BR102022017090A2 - Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos - Google Patents
Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos Download PDFInfo
- Publication number
- BR102022017090A2 BR102022017090A2 BR102022017090-8A BR102022017090A BR102022017090A2 BR 102022017090 A2 BR102022017090 A2 BR 102022017090A2 BR 102022017090 A BR102022017090 A BR 102022017090A BR 102022017090 A2 BR102022017090 A2 BR 102022017090A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- eta
- aas
- drug
- acetylsalicylic acid
- pyridinecarbothioamide
- Prior art date
Links
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims 5
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 241001250656 Armases Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos. as dispersões sólidas de fármacos têm sido utilizadas como alternativa para melhoria nas propriedades físico-químicas destes compostos, tal como o aumento da hidrossolubilidade. assim, este trabalho objetivou a investigação da interação da etionamida (eta) com o ácido acetilsalicílico (aas) na proporção molar 1:2, para a obtenção de nova dispersão sólida deste fármaco utilizando a moagem mecanoquímica (mm). o material obtido foi caracterizado por difração de raios x pelo método do pó (drxp) e por calorimetria exploratória diferencial (dsc). a partir dos resultados da análise por drxp observou-se a não evidência de interação intermolecular entre a eta e o aas. entretanto, as curvas dsc evidenciaram a interação física entre estes compostos, resultando na formação de uma nova dispersão sólida do tipo eutético de eta-aas (1:2), que apresentou evento térmico único referente a fusão, em temperatura de aproximadamente 100,08 ºc (tonset). esta temperatura foi inferior às temperaturas de fusão dos compostos de partida (eta e aas). desta forma, o material obtido neste estudo é muito promissor para a melhoria da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da eta, bem como para a redução dos efeitos colaterais deste fármaco.
Description
[001] A presente invenção refere-se à dispersão sólida (DS), do tipo eutético, a partir da interação do fármaco Etionamida (ETA) quimicamente nomeado como 2- etil-4-piridinacarbotioamida (doravante denominado “Composto I” ao longo de todo o presente pedido), que possui fórmula molecular C8H10N2S estando representado pela Fórmula I com o Ácido Acetilsalicílico (AAS) conhecido popularmente como aspirina (doravante denominado “Composto II” ao longo de todo o presente pedido) que possui fórmula molecular C9H8O4, sendo representado pela Fórmula II nas razões molares de (1:3), (1:2), (1:1), (2:1) e (3:1) utilizando como metodologia de síntese a Moagem Mecanoquímica (MM).
[002] Esta invenção encontra aplicação na área farmacológica mostrando-se promissora para a produção de medicamentos mais eficientes para o tratamento da tuberculose.
[003] O Composto I (C8H10N2S, 166,24 g/mol) é um fármaco que faz parte de um grupo de medicamentos usados no tratamento da tuberculose resistente. Apresenta-se com aspectos de pó cristalino amarelo ou pequenos cristais amarelados, sendo praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool metílico, ligeiramente solúvel em álcool etílico e pouco solúvel em propilenoglicol (FARMACOPEIA, Brasileira. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: ANVISA, 2019. v. 2. p. 791).
[004] Esta substância (Composto I) é classificado como um fármaco pertencente à Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), ou seja, possui baixa solubilidade e alta permeabilidade membranar. Em meio aquoso esta substância é praticamente insolúvel apresentando uma solubilidade 0,389 mg/mL. A baixa solubilidade em água influencia na velocidade de absorção e prejudica a biodisponibilidade e a sua eficácia terapêutica. Este composto é um fármaco de segunda linha utilizado no tratamento da tuberculose multirresistente, possuindo estrutura e propriedades antimicrobianas semelhantes à isoniazida (BORGES, I. R. Desenvolvimento de novos sistemas terapêuticos para o tratamento da tuberculose. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, Gambelas, p. 114, 2012).
[005] O Composto II é um fármaco da classe dos anti- inflamatórios não-esteroidais. Ele pertence à Classe I do SCB, pois possui boa hidrossolubilidade e alta permeabilidade membranar. Em meio aquoso está substância possui solubilidade de 0,033 g/mL, e tem sido empregado no alívio de dores e também na prevenção de problemas cardiovasculares, devido à sua ação anticoagulante.
