BR112014012823B1 - Uso de uma molécula de ligação à galectina-3 na preparação de um medicamento para tratar câncer, fibrose ou inflamação - Google Patents
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(54) Título: USO DE UMA MOLÉCULA DE LIGAÇÃO À GALECTINA-3 NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR CÂNCER, FIBROSE OU INFLAMAÇÃO (73) Titular: ISAAC ELIAZ. Endereço: 721 Jonive Road Sebastopol, CA 95472, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: ISAAC ELIAZ
Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 28/09/2012, observadas as condições legais
Expedida em: 02/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE UMA MOLÉCULA DE LIGAÇÃO À GALECTINA-3 NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR CÂNCER, FIBROSE OU INFLAMAÇÃO.
Data de Prioridade e Incorporação por Referência [001] O presente Pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N° 61/568.210, depositado em 08 de Dezembro de 2011, o qual é incorporado por referência na íntegra.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se ao tratamento de condições biológicas e doenças mediadas, pelo menos em parte, por uma ou mais galectinas. As galectinas são uma família de lectinas (proteínas de ligação ao açúcar) que são caracterizadas por terem pelo menos um domínio de reconhecimento de carboidrato (Carbohydrate Recognition Domain - CRD) com uma afinidade por beta-galactosídeos. Estas proteínas foram reconhecidas como uma família apenas recentemente, mas são encontradas em todo o reino animal, e são encontradas em mamíferos, aves, anfíbios, peixes, esponjas, nematoides e até fungos. O presente Pedido se foca sobre galectinas em mamíferos e, em particular, seres humanos. Embora a presente invenção possa ser empregada tanto com animais de companhia (por exemplo, animais de estimação, tais como cães e gatos) quanto animais comerciais (tais como vacas, porcos e ovelhas), os métodos e assunto em questão são dirigidos aqui particularmente ao tratamento de seres humanos.
[003] Galectinas mediam e modulam uma ampla variedade de funções intracelulares e extracelulares e, assim, são expressas na célula e frequentemente objetivadas um local específico no citosol, e secretadas da célula para distribuição extracelularmente como um componente do plasma humano. Dentre as muitas funções que são mediPetição 870180058938, de 06/07/2018, pág. 5/14
2/28 adas pelas galectinas extracelulares estão inflamação, formação de fibrose, adesão celular, proliferação celular e formação metastática (câncer) e imunossupressão.
[004] Galectinas são uma família de quinze (15) proteínas de ligação a carboidratos (lectinas) altamente conservadas por todas as espécies animais. A maioria das galectinas está amplamente distribuída, embora galectina-5, -10 e -12 mostrem distribuição tecidoespecífica. Embora as galectinas sejam variavelmente expressas por todas as células do sistema imune, elas são reguladas em células B e T ativadas, macrófagos inflamatórios, células assassinas naturais (Natural Killer - NK) e células T reguladoras FoxP3. Galectinas contêm uma variedade de configurações estruturais, mas um domínio de reconhecimento de carboidrato (Carbohydrate Recognition Domain - CRD) relativamente conservado. A maioria das galectinas exibe um único CRD e são biologicamente ativas como monômeros (galectina- 5, -7 e -10) ou requerem homodimerização para atividade funcional (galectina-1, -2, -11, -13, -14 e -15). Alternativamente, galectinas do tipo repetições aleatórias (galectina- 4, -8, -9, e -12) contêm dois CRDs separados por um peptídeo ligante curto, enquanto que a galectina-3 (tipo quimérico) tem um único CRD fundido a um domínio que não lectina que pode formar um complexo com outros monômeros de galectina-3 para formar um pentâmero oligomérico. De nota, algumas galectinas, tal como galectina-10, se ligam à glicanas contendo manose. Dentre a família de galectinas, as galectinas-1, -3 e -9 são particularmente importantes como alvos terapêuticos potenciais e -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -11, -12, -13, -14, -15 também parecem estar envolvidas em uma variedade de vias biológicas associadas à morbidade e mortalidade.
[005] Assim, a galectina-7 foi implicada no desenvolvimento de determinadas formas de câncer. St. Pierre et al, Front. Biosci., 1:17, 438-50 (2012) e em uma variedade de cânceres específicos, incluindo
3/28 gal-2, -4 e -8 no contexto de câncer de cólon e mama, Barrow et al, Clin. Câncer Res,. 15;17 (22) 7035-46 (2011). Foi mostrado que o carcinoma de células escamosas da língua, Alves et al., Pathol. Res. Pract. 15;207 (4) 236-40 (2011) está associado a níveis elevados de gal-1, -3 e -7, enquanto que carcinomas escamosos cervicais estão relacionados a níveis de gal-7, Zhu et al, Int. J. Câncer, (Agosto de 2012). Foi demonstrado que uma série de galectinas, incluindo gal-15, gal-13 e gal-10, estão relacionadas à preocupações em implante e gravidez. Vide, por exemplo, Than et al, Eur. J. Biochem. 271(6) 106578 (2004), Lewis et al, Biol. Reprod. 77(6); 1027-36 (2007). Uma série de galectinas, incluindo gal-2, 3, 8 e outras, foram identificadas como relacionadas à diversas doenças autoimunes, tal como lupus. Salwati et al, J. Infect. Dis. 1;202(1) 117-24 (2010), Pal et al, Biochim. Biophys. Acta., 1820 (10) 1512- 18 (2012) and Janko et al, Lupus 21(7):781-3 (2012). Níveis elevados de uma série de galectinas, incluindo gal-3, estão associados à inflamação e fibrose encontradas em cicatrização de feridas e similares. Gal et al, Acta. Histochem. Cytochem. 26:44(5); 191-9 (2011).
[006] Obviamente, mediação de vias inflamatórias e fibróticas torna galectinas elementos críticos de uma grande variedade de doenças, lesões e fenômenos relacionados a traumas. Em muitos casos, a presença de concentrações indesejáveis de galectinas pode agravar a condição patológica ou situação de trauma ou interferir com tentativas para tratar doenças, tais como câncer ou insuficiência cardíaca congestiva. Dentre a família de galectinas reconhecidas como intracelularmente ativas em seres humanos, a galectina-1, galectina-3 e galectina-9 são de interesse particular. Conforme indicado acima, estas proteínas são geralmente referidas e aqui referidas como gal-1, gal-3 e gal-9. Uma ampla variedade de condições em seres humanos, que vão desde problemas de concepção à asma à insuficiência cardíaca
4/28 crônica ao câncer à infecção viral ao derrame e outras, não apenas são mediadas ou agravadas por concentrações maiores do que o normal de galectinas. Assim, dentre outras galectinas, gal-3 é particularmente proeminente em fibrose, inflamação e proliferação celular, enquanto que gal-1 também desempenha um papel em imunossupressão requerida para uma gravidez de sucesso. Acredita-se também que gal-1 está envolvida em diferenciação de células nervosas. Foi demonstrado que gal-9 está envolvida em controle de lesões resultantes de doenças imunoinflamatórias e está geralmente implicada em inflamação - aparentemente, gal-9 desempenha um papel no recrutamento de eosinófilos em locais inflamatórios. Ela também parece mediar a apoptose em determinadas células ativadas.
