BR102022007963A2 - SOLID ETHIONAMIDE DISPERSION FOR THE PRODUCTION OF MEDICINES FOR THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
dispersão sólida de etionamida para a produção demedicamentos para o tratamento da tuberculose. esta invenção refere-se à obtenção de uma dispersão sólida do tipo eutético a partir da interação entre o composto i (etionamida - eta) e o composto ii (ácido 4-aminobenzóico - paba) na razão molar de 1:1 utilizando a técnica de moagem mecanoquímica (mm). os materiais obtidos foram caracterizados por difração de raios x pelo método do pó (drxp) e por calorimetria exploratória diferencial (dsc). os resultados de drxp mostraram que não houve evidência de interação intermolecular entre os compostos. entretanto, as curvas de dsc evidenciaram a interação física entre eles. a partir da análise por dsc realizadas nas misturas em diferentes pontos estequiométricos obteve-se o diagrama de fases binárias e triângulo de tamman confirmando o ponto eutético ideal como sendo a fração molar (1:1) (composto i: composto ii). esta dispersão apresentou evento térmico único referente à sua fusão em 128,03 ºc, temperatura inferior às temperaturas de fusão dos compostos de partida, indicando o aumento da hidrossolubilidade da eta presente no eutético. assim, o material obtido é muito promissor para a melhoria da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da eta, bem como para a redução dos efeitos colaterais deste fármaco e o aumento da adesão da terapia medicamentosa da tuberculose.solid dispersion of ethionamide for the production of medicines for the treatment of tuberculosis. This invention refers to obtaining a solid dispersion of the eutectic type from the interaction between compound i (ethionamide - eta) and compound ii (4-aminobenzoic acid - paba) in a molar ratio of 1:1 using the mechanochemical grinding (mm). the materials obtained were characterized by x-ray diffraction using the powder method (drxp) and by differential scanning calorimetry (dsc). drxp results showed that there was no evidence of intermolecular interaction between the compounds. however, the dsc curves showed the physical interaction between them. from the dsc analysis carried out on the mixtures at different stoichiometric points, the binary phase diagram and tamman triangle were obtained, confirming the ideal eutectic point as being the molar fraction (1:1) (compound i: compound ii). This dispersion presented a unique thermal event related to its melting at 128.03 ºC, a temperature lower than the melting temperatures of the starting compounds, indicating the increase in the water solubility of the eta present in the eutectic. Thus, the material obtained is very promising for improving the bioavailability and therapeutic efficacy of eta, as well as for reducing the side effects of this drug and increasing adherence to tuberculosis drug therapy.
Description
[001] A presente invenção refere-se à dispersão sólida (DS), do tipo eutético, a partir da interação do fármaco Etionamida (ETA) conhecida quimicamente como 2-etil-4-piridinacarbotioamida (às vezes denominado “Composto I” ao longo de todo o presente pedido), que possui formula molecular C8H10N2S, representado pela Fórmula I, com o ácido 4-Aminobenzóico (PABA) conhecido quimicamente como ácido 4-aminobenzóico (às vezes denominado “Composto II” ao longo de todo o presente pedido) que possui fórmula molecular C7H7NO2, representado pela Fórmula II, na razão molar de 1:1 (Composto I:Composto II), sendo utilizando como metodologia de síntese a técnica da Moagem Mecanoquímica (MM). [001] The present invention relates to solid dispersion (DS), of the eutectic type, from the interaction of the drug Ethionamide (ETA) known chemically as 2-ethyl-4-pyridinecarbothioamide (sometimes called “Compound I” throughout throughout this application), which has a molecular formula C8H10N2S, represented by Formula I, with 4-Aminobenzoic acid (PABA) known chemically as 4-aminobenzoic acid (sometimes called “Compound II” throughout this application) which has the molecular formula C7H7NO2, represented by Formula II, in the molar ratio of 1:1 (Compound I:Compound II), using the Mechanochemical Milling (MM) technique as a synthesis methodology.
[002] A presente invenção encontra aplicação na área farmacológica mostrando-se promissor para a produção de medicamentos para o tratamento da tuberculose.[002] The present invention finds application in the pharmacological area, showing promise for the production of medicines for the treatment of tuberculosis.
