BR102021023761A2

BR102021023761A2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CURCUMIN ANALOG FOR TREATMENT OF INFLAMMATION AND PAIN, AND USE

Info

Publication number: BR102021023761A2
Application number: BR102021023761-9A
Authority: BR
Inventors: Sarah Olivia Alves Mendes Da Costa; Renes De Resende Machado; Márcio De Matos Coelho; Renata Barbosa De Oliveira
Original assignee: Universidade Federal De Minas Gerais
Filing date: 2021-11-25
Publication date: 2023-06-06

Abstract

A presente tecnologia trata de uma composição farmacêutica contendo um análogo híbrido de curcumina e tiazolilhidrazona e de seu uso para produzir medicamentos para tratamento de condições inflamatórias e dor.

The present technology deals with a pharmaceutical composition containing a hybrid analogue of curcumin and thiazolylhydrazone and its use to produce drugs for treating inflammatory conditions and pain.

Description

PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CURCUMIN ANALOG FOR TREATMENT OF INFLAMMATION AND PAIN, AND USE

[01] A presente tecnologia trata de uma composição farmacêutica contendo um análogo híbrido de curcumina e tiazolilhidrazona e de seu uso para produzir medicamentos para tratamento de condições inflamatórias e dor.[01] The present technology deals with a pharmaceutical composition containing a hybrid analogue of curcumin and thiazolylhydrazone and its use to produce drugs for the treatment of inflammatory conditions and pain.

[02] A inflamação pode ser classificada como aguda ou crônica, dependendo da duração da manifestação. A inflamação aguda é de curta duração e visa à remoção do agente agressor. O quadro agudo é caracterizado por vasodilatação, exsudação de plasma e migração celular. A inflamação aguda é a primeira linha de defesa contra danos, é considerada inespecífica e contribui para o reparo tecidual. Por outro lado, a inflamação crônica possui maior duração e está associada à presença de infiltrado de células mononucleares, como linfócitos e monócitos, destruição tecidual, proliferação de vasos sanguíneos e fibrose. Doenças inflamatórias crônicas de elevado impacto para a saúde pública incluem lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal e artrite reumatoide, entre outras. Essas doenças são caracterizadas pela persistência do processo inflamatório, o qual se estende por meses e anos.[02] Inflammation can be classified as acute or chronic, depending on the duration of manifestation. Acute inflammation is short-lived and aims to remove the offending agent. The acute condition is characterized by vasodilation, plasma exudation and cell migration. Acute inflammation is the first line of defense against damage, is considered nonspecific, and contributes to tissue repair. On the other hand, chronic inflammation lasts longer and is associated with the presence of infiltration of mononuclear cells, such as lymphocytes and monocytes, tissue destruction, proliferation of blood vessels and fibrosis. Chronic inflammatory diseases with a high impact on public health include systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis, among others. These diseases are characterized by the persistence of the inflammatory process, which lasts for months and years.

[03] A dor é um fenômeno complexo que envolve tanto eventos neurofisiológicos quanto experiência de sofrimento, que mobiliza o instinto humano de cuidado. A dor é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, do inglês “International Association for the Study of Pain”) como “Uma experiência sensorial e emocional desagradável associada ou semelhante à associada a um dano tecidual real ou potencial”. A dor é o sintoma que mais frequentemente leva pacientes a procurar atendimento médico, podendo ser classificada de acordo com sua localização, duração ou intensidade.[03] Pain is a complex phenomenon that involves both neurophysiological events and the experience of suffering, which mobilizes the human instinct for care. Pain is defined by the International Association for the Study of Pain (IASP) as “An unpleasant sensory and emotional experience associated or similar to that associated with actual or potential tissue damage”. Pain is the symptom that most frequently leads patients to seek medical attention and can be classified according to its location, duration or intensity.

[04] Entre os fármacos mais frequentemente usados visando à atenuação dos sinais e sintomas da inflamação, incluindo a dor, estão os antiinflamatórios não esteroides (AINEs), os anti-inflamatórios esteroides (AIEs), os analgésicos não-opioides e opioides, os antidepressivos e os anticonvulsivantes.[04] Among the drugs most frequently used to attenuate the signs and symptoms of inflammation, including pain, are nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), non-opioid and opioid analgesics, antidepressants and anticonvulsants.