[007] Embora a presente discussão seja aplicável à gal-1, gal-3 e gal-9 ativas em circulação e galectinas em geral onde níveis elevados de galectinas em circulação estão associados à condições patológicas ou lesão, mais foi elucidado sobre o papel de gal-3 em progressão de doença e trauma do que qualquer uma das outras galectinas e, assim, ela é exemplificada aqui. Mais especificamente, a presente invenção se foca na remoção de gal-3 do plasma de mamíferos, particularmente seres humanos. Foi mostrado que gal-3 está envolvida em um grande número de processos biológicos, muitos dos quais estão relacionados a estados patológicos de diversos tipos. A atividade de ligação e bloqueio de gal-3 na circulação ou remoção de grandes quantidades de gal-3 de circulação pode, portanto, melhorar os tratamentos médicos existentes, suprimir e/ou reduzir a inflamação e fibrose decorrente de outros e tornar possível intervir em vários estados patológicos de outra forma não facilmente tratados. A invenção é igualmente aplicável à redução dos níveis em circulação de outras galectinas para se dirigir às condições mediadas por estas galectinas.
5/28 [008] A presente invenção faz uso de plasmaferese, algumas vezes referida como troca terapêutica de plasma, para controlar os níveis de gal-3 e, mais especificamente, galectina biologicamente ativa, em circulação. Plasma é conduzido através de um trajeto de fluido e intermisturado com um agente de ligação à gal-3, o qual pode ser separado do plasma, ou retornado para o corpo com gal-3 inativada bloqueada ou passado sobre um suporte sólido o qual se liga à gal-3, o plasma sendo subsequentemente retornado ao corpo com um nível reduzido de gal-3.
Técnica Relacionada [009] O presente Pedido está relacionado ao Pedido de Patente dos Estados Unidos N°de Série 13/153.648, depositado em 6 de Junho de 2011. Este Pedido, por sua vez, reivindica benefício de prioridade ao Pedido de Patente dos Estados Unidos N° de Série 11/485.955, depositado em 6 de Julho de 2006. O conteúdo de ambos os Pedidos de Patente é aqui expressamente incorporado por referência. No Pedido de Patente dos Estados Unidos N°de Série 13/153.648 (Publicação de Patente dos Estados unidos US-2011-0294755 A1), é descrito um método de tratamento de condições de proliferação celular, inflamação e fibrose agravadas o qual envolve a administração de um agente que pode se ligar à gal-3 em circulação, tal como pectina cítrica modificada, ou MCP, uma pectina cítrica que tem um peso molecular reduzido de 20.000 (vinte mil) Dáltons ou menos, de preferência dez mil (10.000) Dáltons ou menos. MCP está comercial mente disponível da EcoNugenics of Santa Rosa, Califórnia, e é descrita nas Patentes dos Estados Unidos Ν'*5 6.274.566 e 6.462.029.
Antecedentes da Tecnologia [0010] Gal-3 tem aproximadamente de 30 kDa e, como todas as galectinas, contém um domínio de reconhecimento de carboidrato CRD (Carbohydrate Recognition Domain - CRD) de cerca de cento e
6/28 trinta (130) aminoácidos, que permite a ligação específica de βgalactosídeos. gal-3 é codificada por um único gene, LGALS3, localizado sobre o cromossomo 14, locus q21-q22. Foi mostrado que esta proteína está envolvida em um grande número de processos biológicos. A lista apresentada aqui é exemplificativa apenas, uma vez que novas situações e papéis para gal-3 estão sendo continuamente revelados. Dentre os processos biológicos os quais se mostrou serem mediados a nível celular pela gal-3, pelo menos em parte, estão adesão celular, migração celular, invasão celular, ativação celular e quimiotaxia, crescimento e diferenciação celular, ciclo celular e apoptose.
[0011] Dado a ampla funcionalidade biológica de gal-3, foi demonstrado que ela está envolvida em um grande número de estados patológicos ou implicações médicas. Estudos também mostraram que a expressão de gal-3 está implicada em uma variedade de processos associados à insuficiência cardíaca, incluindo proliferação de miofibroblastos, fibrogênese, reparação tecidual, inflamação e remodelamento de tecido ventricular. Descobriu-se que níveis elevados de gal-3 no sangue estão significativamente associados ao aumento da morbidade e mortalidade. Descobriu-se também que ela está significativamente associada a um maior risco de morte, tanto em populações com insuficiência cardíaca descompensada quanto com insuficiência cardíaca crônica.
[0012] Várias investigações demonstraram que níveis elevados de gal-3 agravam uma grande variedade de condições patológicas associadas à proliferação celular. Altos níveis de gal-3 estão relacionados ao crescimento de câncer e progressão de câncer para um estágio metastático em uma variedade impressionante de cânceres. Uma série de cânceres foram especificamente relacionados ou associados a níveis elevados de gal-3, incluindo câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer da tiroide,
7/28 câncer da vesícula biliar, câncer de nasofaringe, leucemia linfocítica, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, glioblastoma multiforme, câncer uterino, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de cérebro e outros. Também foi demonstrado que níveis elevados de gal-3 interferem com ou suprimem regimes antineoplásicos convencionais, tais como tratamentos quimioterapêuticos, tais como cisplatina, doxorrubicina e quimioterapêuticos relacionados.
[0013] A inflamação é uma condição corporal comumente encontrada - uma resposta natural do corpo a uma variedade de doenças e traumas, conforme com as outras condições mencionadas acima, níveis de gal-3 acima dos níveis normais estão implicados em uma ampla variedade de situações onde inflamação prejudicial é encontrada. Mais uma vez, a lista de condições e estados patológicos é muito extensa para esgotar todas as possibilidades, mas condições inflamatórias associadas a níveis elevados de gal-3 incluem inflamação agravada associada a patógenos não degradáveis , reações autoimunes, alergias, exposição à radiação ionizante, diabetes, doença e disfunção cardíaca, aterosclerose, inflamação brônquica, úlcera intestinal, inflamação intestinal, inflamação hepática associada à cirrose, inflamação associada à infecção parasítica, inflamação associada à infecção viral, inflamação associada à infecção fúngica, inflamação associada à artrite, esclerose múltipla e psoríase. Mais uma vez, embora a inflamação seja uma via frequentemente empregada pelo corpo em resposta a qualquer número de desafios, descobriu-se que níveis elevados de gal-3 agravam a inflamação, causando danos e ferimentos, levando à morbidade e mortalidade em uma ampla variedade de situações que, caso contrário, são controláveis, incluindo inflamação em virtude de envenenamento por metais pesados e toxinas similares, acidente vascular cerebral e lesões isquêmicas relacionadas, inflamação hepática em virtude de acetaminofeno, uma série de respostas mediadas por
8/28 células T geralmente envolvidas em doenças autoimunes e similares. gal-3 também está envolvida em lesão renal e doença renal, hepatite, hipertensão pulmonar e fibrose, diabetes e doenças inflamatórias gastrintestinais, tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, doença celíaca e outras.
[0014] Conforme observado, níveis elevados de gal-3 ativa em circulação estão associados, e aparentemente agravar, uma série de condições inflamatórias, incluindo aquelas que contribuem para doenças do coração, rim, pulmão e fígado. Gal-3 também está associada a uma formação fibrótica, particularmente em resposta à lesão de órgãos. Descobriu-se que maiores níveis de Gal-3 em circulação induzem à fibrose patogênica em doença cardiovascular, doença gastrintestinal, trauma cardiovascular, trauma de tecido renal, trauma cerebral, trauma pulmonar, trauma de tecido hepático, dano tecidual em virtude de radioterapia e doenças e condições do tecido conjuntivo e da pele, tal como esclerose sistêmica.
