BR102021002197A2

BR102021002197A2 - METHOD OF TREATMENT, USE AND THIXOTROPIC VETERINARY COMPOSITION FOR CONTROLLED RELEASE OF DORAMECTIN AND VITAMIN E

Info

Publication number: BR102021002197A2
Application number: BR102021002197-7A
Authority: BR
Inventors: Jose Roni Menegucci
Original assignee: Bella Vet. Consultoria
Priority date: 2021-02-05
Filing date: 2021-02-05
Publication date: 2022-08-23

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição veterinária tixotrópica capaz de tratar doenças parasitárias em animais de grande porte por meio da liberação controlada do agente terapêutico (avermectina, ivermectina e/ou doramectina) associada ao antioxidante (Acetato de Tocoferol - vitamina E). Mais especificamente, a solução injetável tixotrópica pode variar de 2,5 a 5% p/v de agente terapêutico, sendo a dosagem indicada para tratamentos de bovinos, caprinos, ovinos, cavalos e suínos. Além de poder estar associada a antioxidantes, bactericidas e, entre outros, conservantes, focando o ganho de peso do animal tratado.

The present invention relates to a thixotropic veterinary composition capable of treating parasitic diseases in large animals through the controlled release of the therapeutic agent (avermectin, ivermectin and/or doramectin) associated with the antioxidant (Tocopheryl Acetate - vitamin E). More specifically, the thixotropic injectable solution can vary from 2.5 to 5% w/v of therapeutic agent, the dosage being indicated for treatments of cattle, goats, sheep, horses and swine. In addition to being associated with antioxidants, bactericides and, among others, preservatives, focusing on the weight gain of the treated animal.

Description

METHOD OF TREATMENT, USE AND THIXOTROPIC VETERINARY COMPOSITION FOR CONTROLLED RELEASE OF DORAMECTIN AND VITAMIN E

Field of Invention

[0001] A presente invenção refere-se a método de tratamento de vermes em animais de grande porte, uso veterinário de formulação tixotrópica e uma composição antioxidante, antiparasitária e tixotrópica, que possibilita a liberação controlada do agente terapêutico (doramectina) associada ao antioxidante (Acetato de Tocoferol - vitamina E).[0001] The present invention relates to a method of treating worms in large animals, veterinary use of thixotropic formulation and an antioxidant, antiparasitic and thixotropic composition, which enables the controlled release of the therapeutic agent (doramectin) associated with the antioxidant ( Tocopheryl Acetate - Vitamin E).

[0002] Mais especificamente, a solução injetável tixotrópica pode variar de 2,5 a 5% p/v de agente terapêutico, sendo a dosagem indicada para tratamentos de bovinos, caprinos, ovinos, cavalos e suínos. Pode estar associada a antioxidantes, bactericidas e, entre outros, conservantes, no intuito de garantir o efeito esperado pelo agente terapêutico e ganho de peso do animal tratado.[0002] More specifically, the thixotropic injectable solution can vary from 2.5 to 5% w/v of therapeutic agent, the dosage being indicated for treatments of cattle, goats, sheep, horses and swine. It can be associated with antioxidants, bactericides and, among others, preservatives, in order to guarantee the expected effect of the therapeutic agent and weight gain of the treated animal.

History of the Invention

[0003] O termo reologia, introduzido no século XIX por Bingham e Crawford, é o estudo das propriedades de fluxo e deformação da matéria. Dentro da perspectiva reológica, os sólidos são classificados como completamente resistentes à deformação, os líquidos como menos resistentes, e os gases como completamente não resistentes [LAHOUD, M. H.; CAMPOS, R. Aspectos teóricos relacionados à reologia farmacêutica. Visão acadêmica, v. 11, n. 1, p. 65-73, 2010] . Historicamente, a importância da reologia na Farmácia se restringia a forma de caracterizar e classificar fluidos e semissólidos. No entanto, as medidas de propriedades de fluxo se tornaram mais importantes com a crescente necessidade de avaliar as formas farmacêuticas in vitro, para determinar sua adequabilidade para a concessão de autorização de comercialização, e o uso rescente de polímeros nas formulações.[0003] The term rheology, introduced in the 19th century by Bingham and Crawford, is the study of the flow and deformation properties of matter. From a rheological perspective, solids are classified as completely resistant to deformation, liquids as less resistant, and gases as completely non-resistant [LAHOUD, M. H.; CAMPOS, R. Theoretical aspects related to pharmaceutical rheology. Academic view, vol. 11, no. 1, p. 65-73, 2010] . Historically, the importance of rheology in Pharmacy was restricted to the way of characterizing and classifying fluids and semi-solids. However, measurements of flow properties have become more important with the growing need to evaluate dosage forms in vitro to determine their suitability for granting marketing authorization, and the recent use of polymers in formulations.

[0004] Uma compreensão adequada das propriedades reológicas dos materiais farmacêuticos é essencial para a preparação, desenvolvimento, avaliação e desempenho das formas farmacêuticas [AULTON, M. E; TAYLOR, K. M. G. Aulton Delineamento de formas farmacêuticas. 4. Ed. Rio de Janeiro, Editora Elsevier, 2016, 872p] .[0004] A proper understanding of the rheological properties of pharmaceutical materials is essential for the preparation, development, evaluation and performance of pharmaceutical forms [AULTON, M. E; TAYLOR, K. M. G. Aulton Delineation of dosage forms. 4. Ed. Rio de Janeiro, Editora Elsevier, 2016, 872p].

[0005] Na área farmacêutica o estudo dos aspectos reológicos tem maior importância para caracterizar as formas líquidas e semissólidas e é essencial para o entendimento da eficácia dos medicamentos, pois estão associados com aspectos de absorção e biodisponibilidade de um fármaco, assim como à escolha correta de equipamentos a serem utilizados na sua produção. Conhecer e controlar as propriedades reológicas das formulações é importante não só como critério de qualidade técnica, mas também como uma necessidade de preencher parâmetros de aceitabilidade por parte do cliente ou paciente [NETZ, P. A.; ORTEGA, G. G. Fundamentos da físico-química: Uma abordagem conceitual para as ciências farmacêuticas. Porto Alegre, Artmed Editora S.A, 2008. 299p] .[0005] In the pharmaceutical area, the study of rheological aspects is more important to characterize liquid and semi-solid forms and is essential for understanding the effectiveness of drugs, as they are associated with aspects of absorption and bioavailability of a drug, as well as the correct choice equipment to be used in its production. Knowing and controlling the rheological properties of formulations is important not only as a technical quality criterion, but also as a need to fulfill parameters of acceptability by the client or patient [NETZ, P. A.; ORTEGA, G. G. Fundamentals of physical chemistry: A conceptual approach to pharmaceutical sciences. Porto Alegre, Artmed Editora S.A, 2008. 299p].