[05] Os AINEs estão entre os fármacos mais comumente prescritos em todo o mundo e são indicados para tratamento de pacientes com dores leves a moderadas. Alguns exemplos dessa classe incluem ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno. Os AINEs são fármacos importantes em virtude de suas propriedades analgésica, antipirética e antiedematogênica. Um dos mecanismos de ação propostos para os AINEs é a inibição da enzima ciclooxigenase (COX). A inibição dessa enzima leva à alteração do metabolismo do ácido araquidônico (AA) e à diminuição da formação de postraglandinas (PGs) e tromboxanos (TXAs), reduzindo o processo inflamatório. A diminuição da produção de PGs ocasiona menor sensibilização dos nociceptores aos mediadores inflamatórios, como bradicinina e 5-hidroxitriptamina, gerando analgesia. Como as PGs estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária e autorregulação vascular renal, os efeitos adversos causados pelos AINEs são pronunciados e diversos, incluindo náusea, vômitos, dispepsia, úlceras gástricas, alterações cutâneas, alterações renais e eventos tromboembólicos.[05] NSAIDs are among the most commonly prescribed drugs worldwide and are indicated for the treatment of patients with mild to moderate pain. Some examples of this class include acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, and naproxen. NSAIDs are important drugs due to their analgesic, antipyretic and antiedematogenic properties. One of the proposed mechanisms of action for NSAIDs is the inhibition of the enzyme cyclooxygenase (COX). The inhibition of this enzyme leads to changes in the metabolism of arachidonic acid (AA) and to a decrease in the formation of postraglandins (PGs) and thromboxanes (TXAs), reducing the inflammatory process. Decreased production of PGs causes less sensitization of nociceptors to inflammatory mediators, such as bradykinin and 5-hydroxytryptamine, generating analgesia. As PGs are involved in gastric cytoprotection, platelet aggregation and renal vascular autoregulation, the adverse effects caused by NSAIDs are pronounced and diverse, including nausea, vomiting, dyspepsia, gastric ulcers, skin changes, kidney changes and thromboembolic events.

[06] Os AIEs geralmente são utilizados para tratamento de pacientes com doenças inflamatórias crônicas e autoimunes. Hidrocortisona, prednisolona e dexametasona são os AIEs mais frequentemente prescritos. A atividade anti-inflamatória resulta de vários mecanismos, entre os quais está a inibição de fatores de transcrição gênica, como o fator nuclear kappa B (NF-κB), responsável pela síntese de mediadores inflamatórios. Os AIEs inibem a transcrição dos genes responsáveis pela síntese da COX-2, citocinas e moléculas de adesão celular. Os efeitos adversos relacionados ao uso de AEIs possuem relação com suas ações metabólica e imunossupressora e seu uso crônico pode resultar em condições clínicas como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, osteoporose e catarata, entre outras.[06] EIAs are often used to treat patients with chronic inflammatory and autoimmune diseases. Hydrocortisone, prednisolone, and dexamethasone are the most frequently prescribed AIEs. The anti-inflammatory activity results from several mechanisms, among which is the inhibition of gene transcription factors, such as nuclear factor kappa B (NF-κB), responsible for the synthesis of inflammatory mediators. AIEs inhibit the transcription of the genes responsible for the synthesis of COX-2, cytokines and cell adhesion molecules. Adverse effects related to the use of AEIs are related to their metabolic and immunosuppressive actions and their chronic use can result in clinical conditions such as systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, osteoporosis and cataracts, among others.

[07] Os analgésicos não-opioides (paracetamol e dipirona) e os AINEs desempenham um papel importante no manejo de diversos tipos de dores, incluindo aquelas envolvidas em doenças reumáticas. O uso de um analgésico opioide de eficácia intermediária, como codeína e tramadol, ou de um analgésico opioide de eficácia elevada, como morfina, hidromorfona e oxicodona, pode ser apropriado quando a utilização de analgésicos não opioides ou AINEs não promover alívio da dor crônica não associada ao câncer. Para pacientes com câncer, o alívio da dor é o objetivo central do cuidado.[07] Non-opioid analgesics (paracetamol and dipyrone) and NSAIDs play an important role in the management of several types of pain, including those involved in rheumatic diseases. Use of an intermediate-efficacy opioid analgesic, such as codeine and tramadol, or a high-efficiency opioid analgesic, such as morphine, hydromorphone, and oxycodone, may be appropriate when the use of non-opioid analgesics or NSAIDs does not provide relief of chronic pain. associated with cancer. For cancer patients, pain relief is the central goal of care.

[08] Embora diversas terapias possam ser usadas visando promover o alívio da dor e inflamação, a farmacoterapia é a mais comum. Várias classes de fármacos podem ser usadas e apresentam diferentes perfis de eficácia e segurança. Entretanto, a farmacoterapia da dor e da inflamação é limitada, pois alguns fármacos apresentam eficácia limitada e outros, embora apresentem eficácia elevada, podem induzir reações adversas graves, principalmente em pacientes com dores crônicas. Assim, a busca por fármacos analgésicos e anti-inflamatórios mais eficazes e seguros, principalmente para o tratamento de pacientes com dores crônicas, é justificada.[08] Although several therapies can be used to promote pain and inflammation relief, pharmacotherapy is the most common. Several classes of drugs can be used and have different efficacy and safety profiles. However, the pharmacotherapy of pain and inflammation is limited, as some drugs have limited efficacy and others, although highly effective, can induce severe adverse reactions, especially in patients with chronic pain. Thus, the search for more effective and safe analgesic and anti-inflammatory drugs, especially for the treatment of patients with chronic pain, is justified.

