BR102022004880A2

BR102022004880A2 - TADALAFIL LIQUID SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO ITS REFERENCE FORM (TABLET), AND FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN TADALAFIL LIQUID SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO TABLET FORM

Info

Publication number: BR102022004880A2
Application number: BR102022004880-0A
Authority: BR
Inventors: Luis Henrique Leonardo Pereira
Original assignee: Luis Henrique Leonardo Pereira
Filing date: 2022-03-16
Publication date: 2023-09-19

Abstract

Para uma solução líquida de Tadalafil bioequivalente ao comprimido Cialis original, na forma líquida, solúvel e mucoadesiva, envasada em frasco spray para uso oral e sublingual. O Tadalafil, assim obtido, é usado através de jatos aplicados na região oral e sublingual, que podem ser ajustados pelo paciente na dose desejada, sendo liberados 2,5mg de Tadalafil a cada borrifada. A dose pode ser ajustada entre 2,5 e 20mg (que são as doses do Cialis, entre 2,5, 5, 10 e 20mg) a pedido do médico ou desejo do paciente, dependendo da sua idade, do grau e do tipo de problema a ser tratado. A solubilização atingida, mais de 20 mil vezes em relação à solubilidade original do Cialis, com absorção gradativa sem alteração em relação à biodisponibilidade do comprimido de referência (o Cialis), possibilita tratamentos de hiperplasia da próstata, disfunção erétil ou hipertensão pulmonar e etc., de forma inédita em relação às formas farmacêuticas até então conhecidas. A formulação pode ser produzida desprovida do princípio ativo Tadalafila para receber, como solução líquida, porém em etapa separada, a mistura do Tadalafil, mantendose os mesmos princípios de bioequivalência ao Cialis, solubilidade, mucoadesividade e modo de aplicação.For a liquid solution of Tadalafil bioequivalent to the original Cialis tablet, in liquid, soluble and mucoadhesive form, packaged in a spray bottle for oral and sublingual use. Tadalafil, thus obtained, is used through sprays applied to the oral and sublingual region, which can be adjusted by the patient to the desired dose, with 2.5 mg of Tadalafil being released with each spray. The dose can be adjusted between 2.5 and 20mg (which are Cialis doses, between 2.5, 5, 10 and 20mg) at the doctor's request or the patient's wish, depending on their age, degree and type of problem to be addressed. The achieved solubilization, more than 20 thousand times in relation to the original solubility of Cialis, with gradual absorption without changes in relation to the bioavailability of the reference tablet (Cialis), makes it possible to treat prostate hyperplasia, erectile dysfunction or pulmonary hypertension, etc. , in an unprecedented way in relation to previously known pharmaceutical forms. The formulation can be produced without the active ingredient Tadalafil to receive, as a liquid solution, but in a separate stage, the Tadalafil mixture, maintaining the same principles of bioequivalence to Cialis, solubility, mucoadhesiveness and method of application.

Description

[001] Refere-se o presente relatório descritivo, ao pedido de patente de invenção para um produto farmacêutico na forma de uma solução líquida, homogênea e mucoadesiva de Tadalafil, que se comprova bioequivalente ao comprimido de Cialis® de 10mg, envasada em Spray Bucal para o tratamento de Disfunção Erétil. Trata-se, portanto, de uma solução líquida de Tadalafil, bioequivalente ao Cialis, utilizada via Spray Bucal.[001] This descriptive report refers to the invention patent application for a pharmaceutical product in the form of a liquid, homogeneous and mucoadhesive solution of Tadalafil, which is proven to be bioequivalent to the 10mg Cialis® tablet, packaged in Buccal Spray for the treatment of Erectile Dysfunction. It is, therefore, a liquid solution of Tadalafil, bioequivalent to Cialis, used via Buccal Spray.