[006] Quanto ao uso de medicamentos, a ingestão oral é a via de administração de fármacos mais conveniente e comumente empregada devido à sua facilidade de administração, alta adesão do paciente, custo- benefício e menores restrições de esterilidade. Consequentemente, muitas das empresas de medicamentos estão mais inclinadas a produzirem fármacos orais bioequivalentes. No entanto, a forma de dosagem oral implica em sua baixa biodisponibilidade. A biodisponibilidade oral depende de vários fatores, incluindo solubilidade aquosa e permeabilidade ao fármaco, taxa de dissolução, metabolismo de primeira passagem, metabolismo pré-sistêmico e suscetibilidade aos mecanismos de efluxo. No entanto, as causas mais frequentes de baixa biodisponibilidade oral são atribuídas à baixa solubilidade e baixa permeabilidade (LU, J., WANG, J, LI, Z., ROHANI, S., Crystallization and transformation of pharmaceutical solid forms. African Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 6, n. 4, p. 269-277, 2012).
[007] As dispersões sólidas (DSs) consistem na dispersão de um insumo farmacologicamente ativo (IFA) em um carreador ou matriz no estado sólido, objetivando melhoria da solubilidade e aumento da taxa de dissolução de fármacos pouco solúveis. Também têm sido utilizadas para aumentar a estabilidade química de fármacos em solução ou suspensão (JANSSENS, S.; ARMAS, H. N.; D’ AUTRY, W.; SCHEPDAEL, A. V.; MOOTER, G. V. Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole in polyethylene glycol 6000/polyvidone- vinylacetate 64 blends. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, v. 69, n. 3, p. 1114- 1120, 2008.; SETHIA, S.; SQUILLANTE, E. Solid dispersions: revival with greater possibilities and applications in oral drug delivery. Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, v. 20, n. 2-3, 2003).
[008] As DSs podem ser do tipo solvato, sal, cocristal, co-amorfo e eutético. Estas dispersões apresentam características estruturais e químicas diferentes da apresentada pelo fármaco em sua forma cristalina, podendo causar mudanças na estabilidade térmica, no processamento e na absorção do fármaco. (HEALY, A.M., WORKU, Z. A., KUMAR, D., MADI, A. M., Pharmaceutical solvates, hydrates and amorphous forms: A special emphasis on cocrystals. Advanced Drug Delivery Reviews, 117: p. 25-46, 2017).
[009] As DSs do tipo eutético são definidas como sistemas onde o ponto de fusão é inferior ao ponto de fusão dos compostos de partidas, um dos componentes desta mistura é o carreador, também chamado de coformador, (altamente solúvel em água) e o outro constituinte é o fármaco (pouco hidrossolúvel). A principal característica deste tipo de dispersão consiste na sua capacidade de aumentar a solubilidade em água de ambos os seus constituintes. Além disso, apresenta vantagens tais como a redução do tamanho de partícula, levando a formação de cristais ultra finos, aumento da solubilidade do fármaco e temperaturas de processamento mais baixas (SANTOS, A. L. D. Preparação e caracterização de uma mistura eutética baseada em um derivado de óleo essencial extraído do Syzygium aromaticum L. 2010. 134p. Tese Doutorado - Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos).
[0010] A Figura 1 apresenta um fluxograma da metodologia utilizada para a obtenção do eutético ETA-AAS (1:2) via Moagem Mecanoquímica (MM).
[0011] A Figura 2(a) apresenta os difratogramas de Raios X dos compostos de partida triturados (ETAT e AAST) e das misturas binárias ETA-AAS em diferentes razões molares (fármaco:fármaco). Também na Figura 2, (Figura 2(b)), é apresentado a comparação dos difratogramas dos compostos de partida ETAT e AAST, do eutético ETA- AAS (1:2) e de sua mistura física (MF) ETA-AAS (1:2)MF.
[0012] A Figura 3(a) apresenta as curvas DSC obtidas para os compostos de partidas triturados (ETAT e AAST) e das misturas binárias ETA-AAS em diferentes razões molares (fármaco:fármaco), e a comparação das curvas DSC dos compostos de partida ETAT e AAST, do eutético ETA-AAS (1:2) e mistura física (MF) ETA-AAS (1:2)MF apresentado pela Figura 3(b).
[0013] A Figura 4(a) apresenta o Diagrama de Fases Binárias e a Figura 4(b) o Triângulo de Tamman da ETA e do AAS nas misturas preparadas pelo método de MM com razão molar de 0,25, 0,33, 0,5, 0,66, 0,75 (%) da ETA.