[0006] A reologia abrange diferentes propriedades associadas à deformação da matéria, entre as quais: extrusibilidade, compressibilidade, ductibilidade, espalhabilidade, elasticidade, fluidez e viscosidade (NETZ & ORTEGA, 2008). Dentre estas, podemos destacar a viscosidade, um dos mais importantes parâmetros na aplicação da indústria farmacêutica.[0006] Rheology encompasses different properties associated with the deformation of matter, including: extrusibility, compressibility, ductility, spreadability, elasticity, fluidity and viscosity (NETZ & ORTEGA, 2008). Among these, we can highlight viscosity, one of the most important parameters in the application of the pharmaceutical industry.

[0007] A viscosidade é a propriedade de resistência ao fluxo dos sistemas líquidos ou semissólidos e, quanto maior for a viscosidade de um produto, maior será sua resistência para fluir (LAHOUD & CAMPOS, 2010). Sua definição matemática foi fundamentada por Isaac Newton, que demonstrou que a relação entre a tensão de cisalhamento (força de cisalhamento x área) e o gradiente local de velocidade é definida através de uma relação linear, sendo a constante de proporcionalidade, a viscosidade do fluido. Podemos dividir os fluidos em duas categorias de acordo com as suas propriedades de fluidez e deformação: Fluidos Newtonianos, ou de viscosidade ideal, e Fluidos Não Newtonianos, ou de viscosidade estrutural. Os Fluidos Newtonianos seguem a Lei de Newton e, sendo assim, apresentam viscosidade constante independentemente da velocidade de cisalhamento ou da tensão de cisalhamento aplicada ao sistema, como a água por exemplo [LUBI, N.C. Desenvolvimento de Forma Farmacêutica Líquida de uso oral, isenta de açúar com extrato de fluído de guaco (Mikania glomerata Sprengel, Asteraceae), para afecções do aparelho respiratório. Dissertação de Mestrado (Ciências Farmacêuticas), Universidade Federal do Paraná, Curitiba, 2002, 72p] . Já os fluidos Não Newtonianos são aqueles cuja viscosidade não é constante e depende de vários fatores como a estrutura da substância, forma de preparo, tempo de repouso, etc. A maioria dos fluidos farmacêuticos pertencem a essa categoria pois consistem em sistemas coloidais ou dispersos, como emulsões, suspensões, géis e xampus (LAHOUD & CAMPOS, 2010). Segundo suas características de deformação perante uma força de empuxo, os sistemas não-newtonianos são classificados em três grupos: pseudoplásticos, dilatantes e plásticos (NETZ & ORTEGA, 2008).[0007] Viscosity is the property of resistance to flow of liquid or semi-solid systems and, the greater the viscosity of a product, the greater its resistance to flow (LAHOUD & CAMPOS, 2010). Its mathematical definition was based on Isaac Newton, who demonstrated that the relationship between the shear stress (shear force x area) and the local velocity gradient is defined through a linear relationship, the proportionality constant being the fluid viscosity. . We can divide fluids into two categories according to their fluidity and deformation properties: Newtonian fluids, or ideal viscosity, and Non-Newtonian fluids, or structural viscosity. Newtonian fluids follow Newton's Law and, therefore, have constant viscosity regardless of the shear rate or the shear stress applied to the system, such as water for example [LUBI, N.C. Development of a Liquid Pharmaceutical Form for oral use, sugar-free with guaco fluid extract (Mikania glomerata Sprengel, Asteraceae), for respiratory tract disorders. Master's Thesis (Pharmaceutical Sciences), Federal University of Paraná, Curitiba, 2002, 72p] . On the other hand, Non-Newtonian fluids are those whose viscosity is not constant and depends on several factors such as the structure of the substance, preparation method, resting time, etc. Most pharmaceutical fluids belong to this category as they consist of colloidal or dispersed systems such as emulsions, suspensions, gels and shampoos (LAHOUD & CAMPOS, 2010). According to their deformation characteristics under a buoyant force, non-Newtonian systems are classified into three groups: pseudoplastic, dilatant and plastic (NETZ & ORTEGA, 2008).

[0008] Nos sistemas com comportamento pseudoplástico, ocorre uma diminuição da viscosidade à medida que aumenta a força ou a tensão de cisalhamento. Os sistemas com comportamento dilatante caracterizam-se pelo aumento da viscosidade quando a tensão de empuxo é aumentada e é típico de pastas e unguentos que possuem um elevado percentual de sólidos insolúveis suspensos. Por fim, os sistemas plásticos possuem como característica a necessidade de aplicação de uma força prévia necessária para iniciar o processo de deslocamento das camadas moleculares. Essa força determina o ponto de cedência e o material plástico não flui até que a tensão de cisalhamento exceda o valor de cedência e, para tensões menores, a substância comporta-se como um material sólido (elástico) (NETZ & ORTEGA, 2008; AULTON & TAYLOR, 2016).[0008] In systems with pseudoplastic behavior, a decrease in viscosity occurs as the shear force or stress increases. Systems with swelling behavior are characterized by an increase in viscosity when the thrust stress is increased and is typical of pastes and ointments that have a high percentage of suspended insoluble solids. Finally, plastic systems have as a characteristic the need to apply a previous force necessary to start the process of displacement of molecular layers. This force determines the yield point and the plastic material does not flow until the shear stress exceeds the yield value and, for lower stresses, the substance behaves like a solid (elastic) material (NETZ & ORTEGA, 2008; AULTON). & TAYLOR, 2016).

[0009] A viscosidade do fluido, portanto, varia de acordo com a taxa de cisalhamento e a consistência adquirida depende da duração e da força aplicada. No entanto, mudança tempo dependente na viscosidade é propriedade desejada para formulações farmacêuticas [LEE, C. H.; MOTURI, V.; LEE, Y. Thixotropic property in pharmaceutical formulations. Journal of Controlled Release, v. 136, n. 2, p. 88-98, 2009] .[0009] The viscosity of the fluid therefore varies according to the shear rate and the consistency acquired depends on the duration and force applied. However, time-dependent change in viscosity is a desired property for pharmaceutical formulations [LEE, C.H.; MOTURI, V.; LEE, Y. Thixotropic property in pharmaceutical formulations. Journal of Controlled Release, v. 136, no. 2, p. 88-98, 2009].