Prior art comments

[002] O Cialis é um medicamento seguro, de referência mundial, com inúmeras vantagens terapêuticas em relação à meia vida mais longa do que seus concorrentes. Há comprovações científicas e estudos clínicos amplamente reconhecidos mundialmente pela comunidade médica e científica sobre sua eficácia e segurança. É fabricado apenas na forma farmacêutica de comprimido sólido, sendo, portanto, ministrado via oral.[002] Cialis is a safe medicine, a world reference, with numerous therapeutic advantages in relation to a longer half-life than its competitors. There is scientific evidence and clinical studies widely recognized worldwide by the medical and scientific community regarding its effectiveness and safety. It is only manufactured in solid tablet pharmaceutical form and is therefore administered orally.

[003] O comprimido traz uma série de limitações não relacionadas ao fármaco em si, mas justamente por causa da sua forma farmacêutica, ou seja, o estado sólido, por comprimido, para ser deglutido.[003] The tablet brings a series of limitations not related to the drug itself, but precisely because of its pharmaceutical form, that is, the solid state, per tablet, to be swallowed.

[004] Por ser sólido, têm sido observados problemas de saúde relacionados a essa forma farmacêutica e à sua via de administração, como casos de disfagia, dispepsia e problemas gastrointestinais. Dificuldades de deglutição do comprimido são também frequentes na população (cerca de 10%), assim como a ocorrência de reações alérgicas aos excipientes e corantes presentes nesse comprimido. Além disso, devido a impossibilidade no fracionamento das doses de maneira homogênea, quaisquer eventuais ajustes de dose ficam prejudicados pois os comprimidos não podem e não devem ser partidos ou triturados.[004] Because it is solid, health problems related to this pharmaceutical form and its route of administration have been observed, such as cases of dysphagia, dyspepsia and gastrointestinal problems. Difficulties in swallowing the tablet are also common in the population (around 10%), as is the occurrence of allergic reactions to the excipients and dyes present in this tablet. Furthermore, due to the impossibility of dividing doses homogeneously, any possible dose adjustments are hampered as the tablets cannot and should not be broken or crushed.

[005] As soluções ou suspensões líquidas de medicamentos, por sua vez, já podem ser fracionadas e têm melhor digestão, mas não têm a mesma farmacocinética dos comprimidos, alterando assim a biodisponibilidade. O líquido se comporta de maneira completamente diferente do sólido para ser absorvido pelo organismo e isso altera as características farmacocinéticas dos medicamentos quando estes têm sua forma farmacêutica alterada. Se a farmacocinética for alterada substancialmente, como ocorre nas alterações de formas farmacêuticas, os medicamentos não podem ser considerados como bioequivalentes, justamente porque essas alterações físicas acabam por alterar sua curva de absorção e o seu perfil farmacocinético.[005] Liquid medication solutions or suspensions, in turn, can now be divided and have better digestion, but they do not have the same pharmacokinetics as tablets, thus altering bioavailability. The liquid behaves completely differently from the solid when absorbed by the body and this changes the pharmacokinetic characteristics of the medicines when their pharmaceutical form is changed. If pharmacokinetics are substantially altered, as occurs with changes in pharmaceutical forms, the medicines cannot be considered as bioequivalent, precisely because these physical changes end up altering their absorption curve and pharmacokinetic profile.

[006] Desta maneira, o medicamento precisa novamente ser estudado, para checar se as alterações da farmacocinética não prejudicaram sua eficácia e segurança.[006] Therefore, the medicine needs to be studied again, to check whether changes in pharmacokinetics have not impaired its efficacy and safety.

[007] Não se tem conhecimento de que uma forma líquida de Tadalafil, em solução ou em suspensão, seja comprovadamente bioequivalente à forma sólida do comprimido de Cialis.[007] It is not known that a liquid form of Tadalafil, in solution or suspension, is proven to be bioequivalent to the solid form of the Cialis tablet.