[0015] Consequentemente, a técnica está repleta de observações de que níveis elevados de gal-3, bem como gal-1 e gal-9, podem complicar ou exacerbar uma grande variedade de doenças e condições de lesão. Seria valioso encontrar uma maneira de controlar a inflamação e formação de fibroses, onde a inflamação e fibroses são prejudiciais, particularmente nas situações descritas acima e, nomeadamente, em cuidados com doenças cardíacas e outras do tecido de órgãos e trauma. Da mesma forma, seria valioso controlar as respostas celulares mediadas por gal-3 que aceleram a proliferação e transformação celular, incluindo a formação e crescimento de tumores, a transformação de células cancerosas e metástase de câncer. Outro objetivo da técnica é evitar o problema imposto pela interferência no tratamento de câncer por agentes convencionais, tais como bleomicina, adriamicina, doxorrubicina, ciclofosfamida e ciclosporina. Alguns dos efeitos colate9/28 rais provocados por estes agentes são mediados por gal-3 e podem ser tratados e melhorados pela invenção. Níveis elevados de gal-3 também parecem interferir com fármacos usados em outras aplicações, tais como o fármaco antiarrítmico amiodarona e estatinas.
[0016] A plasmaferese é uma tecnologia de separação de sangue onde o sangue é desviado do corpo através de uma agulha ou cateter para um separador que remove as células sanguíneas e as devolve ao corpo, deixando um plasma. Este tipo de técnica tem sido usado historicamente para o tratamento de doenças autoimunes, onde os anticorpos em questão são removidos contatando o plasma com os ligantes aos quais eles se ligam. O plasma é, então, enriquecido, conforme necessário, com anticoagulantes, agentes terapêuticos e elementos associados, e retornado para o corpo.
[0017] Uma primeira forma de aparelho para plasmaferese é apresentada na Patente dos Estados Unidos N°3.625.212, a qual descreve as medidas para assegurar o retorno do plasma tratado, bem como das células sanguíneas separadas, para o doador adequado. A Patente dos Estados Unidos N°4.531.932 se dirige à pias maferese por centrifugação, o método usado para separar células sanguíneas vermelhas em uma base rápida e quase contínua. As Patentes dos Estados Unidos Nos 6.245.038 e 6.627.151 descrevem, cada uma, uma variedade de métodos de separar o conteúdo plasmático e devolver o plasma tratado ao paciente após primeiro remover de células sanguíneas vermelhas, em geral para reduzir a viscosidade do sangue por meio de remoção de proteínas de elevado peso molecular. Embora a invenção que é o objeto do presente Pedido esteja focada na redução dos níveis de galectina em circulação, tal como os níveis de gal-3, e proteínas que não são de elevado peso molecular ou se dirija diretamente à viscosidade, a descrição destas quatro (4) Patentes é aqui incorporada por referência por sua descrição de técnicas de plasmafe10/28 rese disponíveis e aparelhos que podem ser geralmente empregados na presente invenção.
[0018] Antes do desenvolvimento da presente invenção, aqueles versados na técnica tinham experimentado redução dos níveis de gal3 em vários aspectos. Assim, a atividade da gal-3 no agravamento ou promoção de câncer, bem como a capacidade de um câncer de sofrer metástase, são amplamente comentadas na literatura após 2006. Estes achados da literatura destacam repetidamente a importância de ligação ou redução da concentração ou titulação em circulação de gal3 e/ou inativação de gal-3 através de ligantes de gal-3, tal como MCP PectaSol-C. Vide, por exemplo, Wang et al, Cell Death and Disease, 1-10 (2010) (tratamento que promove a inibição de gal-3) e Yu et al, J. Biol. Chemistry, Vol. 282, 1, páginas 773-781 (2007)), que afirma que interações com gal-3 podem aumentar a formação de câncer ou transformação em câncer metastático.
[0019] Conforme descrito e reivindicado na Patente dos Estados Unidos N° 6.274.566, ligantes de gal-3, tal como Pectina cítrica Modificada e outros compostos, podem se ligar às células tumorosas em circulação (Circulating Tumor Cells - CTCs) e impedí-las de criar nova metástase. Estas CTCs estão frequentemente implicadas em mutações e uma doença mais agressiva. Células tronco cancerosas, que também podem estar em circulação e se estimuladas sob condições de estresse e inflamação, conferem à gal-3 outro mecanismo para agravar o câncer. O método destes casos anteriores pode ser usado em conjunção com a invenção do presente Pedido. Em particular, quando há um número elevado de moléculas de gal-3 em circulação na corrente sanguínea, se torna mais difícil que ligantes de gal-3 objetivem estas CTCs. A este respeito, moléculas de gal-3 servem como moléculas chamariz. O chamariz impede, neste Pedido particular da invenção, a
11/28 ligação das células cancerosas no sistema circulatório ou linfático, em oposição ao nível tecidual de gal-3.
[0020] Como consequência, os relatos correlacionam a aceleração de formação e transformação de câncer às concentrações de gal-3 em circulação e sugerem que redução das concentrações de gal-3 em circulação, reduzindo sua expressão livre ou, de outra forma, reduzindo a gal-3 disponível ou interações com gal-3, melhora o prognóstico do câncer. Zhao et al, Câncer Res, 69, 6799-6806 (2009), Zhao et al, Molecular Câncer 9, 154, 1-12 (2010) e Wang et al, Am. J. of Pathology, 174, 4, 1515-1523 (2009), onde é mostrado que redução de gal-3 induzida por siRNA retarda o curso de câncer da próstata. Similarmente, a recorrência e prognóstico de câncer de bexiga de alto risco estão relacionados indiretamente aos níveis de gal-3. Rodriguez et al, J. Curr. Opin. Urol. 22(5): 415-20 (2012) e Raspollini et al, Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. (Julho de 2012). Evidentemente, não há literatura substancial que apoie a conclusão de que redução de gal-3 em circulação, quer através de bloqueio de sua expressão ou ligação à mesma, é importante no controle do câncer, tanto em tecido quanto em circulação.
[0021] Gal-3 em circulação está empiricamente implicada em uma ampla variedade de condições biológicas, no entanto. Fibrose cardíaca está ganhando atenção significativa como fator de risco de complicação em doença cardíaca e, em particular, insuficiência cardíaca crônica (Chronic Heart Failure - CHF). Lok et al, Clin. Res. Card\o\, 99, 323328 (2010). DeFillipi et al, U.S. Cardiology, 7,1, 3-6 (2010) indicam claramente que a gal-3 em circulação é um fator importante em fibrose de vários órgãos e sistemas de órgãos e que redução de gal-3 em circulação pode ter um papel importante em remediação de dano cardíaco e progressão para insuficiência cardíaca (Heart Failure - HF). Similarmente, Psarras et al, Eur. Heart J., 26 de Abril de 2011, demonstram
12/28 que redução nos níveis de gal-3 no miocárdio pode reduzir a fibrose cardíaca e melhorar a visão. De Boer et al, Ann. Med., 43,1, 60-68 (2011) identificam gal-3 como um indicador chave em saúde cardíaca. Shash et al, EurJ. Heart Fail., 12, 8, 826-32 (2011) relacionam os níveis de gal-3 como um agente chave em insuficiência cardíaca através de fibrose. De Boer et al., Eur. J. Heart Fail., 11,9, 811-817 (2009) relacionam um aumento na expressão de gal-3 e presença de fibrose aumentada e insuficiência cardíaca. O mesmo artigo relaciona gal-3 à inflamação. A inflamação é a marca registrada de arteriosclerose e, portanto, os níveis de gal-3 também contribuem para doença da artéria coronária, doença arterial periférica, derrames e demência vascular. [0022] Fibrose e inflamação, ambas mediadas até certo ponto por gal-3 (celular ou em circulação) estão implicadas em uma variedade de condições do corpo dos mamíferos, não apenas lesão cardíaca e insuficiência cardíaca. A ligação de gal-3 obtida mediante administração de pectinas de baixo peso molecular (pelo menos, conforme mencionado no Pedido de Patente dos Estados Unidos N° de Série 11/485.955, peso molecular de 10.000-20.000 Dáltons, tal como MCP PectaSol-C) é eficaz em redução de trauma em virtude de lesão renal. Kolatsi-Jannou et al, PlusOne, 6, 4, e18683 (2011). Redução dos níveis de gal-3 em circulação pode ser eficaz em redução de fibrose pulmonar e asma associada. Cederfur et al, Biochim. Biophys. Acta. 1820(9): 1429-36 (2012). Também é indicado que redução dos níveis de gal-3 em circulação reduz a inflamação associada ao diabetes de tipo 2 e doenças metabólicas similares, bem como obesidade. Weigert et al, J. Endocrinol. Metab. 95, 3,1404-1411(2010). Assim, altos níveis de gal-3 foram associados ao câncer de tiroide, Sethi et al, J. Exp. Ther. Oncol., 8, 4,341-52 (2010) e redução de expressão e circulação de gal-3 pode retardar ou reduzir a transformação de células tumorosas. Chiu et al, Am J. Pathol. 176, 5, 2067-81 (2010).
