BR102021023797A2 - STABLE VITREA SOLUTION PREPARED BY HOT MELTING EXTRUSION PROCESS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORM THAT COMPRISES THE SAID VITREA SOLUTION, AS WELL AS ITS THERAPEUTIC USE - Google Patents

STABLE VITREA SOLUTION PREPARED BY HOT MELTING EXTRUSION PROCESS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORM THAT COMPRISES THE SAID VITREA SOLUTION, AS WELL AS ITS THERAPEUTIC USE Download PDF

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oral pharmaceutical
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André Luiz Rosa
Denis Alexandre Ramalho Padeiro
Mario Antonio Braga
Renato Mazin Latini
Cassiane Desiderá
Cristiane Fernanda Da Costa
Priscila Antoniol
Renato Cesar De Souza
Jardel Alves Moreira
Rodrigo Rotta
Leonardo De Lima Soares
Juliane Dias Piotto Juabre
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma solução vítrea estável compreendendo apixabana como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável; em que o ingrediente ativo está molecularmente disperso em uma matriz contendo o referido pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção está relacionada ao processo de extrusão por fusão a quente para a preparação da referida solução, uma forma farmacêutica sólida oral compreendendo a mesma e o uso terapêutico do apixabana.

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The present invention relates to a stable glassy solution comprising apixaban as an active pharmaceutical ingredient (API) and at least one pharmaceutically acceptable polymer; wherein the active ingredient is molecularly dispersed in a matrix containing said at least one pharmaceutically acceptable polymer. Furthermore, the invention relates to the hot melt extrusion process for preparing said solution, a solid oral pharmaceutical form comprising the same and the therapeutic use of apixaban.
Figure 102021023797-0-abs

Description

SOLUÇÃO VÍTREA ESTÁVEL PREPARADA POR PROCESSO DE EXTRUSÃO POR FUSÃO A QUENTE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA, FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA ORAL QUE COMPREENDE A REFERIDA SOLUÇÃO VÍTREA, BEM COMO SEU USO TERAPÊUTICOSTABLE VITREA SOLUTION PREPARED BY HOT MELTING EXTRUSION PROCESS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORM THAT COMPRISES THE SAID VITREA SOLUTION, AS WELL AS ITS THERAPEUTIC USE Campo da InvençãoField of Invention

[001] A presente invenção refere-se a uma solução vítrea estável preparada por processo de extrusão por fusão a quente que compreende apixabana como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) disperso em uma matriz polimérica contendo pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, em que o apixabana está molecularmente dispersa na solução vítrea formando um sistema de fase única e é isenta de um agente plastificante.[001] The present invention relates to a stable glassy solution prepared by a hot melt extrusion process comprising apixaban as an active pharmaceutical ingredient (API) dispersed in a polymeric matrix containing at least one pharmaceutically acceptable polymer, wherein apixaban it is molecularly dispersed in the glassy solution forming a single-phase system and is free of a plasticizer.

[002] Adicionalmente, uma forma farmacêutica sólida oral é formulada com a referida solução vítrea e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.[002] Additionally, a solid oral pharmaceutical form is formulated with said vitreous solution and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the treatment or prevention of thromboembolic disorders.

[003] Em adição, a presente invenção refere-se ainda ao processo de extrusão por fusão a quente isento de um agente plastificante para a preparação da referida solução vítrea estável, bem com o uso do apixabana na preparação de uma forma farmacêutica sólida oral.[003] In addition, the present invention also relates to the hot melt extrusion process free of a plasticizer for the preparation of said stable glass solution, as well as the use of apixaban in the preparation of a solid oral pharmaceutical form.

Fundamentos da InvençãoFundamentals of the Invention

[004] A eficácia terapêutica de um medicamento depende de sua biodisponibilidade, que muitas vezes é influenciada pela solubilidade do ativo do medicamento. A solubilidade é o fenômeno da dissolução do soluto no solvente resultando em um sistema homogêneo e é um dos parâmetros importantes para atingir a concentração desejada do fármaco na circulação sistêmica para produzir uma resposta farmacológica.[004] The therapeutic efficacy of a drug depends on its bioavailability, which is often influenced by the solubility of the drug's active ingredient. Solubility is the phenomenon of dissolution of the solute in the solvent resulting in a homogeneous system and is one of the important parameters to achieve the desired concentration of the drug in the systemic circulation to produce a pharmacological response.

[005] O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (Bio-pharmaceutics Classification System - BCS) categoriza os fármacos com base em sua solubilidade em água e permeabilidade intestinal, a saber: classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade), classe III (alta solubilidade, baixa permeabilidade) e classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade).[005] The Biopharmaceutics Classification System (BCS) categorizes drugs based on their solubility in water and intestinal permeability, namely: class I (high solubility and high permeability), class II (low solubility and high permeability), class III (high solubility, low permeability) and class IV (low solubility and low permeability).

[006] O fármaco apixabana (CAS 503612-47-3) é um conhecido anticoagulante oral de Fórmula I que atua como inibidor direto do fator Xa:

Figure img0001
[006] The drug apixaban (CAS 503612-47-3) is a known Formula I oral anticoagulant that acts as a direct factor Xa inhibitor:
Figure img0001

[007] O apixabana está disponível comercialmente como Eliquis© na forma de comprimidos para uso oral contendo 2,5 e 5 mg de apixabana na forma cristalina N-l.[007] Apixaban is commercially available as Eliquis© in the form of tablets for oral use containing 2.5 and 5 mg of apixaban in N-1 crystalline form.

[008] Dados de literatura mostram que o referido fármaco é classificado como classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade). Entretanto, apesar de ser classificado como de alta solubilidade, o tamanho da partícula do ativo no medicamento e, consequentemente sua solubilidade, mostraram-se como fatores que influenciam a biodisponibilidade, como é mostrado no documento BR 11 2012 02133 7.[008] Literature data show that said drug is classified as class III (high solubility and low permeability). However, despite being classified as having high solubility, the particle size of the active in the drug and, consequently, its solubility, were shown to be factors that influence bioavailability, as shown in document BR 11 2012 02133 7.

[009] O documento BR 11 2012 02133 7 revela composições preparadas por granulação úmida que compreendem partículas de apixabana cristalinas com uma distribuição de tamanho de 90% das partículas (d90) igual ou inferior a 89 µm, preferencialmente inferior a 25 µm, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que pelo menos 77% em massa do IFA é dissolvido no meio de dissolução em 30 minutos e sendo a biodisponibilidade da composição correspondente à da solução de apixabana dissolvida. Segundo o referido documento, apesar da alta solubilidade do apixabana conforme o sistema BCS (0,40 mg/mL), a distribuição de tamanho da partícula (particle size distribution – PSD) é um fator crítico para a taxa de dissolução do fármaco apixabana, sendo que o tamanho de partícula da presente invenção é ideal para a biodisponibilidade desejada.[009] Document BR 11 2012 02133 7 discloses compositions prepared by wet granulation comprising crystalline apixaban particles with a size distribution of 90% of the particles (d90) equal to or less than 89 µm, preferably less than 25 µm, and a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle, wherein at least 77% by mass of the API is dissolved in the dissolution medium within 30 minutes and the bioavailability of the composition being corresponding to that of the dissolved apixaban solution. According to that document, despite the high solubility of apixaban according to the BCS system (0.40 mg/mL), the particle size distribution (particle size distribution – PSD) is a critical factor for the dissolution rate of the apixaban drug, wherein the particle size of the present invention is ideal for the desired bioavailability.

