BR102022014463A2 - Dispersões sólidas de pirazinamida e ácido acetilsalicílico para o tratamento da tuberculose - Google Patents
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Abstract
dispersões sólidas de pirazinamida e ácido acetilsalicílico para o tratamento da tuberculose. a presente invenção refere-se à obtenção de dispersões sólidas, do tipo eutético, constituídas pelos fármacos pirazinamida (pza) e o ácido acetilsalicílico (aas). estas dispersões sólidas foram obtidas utilizando a técnica de moagem mecanoquímica líquido-assistida. com os dados obtidos por difratometria de raios x em pó (drxp), observou-se que não houve evidência de interação intermolecular entre pza e aas. entretanto, as curvas de calorimetria exploratória diferencial (dsc) das misturas binárias pza-aas nas razões molares de 1:1 e 1:2 mostraram a ocorrência de interação física entre esses compostos, pois apresentaram pontos de fusão únicos, sendo estes inferiores aos pontos de fusão dos compostos de partida. assim, esta interação resultou na formação de dispersões sólidas do tipo eutético nas referidas razões molares que favorecerão o aumento da hidrossolubilidade da pza e do aas. desta forma, a obtenção destas dispersões sólidas é muito promissora para o tratamento da tuberculose, pois elas favorecerão o aumento da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da pza. além disso, a associação com o aas vai auxiliar no combate aos sintomas dessa doença, pois ele tem propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias.
Description
[001] A presente invenção refere-se a duas dispersões sólidas, do tipo eutético, obtidas a partir da interação física entre dois fármacos, Pirazinamida (PZA), representado pela Fórmula 1, e Ácido acetilsalicílico (AAS), representado pela Fórmula 2, nas razões molares de 1:1 e 1:2. A PZA é quimicamente conhecida como pirazina-2-carboxamida, doravante denominada “Composto I” neste pedido e cuja fórmula molecular é C5H5N3O. O AAS é quimicamente conhecido como ácido 2-acetoxibenzóico, doravante denominado “Composto II” neste pedido e possui fórmula molecular C9H8O4.
[002] O Composto I (123,10 g/mol) é um antibiótico com ação bactericida derivado de uma amina primária do ácido pirazinóico. Ele apresenta-se como um pó cristalino branco, ou quase branco, solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol, éter e clorofórmio. (BECKER, C. et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Pyrazinamide. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 97, n. 9, p. 3709-3720, 2008; CASTRO, R. A. E. et al. A new insight into pyrazinamide polymorphic forms and their thermodynamic relationships. Crystal Growth & Design, v. 10, n. 1, p. 274-282, 2010).
[003] O Composto I (PZA) pertence à Classe III pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), ou seja, possui elevada solubilidade aquosa e propriedades de permeabilidade moderada, tem-se suas soluções aquosas neutras. A alta hidrossolubilidade desse fármaco ajuda sua velocidade de absorção, a sua biodisponibilidade e, consequentemente, a sua eficácia terapêutica. (BECKER, C. et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Pyrazinamide. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 97, n. 9, p. 3709-3720, 2008).
[004] O Composto II (180,157 g/mol) é um fármaco conhecido popularmente como aspirina. Ele apresenta-se fisicamente como um pó cristalino branco ou cristais incolores, tendo alta solubilidade em álcoois e em éter. (NASCIMENTO, J. A. Dispersão sólida como tecnologia para melhoria das propriedades biofarmacêuticas: ênfase em anti-inflamatórios não esteroidais. 2018. 71 f. TCC (Graduação em Farmácia) - Universidade Federal do Mato Grosso, Campus Universitário do Araguaia, Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Barra do Garças, 2018).
[005] O Composto II (AAS) é classificado como um fármaco pertencente à Classe I do SCB, pois ele apresenta alta solubilidade aquosa e alta permeabilidade membranar. Ele é empregado como analgésico, antipirético e anti-inflamatório, podendo ser utilizado também na prevenção de problemas cardiovasculares, devido à sua ação anticoagulante. (DERISSEN, J. L, SMITH, P. H. Refinement of the crystal structures of anhydrous α-and β-oxalic acids. Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry, v. 30, n. 9, p. 2240-2242, 1974; FIGUEIRÊDO, C. B. M. Obtenção de sistemas dispersos para tratamento da doença de Chagas. 2017. Tese (doutorado) - Programa de Pós- graduação em Inovação Terapêutica, Recife, 2017).