[0010] A tixotropia é um fenômeno do fluido de demonstrar uma transição estrutural reversível através de uma mudança tempo dependente na viscosidade, induzida por temperatura, pH ou algum outro componente, sem alterar o volume do sistema. Em outras palavras, a tixotropia é um termo para demonstrar como a viscosidade aparente diminui perante uma tensão de cisalhamento, seguido por um retorno gradual uma vez que a tensão é removida.[0010] Thixotropy is a fluid phenomenon of demonstrating a reversible structural transition through a time dependent change in viscosity, induced by temperature, pH or some other component, without changing the volume of the system. In other words, thixotropy is a term for demonstrating how apparent viscosity decreases under shear stress, followed by a gradual return once the stress is removed.

[0011] O material tixotrópico se torna mais fluido conforme a duração da força aumenta. Por ser um processo reversível, se o material permanecer em repouso por algum tempo, ele reganhará sua viscosidade (LEE, et al., 2009).[0011] The thixotropic material becomes more fluid as the force duration increases. As it is a reversible process, if the material remains at rest for some time, it will regain its viscosity (LEE, et al., 2009).

[0012] Geralmente sistemas tixotrópicos são compostos de partículas ou macromoléculas assimétricas capazes de interagir por várias ligações secundárias para produzir uma estrutura tridimensional frouxa, de modo que o material é similar a um gel quando não cisalhado. A energia fornecida durante o cisalhamento perturba essas ligações. Dessa maneira, os elementos fluentes alinham-se e a viscosidade cai. Quando a tensão de cisalhamento é retirada, a estrutura tenderá a se reestruturar, embora o processo não seja imediato, mas aumentará com o tempo, conforme as moléculas retornem para o seu estado original.[0012] Generally thixotropic systems are composed of asymmetric particles or macromolecules capable of interacting by several secondary bonds to produce a loose three-dimensional structure, so that the material is similar to a gel when not sheared. The energy supplied during shear disrupts these bonds. In this way, the flowing elements align and the viscosity drops. When the shear stress is removed, the structure will tend to restructure, although the process will not be immediate, but will increase with time as the molecules return to their original state.

[0013] Além disso, o tempo para recuperação, que pode variar de minutos a dias dependendo do sistema, será diretamente relacionado à duração de tempo em que o material foi submetido à tensão de cisalhamento, já que isso afetará o grau de ruptura (AULTON & TAYLOR, 2016).[0013] In addition, the time for recovery, which can vary from minutes to days depending on the system, will be directly related to the length of time the material was subjected to shear stress, as this will affect the degree of failure (AULTON & TAYLOR, 2016).

[0014] Os componentes usados para preparar uma formulação podem afetar não apenas as características físicas e de liberação do produto, mas também direcioná-lo ao local de absorção.[0014] The components used to prepare a formulation can affect not only the physical and release characteristics of the product, but also direct it to the absorption site.

[0015] Um medicamento destinado a ser administrado parenteralmente deve ser formulado como soluções ou suspensões aquosas ou lipofílicas. A incorporação do ingrediente ativo como uma suspensão em qualquer tipo de base oferece uma oportunidade adicional para retardar a velocidade de liberação. A influência que a natureza do solvente tem sobre a velocidade de liberação do fármaco deve-se, em parte, à sua compatibilidade com o tecido, mas sua viscosidade também é relevante.[0015] A drug intended to be administered parenterally must be formulated as aqueous or lipophilic solutions or suspensions. The incorporation of the active ingredient as a suspension in any type of base provides an additional opportunity to slow the rate of release. The influence that the nature of the solvent has on the drug release rate is partly due to its tissue compatibility, but its viscosity is also relevant.

[0016] Embora seja possível ampliar o intervalo entre as doses aumentando viscosidade do óleo, deve ser levado em consideração que a formulação contendo o(s) agente(s) terapêutico(s) precisa ser aspirado com uma seringa por meio de uma agulha, cujo diâmetro não deve ser grande o suficiente para causar ansiedade ou desconforto ao paciente (humano ou animal).[0016] Although it is possible to extend the interval between doses by increasing the viscosity of the oil, it must be taken into account that the formulation containing the therapeutic agent(s) needs to be aspirated with a syringe through a needle, whose diameter should not be large enough to cause anxiety or discomfort to the patient (human or animal).

[0017] Além disso, a adição de outros excipientes, como polímeros à formulação ou mesmo apenas a alteração do tamanho das partículas suspensas, podem induzir alterações consideráveis nas propriedades reológicas (AULTON & TAYLOR, 2016).[0017] In addition, the addition of other excipients, such as polymers to the formulation or even just changing the size of the suspended particles, can induce considerable changes in rheological properties (AULTON & TAYLOR, 2016).

[0018] Um possível agente terapêutico a ser utilizado pode ser a doramectina, que é uma substância anti-helmíntica e antiparasitária. Serve para o tratamento de vermes nematoides gastrointestinais e pulmonares, miases (bicheira), bernes, piolhos, pulgas e ácaros da sarna e controle de carrapatos e moscas do chifre.[0018] A possible therapeutic agent to be used may be doramectin, which is an anthelmintic and antiparasitic substance. It is used for the treatment of gastrointestinal and pulmonary nematode worms, miases (worms), worms, lice, fleas and scabies mites and control of ticks and horn flies.

[0019] Na literatura patentária, encontramos documentos que ensinam a produção de composições contendo doramectina. A patente chinesa, CN 104490768 (08/04/2015 - He Linhua et al), por exemplo, reporta uma preparação injetável contendo doramectina e métodos de tratamento: “Doramectin injection and preparation method thereof”. Nesta referencia, os constituintes da composição são, principalmmete: 0.1% de doramectina; 10 to 40% de oleato de etila; 2 to 5% de triacetado de glicerol; 5 to 10% de ácido benzoico; 1 to 10% de preservativos; 0.005 to 0.5% de antioxidante; 100% de óleo injetável. Apesar de apresentar a junção da Doramectina e de antioxidante, a invenção não apresenta uma formulação tixotrópica e nem de liberação lenta do agente terapêutico. Além de estar focada em uma solução que promova a solubilização da doramectina evitando a precipitação. O que fará com que sejam realizadas mais aplicações no mesmo periodo de tempo.[0019] In the patent literature, we find documents that teach the production of compositions containing doramectin. The Chinese patent, CN 104490768 (08/04/2015 - He Linhua et al), for example, reports an injectable preparation containing doramectin and treatment methods: “Doramectin injection and preparation method thereof”. In this reference, the constituents of the composition are mainly: 0.1% doramectin; 10 to 40% ethyl oleate; 2 to 5% glycerol triacetate; 5 to 10% benzoic acid; 1 to 10% condoms; 0.005 to 0.5% antioxidant; 100% injectable oil. Despite presenting the combination of Doramectin and antioxidant, the invention does not present a thixotropic formulation or a slow release of the therapeutic agent. In addition to being focused on a solution that promotes the solubilization of doramectin avoiding precipitation. Which will make more applications to be carried out in the same period of time.

