BR102020026974A2 - PROCESS OF OBTAINING NUTRACEUTICAL COMPOSITIONS AND NUTRACEUTICAL COMPOSITIONS OBTAINED THUS - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÕES NUTRACÊUTICAS E COMPOSIÇÕES NUTRACÊUTICAS ASSIM OBTIDAS. A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas. A invenção tem aplicação na indústria de alimentos, especialmente na produção de nutracêuticos e de suplementos alimentícios ou nutricionais altamente solúveis, mais eficientes tecnologicamente e funcionalmente, mais saudáveis e de valor imunológico.PROCESS OF OBTAINING NUTRACEUTICAL COMPOSITIONS AND NUTRACEUTICAL COMPOSITIONS OBTAINED. The present invention relates to a process for obtaining nutraceutical compositions in the form of ionic liquids (ILs) and nutraceutical compositions thus obtained. The invention has application in the food industry, especially in the production of nutraceuticals and highly soluble food or nutritional supplements, more technologically and functionally efficient, healthier and of immunological value.
Description
[1] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.[1] The present invention relates to a process for obtaining nutraceutical compositions in the form of ionic liquids (ILs) and nutraceutical compositions thus obtained.
[2] A invenção tem aplicação na indústria de alimentos, especialmente na produção de nutracêuticos e de suplementos alimentícios ou nutricionais altamente solúveis, mais eficientes tecnologicamente e funcionalmente, mais saudáveis e de valor imunológico.[2] The invention has application in the food industry, especially in the production of nutraceuticals and highly soluble food or nutritional supplements, more technologically and functionally efficient, healthier and of immunological value.
[3] Alguns dos principais problemas da indústria de suplementos alimentícios associado a nutracêuticos sólidos são a baixa solubilidade aquosa, baixa biodisponibilidade e absorção e aplicação limitada em alimentos líquidos ou bebidas. A dosagem oral se destaca por ter melhor custo-benefício e ser preferida pelos consumidores em relação a outras vias (ex. injetável). Desta categoria, a forma líquida é a mais preferida e associada a maior biodisponibilidade, taxa de absorção, dosagem e facilidade de deglutição. No entanto, a baixa solubilidade aquosa de muitos nutracêuticos pode estar relacionada à baixa biodisponibilidade e absorção e, torna as aplicações em bebidas alimentícias ou refeições líquidas desafiadoras, uma vez que a maioria destas é baseada em soluções aquosas. Isso leva à adição de aditivos, tais como surfactantes não saudáveis, o que não é a melhor estratégia considerando a tendência de clean label do setor e busca por redução de custos.[3] Some of the main problems in the food supplement industry associated with solid nutraceuticals are low aqueous solubility, low bioavailability, and limited absorption and application in liquid foods or beverages. Oral dosing stands out for being more cost-effective and being preferred by consumers over other routes (eg injectable). Of this category, the liquid form is the most preferred and associated with greater bioavailability, absorption rate, dosage, and ease of swallowing. However, the low aqueous solubility of many nutraceuticals may be related to low bioavailability and absorption and makes applications in food beverages or liquid meals challenging, since most of these are based on aqueous solutions. This leads to the addition of additives such as unhealthy surfactants, which is not the best strategy considering the clean label trend in the industry and the pursuit of cost savings.
[4] Além disso, suplementos sólidos insolúveis não são favoráveis para nutrição enteral. A baixa solubilidade também implica na necessidade de consumo de grandes volumes de produtos contendo baixa concentração de nutrientes, que o consumidor precisa comprar e transportar para ter os benefícios desejados (maior custo).[4] In addition, solid insoluble supplements are not favorable for enteral nutrition. Low solubility also implies the need to consume large volumes of products containing low concentration of nutrients, which the consumer needs to buy and transport to obtain the desired benefits (higher cost).
[5] Durante a pandemia da COVID-19, às necessidades do consumidor foram acentuadas, uma vez que os suplementos podem ser considerados como complementos para melhorar o sistema imunológico. A situação atual demanda urgentemente suplementos mais eficientes, com maior biodisponibilidade e a taxa de absorção, multifuncionalidade e amplo espectro de uso em alimentos/bebidas, oferecendo uma melhor estratégia de prevenção e recuperação dos pacientes.[5] During the COVID-19 pandemic, consumer needs were accentuated, as supplements can be considered as supplements to improve the immune system. The current situation urgently demands more efficient supplements, with greater bioavailability and absorption rate, multifunctionality and broad spectrum use in food/beverages, offering a better strategy for prevention and recovery of patients.