[003] O Composto I (C8H10N2S, 166,24 g/mol) é um fármaco que faz parte de um grupo de medicamentos usados no tratamento da tuberculose resistente. Apresenta-se com aspectos de pó cristalino amarelo ou pequenos cristais amarelados, sendo praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool metílico, ligeiramente solúvel em álcool etílico e pouco solúvel em propilenoglicol (FARMACOPEIA, Brasileira. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: ANVISA, 2019. v. 2. p. 791).[003] Compound I (C8H10N2S, 166.24 g/mol) is a drug that is part of a group of drugs used in the treatment of resistant tuberculosis. It appears as a yellow crystalline powder or small yellowish crystals, being practically insoluble in water, soluble in methyl alcohol, slightly soluble in ethyl alcohol and slightly soluble in propylene glycol (FARMACOPEIA, Brasileira. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: ANVISA, 2019. v. 2. p. 791).
[004] O Composto I é classificado como um fármaco pertencente à Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), ou seja, possui baixa solubilidade e alta permeabilidade membranar. Em meio aquoso esta substância é praticamente insolúvel apresentando uma solubilidade de 0,389 mg/mL. A baixa solubilidade em água influencia na velocidade de absorção e prejudica a biodisponibilidade e a sua eficácia terapêutica. Este composto é um fármaco de segunda linha utilizado no tratamento da tuberculose multirresistente, possuindo estrutura e propriedades antimicrobianas semelhantes à isoniazida (BORGES, Ivone Rosário. Desenvolvimento de novos sistemas terapêuticos para o tratamento da tuberculose. 2012. Tese de Doutorado).[004] Compound I is classified as a drug belonging to Class II of the Biopharmaceutical Classification System (SCB), that is, it has low solubility and high membrane permeability. In aqueous media, this substance is practically insoluble, with a solubility of 0.389 mg/mL. Low water solubility influences absorption speed and impairs bioavailability and therapeutic efficacy. This compound is a second-line drug used in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, having a structure and antimicrobial properties similar to isoniazid (BORGES, Ivone Rosário. Development of new therapeutic systems for the treatment of tuberculosis. 2012. Doctoral Thesis).
[005] O Composto II é um composto orgânico com fórmula molecular C7H7NO2 e massa molecular igual a 137,14 g/mol, possuindo um valor de pKa de 2,38. Ele é caracterizado fisicamente como um pó cristalino de cor branca ou branco-amarelado, inodoro, de sabor amargo e ligeiramente solúvel em água, porém altamente solúvel em álcool. (MASHHADI, S. M. A., BATSANOV, A. S., SAJJAD, S. A., NAZIR, Y., BHATTI, M. H., YUNUS, U. Isoniazid-gentisic acid cocrystallization: solubility, stability, dissolution rate, antioxidant and flowability properties studies. Journal of Molecular Structure, v. 1226, p. 129-388, 2021).[005] Compound II is an organic compound with molecular formula C7H7NO2 and molecular mass equal to 137.14 g/mol, having a pKa value of 2.38. It is physically characterized as a white or yellowish-white crystalline powder, odorless, with a bitter taste and slightly soluble in water, but highly soluble in alcohol. (MASHHADI, S. M. A., BATSANOV, A. S., SAJJAD, S. A., NAZIR, Y., BHATTI, M. H., YUNUS, U. Isoniazid-gentisic acid cocrystallization: solubility, stability, dissolution rate, antioxidant and flowability properties studies. Journal of Molecular Structure, v. 1226, p. 129-388, 2021).
[006] Quanto ao uso de medicamentos, a ingestão oral é a via de administração de fármacos mais conveniente e comumente empregada devido à sua facilidade de administração, alta adesão do paciente, custo- benefício e menores restrições de esterilidade. Consequentemente, muitas das empresas de medicamentos estão mais inclinadas a produzirem fármacos orais bioequivalentes. No entanto, a forma de dosagem oral implica em sua baixa biodisponibilidade. A biodisponibilidade oral depende de vários fatores, incluindo solubilidade aquosa e permeabilidade ao fármaco, taxa de dissolução, metabolismo de primeira passagem, metabolismo pré-sistêmico e suscetibilidade aos mecanismos de efluxo. No entanto, as causas mais frequentes de baixa biodisponibilidade oral são atribuídas à baixa solubilidade e baixa permeabilidade (LU, J., WANG, J, LI, Z., ROHANI, S., Crystallization and transformation of pharmaceutical solid forms. African Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 6, n. 4, p. 269-277, 2012).[006] Regarding the use of medications, oral ingestion is the most convenient and commonly used route of drug administration due to its ease of administration, high patient adherence, cost-benefit and lower sterility restrictions. Consequently, many drug companies are more inclined to produce bioequivalent oral drugs. However, the oral dosage form implies its low bioavailability. Oral bioavailability depends on several factors, including aqueous solubility and drug permeability, dissolution rate, first-pass metabolism, presystemic metabolism, and susceptibility to efflux mechanisms. However, the most frequent causes of low oral bioavailability are attributed to low solubility and low permeability (LU, J., WANG, J, LI, Z., ROHANI, S., Crystallization and transformation of pharmaceutical solid forms. African Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 6, n. 4, p. 269-277, 2012).