[0014] Os reagentes utilizados para obtenção do novo eutético de ETA-AAS, foram a Composto I e o Composto II. Todos apresentando alto grau de pureza, (>98,0%). A Figura 1 apresenta o esquema com as etapas para obtenção do eutético ETA-AAS (1:2).
[0015] A invenção foi obtida usando a técnica de MM. Desta forma, para a obtenção do eutético ETA-AAS (1:2) foram pesadas massas do Composto I e do Composto II suficientes para se alcançar uma massa total de 100,00 mg. Para o cálculo das massas foi considerado a pureza de cada reagente. Após a pesagem, as massas foram adicionadas a um cadinho de ágata ao qual a amostra foi submetida a moagem manual utilizando um pistilo pelo tempo de 10 minutos. Logo após, cada material foi coletado e abrigado em dessecador, onde permaneceu protegido da luz e umidade.
[0016] Para a caracterização da invenção foi utilizada a técnica de Difração de Raios X pelo Método do Pó (DRXP). Para tanto, os difratogramas foram obtidos em um equipamento de Difração de Raios X, utilizando geometria de reflexão Bragg-Brentano (θ-θ) e radiação Cu Kα (À = 1,5418 Â) , operando com tensão de 40 kV e corrente de 30 mA. Os padrões de difração foram coletados no intervalo de 5° a 45° (2θ), utilizando um passo angular de 0,02° e com tempo de contagem de 2 segundos de aquisição por passo. As posições dos picos cristalográficos foram obtidos a partir do software X’Pert HighScore Plus (versão 2.0). Posteriormente, os resultados encontrados para os compostos de partida (ETA e AAS) foram comparados com os dados relatados no banco de dados cristalográfico da Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) por meio do aplicativo ConQuest (versão 3.0), utilizando o método de refinamento de Rietveld.
[0017] Foi realizada também a caracterização térmica por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) para os compostos de partida (ETA e AAS) e para a nova DS. As análises de DSC foram realizadas em ciclos únicos de aquecimento com aproximadamente 2,000 mg da amostra acomodadas em cadinhos de alumínio. A faixa de temperatura utilizada foi a correspondente a estabilidade térmica de cada composto (25 a 200 °C). Foi utilizado atmosfera de nitrogênio (50 mL/min) com razão de aquecimento de 5 °C/min. Como referência um cadinho de alumínio vazio foi utilizado. O equipamento de DSC foi previamente calibrado em temperatura e energia utilizando como padrão o ponto e entalpia de fusão do índio metálico (Tonset= 156,4°C; ΔHfus= 28,5 J g-1) com pureza de 99,99%. Os fatores de correção foram calculados conforme procedimento e especificação do fabricante. Todas as medidas foram realizadas sob pressão atmosférica.
[0018] A obtenção da mistura eutética ETA-AAS (1:2) foi realizada via MM, conforme esquema apresentado na Figura 1. Na caracterização por DRXP dos compostos de partida ETAT, misturas binárias nas diferentes razões molares e AAST (Figura 2 (a)), foi possível determinar a natureza cristalina de cada uma das amostras. Desta forma os compostos de partida foram identificados. O Composto I (ETAT) apresentou reflexões (2θ) a 10,5, 11,8, 13,2, 14,0, 16,6, 18,5, 19,7, 21,4, 21,9, 23,3, 23,7, 25,8, 27,7, 28,3, 28,8, 30,4, 31,2, 32,5, 33,8, 35,3, 36,0, 36,5, 37,3, 37,9, 38,8, 40,3, 41,4, 43,3, 43,9, 45,5, 46,4, 48,5 e 49,5 com intensidades relativas variando de 200,0 a 8200,0. Assim, o Composto I encontra-se em sua forma ETCYPY01, apresentando grupo espacial Ia e estrutura cristalina monoclínica com parâmetros de rede de a(Â) = 7,163 (<1), b (Â) = 7, 923 (<1) e c(Â) = 8,665(<1), α (°) = 90, β (°) = 109,39, Y (°) = 90.