[008] O Tadalafil é extremamente insolúvel e sua transformação em líquido, sem a devida tecnologia e cuidados, alteraria por completo sua farmacocinética em relação ao comprimido de referência, nesse caso o Cialis de 10mg.[008] Tadalafil is extremely insoluble and its transformation into liquid, without proper technology and care, would completely alter its pharmacokinetics in relation to the reference tablet, in this case Cialis 10mg.

[009] Outro problema dos comprimidos são os excipientes químicos presentes, que no caso do Cialis, são, entre outros, o óxido de ferro amarelo, triacetina e dióxido de titânio. Estes excipientes são potencialmente tóxicos e usados fora da indústria farmacêutica como na indústria do tabaco e outras.[009] Another problem with tablets is the chemical excipients present, which in the case of Cialis, are, among others, yellow iron oxide, triacetin and titanium dioxide. These excipients are potentially toxic and used outside the pharmaceutical industry, such as in the tobacco industry and others.

[010] Já o Tadalafil é oferecido ao mercado na forma líquida como mostra por exemplo o documento de patente WO 2017069533, de título “FORMULAÇÃO LÍQUIDA ORAL DE TADALAFIL”, onde uma formulação líquida oral contém Tadalafil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo. Um tipo de composição proposta nesse documento é mostrada pela tabela abaixo: [010] Tadalafil is offered to the market in liquid form, as shown, for example, in patent document WO 2017069533, entitled “ORAL LIQUID FORMULATION OF TADALAFIL”, where an oral liquid formulation contains Tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as active ingredient. A type of composition proposed in this document is shown in the table below:

[011] Nessa composição do estado da técnica, mostrada pelo documento WO 2017069533, o Transcutol® HP foi adicionado com Cremophor® EL e completamente dissolvido com agitação, após o que o Tadalafil foi adicionado e completamente dissolvido. Após a conclusão da mistura adicionou-se água purificada, misturou-se bem e agitou-se lentamente. Após colocar a mistura de água purificada e homogeneizada, mais água purificada foi sendo adicionada até atingir-se um volume constante para essa formulação líquida oral de Tadalafil.[011] In this prior art composition, shown by document WO 2017069533, Transcutol® HP was added with Cremophor® EL and completely dissolved with stirring, after which Tadalafil was added and completely dissolved. After mixing was complete, purified water was added, mixed well and stirred slowly. After adding the mixture of purified and homogenized water, more purified water was added until a constant volume was reached for this oral liquid formulation of Tadalafil.

[012] O método e composição acima citados, assim como outros, tentam melhorar o estado da técnica da forma farmacêutica tornando- a solúvel, mas não oferecem a condição de bioequivalência ao comprimido de referência, que é o objeto deste pedido.[012] The method and composition mentioned above, as well as others, attempt to improve the state of the art of the pharmaceutical form by making it soluble, but do not offer the condition of bioequivalence to the reference tablet, which is the object of this application.

[013] A situação ideal para uma evolução em relação ao estado da técnica, principalmente para o mercado farmacêutico, seria a possibilidade de ministrar um produto líquido, bioequivalente ao Cialis.[013] The ideal situation for an evolution in relation to the state of the art, especially for the pharmaceutical market, would be the possibility of administering a liquid product, bioequivalent to Cialis.

Purpose of the order

[014] É exatamente a comprovação da bioequivalência, conseguida por meio de uma formulação, entre essas diferentes formas farmacêuticas, a proposta desse pedido de patente, denominado SOLUÇÃO LÍQUIDA DE TADALAFIL BIOEQUIVALENTE À SUA FORMA DE REFERÊNCIA (COMPRIMIDO), E FORMULAÇÃO PARA PRODUTO FARMACÊUTICO EM SOLUÇÃO LÍQUIDA DE TADALAFIL, BIOQUIVALENTE À FORMA DE COMPRIMIDO”.[014] It is precisely the proof of bioequivalence, achieved through a formulation, between these different pharmaceutical forms, that is the proposal for this patent application, called TADALAFIL LIQUID SOLUTION BIOEQUIVALENT TO ITS REFERENCE FORM (TABLET), AND FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN TADALAFIL LIQUID SOLUTION, BIOQUIVALENT TO TABLET FORM”.

