaprina intravenosa 2,4 mg (0,6 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 (formulações de referência) foi satisfeito através da análise de múltiplas amostras de plasma e de urina coletadas dos sujeitos e comparando as associadas com estas formulações ou tratamentos. O objetivo de avaliar a segurança e a tolerabilidade de formulações de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina a 2,4 mg (2,4 mg/mL) em pH 3,5 e 7,4 foi abordado monitorando eventos adversos, valores clínico laboratoriais, os sinais vitais, 12-lead ECGs, o peso/IMC, medicações concomitantes, e o bem estar geral antes, durante, e próximo ao período de dosagem interno de 4 dias.[000360] The aim of comparing the rate and extent of absorption of sublingual cyclobenzaprine HCl solution 2.4 mg (2.4 mg/mL) in an aqueous solution containing K2HPO4 at pH 3.5 with sublingual cyclobenzaprine HCl solution Cyclobenzaprine 2.4 mg (2.4 mg/mL) in aqueous solution containing K2HPO4 at pH 7.4 was satisfied by analyzing multiple plasma and urine samples collected from the subjects and comparing those associated with the two formulations. The objective of comparing the rate and extent of absorption of cyclobenzaprine HCl sublingual solution 2.4 mg (2.4 mg/mL) at pH 3.5 and pH 7.4 (test formulations) with 5 mg of cyclobenzaprine, and intravenous cyclobenzaprine 2.4 mg (0.6 mg/mL) in an aqueous solution containing K2HPO4 (reference formulations) was satisfied by analyzing multiple plasma and urine samples collected from the subjects and comparing the associated with these formulations or treatments. The objective of evaluating the safety and tolerability of cyclobenzaprine HCl sublingual solution formulations at 2.4 mg (2.4 mg/mL) at pH 3.5 and 7.4 was approached by monitoring adverse events, clinical laboratory values, vital signs, 12-lead ECGs, weight/BMI, concomitant medications, and general well-being before, during, and around the 4-day internal dosing period.

[000361] Antes de ser submetido a quaisquer procedimentos de triagem relacionados com o estudo, cada sujeito em potencial proporcionou consentimento informado assinado. O pesquisador determinou a potencial adequabilidade do sujeito para o estudo entrevistando o sujeito e realizando avaliações de triagem de acordo com o protocolo. Aos sujeitos foi administrado um tratamento de dose única de acordo com um esquema de randomização em bloco. Seis sujeitos foram atribuídos aleatoriamente a cada um dos quatro grupos, para um registro total de 24 sujeitos.[000361] Prior to undergoing any study-related screening procedures, each prospective subject provided signed informed consent. The investigator determined the subject's potential suitability for the study by interviewing the subject and performing screening assessments according to protocol. Subjects were administered a single dose treatment according to a block randomization scheme. Six subjects were randomly assigned to each of the four groups, for a total enrollment of 24 subjects.

[000362] Os quatro tratamentos foram como se segue:[000362] The four treatments were as follows:

[000363] Tratamento A: uma dose de 2,4 mg de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 3,5, administrada como 1 mL mantido sob a língua por 90 segundos sem engolir[000363] Treatment A: a dose of 2.4 mg of cyclobenzaprine HCl sublingual solution (2.4 mg/mL) in aqueous solution containing K2HPO4 at pH 3.5, administered as 1 mL held under the tongue for 90 seconds without swallowing

[000364] Tratamento B: uma dose de 2,4 mg de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4, administrada como 1 mL mantido sob a língua por 90 segundos sem engolir[000364] Treatment B: a dose of 2.4 mg of cyclobenzaprine HCl sublingual solution (2.4 mg/mL) in aqueous solution containing K2HPO4 at pH 7.4, administered as 1 mL held under the tongue for 90 seconds without swallowing

[000365] Tratamento C: uma dose de 5 mg de comprimidos de liberação imediata de ciclobenzaprina, engolida com 240 mL de água em temperatura ambiente[000365] Treatment C: one dose of 5 mg of cyclobenzaprine immediate-release tablets, swallowed with 240 mL of water at room temperature

[000366] Tratamento D: uma dose de 2,4 mg ciclobenzaprina USP em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4 (0,6 mg/mL), administrada por via intravenosa como uma injeção de bolus de 4 mL durante 30 segundos[000366] Treatment D: a dose of 2.4 mg cyclobenzaprine USP in aqueous solution containing K2HPO4 at pH 7.4 (0.6 mg/mL), administered intravenously as a 4 mL bolus injection over 30 seconds

[000367] Cada sujeito participou por até aproximadamente 43 dias, incluindo um período de triagem até 30 dias, um período de dosagem interno de 4 dias, e um telefonema de seguimento 10 ± 3 dias depois da administração do fármaco do estudo.[000367] Each subject participated for up to approximately 43 days, including a screening period of up to 30 days, a 4-day internal dosing period, and a follow-up phone call 10 ± 3 days after study drug administration.

[000368] A solução sublingual de baixa dose de de 2,4 mg (2,4 mg/mL) de HCl de ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual através de seringa sem agulha Becton Dickinson de 1 mL. Esta solução sublingual consistiu de ciclobenzaprina USP dissolvida em solução aquosa contendo K2HPO4 em uma concentração de 2,4 mg/mL. A solução foi fabricada como duas formulações que foram idênticas com a exceção de que uma é proporcionada em pH 7,4 e a outra é proporcionada em pH 3,5. As duas formulações sublinguais de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina foram preenchidas em frascos de utilização única de 3 mL (1,5 mL por frasco de 3 mL), rotuladas, embaladas, e proporcionadas para utilização no estudo.[000368] Cyclobenzaprine HCl low-dose sublingual solution of 2.4 mg (2.4 mg/mL) was administered sublingually through a 1 mL Becton Dickinson needleless syringe. This sublingual solution consisted of cyclobenzaprine USP dissolved in an aqueous solution containing K2HPO4 at a concentration of 2.4 mg/mL. The solution was manufactured as two formulations which were identical with the exception that one is provided at pH 7.4 and the other is provided at pH 3.5. The two 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual formulations were filled into 3 mL single-use vials (1.5 mL per 3 mL vial), labeled, packaged, and provided for use in the study.

[000369] Solução intravenosa de ciclobenzaprina contendo 0,6 mg/mL de ciclobenzaprina USP foi usada como um comparador de referência neste teste. Esta solução foi idêntica à solução sublingual de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina com a exceção de que foi formulada para uma concentração de 0,6 mg/mL, com um pH ajustado para 7,4. Esta solução intravenosa de 2,4 mg de ciclobenzaprina foi preenchida em frascos de única utilização estéreis de 10 mL (5 mL por frasco de 10 mL), rotuladas, embaladas, e proporcionadas para utilização no estudo.[000369] Cyclobenzaprine intravenous solution containing 0.6 mg/mL Cyclobenzaprine USP was used as a reference comparator in this test. This solution was identical to the Cyclobenzaprine HCl 2.4 mg sublingual solution except that it was formulated to a concentration of 0.6 mg/mL, with a pH adjusted to 7.4. This 2.4 mg cyclobenzaprine intravenous solution was filled into sterile 10 mL single-use vials (5 mL per 10 mL vial), labeled, packaged, and provided for study use.