[0020] A patente brasileira, PI9815352-8, publicada em 17/10/2000, MERK & Co, Inc (US), Merial Lic (US), James B W. et al., apresenta uma formulação injetável (parenteral) de longa ação e processos para a prevenção ou tratamento de infestação parasítica em um hospedeiro. Metodo de tratamento ou prevenção de infestação por insetos por um período prolongado de tempo em um hospedeiro, para promover crescimento em animais, e para tratar inflamação, dor ou febre por um período estendido de tempo em um hospedeiro[0020] The Brazilian patent, PI9815352-8, published on 10/17/2000, MERK & Co, Inc (US), Merial Lic (US), James B W. et al., presents an injectable (parenteral) formulation of long-acting and processes for the prevention or treatment of parasitic infestation in a host. Method of treating or preventing an insect infestation for an extended period of time in a host, to promote growth in animals, and to treat inflammation, pain, or fever for an extended period of time in a host

[0021] . Apesar de se tratar de uma liberação controlada de um agente terapêutico (inseticidas, acaricidas, parasiticidas, intensificadores de crescimento e NASIDS solúveis em óleo), não apresenta uma composição tixotrópica. Sua composição possui, além do agente terapêutico: óleo de rícino e hidrogenado e um veículo hidrofóbico, que pode compreender: (i) triacetina, benzoato de benzila ou oleato de etila ou uma combinação deles; e (ii) monoglicerídeos acilados, dicaplilados/dicapratos de propila ou triglicerídeos de ácido cáprico/caprílico ou uma combinação deles. Nesta composição não é apresentado o uso de um antioxidante, como a vitamina E.[0021] . Despite being a controlled release of a therapeutic agent (insecticides, acaricides, parasiticides, growth enhancers and oil-soluble NASIDS), it does not have a thixotropic composition. Its composition has, in addition to the therapeutic agent: castor oil and hydrogenated and a hydrophobic vehicle, which may comprise: (i) triacetin, benzyl benzoate or ethyl oleate or a combination thereof; and (ii) acylated, dicaplylated/propyl dicaprates or capric/caprylic acid triglycerides or a combination thereof. This composition does not present the use of an antioxidant, such as vitamin E.

[0022] Por sua vez, as patentes brasileiras, PI9916265-2, publicada em 20.11.2001, da Pfizer, INC. (US), e a PI1008822-9, publicada 14.10.2010, Zoetis Services LLC, apresentam formulações injetáveis veterinárias contendo doramectina, todavia estão voltadas a junção com outros agentes antiparasitários, assim como voltadas ao tempo de retenção significativamente reduzido. O contrario da liberação retardada desejada para manter um efeito mais prolongado por dose. Adicionalmente, a da empresa Zoetis se trata de uma mistura de óleos, não sendo uma composição tixotrópica e nem possuindo estrutura de pseudoplástico.[0022] In turn, the Brazilian patents, PI9916265-2, published on 11.20.2001, by Pfizer, INC. (US), and PI1008822-9, published 10.14.2010, Zoetis Services LLC, present veterinary injectable formulations containing doramectin, however they are aimed at joining with other antiparasitic agents, as well as at significantly reduced retention time. The opposite of delayed release is desired to maintain a more prolonged effect per dose. Additionally, the one from the company Zoetis is a mixture of oils, not being a thixotropic composition and not having a pseudoplastic structure.

[0023] Assim, apesar dos esforços apresentados pelo estado da técnica voltadas à obtenção de uma formulação contendo doramectina e adjuvantes, ainda se faz necessário desenvolver uma composição que além de possuir as respectivas eficácias antiparasitária e antioxidadante, faça uso da propriedade de liberação prolongada por tixotropia e sua respectiva metodologia de tratamento veterinário.[0023] Thus, despite the efforts presented by the state of the art aimed at obtaining a formulation containing doramectin and adjuvants, it is still necessary to develop a composition that, in addition to having the respective antiparasitic and antioxidant efficacies, makes use of the property of prolonged release by thixotropy and its respective veterinary treatment methodology.

Brief Description of the Invention

[0024] A presente invenção se baseia, portanto, no desenvolvimento de uma formulação capaz de gerar uma solução coloidal tixotrópica, que possibilita uma aplicação subcutânea e/ou parenteral facilitada no momento da injeção e a posterior gelificação, atribuindo uma característica de liberação prolongada ou controlada do agente terapêutico, em conjunto com o antioxidante, acetato de tocoferol.[0024] The present invention is therefore based on the development of a formulation capable of generating a thixotropic colloidal solution, which allows for a subcutaneous and/or parenteral application facilitated at the time of injection and subsequent gelation, attributing a characteristic of prolonged or of the therapeutic agent, together with the antioxidant, tocopheryl acetate.

[0025] Desta forma, em uma primeira modalidade temos a composição tixotrópica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos seguintes elementos: 1) Óleo de rícino hidrogenado; 2) BHT; 3) Álcool Benzílico; 4) Acetato de Tocoferol (vitamina E); 5) Myvacet 9-45K; 6) Triacetina Vegetal; e 7) Metilparabeno.[0025] Thus, in a first modality we have the thixotropic composition that comprises a therapeutically effective amount of the following elements: 1) Hydrogenated castor oil; 2) BHT; 3) Benzyl Alcohol; 4) Tocopheryl Acetate (vitamin E); 5) Myvacet 9-45K; 6) Vegetable Triacetin; and 7) Methylparaben.

[0026] Esta formulação permite com que a composição veterinária contendo doramectina passe a se comportar de forma tixotrópica. Assim, aumente significantemente a concentração plasmática no tecido, podendo chegar a 20 semanas de ação.[0026] This formulation allows the veterinary composition containing doramectin to behave in a thixotropic way. Thus, significantly increase the plasma concentration in the tissue, reaching 20 weeks of action.

[0027] Adicionalmente, a formulação acima pode conter bactericidas, outros antioxidantes, além da vitamina E, e conservantes, que garantam o efeito esperado do agente terapêutico nas indicações de estabilidade pelo tempo solicitados para aprovação pelos órgãos de controle, como por exemplo o Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento - MAPA. A formulação apresentada possui uma proporção 45/55 qsp para 100 ml.[0027] Additionally, the above formulation may contain bactericides, other antioxidants, in addition to vitamin E, and preservatives, which guarantee the expected effect of the therapeutic agent in the indications of stability for the time requested for approval by the control bodies, such as the Ministry of Agriculture, Livestock and Supply - MAPA. The formulation presented has a ratio of 45/55 qsp for 100 ml.