[6] As estratégias convencionais usadas pela indústria para combater as limitações de solubilidade de nutracêuticos são o uso de emulsões como sistema de entrega e a adição de excipientes. No entanto, estas apresentam muitos inconvenientes relacionados com a adição de mais aditivos, como por exemplo, carboidratos e óleos vegetais associados a altas calorias ou alergênicos no caso dos derivados da soja e leite. Além disso, isto vai contra ao clean label, uma das principais tendências do setor de alimentos e não favorece à redução de custos de matéria prima. Um produto à base de emulsão exige processos adicionais, como homogeneização de alta pressão ou ultrassom de alta intensidade, o que pode implicar em maior custo de produção. Além disso, alimentos de base aquosa ou em emulsão contendo nutracêuticos pouco solúveis estão sujeitos à instabilidade termodinâmica ou separação de fases, prejudicando sua vida útil e aceitação pelo consumidor. Ademais, estas técnicas nem sempre permitem a liberação de um ou mais bioativos no organismo de maneira simultânea. A co-cristalização de nutracêuticos ou o uso de hidrótropos (também aditivos) tem sido uma das tentativas de aumentar a solubilidade, mas principalmente do ponto de vista farmacêutico, com foco nas vitaminas do complexo B e grande parte dos inconvenientes associados ao estado sólido permanece.[6] Conventional strategies used by the industry to combat the solubility limitations of nutraceuticals are the use of emulsions as a delivery system and the addition of excipients. However, these have many drawbacks related to the addition of more additives, such as carbohydrates and vegetable oils associated with high calories or allergens in the case of soy and milk derivatives. Furthermore, this goes against the clean label, one of the main trends in the food sector and does not favor the reduction of raw material costs. An emulsion-based product requires additional processes, such as high-pressure homogenization or high-intensity ultrasound, which can result in higher production costs. In addition, water-based or emulsion foods containing poorly soluble nutraceuticals are subject to thermodynamic instability or phase separation, impairing their shelf life and consumer acceptance. Furthermore, these techniques do not always allow the release of one or more bioactives in the body simultaneously. The co-crystallization of nutraceuticals or the use of hydrotropes (also additives) has been one of the attempts to increase solubility, but mainly from the pharmaceutical point of view, with a focus on B-complex vitamins and a large part of the drawbacks associated with the solid state remains. .
[7] O documento US 2017/0296560 descreve um processo para a criação de um suplemento dietético de vitaminas e minerais à base de aminoácidos e construtor de músculos com atividades terapêuticas, como um antioxidante e um regulador metabólico, um regulador de possíveis disfunções celulares, um adjuvante da vitalidade e bem-estar humano e redução de dor causada por diferentes doenças em que o di-hidrogenofosfato de 2-aminoetanol é sintetizado a partir de pentóxido de fósforo e/ou ácido fosfórico e/ou ácido ortofosfórico reagido como monoetanolamina e/ou dietanolamina e/ou trietanolamina. Apesar de o sistema descrito apresentar um suplemento a base de fosfoetanolamina (PEA), e sais derivados de PEA combinada com cálcio, magnésio e zinco, estes apresentam altas temperaturas de fusão e baixa solubilidade aquosa, propriedades físicas relacionadas a desvantagens de atividade funcional, tais como baixa biodisponibilidade e absorção, e desvantagens tecnológicas, tais como dificuldade de uso em alimentos líquidos ou bebidas (a maioria são de base aquosa) por problemas de solubilidade e de separação (menor vida útil), formulação sólida que se limita a uso em tabletes ou cápsulas por via oral, ajuste de dosagem limitado, necessidade de uso de aditivos e processos adicionais para contrapor problemas de solubilidade (contra tendência clean label e maior custo), dificuldade de uso em administração enteral e tópica, e dificuldade de deglutição. Não são gerados líquidos iônicos (Lis), definidos como sais com ponto de fusão (Tfus), menor do que 100 °C, nem composição em gel, nem novas estruturas polimórficas da PEA, que poderiam ser soluções a estes problemas.[7] US 2017/0296560 describes a process for creating an amino acid-based, muscle-building, vitamin and mineral dietary supplement with therapeutic activities, such as an antioxidant and a metabolic regulator, a regulator of possible cellular dysfunctions, an adjuvant of human vitality and well-being and reduction of pain caused by different diseases in which 2-aminoethanol dihydrogen phosphate is synthesized from phosphorus pentoxide and/or phosphoric acid and/or orthophosphoric acid reacted as monoethanolamine and/ or diethanolamine and/or triethanolamine. Although the described system presents a supplement based on phosphoethanolamine (PEA), and salts derived from PEA combined with calcium, magnesium and zinc, these have high melting temperatures and low aqueous solubility, physical properties related to disadvantages of functional activity, such as such as low bioavailability and absorption, and technological disadvantages, such as difficulty in use in liquid foods or beverages (most are water-based) due to solubility and separation problems (shorter shelf life), solid formulation that is limited to use in tablets or capsules orally, limited dosage adjustment, need to use additives and additional processes to counter solubility problems (against the clean label trend and higher cost), difficulty in use in enteral and topical administration, and difficulty in swallowing. No ionic liquids (Lys), defined as salts with a melting point (Tfus), lower than 100 °C, nor a gel composition, nor new PEA polymorphic structures, which could be solutions to these problems, are generated.