[006] A eficiência terapêutica de um fármaco se encontra intrinsicamente relacionada com as suas propriedades físico-químicas, características morfológicas, tamanho de partícula e forma apresentadas. Além disso, a forma de administração apresenta grande influência quanto à eficiência do fármaco. Em particular, a forma de administração oral é considerada mais segura, conveniente e econômica, representa a maioria das formulações farmacêuticas comerciais, sendo essa a forma de administração aplicada para a PZA e para o AAS. (LU, J. et al. Crystallization and transformation of pharmaceutical solid forms. African Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 6, n. 4, p. 269-277, 2012).
[007] No entanto, os fármacos em estado sólido prescritos de forma oral podem apresentar eficiência terapêutica reduzida devido às limitações quanto à solubilidade aquosa e permeabilidade membranar, fato que pode levar a aplicação de doses maiores do fármaco para que se possam alcançar o efeito terapêutico desejado. Com isso, surgem problemas quanto ao aumento da incidência de efeitos colaterais, acarretando terapias pouco eficientes que ocasiona no aumento nas taxas de abandono do tratamento. Mediante essa problemática, a indústria farmacêutica, como estratégia para a melhoria da hidrossolubilidade de fármacos, tem buscado a obtenção de dispersões sólidas destes compostos (DEVANE, J. Oral drug delivery technology: Addressing the solubility/permeability paradigm. Pharmaceutical Technology, v. 22, n. 11, p. 68-80, 1998).
[008] As dispersões sólidas podem ser obtidas através de distintos processos tecnológicos que consistem em dispersar um fármaco em um carreador ou matriz no estado sólido, a fim de melhorar as propriedades deste princípio ativo, como o aumento da solubilidade e da taxa de dissolução, modulando a sua ação terapêutica devido ao incremento da biodisponibilidade. Estas dispersões também têm sido utilizadas para aumentar a estabilidade química de fármacos em solução ou suspensão (JANSSENS, S. et al. Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole in polyethylene glycol 6000/polyvidone-vinylacetate 64 blends. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v. 69, n. 3, p. 1114-1120, 2008; SETHIA, S, SQUILLANTE, E. Solid dispersions: revival with greater possibilities and applications in oral drug delivery. Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, v. 20, n. 2 e 3, p. 215-247, 2003).
[009] As dispersões sólidas de fármacos podem ser do tipo polimorfo, solvato, sal, cocristal, co-amorfo e eutético. Estas dispersões apresentam características estruturais e químicas diferentes da apresentada pelo fármaco em sua forma cristalina, podendo causar mudanças na estabilidade térmica, no processamento e na absorção do fármaco. (HEALY, A. M. et al. Pharmaceutical solvates, hydrates and amorphous forms: A special emphasis on cocrystals. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 117, n. 1, p. 25-46, 2017).
[0010] As dispersões sólidas do tipo eutético são misturas homogêneas formadas por dois ou mais constituintes em proporções específicas. Um componente é o carreador altamente hidrossolúvel, e o outro constituinte um fármaco pouco hidrossolúvel. A principal característica desta mistura é o aumento da solubilidade aquosa quando utilizados juntos em uma mesma formulação a serem usados separados. Esta mistura apresenta o ponto de fusão menor que de seus constituintes individuais. Misturas eutéticas não são normalmente uma simples mistura física composta por duas fases cristalinas, pois, dependendo das propriedades de fusão dos componentes puros, eles podem ter uma microestrutura bem definida. (SANTOS, A. L. D. Preparação e caracterização de uma mistura eutética baseada em um derivado de óleo essencial extraído do Syzygium aromaticum L. 2010. 134p. Tese Doutorado - Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos).
[0011] A Figura 1 apresenta um fluxograma da metodologia utilizada para a obtenção dos eutéticos da PZA-AAS (1:1 e 1:2) via Moagem Mecanoquímica Líquido- Assistida (MMLA).
[0012] A Figura 2 apresenta os resultados de Difração de Raios X pelo método do pó (DRXP), juntamente com seus refinamentos pelo método de Rietveld, foram obtidos para a PZAT, para as razões molares de PZA-AAS (3:1; 2:1; 1:1; 1:2 e 1:3) e o AAST.
[0013] A Figura 3 apresenta as curvas DSC dos compostos de partida (PZAT e AAST) e para as razões molares do sistema PZA-AAS (3:1; 2:1; 1:1; 1:2 e 1:3).
[0014] A Figura 4 apresenta o diagrama de fases binárias utilizando o sistema PZA-AAS investigado.
[0015] A Figura 5 apresenta o diagrama do triângulo de Tamman da PZA e do AAS nas misturas preparadas pelo método de MMLA com razão molar de 0,75, 0,66, 0,5, 0,33 e 0,25 da PZA.