[007] As dispersões sólidas (DSs) consistem na dispersão de um insumo farmacologicamente ativo (IFA) em um carreador ou matriz no estado sólido, objetivando melhoria da solubilidade e aumento da taxa de dissolução de fármacos pouco solúveis. Também têm sido utilizadas para aumentar a estabilidade química de fármacos em solução ou suspensão (JANSSENS, S.; ARMAS, H. N.; D’ AUTRY, W.; SCHEPDAEL, A. V.; MOOTER, G. V. Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole in polyethylene glycol 6000/polyvidone- vinylacetate 64 blends. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, v. 69, n. 3, p. 1114- 1120, 2008.; SETHIA, S.; SQUILLANTE, E. Solid dispersions: revival with greater possibilities and applications in oral drug delivery. Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, v. 20, n. 2, 2003).[007] Solid dispersions (DSs) consist of the dispersion of a pharmacologically active ingredient (IFA) in a solid-state carrier or matrix, aiming to improve solubility and increase the dissolution rate of poorly soluble drugs. They have also been used to increase the chemical stability of drugs in solution or suspension (JANSSENS, S.; ARMAS, H. N.; D' AUTRY, W.; SCHEPDAEL, A. V.; MOOTER, G. V. Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole in polyethylene glycol 6000 /polyvidone- vinylacetate 64 blends. oral drug delivery. Critical Review in Therapeutic Drug Carrier Systems, v. 20, n. 2, 2003).
[008] As DSs podem ser do tipo solvato, sal, cocristal, co-amorfo e eutético. Estas dispersões apresentam características estruturais e químicas diferentes da apresentada pelo fármaco em sua forma cristalina, podendo causar mudanças na estabilidade térmica, no processamento e na absorção do fármaco. (HEALY, A.M., WORKU, Z. A., KUMAR, D., MADI, A. M., Pharmaceutical solvates, hydrates and amorphous forms: A special emphasis on cocrystals. Advanced Drug Delivery Reviews, 117: p. 25-46, 2017).[008] DSs can be solvate, salt, cocrystal, co-amorphous and eutectic types. These dispersions present structural and chemical characteristics different from those presented by the drug in its crystalline form, which may cause changes in the thermal stability, processing and absorption of the drug. (HEALY, A.M., WORKU, Z.A., KUMAR, D., MADI, A.M., Pharmaceutical solvates, hydrates and amorphous forms: A special emphasis on cocrystals. Advanced Drug Delivery Reviews, 117: p. 25-46, 2017).
[009] As DSs do tipo eutético são definidas como sistemas onde o ponto de fusão é inferior ao ponto de fusão dos compostos de partidas, um dos componentes desta mistura é o carreador, também chamado de coformador, (altamente solúvel em água) e o outro constituinte é o fármaco (pouco hidrossolúvel). A principal característica deste tipo de dispersão consiste na sua capacidade de aumentar a solubilidade em água de ambos os seus constituintes. Além disso, apresenta vantagens tais como a redução do tamanho de partícula, levando a formação de cristais ultra finos, aumento da solubilidade do fármaco e temperaturas de processamento mais baixas (SANTOS, A. L. D. Preparação e caracterização de uma mistura eutética baseada em um derivado de óleo essencial extraído do Syzygium aromaticum L. 2010. 134p. Tese Doutorado - Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos).[009] Eutectic-type DSs are defined as systems where the melting point is lower than the melting point of the starting compounds, one of the components of this mixture is the carrier, also called coformer, (highly soluble in water) and the another constituent is the drug (slightly water-soluble). The main characteristic of this type of dispersion is its ability to increase the water solubility of both its constituents. Furthermore, it presents advantages such as reducing particle size, leading to the formation of ultra-fine crystals, increasing drug solubility and lower processing temperatures (SANTOS, A. L. D. Preparation and characterization of a eutectic mixture based on an oil derivative essential extract extracted from Syzygium aromaticum L. 2010. 134p. Doctoral Thesis - Institute of Chemistry of São Carlos, University of São Paulo, São Carlos).
[0010] A Figura 1 apresenta um fluxograma da metodologia utilizada para a obtenção do eutético ETA-PABA (1:1) via Moagem Mecanoquímica (MM).[0010] Figure 1 presents a flowchart of the methodology used to obtain the ETA-PABA eutectic (1:1) via Mechanochemical Grinding (MM).