13/28 [0023] Conforme mencionado, gal-3 está implicada em uma ampla variedade de condições biológicas e uma redução na atividade de gal3, tal como aquela a qual pode ser obtida por meio de ligação de gal-3 à MCP PectaSol-C e pectinas de baixo peso molecular similares podem ser de valor no tratamento de doenças ulcerativas gástricas. Srikanta, Biochimie, 92, 2, 194-203 (2010). Kim et al, Gastroenterology, 138, 1035-45 (2010) indicam que redução dos níveis de gal-3 pode ser de valor terapêutico na redução de progressão de câncer gástrico. Pela mesma metodologia, redução dos níveis de gal-3 sensibiliza células cancerosas gástricas a agentes quimioterapêuticos convencionais. Cheong et al, Câncer Sei., 101, 1, 94-102 (2010). gal-3 está implicada em uma ampla variedade de condições gastrintestinais. Redução de gal-3 mediante ligação, por exemplo, pode reduzir a inflamação na mucosa intestinal, tornando a MCP um agente importante no tratamento de colite ulcerativa, colite não específica e ileíte, doença de Crohn, doença celíaca e sensibilidade ao glúten. Fowler et al, Cell Microbiol., 81,1,44-54 (2006).
[0024] Artesia biliar, uma doença hepática, está relacionada a uma fibrose hepática extensa associada a níveis elevados de gal-3. Honsawek et al, Eur. J. Pediatr. Surg., Abril de 2011. Redução dos níveis de gal-3 resultou em uma melhora geral na saúde hepática, incluindo redução de inflamação, lesão hepática e fibrose. Federici et al, J. Heptal., 54, 5, 975-83 (2011). Vide também Liu et al, World J. Gastroenterol. 14,48, 7386-91 (2008), o qual reportou, seguindo o ensinamento do Requerente em 2005 e 2006 de administrar MCP de baixo peso molecular, que a MCP inibiu metástases hepáticas de câncer de cólon e reduziu as concentrações gal-3. A MCP, ou outros ligantes de gal-3, pode ser usada para prevenção de inflamação hepática, fibrose hepática e cirrose hepática, bem como doenças após dano hepático, incluindo várias doenças de hepatites virais (A, B, C e outras) e pode ser
14/28 usada também no tratamento de hepatite parasítica e química, danos hepáticos químicos e outros. Os níveis de gal-3 estão implicados em uma grande variedade de enfermidades associadas ao fígado. Assim, gal-3 pode ser importante no controle de doença de Niemann-Pick de tipo C, a qual é um distúrbio lisossômico caracterizado por doença hepática e neurodegeneração progressiva. Cluzeau et al, Hum. Mol. Geent. 14; 21 (16) 3632-46 (2012). Há cada vez mais evidências de que níveis elevados de gal-3 estão vinculados à hepatotoxicidade induzida por paracetamol e inflamação. Radosavljeci et al, Toxicol. Sei., 127: 609-19 (2012). Redução nos níveis de gal-3 pode melhorar os tratamentos. Dragomir et al, Toxicol. Sei. 127(2): 609-19 (2012).
[0025] Embora a administração de pectina cítrica modificada, ou um agente de ligação similar, continue a ser uma terapia promissora de inibição de danos e reparação de danos induzidos por gal-3, o inventor continuou a trabalhar para encontrar outros métodos para conferir alívio mais rápido ou mais profundo. Agora, descobriu-se que, através de uso seletivo de determinadas moléculas de ligação à gal-3, gal-3 e, especificamente, gal-3 biologicamente ativa, pode ser especificamente removida do plasma em quantidades significativas. Retorno do plasma com uma titulação reduzida de gal-3 ativa oferece oportunidades imediatas para terapia e intervenção que podem ser diferentes, ou mais profundas, de redução obtida mediante administração de moléculas de ligação a um mamífero que precisa da mesma. Através de remoção de gal-3 em circulação, as moléculas da invenção removem estas moléculas protetoras, mas potencialmente prejudiciais, de circulação. Além disso, ela permite que bloqueadores de gal-3 objetivados, tal como MCP, e possivelmente outros oligossacarídeos e vários agentes farmacêuticos, sejam desenvolvidos para se ligar melhor à gal-3 sobre a superfície celular e ao nível tecidual. Uma vez que a expressão de gal-3 está aumentada no tecido ferido e inflamado, tal como o
15/28 músculo cardíaco remodelado ou tecido canceroso, ao remover a gal-3 em circulação, o agente de ligação à gal-3 pode se ligar de forma mais eficaz à gal-3 no tecido-alvo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0026] A invenção reside na remoção de gal-3 biologicamente ativa em circulação em um mamífero por meio de plasmaferese. O mamífero pode ser um ser humano, um primata, um modelo tal como um rato ou camundongo, um animal comercial tal como uma vaca ou porco ou cabra ou um animal de companhia, tal como um cão ou um gato. Animais mamíferos não humanos para tratamento incluem primatas, tanto como modelos quanto como bancos de ensaio para tratamentos e intervenções que possam se beneficiar de remoção de gal-3 de circulação. A remoção é obtida por plasmaferese, um processo tradicionalmente desenvolvido e usado para remover anticorpos de circulação daqueles que sofrem de doenças autoimunes e similares.
[0027] Em plasmaferese, o sangue é removido do paciente e as células sanguíneas são separadas do plasma. As células sanguíneas são retornadas à circulação corporal diluídas com plasma fresco ou um substituto. Métodos convencionais de plasmaferese e medicamentos que podem incluir anticoagulantes são utilizados. Enquanto que em plasmaferese típica proteínas às quais os anticorpos-alvo se ligam são removidas, neste caso em particular, o plasma é retornado para o sangue com os anticorpos, citocinas, linfócitos e outros componentes do sangue após gal-3 ter sido removida seletivamente ou inativada pelo contato com moléculas de ligação à gal-3. No caso de doenças autoimunes, a remoção de galectina-3 do plasma pode ser uma terapia adjuvante adicionada à plasmaferese tradicional realizada para tais pacientes.