[09] A curcumina é o componente majoritário do rizoma da cúrcuma (Curcuma longa), também conhecida como açafrão da Índia. A curcumina é um composto amarelo formado por dois anéis fenólicos unidos por uma dicetona insaturada, que sofre tautomerismo ceto-enólico conforme o meio. Em pH neutro e ácido, a forma ceto é predominante, enquanto em pH alcalino, apresenta-se a forma enol.[09] Curcumin is the major component of the rhizome of turmeric (Curcuma longa), also known as Indian saffron. Curcumin is a yellow compound formed by two phenolic rings joined by an unsaturated diketone, which undergoes keto-enol tautomerism depending on the environment. At neutral and acidic pH, the keto form is predominant, while at alkaline pH, the enol form is present.

[010] Estudos têm sido desenvolvidos a fim de avaliar a atividade da curcumina, um importante componente da cúrcuma, devido às suas propriedades anti-inflamatória, antioxidante, antimicrobiana e antialérgica, entre outras. Entretanto, a baixa biodisponibilidade da curcumina compromete sua eficácia. Diante das diversas propriedades biológicas da curcumina, a modificação da sua estrutura química torna-se importante no contexto do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos.[010] Studies have been developed in order to evaluate the activity of curcumin, an important component of turmeric, due to its anti-inflammatory, antioxidant, antimicrobial and antiallergic properties, among others. However, the low bioavailability of curcumin compromises its effectiveness. Given the diverse biological properties of curcumin, the modification of its chemical structure becomes important in the context of the development of new drug candidates.

[011] O documento de patente BR1120200003980, de 2020, intitulado “Solubilizado com curcumina e, opcionalmente, pelo menos umas outras substâncias ativas”, trata de um solubilizado que consiste ou contém um conteúdo de curcumina para tratamento e/ou prevenção de doenças que envolvem inflamação e câncer.[011] Patent document BR1120200003980, of 2020, entitled "Solubilized with curcumin and, optionally, at least one other active substance", deals with a solubilized product consisting of or containing curcumin content for the treatment and/or prevention of diseases that involve inflammation and cancer.

[012] O documento de patente BR1120160189736, de 2016, intitulado “Composição e uso de uma composição”, trata de composições contendo, como seus únicos ingredientes ativos, um extrato de Curcuma spp, opcionalmente como curcumina, para tratamento tópico e sistêmico de dor periférica e condições inflamatórias.[012] The patent document BR1120160189736, of 2016, entitled "Composition and use of a composition", deals with compositions containing, as their only active ingredients, an extract of Curcuma spp, optionally as curcumin, for topical and systemic pain treatment peripheral and inflammatory conditions.

[013] O documento de patente US9187397, de 01 de agosto de 2014, intitulado “Therapeutic curcumin derivatives”, trata de análogos de curcumina e método para tratamento de diferentes doenças.[013] Patent document US9187397, of August 1, 2014, entitled “Therapeutic curcumin derivatives”, deals with curcumin analogues and method for treating different diseases.

[014] O documento de patente WO2007098504, de 24 de fevereiro de 2006, intitulado “Prodrugs of curcumin analogs”, trata de drogas contendo análogos de curcumina para tratamento de câncer.[014] The patent document WO2007098504, of February 24, 2006, entitled "Prodrugs of curcumin analogs", deals with drugs containing curcumin analogues for the treatment of cancer.

[015] A presente tecnologia se refere ao análogo de curcumina (2E,3E)-3- buten-2-ona-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-(4-metoxifenil)-2- tiazolil)hidrazona, o qual não se encontra antecipado no estado da técnica. O análogo de curcumina (2E,3E)-3-buten-2-ona-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil)hidrazona, denominado RI75, é uma substância híbrida, que contém uma parte similar à curcumina e outra parte relacionada às tiazolilhidrazonas. Ambas as classes (curcumina e tiazolilhidrazona) possuem atividade biológica e a união das duas em uma única molécula levou a uma potencialização da atividade anti-inflamatória e antinociceptiva. Por fim, a facilidade de síntese para a obtenção do substanciado análogo de curcumina, assim como o uso de reagentes baratos e disponíveis comercialmente também constitui uma vantagem frente ao estado da técnica.[015] This technology refers to the curcumin analogue (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(4-methoxyphenyl)-2 - thiazolyl)hydrazone, which is not anticipated in the state of the art. Curcumin analogue (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(4-methoxyphenyl)-2-thiazolyl)hydrazone, called RI75, it is a hybrid substance, which contains a part similar to curcumin and another part related to thiazolylhydrazones. Both classes (curcumin and thiazolylhydrazone) have biological activity and the union of the two in a single molecule led to a potentiation of anti-inflammatory and antinociceptive activity. Finally, the ease of synthesis to obtain the curcumin analogue substance, as well as the use of cheap and commercially available reagents, is also an advantage compared to the state of the art.

[016] Os resultados demonstraram que a substância descrita na presente tecnologia apresenta atividade em modelos experimentais de inflamação aguda e dores inflamatória e neuropática em camundongos, indicando que esse composto possui potencial elevado para ser utilizado como fármaco no tratamento de pacientes com condições inflamatórias e dolorosas.[016] The results demonstrated that the substance described in the present technology has activity in experimental models of acute inflammation and inflammatory and neuropathic pain in mice, indicating that this compound has high potential to be used as a drug in the treatment of patients with inflammatory and painful conditions .

BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[017] Na Figura 1 estão demonstrados os efeitos induzidos por RI75 (10, 20 e 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumina (40 mg/kg, i.p., - 30 min), dipirona (500 mg/kg, i.p., - 30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., -30min) sobre o tempo de permanência dos camundongos na placa quente (50° C). V= veículo. ***indica diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo controle (p<0,001). n=6.[017] Figure 1 shows the effects induced by RI75 (10, 20 and 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., - 30 min), dipyrone (500 mg/kg , i.p., - 30 min) or vehicle (0.5% CMC, 10 mL/kg, i.p., -30 min) on the time spent by the mice on the hot plate (50°C). V= vehicle. ***indicates statistically significant difference in relation to the control group (p<0.001). n=6.

[018] Na Figura 2 estão demonstrados os efeitos induzidos por RI75 (10, 20 ou 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumina (40 mg/kg, i.p., - 30 min), dexametasona (2 mg/kg, i.p., -30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., - 30min) sobre a alodínia mecânica induzida por carragenina (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = veículo. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. *, ** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,05, p<0,01 e p<0,001, respectivamente). n=6.[018] Figure 2 shows the effects induced by RI75 (10, 20 or 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., - 30 min), dexamethasone (2 mg/kg , i.p., -30 min) or vehicle (0.5% CMC, 10 mL/kg, i.p., - 30 min) on carrageenan-induced mechanical allodynia (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = vehicle. (A) Time course and (B) area under the curve. *, ** and *** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.05, p<0.01 and p<0.001, respectively). n=6.

[019] Na Figura 3 está demonstrado o efeito induzido pela naltrexona (N; 5 ou 10 mg/kg, i.p.) sobre a atividade antialodínica do RI75 (40 mg/kg, i.p.). A naltrexona foi administrada 30 min. antes do RI75 e esse foi administrado 30 min. antes da carragenina. V = veículo. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. ** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,01 e p <0,001, respectivamente). #, ## e ### indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo V/RI75 (p<0,005, p<0,01 e p<0,001). n=6.[019] Figure 3 shows the effect induced by naltrexone (N; 5 or 10 mg/kg, i.p.) on the antiallodynic activity of RI75 (40 mg/kg, i.p.). Naltrexone was administered 30 min. before RI75 and this was administered 30 min. before carrageenan. V = vehicle. (A) Time course and (B) area under the curve. ** and *** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.01 and p <0.001, respectively). #, ## and ### indicate statistically significant differences in relation to the V/RI75 group (p<0.005, p<0.01 and p<0.001). n=6.

[020] Na Figura 4 está representado o efeito induzido pela ciproheptadina (C; 5 ou 10 mg/kg, i.p.) sobre a atividade antialodínica do RI75 (40 mg/kg, i.p.). A ciproheptadina foi administrada 30 min. antes do RI75 e esse foi administrado 30 min. antes da carragenina. V = veículo. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. *, ** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,05, p<0,01 e p<0,001, respectivamente). #, ## e ### indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo V/RI75 (p< 0,005, p<0,01 e p<0,001). n=6.[020] Figure 4 shows the effect induced by cyproheptadine (C; 5 or 10 mg/kg, i.p.) on the antiallodynic activity of RI75 (40 mg/kg, i.p.). Cyproheptadine was administered 30 min. before RI75 and this was administered 30 min. before carrageenan. V = vehicle. (A) Time course and (B) area under the curve. *, ** and *** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.05, p<0.01 and p<0.001, respectively). #, ## and ### indicate statistically significant differences in relation to the V/RI75 group (p< 0.005, p<0.01 and p<0.001). n=6.

[021] Na Figura 5 está demonstrado o efeito induzido pela glibenclamida (G; 20 ou 40 mg/kg, p.o.) sobre a atividade antialodínica do RI75 (40 mg/kg, i.p.). A glibenclamida foi administrada 30 min. antes do RI75 e esse foi administrado 30 min. antes da carragenina. V = veículo. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. *, ** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo V/RI75 (p<0,05, p<0,01 e p<0,001, respectivamente). n=6.[021] Figure 5 shows the effect induced by glibenclamide (G; 20 or 40 mg/kg, p.o.) on the antiallodynic activity of RI75 (40 mg/kg, i.p.). Glibenclamide was administered 30 min. before RI75 and this was administered 30 min. before carrageenan. V = vehicle. (A) Time course and (B) area under the curve. *, ** and *** indicate statistically significant differences in relation to the V/RI75 group (p<0.05, p<0.01 and p<0.001, respectively). n=6.

[022] Na Figura 6 está representada a alodínia mecânica induzida por repetidas administrações de paclitaxel (2 mg/kg.dia, dose cumulativa 8 mg/kg, i.p.) ou veículo (cloreto de sódio 0,9%, 2 mL/kg, i.p.). V= veículo. P= paclitaxel. *** indica diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo controle (p<0,001). n=6.[022] In Figure 6, the mechanical allodynia induced by repeated administrations of paclitaxel (2 mg/kg.day, cumulative dose 8 mg/kg, i.p.) or vehicle (sodium chloride 0.9%, 2 mL/kg, i.p.). V= vehicle. P= paclitaxel. *** indicates statistically significant difference in relation to the control group (p<0.001). n=6.