[0028] A segunda modalidade da presente invenção se refere a um método terapêutico baseado na aplicação subcutânea e/ou intramuscular da composição acima descrita. Preferencialmente, a formulação é injetada na área solta do pescoço, na frente ou atrás da paleta ou do músculo do pescoço. Preferencialmente, em uma dose de 1 mL para cada 50 kg de peso, quando administrada por via subcutânea.[0028] The second embodiment of the present invention relates to a therapeutic method based on the subcutaneous and/or intramuscular application of the above-described composition. Preferably, the formulation is injected into the loose area of the neck, in front of or behind the shoulder blade or neck muscle. Preferably, in a dose of 1 ml for every 50 kg of weight, when administered subcutaneously.

[0029] Ao aplicar o produto ele deve estar agitado para que passe à forma líquida e após introduzido no animal, volte a solidificar, formando uma cápsula (gel) de liberação lenta.[0029] When applying the product, it must be shaken so that it becomes liquid and after being introduced into the animal, it solidifies again, forming a slow-release capsule (gel).

[0030] A presente invenção tem seu maior pico plasmático aos 42 dias nos animais, produzindo eficácia para todas as 10 espécies relevantes de parasitas.[0030] The present invention has its highest plasma peak at 42 days in animals, producing efficacy for all 10 relevant species of parasites.

[0031] A terceira modalidade corresponde ao uso de uma solução tixotrópica para produzir uma composição antiparasitária de liberação lenta do agente terapütico associado a um antioxidante, que se demonstre eficaz no tratamento e fortalecimento de animais e na ajuda do aumento da energia e do crescimento dos animais.[0031] The third modality corresponds to the use of a thixotropic solution to produce an antiparasitic composition of slow release of the therapeutic agent associated with an antioxidant, which has been shown to be effective in the treatment and strengthening of animals and in helping to increase energy and the growth of animals. animals.

Brief Description of Figures

[0032] As figuras a seguir descritas servem de orientação sobre a presente invenção, as quais ilustram:
Figura 1: Gráfico referente à viscosidade tempo dependente de uma amostra com comportamento tixotrópico, durante o Teste de Tixotropia em 3 intervalos. η = viscosidade; t = tempo; a = primeiro intervalo; b = segundo intervalo; c = terceiro intervalo (Adaptado de https://wiki.anton-paar.com/br-pt/principios-basicos-da-tixotropia/);
Figura 2: Gráfico referente à curva de viscosidade das amostras P001/20, P002/20 e P003/20;
Figura 3: Gráfico referente especificamente à curva de viscosidade da amostra P001/20;
Figura 4: Gráfico referente especificamente à curva de viscosidade da amostra P002/20;
Figura 5: Gráfico referente especificamente à curva de viscosidade da amostra P003/20;
Figura 6: Gráfico referente à viscosidade tempo dependente das amostras P001/20, P002/20 e P003/20, com suas respectivas taxas de recuperação (Delta) após 120 segundos do início do terceiro intervalo;
Figura 7: Gráfico referente à viscosidade tempo dependente da amostra P001/20 e taxa de recuperação após 120 segundos;
Figura 8: Gráfico referente à viscosidade tempo dependente da amostra P002/20 e taxa de recuperação após 120 segundos;
Figura 9: Gráfico referente à viscosidade tempo dependente da amostra P003/20 e taxa de recuperação após 120 segundos.[0032] The figures described below serve as a guideline on the present invention, which illustrate:
Figure 1: Graph referring to the time-dependent viscosity of a sample with thixotropic behavior, during the Thixotropy Test in 3 intervals. η = viscosity; t = time; a = first interval; b = second interval; c = third interval (Adapted from https://wiki.anton-paar.com/br-pt/principios-basicos-da-tixotropia/);
Figure 2: Graph referring to the viscosity curve of samples P001/20, P002/20 and P003/20;
Figure 3: Graph referring specifically to the viscosity curve of sample P001/20;
Figure 4: Graph referring specifically to the viscosity curve of sample P002/20;
Figure 5: Graph referring specifically to the viscosity curve of sample P003/20;
Figure 6: Graph referring to the time-dependent viscosity of samples P001/20, P002/20 and P003/20, with their respective recovery rates (Delta) after 120 seconds from the beginning of the third interval;
Figure 7: Graph referring to P001/20 sample-dependent time viscosity and recovery rate after 120 seconds;
Figure 8: Graph referring to P002/20 sample-dependent time viscosity and recovery rate after 120 seconds;
Figure 9: Graph referring to P003/20 sample-dependent time viscosity and recovery rate after 120 seconds.

Detailed Description of the Invention

[0033] A presente invenção se refere ao uso de técnicas reológicas apropriadas no desenvolvimento de uma composição tixotrópica para tramento de animais de grande porte, que seja benéfica não apenas para predizer o seu desempenho in vivo, mas também para monitorar mudanças nas características como a estocagem.[0033] The present invention relates to the use of appropriate rheological techniques in the development of a thixotropic composition for the treatment of large animals, which is beneficial not only for predicting their in vivo performance, but also for monitoring changes in characteristics such as storage.

[0034] A composição da presente invenção apresenta um fluido tixotrópico ideal, uma vez que possui elevada consistência, quando armazenado, e ainda assim ser facilmente removido do frasco. Além de evitar o depósito no recipiente. Seus componentes principais estão preferencialmente apresentados na seguinte concentração:

• Alcool Benzilico 1,0% a 2,0%
• Triacetina 15% a 50%
• Butihidroxitolueno 0,5% a 1,0%
• Metilparabeno 0,065% a 0,25%
• Óleo de rícino Hidroginado 0,5% a 2,0%
• Acetato de Tocoferol (Vitamina E) 0,1% a 2,0%
• Myvacet 9-45K 40% a 60%
• Doramectina 1,0% a 5,0%

[0034] The composition of the present invention presents an ideal thixotropic fluid, as it has high consistency when stored, and yet is easily removed from the bottle. In addition to avoiding deposit in the container. Its main components are preferably presented in the following concentration:

• Benzyl Alcohol 1.0% to 2.0%
• 15% to 50% Triacetin
• Butyhydroxytoluene 0.5% to 1.0%
• Methylparaben 0.065% to 0.25%
• Hydrogenated Castor Oil 0.5% to 2.0%
• Tocopheryl Acetate (Vitamin E) 0.1% to 2.0%
• Myvacet 9-45K 40% to 60%
• Doramectin 1.0% to 5.0%

[0035] A composição assim formulada torna-se mais fluida com a agitação e rapidamente retoma consistência para manter as partículas em suspensão. Trata-se de um fluido NÃO-NEWTONIANO, com consistência de gel ou coloide, apresentando uma forma estável em repouso (gel) e forma fluídica quando agitados.[0035] The composition thus formulated becomes more fluid with agitation and quickly regains consistency to keep the particles in suspension. It is a NON-NEWTONIAN fluid, with the consistency of a gel or colloid, presenting a stable form at rest (gel) and a fluid form when shaken.