[000370] Amostras de sangue e de urina para análise farmacocinética foram colhidas e os sinais vitais foram registrados pré- dose e em intervalos especificados depois da dosagem. Testes laboratoriais e 12-lead ECGs foram conduzidos no Dia -1 e antes da baixa na manhã do Dia 4. Um teste de gravidez da β-HCG sérica foi conduzido para todos os sujeitos fêmeas no Dia -1. Um teste de gravidez da β-HCG urinária foi conduzido para todos os sujeitos fêmeas antes da baixa na manhã do Dia 4. Monitoração para eventos adversos e medicações concomitantes foi conduzida continuamente.[000370] Blood and urine samples for pharmacokinetic analysis were collected and vital signs were recorded pre-dose and at specified intervals after dosing. Laboratory tests and 12-lead ECGs were conducted on Day -1 and before discharge on the morning of Day 4. A serum β-HCG pregnancy test was conducted for all female subjects on Day -1. A urinary β-HCG pregnancy test was conducted for all female subjects prior to discharge on the morning of Day 4. Monitoring for adverse events and concomitant medications was conducted continuously.

[000371] Para análise farmacocinética, um total de 25 amostras de sangue (6 mL por amostra) são colhidas: dentro de 30 minutos pré- dose e em 5, 10, 20, 30, e 45 minutos e em 1, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, e 72 horas pós-dose. Os momentos de amostragem reais foram usados para análise estatística. A menos que especificado de modo diverso ou para segurança do sujeito, quando as coletas de sangue e outros procedimentos coincidem, as coletas de sangue tiveram precedência. Um cateter intravenoso de volume morto foi usado para coleta de sangue de modo a evitar múltiplas perfurações da pele, quando apropriado. De outro modo, as amostras de sangue foram colhidas por punção venosa direta. Planilhas das avaliações diárias e horárias são mostradas nas Figuras 8 e 9, respectivamente.[000371] For pharmacokinetic analysis, a total of 25 blood samples (6 mL per sample) are collected: within 30 minutes pre-dose and at 5, 10, 20, 30, and 45 minutes and at 1, 2, 2 .5, 3, 3.33, 3.67, 4, 4.33, 4.67, 5, 5.5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, and 72 hours post dose. Actual sampling times were used for statistical analysis. Unless otherwise specified or for subject safety, when blood draws and other procedures overlap, blood draws take precedence. A dead volume intravenous catheter was used for blood collection in order to avoid multiple skin punctures, when appropriate. Otherwise, blood samples were collected by direct venipuncture. Spreadsheets of the daily and hourly assessments are shown in Figures 8 and 9, respectively.

[000372] Também para análise farmacocinética, uma única amostra de urina foi colhida dentro de 30 minutos pré-dose (uma amostra), depois da qual a urina foi reunida para a duração do período de dosagem, de 0 a 24, 24 a 48, e 48 a 72 horas pós-dose. Se um sujeito não conseguir esvaziar sua bexiga dentro de 30 minutos antes da dosagem, uma amostra anterior nesta manhã pode ter sido usada como a amostra pré-dose. A urina esvaziada pelos sujeitos dentro de 10 minutos do final do intervalo foi incluída na amostra anterior. Os sujeitos foram solicitados a esvaziar a bexiga dentro de 5 minutos antes do final de cada intervalo de coleta, de modo que cada novo intervalo se iniciaria com uma bexiga vazia. Qualquer urina esvaziada pelos sujeitos mas não coletada foi documentada. Os parâmetros farmacocinéticos (plasma) incluíram AUC0-t, a AUC0-inf, Cmax, Área residual, Tmax, T/ ei, Kei, e F. F foi calculada para as formulações de ciclobenzaprina sublingual e oral somente. Os parâmetros farmacocinéticos (urina) incluídam Ae0-t, Rmax, e Tmax.[000372] Also for pharmacokinetic analysis, a single urine sample was collected within 30 minutes pre-dose (one sample), after which urine was pooled for the duration of the dosing period, from 0 to 24, 24 to 48 , and 48 to 72 hours post-dose. If a subject is unable to empty their bladder within 30 minutes of dosing, an earlier sample this morning may have been used as the pre-dose sample. Urine voided by subjects within 10 minutes of the end of the interval was included in the above sample. Subjects were asked to empty their bladder within 5 minutes of the end of each collection interval, so that each new interval would start with an empty bladder. Any urine voided by the subjects but not collected was documented. Pharmacokinetic (plasma) parameters included AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Residual area, Tmax, T/ ei, Kei, and F. F was calculated for sublingual and oral cyclobenzaprine formulations only. Pharmacokinetic parameters (urine) included Ae0-t, Rmax, and Tmax.

[000373] Para amostras de sangue, foi realizada ANOVA em Tmax, Kel, e T/ el e em AUC0-t, a AUC0-inf, e Cmax no nível alfa de 0,05. A proporção de médias (tratamentos A/B, A/C, A/D, B/C, e B/D) e o intervalo de confiança (CI) geométrico de 90% para a proporção de médias, com base nas médias de quadrados mínimios da ANOVA dos dados ln-transformed, foram calculados para AUC0-t, a AUC0-inf, e Cmax. Para todos os analitos, a proporção de médias (tratamentos A/B, A/C, A/D, B/C, e B/D) e o intervalo de confiança geométrico de 90% para a proporção de médias, com base nas médias de quadrados mínimios da ANOVA dos dados ln-transformed, foram calculados para Ae0-t e Rmax.[000373] For blood samples, ANOVA was performed on Tmax, Kel, and T/el and on AUC0-t, AUC0-inf, and Cmax at the alpha level of 0.05. The proportion of means (A/B, A/C, A/D, B/C, and B/D treatments) and geometric 90% confidence interval (CI) for the proportion of means, based on the means of Least squares ANOVA of ln-transformed data were calculated for AUC0-t, AUC0-inf, and Cmax. For all analytes, the proportion of means (A/B, A/C, A/D, B/C, and B/D treatments) and the 90% geometric confidence interval for the proportion of means, based on the ANOVA least squares means of ln-transformed data were calculated for Ae0-t and Rmax.

[000374] A baixa da unidade de estudo ocorreu depois da conclusão das avaliações de baixa programadas 72 ± 1,5 horas depois da administração do fármaco do estudo (manhã do Dia 4). Salvo questões de segurança, os sujeitos foram retirados da unidade de estudo depois destes exames (isto é, 4 dias depois da dosagem), a critério do pesquisador.[000374] Discharge from the study unit occurred after completion of scheduled discharge assessments 72 ± 1.5 hours after study drug administration (morning of Day 4). Barring safety concerns, subjects were removed from the study unit after these examinations (ie, 4 days after dosing), at the discretion of the investigator.

[000375] Um telefonema de seguimento foi feito para cada sujeito por um membro da equipe do estudo 3 a 9 dias depois da baixa da unidade do estudo (isto é, 10 ± 3 dias depois da dosagem). O sujeito foi solicitado a reportar quaisquer eventos adversos que pudesse ter experimentado desde a baixa da unidade do estudo. O sujeito foi considerado como tendo completado o estudo depois do telefonema de seguimento.[000375] A follow-up phone call was made to each subject by a member of the study staff 3 to 9 days after discharge from the study unit (ie, 10 ± 3 days after dosing). The subject was asked to report any adverse events he may have experienced since leaving the study unit. The subject was considered to have completed the study after the follow-up phone call.