[023] Na Figura 7 estão demonstrados os efeitos induzidos por RI75 (40 mg/kg, i.p.), curcumina (40 mg/kg, i.p.), pregabalina (30 mg/kg, i.p.) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p.) sobre a alodínia mecânica induzida por paclitaxel (2 mg/kg.dia, i.p.). V = veículo. P= paclitaxel. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. *, ** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,05, p<0,01 e p<0,001, respectivamente). n=6.[023] In Figure 7, the effects induced by RI75 (40 mg/kg, i.p.), curcumin (40 mg/kg, i.p.), pregabalin (30 mg/kg, i.p.) or vehicle (CMC 0.5%, 10 mL/kg, i.p.) on mechanical allodynia induced by paclitaxel (2 mg/kg.day, i.p.). V = vehicle. P= paclitaxel. (A) Time course and (B) area under the curve. *, ** and *** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.05, p<0.01 and p<0.001, respectively). n=6.

[024] Na Figura 8 estão apresentados os efeitos induzidos por RI75 (40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumina (40 mg/kg, i.p., - 30 min), fenobarbital (50 mg/kg, p.o., - 30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., -30 min) sobre o tempo de permanência dos camundongos na haste girante. V = veículo. *** indica diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo controle (p<0,001). n=6.[024] In Figure 8, the effects induced by RI75 (40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., - 30 min), phenobarbital (50 mg/kg, p.o., - 30 min) or vehicle (0.5% CMC, 10 mL/kg, i.p., -30 min) on the time spent by the mice on the rotating rod. V = vehicle. *** indicates statistically significant difference in relation to the control group (p<0.001). n=6.

[025] Na Figura 9 estão representados os efeitos induzidos por RI75 (10, 20 e 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumina (40 mg/kg, i.p., -30 min), dexametasona (2 mg/kg, i.p., - 30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., -30 min) sobre a edema de pata induzido por carragenina (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = veículo. (A) Curso temporal e (B) área sob a curva. *, *** e *** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,05, p<0,01 e p<0,001, respectivamente). n=6.[025] Figure 9 shows the effects induced by RI75 (10, 20 and 40 mg/kg, i.p., - 30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., -30 min), dexamethasone (2 mg/kg , i.p., -30 min) or vehicle (0.5% CMC, 10 mL/kg, i.p., -30 min) on carrageenan-induced paw edema (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = vehicle. (A) Time course and (B) area under the curve. *, *** and *** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.05, p<0.01 and p<0.001, respectively). n=6.

[026] Na Figura 10 está demonstrado o efeito induzido pelo RI75 (40 mg/kg, i. p., -30 min), curcumina (40 mg/kg, i.p., -30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., -30 min) sobre a concentração de (A) TNF-α e (B) IL-6 na pata dos animais 4 h após a injeção de carragenina (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = veículo. * e ** indicam diferenças estatisticamente significativas em relação ao grupo controle (p<0,05 e p<0,001, respectivamente). # indica diferença estaticamente significativa em relação ao grupo carragenina (p<0,05). n=6.[026] Figure 10 shows the effect induced by RI75 (40 mg/kg, i.p., -30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., -30 min) or vehicle (CMC 0.5%, 10 mL /kg, i.p., -30 min) on the concentration of (A) TNF-α and (B) IL-6 in the animals' paws 4 h after carrageenan injection (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = vehicle. * and ** indicate statistically significant differences in relation to the control group (p<0.05 and p<0.001, respectively). # indicates statistically significant difference in relation to the carrageenan group (p<0.05). n=6.

[027] Na Figura 11 está demonstrado o efeito induzido pelo RI75 (40 mg/kg, i. p., -30 min), curcumina (40 mg/kg,i.p., -30 min) ou veículo (CMC 0,5%, 10 mL/kg, i.p., -30 min) sobre a atividade da MPO na pata dos animais 4 h após a injeção de carragenina (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = veículo. ** indica diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo controle (p<0,01). # indica diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo carragenina (p<0,05). n=6.[027] Figure 11 shows the effect induced by RI75 (40 mg/kg, i.p., -30 min), curcumin (40 mg/kg, i.p., -30 min) or vehicle (CMC 0.5%, 10 mL /kg, i.p., -30 min) on MPO activity in the animals' paws 4 h after carrageenan injection (600 μg, 30 μL, i.pl.). V = vehicle. ** indicates statistically significant difference in relation to the control group (p<0.01). # indicates statistically significant difference in relation to the carrageenan group (p<0.05). n=6.

DETAILED DESCRIPTION OF THE TECHNOLOGY

[028] A presente tecnologia trata de uma composição farmacêutica contendo um análogo híbrido de curcumina e tiazolilhidrazona e de seu uso para produzir medicamentos para tratamento de condições inflamatórias e dor.[028] The present technology deals with a pharmaceutical composition containing a hybrid analogue of curcumin and thiazolylhydrazone and its use to produce drugs for the treatment of inflammatory conditions and pain.