[0036] Assim sendo, a presente invenção provê uma composição capaz de armazenar compostos antipasasitarios da família da avermectina, preferencialmente a doramectina, e agentes antioxidantes na forma de coloide, fazendo o uso do fenômeno de tixotropia para liberar os agentes terapêuticos de forma controlada. Uma vez que o estado de gel na ampola passa para solução no momento da aplicação e volta para o estado de gel dentro do paciente.[0036] Therefore, the present invention provides a composition capable of storing antiparasitic compounds from the avermectin family, preferably doramectin, and antioxidant agents in the form of a colloid, making use of the thixotropy phenomenon to release therapeutic agents in a controlled manner. Once the gel state in the ampoule goes into solution at the time of application and back to the gel state inside the patient.

[0037] A tixotropia é uma propriedade de um fluido NÃO-NEWTONIANO ou PSEUDOPLÁSTICOS que apresenta uma alteração dependente do tempo em sua viscosidade. Quanto mais submeter tal fluido a esforço de cisalhamento, mais diminui sua viscosidade. Um fluido tixotrópico, conforme obtido na presente invenção, é aquele que demora um tempo finito para alcançar uma viscosidade de equilíbrio quando ocorre uma mudança instantânea no ritmo de cisalhamento. Ainda não existe uma definição universal para os fluidos peseudoplásticos que não mostram uma relação de viscosidade/tempo. Sendo importante levar uma consideração a diferenciação entre fluido tixotrópico e um pseudoplástico. O primeiro diminui a viscosidade ao longo do tempo a uma viscosidade de corte constante, ao passo que os pseudoplásticos apresentam esta mesma diminuição ao aumentar-se a velocidade de corte.[0037] Thixotropy is a property of a NON-NEWTONIAN or PSEUDOPLASTICS fluid that exhibits a time-dependent change in its viscosity. The more such a fluid is subjected to shear stress, the more its viscosity decreases. A thixotropic fluid as obtained in the present invention is one that takes a finite time to reach an equilibrium viscosity when an instantaneous change in shear rate occurs. There is still no universal definition for pseudoplastic fluids that do not show a viscosity/time relationship. It is important to take into account the differentiation between a thixotropic fluid and a pseudoplastic. The former decreases in viscosity over time at a constant shear viscosity, whereas pseudoplastics show this same decrease with increasing shear speed.

[0038] Assim, um produto destinado a ser aplicado parenteralmente, por exemplo, pode ter um comportamento plástico, pseudoplástico ou dilatante. Se ele se tornar plástico, contanto que o valor de cedência não seja muito alto, será possível que ele passe por uma agulha pela aplicação de uma força razoável na seringa.[0038] Thus, a product intended to be applied parenterally, for example, may have a plastic, pseudoplastic or dilatant behavior. If it becomes plastic, as long as the yield value is not too high, it will be possible for it to pass through a needle by applying a reasonable force to the syringe.

[0039] Evidentemente esse não seria o caso se a suspensão tornar-se dilatante, já que, à medida que a força aplicada for aumentada, o produto se tornaria mais sólido e seria impossível de ser aplicado. Com frequência, a formulação ideal seria uma com comportamento pseudoplástico, porque, conforme a força vai sendo aumentada, a viscosidade aparente diminui, fazendo com que seja mais fácil o fluxo do produto pela agulha.[0039] Evidently this would not be the case if the suspension becomes dilatant, as, as the applied force is increased, the product would become more solid and would be impossible to apply. Often, the ideal formulation would be one with pseudoplastic behavior, because as the force is increased, the apparent viscosity decreases, making it easier for the product to flow through the needle.

[0040] A rigor, o produto deverá também ser tixotrópico, pois uma vez ele tendo sido injetado, a redução da velocidade de cisalhamento significará que o produto gelificará no local da aplicação, formando um depósito. Assim sendo, a compoisção da presente invenção será capaz de ser liberada mais lentamente para o plasma sanguíneo, carreando o(s) fármaco(s) por ela encapsulado(s).[0040] Strictly speaking, the product must also be thixotropic, because once it has been injected, the reduction in shear speed will mean that the product will gel at the application site, forming a deposit. Therefore, the composition of the present invention will be able to be released more slowly into the blood plasma, carrying the drug(s) encapsulated therein.

[0041] A propriedade tixotrópica obtida na presente invenção desempenha um papel fundamental na definição da eficácia terapêutica de formulações contendo avermectina, ivermectina e/ou doramectina, pois a formação de depósitos compactos contribui com um maior tempo de retenção no local de aplicação e maior biodisponibilidade sistêmica, aumentando a eficácia terapêutica da doramectina, por exemplo, mesmo que em conjunto com outros fármacos e adjuvantes parenterais ou subcutâneos.[0041] The thixotropic property obtained in the present invention plays a key role in defining the therapeutic efficacy of formulations containing avermectin, ivermectin and/or doramectin, as the formation of compact deposits contributes to a longer retention time at the application site and greater bioavailability systemic, increasing the therapeutic efficacy of doramectin, for example, even in conjunction with other parenteral or subcutaneous drugs and adjuvants.

[0042] A composição da presente invenção possui, além da Doramectina e de componentes que induzem a tixotropia, uma quantidade eficaz de antioxidante, o acetato de tocoferol, também conhecido como vitamina E.[0042] The composition of the present invention has, in addition to Doramectin and components that induce thixotropy, an effective amount of antioxidant, tocopheryl acetate, also known as vitamin E.

[0043] O acetato de tocoferol é um importante nutriente para o organismo do animal tratado, sendo um potente antioxidante no combate aos radicais livres. O que ajuda na energia e no crescimento dos animais. Sua atividade biliar ajuda para não comprometer o fígado de animais.[0043] Tocopheryl acetate is an important nutrient for the body of the treated animal, being a potent antioxidant in the fight against free radicals. Which helps in the energy and growth of animals. Its biliary activity helps not to compromise the liver of animals.