[000376] Este experimento foi projetado para ser um teste rigoroso da absorção transmucosa depois de administração sublingual da solução oral de ciclobenzaprina, de modo que os sujeitos foram instruídos a manter a solução sob a língua por 90 segundos, apesar do conteúdo de sua boca, enxaguar a boca com 60 mL de água, e em seguida beber 240 mL de água. Diferentemente dos beagles anestesiados, esperou-se que alguns dos seres humanos alertas engolissem parte das soluções sublinguais como parte de um reflexo involuntário. A Tabela 65 mostra os resultados do estudo. Tabela 65: Farmacocinética da ciclobenzaprina plasmática media

[000376] This experiment was designed to be a rigorous test of transmucosal absorption after sublingual administration of cyclobenzaprine oral solution, so the subjects were instructed to keep the solution under their tongue for 90 seconds, despite the contents of their mouth, rinse your mouth with 60 mL of water, then drink 240 mL of water. Unlike the anesthetized beagles, some of the alert humans were expected to swallow part of the sublingual solutions as part of an involuntary reflex. Table 65 shows the results of the study. Table 65: Mean plasma cyclobenzaprine pharmacokinetics

[000377] a A média para 2,4 mg de so ução su blingual em pH 7,1 exclui o Sujeito 7 (discrepante) e o Sujeito 10, que pareceram ter engolido a medicação da solução sublingual.[000377] a The mean for 2.4 mg sublingual solution at pH 7.1 excludes Subject 7 (outlier) and Subject 10, who appeared to have swallowed medication from the sublingual solution.

[000378] b A média para 2,4 mg de solução sublingual em pH 3,5 exclui o Sujeito 4, que pareceu ter engolido a medicação da solução sublingual.[000378] b The mean for 2.4 mg of sublingual solution at pH 3.5 excludes Subject 4, who appeared to have swallowed medication from the sublingual solution.

[000379] c Cada sujeito recebeu um único comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina.[000379] c Each subject received a single 5 mg oral tablet of cyclobenzaprine.

[000380] Conforme esperado, vários sujeitos engoliram suas doses sublinguais. O Sujeito 7, que tinha sido excluído da análise resumida na Tabela 65 devido a sua absorção de uma dose sublingual foi tão mais rápida do que os outros que receberam um dos tratamentos sublinguais, parece ter sido o mais totalmente em conformidade com o procedimento da dosagem pretendida e melhor representar o potencial da dosagem sublingual. Análise dos dados mostrou que o Sujeito 7 na coorte que recebeu 2,4 mg de solução sublingual em pH 7,1 tinha um perfil farmacocinético surpreendentemente similar à média de toda a coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV durante o espaço de tempo de 0 a uma hora, ao passo que a coorte que recebeu comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina apresentou quase nenhuma absorção durante este tempo. A eficiência da absorção no Sujeito 7 foi aproximadamente metade da absorção na coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV. Os perfis da concentração pelo tempo da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV e do Sujeito 7 na coorte que recebeu 2,4 mg de solução sublingual em pH 7,1 tiveram duas fases distintas na primeira hora, com a primeira fase mostrando um rápido aumento e clearance do plasma antes de 5 min (0,83 h) e uma segundo fase mostrando concentrações plasmáticas relativamente fixas a partir de 10 min (0,167 hora) até 60 min (1 hora). Os níveis plasmáticos para dosagem oral mostrada na Figura 10 foram reduzidos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para 2,4 mg de solução sublingual (SL) com os dados para o grupo de comprimido oral (PO) de 5 mg de ciclobenzaprina, assumindo a proporcionalidade das doses. Durante a primeira hora, as amostras de plasma foram obtidas em 0 min, em 2 min (0,033 h), em 3 min (0,058 h), em 5 min (0,083 hr), em 10 min (0,167 h), em 20 min (0,33 h), em 30 min (0,5 h), em 45 min (0,75 h) e em 60 min (1 h) (Figura 10).[000380] As expected, several subjects swallowed their sublingual doses. Subject 7, who had been excluded from the analysis summarized in Table 65 because his absorption of a sublingual dose was so much faster than others who received one of the sublingual treatments, appears to have been the most fully compliant with the dosing procedure. intended and better represent the potential of sublingual dosing. Analysis of the data showed that Subject 7 in the cohort receiving 2.4 mg of solution sublingually at pH 7.1 had a pharmacokinetic profile strikingly similar to the mean of the entire cohort receiving 2.4 mg of solution IV over the time period from 0 to one hour, whereas the cohort receiving 5 mg cyclobenzaprine tablets showed almost no absorption during this time. The efficiency of absorption in Subject 7 was approximately half that of the cohort receiving 2.4 mg IV solution. The concentration-time profiles of the cohort receiving 2.4 mg IV solution and Subject 7 in the cohort receiving 2.4 mg sublingual solution at pH 7.1 had two distinct phases in the first hour, with the first phase showing a rapid rise and plasma clearance before 5 min (0.83 h) and a second phase showing relatively steady plasma concentrations from 10 min (0.167 h) to 60 min (1 h). Plasma levels for oral dosing shown in Figure 10 have been reduced by a factor of 2.4/5.0 to facilitate comparison of data for the 2.4 mg sublingual (SL) solution with data for the oral tablet group ( PO) of 5 mg of cyclobenzaprine, assuming dose proportionality. During the first hour, plasma samples were obtained at 0 min, at 2 min (0.033 h), at 3 min (0.058 h), at 5 min (0.083 h), at 10 min (0.167 h), at 20 min (0.33 h), in 30 min (0.5 h), in 45 min (0.75 h) and in 60 min (1 h) (Figure 10).

[000381] Análise preliminar de dados farmacocinéticos durante 24 horas mostrou que o Sujeito 7, na coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1, continuou a mostrar um perfil da concentração pelo tempo durante 24 horas similar ao da coorte inteira recebendo 2,4 mg de solução IV. Análise dos dados farmacocinéticos durante 24 horas também mostrou que os níveis plasmáticos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV caíram rapidamente entre as horas 1 e 5, ao passo que os níveis plasmáticos da coorte que recebeu comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina aumentaram até a Tmax em aproximadamente 5 horas. Os níveis plasmáticos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV mostraram um pequeno aumento depois de 5 horas consistente com parte da dose inicial entrando na bile e em seguida sendo absorvida pela circulação portal (recirculação enterohepática). Os níveis plasmáticos para dosagem oral mostrados foram diminuídos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para os 2,4 mg de solução SL com dados para o grupo de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, presumindo proporcionalidade das doses (Figura 11).[000381] Preliminary analysis of pharmacokinetic data over 24 hours showed that Subject 7, in the cohort that received 2.4 mg of SL solution at pH 7.1, continued to show a concentration-time profile over 24 hours similar to that of the cohort entire body receiving 2.4 mg IV solution. Analysis of the 24-hour pharmacokinetic data also showed that plasma levels in the cohort receiving 2.4 mg IV solution rapidly dropped between hours 1 and 5, whereas plasma levels in the cohort receiving cyclobenzaprine 5 mg tablets increased. to Tmax in approximately 5 hours. Plasma levels in the cohort receiving 2.4 mg IV solution showed a small increase after 5 hours consistent with part of the initial dose entering the bile and then being absorbed into the portal circulation (enterohepatic recirculation). Plasma levels for oral dosing shown were decreased by a factor of 2.4/5.0 to facilitate comparison of data for the 2.4 mg SL solution with data for the cyclobenzaprine 5 mg oral tablet group, assuming dose proportionality (Figure 11).