[029] Mais especificamente, o análogo de curcumina é caracterizado por compreender a estrutura química curcumina (2E,3E)-3-buten-2-ona-4-(4- hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil)hidrazona.[029] More specifically, the curcumin analogue is characterized by comprising the chemical structure curcumin (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-( 4-methoxyphenyl)-2-thiazolyl)hydrazone.

[030] A composição farmacêutica para tratamento de inflamação e dor compreende o análogo de curcumina (2E,3E)-3-buten-2-ona-4-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-2-(4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil)hidrazona e excipientes farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis.[030] The pharmaceutical composition for treating inflammation and pain comprises the curcumin analogue (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(4) -methoxyphenyl)-2-thiazolyl)hydrazone and pharmacologically and pharmaceutically acceptable excipients.

[031] A composição pode ser preparada em suspensão de carboximetilcelulose de 0,5% a 2% p/v. A concentração do análogo pode estar, preferencialmente, entre 10 e 40 mg/Kg.[031] The composition can be prepared in carboxymethylcellulose suspension from 0.5% to 2% w/v. The concentration of the analogue may preferably be between 10 and 40 mg/Kg.

[032] O análogo descrito na presente tecnologia pode ser utilizado para produção de medicamentos para tratamento de inflamação e dor.[032] The analogue described in this technology can be used for the production of drugs to treat inflammation and pain.

[033] A presente tecnologia pode ser mais bem compreendida pelos exemplos que se seguem, não limitantes.[033] The present technology can be better understood by the following non-limiting examples.

EXAMPLE 1. PREPARATION OF THE COMPOSITION

[034] O processo de síntese do análogo descrito na presente tecnologia, nomeado de RI75, foi realizado conforme descrito no artigo de Lino e colaboradores, 2018 (Lino, C. I. et al . Synthesis, molecular modeling studies and evaluation of antifungal activity of a novel series of thiazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 151, p. 248-260, 2018) . A suspensão do análogo foi preparada em suspensão de carboximetilcelulose (CMC) 0,5 % p/v. Foram utilizadas doses de 10, 20 e 40 mg/kg de RI75, em volume de 10 mL/kg.[034] The synthesis process of the analogue described in this technology, named RI75, was carried out as described in the article by Lino et al., 2018 (Lino, C. I. et al. Synthesis, molecular modeling studies and evaluation of antifungal activity of a novel series of thiazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 151, p. 248-260, 2018). The analogue suspension was prepared in carboxymethylcellulose (CMC) suspension 0.5% w/v. Doses of 10, 20 and 40 mg/kg of RI75 were used, in a volume of 10 mL/kg.

EXAMPLE 2. EVALUATION OF THE EFFECT OF THE ANALOG ON THE HEAT-INDUCED NOCICEPTIVE RESPONSE

[035] A resposta nociceptiva induzida por calor foi avaliada por meio da determinação da latência para os animais apresentarem comportamento nociceptivo. As respostas comportamentais após a exposição à placa quente incluíam a lambida das patas anteriores ou posteriores, bem como saltos. O grupo controle teve uma latência média de aproximadamente 13 s. O RI75, nas doses de 10, 20 e 40 mg/kg, assim como a curcumina, na dose de 40 mg/kg, não induziram alterações estatisticamente significativas das latências médias dos animais quando comparados ao veículo. O grupo tratado com dipirona, controle positivo do experimento, teve uma latência média de 27,6 s (Figura 1).[035] The heat-induced nociceptive response was evaluated by determining the latency for the animals to present nociceptive behavior. Behavioral responses after exposure to the hot plate included licking of the fore or hind paws, as well as jumping. The control group had an average latency of approximately 13 s. RI75, at doses of 10, 20 and 40 mg/kg, as well as curcumin, at a dose of 40 mg/kg, did not induce statistically significant changes in the mean latencies of the animals when compared to the vehicle. The group treated with dipyrone, the experiment's positive control, had a mean latency of 27.6 s (Figure 1).

EXAMPLE 3. EVALUATION OF THE EFFECT OF THE ANALOG ON CARRAGEGENIN-INDUCED MECHANICAL ALLODYNIA

[036] A injeção intraplantar de carragenina promoveu uma diminuição acentuada do limiar nociceptivo, que se manteve reduzido durante o período de avaliação (2, 4 e 6 h). A administração i.p. de RI75 (40 mg/kg) ou de curcumina (40 mg/kg) reduziu a alodínia mecânica induzida por carragenina após 2, 4 e 6 h (Figura 2 A e B). O tratamento dos animais com dexametasona (2 mg/kg, i.p.) atenuou significativamente a alodínia mecânica induzida por carragenina. Uma avaliação global dos resultados, por meio da análise da área sob a curva, demonstrou que o RI75, nas doses de 10 e 20 mg/kg, também reduziu a alodínia mecânica (Figura 2 B).[036] The intraplantar injection of carrageenan promoted a marked decrease in the nociceptive threshold, which remained reduced during the evaluation period (2, 4 and 6 h). The i.p. of RI75 (40 mg/kg) or curcumin (40 mg/kg) reduced carrageenan-induced mechanical allodynia after 2, 4 and 6 h (Figure 2 A and B). Treatment of animals with dexamethasone (2 mg/kg, i.p.) significantly attenuated carrageenan-induced mechanical allodynia. A global evaluation of the results, through the analysis of the area under the curve, demonstrated that RI75, at doses of 10 and 20 mg/kg, also reduced mechanical allodynia (Figure 2 B).