[015] Tal condição é possibilitada, portanto, por meio dessa formulação farmacêutica desenvolvida a partir de Tadalafil sólido, que foi transformado em uma solução líquida e mucoadesiva, com agitação e temperatura que tornaram a solução de Tadalafil bioequivalente ao comprimido de referência, o Cialis.[015] Such a condition is made possible, therefore, through this pharmaceutical formulation developed from solid Tadalafil, which was transformed into a liquid and mucoadhesive solution, with agitation and temperature that made the Tadalafil solution bioequivalent to the reference tablet, Cialis .

[016] Assim, na forma líquida, solúvel e com propriedades mucoadesivas, a solução formulada é passível de uso por meio de atomizadores em bombas de spray bucal, com válvula aspersora específica.[016] Thus, in liquid, soluble form and with mucoadhesive properties, the formulated solution can be used through atomizers in mouth spray pumps, with a specific spray valve.

[017] Essa forma de Tadalafil líquido, bioequivalente à forma sólida do Cialis, por causa do seu ineditismo (sem precedentes até então), vem anular todos os problemas relacionados ao comprimido convencional, transformando-o totalmente na sua forma e oferecendo- o ao mercado, na verdade, como um “Cialis líquido”.[017] This form of liquid Tadalafil, bioequivalent to the solid form of Cialis, due to its originality (unprecedented until then), comes to annul all the problems related to the conventional tablet, completely transforming it into its form and offering it to the market, in fact, as a “liquid Cialis”.

[018] Dessa maneira mantêm-se presentes todos os seus benefícios, como a eficácia e a segurança, já reconhecidos, mas numa nova forma farmacêutica com as suas vantagens de fracionamento, digestão e com[018] In this way, all its benefits, such as efficacy and safety, already recognized, remain present, but in a new pharmaceutical form with its advantages of fractionation, digestion and with

[019] menos efeitos adversos.[019] fewer adverse effects.

[020] A formulação proposta, envasada em frasco de spray, libera de maneira homogênea, 2,5 mg de Tadalafil por jato, que pode ser ajustado pelo paciente ou pelo médico na dose desejada, entre 2,5 e 20mg (que são as doses do Cialis, entre 2,5, 5, 10 e 20mg). Caso ocorram efeitos colaterais por dosagem, a medicação pode ser diminuída (evitando-se assim fracionar comprimidos) e caso não ocorra o efeito desejado, pode ser aumentada.[020] The proposed formulation, packaged in a spray bottle, homogeneously releases 2.5 mg of Tadalafil per jet, which can be adjusted by the patient or doctor to the desired dose, between 2.5 and 20 mg (which are the doses of Cialis, between 2.5, 5, 10 and 20mg). If side effects occur due to dosage, the medication can be reduced (thus avoiding splitting tablets) and if the desired effect does not occur, it can be increased.

[021] Portanto, os pacientes que são tratados com o Cialis®, prescrito por seus médicos, caso não estejam se adaptando ao uso do referido comprimido devido aos efeitos indesejáveis anteriormente citados ou outros, têm resolvidos os seus problemas através da solução terapêutica líquida de Tadalafil.[021] Therefore, patients who are treated with Cialis®, prescribed by their doctors, if they are not adapting to the use of said pill due to the previously mentioned undesirable effects or others, have solved their problems through the liquid therapeutic solution of Tadalafil.

[022] Para tanto, a formulação contém uma combinação tecnológica de solubilização e de mucoadesão que em conjunto permitem, ao mesmo tempo, dissolver o medicamento e fazê-lo permanecer nas mucosas pelo mecanismo da bioadesão, sem os riscos de alterações da biodisponibilidade.[022] To this end, the formulation contains a technological combination of solubilization and mucoadhesion that together allow, at the same time, to dissolve the medicine and make it remain in the mucous membranes through the bioadhesion mechanism, without the risk of changes in bioavailability.