[010] O documento WO2017/088841 também apresenta a informação de que o apixabana pertence à classe III do BCS, ou seja, substâncias que apresentam boa solubilidade, mas baixa permeabilidade e que, ao contrário do esperado, o tamanho de suas partículas tem uma influência em sua biodisponibilidade. Para contornar o problema de solubilidade do ativo, o documento busca a amorfização do apixabana para melhorar sua solubilidade. O referido documento se refere ainda a um processo de extrusão por fusão a quente para a preparação de apixabana em uma forma amorfa dispersa em um polímero farmaceuticamente aceitável, preferencialmente Soluplus®, em que o extrudado possui partículas sólidas com d90 maior que 100 µm, formando, portanto, uma dispersão que não é provida em uma fase única. Os resultados de testes de estabilidade física do referido documento mostraram que após 3 meses houve a recristalização do apixabana em algumas amostras.[010] Document WO2017/088841 also presents the information that apixaban belongs to class III of the BCS, that is, substances that have good solubility, but low permeability and that, contrary to expectations, the size of its particles has a influence on its bioavailability. To get around the solubility problem of the active, the document seeks to amorphize apixaban to improve its solubility. Said document also refers to a hot melt extrusion process for the preparation of apixaban in an amorphous form dispersed in a pharmaceutically acceptable polymer, preferably Soluplus®, in which the extrudate has solid particles with d90 greater than 100 µm, forming , therefore, a dispersion that is not provided in a single phase. The results of physical stability tests in that document showed that apixaban recrystallized in some samples after 3 months.

[011] O documento EP 3 243 505 também busca a dissolução apropriada do apixabana pela sua amorfização. É revelada uma composição compreendendo apixabana amorfo preparada tanto por um processo de granulação úmida quanto por um processo de extrusão por fusão a quente, em que a composição exibe um perfil de dissolução in vitro medido em tampão fosfato no qual pelo menos 30% do apixabana é dissolvido após 5 minutos e pelo menos 60% do apixabana é dissolvido após 10 minutos. Particularmente, o processo de extrusão por fusão a quente compreenderia a alimentação de uma mistura de apixabana, pelo menos um polímero de extrusão por fusão a quente e pelo menos um plastificante de extrusão por fusão a quente, que figura como uma componente obrigatório da invenção do referido documento.[011] EP 3 243 505 also seeks the appropriate dissolution of apixaban by its amorphization. There is disclosed a composition comprising amorphous apixaban prepared by either a wet granulation process or a hot melt extrusion process, wherein the composition exhibits an in vitro dissolution profile measured in phosphate buffer in which at least 30% of the apixaban is dissolved after 5 minutes and at least 60% of apixaban is dissolved after 10 minutes. Particularly, the hot melt extrusion process would comprise feeding a mixture of apixaban, at least one hot melt extrusion polymer and at least one hot melt extrusion plasticizer, which figures as a mandatory component of the invention of the said document.

[012] O documento WO 2019/151965 se refere a composições farmacêuticas com alta solubilidade compreendendo apixabana, ou um sal desse fármaco, e um polímero farmaceuticamente aceitável (especificamente e preferencialmente o Soluplus®) a partir do processo de extrusão por fusão a quente. O documento revela ainda que em uma realização particular da invenção a temperatura de transição vítrea do polímero é reduzida pelo uso de plastificante.[012] WO 2019/151965 refers to pharmaceutical compositions with high solubility comprising apixaban, or a salt of that drug, and a pharmaceutically acceptable polymer (specifically and preferably Soluplus®) from the hot melt extrusion process. The document further discloses that in a particular embodiment of the invention the glass transition temperature of the polymer is reduced by the use of plasticizer.

[013] O uso de plastificantes no processo de extrusão por fusão a quente é uma estratégia para reduzir a temperatura de transição vítrea do polímero, permitindo formular o ingrediente ativo em temperaturas mais baixas, minimizando assim sua degradação química em compostos indesejáveis. Entretanto, o plastificante diminui a estabilidade física do extrudado e leva à recristalização do ingrediente ativo na matriz polimérica.[013] The use of plasticizers in the hot melt extrusion process is a strategy to reduce the glass transition temperature of the polymer, allowing formulating the active ingredient at lower temperatures, thus minimizing its chemical degradation into undesirable compounds. However, the plasticizer decreases the physical stability of the extrudate and leads to recrystallization of the active ingredient in the polymeric matrix.

[014] Como é possível observar, composições farmacêuticas compreendendo o apixabana e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, assim como o uso da técnica de extrusão por fusão a quente como uma estratégia para melhorar a solubilidade do ativo, são conhecidas.[014] As can be seen, pharmaceutical compositions comprising apixaban and at least one pharmaceutically acceptable polymer, as well as the use of the hot melt extrusion technique as a strategy to improve the solubility of the active, are known.

[015] No entanto, ainda permanece como um problema a ser resolvido pelo estado da técnica uma forma farmacêutica de apixabana sem produtos de degradação indesejados, em que sua biodisponibilidade independe do tamanho de partícula utilizado no IFA, o que permite uma maior liberdade de escolha de fornecedores e especificações da matéria-prima. Esse problema é resolvido pela conversão comprovadamente bem-sucedida do fármaco em uma solução vítrea, em que o apixabana fica molecularmente disperso na matriz polimérica, e a manutenção desse estado vítreo para que não haja recristalização, mantendo a estabilidade física da composição.[015] However, a pharmaceutical form of apixaban without unwanted degradation products still remains a problem to be solved by the state of the art, in which its bioavailability is independent of the particle size used in the API, which allows greater freedom of choice of suppliers and raw material specifications. This problem is solved by the proven successful conversion of the drug into a glassy solution, in which apixaban is molecularly dispersed in the polymeric matrix, and the maintenance of this glassy state so that there is no recrystallization, maintaining the physical stability of the composition.

[016] Portanto, não é conhecido do estado da técnica uma forma farmacêutica sólida oral que compreende uma solução vítrea do apixabana como IFA que seja estável a longo prazo, por exemplo por até 6 meses a 50° C e 75 % de umidade relativa (UR), bioequivalente ao medicamento de referência, preparada por um processo de extrusão por fusão a quente, na ausência de plastificantes, cuja dissolução e biodisponibilidade do IFA sejam independentes da distribuição de tamanho de partículas desse ativo.[016] Therefore, it is not known from the state of the art a solid oral pharmaceutical form comprising a vitreous solution of apixaban as an API that is stable in the long term, for example for up to 6 months at 50° C and 75% relative humidity ( UR), bioequivalent to the reference drug, prepared by a hot melt extrusion process, in the absence of plasticizers, whose dissolution and bioavailability of the API are independent of the particle size distribution of that active.

[017] É com base neste cenário que surge a invenção em questão, que possibilita uma forma farmacêutica sólida oral estável e segura e com efeito comparável a produtos já existentes.[017] It is based on this scenario that the invention in question arises, which enables a stable and safe oral solid pharmaceutical form with a comparable effect to existing products.

Objetivos da invençãoObjectives of the invention

[018] O objetivo principal da invenção é prover uma solução vítrea preparada pelo processo de extrusão por fusão a quente compreendendo apixabana, como ingrediente farmacêutico ativo, e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável. O referido ingrediente ativo está molecularmente disperso em uma matriz contendo pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável e a referida solução vítrea é isenta de um agente plastificante.[018] The main object of the invention is to provide a glassy solution prepared by the hot melt extrusion process comprising apixaban, as an active pharmaceutical ingredient, and at least one pharmaceutically acceptable polymer. Said active ingredient is molecularly dispersed in a matrix containing at least one pharmaceutically acceptable polymer and said glassy solution is free of a plasticizer.

[019] Além disso, é também um dos objetivos da invenção a preparação de uma forma farmacêutica sólida oral compreendendo a solução vítrea do IFA e pelo menos um excipiente farmacêuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos. A referida forma farmacêutica apresenta segurança, estabilidade física a longo prazo, biodisponibilidade independente do tamanho de partícula do IFA e bioequivalência frente ao medicamento de referência.[019] Furthermore, it is also an object of the invention to prepare a solid oral pharmaceutical form comprising the vitreous solution of the API and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the treatment or prevention of thromboembolic disorders. Said pharmaceutical form presents safety, long-term physical stability, bioavailability independent of the API particle size and bioequivalence compared to the reference medicine.