EXAMPLE 4. EFFECTS INDUCED BY NALTREXONE, CYPROHEPTADINE OR GLIBENCLAMIDE ON ANALOGUE ANTIHALODYNIC ACTIVITY

[037] Tendo sido demonstrada a atividade antialodínica do RI75 (40 mg/kg), foram investigados possíveis mecanismos envolvidos nessa atividade. Para isso, foram avaliados os efeitos induzidos por naltrexona, ciproheptadina ou glibenclamida sobre a atividade antialodínica do RI75.[037] Having demonstrated the antiallodynic activity of RI75 (40 mg/kg), possible mechanisms involved in this activity were investigated. For this, the effects induced by naltrexone, cyproheptadine or glibenclamide on the antiallodynic activity of RI75 were evaluated.

[038] A naltrexona, administrada isoladamente na dose de 10 mg/kg, não alterou a alodínia mecânica induzida por carragenina. Essa resposta foi inibida pelo tratamento com RI75. A atividade antialodínica do RI75 foi atenuada pela administração prévia de naltrexona, nas doses de 5 e 10 mg/kg (Figura 3 A). Uma avaliação global também indicou atenuação da atividade antialodínica do RI75 pelo pré-tratamento com naltrexona, na dose de 5 mg/kg (Figura 3 B).[038] Naltrexone, administered alone at a dose of 10 mg/kg, did not change the mechanical allodynia induced by carrageenan. This response was inhibited by treatment with RI75. The antiallodynic activity of RI75 was attenuated by prior administration of naltrexone, at doses of 5 and 10 mg/kg (Figure 3 A). A global evaluation also indicated attenuation of the antiallodynic activity of RI75 by pretreatment with naltrexone, at a dose of 5 mg/kg (Figure 3B).

[039] A ciproheptadina, administrada isoladamente na dose de 10 mg/kg, não alterou a alodínia mecânica induzida por carragenina. Essa resposta foi inibida pelo tratamento com RI75. Entretanto, quando houve a administração prévia de ciproheptadina, na dose de 10 mg/kg, a atividade antialodínica do RI75 foi atenuada em todos os momentos da avaliação (2, 4 e 6 h) (Figura 4 A). Uma avaliação global também indicou atenuação da atividade antialodínica do RI75 pelo pré-tratamento com ciproheptadina, na dose de 10 mg/kg (Figura 4 B).[039] Cyproheptadine, administered alone at a dose of 10 mg/kg, did not change the mechanical allodynia induced by carrageenan. This response was inhibited by treatment with RI75. However, when there was previous administration of cyproheptadine, at a dose of 10 mg/kg, the antiallodynic activity of RI75 was attenuated at all evaluation times (2, 4 and 6 h) (Figure 4 A). A global assessment also indicated attenuation of the antiallodynic activity of RI75 by pretreatment with cyproheptadine at a dose of 10 mg/kg (Figure 4 B).

[040] A glibenclamida, administrada isoladamente na dose de 40 mg/kg, não alterou a alodínia mecânica. Essa resposta foi inibida pelo tratamento com RI75. A atividade antialodínica do RI75 não foi atenuada pela administração prévia de glibenclamida, nas doses de 20 e 40 mg/kg (Figura 5).[040] Glibenclamide, administered alone at a dose of 40 mg/kg, did not alter mechanical allodynia. This response was inhibited by treatment with RI75. The antiallodynic activity of RI75 was not attenuated by previous administration of glibenclamide, at doses of 20 and 40 mg/kg (Figure 5).

EXAMPLE 5. ANALOG-INDUCED EFFECT ON PACLITAXEL-INDUCED MECHANICAL ALLODYNIA

[041] Inicialmente, foi realizada a indução do modelo experimental de dor neuropática induzida pelo paclitaxel. O limiar para retirada da pata foi avaliado a cada dois dias, durante 14 dias, após a primeira injeção de paclitaxel (2mg/kg.dia, i.p.). A alodínia mecânica se estabeleceu dois dias após a primeira administração de paclitaxel e se manteve durante todo o período avaliado. Os animais do grupo controle não apresentaram alterações significativas no limiar nociceptivo (Figura 6).[041] Initially, the induction of the experimental model of neuropathic pain induced by paclitaxel was performed. The threshold for paw withdrawal was assessed every other day for 14 days after the first paclitaxel injection (2mg/kg.day, i.p.). Mechanical allodynia was established two days after the first administration of paclitaxel and was maintained throughout the evaluation period. The animals in the control group did not present significant alterations in the nociceptive threshold (Figure 6).