[0028] Este tratamento pode ser usado para todas as condições onde os níveis de gal-3 estão elevados no sangue ou soro ou onde
16/28 expressão de gal-3 nos tecidos é muito alta. Tecidos extravasarão gal3 em excesso na corrente sanguínea, onde ela pode ser removida por meio da presente invenção. O tratamento pode ser variado, dependendo do paciente, da gravidade da condição e da taxa de expressão de gal-3 do paciente mamífero. Comumente, tratamento a cada duas a quatro semanas é considerado até que a condição seja resolvida, mas o tratamento pode ser diário onde necessário, ou em qualquer frequência entre isso. O tratamento diário inclui uma ou mais sessões de plasmaferese em um determinado dia ou plasmaferese contínua ao longo de um período de várias horas em condições agudas. O tratamento pode ser administrado em uma base aguda ou crônica. Vantajosamente, este tratamento é combinado com a administração de bloqueadores e inibidores de gal-3, tais como aqueles descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos N°de Série 13/153.618. Embora pectina cítrica modificada seja um inibidor alvo, outros inibidores de gal-3, tais como outros carboidratos modificados, incluindo lactulosil-Lleucina, Dennotte et al, Can. Res., 70 (19): 476-88 (Outubro de 2010), bem como anticorpos específicos à gal-3, e outros antagonistas, tal como pectina de peso molecular muito baixo pesando tão pouco quanto 1KD, GCS-100, Streetly et al, Blood, 115 (19): 3939-48 (publicado em 26 de Fevereiro de 2010 como um resumo) podem ser usados. GCS é um polissacarídeo derivado de MCP, em oposição à MCP reduzida. Uma grande variedade de anticorpos que se ligam à gal-3 estão comercial mente disponíveis de fornecedores incluindo abcam (ab2473), Novus Biologics (NB 100-91778) e Abgent (AJ13129AJ13129). Outros anticorpos específicos à galectina-3 podem ser usados. Ao remover grandes níveis de gal-3 ativa do plasma sanguíneo, a doença e lesões em virtude de inflamação ou fibrose podem ser reduzidas e a progressão de câncer pode ser impedida. Simi17/28 larmente, tratamentos terapêuticos convencionais podem ser tornado mais eficazes.
[0029] Em uma modalidade preferida, ao mesmo tempo em que gal-3 ativa é removida, receptores de TNF solúvel, tanto R-1 quanto R2 em diferentes proporções com base na condição, são removidos através do mesmo processo, ao passar o plasma fluido sobre um leito de agentes de ligação de receptores de TNF. TNF pode, então, objetivar diretamente células cancerosas ou outros alvos como um tratamento eficaz. A redução de gal-3 ativa tanto em circulação quanto ao nível tecidual permitirá que o TNF exerça seus efeitos benéficos com uma quantidade reduzida de inflamação e fibrose, as quais limitam seu uso. Wu et al, Arch. Dermatol. 20: 1-7 (2012). A remoção eficaz de gal3 do soro também aumenta a quimioterapia, particularmente, mas não exclusivamente, quando combinada com remoção de receptores de TNF. Aumento de quimioterapia ocorrerá pela remoção eficaz de gal-3 do soro, reduzindo a resistência aos medicamentos, mesmo se nenhum receptor de TNF foi removido da circulação. Yamamato-Sugitani et al, PNAS, 18: 108 (42), 178468-73 (2012). gal-3 interfere na quimioterapia com base em platina e outros agentes anticâncer e aumenta a adesão celular e angiogênese. Wu et al, Cell Oncol. 35(3): 175-80 (2012). Além disso, a remoção de gal-3 por plasmaferese apenas ou junto com a administração de ligantes de gal-3 em circulação, tal como pectina cítrica modificada de baixo peso molecular, pode tratar eficazmente as doenças e condições mencionadas acima. Além disso, isto pode ser adicionalmente aumentado pela combinação com outras terapias, um exemplo sendo quimioterapia em câncer.
[0030] O nível típico de gal-3 em circulação varia, em média, para Caucasiano adulto, de 7 até cerca de 20 ng/ml, com um valor de 12-15 nanogramas de gal-3 por mililitro de soro sendo um valor representativo e reportado. Pacientes em risco, incluindo aqueles com doenças
18/28 avançadas, exibem níveis, sem tratamento, que podem ser muito mais elevados do que o nível médio ou normal do paciente. De acordo com a invenção, indivíduos com enfermidades graves ou incapacidade contínua em virtude de fibrose mediada por gal-3, inflamação mediada por gal-3 e crescimento de câncer, transformação e metástases associadas a níveis elevados de gal-3 são tratados por plasmaferese para obter uma redução significativa na titulação de gal-3 em circulação.
[0031] Por redução significativa nos níveis de gal-3 em circulação, a inflamação e/ou fibrose em virtude de trauma ou condição patológica pode ser controlada. Reduções similares nos níveis de gal-3 podem ajudar no controle de crescimento, proliferação e transformação de vários tipos de câncer. Em geral, uma redução de gal-3 em circulação de pelo menos dez por cento (10%) é necessária para alcançar progressos significativos em fibroses mediadas por gal-3 e, além disso, pode ser necessária em condições agudas envolvendo inflamação, fibrose em virtude de trauma ou câncer agressivo. Em termos funcionais, a redução de gal-3 deverá ser suficiente para reduzir ou inibir o impacto dos níveis de gal-3 sobre a inflamação e fibrose ou crescimento de câncer e transformação no referido paciente. Redução na gal-3 em circulação de pelo menos vinte por cento (20%) e, em alguns casos, pelo menos quarenta por cento (40%) ou mesmo cinquenta por cento (50%), pode ser necessária em uma base sustentada. Situações graves podem requerer uma redução dos níveis de gal-3 em circulação em um paciente mamífero de mais de cinquenta por cento (50%) da titulação de gal-3 em circulação nesse paciente, até setenta e cinco por cento (75%) ou mesmo mais. Embora algum nível de gal-3 em circulação seja requerido para homeostase, em situações agudas, reduções de pelo menos por oitenta por cento (80%) de gal-3 em circulação até remoção quase total de gal-3 do soro pode ser requerida, uma vez que esse nível é rapidamente reposto pelo corpo. Situações agu19/28 das podem ser encontradas em todos os tipos de indivíduos, mas um exemplo representativo é inflamação hepática ou transformação em um câncer agressivo, tal como câncer pancreático ou carcinoma de pulmão de células pequenas.
[0032] Os níveis de gal-3 em outras raças que não Caucasianos e indivíduos podem variar, mas o objetivo é reduzir os níveis de gal-3 abaixo do valor normal apropriado. Os níveis-alvo podem variar de acordo com a condição, idade, sexo e outras terapias envolvidas. De um modo geral, o tratamento do paciente de acordo com a presente invenção pode começar com plasmaferese concebida para reduzir a gal-3 no paciente para um valor pré-selecionado de consistente com boa saúde e homeostase nesse indivíduo. Em alguns casos, pode ser necessário repetir ou prolongar este tratamento para obter reduções ainda maiores.
[0033] A presente invenção é direta quanto à sua aplicação. É conhecida a série de indicações diferentes que se beneficiam desta tecnologia que é complexa e surpreendente. Na presente invenção, o sangue é removido do paciente de acordo com protocolos bem estabelecidos geralmente usados para plasmaferese. Vide, de modo geral, Samuels et al. editores, Office Practice of Neurology, 1996. O sangue retirado é tratado para remover as células sanguíneas do plasma. Estas células sanguíneas, junto com um volume adicional de plasma ou um substituto de plasma, são retornadas diretamente para o paciente. Em uma única sessão, 2-4 litros de plasma podem ser removidos, filtrados e substituídos. O sangue pode também ser reciclado e recirculado extra corporalmente, e filtrado conforme necessário, uma série de vezes (continuamente) até que a redução desejada dos níveis séricos de galectina-3 seja obtida. Diferentes níveis séricos podem ser objetivados para diferentes condições. O plasma sem células sanguíneas é, então, introduzido em uma câmara onde gal-3 é removida ou inativada
20/28 pela ligação a um antagonista, possivelmente criando uma ligação permanente que inativa a gal-3. Uma de duas medidas alternativas pode ser usada para remover a gal-3, embora possam ser combinadas. Em uma primeira alternativa, o plasma é misturado com uma partícula a qual se liga à gal-3. De preferência, esta é um anticorpo ou ligante similar ou um derivado de polissacarídeo que é, mais preferivelmente, pectina cítrica modificada (Modified Citrus Pectin - MCP), mas qualquer agente que pode se ligar à gal-3 pode ser usado. Métodos de preparo de pectinas de baixo peso molecular são conhecidos na técnica e apresentados no Pedido de Patente dos Estados Unidos N°de Série 13/153.648.