[020] É ainda um dos objetivos da invenção prover um processo de extrusão por fusão a quente para a preparação da solução vítrea estável com as características anteriormente mencionadas, bem como o uso do apixabana na preparação de uma forma farmacêutica sólida oral.[020] It is still one of the objectives of the invention to provide a hot melt extrusion process for the preparation of a stable vitreous solution with the aforementioned characteristics, as well as the use of apixaban in the preparation of a solid oral pharmaceutical form.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

[021] Os objetivos acima comentados são, em totalidade, alcançados pela solução vítrea segura e estável, forma farmacêutica sólida oral, pelo uso e pelo processo para a preparação da referida solução vítrea da presente invenção.[021] The objectives mentioned above are, in full, achieved by the safe and stable vitreous solution, oral solid pharmaceutical form, by the use and by the process for the preparation of said vitreous solution of the present invention.

[022] De acordo com a presente invenção em questão, a solução vítrea estável preparada por processo de extrusão por fusão a quente compreende apixabana, como o ingrediente farmacêutico ativo, e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, preferencialmente a copovidona.[022] According to the present invention in question, the stable glassy solution prepared by hot melt extrusion process comprises apixaban, as the active pharmaceutical ingredient, and at least one pharmaceutically acceptable polymer, preferably copovidone.

[023] Na presente invenção, o IFA está molecularmente disperso em uma matriz contendo o pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável.[023] In the present invention, the API is molecularly dispersed in a matrix containing the at least one pharmaceutically acceptable polymer.

[024] O termo ingrediente farmaceuticamente ativo (IFA) como definido na invenção se refere ao apixabana ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.[024] The term pharmaceutically active ingredient (API) as defined in the invention refers to apixaban or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or polymorph thereof.

[025] Ainda, de acordo com a presente invenção em questão, a referida solução vítrea é isenta de um agente plastificante[025] Also, according to the present invention in question, said glass solution is free of a plasticizer

[026] Em uma concretização da invenção, a referida solução vítrea compreende ainda pelo menos um surfactante.[026] In one embodiment of the invention, said vitreous solution further comprises at least one surfactant.

[027] A invenção refere-se ainda a uma forma farmacêutica sólida oral que compreende a referida solução vítrea estável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.[027] The invention further relates to a solid oral pharmaceutical form comprising said stable glass solution and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[028] Em uma concretização preferida, a referida forma farmacêutica está na forma de um comprimido e uma cápsula.[028] In a preferred embodiment, said pharmaceutical form is in the form of a tablet and a capsule.

[029] Ainda de acordo com a invenção, o processo de extrusão por fusão a quente para a preparação da solução vítrea estável compreende as etapas de: (i) misturar o ingrediente farmacêutico ativo com o polímero farmaceuticamente aceitável; (ii) alimentar a mistura de (i) a um funil de alimentação da extrusora; (iii) transportar e fundir a mistura de (ii) ao longo de zonas de aquecimento da extrusora; e (iv) formar a solução vítrea.[029] Still according to the invention, the hot melt extrusion process for preparing the stable glass solution comprises the steps of: (i) mixing the active pharmaceutical ingredient with the pharmaceutically acceptable polymer; (ii) feeding the mixture from (i) to an extruder feed hopper; (iii) conveying and melting the mixture from (ii) along heating zones of the extruder; and (iv) forming the glassy solution.

[030] Ainda, de acordo com a presente invenção, o processo é conduzido na ausência de um agente plastificante.[030] Still, according to the present invention, the process is conducted in the absence of a plasticizer.

[031] A invenção refere-se ainda ao uso do apixabana na preparação de uma forma farmacêutica sólida oral para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.[031] The invention further relates to the use of apixaban in the preparation of a solid oral pharmaceutical form for the treatment or prevention of thromboembolic disorders.

Breve descrição dos desenhosBrief description of the drawings

[032] A Figura 1 demonstra o resultado da calorimetria diferencial exploratória (differential scanning calorimetry – DSC) de apixabana amorfo e copovidona, em comparação ao material extrudado (solução vítrea) preparado com proporção de apixabana/copovidona de 10:90, e a mistura física de apixabana/copovidona na proporção de 10:90.[032] Figure 1 shows the result of differential scanning calorimetry (DSC) of amorphous apixaban and copovidone, compared to the extruded material (glass solution) prepared with apixaban/copovidone ratio of 10:90, and the mixture physical therapy of apixaban/copovidone in a ratio of 10:90.

[033] A Figura 2 mostra o resultado do difratograma de apixabana, em comparação ao material extrudado preparado com proporção de apixabana/copovidona 10:90, em um tempo inicial, após um mês a 50° C/ 75 % UR, após dois meses a 50° C/ 75% UR, após três meses a 40º C / 75% UR, após três meses a 50° C/ 75% UR, após seis meses a 40° C/ 75% UR e após seis meses a 50° C/ 75% UR.[033] Figure 2 shows the result of the apixaban diffractogram, compared to the extruded material prepared with apixaban/copovidone ratio 10:90, at an initial time, after one month at 50° C/75% RH, after two months at 50°C/75% RH, after three months at 40°C/75% RH, after three months at 50°C/75% RH, after six months at 40°C/75% RH, and after six months at 50° W/ 75% RH.

[034] A Figura 3 apresenta o resultado dos espectros de Ressonância Nuclear Magnética 13C do material extrudado preparado com a proporção apixabana/copovidona de 10:90, em tempo inicial e após seis meses a 50° C/ 75%UR, em comparação à mistura física apixabana/copovidona 10:90.[034] Figure 3 shows the result of the 13C Nuclear Magnetic Resonance spectra of the extruded material prepared with the apixaban/copovidone ratio of 10:90, at initial time and after six months at 50°C/75%RH, compared to apixaban/copovidone physical mix 10:90.

[035] A Figura 4 mostra a variação das concentrações médias plasmáticas de apixabana após a administração da formulação teste (proporção apixabana/copovidona de 10:90) e do medicamento de referência.[035] Figure 4 shows the variation in mean apixaban plasma concentrations after administration of the test formulation (apixaban/copovidone ratio of 10:90) and the reference drug.

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

[036] Tendo em vista os objetivos da presente invenção, é revelada uma solução vítrea estável preparada por processo de extrusão por fusão a quente compreendendo apixabana, uma forma farmacêutica sólida oral compreendendo a solução vítrea, uso do apixabana e processo para fabricação da referida solução vítrea.[036] In view of the objectives of the present invention, a stable vitreous solution prepared by hot melt extrusion process comprising apixaban, a solid oral pharmaceutical form comprising the vitreous solution, use of apixaban and process for manufacturing said solution is disclosed vitreous.

[037] Conforme anteriormente mencionado, a referida solução vítrea estável preparada por processo de extrusão por fusão a quente compreende apixabana, como o ingrediente farmacêutico ativo, e pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, em que o IFA está molecularmente disperso em uma matriz contendo pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável. Além disso, a referida solução vítrea é isenta de agente plastificante.[037] As mentioned above, said stable glassy solution prepared by hot melt extrusion process comprises apixaban, as the active pharmaceutical ingredient, and at least one pharmaceutically acceptable polymer, in which the API is molecularly dispersed in a matrix containing at least at least one pharmaceutically acceptable polymer. Furthermore, said glassy solution is free of plasticizer.