[0011] A Figura 2 apresenta os difratogramas de Raios X dos compostos de partida triturados (ETAT e PABAT) e das misturas binárias ETA-PABA em diferentes razões molares (Composto I:Composto II) (a), como também a comparação dos difratogramas dos compostos de partida ETAT e PABAT, do eutético ETA-PABA (1:1) e mistura física (MF) ETA-PABA (1:1)MF (b).[0011] Figure 2 shows the X-ray diffractograms of the crushed starting compounds (ETAT and PABAT) and the ETA-PABA binary mixtures in different molar ratios (Compound I:Compound II) (a), as well as the comparison of the diffractograms of the starting compounds ETAT and PABAT, the eutectic ETA-PABA (1:1) and physical mixture (MF) ETA-PABA (1:1)MF (b).
[0012] A Figura 3 apresenta as curvas DSC obtidas para os compostos de partidas triturados (ETAT e PABAT) e das misturas binárias ETA-PABA em diferentes razões molares (Composto I:Composto II) (a), e a comparação das curvas DSC dos compostos de partida ETAT e PABAT, do eutético ETA-PABA (1:1) e mistura física (MF) ETA- PABA (1:1) MF (b).[0012] Figure 3 shows the DSC curves obtained for the crushed starting compounds (ETAT and PABAT) and the ETA-PABA binary mixtures in different molar ratios (Compound I:Compound II) (a), and the comparison of the DSC curves of the starting compounds ETAT and PABAT, the eutectic ETA-PABA (1:1) and physical mixture (MF) ETA-PABA (1:1) MF (b).
[0013] A Figura 4 apresenta o Diagrama de Fases Binárias (a), Triângulo de Tamman (b) da ETA e do PABA nas misturas preparadas pelo método de MM com razão molar de 0,25, 0,33, 0,5, 0,66, 0,75 da ETA.[0013] Figure 4 shows the Binary Phase Diagram (a), Tamman Triangle (b) of ETA and PABA in mixtures prepared by the MM method with a molar ratio of 0.25, 0.33, 0.5, 0.66, 0.75 ETA.
[0014] Os reagentes utilizados para obtenção do novo eutético de ETA-PABA, foram a Composto I e o Composto II. Ambos os compostos apresentando alto grau de pureza, (>98,0%). A Figura 1 apresenta o esquema com as etapas para obtenção do eutético ETA-PABA (1:1).[0014] The reagents used to obtain the new ETA-PABA eutectic were Compound I and Compound II. Both compounds showing a high degree of purity (>98.0%). Figure 1 shows the scheme with the steps to obtain the ETA-PABA eutectic (1:1).
[0015] A invenção foi obtida usando a técnica de MM. Desta forma, para a obtenção do eutético ETA-PABA (1:1) foram pesadas massas do Composto I e do Composto II suficientes para se alcançar uma massa total de 100,00 mg. Para o cálculo das massas foi considerado a pureza de cada reagente. Após a pesagem, as massas foram adicionadas a um cadinho de ágata ao qual a amostra foi submetida a moagem mecanoquímica utilizando um pistilo pelo tempo de 10 minutos. Logo após, cada material foi coletado e armazenado, sendo abrigado em dessecador, onde permaneceu protegido da luz e umidade.[0015] The invention was obtained using the MM technique. In this way, to obtain the eutectic ETA-PABA (1:1), sufficient masses of Compound I and Compound II were weighed to reach a total mass of 100.00 mg. To calculate the masses, the purity of each reagent was considered. After weighing, the masses were added to an agate crucible to which the sample was subjected to mechanochemical grinding using a pestle for 10 minutes. Soon after, each material was collected and stored, being housed in a desiccator, where it remained protected from light and humidity.