[000382] Como o Sujeito 7 foi um discrepante, nós também comparamos a farmacocinética média de quatro dos outros sujeitos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 com sujeitos que receberam 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 e sujeitos que receberam comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina. O grupo que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 apresentou um rápido aumento na ciclobenzaprina plasmática durante a primeira hora (Figura 12). Em contraste, níveis muito baixos de ciclobenzaprina foram observados durante este período de tempo tanto na coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 quanto na coorte de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina. A média do grupo para 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 excluiu o Sujeito 7 (discrepante) e o Sujeito 10 (que pareceu ter engolido a medicação da solução SL), e a média do grupo para 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 exclui o Sujeito 4 (que pareceu ter engolido a medicação da solução SL). Os níveis plasmáticos mostrados para comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina foram diminuídos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para os grupos de 2,4 mg de solução SL com os dados para um grupo de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, presumindo a proporcionalidade da dose. Estes achados indicaram que o fosfato nos 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 foi associado com aumento da absorção transmucosa de ciclobenzaprina depois de administração sublingual.[000382] Since Subject 7 was an outlier, we also compared the mean pharmacokinetics of four of the other subjects in the cohort who received 2.4 mg of SL solution at pH 7.1 with subjects who received 2.4 mg of SL solution at pH 3.5 and subjects receiving 5 mg cyclobenzaprine oral tablets. The group that received 2.4 mg of SL solution at pH 7.1 showed a rapid increase in plasma cyclobenzaprine during the first hour (Figure 12). In contrast, very low levels of cyclobenzaprine were observed during this time period in both the cohort receiving 2.4 mg of SL solution at pH 3.5 and the cyclobenzaprine 5 mg oral tablet cohort. The group mean for 2.4 mg of SL solution at pH 7.1 excluded Subject 7 (outlier) and Subject 10 (who appeared to have swallowed medication from the SL solution), and the group mean for 2.4 mg of SL solution at pH 3.5 excludes Subject 4 (who appeared to have swallowed the medication from the SL solution). Plasma levels shown for cyclobenzaprine 5 mg oral tablets have been decreased by a factor of 2.4/5.0 to facilitate comparison of data for the 2.4 mg SL solution groups with data for a tablet group. oral dose of cyclobenzaprine 5 mg, assuming dose proportionality. These findings indicated that phosphate in the 2.4 mg SL solution at pH 7.1 was associated with increased transmucosal absorption of cyclobenzaprine after sublingual administration.

[000383] De modo a determinar se a administração sublingual de 2,4 mg de solução SL (HCl de ciclobenzaprina) teve um efeito sobre a formação do metabólito de longa vida, norciclobenzaprina, foram determinados os níveis plasmáticos deste metabólito. Conforme mostrado na Figura 13, os níveis de norciclobenzaprina da coorte IV e do Sujeito 7 tenderam a ser menores do que a média do grupo observada para a coorte de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, o que é consistente com uma redução no metabolismo de primeira passagem por administração sublingual ou IV.[000383] In order to determine whether sublingual administration of 2.4 mg SL solution (cyclobenzaprine HCl) had an effect on the formation of the long-lived metabolite, norcyclobenzaprine, plasma levels of this metabolite were determined. As shown in Figure 13, cohort IV and Subject 7 norcyclobenzaprine levels tended to be lower than the group mean observed for the cyclobenzaprine 5 mg oral tablet cohort, which is consistent with a reduction in metabolism of first pass by sublingual or IV administration.

[000384] Os 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 tiveram um perfil de segurança benigno. Todos os eventos adversos originários do tratamento (TEAEs) nesta coorte foram brandos, e todos com uma única exceção (aumento da lipase) tinham sido resolvidos por volta do momento de retirada do sítio do estudo (a elevação da lipase foi detectada em uma amostra obtida na retirada, e o sujeito não pode ser localizado para seguimento). Os eventos adversos originários do tratamento em todas as quatro coortes foram brandos ou moderados e geralmente compatíveis com a rotulagem para os comprimidos de ciclobenzaprina comercializados.[000384] The 2.4 mg SL solution at pH 7.1 had a benign safety profile. All treatment-borne adverse events (TEAEs) in this cohort were mild, and all with one exception (increase in lipase) had resolved by the time of withdrawal from the study site (elevation in lipase was detected in a sample obtained on withdrawal, and the subject cannot be located for follow-up). Treatment-related adverse events in all four cohorts were mild or moderate and generally consistent with the labeling for marketed cyclobenzaprine tablets.

[000385] Uma análise farmacocinética adicional dos dados foi realizada calculando AUCs parciais a partir do momento de 0 hr em cada ponto do tempo de amostragem até 8 horas para cada sujeito individual. Os dados da AUC parcial no grpuo C foram em seguida normalizados por dose para a mesma dose que no grupo B (5 mg até 2,4 mg), presumindo farmacocinética linear. As médias geométricas foram calculadas para as AUCs parciais nos dois grupos. As médias geométricas foram preferenciais comparadas com as médias aritméticas devido à distribuição geralmente log-normal de parâmetros farmacocinéticos tais como AUC. Finalmente, as AUCs parciais entre o grupo foram comparadas estatisticamente. Em conformidade com o uso da média geométrica, as AUCs parciais foram transformadas logaritimamente antes de realizar um t-teste para amostras não pareadas. Os resultados indicarm que a AUC(0-0,5hr), a AUC(0- 0,75hr), a AUC(0-1hr), a AUC(0-2hr) e a AUC(0-2,5hr) foram significativamente maiores depois da administração da solução contendo fosfato em comparação com o comprimido (Tabela 66). Isto signfiica que em qualquer momento para as primeiras 2,5 horas depois da dosagem, a solução contendo fosfato atingiu uma maior exposição sistêmica em comparação com o comprimido. Tabela 66: AUC Parcial para os Grupos B e C

[000385] An additional pharmacokinetic analysis of the data was performed by calculating partial AUCs from the 0 hr time point at each sampling time point up to 8 hr for each individual subject. Partial AUC data in group C were then dose-normalized to the same dose as in group B (5 mg to 2.4 mg), assuming linear pharmacokinetics. Geometric means were calculated for partial AUCs in both groups. Geometric means were preferred over arithmetic means due to the generally log-normal distribution of pharmacokinetic parameters such as AUC. Finally, partial AUCs between groups were statistically compared. Consistent with the use of geometric mean, partial AUCs were log-transformed before performing a t-test for unpaired samples. The results indicate that the AUC(0-0.5hr), the AUC(0-0.75hr), the AUC(0-1hr), the AUC(0-2hr) and the AUC(0-2.5hr) were significantly higher after administration of the phosphate-containing solution compared to the tablet (Table 66). This means that at any time for the first 2.5 hours after dosing, the phosphate-containing solution achieved a higher systemic exposure compared to the tablet. Table 66: Partial AUC for Groups B and C

Example 12

[000386] Foi realizado um estudo aberto, de dose única, randomizado, de projeto paralelo comparativo da farmacocinética e da segurança de comprimidos de ciclobenzaprina sublingual. O estudo comparou comprimidos de ciclobenzaprina sublingual (com fosfato) em doses de 2,4 mg e 4,8 mg doses, comprimidos de ciclobenzaprina sublingual (sem fosfato) em doses de 2,4 mg, e comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina. O estudo compara 1) a taxa e a extensão da absorção de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina com e sem fosfato; e 2) a taxa e a extensão da absorção de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (com fosfato) administrado em doses de 2,4 mg e 4,8 mg vs. 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (sem fosfato) em uma doses de 2,4 mg vs. comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina; e 3) avalia a segurança e a tolerabilidade de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (com fosfato) em doses de 2,4 mg e 4,8 mg vs. 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (sem fosfato) em uma dose de 2,4 mg vs. comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina.[000386] An open-label, single-dose, randomized, parallel-design comparative study of the pharmacokinetics and safety of sublingual cyclobenzaprine tablets was performed. The study compared sublingual cyclobenzaprine tablets (with phosphate) in doses of 2.4 mg and 4.8 mg doses, sublingual cyclobenzaprine tablets (without phosphate) in doses of 2.4 mg, and 5 mg oral tablets of cyclobenzaprine. The study compares 1) the rate and extent of absorption of 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual tablets with and without phosphate; and 2) the rate and extent of absorption of 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual tablets (with phosphate) administered in doses of 2.4 mg and 4.8 mg vs. 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual tablets (without phosphate) in a dose of 2.4 mg vs. Cyclobenzaprine 5 mg oral tablets; and 3) evaluates the safety and tolerability of 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual tablets (with phosphate) in doses of 2.4 mg and 4.8 mg vs. 2.4 mg cyclobenzaprine HCl sublingual tablets (without phosphate) in a dose of 2.4 mg vs. Cyclobenzaprine 5 mg oral tablets.