[038] A solução vítrea, conforme definida no presente pedido de patente, refere-se a nomenclatura estabelecida por Singh S. et al., 2011 (A review on solid dispersion - International Journal of Pharmacy & Life Sciences (IJPLS), Vol. 2, Issue 9: Sep.: 2011, 1078-1095 1078) para o estado de dispersão sólida do tipo VI de um fármaco em uma matriz, em que o fármaco está molecularmente disperso na matriz amorfa e apresenta fase única.[038] The vitreous solution, as defined in this patent application, refers to the nomenclature established by Singh S. et al., 2011 (A review on solid dispersion - International Journal of Pharmacy & Life Sciences (IJPLS), Vol. 2, Issue 9: Sep.: 2011, 1078-1095 1078) for the type VI solid dispersion state of a drug in a matrix, where the drug is molecularly dispersed in the amorphous matrix and has a single phase.

[039] Dessa maneira, o apixabana da solução vítrea da presente invenção está molecularmente disperso na matriz polimérica, de modo a formar um sistema de fase única. A interação entre o IFA e o polímero é tal que inibe a recristalização do IFA, provendo uma solução de melhorada e alta estabilidade física.[039] In this way, apixaban in the glass solution of the present invention is molecularly dispersed in the polymeric matrix, in order to form a single-phase system. The interaction between the API and the polymer is such that it inhibits API recrystallization, providing an improved solution and high physical stability.

[040] Em uma modalidade da invenção, o ingrediente farmacêutico ativo está presente na solução vítrea em uma proporção que varia de 1,0% a 30,0% em peso com base no peso total da referida solução vítrea.[040] In one embodiment of the invention, the active pharmaceutical ingredient is present in the glass solution in a proportion ranging from 1.0% to 30.0% by weight based on the total weight of said glass solution.

[041] Em uma modalidade preferida, a referida proporção do IFA varia de 5% a 20 % em peso.[041] In a preferred embodiment, said proportion of the API ranges from 5% to 20% by weight.

[042] Em uma modalidade ainda mais preferida, a proporção de apixabana na solução vítrea é de 10% em peso.[042] In an even more preferred embodiment, the proportion of apixaban in the glass solution is 10% by weight.

[043] Em uma modalidade da invenção, o polímero farmaceuticamente aceitável está presente na solução vítrea em uma proporção que varia de 70,0% a 99,0% em peso com base no peso total da referida solução vítrea.[043] In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable polymer is present in the glass solution in a proportion ranging from 70.0% to 99.0% by weight based on the total weight of said glass solution.

[044] Em uma modalidade particular, o polímero farmaceuticamente aceitável está presente na solução vítrea em uma proporção que varia de 70,0% a 95,0% em peso com base no peso total da referida solução vítrea.[044] In a particular embodiment, the pharmaceutically acceptable polymer is present in the glass solution in a proportion ranging from 70.0% to 95.0% by weight based on the total weight of said glass solution.

[045] Em uma modalidade ainda mais preferida, o polímero farmaceuticamente aceitável é 90% em peso da solução vítrea com base no peso total da referida solução vítrea.[045] In an even more preferred embodiment, the pharmaceutically acceptable polymer is 90% by weight of the glass solution based on the total weight of said glass solution.

[046] Em uma modalidade da invenção, a proporção do ingrediente farmacêutico ativo para o polímero farmaceuticamente aceitável é selecionada dentre 5% de IFA:95% do polímero, 10% de IFA:90% do polímero e 20% de IFA:80% do polímero.[046] In one embodiment of the invention, the ratio of the active pharmaceutical ingredient to the pharmaceutically acceptable polymer is selected from 5% API: 95% polymer, 10% API: 90% polymer and 20% API: 80% of the polymer.

[047] Em uma modalidade preferida, a proporção do ingrediente farmacêutico ativo para o polímero farmaceuticamente aceitável é 10% de IFA:90% do polímero.[047] In a preferred embodiment, the ratio of the active pharmaceutical ingredient to the pharmaceutically acceptable polymer is 10% API: 90% polymer.

[048] Em uma modalidade da invenção, o polímero farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que compreende copovidona, copolímero de polietilenoglicol-álcool polivinílico e combinações dos mesmos, em que preferencialmente o referido polímero farmaceuticamente aceitável é copovidona.[048] In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable polymer is selected from the group comprising copovidone, polyethylene glycol-polyvinyl alcohol copolymer and combinations thereof, wherein preferably said pharmaceutically acceptable polymer is copovidone.

[049] Como aqui definido, a forma farmacêutica sólida oral da invenção compreende a solução vítrea estável preparada por extrusão por fusão a quente e pelo menos um excipiente farmacêuticamente aceitável.[049] As defined herein, the oral solid pharmaceutical form of the invention comprises the stable glassy solution prepared by hot melt extrusion and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[050] Em uma modalidade da invenção, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que compreende diluentes, desintegrantes, lubrificantes e combinações dos mesmos.[050] In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group comprising diluents, disintegrants, lubricants and combinations thereof.

[051] Em uma modalidade particular da invenção, o diluente é selecionado dentre o grupo que compreende celulose microcristalina, lactose-monohidratada, manitol, xilitol, fosfato de cálcio dibásico, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose de baixa substituição e combinações dos mesmos, preferencialmente celulose microcristalina e lactose-monohidratada.[051] In a particular embodiment of the invention, the diluent is selected from the group comprising microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, mannitol, xylitol, dibasic calcium phosphate, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose and combinations thereof, preferably microcrystalline cellulose and lactose monohydrate.

[052] Em uma modalidade particular da invenção, o desintegrante é selecionado dentre o grupo que compreende croscarmelose sódica, amido de milho, crospovidona, hidroxipropil celulose de baixa substituição, amido pré-gelatinizado e combinações dos mesmos , preferencialmente croscarmelose sódica.[052] In a particular embodiment of the invention, the disintegrant is selected from the group comprising croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch and combinations thereof, preferably croscarmellose sodium.

[053] Em uma modalidade preferencial da invenção, o lubrificante é selecionado dentre o grupo que compreende estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol, behenato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado e combinações dos mesmos, preferencialmente estearato de magnésio.[053] In a preferred embodiment of the invention, the lubricant is selected from the group comprising magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, glyceryl behenate, hydrogenated castor oil and combinations of these themselves, preferably magnesium stearate.

[054] Em uma modalidade da invenção, a forma farmacêutica sólida oral é selecionada dentre o grupo que compreende um comprimido e uma cápsula.[054] In one embodiment of the invention, the oral solid pharmaceutical form is selected from the group comprising a tablet and a capsule.

[055] Em uma modalidade preferencial da invenção, a forma farmacêutica sólida oral é um comprimido.[055] In a preferred embodiment of the invention, the oral solid pharmaceutical form is a tablet.

[056] Em uma modalidade ainda mais preferencial da invenção, a forma farmacêutica sólida oral é um comprimido revestido.[056] In an even more preferred embodiment of the invention, the solid oral pharmaceutical form is a coated tablet.

[057] Em uma modalidade da invenção, o comprimido é revestido por pelo menos um dentre o grupo que compreende HPMC, PEG, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro, etilcelulose, citrato de trietila, hidroxipropil meticelulose e combinações dos mesmos, preferencialmente HPMC e PEG.[057] In one embodiment of the invention, the tablet is coated with at least one of the group comprising HPMC, PEG, titanium dioxide, talc, iron oxide, ethylcellulose, triethyl citrate, hydroxypropyl methylcellulose and combinations thereof, preferably HPMC and PEG.

[058] Em uma modalidade da invenção, o ingrediente ativo está presente na faixa de 1,5% a 3,5% em peso do peso total da forma farmacêutica, preferencialmente 2,5% em peso.[058] In one embodiment of the invention, the active ingredient is present in the range of 1.5% to 3.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical form, preferably 2.5% by weight.

[059] Em uma modalidade da invenção, o polímero farmaceuticamente aceitável está presente na faixa de 21,5% a 23,5% em peso do peso total da forma farmacêutica, preferencialmente 22,5% em peso.[059] In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable polymer is present in the range of 21.5% to 23.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical form, preferably 22.5% by weight.