[0016] Os reagentes utilizados para obtenção da invenção, foram os compostos Pirazinamida (PZA) e o Ácido Acetilsalicílico (AAS) com pureza igual ou superior a 99,00%. O solvente utilizado como catalizador foi Etanol 99,0% (EtOH) A Figura 1 apresenta o esquema com as etapas para obtenção dos eutéticos PZA-AAS (1:1 e 1:2).
[0017] A invenção foi obtida utilizando o método de Moagem Mecanoquímica Líquido-Assistida (MMLA). Desta forma, para o eutético PZA-AAS (1:1) foram pesadas 39,77 mg de PZA e 59,11 mg de AAS, logo, obtiveram uma massa total de 98,88 mg. Em seguida, essas massas foram trituradas em almofariz ágata após a adição de 6 gotas do catalizador Etanol 99,0%. Posteriormente, os materiais foram mantidos em estufa de circulação forçada de ar a 50°C durante 2h, para garantir a retirada completa do solvente. Os materiais obtidos foram recolhidos em frascos e armazenados em dessecador para posterior caracterização. Os compostos de partida também foram triturados, sendo denominados como PZAT e AAST, para verificar formação de polimorfismo nestas amostras.
[0018] A investigação da estequiometria ideal para formação do composto eutético foi realizada preparando diferentes razões molares do Composto I e do Composto II para verificamos o comportamento do eutético variando a concentração dos seus constituintes - Tabela 1. As razões molares utilizadas foram: 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 e 1:3. Estas amostras foram devidamente preparadas e caracterizadas por DRXP e DSC. Tabela 1 - Razões molares e respectivas massas, de fármaco e coformador utilizadas na investigação na obtenção da PZA-AAS
[0019] Os padrões de Difração de Raios X dos compostos de partida (PZAT e AAST) e das suas misturas binarias (PZA-AAS) em diferentes razões molares são obtidos em difratômetro com radiação Cu Kα (À = 1,5418 Â) operando à temperatura ambiente. Os padrões de difração coletados foram de 5° a 45° (2θ), utilizando um passo de 0,02° e com tempo de contagem de 2 segundos/passo. Os valores dos picos cristalográficos foram obtidos a partir do software X’Pert HighScore Plus. Em seguida, os resultados encontrados para os compostos de partida foram comparados com os dados relatados no banco de dados cristalográfico CCDC ConQuest, versão 5.36 da Cambrigde structural Database System (CSD System, 2014).
[0020] As curvas DSC dos compostos de partida triturados (PZAT e AAST) e das misturas binárias (PZA- AAS) em diferentes razões molares são obtidas em um analisador calorimétrico. Para tanto, foram realizados ciclos únicos de aquecimento dentro da faixa de temperatura de estabilidade térmica de cada composto, sob atmosfera de nitrogênio, com vazão de 50 mL.min-1 e com uma taxa de aquecimento de 10°C.min-1. Utilizou-se um cadinho de alumínio com tampa prensada como suporte para as amostras analisadas e, como referência, utilizou-se um cadinho de alumínio similar, porém vazio. O equipamento de DSC foi previamente calibrado para a temperatura e energia utilizando como padrão o ponto e entalpia de fusão do índio metálico (Tonset= 156,4°C; ΔH fus = 28,5 J.g-1) com pureza de 99, 99%. Os fatores de correção foram calculados conforme procedimento e especificação do fabricante. Todas as medidas foram realizadas sob pressão atmosférica, utilizando-se massas de amostras na faixa de 2,00 mg.
[0021] Na caracterização por DRXP dos compostos de partida (PZAT e AAST) e das misturas binárias do sistema PZA-AAS, foi possível determinar a natureza cristalina de cada uma destas amostras. Desta forma, os polimorfos dos compostos de partida foram identificados. O Composto I apresentou reflexões a 7,00°, 7,83°, 12,31°, 13,71°, 15,32°, 15,64°, 16,85°, 17,66°, 20,50°, 21,92°, 23,72°, 24,34°, 26,34°, 27,35°, 27,81°, 29,05°, 29,56°, 30,95°, 31,60°, 32,12°, 33,40°, 34,35°, 35,78°, 37,00°, 38,24°, 39,81°, 41,73°, 42,14°, 42,46°, 46,50° e 48,21° (2θ) com intensidades relativas variando de 250,0 a 8033,0. Assim, o Composto I encontra-se em sua Forma I (PYRZIN - código da célula unitária obtida no banco de dados cristalográficos) apresentando estrutura cristalina monoclínico com parâmetros de rede a = 23,0645 Â, b = 6,7213 Â, c = 3,7243 Â, α = y = 90°, β = 101,178° e V = 566,409 Â3. O Composto II apresentou reflexões a 6,90°, 7,71°, 13,97°, 14,82°, 15,50°, 16,60°, 18,07°, 18,55°, 20,59°, 20,88°, 21,47°, 22,57°, 23,16°, 24,34°, 24,91°, 26,87°, 27,10°, 28,85°, 30,12°, 31,38°, 32,55°, 33,72°, 34,32°, 35,91°, 36,47°, 37,49°, 39,26°, 39,94°, 40,54°, 41,96°, 43,47°, 46,19° e 48,60° (2θ) com intensidades relativas variando de 250,0 a 11295,0. Assim, o Composto II encontra-se em sua Forma I (ACSALA01 - código da célula unitária obtida no banco de dados cristalográficos) apresentado estrutura cristalina monoclínico com parâmetros de rede a = 11,4542 Â, b = 6,5928 Â, c = 11,4438 Â, α = y = 90°, β = 95,768° e V = 859,810 Â3.