[0044] A vitamina E é um grupo de substâncias lipossolúveis chamadas tocoferóis, sendo a forma mais ativa e comum, o alfa-tocoferol. Por ser uma vitamina lipossolúvel, o alfa-tocoferol se deposita no organismo, sendo as maiores concentrações encontradas no fígado e tecido adiposo (MARINO & MEDEIROS, 2015) [MARINO, C.T.; MEDEIROS, S. R. Minerais e vitaminas na nutrição de bovinos de corte. In: MEDEIROS, S. R., GOMES, R. C., BUNGENSTAB, D. J. Nutrição de bovinos de corte: Fundamentos e Aplicações. Brasília, DF, Embrapa Gado de Corte, 2015. p. 79 - 93] .[0044] Vitamin E is a group of fat-soluble substances called tocopherols, the most active and common form being alpha-tocopherol. As a fat-soluble vitamin, alpha-tocopherol is deposited in the body, with the highest concentrations found in the liver and adipose tissue (MARINO & MEDEIROS, 2015) [MARINO, C.T.; MEDEIROS, S. R. Minerals and vitamins in beef cattle nutrition. In: MEDEIROS, S.R., GOMES, R.C., BUNGENSTAB, D.J. Nutrition of beef cattle: fundamentals and applications. Brasília, DF, Embrapa Cattle, 2015. p. 79 - 93].

[0045] A função mais conhecida dessa molécula é a sua ação antioxidante. Através dela, a vitamina E se envolve na manutenção e proteção das membranas celulares, imunidade e função reprodutiva [MOHRI, M.; SEIFI, H. A.; KHODADADI, J. Effects of preweaning parenteral supplementation of vitamin E and selenium on hematology, serum proteins, and weight gain in dairy calves. Comparative Clinical Pathology, v. 14, n. 3, p. 149-154, 2005] .[0045] The best known function of this molecule is its antioxidant action. Through it, vitamin E is involved in the maintenance and protection of cell membranes, immunity and reproductive function [MOHRI, M.; SEIFI, H.A.; KHODADADI, J. Effects of preweaning parenteral supplementation of vitamin E and selenium on hematology, serum proteins, and weight gain in dairy calves. Comparative Clinical Pathology, vol. 14, no. 3, p. 149-154, 2005] .

[0046] A vitamina E também atua no metabolismo de energia, nos ácidos nucleicos e na síntese do ácido ascórbico, além de participar na produção dos hormônios tireotrófico, adenocorticotrófico e gonadotrofinas [FOX, D.G. Vitamin requirements of beef cattle. Kansas State University, 1992. 1200 p.; COSTA, C. Efeito da suplementação parenteral de minerais e vitaminas sobre o desempenho de vacas nelore. Dissertação (Mestrado em Ciências Agrárias) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2006. 40p] .[0046] Vitamin E also plays a role in energy metabolism, nucleic acids and ascorbic acid synthesis, in addition to participating in the production of thyrotropic, adenocorticotropic and gonadotropins [FOX, D.G. Vitamin requirements of beef cattle. Kansas State University, 1992. 1200 p.; COSTA, C. Effect of parenteral mineral and vitamin supplementation on the performance of Nelore cows. Dissertation (Master in Agricultural Sciences) - Federal University of Uberlândia, Uberlândia, 2006. 40p] .

[0047] Dentre as funções da vitamina E no sistema imune, destaca-se a proteção dos leucócitos e macrófagos dos produtos tóxicos liberados durante a fagocitose, redução de glicocorticoides imunossupressores e alteração do metabolismo do ácido araquidônico e consequente síntese de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos [MCDOWELL, L, R. Recent advances in minerals and vitamins on nutrition of lactating cows. Pakistan Journal of Nutrition, v. 1, p. 8-19, 2002] .[0047] Among the functions of vitamin E in the immune system, there is the protection of leukocytes and macrophages from the toxic products released during phagocytosis, reduction of immunosuppressive glucocorticoids and alteration of arachidonic acid metabolism and consequent synthesis of prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes [MCDOWELL, L, R. Recent advances in minerals and vitamins on nutrition of lactating cows. Pakistan Journal of Nutrition, v. 1, p. 8-19, 2002].

[0048] Dentre as inúmeras aplicações da vitamina E, a presente invenção considera o efeito sinergético da Doramectina e a suplementação de vitamina E, principalmente na ração. Uma vez que se observa a concomitante cura e/ou prevenção de parasitas, associadas a uma melhoria do sistema imune e do ganho de peso dos animais tratados.[0048] Among the numerous applications of vitamin E, the present invention considers the synergistic effect of Doramectin and vitamin E supplementation, mainly in feed. Since the concomitant cure and/or prevention of parasites is observed, associated with an improvement of the immune system and weight gain of treated animals.

[0049] Administrações de vitamina E em vacas, por meio da adição na ração dos animais testados, promoveu um ganho de peso. Mais rapidamente observado a partir do momento da adição da vitmina E. Os animais também cresceram mais rapidamente.[0049] Vitamin E administrations in cows, through the addition to the ration of the tested animals, promoted weight gain. Faster observed from the moment of addition of vitamin E. The animals also grew faster.

[0050] Referente ao método de aplicação, a dosagem é elaborada em peso/volume, como por exemplo 1 ml para cada 50 kg de peso de bovinos.[0050] Regarding the method of application, the dosage is prepared in weight/volume, such as 1 ml for every 50 kg of bovine weight.

Example 1: Thixotropy Tests

[0051] Existem várias formas de se testar o comportamento tixotrópico de um produto, entre eles, o Teste de Tixotropia em 3 Intervalos (3ITT). Esse teste é realizado com duas diferentes taxas de cisalhamento. Em um primeiro momento, o produto é submetido a uma baixa taxa de cisalhamento, para se obter um valor de viscosidadde constante, que será o valor de referência.[0051] There are several ways to test the thixotropic behavior of a product, among them, the 3 Interval Thixotropy Test (3ITT). This test is performed with two different shear rates. At first, the product is subjected to a low shear rate, in order to obtain a constant viscosity value, which will be the reference value.

[0052] Na presente invenção foi utilizado reômetro modular compacto MCR 502, com controle de temperatura Peltier C-PTD 200 (faixa de temperatura: -30°C a +200°C) e sistema de medição (Spindle) - CC27.[0052] In the present invention, compact modular rheometer MCR 502 was used, with Peltier C-PTD 200 temperature control (temperature range: -30°C to +200°C) and measuring system (Spindle) - CC27.

[0053] Em seguida, o sistema é submetido a uma elevada e constante taxa de cisalhamento para simular o comportamento da amostra durante a aplicação (por exemplo, no processo de misturar ou agitar). Esse processo acarretará uma decomposição estrutural do produto, geralmente em um comportamento pseudoplástico. Por fim, na terceira etapa, se repete a mesma baixa taxa de cisalhamento do primeiro intervalo, para se observar a regeneração de viscosidade do produto.[0053] The system is then subjected to a high and constant shear rate to simulate the behavior of the sample during application (eg in the mixing or stirring process). This process will lead to a structural decomposition of the product, usually in a pseudoplastic behavior. Finally, in the third step, the same low shear rate of the first interval is repeated, to observe the regeneration of product viscosity.