[8] O documento GB 2043441 A1 refere-se a um método para produzir composições farmacêuticas melhoradas possuindo uma atividade anti-secretora. Ainda mais particularmente, esta invenção refere-se a composições farmacêuticas melhoradas baseadas em anti-secreção do tipo pirenzepina que permitem uma melhor utilização da substância ativa, e a um método para obter as referidas composições. É apresentado um sal cristalino derivado de PEA e pirenzepina para fins farmacêuticos. Não são apresentados LIs (Tfus<100 °C), nem composição compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA. Diferentemente, a presente invenção apresenta processo e formulações inéditas para obtenção de composições nutracêuticas compreendendo LI de valor imunológico, com maior solubilidade aquosa, maior biodisponibilidade e absorção para aplicação em suplementos alimentícios, sistema de liberação de nutrientes e viabilização de uso em alimentos líquidos ou bebidas, possibilidade de combinações de bioativos imunológicos ou antivirais complementares ou de ação sinergética, composição contendo novas estruturas polimórficas de nutracêuticos com potenciais novas propriedades físicas e bioativas, composição solúvel instantânea sem uso de aditivos e alternativas de dosagem para melhoria da ação funcional e redução de custo de matéria prima, embalagem e transporte, alternativas de administração por ser composição líquida, tais como administração enteral e tópica, potencial facilidade de deglutição, alternativas de composição em gel sem a necessidade de aditivos, suplementação de rápida ação, composição adequada para blendas com bioativos hidrossolúveis, processo de cristalização utilizando solventes sustentáveis e compatíveis com a indústria de alimentos, e possibilidade de uso de nutracêuticos de origem natural e imunonutrientes.[8] GB 2043441 A1 relates to a method for producing improved pharmaceutical compositions having an anti-secretory activity. Even more particularly, this invention relates to improved pharmaceutical compositions based on anti-secretion of the pirenzepine type that allow a better use of the active substance, and to a method for obtaining said compositions. A crystalline salt derived from PEA and pirenzepine for pharmaceutical purposes is disclosed. No ILs (Tfus<100 °C), no composition comprising highly soluble ILs with increased bioavailability, no gel composition comprising ILs, no new PEA polymorphic structures are presented. Differently, the present invention presents an unprecedented process and formulations for obtaining nutraceutical compositions comprising IL of immunological value, with greater aqueous solubility, greater bioavailability and absorption for application in food supplements, nutrient release system and feasibility of use in liquid foods or beverages , possibility of combinations of complementary immunological or antiviral bioactives or of synergistic action, composition containing new polymorphic structures of nutraceuticals with potential new physical and bioactive properties, instant soluble composition without the use of additives and dosage alternatives to improve functional action and cost reduction of raw material, packaging and transport, administration alternatives for being a liquid composition, such as enteral and topical administration, potential ease of swallowing, alternatives of gel composition without the need for additives, fast-acting supplementation, composition suitable for blends with water-soluble bioactives, crystallization process using sustainable solvents compatible with the food industry, and the possibility of using nutraceuticals of natural origin and immunonutrients.
[9] O artigo científico intitulado "Preparation and Crystal Structures of 2-Aminoethyl Magnesium, Calcium, and Zinc" (2006) descreve estruturas do Ca(PEAH)2-4H2O e Zn(PEAH)2-4H2O (grupo espacial C2/c) monoclínico onde ambos contêm cadeias poliméricas com íons metálicos conectados por grupos fosfato em ponte. São apresentados sais (Tfus>100 °C) derivados de PEA como ânion e cálcio, zinco e magnésio (Tfus>>100 °C), como cátions. Não são apresentados LIs (Tfus<100 °C), nem composição compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA.[9] The scientific article entitled "Preparation and Crystal Structures of 2-Aminoethyl Magnesium, Calcium, and Zinc" (2006) describes structures of Ca(PEAH)2-4H2O and Zn(PEAH)2-4H2O (space group C2/c ) monoclinic where both contain polymer chains with metal ions connected by bridging phosphate groups. Salts (Tfus>100 °C) derived from PEA as anion and calcium, zinc and magnesium (Tfus>>100 °C) are presented as cations. No ILs (Tfus<100 °C), no composition comprising highly soluble ILs with increased bioavailability, no gel composition comprising ILs, no new PEA polymorphic structures are presented.
[10] O artigo científico intitulado "Preparation of aminofunctionalized TiO2 surfaces by binding of organophosphates" (2010) descreve análise elementar e NMR 31P, AEPH2 e AEPHNH4 que formam ligações quelantes covalentes bidentadas entre o grupo fosfato e o TiO2. Enquanto, os grupos amino permanecem acessíveis, criando superfície de TiO2 funcionalizada com amino uniforme totalmente ocupada por grupos AEP. A quantidade de grupos AEP no TiO2 foi limitada a 1,5% em peso. Ressalta-se que no artigo é apresentado um sal (Tfus>>100 °C) derivado de PEA e amônia (Tfus=241,70°C), como precursor para modificação de superfícies contendo TiO2. A amônia é tóxica para ingestão e não é compatível para alimentos. Não são apresentados LIs (Tfus<100°C), nem composição compreendendo LIs altamente solúveis e com maior biodisponibilidade, nem composição em gel compreendendo LIs, nem novas estruturas polimórficas da PEA.[10] The scientific article entitled "Preparation of aminofunctionalized TiO2 surfaces by binding of organophosphates" (2010) describes elemental analysis and NMR 31P, AEPH2 and AEPHNH4 that form bidentate covalent chelating bonds between the phosphate group and TiO2. Meanwhile, the amino groups remain accessible, creating a uniform amino-functionalized TiO2 surface fully occupied by AEP groups. The amount of AEP groups in the TiO2 was limited to 1.5% by weight. It is noteworthy that the article presents a salt (Tfus>>100 °C) derived from PEA and ammonia (Tfus=241.70 °C), as a precursor for modifying surfaces containing TiO2. Ammonia is toxic to ingestion and not compatible with food. No ILs (Tfus<100°C), nor composition comprising highly soluble ILs and with increased bioavailability, nor gel composition comprising ILs, nor new PEA polymorphic structures are presented.