[000387] Os pacientes foram selecionados substancialmente conforme descrito no Exemplo 11. A ciclobenzaprina foi administrada como se segue:[000387] Patients were selected substantially as described in Example 11. Cyclobenzaprine was administered as follows:

[000388] Tratamento A: Uma única dose de um comprimido TNX-102 2,4 mg SL (com fosfato). Os sujeitos foram solicitados a manter o comprimido sob a língua até ter dissolvido e a não o esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.[000388] Treatment A: A single dose of one TNX-102 tablet 2.4 mg SL (with phosphate). Subjects were asked to keep the tablet under the tongue until it dissolved and not to crush or bite it. Subjects were asked not to drink any water until at least one hour after dosing.

[000389] Tratamento B: Uma única dose de um comprimido TNX- 102-A 2,4 mg SL (sem fosfato). Os sujeitos foram foram solicitados a manter o comprimido sob a língua até ter dissolvido e a não o esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.[000389] Treatment B: A single dose of one TNX-102-A tablet 2.4 mg SL (without phosphate). Subjects were asked to hold the tablet under the tongue until it dissolved and not to crush or bite it. Subjects were asked not to drink any water until at least one hour after dosing.

[000390] Tratamento C: Uma única dose de dois comprimidos TNX- 102 2,4 mg SL (com fosfato). Os sujeitos serão solicitados a manter os comprimidos sob a língua até ter dissolvido e a não os esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.[000390] Treatment C: A single dose of two TNX-102 tablets 2.4 mg SL (with phosphate). Subjects will be asked to keep the pills under the tongue until dissolved and not to crush or bite them. Subjects were asked not to drink any water until at least one hour after dosing.

[000391] Tratamento D: Uma única dose de um comprimido de liberação imediata de ciclobenzaprina 5 mg oral (Watson Pharmaceuticals), a ser engolido com 240 mL de água em temperatura ambiente. Os sujeitos foram solicitados a engolir o comprimido administrada inteiro e a não o esmagarem ou morderem.[000391] Treatment D: A single dose of a 5 mg oral cyclobenzaprine immediate-release tablet (Watson Pharmaceuticals), to be swallowed with 240 mL of room temperature water. Subjects were asked to swallow the administered tablet whole and not to crush or bite it.

[000392] Os comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina foram bem tolerados, sem efeitos adversos graves, embora alguns sujeitos tenham experimentado entorpecimento da língua. Comparado com 5 mg de ciclobenzaprina oral, 4,8 mg de HCl de ciclobenzaprina sublingual aumentou significativamente a taxa de absorção nas primeiras duas horas depois da administração (Figuras 14 e 15). Na verdade, em alguns momentos, a ciclobenzaprina sublingual produziu aproximadamente níveis plasmáticos médios adjustados pela dose de ciclobenzaprina 20 vezes maiores em comparação com a administração oral. A ciclobenzaprina administrada por via sublingual também resultou em uma maior AUC do que a ciclobenzaprina administrada por via oral. HCl de ciclobenzaprina sublingual também resultou em proporcionalidade de dose aproximada entre as doses de 2,4 mg e as doses de 4,8 mg (Figura 16). Adicionalmente, os comprimidos sublinguais com fosfato apresentaram uma tendência para absorção de ciclobenzaprina mais rápida do que os comprimidos sem fosfato (Figura 17). A Tabela 67 mostra a importância estatística da análise da AUC parcial usando um teste ANOVA one-way com comparações one-way de Bonferroni entre os diferentes grupos de tratamento.[000392] Cyclobenzaprine HCl sublingual tablets were well tolerated with no serious adverse effects, although some subjects did experience tongue numbness. Compared with 5 mg of oral cyclobenzaprine, 4.8 mg of sublingual cyclobenzaprine HCl significantly increased the rate of absorption in the first two hours after administration (Figures 14 and 15). In fact, at times, sublingual cyclobenzaprine produced approximately 20-fold higher dose-adjusted mean plasma levels of cyclobenzaprine compared to oral administration. Sublingually administered cyclobenzaprine also resulted in a higher AUC than orally administered cyclobenzaprine. Sublingual cyclobenzaprine HCl also resulted in approximate dose proportionality between the 2.4 mg doses and the 4.8 mg doses (Figure 16). Additionally, phosphate-containing sublingual tablets tended to absorb cyclobenzaprine faster than phosphate-free tablets (Figure 17). Table 67 shows the statistical significance of partial AUC analysis using a one-way ANOVA test with Bonferroni one-way comparisons between different treatment groups.

[000393] AUC parciais em diferentes momentos foram calculadas para examinar o efeito da administração sublingual sobre a absorção. A comparação estatística para dados da AUC ln-transformed foi analisada por ANOVA One-Way com comparações one-way de Bonferroni (intervalo de confiança de 95%). A comparação da AUC parcial para HCl de ciclobenzaprina SL 2,4 mg (1 comprimido) com uma AUC para comprimidos IR de 5 mg de ciclobenzaprina (dose- normalizada para 2,4 mg) revelou um aumento estatisticamente significativo na absorção para a administração de 1 comprimido SL de 2,4 mg versus ciclobenzaprina 5 mg IR: AUC0-20min, 37 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-30min, 128 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p <0,05; AUC0- 45min, 333 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-1h, 614 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2h, 2098 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2,5h, 2955 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-3h, 3931 ng hr L-1 vs. 1355 ng hr L-1, p <0,05.[000393] Partial AUC at different time points were calculated to examine the effect of sublingual administration on absorption. Statistical comparison for ln-transformed AUC data was analyzed by One-Way ANOVA with Bonferroni one-way comparisons (95% confidence intervals). Comparison of the partial AUC for cyclobenzaprine HCl SL 2.4 mg (1 tablet) with an AUC for cyclobenzaprine 5 mg IR tablets (dose-normalized to 2.4 mg) revealed a statistically significant increase in absorption for the administration of 1 tablet 2.4 mg SL versus cyclobenzaprine 5 mg IR: AUC0-20min, 37 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-30min, 128 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p<0.05; AUC0- 45min, 333 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-1h, 614 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-2h, 2098 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-2.5h, 2955 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-3h, 3931 ng hr L-1 vs. 1355 ng hr L-1, p<0.05.