[0034] O agente de ligação é modificado para formar um complexo com um agente que pode ser facilmente removido. Em uma modalidade, este é uma partícula magnética. Após permitir o tempo de circulação adequado, um campo magnético é aplicado ao fluido que compreende o plasma e o complexo de MCP e a gal-3 ligada pode ser removida. Diferentes filtros que incorporam ligantes de gal-3 podem ser usados no processo de plasmaferese.
[0035] Em determinadas condições, tal como câncer, a gal-3 em circulação pode ser vista como uma espécie de chamariz liberado pelas células cancerosas. Ela tem uma qualidade protetora, uma vez que não permite que o hospedeiro, e não permite que ligantes de gal-3, tal como MCP, atinjam o tecido-alvo onde a galectina-3 é excessivamente expressa. Ela também induz à inflamação e fibrose e torna mais difícil a ligação de gal-3 na superfície celular e ao nível tecidual no hospedeiro. Remoção de gal-3 em circulação constitui um tratamento terapêutico em si e permite que outros agentes se liguem e inativem a gal-3 ao nível do tecido-alvo. Isto é similar ao TNF alfa e receptores de TNF alfa em circulação. Tal plasmaferese pode ser combinada com plasmaferese de outros compostos e pode aumentar uma resposta imune
21/28 e uma resposta anti-inflamatória. A redução de gal-3 em circulação permitirá que aqueles versados na técnica, tipicamente um médico, com pelo menos cinco (5) anos de experiência na área, além de experiência de formação adequada, neutralize e inative a gal-3 expressa em tecido mais facilmente, assim, permitindo uma resposta imune local com menos inflamação e fibrose. Como tal, ela pode ser combinada com remoção de receptores de TNF alfa, tanto R-1 quanto R-2. Ela também pode ser combinada com a administração de TNF alfa ou agentes que aumentam a atividade de TNF alfa.
[0036] A remoção ou redução do nível de galectina-3 em circulação pode reduzir o processo inflamatório sistêmico e indesejado resultando, conforme demonstrado no estudo de MCP no rim, em redução dos níveis de IL-6, TNF alfa e, consequentemente, TNF capa beta. [0037] Assim, a invenção descrita aqui funciona em dois (2) níveis: [0038] redução direta de gal-3 em circulação; e [0039] capacidade de objetivar melhor a gal-3 ao nível tecidual. [0040] Isto tem várias consequências em termos de eficácia de tratamento:
[0041] ao reduzir a gal-3 em circulação, pode haver uma maior excreção de gal-3 tecidual por uma maior diferença de gradiente, resultando em inflamação, fibrose e remodelamento tecidual reduzidos; [0042] redução de citocinas pró-inflamatórias secundárias, tais como IL-6, TNF alfa, TNF capa beta e outras.
[0043] Isso pode permitir uma maior eficácia de vários bloqueadores de gal-3 em circulação em geral e, especificamente, MCP e poliuronídeos abaixo de 40K Dáltons.
[0044] Isso pode aumentar a eficácia de outras terapias que são inibidas por gal-3 em circulação em excesso.
[0045] Em uma modalidade alternativa, o plasma compreendendo gal-3 pode ser passado para uma fase sólida de agentes de ligação à
22/28 gal-3 imobilizados. MCP é um exemplo e anticorpos específicos à gal3, ligados a uma coluna ou tubo, são outro. Em modalidades preferidas, estas duas abordagens para remoção de gal-3 de circulação são combinadas. Elas podem ser combinadas em qualquer ordem, mas passar o plasma em uma fase imóvel, seguido por combinação do plasma com um agente de ligação facilmente removível é preferido. Alternativamente, a ligação de um antagonista de gal-3 pode ser adequada para inativar a molécula e, assim, pode ser retornada para o corpo sem a etapa de remoção do plasma.
[0046] A ligação de gal-3 por um elemento de plasmaferese que a removerá de circulação é um evento que auxiliará condições médicas através de uma ampla variedade de indicações. Em larga escala, as indicações estão principal mente associadas à inibição de crescimento do tumor e transformação (câncer), inflamação e fibrose. Estes estão implicados em indicações específicas, tais como doença cardíaca, dano renal, danos hepáticos, doenças hepáticas e renais, doença da bexiga, doença da tiroide, doença pulmonar, doença gastrintestinal, resposta imune, acidente vascular cerebral, inflamação aguda persistente em virtude de agentes patogênicos não degradáveis, corpos estranhos persistentes, reações autoimunes, hipersensibilidades e alergias, pesticidas, toxinas ambientais e metais pesados, bem como condições heterogêneas, tais como radiação (exemplos sendo procedimentos médicos, tais como várias radioterapias, exposição à radiação ionizante, radiação nuclear, radiação cósmica, radiação eletromagnética), dano por quimioterapia e inflamação e fibrose induzida após radioterapia e quimioterapia, elevação na inflamação após cirurgia, traumas agudos, tais como acidentes, e outros.
[0047] A gal-3 em circulação elevada pode mudar uma situação localizada, tal como inflamação ou fibrose localizada, e convertê-la em um problema sistêmico mais grave. Assim, quando a gal-3 se liga a
23/28 componentes do sangue, os quais também se ligam a agentes tóxicos e similares ou, da mesma maneira, quando toxinas localizadas são ligadas pela gal-3, o dano potencial causado por estes agentes próximo de uma lesão localizada ou tecido doente pode se tornar sistêmico. O mesmo fenômeno é observado em relação ao câncer com potencial metastático. gal-3 é uma molécula geralmente adesiva. Níveis elevados de gal-3 acelerarão a propagação do câncer a partir de um tumor localizado para um grande problema em múltiplos sistemas de órgãos. Redução dos níveis elevados de gal-3 para abaixo de 15 ou 12 ng/ml, em dez por cento (10%) ou mais, ajudará a localizar lesões e danos e maximizará o benefício de agentes terapêuticos não relacionados na lesão local ou local da doença.
[0048] Conforme mencionado acima, níveis elevados de gal-3 estão associados ao crescimento, transformação e migração metastática de células cancerosas através de uma ampla variedade de tipos de câncer, incluindo câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de tiroide, câncer de vesícula biliar, câncer de nasofaringe, leucemia linfocítica, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, glioblastoma multiforme, câncer uterino, câncer de ovário, câncer cervical e câncer de cérebro, dentre outros, bem como redução de sensibilidade nestes tipos de câncer a agentes antineoplásicos convencionais.
[0049] Níveis elevados de gal-3 também estão associados ao desenvolvimento e extensão de fibroses além dos níveis normais e saudáveis, em situações associadas à doenças cardiovasculares e insuficiência cardíaca, lesões teciduais, incluindo casos cerebrais, pulmonares, renais, hepáticos, cardíacos e gastrintestinais, bem como danos teciduais em virtude de exposição à radiação e quimioterapia.