[11] Diante do exposto seria útil se a técnica dispusesse de um processo para obtenção de composição nutracêutica compreendendo LI de valor imunológico, com maior solubilidade aquosa, maior biodisponibilidade e absorção, sistema de liberação de nutrientes e viabilização de uso em alimentos líquidos ou bebidas, possibilidade de combinações de bioativos imunológicos ou antivirais complementares ou de ação sinergética, liberação simultânea de um ou mais bioativos no organismo, composição contendo novas estruturas polimórficas de nutracêuticos com potenciais novas propriedades físicas e bioativas, composição solúvel instantânea sem uso de aditivos e alternativas de dosagem para melhoria da ação funcional e redução de custo de matéria prima, embalagem e transporte, alternativas de administração por ser composição líquida, tais como administração enteral e tópica, potencial facilidade de deglutição, alternativas de composição em gel sem a necessidade de aditivos, suplementação de rápida ação, composição adequada para blends com bioativos hidrossolúveis, processo de cristalização utilizando solventes sustentáveis e compatíveis com a indústria de alimentos, e possibilidade de uso de nutracêuticos de origem natural e imunonutrientes.[11] In view of the above, it would be useful if the technique had a process for obtaining a nutraceutical composition comprising IL of immunological value, with greater aqueous solubility, greater bioavailability and absorption, nutrient release system and feasibility of use in liquid foods or beverages , possibility of combinations of complementary immunological or antiviral bioactives or of synergistic action, simultaneous release of one or more bioactives in the body, composition containing new polymorphic structures of nutraceuticals with potential new physical and bioactive properties, instant soluble composition without the use of additives and alternatives of dosage to improve the functional action and reduce the cost of raw material, packaging and transport, administration alternatives as it is a liquid composition, such as enteral and topical administration, potential ease of swallowing, alternatives of gel composition without the need for additives, supplementation fast acting , composition suitable for blends with water-soluble bioactives, crystallization process using sustainable solvents compatible with the food industry, and possibility of using nutraceuticals of natural origin and immunonutrients.
[12] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.[12] The present invention relates to a process for obtaining nutraceutical compositions in the form of ionic liquids (ILs) and nutraceutical compositions thus obtained.
[13] O processo de obtenção de composições nutracêuticas é realizado por reação ácido-base e compreende as etapas:
a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA):
- i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de PEA entre 0, 01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou
- ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA), preferencialmente entre 0,5 a 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar);
c) Homogeneizar a composição obtida em (b):
- i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0,1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou
- ii) se etapa (a.ii) for realizada, moer por preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C;
- i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou
- ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C;
- i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Líquido Iônico (LI), preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; (exemplos de 1 a 6 e 7); ou
- ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 70% a 90% (pLI/ptotal); (exemplos 8 e 9);
g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias; e
h) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente composições compreendendo mais de uma estrutura polimórficas de PEA (exemplos 10, 11 e 12);
i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f);
j) Armazenar composição obtida em (i), por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e
k) Obter composição nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico, preferencialmente com maior concentração, maior seletividade ou composição compreendendo nova estrutura polimórfica de PEA (exemplos 13 e 14).[13] The process of obtaining nutraceutical compositions is carried out by acid-base reaction and comprises the steps:
a) Prepare phosphoethanolamine (PEA):
- i) Gradually suspend phosphoethanolamine (PEA) in polar solvent, preferably water or aqueous solution, preferably at a PEA concentration between 0.01 to 10 mol/L, and subject to agitation, preferably between 60 to 1000 rpm; or
- ii) Gradually add phosphoethanolamine (PEA), preferably from 0.5 to 1000 mmol, in a mortar or mortar (mortar);
c) Homogenize the composition obtained in (b):
- i) if step (ai) is carried out, subject to agitation, preferably between 60 rpm to 1000 rpm, for preferably 0.1 to 24 hours, and preferably 10 to 40°C; or
- ii) if step (a.ii) is performed, grinding for preferably 5 to 60 min, preferably 10 to 40°C;
- i) Drying close to full preferably under high vacuum, for preferably 1 to 24 hours, at preferably 40 to 80°C; or
- ii) Partially drying preferably under vacuum, for preferably 1 to 12 hours, at preferably 40 to 80°C;
- i) If step (di) is performed, obtain nutraceutical composition comprising Ionic Liquid (LI), preferably with aqueous solubility greater than 638 mmol/L; (examples 1 to 6 and 7); or
- ii) If step (d.ii) is carried out, obtain a nutraceutical composition with a gel appearance, comprising an LI solution, preferably an aqueous LI solution, preferably at a concentration between 70% to 90% (pLI/ptotal); (examples 8 and 9);
g) Storing the composition obtained in (f) at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container, for preferably 5 to 20 days; and
h) Obtaining nutraceutical compositions comprising PEA polymorphic structures, preferably compositions comprising more than one PEA polymorphic structure (examples 10, 11 and 12);
i) Extracting crystal from the composition obtained in (h) and suspending it in the composition obtained in (f);
j) Storing the composition obtained in (i), for preferably between 5 and 20 days, at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container; and
k) Obtain nutraceutical compositions comprising PEA polymorphic structures of immunological value, preferably with higher concentration, higher selectivity or composition comprising new PEA polymorphic structure (Examples 13 and 14).
[14] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (e.i) compreende líquido iônico (LI), com concentrações de água preferencialmente entre 0,001% a 5% com estequiometria de 1:1 e 2:1, preferencialmente 1:1 (fonte iônica:PEA).[14] The nutraceutical composition obtained by the process in step (e.i) comprises ionic liquid (LI), with water concentrations preferably between 0.001% to 5% with stoichiometry of 1:1 and 2:1, preferably 1:1 (ionic source :PEA).
[15] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (e.ii) apresenta-se em gel e compreende líquido iônico (LI) em solução, preferencialmente em solução aquosa, na concentração de 50% a 95% (pLI/ptotal), preferencialmente na concentração entre 70% à 90% (pLI/ptotal).[15] The nutraceutical composition obtained by the process in step (e.ii) is presented as a gel and comprises ionic liquid (LI) in solution, preferably in aqueous solution, at a concentration of 50% to 95% (pLI/ptotal), preferably at a concentration between 70% to 90% (pLI/ptotal).
[16] A composição nutracêutica obtida pelo processo na etapa (h) compreende pelo menos uma estrutura polimórfica da PEA e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa-etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99,99%, preferencialmente entre 95% a 99,99%.[16] The nutraceutical composition obtained by the process in step (h) comprises at least one polymorphic structure of PEA and solvent, preferably water, ethanol or aqueous-ethanolic solution, with solvent concentrations between 70% and 99.99%, preferably between 95% to 99.99%.