[000394] AUC parciais em diferentes momentos foram analisadas para mostrar o efeito da administração SL de HCl de ciclobenzaprina sobre a absorção. A comparação de uma AUC parcial média para 2 comprimidos de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina com uma AUC parcial média para comprimidos IR de 5 mg de ciclobenzaprina (dose- normalizada para 2,4 mg) revelou um aumento estatisticamente significativo na absorção: AUC0-20min, 23 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-30min, 86 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-45min, 223 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-1h, 405 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2h, 1478 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2,5h, 2167 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p <0,05. Tabela 67: Comparações ANOVA one-Way w/ Bonferroni one-way (nível de confiança de 95%)

[000394] Partial AUC at different time points were analyzed to show the effect of SL administration of cyclobenzaprine HCl on absorption. Comparison of a mean partial AUC for 2 cyclobenzaprine HCl 2.4 mg tablets with a mean partial AUC for cyclobenzaprine 5 mg IR tablets (dose-normalized to 2.4 mg) revealed a statistically significant increase in absorption: AUC0-20min, 23 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-30min, 86 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-45min, 223 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-1h, 405 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-2h, 1478 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p<0.05; AUC0-2.5h, 2167 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p<0.05. Table 67: One-Way ANOVA w/ Bonferroni one-way comparisons (95% confidence level)

Example 13

[000395] Embora tenha sido demonstrado que a ciclobenzaprina interage tanto com sistemas de receptores serotonérgicos quanto noradrenérgicos, as interações funcionais da ciclobenzaprina com receptores isolados não estão totalmente caracterizadas e as interações funcionais da norciclobenzaprina são desconhecidas. Portanto, a norciclobenzaprina plasmática foi medida em sujeitos saudáveis depois de administração oral de ciclobenzaprina e a ligação e a atividade funcional da ciclobenzaprina e da norciclobenzaprina foi estudada em uma série de alvos do sistema nervoso central com potencial relevância para ações da ciclobenzaprina.[000395] Although cyclobenzaprine has been shown to interact with both serotonergic and noradrenergic receptor systems, the functional interactions of cyclobenzaprine with isolated receptors are not fully characterized and the functional interactions of norcyclobenzaprine are unknown. Therefore, plasma norcyclobenzaprine was measured in healthy subjects after oral administration of cyclobenzaprine and the binding and functional activity of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine was studied on a number of central nervous system targets with potential relevance to cyclobenzaprine actions.

[000396] A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram triadas em uma amplo painel de receptores, canais, enzimas e transportadores. Testes de ligação de receptores de equilíbrio foram realizados em linhagens celulares expressando receptores de serotonina, adrenérgicos, histamínicos, e muscarínicos humanos recombinantes selecionados. Receptores selecionados também foram analisados para antagonismo funcional em mobilização do cálcio intracelular induzida por ligante e sinalização de β-arrestina. As Figuras 18a a 18h representam a ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) a células expressando vários receptores humanos recombinantes. Em particular, a Figura 18b representa ligação ao receptor 5-HT2A de uma Ki de cerca de aproximadamente 10-6,8 até 10-8,8, a qual pode ser consistente com um efeito dinâmico da dosagem da hora de dormir sobre o sistema nervoso central apesar dos níveis basais da ciclobenzaprina no sangue ou no sistema nervoso central. A Tabela 68 também mostra as proporções do gráfico de Hill (também denominado a inclinação de Hill ou o fator de inclinação) representando as inclinações das curvas para os receptores das Figuras 18a a 18h. Uma ampla faixa dinâmica é indicada por uma proporção de inclinação de menos de 1, ao passo que uma estreita faixa dinâmica é indicada por uma proporção de inclinação de mais de 1. Uma uma estreita faixa dinâmica significa que acima de uma uma estreita faixa de concentrações de ciclobenzaprina, se a concentração de ciclobenzaprina for crescente, então a população de receptores (por exemplo, os receptores H-1) passará de desocupados para ocupados. Do mesmo modo, se a concentração de ciclobenzaprina for decrescente, então a população de receptores passará de ocupados para desocupados. Uma ampla faixa dinâmica significa que acima de uma ampla faixa de concentrações de ciclobenzaprina, se a concentração de ciclobenzaprina for crescente, então a população de receptores (por exemplo, receptores5HT2A) passará de desocupados para ocupados. Do mesmo modo, se a concentração de ciclobenzaprina for decrescente, então os receptores passarão de ocupados para desocupados. Como Ki é o ponto de inflexão (ligados : não ligados a 50:50) na curva, em uma concentração de ciclobenzaprina de 10 vezes a Ki, seria esperado que um receptor de "estreita faixa dinâmica" tivesse características semelhantes a Henderson-Hasselbach e seria esperado que os receptores fossem ligados : não ligados a 95:5 e em uma faixa além da faixa linear onde mais ligante ligará uma quantidade decrescentemente pequena de receptor. No entanto, para um receptor de "ampla faixa dinâmica", seria esperado que o receptor fosse menos de 95% ligado e ainda estivesse em uma faixa linear onde mais ligante ligaria mais receptor. Estas considerações são importantes porque os valores da Ki para os receptores 5HT2A e H-1 estão próximos aos níveis terapêuticos da ciclobenzaprina, onde 2,75 ng/ml de ciclobenzaprina (10 nM) está no plasma. Terapeuticamente, as doses de ciclobenzaprina da hora de dormir devem modificar a ocupação dos receptores 5HT2A e dos receptores H-1, mas os receptores 5HT2A devem ser afetados em um maior grau porque o receptor 5HT2A tem uma ampla faixa dinâmica. A Figura 19 representa estudos de ligação similares para transportadores expressados no sistema nervoso central. A Tabela 69 mostra as afinidades de ligação e a potência funcional da ciclobenzaprina e da norciclobenzaprina sobre várias proteínas do sistema nervoso central. Tabela 68: Proporções do gráfico de Hill (ou inclinação de Hill)

Tabela 69: Ligação e potência funcional de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre alvos expressados sobre o sistema nervosa central

IP: trifosfato de inositol; cAMP: monofosfato de 3'-5'-adenosina; TP: transportador; NA: Nenhuma Atividade; ND: Não Realizado[000396] Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine have been screened on a broad panel of receptors, channels, enzymes and transporters. Equilibrium receptor binding assays were performed on cell lines expressing selected recombinant human serotonin, adrenergic, histamine, and muscarinic receptors. Selected receptors were also analyzed for functional antagonism in ligand-induced intracellular calcium mobilization and β-arrestin signaling. Figures 18a to 18h depict the equilibrium binding of cyclobenzaprine (circles) and norcyclobenzaprine (triangles) to cells expressing various recombinant human receptors. In particular, Figure 18b depicts 5-HT2A receptor binding of a Ki of about approximately 10-6.8 to 10-8.8, which may be consistent with a dynamic effect of bedtime dosing on the system. central nervous system despite baseline levels of cyclobenzaprine in the blood or central nervous system. Table 68 also shows the Hill plot ratios (also called the Hill slope or the slope factor) representing the slopes of the curves for the receivers in Figures 18a through 18h. A wide dynamic range is indicated by a slope ratio of less than 1, whereas a narrow dynamic range is indicated by a slope ratio of more than 1. A narrow dynamic range means that above a narrow range of concentrations of cyclobenzaprine, if the concentration of cyclobenzaprine is increasing, then the population of receptors (for example, H-1 receptors) will change from unoccupied to occupied. Likewise, if the concentration of cyclobenzaprine is decreasing, then the population of receptors will change from occupied to unoccupied. A wide dynamic range means that over a wide range of cyclobenzaprine concentrations, if the cyclobenzaprine concentration is increased, then the population of receptors (eg 5HT2A receptors) will move from unoccupied to occupied. Likewise, if the concentration of cyclobenzaprine is decreasing, then the receptors will change from occupied to unoccupied. Since Ki is the inflection point (bound : unbound 50:50) on the curve, at a cyclobenzaprine concentration of 10 times the Ki, a "narrow dynamic range" receptor would be expected to have characteristics similar to Henderson-Hasselbach and the receptors would be expected to be bound : unbound at 95:5 and in a range beyond the linear range where more ligand will bind a decreasingly small amount of receptor. However, for a "wide dynamic range" receptor, one would expect the receptor to be less than 95% bound and still be in a linear range where more ligand would bind more receptor. These considerations are important because Ki values for 5HT2A and H-1 receptors are close to therapeutic levels for cyclobenzaprine, where 2.75 ng/ml of cyclobenzaprine (10 nM) is in plasma. Therapeutically, bedtime doses of cyclobenzaprine should modify the occupancy of 5HT2A receptors and H-1 receptors, but the 5HT2A receptors should be affected to a greater degree because the 5HT2A receptor has a wide dynamic range. Figure 19 depicts similar binding studies for transporters expressed in the central nervous system. Table 69 shows the binding affinities and functional potency of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine on various central nervous system proteins. Table 68: Hill Plot (or Hill Slope) Ratios