[0019] Na caracterização do Composto II (AAST) por DRXP foi possível determinar que este apresentou reflexões (2θ) a 6,9, 7,7, 13,9, 15,5, 16,6, 18,1, 20,6, 20,9, 21,5, 22,6, 23,1, 24,2, 24,9, 27,0, 28,9, 295, 30,1, 31,6, 33,8, 34,4, 35,9, 36,5, 37,4, 39,2, 40,5, 42,0, 42,7 e 43,40 com intensidades relativas variando de 350,0 a 11400,0. Assim, o Composto II encontra-se em sua Forma I, apresentando grupo espacial Ia e estrutura cristalina monoclínica com parâmetros de rede de a(Â) = 12.152 (1), b(Â) = 6.506 (<1) e c(Â) = 11.368 (<1), α (°) = 90, β (°) = 93,72, y (°) = 90.
[0020] Em relação as misturas binárias, foi possível observar a não evidência de interação intermolecular entre os compostos ETA e AAS, visto que os picos apresentados pela mistura binária de ETA-AAS na proporção de 1:2 foram o somatório dos picos característicos dos compostos de partida, apresentando reflexões (2θ) (7,6, 10,5, 11,7, 13,1, 13,9, 15,4, 16,6, 18,4, 20,5, 20,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,2, 23,7, 24,2, 24,8, 25,7, 27,0, 28,3, 28,8, 30,1, 30,3, 31,3, 32,4, 33,6 e 34), com intensidades relativas (250,0 a 4200,0) O mesmo foi observado para as demais razões molares investigadas, a saber 3:1, 2:1, 1:2 e 1:3. Além disso, a mistura física (MF) de ETA-AAS (1:2)MF foi analisa por DRXP no intuito de investigar se o simples contato entre as substâncias precursoras, (Composto I e Composto II), sem a aplicação da técnica de MM, resultaria na obtenção do novo eutético. O padrão de difração obtido para a amostra ETA:AAS (1:2)MF, apresentado pela Figura 2(b), se mostrou similar ao padrão da amostra ETA-AAS (1:2) apresentando o somatório dos picos cristalográficos da ETA e do AAS. Assim, a comprovação da natureza eutética para a DS de ETA-AAS na razão molar de 1:2 foi possível a partir do uso da técnica de caracterização térmica de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), apresentado pela Figura 3.
[0021] As curvas DSC, apresentadas pela Figura 3(a), foram obtidas para os compostos de partida que apresentaram eventos endotérmicos de fusão em temperatura de 162,43 °C (Tonset) para a ETAT e de 133,30 °C (Tonset) para o AAST, temperaturas estas condizentes com o relatado em literatura para cada um dos compostos. Além da temperatura de fusão observada para o AAS, a curva desse composto apresentou um segundo evento térmico, registrado em temperatura próxima à 144,45 °C atribuído a evaporação do AAS após sua fusão. Em relação a amostra ETA-AAS (1:2) foi observado evento único de caráter endotérmico ocorrendo em temperatura Tonset = 100,82 °C. Este evento está atribuído a fusão do novo material eutético de ETA-AAS (1:2). Vale salientar que esta temperatura é inferior as temperaturas de fusão dos compostos precursores, Composto I e Composto II.
[0022] Para as razões molares entre ETA-AAS investigadas, observou-se que todos apresentaram eventos em torno de 100,00 °C (Tonset), referente a fusão da nova DS eutética obtida, o que leva a concluir a formação do eutético em todas as razões molares estudadas. Contudo, nas razões molares de ETA- AAS (3:1) foi observado além do evento de fusão da DS ocorrendo em temperatura (Tonset) 101,04 °C, mais dois outros eventos térmicos, sendo o evento com ocorrência em Tonset 128,83 °C referente a evaporação do AAS logo em seguida, um evento com Tonset 161,72 °C referente à fusão da ETA em excesso.
[0023] Para a razão molar de ETA-AAS (2:1), foram observados eventos similares aos apresentados pela razão molar (3:1), no qual observou-se um evento com Tonset 100,13 °C referente a fusão da DS, logo em seguida foi observado outro evento em 149,66 °C atribuído a evaporação do AAS e por fim, o evento ocorrendo em Tonset 172,23 °C referente a fusão da ETA, estando este composto presente em excesso no meio.
[0024] Para a amostra ETA-AAS (1:1) foram observados quatro evento térmicos. O primeiro ocorrendo a (Tonset) 101,45 °C referente a fusão da nova DS, o segundo evento ocorrendo em (Tonset) 114,19 °C, o terceiro em (Tonset) 136,40 °C atribuído a evaporação do AAS e por fim um evento de ocorrência em (Tonset) 172,23 °C atribuído a fusão da ETA.