[060] Em uma modalidade particular da invenção, o diluente está presente na faixa de 68,5% a 70,5% em peso do peso total da forma farmacêutica, preferencialmente 69,5% em peso.[060] In a particular embodiment of the invention, the diluent is present in the range of 68.5% to 70.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical form, preferably 69.5% by weight.

[061] Em uma outra modalidade particular, o desintegrante está presente na faixa de 4,0% a 6,0% em peso do peso total da forma farmacêutica, preferencialmente 5,0% em peso.[061] In another particular embodiment, the disintegrant is present in the range of 4.0% to 6.0% by weight of the total weight of the pharmaceutical form, preferably 5.0% by weight.

[062] Em uma outra modalidade particular, o lubrificante está presente na faixa de 0,1% a 1,0% em peso do peso total da forma farmacêutica, preferencialmente 0,5% em peso[062] In another particular embodiment, the lubricant is present in the range of 0.1% to 1.0% by weight of the total weight of the pharmaceutical form, preferably 0.5% by weight

[063] Em uma outra modalidade particular da invenção, a forma farmacêutica sólida oral é para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.[063] In another particular embodiment of the invention, the oral solid pharmaceutical form is for the treatment or prevention of thromboembolic disorders.

[064] Em uma modalidade da invenção, o processo de extrusão por fusão a quente para a preparação da solução vítrea estável, compreende as etapas de: (i) misturar o ingrediente farmacêutico ativo com o polímero farmaceuticamente aceitável; (ii) alimentar a mistura de (i) a um funil de alimentação da extrusora; (iii) transportar e fundir a mistura de (ii) ao longo de zonas de aquecimento da extrusora; e (iv) formar a solução vítrea extrusada, em que o processo é conduzido na ausência de um agente plastificante.[064] In one embodiment of the invention, the hot melt extrusion process for preparing the stable glass solution comprises the steps of: (i) mixing the active pharmaceutical ingredient with the pharmaceutically acceptable polymer; (ii) feeding the mixture from (i) to an extruder feed hopper; (iii) conveying and melting the mixture from (ii) along heating zones of the extruder; and (iv) forming the extruded glassy solution, the process being conducted in the absence of a plasticizer.

[065] Em uma modalidade particular, a etapa (ii) é realizada a uma velocidade de alimentação que varia de 1 kg/h a 5 kg/h e a uma velocidade da rosca de alimentação que varia de 100 rpm a 600 rpm.[065] In a particular embodiment, step (ii) is performed at a feed speed ranging from 1 kg/h to 5 kg/h and at a feed screw speed ranging from 100 rpm to 600 rpm.

[066] Em uma modalidade ainda mais preferida, a etapa (ii) é realizada a uma velocidade de alimentação de 5 kg/h e a uma velocidade da rosca de alimentação de 600 rpm.[066] In an even more preferred embodiment, step (ii) is performed at a feed speed of 5 kg/h and a feed screw speed of 600 rpm.

[067] Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (iii) é realizada a uma temperatura de fusão de 150° C a 215 ° C[067] In a preferred embodiment of the invention, step (iii) is performed at a melting temperature of 150°C to 215°C

[068] O processo de extrusão por fusão a quente tal como aqui definido é um processo de incorporação do fármaco em um veículo termoplástico. Para tanto, a mistura é processada em temperaturas controladas com o auxílio de roscas condutoras e/ou de cisalhamento que dispersam o fármaco na matriz. De maneira geral, o processo envolve a alimentação de uma mistura (polímero + IFA) em um funil o, qual, por sua vez, alimenta a(s) rosca(s) da extrusora (rosca simples ou dupla rosca). Os parâmetros de temperatura, cisalhamento, velocidade e tipo das roscas, aliados aos diferentes polímeros que podem ser utilizados e, ainda, eventuais aditivos adicionais, são recursos utilizados para modular as propriedades finais dos extrudados. Neste sentido, o equilíbrio entre as propriedades químicas e físicas do IFA e do polímero, as variáveis de processo e, finalmente, a propriedade física final do extrudado (nível de dispersão do sistema, modulação de liberação, entre outros) devem ser considerados em conjunto para garantir a qualidade, eficácia e segurança do produto acabado.[068] The hot melt extrusion process as defined herein is a process of incorporating the drug into a thermoplastic vehicle. For this purpose, the mixture is processed at controlled temperatures with the aid of conductive and/or shear threads that disperse the drug in the matrix. In general, the process involves feeding a mixture (polymer + API) into a hopper, which, in turn, feeds the extruder screw(s) (single screw or twin screw). The parameters of temperature, shear, speed and type of threads, allied to the different polymers that can be used and, also, eventual additional additives, are resources used to modulate the final properties of the extruded products. In this sense, the balance between the chemical and physical properties of the API and the polymer, the process variables and, finally, the final physical property of the extruded (system dispersion level, release modulation, among others) must be considered together to ensure the quality, effectiveness and safety of the finished product.

[069] Em uma outra modalidade da invenção, tem-se o uso do apixabana na preparação de uma forma farmacêutica sólida oral para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.[069] In another embodiment of the invention, there is the use of apixaban in the preparation of a solid oral pharmaceutical form for the treatment or prevention of thromboembolic disorders.

[070] O termo biodisponibilidade tal como aqui definido se refere à extensão e taxa na qual um medicamento atinge o sistema circulatório após a administração.[070] The term bioavailability as defined herein refers to the extent and rate at which a drug reaches the circulatory system after administration.

[071] A presente invenção é descrita abaixo com referência aos exemplos seguintes, que não são intencionados a limitar de qualquer forma o escopo da presente invenção.[071] The present invention is described below with reference to the following examples, which are not intended to limit the scope of the present invention in any way.

Exemplo 1: Estudo de amorfização do apixabana pelo processo de extrusão por fusão a quenteExample 1: Amorphization study of apixaban by hot melt extrusion process

[072] Inicialmente, utilizou-se no processamento de extrusão por fusão a quente a mistura de apixabana e copovidona (Plasdone® S630, Ashland), na proporção de 20:80, com variação da temperatura e presença/ausência de cisalhamento. Realizou-se extrusão do material sem cisalhamento a 200° C e com cisalhamento a 190° C e 200° C. Foram obtidas dispersões sólidas com fármaco cristalino para os materiais sem cisalhamento e com cisalhamento à temperatura de 190° C, enquanto o material preparado com cisalhamento a 200° C apresentou estrutura amorfa. Portanto, é evidente que o cisalhamento e a temperatura são aspectos fundamentais para o processo.[072] Initially, a mixture of apixaban and copovidone (Plasdone® S630, Ashland) was used in the hot melt extrusion processing, in a ratio of 20:80, with temperature variation and presence/absence of shear. The material was extruded without shear at 200° C and with shear at 190° C and 200° C. Solid dispersions with crystalline drug were obtained for the materials without shear and with shear at a temperature of 190° C, while the prepared material with shear at 200° C it presented an amorphous structure. Therefore, it is evident that shear and temperature are fundamental aspects for the process.

[073] Frente aos resultados supracitados, os inventores realizaram um estudo com diferentes proporções de apixabana e polímero, bem como a variação do tipo de polímero, da distribuição de tamanho da partícula do IFA e a presença ou ausência de surfactante na mistura a extrusar.[073] In view of the aforementioned results, the inventors carried out a study with different proportions of apixaban and polymer, as well as the variation of the type of polymer, the particle size distribution of the API and the presence or absence of surfactant in the mixture to be extruded.