[023] O estado da técnica já contempla o Tadalafil líquido, seja em suspensão ou em solução, assim como os solventes, diluentes e excipientes usados, já existem há anos.[023] The state of the art already includes liquid Tadalafil, whether in suspension or solution, as well as the solvents, diluents and excipients used, have existed for years.

[024] A atividade inventiva, que criou uma situação nova e imprevisível foi, justamente, a mistura exata de vários componentes já existentes numa via de administração específica, sublingual e oral, em temperatura e pressão adequadas, com o Tadalafil, para se resolver o problema (já descrito) existente no estado da técnica, relativo ao comprimido de Cialis®.[024] The inventive activity, which created a new and unpredictable situation, was precisely the exact mixing of several already existing components in a specific route of administration, sublingual and oral, at appropriate temperature and pressure, with Tadalafil, to solve the problem. problem (already described) existing in the prior art, relating to the Cialis® tablet.

[025] Ao se criar um produto líquido, bioequivalente a um medicamento até então insolúvel e sólido, detecta-se a atividade inventiva única, com as inúmeras vantagens já elencadas e sem nenhum risco adicional.[025] When creating a liquid product, bioequivalent to a hitherto insoluble and solid medicine, a unique inventive activity is detected, with the numerous advantages already listed and without any additional risk.

[026] Seria esperada uma alteração importante na farmacocinética, pela mudança de estado físico, mas a invenção alcançada foi a alteração do estado sem alterações na farmacocinética, permitindo assim o aproveitamento da bioequivalência.[026] An important change in pharmacokinetics would be expected, due to the change in physical state, but the invention achieved was the change in the state without changes in pharmacokinetics, thus allowing the use of bioequivalence.

[027] Assim, a mistura de solventes com agentes mucoadesivos em determinadas condições de uso específicas, fizeram evoluir o estado da técnica, trazendo um resultado novo e imprevisível hoje aplicado ao Tadalafil.[027] Thus, the mixture of solvents with mucoadhesive agents in certain specific conditions of use, evolved the state of the art, bringing a new and unpredictable result today applied to Tadalafil.

[028] A atividade inventiva não foi, portanto, criar um novo medicamento com efeito melhor, com mais efeito ou poder de ação, nem tampouco solubilizar ou bioadesivá-lo, mas, sim, criar um medicamento líquido que se comporta no corpo humano como se fosse sólido, com as mesmas características farmacocinéticas do comprimido de referência, o Cialis.[028] The inventive activity was, therefore, not to create a new medicine with a better effect, with more effect or power of action, nor to solubilize or bioadhesive it, but rather to create a liquid medicine that behaves in the human body as if it were solid, with the same pharmacokinetic characteristics as the reference tablet, Cialis.

[029] Essa mimetização farmacocinética do Tadalafil líquido, se comportando como comprimido sólido no sentido de absorção farmacocinética, é a atividade inventiva e inédita na ciência.[029] This pharmacokinetic mimicry of liquid Tadalafil, behaving like a solid tablet in terms of pharmacokinetic absorption, is an inventive and unprecedented activity in science.

[030] Tem-se assim a "impressão digital" de bioequivalência do Cialis, impressa nesta Solução Líquida de Tadalafil. Os parâmetros de referência farmacocinética (AUC e Cmax), trazidos pelo estudo científico que foi patrocinado pelo autor desse pedido de patente, comprovam essa afirmação.[030] Thus, we have the "fingerprint" of Cialis' bioequivalence, printed on this Tadalafil Liquid Solution. The pharmacokinetic reference parameters (AUC and Cmax), brought by the scientific study that was sponsored by the author of this patent application, prove this statement.