[17] Na Figura 1 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [AR] [PEA] , [AR] 2[PEA] , [AR] [PEA] 2, [AR] [PEA] 3, PEA, AR e a referência [Ca] [PEA] 2.[17] Figure 1 shows the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [AR] [PEA] , [AR] 2[PEA] , [AR] [PEA] 2, [AR] [PEA] 3, PEA, AR and the reference [Ca] [PEA] 2.
[18] Na Figura 2 apresenta-se o espectro de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN) de [AR] [PEA] , [AR] 2[PEA] , [AR] [PEA] 2, [AR] [PEA] 3, PEA e AR.[18] Figure 2 shows the proton nuclear magnetic resonance (1H NMR) spectrum of [AR] [PEA] , [AR] 2[PEA] , [AR] [PEA] 2, [AR] [PEA ] 3, PEA and AR.
[19] Na Figura 3 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [Ch] [PEA] , [Ch] 2[PEA] , [Ch] [PEA] 2, PEA, [Ch] [OH] e a referência [Ca] [PEA] 2.[19] Figure 3 shows the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [Ch] [PEA] , [Ch] 2[PEA] , [Ch] [PEA] 2, PEA, [Ch] [OH] and the reference [Ca] [PEA] 2.
[20] Na Figura 4 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [TBA] [PEA] , [TBA] 2[PEA] , [TBA] [PEA] 2, PEA, [TBA] [OH] e a referência [Ca] [PEA] 2.[20] Figure 4 shows the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [TBA] [PEA] , [TBA] 2[PEA] , [TBA] [PEA] 2, PEA, [TBA] [OH] and the reference [Ca] [PEA] 2.
[21] Na Figura 5 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [BA] [PEA] , [BA] 2[PEA] , [BA] [PEA] 2, PEA, BA e a referência [Ca] [PEA] 2.[21] Figure 5 shows the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [BA] [PEA] , [BA] 2[PEA] , [BA] [PEA] 2, PEA, BA and the reference [Ca] [PEA] 2.
[22] Na Figura 6 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [EBA] [PEA] , [EBA] 2[PEA] , [EBA] [PEA] 2, PEA, EBA e a referência [Ca] [PEA] 2.[22] Figure 6 shows the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [EBA] [PEA] , [EBA] 2[PEA] , [EBA] [PEA] 2, PEA, EBA and the reference [Ca] [PEA] 2.
[23] Na Figura 7 apresenta-se o espectro de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) com destaque para a região de P=O de [PEA] Cl e PEA.[23] Figure 7 presents the Fourier transform infrared spectrum (FT-IR) with emphasis on the P=O region of [PEA] Cl and PEA.
[24] Na Figura 8 apresenta-se a solubilidade aquosa de nutracêuticos (PEA e AR) e de nutracêuticos na forma de LI (ex., [AR] [PEA] , [Ch] [PEA] , [TBA] [PEA] , [BA] [PEA] , [EBA] [PEA] ) e sal (ex., [Ca] [PEA] 2). *Solubilidade aquosa parcial.[24] Figure 8 shows the aqueous solubility of nutraceuticals (PEA and AR) and of nutraceuticals in the form of LI (eg, [AR] [PEA] , [Ch] [PEA] , [TBA] [PEA] , [BA] [PEA] , [EBA] [PEA] ) and salt (eg, [Ca] [PEA] 2). *Partial aqueous solubility.
[25] Na Figura 9 apresenta-se a reação ácido-base entre PEA e AR em meio aquoso para formar o LI [AR] [PEA] com solubilidade aquosa melhorada (esquerda), e composição aquosa compreendendo o LI [AR] [PEA] com aparência de gel ou líquido altamente viscoso (direita). Onde: (A) 9,5 mmol de PEA em 2 mL de água DI, Solubilidade Aq. = 638,01 mmol/L, PEA Sólida (fundo); (B) 9,5 mmol de AR, Solubilidade Aq. = 1061,97 mmol/L; (C) 9,5 mmol de [AR] [PEA] em 2 mL de água DI, Solubilidade Aq. > 4757,87 mmol/L, barra magnética no fundo e (D) após secagem parcial em alto vácuo, Solubilidade Aq. >> 4757,87 mmol/L.[25] Figure 9 shows the acid-base reaction between PEA and AR in aqueous medium to form LI [AR] [PEA] with improved aqueous solubility (left), and aqueous composition comprising LI [AR] [PEA ] looking like a gel or highly viscous liquid (right). Where: (A) 9.5 mmol of PEA in 2 mL of DI water, Solubility Aq. = 638.01 mmol/L, Solid PEA (bottom); (B) 9.5 mmol AR, Solubility Aq. = 1061.97 mmol/L; (C) 9.5 mmol of [AR] [PEA] in 2 mL of DI water, Solubility Aq. > 4757.87 mmol/L, magnetic bar on the bottom and (D) after partial drying in high vacuum, Solubility Aq. >> 4757.87 mmol/L.
[26] Na Figura 10 apresenta-se a composição aquosa compreendendo o LI [BA] [PEA] com aparência de gel ou líquido altamente viscoso.[26] Figure 10 shows the aqueous composition comprising the LI [BA] [PEA] with the appearance of a gel or highly viscous liquid.