[0016] A título de investigação, foram também preparadas diferentes razões molares do Composto I e do Composto II para averiguar o comportamento do eutético à medida que variam suas concentrações, a saber: razões molares de 3:1, 2:1, 1:2 e 1:3. Desta forma, as massas em mg utilizadas para a preparação das diferentes razões molares são apresentadas pela Tabela 1. Tabela 1 - Razões molares e respectivas massas, de fármaco e coformador, utilizados na obtenção de uma nova DS [0016] For the purpose of investigation, different molar ratios of Compound I and Compound II were also prepared to investigate the behavior of the eutectic as its concentrations vary, namely: molar ratios of 3:1, 2:1, 1: 2 and 1:3. Therefore, the masses in mg used to prepare the different molar ratios are presented in Table 1. Table 1 - Molar ratios and respective masses of drug and coformer used to obtain a new DS
[0017] Para a caracterização da invenção, foi utilizada a técnica de Difração de Raios X pelo Método do Pó (DRXP). Para tanto, os difratogramas foram obtidos em um equipamento com geometria de reflexão Bragg- Brentano (?-?) e radiação Cu Ka (À = 1,5418 Â), operando com tensão de 40 kV e corrente de 30 mA. Os padrões de difração foram coletados no intervalo de 5° a 45° (2?), utilizando um passo angular de 0,02° e com tempo de contagem de 2 segundos de aquisição por passo. Os valores dos picos cristalográficos foram obtidos a partir do software X’Pert HighScore Plus (versão 2.0, PANalytical). Posteriormente, os resultados encontrados para os compostos de partida (ETA e PABA) foram comparados com os dados relatados no banco de dados cristalográfico da Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) por meio do aplicativo ConQuest, em sua versão 3.0 (CSD System, 2021) utilizando o método de Rietveld.[0017] To characterize the invention, the X-ray Diffraction technique using the Powder Method (DRXP) was used. To this end, the diffractograms were obtained using equipment with Bragg-Brentano (?-?) reflection geometry and Cu Ka radiation (À = 1.5418 Â), operating with a voltage of 40 kV and a current of 30 mA. The diffraction patterns were collected in the range of 5° to 45° (2?), using an angular step of 0.02° and with a counting time of 2 seconds of acquisition per step. Crystallographic peak values were obtained from the X’Pert HighScore Plus software (version 2.0, PANalytical). Subsequently, the results found for the starting compounds (ETA and PABA) were compared with data reported in the Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) crystallographic database using the ConQuest application, in its version 3.0 (CSD System, 2021) using the Rietveld method.
[0018] Foi realizada também a caracterização térmica por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) para os compostos de partida (ETA e PABA) e para a nova DS. As análises de DSC foram realizadas em ciclos únicos de aquecimento, utilizando aproximadamente 2,000 mg da amostra acomodadas em cadinhos de alumínio. A faixa de temperatura utilizada foi a correspondente a estabilidade térmica de cada composto. Foi utilizado atmosfera de nitrogênio (50 mL/min) com razão de aquecimento de 5 °C/min. Como referência um cadinho de alumínio vazio foi utilizado. O equipamento de DSC foi previamente calibrado em temperatura e energia utilizando como padrão o ponto e entalpia de fusão do índio metálico (Tonset= 156,4°C; ?HfuS= 28,5 J g-1) com pureza de 99,99%. Os fatores de correção foram calculados conforme procedimento e especificação do fabricante. Todas as medidas foram realizadas sob pressão atmosférica.[0018] Thermal characterization by Differential Scanning Calorimetry (DSC) was also carried out for the starting compounds (ETA and PABA) and for the new DS. DSC analyzes were carried out in single heating cycles, using approximately 2,000 mg of the sample accommodated in aluminum crucibles. The temperature range used was that corresponding to the thermal stability of each compound. A nitrogen atmosphere (50 mL/min) was used with a heating rate of 5 °C/min. An empty aluminum crucible was used as a reference. The DSC equipment was previously calibrated in temperature and energy using as a standard the melting point and enthalpy of metallic indium (Tonset= 156.4°C; ?HfuS= 28.5 J g-1) with a purity of 99.99% . The correction factors were calculated according to the manufacturer's procedure and specification. All measurements were carried out under atmospheric pressure.