[031] A bioequivalência permite o uso seguro, confiável e cientificamente comprovado de um medicamento já conhecido, nesse caso o Cialis, mas que até então não tinha uma versão líquida, de acordo com o estado da técnica existente.[031] Bioequivalence allows the safe, reliable and scientifically proven use of an already known medicine, in this case Cialis, but which until then did not have a liquid version, according to the existing state of the art.

[032] "Cabe aqui uma ressalva, à regra da combinação de documentos para comprovação da existência de atividade inventiva, que se dá quando a combinação das técnicas existentes traz efeito técnico novo e imprevisível. Um exemplo bastante ilustrativo desse tipo de situação é a invenção da pólvora, que consiste na combinação de salitre, enxofre e carvão. Os três elementos citados já eram bastante conhecidos à época da criação da pólvora e suas propriedades e particularidades individuais eram do conhecimento de todos aqueles que tinham contato com tais elementos ". https://oconsultorempatentes.com/atividade-inventiva/.[032] "A caveat here is to the rule of combining documents to prove the existence of inventive activity, which occurs when the combination of existing techniques brings new and unpredictable technical effect. A very illustrative example of this type of situation is the invention of gunpowder, which consists of the combination of saltpeter, sulfur and coal. The three aforementioned elements were already well known at the time of the creation of gunpowder and their individual properties and particularities were known to all those who had contact with such elements." https://oconsultorempatentes.com/atividade-inventiva/.

[033] A seguir, retornando à matéria, são apresentados resultados do estudo BLCL-TAD-PK01, contratados pelo autor desse pedido de patente, com o intuito de comprovar os resultados da sua formulação.[033] Next, returning to the matter, results from the BLCL-TAD-PK01 study, contracted by the author of this patent application, are presented, with the aim of proving the results of its formulation.

[034] O estudo BLCL-TAD-PK01 foi um estudo cientifico de centro único, dose única, aberto, cego para laboratório, randomizado, de quatro sequências, quatro (Referências [10 mg], Teste 1 [5 mg], Teste 2 [10 mg], Teste 3 [15 mg]), estudos cruzados de quatro períodos em voluntários saudáveis do sexo masculino em jejum.[034] The BLCL-TAD-PK01 study was a single-center, single-dose, open-label, laboratory-blind, randomized, four-sequence, four-sequence scientific study (References [10 mg], Test 1 [5 mg], Test 2 [10 mg], Test 3 [15 mg]), four-period crossover studies in fasted healthy male volunteers.

[035] O produto de teste foi administrado na concentração de Tadalafil 2,5 mg por pulverização sublingual de dose medida. As doses de teste foram 2 pulverizações (5 mg), 4 pulverizações (10 mg) e 6 pulverizações (15mg).[035] The test product was administered at a concentration of Tadalafil 2.5 mg by metered dose sublingual spray. The test doses were 2 sprays (5mg), 4 sprays (10mg) and 6 sprays (15mg).

[036] O produto de referência (Cialis®) foi um comprimido revestido por película oral de 10 mg, produzido pela Lilly’ s da Holanda.[036] The reference product (Cialis®) was a 10 mg oral film-coated tablet, produced by Lilly’s of the Netherlands.

[037] As doses dos produtos experimentais foram separadas por um intervalo de eliminação de pelo menos 7 dias corridos.[037] The doses of the experimental products were separated by an elimination interval of at least 7 calendar days.

[038] Dezesseis (16) indivíduos saudáveis foram inscritos. Quatorze (14) indivíduos possuem dados farmacocinéticos avaliáveis para o período de referência e pelo menos um do período de teste. Esses indivíduos constituem a população de análise farmacocinética.[038] Sixteen (16) healthy individuals were enrolled. Fourteen (14) subjects have evaluable pharmacokinetic data for the baseline period and at least one from the test period. These individuals constitute the pharmacokinetic analysis population.