[27] Na Figura 11 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença das formas polimórficas de PEA (Formas 1, 2 e 3) nas composições obtidas. As composições A, B e C apresentadas na figura representam as composições obtidas nos exemplos 10, 11 e 12, respectivamente.[27] Figure 11 shows the expanded region of the diffractogram obtained by powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD) indicating the presence of polymorphic forms of PEA (
[28] Na Figura 12 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença da forma polimórfica de PEA (Forma 1) nas composições obtidas. As composições D e B apresentadas na figura representam as composições obtidas nos exemplos 13 e 11, respectivamente.[28] Figure 12 shows the expanded region of the diffractogram obtained by powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD) indicating the presence of the polymorphic form of PEA (Form 1) in the obtained compositions. Compositions D and B shown in the figure represent the compositions obtained in examples 13 and 11, respectively.
[29] Na Figura 13 apresenta-se a região expandida do difractograma obtido por difração de raio-X de pó (PXRD) e difração de raio-X de Monocristal (SCXRD) indicando a presença das formas polimórficas de PEA (Formas 3 e 1) nas composições obtidas. As composições E e A apresentadas na figura representam as composições obtidas nos exemplos 14 e 10, respectivamente.[29] Figure 13 shows the expanded region of the diffractogram obtained by powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD) indicating the presence of polymorphic forms of PEA (
[30] A presente invenção se refere a um processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) e composições nutracêuticas assim obtidas.[30] The present invention relates to a process for obtaining nutraceutical compositions in the form of ionic liquids (ILs) and nutraceutical compositions thus obtained.
[31] O processo de obtenção de composições nutracêuticas na forma de líquidos iônicos (LIs) com alta solubilidade aquosa e biodisponibilidade, através de reação ácido-base, compreende as seguintes etapas:
a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA):
- i) i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de
PEA entre 0,01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou - ii) ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA),
preferencialmente entre 0,5 à 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar);
c) Homogeneizar a composição obtida em (b):
- i) i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm,
por preferencialmente 0,1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou - ii) ii) se etapa (a.ii) for realizada, moer por preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C;
- i) i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou
- ii) ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C;
- i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Líquido Iônico (LI), preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; (exemplos de 1 a 6 e 7); ou
- ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 50% e 95% (pLI/ptota1), preferencialmente na concentração entre 70% e 90% (pLI/ptotal) (exemplos 8 e 9);
g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias; e
h) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA (exemplos 10, 11 e 12);
i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f);
j) Armazenar composição obtida em (i), por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e
k) Obter composição nutracêutica compreendendo estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico, preferencialmente com maior concentração, maior seletividade ou composição compreendendo nova estrutura polimórfica de PEA (exemplos 13 e 14);[31] The process of obtaining nutraceutical compositions in the form of ionic liquids (ILs) with high aqueous solubility and bioavailability, through acid-base reaction, comprises the following steps:
a) Prepare phosphoethanolamine (PEA):
- i) i) Gradually suspend phosphoethanolamine (PEA) in polar solvent, preferably water or aqueous solution, preferably at a PEA concentration between 0.01 to 10 mol/L, and subject to agitation, preferably between 60 to 1000 rpm; or
- ii) ii) Gradually add phosphoethanolamine (PEA), preferably between 0.5 to 1000 mmol, in a mortar or mortar;
c) Homogenize the composition obtained in (b):
- i) if step (ai) is carried out, subject to agitation, preferably between 60 rpm to 1000 rpm, for preferably 0.1 to 24 hours, and preferably 10 to 40°C; or
- ii) ii) if step (a.ii) is carried out, grinding for preferably 5 to 60 min, preferably 10 to 40°C;
- i) i) Drying close to full preferably under high vacuum, for preferably 1 to 24 hours, at preferably 40 to 80°C; or
- ii) ii) Partial drying preferably under vacuum, for preferably 1 to 12 hours, at preferably 40 to 80°C;
- i) If step (di) is performed, obtain nutraceutical composition comprising Ionic Liquid (LI), preferably with aqueous solubility greater than 638 mmol/L; (examples 1 to 6 and 7); or
- ii) If step (d.ii) is carried out, obtain a nutraceutical composition with a gel appearance, comprising an LI solution, preferably an aqueous LI solution, preferably at a concentration between 50% and 95% (pLI/ptota1), preferably at a concentration between 70% and 90% (pLI/ptotal) (examples 8 and 9);
g) Storing the composition obtained in (f) at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container, for preferably 5 to 20 days; and
h) Obtaining nutraceutical compositions comprising polymorphic PEA structures, preferably comprising at least one polymorphic PEA structure (examples 10, 11 and 12);
i) Extracting crystal from the composition obtained in (h) and suspending it in the composition obtained in (f);
j) Storing the composition obtained in (i), for preferably between 5 and 20 days, at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container; and
k) Obtaining a nutraceutical composition comprising PEA polymorphic structures of immunological value, preferably with higher concentration, higher selectivity or composition comprising a new PEA polymorphic structure (examples 13 and 14);
[32] O líquido iônico (LI) ou misturas de líquidos iônicos (LIs) são obtidos ao combinar PEA como fonte aniônica ou catiônica com outros precursores, preferencialmente nas estequiometrias 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 e 1:3 (fonte iônica:PEA), selecionados dentre arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina, 1-etilbutilamina, hexilamina, octilamina, pentadecilamina, hidróxido de tetrabutilamônio, histidina, lisina, ornitina, citrulina, glutamina, leucina, piridoxina, tiamina, riboflavina, cloreto de colina, bitartarato de colina, hidróxido de colina, tartarato de colina, lactato de colina, citrato de colina, acetato de colina e prolina, como fonte catiônica, preferencialmente arginina, colina, tetrabutilamônio, butilamina e 1-etilbutilamina, e dentre ácidos clorídrico, ascórbico e cáprico como fontes aniônicas, preferencialmente ácido clorídrico.[32] Ionic liquid (IL) or mixtures of ionic liquids (ILs) are obtained by combining PEA as an anionic or cationic source with other precursors, preferably in 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 and stoichiometries. 1:3 (ionic source: PEA), selected from arginine, choline, tetrabutylammonium, butylamine, 1-ethylbutylamine, hexylamine, octylamine, pentadecylamine, tetrabutylammonium hydroxide, histidine, lysine, ornithine, citrulline, glutamine, leucine, pyridoxine, thiamine, riboflavin, choline chloride, choline bitartrate, choline hydroxide, choline tartrate, choline lactate, choline citrate, choline acetate and proline, as a cationic source, preferably arginine, choline, tetrabutylammonium, butylamine and 1-ethylbutylamine, and among hydrochloric, ascorbic and capric acids as anionic sources, preferably hydrochloric acid.