[0019] A obtenção da mistura eutética ETA-PABA (1:1) foi realizada via MM, conforme esquema apresentado na Figura 1. Na caracterização por DRXP dos compostos de partida ETAT, misturas binárias nas diferentes razões molares e PABAT (Figura 2 (a)), foi possível determinar a natureza cristalina de cada uma das amostras. Desta forma os compostos de partida foram identificados. O Composto I apresentou reflexões (2?) a 10,5, 11,8, 13,2, 14,0, 16,6, 18,5, 19,7, 21,4, 21,9, 23,3, 23,7, 25,8, 27,7, 28,3, 28,8, 30,4, 31,2, 32,5, 33,8, 35,3, 36,0, 36,5, 37,3, 37,9, 38,8, 40,3, 41,4, 43,3, 43,9, 45,5, 46,4, 48,5 e 49,5 com intensidades relativas variando de 200,0 a 8200,0. Assim, o Composto I encontra-se em sua forma ETCYPY01 apresentando grupo espacial Ia e estrutura cristalina monoclínica com parâmetros de rede de a(Â) = 7,163 (<1), b (Â) = 7, 923 (<1) e c(Â) = 8,665(<1), a (°) = 90, ß (°) = 109,39, Y (°) = 90. O Composto II apresentou reflexões (2?) a 9,5, 12,5, 3,9, 14,7, 15,4, 19,0, 19,7, 22,0, 23,5, 24,1, 25,0, 25,5, 27,3, 30,2, 30,8, 33,8, 35,8 e 37,8 com intensidades relativas variando de 300,0 a 17000,0. Desta forma, o Composto II se encontra em sua forma polimórfica Forma a com grupo espacial P21/c e parâmetros de rede de a(Â) = 18,571 (<1), b (Â) = 3,843 (<1) e c(Â) = 18,632(<1), a (°) = 90, ß (°) = 93,72, y (°) = 90, assim, apresentando estrutura cristalina referente ao sistema espacial monoclínico.[0019] Obtaining the eutectic mixture ETA-PABA (1:1) was carried out via MM, according to the scheme shown in Figure 1. In the characterization by DRXP of the ETAT starting compounds, binary mixtures in different molar ratios and PABAT (Figure 2 ( a)), it was possible to determine the crystalline nature of each of the samples. In this way the starting compounds were identified. Compound I presented reflections (2?) at 10.5, 11.8, 13.2, 14.0, 16.6, 18.5, 19.7, 21.4, 21.9, 23.3, 23.7, 25.8, 27.7, 28.3, 28.8, 30.4, 31.2, 32.5, 33.8, 35.3, 36.0, 36.5, 37, 3, 37.9, 38.8, 40.3, 41.4, 43.3, 43.9, 45.5, 46.4, 48.5 and 49.5 with relative intensities ranging from 200.0 to 8200.0. Thus, Compound I is in its form ETCYPY01, presenting space group Ia and monoclinic crystalline structure with lattice parameters of a(Â) = 7.163 (<1), b (Â) = 7.923 (<1) and c( Â) = 8.665(<1), a (°) = 90, ß (°) = 109.39, Y (°) = 90. Compound II showed reflections (2?) at 9.5, 12.5, 3.9, 14.7, 15.4, 19.0, 19.7, 22.0, 23.5, 24.1, 25.0, 25.5, 27.3, 30.2, 30, 8, 33.8, 35.8 and 37.8 with relative intensities ranging from 300.0 to 17000.0. Thus, Compound II is in its polymorphic form Form a with space group P21/c and lattice parameters of a(Â) = 18.571 (<1), b (Â) = 3.843 (<1) and c(Â) = 18.632(<1), a (°) = 90, ß (°) = 93.72, y (°) = 90, thus presenting a crystalline structure referring to the monoclinic spatial system.
[0020] Em relação as misturas binárias, foi possível observar a não evidência de interação intermolecular entre os compostos ETA e PABA, visto que os picos apresentados pela mistura binária de ETA-PABA na proporção de 1:1 foram o somatório dos picos característicos dos compostos de partida, apresentando reflexões (2?) a 9,5, 10,5, 11,7, 13,2, 13,8, 14,2, 14,7, 15,3, 16,7, 18,5, 19,7, 21,4, 21,9, 23,3, 23,7, 24,1, 25,0, 25,4, 25,7, 26,6, 27,2, 28,4, 28,8, 29,2, 30,1, 30,5, 31,3, 32,0, 32,5, 30,8, 35,3, 35,9, 36,5, 37,4 37,9, 38,8, 40,3, 41,5, 41,8, 43,1 e 43,9 com intensidades relativas variando de 200,0 a 8200,0. O mesmo pode ser observado para as demais razões molares investigadas, a saber 3:1, 2:1, 1:2 e 1:3. Além disso, a mistura física (MF) de ETA-PABA (1:1)MF foi analisa por DRXP no intuito de investigar se o simples contato entre as substâncias precursoras, (Composto I e Composto II), sem a aplicação da técnica de MM, resultaria na obtenção do novo eutético. O padrão de difração obtido para a amostra ETA:PABA (1:1)MF, apresentado pela Figura 2 (b), se mostrou similar ao padrão da amostra ETA-PABA (1:1) apresentando o somatório dos picos cristalográficos da ETA e do PABA. Desta forma, a comprovação da natureza eutética para a DS de ETA-PABA na razão molar de 1:1 foi possível a partir do uso da técnica de caracterização térmica de DSC, apresentado pela Figura 3.[0020] In relation to binary mixtures, it was possible to observe that there was no evidence of intermolecular interaction between the compounds ETA and PABA, since the peaks presented by the binary mixture of ETA-PABA in a 1:1 ratio were the sum of the characteristic peaks of the starting compounds, presenting reflections (2?) at 9.5, 10.5, 11.7, 13.2, 13.8, 14.2, 14.7, 15.3, 16.7, 18.5 , 19.7, 21.4, 21.9, 23.3, 23.7, 24.1, 25.0, 25.4, 25.7, 26.6, 27.2, 28.4, 28 .8, 29.2, 30.1, 30.5, 31.3, 32.0, 32.5, 30.8, 35.3, 35.9, 36.5, 37.4 37.9, 38.8, 40.3, 41.5, 41.8, 43.1 and 43.9 with relative intensities ranging from 200.0 to 8200.0. The same can be observed for the other molar ratios investigated, namely 3:1, 2:1, 1:2 and 1:3. Furthermore, the physical mixture (MF) of ETA-PABA (1:1)MF was analyzed by XRD in order to investigate whether the simple contact between the precursor substances, (Compound I and Compound II), without the application of the MM, would result in obtaining the new eutectic. The diffraction pattern obtained for the ETA:PABA (1:1)MF sample, presented in Figure 2 (b), was similar to the pattern of the ETA-PABA (1:1) sample, presenting the sum of the crystallographic peaks of ETA and of PABA. In this way, proof of the eutectic nature for the DS of ETA-PABA in the molar ratio of 1:1 was possible through the use of the DSC thermal characterization technique, shown in Figure 3.