Table 69: Binding and functional potency of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine on targets expressed on the central nervous system

PI: inositol triphosphate; cAMP: 3'-5'-adenosine monophosphate; TP: transporter; NA: No Activity; ND: Not Done

[000397] Depois de realizados os estudos de ligação descritos acima, foram realizados estudos funcionais de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre receptores do sistema nervoso central. Estes testes testaram tanto transdução da sinalização dependente de proteína G por mobilização do Ca2+ intracelular (Figuras 20a a 20h, Tabela 70), produção de cAMP ou turnover de trifosfato de inositol, quanto transdução da sinalização independente de proteína G por sinalização de β-arrestina (Figuras 21a a 21d, Tabela 71). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram alta afinidade de ligação (Ki) aos receptores: 5-HT2A (Ki = 5,2 e 13 nM, respectivamente), 5-HT2B (15 e 12nM), e 5-HT2C (43 e 43 nM), adrenérgicos α1A (5,6 e 34 nM), α1B (9,1 e 11 nM), α2B (21 e 150 nM) e α2C (25 e 48 nM,); H1 (1,3 e 5,9 nM); e M1 (7,9 e 30 nM). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina foram antagonistas funcionais de 5-HT2A (IC50 = 230 e 140 nM), 5-HT2B (100 e 580 nM), H1 (5,2 e 16 nM), α1A (4,9 e 16 nM), M1 (0,71 e 8,7) e M2 (3,3 e 33 nM) através de mobilização de Ca2+. Em contraste, tanto ciclobenzaprina quanto norciclobenzaprina foram agonistas funcionais de 5-HT1A (EC50 = 5,3 e 3,2 μM). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina também foram antagonistas funcionais de 5-HT2A (IC50 = 99 e 181 nM), H1 (2,7 e 6,1 nM), α1B (144 e 173 nM), e M1 (81 e 266 nM) através de sinalização de β-arrestina. Tabela 70: Proporções de inclinação de Hill de quatro parâmetros (ou ajuste de inclinação); sinalização de Ca2+

Tabela 71: Proporções de inclinação de Hill de quatro parâmetros (ou ajuste de inclinação); sinalização de β-arrestina

[000397] After carrying out the binding studies described above, functional studies of cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine on central nervous system receptors were performed. These assays tested both G-protein-dependent signaling transduction by intracellular Ca2+ mobilization (Figures 20a at 20h, Table 70), cAMP production or inositol triphosphate turnover, and G-protein-independent signaling transduction by β-arrestin signaling. (Figures 21a to 21d, Table 71). Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine showed high binding affinity (Ki) to the receptors: 5-HT2A (Ki = 5.2 and 13 nM, respectively), 5-HT2B (15 and 12nM), and 5-HT2C (43 and 43 nM), adrenergic α1A (5.6 and 34 nM), α1B (9.1 and 11 nM), α2B (21 and 150 nM) and α2C (25 and 48 nM,); H1 (1.3 and 5.9 nM); and M1 (7.9 and 30 nM). Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine were functional antagonists of 5-HT2A (IC50 = 230 and 140 nM), 5-HT2B (100 and 580 nM), H1 (5.2 and 16 nM), α1A (4.9 and 16 nM), M1 (0.71 and 8.7) and M2 (3.3 and 33 nM) through Ca2+ mobilization. In contrast, both cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine were functional 5-HT1A agonists (EC50 = 5.3 and 3.2 μM). Cyclobenzaprine and norcyclobenzaprine were also functional antagonists of 5-HT2A (IC50 = 99 and 181 nM), H1 (2.7 and 6.1 nM), α1B (144 and 173 nM), and M1 (81 and 266 nM) through β-arrestin signaling. Table 70: Four Parameter Hill Slope Ratios (or Slope Fit); Ca2+ signaling

Table 71: Four-parameter Hill Slope Ratios (or Slope Fit); β-arrestin signaling

Example 14

[000398] Uma formulação de amitriptilina (Formulação (a)) não contendo o agente alcalinizante foi preparada misturando 0,049 g de cloridrato de amitriptilina com 0,052 g de amido glicolato de sódio, 0,399 g de lactose liofilizada, e 0,200 g de celulose microcristalina. Este pó foi em seguida misturado com 0,024 g de estearato de magnésio, e toda a mistura foi prensada em um comprimido. Quando colocado em 15 mL de água, o comprimido se desintegrou em menos de 30 segundos. O pH da pasta semifluida resultante foi medido para ser de 4,92.[000398] A formulation of amitriptyline (Formulation (a)) not containing the alkalizing agent was prepared by mixing 0.049 g of amitriptyline hydrochloride with 0.052 g of sodium starch glycollate, 0.399 g of lyophilized lactose, and 0.200 g of microcrystalline cellulose. This powder was then blended with 0.024 g of magnesium stearate, and the entire mixture compressed into a tablet. When placed in 15 mL of water, the tablet disintegrated in less than 30 seconds. The pH of the resulting slurry was measured to be 4.92.

[000399] Uma formulação amitriptilina de (Formulação (b)) contendo o agente alcalinizante foi preparada primeiro misturando 0,051 g de cloridrato de amitriptilina com 0,105 g de bicarbonato de sódio. Depois de misturar, este pó foi combinado com 0,052 g de amido glicolato de sódio, 0,356 g de lactose liofilizada, e 0,205 g de celulose microcristalina. Finalmente, o pó resultante foi misturado com 0,025 g de estearato de magnésio, e toda a mistura foi prensada em um comprimido. Quando colocado em 15 mL de água, o comprimido se desintegrou em menos de 30 segundos. O pH da pasta semifluida resultante foi medido para ser de 7,49.[000399] An amitriptyline formulation of (Formulation (b)) containing the alkalizing agent was prepared by first mixing 0.051 g of amitriptyline hydrochloride with 0.105 g of sodium bicarbonate. After mixing, this powder was combined with 0.052 g of sodium starch glycollate, 0.356 g of freeze-dried lactose, and 0.205 g of microcrystalline cellulose. Finally, the resulting powder was mixed with 0.025 g of magnesium stearate, and the whole mixture was compressed into a tablet. When placed in 15 mL of water, the tablet disintegrated in less than 30 seconds. The pH of the resulting slurry was measured to be 7.49.