[33] Dentre os LIs que podem ser utilizados na presente invenção estão os LIs derivados de PEA selecionados preferencialmente dentre 2-aminoetil fosfato de arginina ([AR] [PEA] ), 2-aminoetil fosfato de colina ([Ch] [PEA] ), 2-aminoetil fosfato de tetrabutilamônio ([TBA] [PEA] ), 2-aminoetil fosfato de butilamina ([BA] [PEA] ), 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ) e cloreto de 2-aminoetil dihidrogenofosfato ([PEA] Cl).[33] Among the ILs that can be used in the present invention are PEA-derived ILs preferably selected from arginine 2-aminoethyl phosphate ([AR] [PEA] ), choline 2-aminoethyl phosphate ([Ch][PEA] ), tetrabutylammonium 2-aminoethyl phosphate ([TBA] [PEA] ), butylamine 2-aminoethyl phosphate ([BA] [PEA] ), 1-ethylbutylamine 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ) and chloride of 2-aminoethyl dihydrogen phosphate ([PEA]Cl).
[34] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.i) do processo acima descrito compreende líquido iônico (LI), com concentrações de água preferencialmente entre 0,001% a 5%, com ponto de fusão menor do que 100 °C, quando utilizadas preferencialmente as estequiometrias 1:1 e 2:1 (fonte iônica:PEA), preferencialmente 1:1 (fonte iônica:PEA).[34] The nutraceutical composition obtained in step (e.i) of the process described above comprises ionic liquid (LI), with concentrations of water preferably between 0.001% to 5%, with a melting point lower than 100 °C, when preferably used stoichiometries 1:1 and 2:1 (ionic source:PEA), preferably 1:1 (ionic source:PEA).
[35] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.i) do processo acima descrito, compreendendo ao menos um LI, pode conter precursor em excesso, quando utilizadas preferencialmente as estequiometrias 3:1, 2:1, 1:2 e 1:3 (fonte iônica:PEA).[35] The nutraceutical composition obtained in step (e.i) of the process described above, comprising at least one LI, may contain excess precursor, when preferably 3:1, 2:1, 1:2 and 1:3 stoichiometries are used ( ion source: PEA).
[36] A composição nutracêutica obtida na etapa compreendendo LI (e.i) apresenta alta solubilidade aquosa, preferencialmente maior do que 638 mmol/L (exemplos 7 a 9), alta biodisponibilidade, melhor liberação, dosagem, sinergia e uso em alimentos líquidos ou bebidas.[36] The nutraceutical composition obtained in the step comprising LI (e.i) has high aqueous solubility, preferably greater than 638 mmol/L (examples 7 to 9), high bioavailability, better release, dosage, synergy and use in liquid foods or beverages .
[37] A composição nutracêutica obtida na etapa (e.ii) se caracteriza por ter aspecto de gel, compreende solução de LI (exemplo 8 e 9), preferencialmente solução aquosa de LI, na concentração de 50% a 95% (pLI/ptotal), preferencialmente na concentração entre 70% a 90% (pLI/ptotal).[37] The nutraceutical composition obtained in step (e.ii) is characterized by having a gel appearance, comprising LI solution (example 8 and 9), preferably aqueous LI solution, at a concentration of 50% to 95% (pLI/ ptotal), preferably at a concentration between 70% to 90% (pLI/ptotal).
[38] A composição contendo estruturas polimórficas de nutracêuticos obtida na etapa (h) compreende pelo menos uma nova estrutura polimórfica da PEA, preferencialmente composições compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA (exemplo 10 a 12), e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa- etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99,99%, preferencialmente entre 95% a 99,99%.[38] The composition containing polymorphic structures of nutraceuticals obtained in step (h) comprises at least one new polymorphic structure of PEA, preferably compositions comprising at least one polymorphic structure of PEA (example 10 to 12), and solvent, preferably water, ethanol or aqueous-ethanolic solution, with solvent concentrations between 70% to 99.99%, preferably between 95% to 99.99%.
[39] A composição contendo estruturas polimórficas de nutracêuticos obtida na etapa (k) compreende pelo menos uma estrutura polimórfica da PEA (exemplo 13 e 14) em maior concentração, preferencialmente uma estrutura polimórfica de PEA (exemplo 13), e solvente, preferencialmente água, etanol ou solução aquosa- etanólica, com concentrações de solvente entre 70% a 99,99%, preferencialmente entre 95% à 99,99%.[39] The composition containing polymorphic structures of nutraceuticals obtained in step (k) comprises at least one polymorphic structure of PEA (example 13 and 14) in higher concentration, preferably a polymorphic structure of PEA (example 13), and solvent, preferably water , ethanol or aqueous-ethanolic solution, with solvent concentrations between 70% to 99.99%, preferably between 95% to 99.99%.