[0050] Níveis acima do normal de gal-3 também são encontrados em relação à inflamação. Esta pode ser uma doença ou trauma asso24/28 ciado à inflamação, bem como inflamação aguda persistente em virtude de agentes patogênicos não degradáveis, corpos estranhos persistentes ou reações autoimunes e alergias, hipersensibilidades, radiação ionizante, radiação nuclear e inflamação que pode estar associada à doença ou insuficiência de órgãos, incluindo diabetes (I e II), doença e disfunção cardíaca, aterosclerose, asma (inflamação brônquica), úlceras gástricas e duodenais, inflamação intestinal (doenças inflamatórias intestinais), inflamação hepática associada ao álcool e cirrose e inflamações não relacionados ao álcool, infecções do fígado, tal como hepatite viral, dentre outros. Outras indicações associadas à inflamação e suscetíveis de tratamento com plasmaferese para reduzir os níveis de gal-3 incluem uma variedade de condições induzidas por parasitas, tais como tripanossomíase, malária cerebral e inflamação e resistência à várias infecções, incluindo Paracoccidiosis brasilensis (infecção fúngica), esquistossomose, broncopneumonia granulatomatosa, doença de Lyme, tuberculose, etc. Relatos de níveis elevados de gal-3 em relação à infecção incluem Candida albicans, Reales-Calderon et al, J. Proteomics, 3: 75(15) 4734—46 (2012), Schistoma mansoni (uma infecção parasítica) Brand et al, Histol. Histopathol., 27(8) 1109-20 (2012) e muitas outras, incluindo infecções bacterianas, tal como Neisseria meningitidis, Quattroni et al, Cell Microbiol. (Julho de 2012). Infecção de príon, uma doença do SNC, também foi relacionada a níveis elevados de gal-3. Mok et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 3, 359: 672-8 (2007). Níveis elevados de gal-3 são um fator importante que contribui para a inflamação associada à artrite, esclerose múltipla, Parkinson, outras doenças neurológicas; e outras doenças dos sistemas músculo-esquelético e pele, incluindo condições relacionadas à inflamação e fibrose, tais como psoríase e envelhecimento da pele. Vide, por exemplo, Ezzat et al, Int. J. Rheum. Dis., 14(4): 345-52 (2011) (artrite), Gal et al, Acta. Histochem. Cytochem., 44(5): 191-9
25/28 (2011) e Liu et al, Invest. Dermatol., 10; 1038 (2012) (cicatrização de ferimentos) e Larsen et al, Dermatol. Sei., 64(2): 85-91 (2011) (doenças da pele). Conforme notado acima, estas condições podem ser tratadas removendo a gal-3 não ligada biologicamente ativa de circulação apenas através da presente invenção apenas ou remoção de gal-3 em circulação juntamente com a administração de agentes de ligação à gal-3, tal como MCP, para se dirigir às condições mediadas pela gal-3. [0051] A inflamação mediada, pelo menos em parte, por níveis de gal-3 em circulação também desempenha um papel em distúrbios psiquiátricos e cerebrais orgânicos. Este tipo de inflamação foi associado a uma grande variedade de condições, tal como esquizofrenia. Muller et al., Adv. Protein Chem Struct. Biol., 88, 49-68 (2012) e Palladino et al, J. Neuroinflammation, 22; 9, 206 (2012). Assim, a redução de níveis elevados de gal-3 pode ser um método para auxiliar no controle de distúrbios psiquiátricos deste tipo, os quais são difíceis de controlar com a intervenção terapêutica em si. Similarmente, foi demonstrado que uma condição que vem recebendo atenção crescente, déficit de atenção e hiperatividade (Attention Déficit Hyperactivity Disorder - ADHD), é mediada, até certo ponto, pela expressão de gal-3. Wu et al, Brain Pathol., 20 (6), 1042-1054 (2010). Níveis elevados de expressão de gal-3 e a inflamação associada aos mesmos, também foram associados a danos em tecidos orgânicos, bem como distúrbios de comportamento psiquiátricos. Assim, foi demonstrado que mal de Alzheimer e depósitos amilóides Αβ aumentados estão associados às condições próinflamatórias, tais como aquelas mediadas por elevados níveis de gal3. Reale, et al, Curr. Alzheimer Res. 9(4), 447-57 (2012). Também foi mostrado que gal-3 está envolvida em diferenciação apropriada de oligodendrócitos que controla condições da bainha de mielina, Pasquin et al, Cell Death Differ., 18(11), 1746-56 (2012) e recuperação e recrescimento após uma lesão cerebral traumática. Venkatesan et al, J.
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Neuroinflammation 27(7) 32 (2010). Assim, além de ser de importância no controle de inflamação em doenças ou condições lesivas de modo geral, redução dos níveis de gal-3 em circulação através de plasmaferese pode ser de valor crítico no controle de fenômenos físicos associados distúrbios cerebrais e do sistema nervoso central.
[0052] Deverá ser notado que, em geral, a inflamação e fibrose podem ser induzidas por um tratamento intencional e não apenas trauma ou condição patológica. A remoção de gal-3 não ligada em circulação através da presente invenção pode ser eficaz na redução ou prevenção de dano a órgãos induzidos por quimioterapia e outros produtos farmacêuticos. Alguns exemplos incluem bleomicina, a qual induz à fibrose pulmonar, e uma ampla variedade de medicamentos cardíacos, tal como amiodarona. Adriamicina e doxorrubicina são amplamente prescritas e apresentam inflamação cardíaca e problemas de fibrose. Lavagens com bacilo de Calmette-Guerin para tratar câncer de bexiga induz à inflamação sistêmica e ciclofosfamida também induz a dano à bexiga. A ciclosporina, um fármaco imunossupressor amplamente usado e o agente ativo no Restasis™, induz à toxicidade e inflamação renal. Estudos indicam que a vasta gama de danos a órgãos causados por fármacos prescritos é mediada, pelo menos em parte, por níveis elevados de gal-3 e podem ser limitados, se não eliminados, pelo método da presente invenção.
[0053] Em uma modalidade preferida, o soro, após ter a gal-3 em circulação reduzida ou eliminada, conforme descrito, é ainda tratado antes de retorná-lo para a corrente sanguínea do paciente. Especificamente, agentes que podem ser mais eficazes na ausência ou na presença de níveis reduzidos de galectina-3 são especificamente adicionados. Isto inclui uma ampla variedade de agentes ativos, mas inclui especificamente agentes tais como fármacos quimioterapêuticos e agentes terapêuticos para várias condições. Por exemplo, um anti27/28 inflamatório funcionará melhor, medicamentos cardíacos, quaisquer medicamentos distribuídos para se dirigir a um problema no qual gal-3 é um fator que contribui ou impede a distribuição eficaz ao tecido-alvo, serão aumentados por este processo. Estes agentes terão, então, a oportunidade de funcionar sob um ambiente de menores níveis de gal3. Mesmo se apenas durante algumas horas, eles podem exibir atividade biológica completa. Uma vez que a inflamação, por exemplo, é reduzida, naturalmente menos gal-3 está sendo produzida e expressa pelo tecido-alvo, resultando em menos gal-3 em circulação em uma base a longo prazo.
[0054] Assim, enquanto, em uma alternativa, a invenção envolve plasmaferese a longo prazo ou crônica para manter níveis reduzidos de gal-3, a invenção também considera a intervenção a curto prazo, tanto para remoção de gal-3 em circulação quanto para permitir que agentes de outra forma inibidos pela gal-3 tratem a inflamação, particularmente com rapidez. Os níveis de gal-3 podem ter um pico como um evento temporário em resposta a um trauma, por exemplo. Ter uma técnica para diminuir rapidamente os níveis de gal-3 no paciente, acoplado com administração de agentes ativos que são comumente inibidor, até certo ponto, por altos níveis de gal-3, pode constituir uma técnica que salva vidas.