[074] Dessa forma, foram realizados testes utilizando o polímero copovidona (Kollidon® VA 64 Fine, BASF e Plasdone® S630, Ashland) e copolímero de PCLPVAc-PEG (Soluplus®, BASF) como matrizes poliméricas de extrusão; presença ou ausência de poloxâmero (Kolliphor® P188, BASF) como surfactante. As proporções testadas de apixabana/polímero foram 20:80, 10:90 e 5:95, e as proporções testadas de apixabana/surfactante/polímero foram de 20:10:70. Com relação ao tamanho da partícula de apixabana, foram realizados testes com o parâmetro d90 equivalentes a 11 µm e 226 µm.[074] Thus, tests were performed using copovidone polymer (Kollidon® VA 64 Fine, BASF and Plasdone® S630, Ashland) and PCLPVAc-PEG copolymer (Soluplus®, BASF) as polymeric extrusion matrices; presence or absence of poloxamer (Kolliphor® P188, BASF) as surfactant. The apixaban/polymer ratios tested were 20:80, 10:90 and 5:95, and the apixaban/surfactant/polymer ratios tested were 20:10:70. Regarding apixaban particle size, tests were carried out with the parameter d90 equivalent to 11 µm and 226 µm.

[075] Os testes resultaram em 13 materiais extrudados pelo processo de extrusão por fusão a quente, que foram analisados por Difração de Raios-X para averiguação da amorfização do IFA nas condições e proporções realizadas. Os resultados foram resumidos na Tabela 1 abaixo.[075] The tests resulted in 13 materials extruded by the hot melt extrusion process, which were analyzed by X-Ray Diffraction to determine the amorphization of the API under the conditions and proportions performed. The results are summarized in Table 1 below.

[076] Para as amostras extrusadas com Soluplus® (BASF), foram observadas reflexões correspondentes ao apixabana cristalino em grande intensidade para o extrudado contendo 20% em peso do IFA e 10 % em peso do surfactante, e em menor intensidade para o extrudado com 20% em peso do IFA e sem surfactante. No entanto, nas amostras extrusadas com 10% em peso e 5% em peso do IFA, ocorreu amorfização completa do insumo ativo.[076] For samples extruded with Soluplus® (BASF), reflections corresponding to crystalline apixaban were observed in great intensity for the extruded containing 20% by weight of the API and 10% by weight of the surfactant, and at a lower intensity for the extruded with 20% by weight of the API and no surfactant. However, in samples extruded with 10% by weight and 5% by weight of API, there was complete amorphism of the active ingredient.

[077] As amostras preparadas com copovidona (Kollidon® VA 64 Fine, BASF) resultou no IFA na forma cristalina para os extrudados com 20% em peso do IFA, com e sem surfactante. Os extrudados contendo 10% e 5% do IFA resultaram em material completamente amorfo.[077] Samples prepared with copovidone (Kollidon® VA 64 Fine, BASF) resulted in the API in crystalline form for extruded with 20% by weight of the API, with and without surfactant. The extrudates containing 10% and 5% of API resulted in completely amorphous material.

[078] Para os testes realizados com copovidona (Plasdone® S630, Ashland), foi ainda testado o comportamento do apixabana com diferentes tamanhos de partículas (d90 de 11 µm e 226 µm) e em proporções de 5%, 10% e 20% em peso do IFA. Todos os materiais resultaram em extrudados completamente amorfos.[078] For the tests carried out with copovidone (Plasdone® S630, Ashland), the behavior of apixaban with different particle sizes (d90 of 11 µm and 226 µm) and in proportions of 5%, 10% and 20% was also tested by weight of API. All materials resulted in completely amorphous extrudates.

[079] Portanto, o estudo gerou nove extrudados completamente amorfos, que foram analisados para detecção de produtos de degradação. A ausência destes indica que o processo em cisalhamento e temperaturas elevados não induziu a degradação do apixabana.

Figure img0002
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[079] Therefore, the study generated nine completely amorphous extrudates, which were analyzed for detection of degradation products. Their absence indicates that the process under high shear and temperatures did not induce apixaban degradation.
Figure img0002
Figure img0003

Exemplo 2: Estudo de distribuição do apixabana na matriz polimérica do processo de extrusão por fusão a quenteExample 2: Study of apixaban distribution in the polymeric matrix of the hot melt extrusion process

[080] O material extrudado preparado com 10% de IFA e 90% de copovidona (Plasdone® S630 90% + Apixabana 10%), descrito anteriormente no Exemplo 1, foi submetido à avaliação do nível de distribuição do apixabana na matriz polimérica.[080] The extruded material prepared with 10% API and 90% copovidone (Plasdone® S630 90% + 10% Apixaban), previously described in Example 1, was subjected to evaluation of the level of distribution of apixaban in the polymeric matrix.

[081] A análise de calorimetria diferencial exploratória (Differential Scanning Calorimetry - DSC) é uma técnica que permite a avaliação de transições térmicas que podem elucidar a identificação das fases presentes no material. Para efeito de comparação, foi preparado apixabana amorfo através de aquecimento acima da temperatura de fusão com resfriamento rápido do material fundido. Os resultados podem ser observados na Figura 1.[081] The analysis of Differential Scanning Calorimetry (DSC) is a technique that allows the evaluation of thermal transitions that can elucidate the identification of phases present in the material. For comparison, amorphous apixaban was prepared by heating above the melting temperature with rapid cooling of the melt. The results can be seen in Figure 1.

[082] As curvas individuais de apixabana amorfo e copovidona da Figura 1 apresentam apenas um evento, referente à transição vítrea da fase única que possuem, evidenciando a formação da solução vítrea. A mistura física de apixabana e copovidona em uma proporção de 10:90 apresenta dois eventos na Figura 1, correspondente à transição vítrea de cada fase. Por sua vez, o material extrudado obtido através do processo de extrusão por fusão a quente de apixabana e copovidona em uma proporção de 10:90 possui fase única, indicando que os dois componentes formam uma solução vítrea.[082] The individual curves of amorphous apixaban and copovidone in Figure 1 show only one event, referring to the glass transition of the single phase they have, evidencing the formation of the vitreous solution. Physical mixing of apixaban and copovidone in a ratio of 10:90 shows two events in Figure 1, corresponding to the glass transition of each phase. In turn, the extruded material obtained through the hot melt extrusion process of apixaban and copovidone in a ratio of 10:90 has a single phase, indicating that the two components form a glassy solution.

Exemplo 3: Estudo de estabilidade do material extrudadoExample 3: Stability study of the extruded material

[083] Para a avaliação de estabilidade física, os inventores selecionaram os nove extrudados completamente amorfos preparados como descrito no Exemplo 1. Esses materiais foram submetidos ao envelhecimento em umidade relativa (UR) de 75% e temperaturas de 40° C (para análise em um período de três e seis meses) e 50° C (para análise em um período de um, dois, três e seis meses). Os resultados de estabilidade encontram-se resumidos na Tabela 2 e o padrão de difração de raios X obtido (difratograma) pode ser observado na Figura 2.[083] For the evaluation of physical stability, the inventors selected the nine completely amorphous extrudates prepared as described in Example 1. These materials were subjected to aging at a relative humidity (RH) of 75% and temperatures of 40° C (for analysis in three and six months) and 50°C (for analysis at one, two, three and six months). The stability results are summarized in Table 2 and the X-ray diffraction pattern obtained (diffractogram) can be seen in Figure 2.

[084] Surpreendentemente, não foi observada recristalização do apixabana em quaisquer dos materiais extrudados após seis meses de estabilidade a 40° C / 75% UR. Os materiais extrudados compostos de copovidona como matriz polimérica mantiveram-se estáveis por seis meses a 50º C / 75% UR. No entanto, os extrudados preparados com Soluplus apresentaram reflexões referentes ao apixabana cristalino após dois meses a 50° C / 75% UR.