[0021] As curvas DSC, apresentadas pela Figura 3 (a), foram obtidas para os compostos de partida apresentaram eventos endotérmicos de fusão em temperatura de 163,65 °C (Tonset) para a ETAT e de 187,90 °C (Tonset) para o PABAT. Em relação a amostra ETA-PABA (1:1) foi observado evento de caráter endotérmico único ocorrendo em temperatura Tonset = 128,60 °C. Este evento está atribuído à fusão do novo material eutético de ETA-PABA (1:1).[0021] The DSC curves, presented in Figure 3 (a), were obtained for the starting compounds and presented endothermic melting events at a temperature of 163.65 °C (Tonset) for ETAT and 187.90 °C (Tonset ) for PABAT. In relation to the ETA-PABA sample (1:1), a single endothermic event was observed occurring at Tonset temperature = 128.60 °C. This event is attributed to the fusion of the new eutectic material of ETA-PABA (1:1).
[0022] Para as razões molares entre ETA-PABA investigadas, observou-se que todos apresentaram eventos em torno de 128,00 °C (Tonset), referente a fusão da nova DS eutética obtida, o que leva a concluir a formação do eutético em todas as razões molares estudadas. Contudo, nas razões molares de ETA- PABA (3:1) e (2:1), foi observado um segundo evento endotérmico com Tonset = 141,25 °C e 140,08 °C respectivamente, correspondendo a fusão do excesso do fármaco ETA presente no meio. Um segundo evento endotérmico foi também observado nas razões de ETA- PABA (1:2) e (1:3). Este evento térmico, apresentou temperatura próxima a temperatura de fusão do PABA, indicando o excesso desta substância em ambas misturas binárias. Ressalta-se ainda, que a temperatura de fusão observada para o eutético ETA-PABA (1:1) foi inferior àquelas apresentadas pelos compostos de partidas, fato que evidencia a formação de uma dispersão sólida do tipo eutético entre ETA-PABA na proporção molar de 1:1.[0022] For the molar ratios between ETA-PABA investigated, it was observed that all of them presented events around 128.00 °C (Tonset), referring to the fusion of the new eutectic DS obtained, which leads to completing the formation of the eutectic in all molar ratios studied. However, at the molar ratios of ETA-PABA (3:1) and (2:1), a second endothermic event was observed with Tonset = 141.25 °C and 140.08 °C respectively, corresponding to the fusion of excess drug ETA present in the middle. A second endothermic event was also observed in the ETA-PABA ratios (1:2) and (1:3). This thermal event presented a temperature close to the melting temperature of PABA, indicating the excess of this substance in both binary mixtures. It should also be noted that the melting temperature observed for the eutectic ETA-PABA (1:1) was lower than those presented by the starting compounds, a fact that highlights the formation of a solid dispersion of the eutectic type between ETA-PABA in the molar proportion of 1:1.