[042] O RI75 (40 mg/kg, i.p.), administrado 14 dias após a primeira injeção de paclitaxel, atenuou significativamente a alodínia mecânica, após 2, 4 e 6 h, assim como a curcumina (40 mg/kg, i.p.; Figura 7 A). O tratamento com pregabalina (30 mg/kg, i.p.) induziu o efeito antinociceptivo em todos os momentos da avaliação. Uma avaliação global indicou redução significativa do limiar nociceptivo nos grupos pré-tratados com RI75, curcumina ou pregabalina, quando comparados com o grupo controle (Figura 7 B).[042] RI75 (40 mg/kg, i.p.), administered 14 days after the first paclitaxel injection, significantly attenuated mechanical allodynia after 2, 4, and 6 h, as did curcumin (40 mg/kg, i.p.; Figure 7A). Pregabalin treatment (30 mg/kg, i.p.) induced the antinociceptive effect at all evaluation times. A global assessment indicated a significant reduction in the nociceptive threshold in the groups pretreated with RI75, curcumin or pregabalin, when compared with the control group (Figure 7 B).

EXAMPLE 6. EFFECT INDUCED BY RI75 ON MOTOR ACTIVITY

[043] A atividade motora dos camundongos foi avaliada na haste girante com o objetivo de validar os resultados obtidos nos modelos experimentais de dor.[043] The motor activity of mice was evaluated on the rotating rod with the aim of validating the results obtained in experimental models of pain.

[044] RI75 (40 mg/kg, i.p.), curcumina (40 mg/kg, i.p.) ou veículo (CMC 0,5%, i.p.) não alteraram o tempo de permanência dos animais na haste girante durante todo o período de avaliação (6 h). Entretanto, o fenobarbital (50 mg/kg, p.o.) reduziu significativamente o tempo de permanência dos animais na haste girante (Figura 8).[044] RI75 (40 mg/kg, i.p.), curcumin (40 mg/kg, i.p.) or vehicle (CMC 0.5%, i.p.) did not change the time the animals spent on the rotating rod throughout the evaluation period (6h). However, phenobarbital (50 mg/kg, p.o.) significantly reduced the time the animals spent on the rotating rod (Figure 8).

EXAMPLE 7. ANALOGUE-INDUCED EFFECT ON CARRAGEGENIN-INDUCED PAW EDEMA

[045] A atividade do RI75 em modelo de edema de pata induzido por carragenina foi avaliada logo após a avaliação do efeito induzido por essa substância sobre a alodínia mecânica. O RI75, nas doses avaliadas (10, 20 ou 40 mg/kg), reduziu significativamente o edema de pata nos intervalos avaliados nesse protocolo (2, 4 e 6 h após injeção do estímulo inflamatório). A dexametasona, utilizada como controle positivo do experimento, inibiu a formação do edema de pata nesse modelo (Figura 9).[045] The activity of RI75 in a model of paw edema induced by carrageenan was evaluated shortly after the evaluation of the effect induced by this substance on mechanical allodynia. RI75, at the evaluated doses (10, 20 or 40 mg/kg), significantly reduced paw edema in the intervals evaluated in this protocol (2, 4 and 6 h after injection of the inflammatory stimulus). Dexamethasone, used as a positive control in the experiment, inhibited the formation of paw edema in this model (Figure 9).

EXAMPLE 8. ANALOGUE-INDUCED EFFECT ON CARRAGEGENIN-INDUCED TNF-α AND IL-6 PRODUCTION AND MPO ACTIVITY

[046] Houve aumento das concentrações de TNF-α e IL-6 na pata dos animais 4 h após a injeção i.pl. de carragenina (600 μg, 30 μL). Foi observado que o tratamento prévio com o RI75 (40 mg/kg, i.p.) reduziu as concentrações de TNF-α (Figura 10 A) e IL-6 (Figura 10 B) na pata dos animais 4 h após a injeção do estímulo inflamatório. O RI75 também reduziu a atividade da enzima MPO (Figura 11).[046] There was an increase in the concentrations of TNF-α and IL-6 in the paws of the animals 4 h after the i.pl injection. of carrageenan (600 µg, 30 µL). It was observed that the previous treatment with RI75 (40 mg/kg, i.p.) reduced the concentrations of TNF-α (Figure 10 A) and IL-6 (Figure 10 B) in the paws of the animals 4 h after the injection of the inflammatory stimulus . RI75 also reduced MPO enzyme activity (Figure 11).

Claims

CURCUMIN ANALOG, characterized in that it comprises the chemical structure curcumin (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(4-methoxyphenyl)-2- thiazolyl)hydrazone.

PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFLAMMATION AND PAIN containing the curcumin analogue defined in claim 1, characterized in that it comprises the hybrid analogue of curcumin and thiazolylhydrazone, (2E,3E)-3-buten-2-one-4-(4-hydroxy- 3-methoxyphenyl)-2-(4-(4-methoxyphenyl)-2-thiazolyl)hydrazone, and pharmacologically and pharmaceutically acceptable excipients.

COMPOSITION according to claim 2, characterized in that it is prepared in suspension of carboxymethylcellulose from 0.5% to 2% w/v.

COMPOSITION according to any one of claims 2 and 3, characterized in that the concentration of the curcumin analogue is between 10 and 40 mg/Kg.

USE of the analogue defined in claim 1, characterized in that it is in the production of drugs for the treatment of inflammation and pain.

USE of the pharmaceutical composition defined in claim 2, characterized in that it is in the production of drugs for the treatment of inflammation and pain.