[0022] Em relação as misturas binárias, foi possível observar a não evidência de interação intermolecular entre os Compostos I e II (PZA e AAS), visto que os picos apresentados por estas misturas binárias do sistema PZA-AAS foram o somatório dos picos caraterísticos dos compostos de partida. As proporções molares ideais foram confirmadas com auxílio da caracterização por DSC. As razões molares ideais foram as 1:1 e 1:2. As reflexões da proporção molar 1:1 são 6,90°, 7,76°, 13,66°, 13,96°, 15,23°, 15,52°, 16,61°, 17,62°, 20,53°, 21,43°, 22,58°, 23,16°, 23,68°, 24,32°, 26,34°, 26,81°, 27,07°, 27,36°, 27,76°, 29,14°, 29,52°, 30,07°, 31,34°, 32,01°, 32,55°, 33,68°, 34,38°, 35,79°, 38,17°, 39,81°, 40,49°, 42,03°, 43,54°, 46,23° e 48,59° (2θ), com intensidades relativas (250,0 a 6822,0 - DRXP). As reflexões da proporção molar 1:2 são 6,89°, 7,75°, 13,72°, 14,01°, 15,51°, 16,65°, 17,67°, 20,56°, 22,64°, 23,13°, 23,69°, 24,33°, 24,96°, 26,36°, 26,83°, 27,10°, 27,42°, 27,79°, 29,58°, 30,17°, 31,33°, 32,05°, 32,60°, 33,67°, 34,37°, 35,85°, 38,24°, 39,20°, 39,83°, 40,52°, 42,07°, 43,50°, 46,19° e 48,57° (2θ), com intensidades relativas (250,0 a 7085,0 - DRXP).
[0023] Na Figura 3 apresenta as curvas DSC para a PZAT e AAST e as suas misturas binárias em diferentes razões molares. A PZAT apresentou dois eventos endotérmicos, na qual o primeiro evento com início em 146,45 °C (Tonset) corresponde à transição sólido-sólido da Forma δ para a Forma y deste material e o segundo evento é referente à sua fusão que ocorre em 188,96 °C (Tonset). Na curva DSC do AAST observa-se dois eventos térmicos, o primeiro atribuído a fusão iniciando em 135,14 °C (Tonset), seguido do segundo evento correspondendo da evaporação em 176,39 °C (Tonset).
[0024] Para as misturas binárias investigadas nesse estudo observou-se que a PZA-AAS (3:1) ocorre primeiro um evento de fusão em 108,63 °C (Tonset), seguido de dois eventos térmicos que são atribuídos ao excesso dos compostos de partida em 143,37 °C (Tonset) e 176, 08 °C (Tonset). Na curva de DSC da PZA-AAS (2:1) apresenta primeiro um evento endotérmico de fusão em 113,24°C (Tonset), também foram observados excessos de compostos de partida nesta proporção molar em 146,96 °C e 184, 90 °C (Tonset). Na proporção molar (1:3) também foi verificado excesso de material em 121,48 C e 185,14 °C (Tonset). Em relação as amostras PZA-AAS (1:1) e (1:2) foram observados eventos térmicos de caráter endotérmico único ocorrendo em temperatura Tonset em 113,60 °C e 113,24 °C, respectivamente. Estes eventos térmicos são atribuídos aos pontos de fusão dos novos materiais eutéticos de PZA-AAS (1:1) e PZA- AAS (1:2), onde podemos observar que nestas proporções não apresentaram excessos dos seus compostos formadores.