[0054] Na Figura 1 está sendo representado um gráfico típico de uma amostra com comportamento tixotrópico (ANTON PAAR, 2020. https://wiki.anton-paar.com/br-pt/principios-basicos-da-tixotropia/, acesso dezembro de 2020). A recuperação estrutural deve ser avaliada em um momento fixo de tempo determinado, que pode variar dependendo da finalidade do produto, e o valor de viscosidade nesse momento é comparado com o valor de referência obtido no primeiro intervalo do teste, para se avaliar a taxa de recuperação do produto em determinado momento.[0054] Figure 1 shows a typical graph of a sample with thixotropic behavior (ANTON PAAR, 2020. https://wiki.anton-paar.com/br-pt/principios-basicos-da-tixotropia/, access December 2020). Structural recovery must be evaluated at a fixed point in time, which may vary depending on the purpose of the product, and the viscosity value at that time is compared with the reference value obtained in the first interval of the test, in order to evaluate the rate of recovery. product recovery at a given time.

[0055] Os testes apresentados foram realizados para fins do desenvolvimento desta invenção foi encomendado ao laboratório especializado ANTON PAAR e demonstrados nas figuras 02 a 09, a partir de amostras enviadas pelo grupo de inventores.[0055] The tests presented were carried out for the purpose of developing this invention, commissioned from the specialized laboratory ANTON PAAR and demonstrated in figures 02 to 09, from samples sent by the group of inventors.

[0056] É possível perceber nos gráficos das Figuras 02 a 05 que o produto possuiu um comportamento pseudoplástico, caracterizado pela diminuição da viscosidade com o aumento da força de cisalhamento. Todas as três amostras apresentaram valores muito similares entre si.[0056] It is possible to perceive in the graphs of Figures 02 to 05 that the product had a pseudoplastic behavior, characterized by the decrease in viscosity with the increase of the shear force. All three samples showed very similar values to each other.

[0057] No Teste de Tixotropia em 3 Intervalos, gráficos das Figuras 06 a 09, todas as amostras apresentaram comportamento característico de um fluido tixotrópico, recuperando sua viscosidade muito rapidamente durante a terceira fase do teste. Após 120 segundos, a amostra P001/20 recuperou 85,4% de sua viscosidade inicial, a amostra P002/20 recuperou 97,8% e a amostra P003/20, 95,2%.[0057] In the Thixotropy Test in 3 Intervals, graphs of Figures 06 to 09, all samples showed behavior characteristic of a thixotropic fluid, recovering its viscosity very quickly during the third phase of the test. After 120 seconds, sample P001/20 had recovered 85.4% of its initial viscosity, sample P002/20 had recovered 97.8%, and sample P003/20, 95.2%.

[0058] Sendo assim, é possível afirmar que o produto possui as características ideais destinadas a um fármaco de aplicação parenteral. Uma vez que, devido ao seu comportamento pseudoplástico, ele passará com facilidade através de uma agulha de seringa no momento da aplicação. Além disso, devido ao seu comportamento tixotrópico, a eficácia do fármaco poderá ser potencializada e ele se manterá estável ao longo do período de estocagem.[0058] Thus, it is possible to say that the product has the ideal characteristics intended for a drug of parenteral application. Since, due to its pseudoplastic behavior, it will easily pass through a syringe needle at the time of application. In addition, due to its thixotropic behavior, the drug's efficacy can be enhanced and it will remain stable throughout the storage period.

[0059] O escopo da presente invenção abarca diferentes formas de composição antiparasitária por meio do comportamento pseudoplástico. Assim sendo, os exemplos acima foram descritos para ilustrar as diferentes formas de composição tixotrópica, método terapêutico e uso da tixotropia para tramento veterinário de liberação prolongada, que constam do presente documento, não devendo assim ser encarados como limitativos desta invenção, sabendo-se que pequenas variações do que fora acima descrito ainda farão parte do escopo da mesma.[0059] The scope of the present invention encompasses different forms of antiparasitic composition through pseudoplastic behavior. Therefore, the above examples were described to illustrate the different forms of thixotropic composition, therapeutic method and use of thixotropy for prolonged release veterinary treatment, which are included in the present document, and therefore should not be seen as limiting this invention, knowing that small variations of what was described above will still be part of its scope.

Claims

THIXOTROPIC VETERINARY COMPOSITION, characterized by having 2.5 to 5% w/v of an antiparasitic therapeutic agent of the avermectin family associated with an antioxidant agent, containing a therapeutically effective amount of the following elements: Hydrogenated castor oil; B HT; Benzilic alcohol; antioxidant agent; Myvacet 9-45K; Vegetable Triacetin; and Methylparaben, in a proportion 45/55 qsp for 100 ml, for treatments of cattle, goats, sheep, horses and swine.

COMPOSITION, according to claim 1, characterized in that the therapeutic agent is preferably ivermectin

COMPOSITION, according to claim 1, characterized in that the therapeutic agent is preferably doramectin.

COMPOSITION, according to claim 1, characterized in that the antioxidant agent is preferably vitamin E.

COMPOSITION, according to claims 1 to 4, characterized in that the formulation optionally contains bactericides, antioxidants other than vitamin E and preservatives, which guarantee the expected effect of the therapeutic agent.

COMPOSITION, according to the above claims, characterized in that the formulation is preferably composed of:

• 1.0 to 2.0% Benzyl Alcohol;
• 15% to 50% Triacetin;
• 0.5% to 1.0% Butyhydroxytoluene;
• 0.065% to 0.25% of Methylparaben;
• 0.5% to 2.0% Hydrogenated Castor Oil;
• 0.1% to 2.0% of Tocopheryl Acetate (Vitamin E);
• 40% to 60% yvacet 9-45K; and
• 1.0% to 5.0% Doramectin.

METHODS OF TREATMENT OF PARASITES IN LARGE ANIMALS characterized by the administration of the composition, defined in claims 1 to 6, preferably carried out by the parenteral or subcutaneous route.

TREATMENT METHOD, according to claim 7, characterized in that the subcutaneous administration is preferably performed in a dose of 1 ml for every 50 kg of weight of the treated animal.

USE OF A THIXOTROPIC FORMULATION, characterized by being used to manufacture pseudoplastic products with controlled release action containing the composition defined in claims 1 to 6.