[000400] Estudos adicionais de formulações contendo o agente alcalinizante foram realizados seguindo o procedimento descrito acima. Depois da compressão, observou-se que os comprimidos de cada formulação se desintegraram em menos de 30 segundos quando colocados em 15 mL de água. As composições destas formulações, e o pH das pastas semifluidas resultantes, estão resumidos na Tabela 72. Tabela 72: Formulações de amitriptilina e pHs

[000400] Additional studies of formulations containing the alkalizing agent were performed following the procedure described above. After compression, tablets of each formulation were observed to disintegrate in less than 30 seconds when placed in 15 mL of water. The compositions of these formulations, and the pH of the resulting slurries, are summarized in Table 72. Table 72: Amitriptyline Formulations and pHs

Claims

1. Composition suitable for oral transmucosal absorption, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable cyclobenzaprine salt and an alkalizing agent or pharmaceutically acceptable amitriptyline salt and an alkalizing agent, wherein the alkalizing agent is selected from the group consisting of di- potassium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, calcium bicarbonate, TRIS buffer, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium carbonate , potassium bicarbonate, potassium acetate, sodium acetate, dipotassium citrate, tripotassium citrate, disodium citrate and trisodium citrate.

2. Composition according to claim 1, characterized in that oral transmucosal absorption is sublingual absorption.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a dnC* of cyclobenzaprine or amitriptyline being: (i) greater than or equal to 0, 1 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutes after administration; greater than or equal to 0.5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutes after administration; greater than or equal to 1.5 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration; greater than or equal to 4.0 ± 25% x 10-7 mL - 1 one hour after administration; greater than or equal to 5.2 ± 25% x 10-7 mL-1 two hours after administration; greater than or equal to 9.0 ± 25% x 10-6 mL-1 3 hours after administration; and/or less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 10, 12, 14, 16 or 18 hours after administration; or (ii) greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutes after administration; greater than or equal to 157.60 x 10-9 mL-1 20 minutes after administration; 2.5 ± 25% x 10-7 30 minutes after administration; greater than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration; greater than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 mL-1 60 minutes after administration; greater than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL - 1 two hours after administration; greater than or equal to 6.5 ± 25% x 107 mL-1 2.5 hours after administration; or greater than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration.

4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is able to provide: i) ) a dnAUC0-20min of cyclobenzaprine or amitriptyline greater than or equal to 0 .02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min greater than or equal to 0.05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min greater than or equal to 0.14 ± 25 % x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h greater than or equal to 0.26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h greater than or equal to 0.87 ± 25% x 10- 6 hr mL-1, or a dnAUC0-2.5h greater than or equal to 1.23 ± 25% x 10-6 hr mL-1; and/or ii) a dnUCo-1 h of cyclobenzaprine or amitriptyline greater than or equal to 20 mL -1 hr -1 .

5. Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a dnCmax* of cyclobenzaprine or amitriptyline greater than or equal to 1.0 ± 25% x 106 mL-1.

6. Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a plasma concentration of cyclobenzaprine or amitriptyline of 50% or less of the Cmax 4, 6 , 8 and/or 12 hours after administration.

7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a Cmax of cyclobenzaprine: (i) greater than or equal to 2 ng/mL, 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, or 30 ng/ml; and/or (ii) greater than or equal to 2 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL, or 30 ng/mL above the baseline level of cyclobenzaprine in the subject immediately prior to management.

8. Composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a cyclobenzaprine tmax of less than 4 hours, of less than 3 hours, of less than 2 hours, less than 1 hour, less than 45 minutes, less than 30 minutes or less than 15 minutes.

9. Composition according to claim 1, characterized in that it comprises: (i) cyclobenzaprine for oral transmucosal absorption comprising 2 to 20 mg of a pharmaceutically acceptable salt of cyclobenzaprine, said formulation capable of providing a Cmax of cyclobenzaprine of 20 to 200 ng/mL from 0.05 to 2.5 hours after administration, and a minimum plasma concentration of cyclobenzaprine from 1 to 5 ng/mL from 22 to 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration; or (ii) amitriptyline for oral transmucosal administration comprising from 2 to 25 mg of a pharmaceutically acceptable amitriptyline salt, said formulation capable of providing an amitriptyline Cmax of 20 to 200 ng/ml from 0.05 to 2.5 hours after of administration, and a minimum plasma amitriptyline concentration of 1 to 5 ng/mL from 22 to 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration.

10. Use of a composition, as defined in any one of claims 1 to 9, characterized in that it is for the manufacture of a medicine to treat a disease or condition in an individual, in which the composition is used through oral transmucosal absorption .

11. Use according to claim 10, characterized in that oral transmucosal absorption is sublingual absorption, optionally wherein the composition is in a form selected from the group consisting of a sublingual tablet, a sublingual film, a sublingual powder, and a sublingual spray solution.

12. Use according to claim 10 or 11, characterized in that the disease or condition is post-traumatic stress disorder (PTSD).

13. Use according to claim 10 or 11, characterized in that the disease or condition is selected from the group consisting of fibromyalgia, depression, traumatic brain injury, sleep disorder, non-restorative sleep, chronic pain, spasm muscle, and anxiety disorder.

14. Use according to any one of claims 10 to 13, characterized in that, when administered by oral transmucosal absorption, the composition is capable of providing a dnC* of cyclobenzaprine or amitriptyline being: (i) greater than or equal to 1 .0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutes after administration; greater than or equal to 2.5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutes after administration; greater than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutes after administration; greater than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 mL-1 one hour after administration; greater than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL-1 two hours after administration; greater than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration; greater than or equal to 8.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3.3 hours after administration; and/or less than or equal to 5.0 ± 25% x 10-7 mL-1 12, 14, 16 and/or 18 hours after administration; or (ii) greater than or equal to 1.0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutes after administration; greater than or equal to 2.5 ± 25% x 10-7 30 minutes after administration; greater than or equal to 3.0 ± 25% x 10-7 45 minutes after administration; greater than or equal to 4.2 ± 25% x 10-7 one hour after administration; greater than or equal to 6.0 ± 25% x 10-7 mL-1 two hours after administration; greater than or equal to 6.5 ± 25% x 10-7 mL-1 2.5 hours after administration; greater than or equal to 727.67 ± 25% x 10-9 mL-1 2.5 hours after administration; or greater than or equal to 7.0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 hours after administration.

15. Use of a composition, as defined in any one of claims 1 to 9, characterized in that it is for the manufacture of a medicine for reducing the symptoms of fibromyalgia in a human patient and, in which the composition is used (i) as an oral transmucosal dosage formulation comprising from 2 to 20 mg of a pharmaceutically acceptable salt of cyclobenzaprine, said formulation being capable of providing a cyclobenzaprine Cmax of 20 to 200 ng/ml from 0.05 to 2.5 hours after administration, and a minimum plasma concentration of 1 to 5 ng/mL from 22 to 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of administration. sleep; or (ii) as an oral transmucosal dosage formulation comprising from 2 to 25 mg of a pharmaceutically acceptable salt of amitriptyline, said formulation being capable of providing an amitriptyline Cmax of 20 to 200 ng/ml of 0.05 to 2, 5 hours after administration, and a minimum plasma concentration of 1 to 5 ng/mL from 22 to 26 hours after administration, where the composition is administered for four days or more of daily administration, and where the composition is administered within two hours of sleep.