[039] Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos observados é a avaliação de bioequivalência para os parâmetros de interesse Cmax (concentração máxima do princípio ativo e o tempo necessário para atingir essa concentração), AUC0-t (área sobre a curva de concentração sanguínea versus tempo em que o princípio ativo), e AUC0-, são apresentados abaixo. Perfis de concentração-tempo de plasma individuais também são apresentados. A análise foi realizada no Phoenix® WinNonlin®, versão 8.1.[039] A summary of the pharmacokinetic parameters observed is the assessment of bioequivalence for the parameters of interest Cmax (maximum concentration of the active ingredient and the time required to reach this concentration), AUC0-t (area on the blood concentration curve versus time in than the active ingredient), and AUC0-, are presented below. Individual plasma concentration-time profiles are also presented. The analysis was performed in Phoenix® WinNonlin®, version 8.1.

[040] Uma dose de teste é considerada bioequivalente à dose de referência se o GMR de teste para referência e o IC de 90% para Cmax e AUC0-t quando estiverem dentro do intervalo de aceitação de 80,00 - 125,00%.[040] A test dose is considered bioequivalent to the reference dose if the test GMR for reference and the 90% CI for Cmax and AUC0-t when are within the acceptance range of 80.00 - 125.00%.

[041] Os resultados para cada comparação de teste, para referência, são apresentados abaixo: aumentaram de forma dose- dependente após a administração como spray sublingual.[041] The results for each test comparison, for reference, are presented below: increased in a dose-dependent manner after administration as a sublingual spray.

[042] O estudo acima comprovou a bioequivalência de 4 jatos de spray de Tadalafil (10mg) com o Cialis de 10mg.[042] The above study proved the bioequivalence of 4 spray jets of Tadalafil (10mg) with 10mg Cialis.

[043] O resultado final foi uma solução absorvida de maneira gradativa e gradual sem alterações importantes na farmacocinética, mantendo-se assim, a bioequivalência em relação ao comprimido de referência (Cialis 10mg), com as vantagens e praticidades da forma líquida. Isso vai ajudar pacientes que precisam do Cialis e para os médicos que precisam prescrevê-lo, mas encontram dificuldades inerentes às formas farmacêuticas sólidas.[043] The final result was a solution absorbed gradually and gradually without important changes in pharmacokinetics, thus maintaining bioequivalence in relation to the reference tablet (Cialis 10mg), with the advantages and practicalities of the liquid form. This will help patients who need Cialis and doctors who need to prescribe it but encounter difficulties inherent in solid dosage forms.

[044] A bioadesividade faz com que a formulação não seja perdida pelo efeito de "wash out", que é a "lavagem" que ocorre pela ação da saliva e protege as moléculas dos sucos gástricos. Ou seja, o líquido "gruda " nas mucosas da boca e do trato gastrointestinal e vai sendo liberado gradativamente, protegido desta “lavagem” por agressões químicas gástricas. Dessa forma, pacientes podem ser tratados para as mesmas doenças nas quais o Cialis é usado, como hiperplasia de próstata, disfunção erétil ou hipertensão pulmonar (Adcirca®). A dosagem do tratamento depende da idade do paciente, do tipo e do grau do problema, e pode ser ajustada com mais facilidade. Devido a essa possibilidade de ajuste das doses, o paciente pode utilizar a quantidade certa para cada tipo de problema, evidentemente, a critério médico.[044] Bioadhesiveness means that the formulation is not lost due to the "wash out" effect, which is the "washing" that occurs through the action of saliva and protects the molecules of gastric juices. In other words, the liquid "sticks" to the mucous membranes of the mouth and gastrointestinal tract and is gradually released, protected from this “washing” by gastric chemical attacks. This way, patients can be treated for the same diseases in which Cialis is used, such as prostate hyperplasia, erectile dysfunction or pulmonary hypertension (Adcirca®). The treatment dosage depends on the patient's age, type and degree of the problem, and can be adjusted more easily. Due to this possibility of adjusting doses, the patient can use the right amount for each type of problem, obviously, at medical discretion.