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[084] Surprisingly, no recrystallization of apixaban was observed in any of the extruded materials after six months of stability at 40°C / 75% RH. The extruded materials composed of copovidone as a polymeric matrix were stable for six months at 50º C / 75% RH. However, extrudates prepared with Soluplus showed reflections related to crystalline apixaban after two months at 50°C / 75% RH.
Figure img0004

Exemplo 4: Estudo de avaliação do grau de interação da solução vítrea produzidaExample 4: Study evaluating the degree of interaction of the produced glass solution

[085] O material extrudado preparado com 10% de IFA e 90% de copovidona (Plasdone® S630 90% + Apixabana 10%), descrito anteriormente no Exemplo 1, foi submetido a avaliação do grau de interação da solução vítrea produzida.[085] The extruded material prepared with 10% API and 90% copovidone (Plasdone® S630 90% + Apixaban 10%), previously described in Example 1, was subjected to evaluation of the degree of interaction of the produced glass solution.

[086] Realizou-se a análise de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) em estado sólido do material extrudado e verificou-se que no espectro relativo aos materiais extrudados preparados com proporção apixabana/copovidona 10:90, em tempo inicial e no período de seis meses a 50° C / 75% UR, os sinais do IFA encontram-se alargados, e com variações em seus deslocamentos químicos, quando comparados à mistura física dos componentes individuais apixabana/copovidona 10:90, na qual os sinais do fármaco aparecem com melhor resolução, ou seja, com sinais mais estreitos.[086] Nuclear Magnetic Resonance (NMR) analysis was carried out in the solid state of the extruded material and it was verified that in the spectrum related to the extruded materials prepared with apixaban/copovidone ratio 10:90, in initial time and in the period of six months at 50°C / 75% RH, the API signals are broadened, and with variations in their chemical shifts, when compared to the physical mixture of the individual components apixaban/copovidone 10:90, in which the drug signals appear with better resolution, ie with narrower signals.

[087] Esse comportamento é consistente com a perda da estrutura cristalina do IFA, sinalizando a formação de um material compatível com uma solução vítrea entre o fármaco e a matriz polimérica. Além disso, observa-se que os espectros de RMN-13C no estado sólido do material extrudado não exibem diferenças no tempo inicial e em seis meses de estabilidade a 50° C / 75% UR, indicando uma estabilidade física da solução vítrea.[087] This behavior is consistent with the loss of the crystalline structure of the API, signaling the formation of a material compatible with a glassy solution between the drug and the polymeric matrix. Furthermore, it is observed that the 13C-NMR spectra in the solid state of the extruded material do not show differences in the initial time and in six months of stability at 50° C / 75% RH, indicating a physical stability of the glass solution.

Exemplo 5: Estudo de dissolução do IFAExample 5: API dissolution study

[088] Os inventores prepararam seis formulações na forma de comprimidos. Os protótipos desenvolvidos apresentaram dissolução do IFA acima de 77% em 30 minutos, como exposto na Tabela 3.[088] The inventors prepared six formulations in the form of tablets. The developed prototypes showed API dissolution above 77% in 30 minutes, as shown in Table 3.

[089] Os materiais extrudados foram moídos e misturados aos excipientes restantes (lactose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio), comprimidos e revestidos com HPMC PEG DT. Não foram observadas diferenças significativas entre as porcentagens dissolvidas em 30 minutos para protótipos preparados com diferentes tamanhos de partícula do material de partida (apixabana com d90 de 11 µm e 226 µm), indicando que por meio do processo de extrusão por fusão a quente de acordo com a presente invenção, obtém-se uma forma farmacêutica sólida oral cuja dissolução e biodisponibilidade são independentes da distribuição de tamanho de partículas primário do fármaco.

Figure img0005
[089] The extruded materials were ground and mixed with the remaining excipients (lactose, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, magnesium stearate), compressed and coated with HPMC PEG DT. No significant differences were observed between the percentages dissolved in 30 minutes for prototypes prepared with different particle sizes of the starting material (apixaban with d90 of 11 µm and 226 µm), indicating that through the hot melt extrusion process according to with the present invention, a solid oral pharmaceutical form is obtained whose dissolution and bioavailability are independent of the primary particle size distribution of the drug.
Figure img0005

Exemplo 6: Estudo de bioequivalência do IFAExample 6: API bioequivalence study

[090] Realizou-se um estudo de bioequivalência piloto com 13 voluntários com a forma farmacêutica sólida oral teste (Plasdone® S630 90% + Apixabana 10% - d90 = 11 µm) frente ao medicamento referência Eliquis®. A formulação contendo solução vítrea se mostrou-se bioequivalente ao Eliquis® como pode ser observado nos resultados demonstrados na Tabela 4 e Figura 4.

Figure img0006
[090] A pilot bioequivalence study was carried out with 13 volunteers with the solid oral test pharmaceutical form (Plasdone® S630 90% + Apixaban 10% - d90 = 11 µm) against the reference drug Eliquis®. The formulation containing vitreous solution proved to be bioequivalent to Eliquis® as can be seen in the results shown in Table 4 and Figure 4.
Figure img0006

[091] Desta forma, a invenção obteve com sucesso uma forma farmacêutica sólida compreendendo uma solução vítrea de apixabana estável por até 6 meses a 40° C/75 %UR e 50° C / 75 %UR, segura, bioequivalente ao medicamento de referência, preparada através do processo de extrusão por fusão a quente, e independente da distribuição de tamanho de partículas primário do fármaco.[091] In this way, the invention successfully obtained a solid pharmaceutical form comprising a vitreous solution of apixaban stable for up to 6 months at 40° C/75%RH and 50°C/75%RH, safe, bioequivalent to the reference drug , prepared by the hot melt extrusion process, and independent of the primary particle size distribution of the drug.

Exemplo 7: Forma farmacêutica sólida oral compreendendo o IFA de acordo com a invençãoExample 7: Solid oral pharmaceutical form comprising the API according to the invention

[092] Em uma concretização preferencial, a forma farmacêutica sólida oral da presente invenção compreende os ingredientes da Tabela 5 a seguir.

Figure img0007
[092] In a preferred embodiment, the solid oral dosage form of the present invention comprises the ingredients in Table 5 below.
Figure img0007

Exemplo 8: Processo para preparação da forma farmacêutica sólida oral compreendendo o IFA de acordo com a invençãoExample 8: Process for preparing the oral solid pharmaceutical form comprising the API according to the invention

[093] Em uma concretização preferencial, o processo para preparação da forma farmacêutica sólida oral compreende misturar previamente a copovidona e o IFA em misturador tipo bin e, em seguida, extrusar por fusão a quente a referida mistura em extrusora dupla rosca. O extrudado, após resfriamento, é calibrado em moinho de facas e martelos e moinho cônico em malha 0,5 mm, e em seguida, é misturado aos excipientes lactose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica normatizados em malha 1 mm. Então, ocorre a mistura ao estearato de magnésio previamente desaglomerado em malha 0,50 mm, seguindo para a etapa de compressão e revestimento.[093] In a preferred embodiment, the process for preparing the solid oral pharmaceutical form comprises previously mixing the copovidone and the API in a bin-type mixer and then hot melt extruding said mixture in a twin-screw extruder. The extrudate, after cooling, is calibrated in a knife and hammer mill and a conical mill in a 0.5 mm mesh, and then it is mixed with the excipients lactose, microcrystalline cellulose and sodium croscarmellose standardized in a 1 mm mesh. Then, the mixture with the previously deagglomerated magnesium stearate in 0.50 mm mesh occurs, followed by the compression and coating step.

[094] Em uma concretização preferencial, o processo de extrusão por fusão a quente possui as seguintes configuração das roscas 30-90/20-60/20-30/kb30-60- 9d(x1)/2x30-60/20-30/kb60-90(x1)/2x15-30/15-15 e os seguintes parâmetros de processo:

Figure img0008
[094] In a preferred embodiment, the hot melt extrusion process has the following thread configurations 30-90/20-60/20-30/kb30-60-9d(x1)/2x30-60/20-30 /kb60-90(x1)/2x15-30/15-15 and the following process parameters:
Figure img0008

[095] Tendo sido descritas as concretizações das formulações farmacêuticas, uso e processo para fabricação, deve ser entendido que o escopo de proteção em questão também abrange variações não descritas, porém derivadas ou equivalentes.[095] Having described the embodiments of pharmaceutical formulations, use and manufacturing process, it should be understood that the scope of protection in question also covers variations not described, but derived or equivalent.