[0023] Além disso, a mistura física (MF) de ETA-PABA (1:1)MF foi analisada por DSC no intuito de investigar se o simples contato entre as substâncias precursoras, (ETA e PABA), resultaria na obtenção do novo eutético. A curva DSC obtida para a MF, apresentada pela Figura 3 (b), apresentou três eventos endotérmicos de ocorrência (Tonset) de 128,43 °C, referente a fusão do novo material, e um segundo evento em torno de (Tonset) 140,33 °C, sendo atribuído ao excesso de ETA e um terceiro evento ocorrendo em (Tonset) 152,25 °C podendo ser atribuído ao excesso de PABA. Assim, este resultado indica que a metodologia de MM aplicada se faz necessária para o êxito na obtenção do eutético ETA-PABA (1:1).[0023] Furthermore, the physical mixture (MF) of ETA-PABA (1:1)MF was analyzed by DSC in order to investigate whether simple contact between the precursor substances, (ETA and PABA), would result in obtaining the new eutectic. The DSC curve obtained for MF, shown in Figure 3 (b), showed three endothermic events of occurrence (Tonset) of 128.43 °C, referring to the melting of the new material, and a second event around (Tonset) 140 .33 °C, being attributed to excess ETA and a third event occurring at (Tonset) 152.25 °C which can be attributed to excess PABA. Thus, this result indicates that the MM methodology applied is necessary to successfully obtain the ETA-PABA eutectic (1:1).
[0024] Os dados de entalpia e temperatura de fusão obtidos a partir de curvas DSC foram usados para traçar diagramas de fases binários e triângulo de Tamman (Figura 4 (a) e (b)). O diagrama de fase binário (Figura 4 (a)) foi plotado para rastrear a razão molar ideal da mistura eutética comparando o ponto de fusão de cada amostra analisada. Um padrão em forma de V aparece no diagrama de fases eutético como resultado da transição de baixa fusão do eutético e sua fusão congruente em comparação com as misturas físicas. As duas linhas demonstram os pontos sólido e líquido, as linhas delimitam as regiões em que a mistura é inteiramente sólida (abaixo da linha sólida), uma mistura de sólido + líquido (entre linhas) ou totalmente líquida (acima da linha líquida).[0024] The enthalpy and melting temperature data obtained from DSC curves were used to draw binary phase diagrams and Tamman triangle (Figure 4 (a) and (b)). The binary phase diagram (Figure 4(a)) was plotted to track the ideal molar ratio of the eutectic mixture by comparing the melting point of each sample analyzed. A V-shaped pattern appears in the eutectic phase diagram as a result of the low melting transition of the eutectic and its congruent melting compared to physical mixtures. The two lines demonstrate the solid and liquid points, the lines delimit the regions in which the mixture is entirely solid (below the solid line), a mixture of solid + liquid (between lines) or entirely liquid (above the liquid line).
[0025] Os valores de entalpia foram também usados para traçar o triângulo de Tamman para confirmar o ponto eutético previsto em cada fração molar (Figura (b)). Há um aumento da entalpia até a mistura eutética, que apresenta um valor máximo de entalpia em relação às demais frações, seguido de uma diminuição. Desta forma foi confirmado a razão molar de formação do eutético de 0,5 de ETA, assim sendo a razão molar (Composto I:Composto II) de 1:1.[0025] The enthalpy values were also used to plot the Tamman triangle to confirm the predicted eutectic point at each mole fraction (Figure (b)). There is an increase in enthalpy until the eutectic mixture, which presents a maximum enthalpy value in relation to the other fractions, followed by a decrease. In this way, the molar ratio of formation of the eutectic of 0.5 of ETA was confirmed, thus being the molar ratio (Compound I:Compound II) of 1:1.
[0026] Desta forma, diante dos resultados obtidos é possível afirmar a obtenção de uma nova DS de ETA-PABA (1:1). A redução da temperatura de fusão na DS é um indicativo para o aumento da hidrossolubilidade da ETA presente na DS. Assim, o material obtido neste estudo se mostra como muito promissor para a melhoria da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da ETA. Desta forma, esta invenção também contribuirá para a produção de medicamentos com menores efeitos colaterais deste fármaco e para a melhoria da adesão à terapia medicamentosa da tuberculose.[0026] In this way, given the results obtained, it is possible to confirm the achievement of a new ETA-PABA DS (1:1). The reduction in melting temperature in DS is an indication of the increase in the water solubility of ETA present in DS. Thus, the material obtained in this study appears to be very promising for improving the bioavailability and therapeutic efficacy of ETA. In this way, this invention will also contribute to the production of medicines with fewer side effects and to improving adherence to tuberculosis drug therapy.
[0027] É válido ressaltar que o mecanismo de obtenção por Moagem Mecanoquímica (MM) empregada na produção da DS de ETA-PABA (1:1) se mostra vantajosa por simples, rápida, de fácil reprodução, e ainda possibilitar maior segurança ao operador e ao ambiente por não fazer uso de solventes orgânicos.[0027] It is worth highlighting that the mechanism for obtaining Mechanochemical Grinding (MM) used in the production of ETA-PABA DS (1:1) is advantageous because it is simple, fast, easy to reproduce, and also provides greater safety for the operator. and the environment by not using organic solvents.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] |