[045] A digestão e absorção no trato gastrointestinal é mais fácil, sem gerar problemas, pois o medicamento já está numa solução líquida. Essa comodidade de uso é bem-vinda especialmente em pacientes idosos, diabéticos, com quadro neurológico ou com problemas gástricos. Esses pacientes têm mais chance de problemas de esvaziamento gástrico e, consequentemente, de digestão e absorção de comprimidos.[045] Digestion and absorption in the gastrointestinal tract is easier, without causing problems, as the medicine is already in a liquid solution. This convenience of use is especially welcome in elderly patients, diabetics, those with neurological conditions or gastric problems. These patients are more likely to have problems with gastric emptying and, consequently, with digestion and absorption of tablets.

Claims

1 - “LIQUID SOLUTION OF TADALAFIL, BIOEQUIVALENT TO ITS REFERENCE FORM (TABLET)”, where a liquid formulation, in a homogeneous solution of Tadalafil, for oral or sublingual use, is characterized by bioequivalence to the Cialis tablet of 2.5, 5 , 10 or 20mg, by the pharmacokinetic parameters Cmax, AUC and GMean.

2 - “LIQUID TADALAFIL SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO ITS REFERENCE FORM (TABLET)”, where a liquid formulation, for oral or sublingual use, in a homogeneous Tadalafil solution of 20mg/ml to release 2.5mg of active ingredient per feather jet or other (flow of 0.125ml per pump), is characterized by bioequivalence to the Cialis tablet, in dosages of 2.5mg to 20mg (1 to 8 buccal jets).

3 - “FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN LIQUID TADALAFIL SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO TABLET FORM”, where the liquid solution of claims 1 and 2 is obtained from a formulation of Tadalafil in a volume of water and/or with a mixture of components that contains a solvent such as Ethanol or PEG (Polyethylene glycol), associated or not with a mucoadhesive or emulsifying agent, such as Kollifor RH 40 (Polioxyl), Povidone or other, such components being homogenized for fine dispersion of particles in order to dilute the solid (IPDE) in the liquid, in a process carried out in high-frequency mixing equipment at approximately between 1 and 50,000 rpm (preferably 26,000), at a temperature between 20 and 300°C (approximately 80), pressurized between 0 and 10 bar (preferably 1 bar), passed through a 10 micron industrial barrier filter (or similar) and resting between 10 min and 3 hours (preferably 2 hours) to reach pH between 6 and 8 (preferably 7); being a solution packaged in an aerosol spray bottle for dosing, which initially "sticks" to the mucous membranes of the mouth and gastrointestinal tract for gradual release, said solution characterized by reaching the absorption curve considered bioequivalent to the Cialis tablet, through the Cmax parameters, between 80 at 125% and bioequivalence GMean.

4 - “FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN LIQUID TADALAFIL SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO TABLET FORM”, according to claim 3, characterized by the absorption curve, using a 5mg Cialis tablet, between 46.04 - 59 .07% (Cmax) and between 44.40 - 57.79% (AUC0-t).

5 - “FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN LIQUID TADALAFIL SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO TABLET FORM”, according to claim 3, characterized by the absorption curve, using a 10mg Cialis tablet, between 79.05 - 97.95% (Cmax) and between 89.57 - 106.97 (AUC0-t).

6 - “FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT IN LIQUID TADALAFIL SOLUTION, BIOEQUIVALENT TO TABLET FORM”, according to claim 3, characterized by the absorption curve, using a 15mg Cialis tablet, between 92.96 - 1 16.23% (Cmax) and 109.23 - 134.75 (AUC0-t).

7 - “FORMULATION FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT”, according to any of the previous claims, the formulation characterized by, optionally, being produced without the active ingredient Tadalafil to receive, in a separate step, the mixing and homogenization of Tadalafil, making it liquid, soluble, mucoadhesive and bioequivalent to Cialis.