[0025] Os dados de entalpia e temperatura de fusão obtidos a partir de curvas DSC foram usados para traçar diagramas de fases binários e triângulo de Tamman (Figura 4 e Figura 5). O diagrama de fase binário (Figura 4) foi plotado para identificar as razões molares ideal da mistura eutética comparando o ponto de fusão de cada amostra analisada. Um padrão em forma de V aparece no diagrama de fases eutético como resultado da transição de baixa fusão dos eutéticos e sua fusão congruente em comparação as outras poporções molares. As duas linhas demonstram os pontos sólido e líquido, as linhas delimitam as regiões em que a mistura é inteiramente sólida (abaixo da linha sólida), uma mistura de sólido + líquido (entre linhas) ou totalmente líquida (acima da linha líquida). Os valores de entalpia foram também usados para traçar o triângulo de Tamman para confirmar o ponto eutético previsto em cada fração molar (Figura 5). Há um aumento da entalpia até a mistura eutética, que apresenta um valor máximo de entalpia em relação às demais frações, seguido de uma diminuição. Desta forma foi confirmado as razões molares de formação dos eutéticos de 0,5 e 0,33 de PZA, assim sendo a razão molar de PZA-AAS (1:1) e PZA-AAS (1:2).
[0026] Portanto, a invenção proposta trata-se das dispersões sólidas, do tipo eutético, de PZA-AAS nas razões molares 1:1 e 1:2. Estas dispersões apresentam vantagens atrativas em relação às dispersões de PZA já relatadas, pois as suas condições de preparo são simples e de fácil reprodução, possuindo estrutura cristalina e não apresentando matriz polimérica em sua estrutura. Além disso, o Ácido acetilsalicílico tem ação anti-inflamatória, analgésica e antitérmica. Assim, as dispersões sólidas obtidas neste estudo são de grande importância para serem utilizados como insumos para produção de medicamentos tuberculostáticos, visando a melhoria da eficácia terapêutica da PZA e para auxiliar no combate aos sintomas da tuberculose, tais como febre, dor e inflamação.
[0027] Ressalta-se que os eutéticos de PZA-AAS (1:1 e 1:2) apresenta diferenças em relação às demais dispersões sólidas destes compostos que foram relatadas na literatura. Por se tratar de eutético resultante de interação de dois fármacos, esses materiais tendem a aumentar a hidrossolubilidade de ambos os compostos, pois eles possuem ponto de fusão inferiores aos pontos de fusão dos compostos de partida.
Claims (7)
1. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, obtido por meio do método de Moagem Mecanoquímica Líquido- Assistida (MMLA), caracterizada por compreender o Composto I (Pirazinamida - PZA) e o Composto II (Ácido Acetilsalicílico - AAS).
2. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por utilizar o solvente etanol como catalisador.
3. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, de acordo com a reivindicações 1 e 2, caracterizada por utilizar o Composto II como coformador.
4. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizada por ser obtida em proporção molar 1:1 e 1:2 (Composto I:Composto II).
5. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada por ser um material que apresenta fase estrutural cristalina.
6. DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizada por ser uma mistura binária eutética e possuir ponto de fusão de 113,60 °C e 113,24 °C, para proporção de 1:1 e 1:2, respectivamente (curva DSC); as reflexões da proporção molar 1:1 são 6,90°, 7,76°, 13,66°, 13,96°, 15,23°, 15,52°, 16,61°, 17,62°, 20,53°, 21,43°, 22,58°, 23,16°, 23,68°, 24,32°, 26,34°, 26,81°, 27,07°, 27,36°, 27,76°, 29,14°, 29,52°, 30,07°, 31,34°, 32,01°, 32,55°, 33,68°, 34,38°, 35,79°, 38,17°, 39,81°, 40,49°, 42,03°, 43,54°, 46,23° e 48,59° (2θ), com intensidades relativas (250,0 a 6822,0 - DRXP); as reflexões da proporção molar 1:2 são 6,89°, 7,75°, 13,72°, 14,01°, 15,51°, 16,65°, 17,67°, 20,56°, 22,64°, 23,13°, 23,69°, 24,33°, 24,96°, 26,36°, 26,83°, 27,10°, 27,42°, 27,79°, 29,58°, 30,17°, 31,33°, 32,05°, 32,60°, 33,67°, 34,37°, 35,85°, 38,24°, 39,20°, 39,83°, 40,52°, 42,07°, 43,50°, 46,19° e 48,57° (2θ), com intensidades relativas (250,0 a 7085,0 - DRXP).
7. USO DAS DISPERSÃO SÓLIDA TIPO EUTÉTICO, definida nas reivindicações de 1 a 6, caracterizado por serem utilizadas como insumo para produção de medicamento para o tratamento mais eficaz da Tuberculose.
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