[0025] Na amostra de ETA-AAS (1:3) foram observados três eventos. O primeiro com Tonset de 100,47 °C relacionado a fusão da nova DS, segundo evento térmico (Tonset) 109,87 °C foi relacionado antecipação da fusão do AAS. O terceiro evento, de ocorrência em (Tonset) 132,90 °C, foi relacionado a evaporação do AAS.
[0026] Além disso, a mistura física (MF) de ETA-AAS (1:2)MF foi analisa por DSC no intuito de investigar se o simples contato entre as substâncias precursoras, (ETA e AAS), resultaria na obtenção do novo eutético. A curva DSC obtida para a MF, apresentada pela Figura 3(b), apresentou cinco eventos endotérmicos de ocorrência (Tonset) de 101,47 °C, referente a fusão do novo material, o segundo evento em torno de (Tonset) 115,89 °C. Em sequência foi observado um evento em (Tonset) 128,31 °C atribuído como a fusão do AAS e por último, um evento térmico ocorrendo em temperatura (Tonset) de 142,66 °C correspondendo aos eventos de evaporação do AAS e fusão a ETA. Assim, diante destes resultados é possível afirmar que o contato físico entre os compostos ETA e AAS é capaz de formar parcialmente a substância eutética ETA-AAS (1:2), no entanto se faz necessário o uso da metodologia o êxito na obtenção do eutético ETA-AAS (1:2) com 100% de rendimento.
[0027] Os dados de entalpia e temperatura de fusão obtidos a partir de curvas DSC foram usados para traçar diagramas de fases binários e triângulo de Tamman (Figura 4 (a) e (b)). O diagrama de fase binário (Figura 4(a)) foi plotado para identificar a razão molar ideal da mistura eutética comparando o ponto de fusão de cada amostra analisada. Um padrão em forma de V aparece no diagrama de fases eutético como resultado da transição de baixa fusão do eutético e sua fusão congruente, em comparação às demais misturas binárias. As duas linhas demonstram os pontos sólido e líquido que delimitam as regiões em que a mistura é inteiramente sólida (abaixo da linha sólida), uma mistura de sólido + líquido (entre linhas) ou totalmente líquida (acima da linha líquida).
[0028] Os valores de entalpia foram também usados para traçar o triângulo de Tamman para confirmar o ponto eutético previsto em cada fração molar (Figura(b)). Há um aumento da entalpia até a mistura eutética, que apresenta valor máximo de entalpia em relação às demais frações molares, seguida de uma diminuição à medida que as concentrações dos compostos variam em relação ao ponto ideal de formação do eutético. Desta forma, foi confirmado a razão molar de formação do eutético, correspondendo a 0,33 de ETA (33,33% de ETA em termos percentuais) o que corresponde a razão molar de (fármaco:fármaco) de 1:2 como foi mostrado pelo Diagrama de fases.
[0029] Desta forma, diante dos resultados obtidos é possível afirmar a obtenção de uma nova DS de ETA-AAS (1:2). A redução da temperatura de fusão na DS é um indicativo para o aumento da hidrossolubilidade da ETA presente na DS. Assim, o material obtido neste estudo se mostra como muito promissor para a melhoria da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da ETA. Desta forma, esta invenção também contribuirá para a produção de medicamentos com menores efeitos colaterais deste fármaco e para a melhoria da adesão à terapia medicamentosa da tuberculose.
[0030] É válido ressaltar que o mecanismo de obtenção MM empregada na produção da DS de ETA-AAS (1:2) se mostra vantajosa por ser simples, rápida, de fácil reprodução, e ainda por possibilitar maior segurança ao operador e ao meu ambiente por não fazer uso de solventes orgânicos.
Claims (6)
1. MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4- PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, obtida por meio da técnica de moagem mecanoquímica (MM), caracterizado por ser um eutético formado pela junção do Composto I (Etionamida - ETA), representado pela Fórmula I e o Composto II (Ácido Acetilsalicílico - AAS) representado pela Fórmula II:
2. MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4-PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por utilizar o Composto II como coformador em uma interação fármaco-fármaco.
3. MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4- PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser obtida em proporção molar de 1:2 (Composto I:Composto II).
4. MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4- PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizada por ser um material que apresenta fase estrutural cristalina.
5. MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4-PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada por ser um eutético, possuir fase estrutural cristalina e apresentar reflexões (2θ) (7,6, 10,5, 11,7, 13,1, 13,9, 15,4, 16,6, 18,4, 20,5, 20,8, 21,3, 21,8, 22,5, 23,2, 23,7, 24,2, 24,8, 25,7, 27,0, 28,3, 28,8, 30,1, 30,3, 31,3, 32,4, 33,6 e 34), com intensidades relativas (250,0 a 4200,0) (DRXP).
6. USO DA MISTURA EUTÉTICA DE 2-ETIL-4- PIRIDINACARBOTIOAMIDA E ÁCIDO ACETILSALICÍLICO DA REIVINDICAÇÃO 1, caracterizado por ser utilizada para a produção de medicamentos para o tratamento da tuberculose.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102022017090-8A BR102022017090A2 (pt) | 2022-08-26 | 2022-08-26 | Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102022017090-8A BR102022017090A2 (pt) | 2022-08-26 | 2022-08-26 | Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR102022017090A2 true BR102022017090A2 (pt) | 2024-03-05 |
Family
ID=90575477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR102022017090-8A BR102022017090A2 (pt) | 2022-08-26 | 2022-08-26 | Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR102022017090A2 (pt) |
-
2022
- 2022-08-26 BR BR102022017090-8A patent/BR102022017090A2/pt unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thayyil et al. | Pharmaceutical co-crystallization: Regulatory aspects, design, characterization, and applications | |
| Healy et al. | Pharmaceutical solvates, hydrates and amorphous forms: A special emphasis on cocrystals | |
| Jain et al. | Solubility and dissolution enhancement strategies: current understanding and recent trends | |
| Chavan et al. | Co amorphous systems: A product development perspective | |
| Thakur et al. | Crystalline multicomponent solids: An alternative for addressing the hygroscopicity issue in pharmaceutical materials | |
| Ullah et al. | The development of carbamazepine-succinic acid cocrystal tablet formulations with improved in vitro and in vivo performance | |
| Heng et al. | Incorporation of complexation into a coamorphous system dramatically enhances dissolution and eliminates gelation of amorphous lurasidone hydrochloride | |
| BR112015028096B1 (pt) | Forma cristalina de um hidrato, processo para a preparação da forma cristalina, composição farmacêutica, uso de forma cristalina e combinação farmacêutica | |
| Zhu et al. | Stable cocrystals and salts of the antineoplastic drug apatinib with improved solubility in aqueous solution | |
| Ogienko et al. | Cryosynthesis of Co-Crystals of Poorly Water-Soluble Pharmaceutical Compounds and Their Solid Dispersions with Polymers. The “Meloxicam–Succinic Acid” System as a Case Study | |
| Khan et al. | Heterosynthon mediated tailored synthesis of pharmaceutical complexes: a solid-state NMR approach | |
| Li et al. | Design and molecular insights of drug-active metabolite based co-amorphous formulation: A case study of toltrazuril-ponazuril co-amorphous | |
| Lust et al. | Solid-state dependent dissolution and oral bioavailability of piroxicam in rats | |
| Khanfar et al. | Preparation and evaluation of co-amorphous formulations of telmisartan—amino acids as a potential method for solubility and dissolution enhancement | |
| Kamble et al. | Synthesis, solid state characterization and antifungal activity of ketoconazole cocrystals | |
| Aitipamula et al. | Polymorphism and distinct physicochemical properties of the phloretin–nicotinamide cocrystal | |
| Wang et al. | Effects of polymer addition on the non-strongly interacting binary co-amorphous system carvedilol-tryptophan | |
| Jacobs et al. | Hybrid salt–cocrystal solvate: p-coumaric acid and quinine system | |
| Medina et al. | Thermal investigation on polymorphism in sodium saccharine | |
| Barrio et al. | Pressure-temperature phase diagram of the dimorphism of the anti-inflammatory drug nimesulide | |
| BR102022017090A2 (pt) | Mistura eutética de 2-etil-4-piridinacarbotioamida e ácido acetilsalicílico para a produção de medicamento tuberculostáticos | |
| Sapkal et al. | Study of the complexation behaviour of fexofenadine with β-cyclodextrin | |
| BR102022007963A2 (pt) | Dispersão sólida de etionamida para a produção de medicamentos para o tratamento da tuberculose | |
| US20220169658A1 (en) | Crystal form of gonadotropin releasing hormone antagonist, preparation method therefor, and use thereof | |
| Omar et al. | A review of polymorphism and the amorphous state in the formulation strategy of medicines and marketed drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] |