[0055] Embora o Requerente não deseje estar limitado a estes poucos exemplos, foi mostrado que um grande número de condições é mediado pela gal-3 não ligada, de modo que sua remoção, pela invenção abordada aqui, ajudará no tratamento. Foi demonstrado que a redução de gal-3 livre em seres humanos pode prevenir a fibrose renal e inflamação após lesão renal. Foi demonstrado que tanto tratamento de câncer de tiroide quanto câncer de pulmão melhoram de eficácia ao reduzir as concentrações de gal-3. Uma sensibilidade aumentada à intervenção com radiação e quimioterapêutica pode ser obtida ao re28/28 duzir os níveis de gal-3 ativa em circulação por meio da presente invenção.
[0056] Asma, e condições relacionadas marcadas principal mente por inflamação exagerada, podem ser evitadas ou suprimidas pela remoção de gal-3 em circulação através do processo da presente invenção. Estes incluem inflamação do trato gastrintestinal e inflamação e desenvolvimento de fibrose do fígado, cistite intersticial, inflamação associada ao cérebro e função cognitiva, dentre outros. A inflamação associada à invasão por parasitas também pode ser controlada removendo a gal-3 ou reduzindo seu nível em circulação através da presente invenção. Outras doenças associadas à inflamação, tais como diabetes e artrite, são igualmente tratadas. Estas condições podem, de modo ideal, ser alvos da presente invenção, bem como administração de agentes de ligação à gal-3 em circulação, tal como MCP, e agentes terapêuticos não relacionados.
[0057] Embora a presente invenção tenha sido descrita genericamente e com referência às alternativas específicas, estas alternativas não se destinam a ser limitativas, a menos que refletido nas reivindicações apresentadas abaixo. A invenção está limitada apenas pelas afirmativas nas reivindicações e seus equivalentes, conforme será reconhecido por aqueles versados na técnica à qual o presente Pedido é dirigido.
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Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1. Uso de uma molécula de ligação à galectina-3 (gal-3), caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de (a) câncer; ou (b) fibroses; ou (c) inflamação prejudicial em um mamífero , em que o mamífero está, respectivamente, (a) em necessidade de inibição do crescimento ou disseminação de câncer mediado, pelo menos em parte, por gal-3; ou (b) em necessidade de inibição do desenvolvimento ou extensão de fibroses mediadas por gal-3; ou (c) em necessidade de inibição de inflamação mediada por gal-3; o dito tratamento compreendendo:realizar plasmaferese no sangue de um mamífero em necessidade de redução dos níveis em circulação de gal-3 para reduzir níveis em circulação de gal-3 ativa, em que a dita plasmaferese é realizada para remover seletivamente gal-3 através do contato com a dita molécula de ligação à gal-3, de modo que pelo menos 10 por cento da gal-3 em circulação no soro do indivíduo são removidos pela dita plasmaferese; em que a molécula de ligação à gal-3 compreende um anticorpo de ligação à gal-3 ou pectina cítrica modificada (MCP).
- 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento compreende monitorar periodicamente o nível de gal-3 em circulação no dito mamífero, e repetir a dita plasmaferese no dito mamífero quando o dito nível de gal-3 está acima de um nível pré-selecionado de gal-3 para o dito indivíduo consistente com o estado patológico mediado por galectina-3 do indivíduo.
- 3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível em circulação de gal-3 no dito mamífero é reduzido em pelo menos vinte e cinco por cento (25%).
- 4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível em circulação de gal-3 é reduzido pela dita plasmaferese em cerca de cinquenta por cento (50%) do nível de gal-3 antesPetição 870180058938, de 06/07/2018, pág. 6/142/4 da dita plasmaferese.
- 5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível em circulação de gal-3 do dito indivíduo é reduzido pelo dito tratamento em pelo menos setenta e cinco por cento (75%).
- 6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de realização de plasmaferese compreende desviar uma porção de sangue do dito mamífero do corpo do dito mamífero para constituir um volume de sangue separado, remover células sanguíneas vermelhas do dito sangue separado para fornecer plasma separado e retornar as ditas células sanguíneas vermelhas para a circulação do dito mamífero, colocar o dito plasma separado em contato com a molécula de ligação à gal-3, e separar qualquer tal molécula de ligação à gal-3 e gal-3 ligada por ela do restante do dito plasma separado para fornecer um plasma com níveis reduzidos de gal-3, e retornar o dito plasma separado com níveis reduzidos de gal-3 para a circulação do dito mamífero.
- 7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita molécula de ligação à gal-3 compreende um anticorpo que se liga à gal-3, ou a dita molécula de ligação à gal-3 é conjugada a um elemento que torna a separação da dita molécula de ligação à gal-3 e qualquer gal-3 ligada pela mesma do dito plasma separado mais fácil, em que o dito elemento é uma coluna à qual a dita molécula de ligação à gal-3 é presa, um suporte sobre o qual uma série das ditas moléculas de ligação à gal-3 é presa, partículas de atração magnética, ou uma mistura dos mesmos.
- 8. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, quando do retorno do dito plasma separado ao dito mamífero, o nível de gal-3 em circulação no dito mamífero está abaixo de 15 ng/ml_.
- 9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peloPetição 870180058938, de 06/07/2018, pág. 7/143/4 fato de que o dito câncer é câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer da tiroide, câncer de vesícula biliar, câncer de nasofaringe, leucemia linfocítica, câncer de pulmão, melanoma, mieloma múltiplo, glioblastoma multiforme, câncer uterino, câncer de ovário, câncer cervical ou câncer no cérebro.
- 10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero está recebendo quimioterapia antineoplásica para câncer, cuja terapia é inibida por gal-3.
- 11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas fibroses estão associadas com doença cardiovascular, doença gastrintestinal, trauma cardiovascular, trauma cerebral, trauma pulmonar, trauma de tecido renal, trauma de tecido hepático, dano a tecido devido a radioterapia e dano a tecido devido a quimioterapia.
- 12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita inflamação:(a) é devido a uma terapia com fármaco, em que o dito fármaco compreende bleomicina, amidoarona, adriamicina, doxorrubicina, ciclofosfamida e ciclosporina; ou (b) está associada com patógenos não-degradáveis, reações autoimunes, alergias, radiação ionizante, irradiação nuclear, diabetes, doença ou disfunção cardíaca, aterosclerose, inflamação brônquica, úlceras intestinais, inflamação intestinal, inflamação hepática, inflamação hepática associada à cirrose, inflamação associada à infecção parasítica, inflamação associada à infecção viral, inflamação associada à infecção fúngica, inflamação associada à infecção bacteriana, inflamação associada à artrite, inflamação associada a distúrbios orgânicos psiquiátricos ou do cérebro, esclerose múltipla, ou psoríase.
- 13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero está em necessidade de redução dos níveisPetição 870180058938, de 06/07/2018, pág. 8/144/4 de gal-3, de modo a melhorar a eficácia de um fármaco a ser administrado ao dito indivíduo, em que o dito fármaco é preferencialmente uma estatina, um agente químico antineoplásico, um agente anti-inflamatório, um bloqueador de TNF ou um promotor de atividade de TNFa.
- 14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, antes do dito soro ser retornado ao dito indivíduo, ele é misturado com um agente antineoplásico ou um agente anti-inflamatório.
- 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a molécula de ligação à gal-3 é pectina cítrica modificada (MCP).
- 16. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita plasmaferese é realizada de modo a remover seletivamente receptor de fator de necrose tumoral (TNF) solúvel em combinação com remoção seletiva da dita gal-3 pela dita plasmaferese.
- 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o dito receptor de TNF é R-1 e/ou R-2 e a dita plasmaferese compreende passar plasma fluido sobre um leito de agente de ligação do dito receptor de TNF.Petição 870180058938, de 06/07/2018, pág. 9/14
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