Claims (18)

Solução vítrea estável preparada por processo de extrusão por fusão a quente, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (i) apixabana, como o ingrediente farmacêutico ativo (IFA); e (ii) copovidona, como o polímero farmaceuticamente aceitável; em que o referido ingrediente ativo está molecularmente disperso em uma matriz contendo o referido polímero farmaceuticamente aceitável, e em que a referida solução vítrea é isenta de um agente plastificante.Stable glassy solution prepared by hot melt extrusion process, CHARACTERIZED by the fact that it comprises: (i) apixaban, as the active pharmaceutical ingredient (API); and (ii) copovidone, as the pharmaceutically acceptable polymer; wherein said active ingredient is molecularly dispersed in a matrix containing said pharmaceutically acceptable polymer, and wherein said glassy solution is free of a plasticizer. Solução vítrea, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo está presente na solução vítrea em uma proporção que varia de 1,0% a 30,0% em peso com base no peso total da referida solução vítrea.Glassy solution, according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that the active pharmaceutical ingredient is present in the glassy solution in a proportion ranging from 1.0% to 30.0% by weight based on the total weight of said glassy solution . Solução vítrea, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero farmaceuticamente aceitável está presente na solução vítrea em uma proporção que varia de 70,0% a 99,0% em peso com base no peso total da referida solução vítrea.Glassy solution, according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED by the fact that the pharmaceutically acceptable polymer is present in the glassy solution in a proportion ranging from 70.0% to 99.0% by weight based on the total weight of said vitreous solution. Solução vítrea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a proporção do ingrediente farmacêutico ativo para o polímero farmaceuticamente aceitável é selecionada dentre 5% de IFA:95% do polímero, 10% de IFA:90% do polímero e 20% de IFA:80% do polímero.Glassy solution, according to any one of claims 1 to 3, CHARACTERIZED by the fact that the ratio of the active pharmaceutical ingredient to the pharmaceutically acceptable polymer is selected from 5% API: 95% polymer, 10% API: 90% of the polymer and 20% API:80% of the polymer. Forma farmacêutica sólida oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a solução vítrea estável preparada por extrusão por fusão a quente, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.Solid oral pharmaceutical form, CHARACTERIZED by the fact that it comprises a stable vitreous solution prepared by hot melt extrusion, as defined in any one of claims 1 to 4, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que compreende diluentes, desintegrantes, lubrificantes e combinações dos mesmos.Solid oral pharmaceutical form, according to claim 5, CHARACTERIZED by the fact that the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group comprising diluents, disintegrants, lubricants and combinations thereof. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma farmacêutica sólida oral é selecionada dentre o grupo que compreende um comprimido e uma cápsula.Solid oral pharmaceutical form, according to claim 5 or 6, characterized by the fact that the solid oral pharmaceutical form is selected from the group comprising a tablet and a capsule. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma farmacêutica sólida oral é um comprimido revestido por filme.Solid oral pharmaceutical form, according to claim 7, CHARACTERIZED by the fact that the solid oral pharmaceutical form is a film-coated tablet. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido é revestido por pelo menos um selecionado dentre o grupo que compreende HPMC, PEG, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro, etilcelulose, citrato de trietila, hidroxipropil meticelulose e combinações dos mesmos.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 8, characterized by the fact that the tablet is coated with at least one selected from the group comprising HPMC, PEG, titanium dioxide, talc, iron oxide, ethylcellulose , triethyl citrate, hydroxypropyl methylcellulose and combinations thereof. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o diluente é selecionado dentre o grupo que compreende celulose microcristalina, lactose-monohidratada, manitol, xilitol, fosfato de cálcio dibásico, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose de baixa substituição e combinações dos mesmos.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 9, CHARACTERIZED by the fact that the diluent is selected from the group comprising microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, mannitol, xylitol, dibasic calcium phosphate, pregelatinized starch , low-substituted hydroxypropyl cellulose, and combinations thereof. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é selecionado dentre o grupo que compreende croscarmelose sódica, amido de milho, crospovidona, hidroxipropil celulose de baixa substituição, amido pré-gelatinizado e combinações dos mesmos.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 10, characterized by the fact that the disintegrant is selected from the group comprising sodium croscarmellose, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch and combinations thereof. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o lubrificante é selecionado dentre o grupo que compreende estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol, behenato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado e combinações dos mesmos.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 11, characterized by the fact that the lubricant is selected from the group comprising magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, glyceryl behenate, hydrogenated castor oil and combinations thereof. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: de 1,5% a 3,5% em peso do ingrediente ativo; de 21,5% a 23,5% em peso do polímero farmaceuticamente aceitável; de 68,5% a 70,5% em peso do diluente; de 4,0% a 6,0% em peso do desintegrante; e de 0,1% a 1,0% em peso do lubrificante; com base no peso total da forma farmacêutica.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 12, CHARACTERIZED by the fact that it comprises: from 1.5% to 3.5% by weight of the active ingredient; from 21.5% to 23.5% by weight of the pharmaceutically acceptable polymer; from 68.5% to 70.5% by weight of the diluent; from 4.0% to 6.0% by weight of the disintegrant; and from 0.1% to 1.0% by weight of the lubricant; based on the total weight of the dosage form. Forma farmacêutica sólida oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.Solid oral pharmaceutical form, according to any one of claims 5 to 13, characterized by the fact that it is for the treatment or prevention of thromboembolic disorders. Processo de extrusão por fusão a quente para a preparação da solução vítrea estável, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) misturar o ingrediente farmacêutico ativo com o polímero farmaceuticamente aceitável; (ii) alimentar a mistura de (i) a um funil de alimentação da extrusora; (iii) transportar e fundir a mistura de (ii) ao longo de zonas de aquecimento da extrusora; e (iv) formar a solução vítrea extrusada, em que o processo é conduzido na ausência de um agente plastificante.Hot melt extrusion process for preparing a stable glassy solution, as defined in any one of claims 1 to 4, CHARACTERIZED by the fact that it comprises the following steps: (i) mixing the active pharmaceutical ingredient with the pharmaceutically acceptable polymer; (ii) feeding the mixture from (i) to an extruder feed hopper; (iii) conveying and melting the mixture from (ii) along heating zones of the extruder; and (iv) forming the extruded glassy solution, the process being conducted in the absence of a plasticizer. Processo, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (ii) é realizada em uma velocidade de alimentação que varia de 1kg/h a 5 kg/h e a uma velocidade da rosca de alimentação que varia de 100 rpm a 600 rpm.Process, according to claim 15, CHARACTERIZED by the fact that step (ii) is carried out at a feed speed ranging from 1kg/h to 5 kg/h and at a feed screw speed ranging from 100 rpm to 600 rpm . Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (iii) é realizada a uma temperatura de fusão de 150° C a 215 ° C.Process according to claim 15 or 16, CHARACTERIZED by the fact that step (iii) is carried out at a melting temperature of 150°C to 215°C. Uso do apixabana, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma forma farmacêutica sólida oral, como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 13, para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos.Use of apixaban, CHARACTERIZED by the fact that it is in the preparation of a solid oral pharmaceutical form, as defined in any one of claims 5 to 13, for the treatment or prevention of thromboembolic disorders.
BR102021023797-0A 2021-11-25 STABLE VITREA SOLUTION PREPARED BY HOT MELTING EXTRUSION PROCESS, PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME, SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORM THAT COMPRISES THE SAID VITREA SOLUTION, AS WELL AS ITS THERAPEUTIC USE BR102021023797A2 (en)

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