[40] Os exemplos 1 a 6 ilustram exemplos de concretização de processos e combinações de precursores para obtenção de LIs derivados de PEA. (composição nutracêutica compreendendo LI)[40] Examples 1 to 6 illustrate examples of embodiment processes and precursor combinations for obtaining PEA-derived ILs. (nutraceutical composition comprising LI)
[41] Os exemplos 7 a 9 ilustram exemplos de concretização do aumento de solubilidade aquosa e biodisponibilidade de nutracêuticos na forma de LI, sendo que os exemplos 8 e 9 apresentam exemplos de processos e composições em que a formulação final adquire características de gel (Composição nutracêutica em gel).[41] Examples 7 to 9 illustrate examples of embodiments of increasing the aqueous solubility and bioavailability of nutraceuticals in the form of IL, and examples 8 and 9 present examples of processes and compositions in which the final formulation acquires gel characteristics (Composition gel nutraceuticals).
[42] Os exemplos 10 a 12 apresentam os melhores processos e composições contendo novas estruturas polimórficas de nutracêutico, a partir de LIs.[42] Examples 10 to 12 present the best processes and compositions containing new polymorphic nutraceutical structures from ILs.
[43] O exemplo 15 apresenta processo e composição para obtenção da única estrutura polimórfica da PEA conhecida até o presente momento e reportada na literatura.[43] Example 15 presents the process and composition for obtaining the only polymorphic structure of PEA known to date and reported in the literature.
[44] Os exemplos 13 e 14 apresentam processo e composições para obter estruturas polimórficas de nutracêutico de forma mais concentrada, com maior seletividade ou isoladamente, a partir de composições contendo dois ou mais tipos de estruturas polimórficas (composição nutracêutica com estruturas polimórficas de PEA de valor imunológico).[44] Examples 13 and 14 present processes and compositions to obtain polymorphic nutraceutical structures in a more concentrated form, with greater selectivity or in isolation, from compositions containing two or more types of polymorphic structures (nutraceutical composition with polymorphic PEA structures of immunological value).
[45] Os exemplos 16 a 17 apresentam exemplos de processos e composições que não geram estruturas polimórficas de PEA. Desta forma, demonstrando a não obviedade da matéria pleiteada.[45] Examples 16 to 17 present examples of processes and compositions that do not generate polymorphic PEA structures. In this way, demonstrating the non-obviousness of the claimed matter.
[46] Este exemplo de concretização ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2-aminoetil fosfato de arginina ([AR] [PEA] ), sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.[46] This example of embodiment illustrates the use of the process described by steps (a) to (e.i) to obtain L1 2-aminoethyl arginine phosphate ([AR] [PEA] ), without, however, restricting the scope of the present invention.
[47] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida a AR foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, pouco a pouco. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foram utilizadas quatro estequiometrias (2:1, 1:1, 1:2 e 1:3; AR:PEA). Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.[47] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then the AR was added to the aqueous solution containing PEA, little by little. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. Four stoichiometries were used (2:1, 1:1, 1:2 and 1:3; AR:PEA). Then the solution containing the LI was subjected to high vacuum drying for 12 hours at 50 °C.
[48] Os resultados de FT-IR (Figura 1) demonstram que PEA foi desprotonada, pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu. Os resultados de 1H RMN (Figura 2) confirmam as estruturas moleculares formadas e a estequiometria entre os compostos envolvidos na reação.[48] FT-IR results (Figure 1) demonstrate that PEA was deprotonated as the P=O band shifted and the P-OH band disappeared. The 1H NMR results (Figure 2) confirm the molecular structures formed and the stoichiometry between the compounds involved in the reaction.
[49] Obtém-se LI ([AR] [PEA] ) multifuncional de valor imunológico com aparência amorfa a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vítrea (Tg) de aproximadamente 48,82 °C. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,96 (q, 2H), 3,74 (t, 1H), 3,23 (d, 2H), 3,20 (q, 2H), 1,88 (q, 2H), 1,68 (m, 2H). 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 174,43; 156,75; 60,16; 54,16; 40,52; 40,38; 27,49; 23,79. 31P RMN (202,5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,66 (Figura 2). EXEMPLO 2[49] Multifunctional IL ([AR] [PEA] ) is obtained with an amorphous appearance at room temperature and with a glass transition temperature (Tg) of approximately 48.82 °C. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.96 (q, 2H), 3.74 (t, 1H), 3.23 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 1 .88 (q, 2H), 1.68 (m, 2H). 13 C NMR (125 MHz, D 2 O) δ (ppm) = 174.43; 156.75; 60.16; 54.16; 40.52; 40.38; 27.49; 23.79. 31 P NMR (202.5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.66 (Figure 2). EXAMPLE 2
[50] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2-aminoetil fosfato de colina ([Ch] [PEA] ).[50] This example illustrates the use of the process described by steps (a) to (e.i) to obtain choline L1 2-aminoethyl phosphate ([Ch][PEA] ).
[51] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida o hidróxido de colina (46% p/p em solução aquosa) foi adicionado na solução aquosa contendo PEA, gota a gota, em atmosfera modificada com nitrogênio. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente em atmosfera modificada com nitrogênio. Foram utilizadas três estequiometrias (1:2, 1:1 e 2:1; Ch:PEA). Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.[51] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then choline hydroxide (46% w/w in aqueous solution) was added dropwise to the aqueous solution containing PEA, in a modified atmosphere with nitrogen. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature in a nitrogen-modified atmosphere. Three stoichiometries were used (1:2, 1:1 and 2:1; Ch:PEA). Then the solution containing the LI was subjected to high vacuum drying for 12 hours at 50 °C.
[52] Os resultados de FT-IR (Figura 3) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.[52] FT-IR results (Figure 3) demonstrate that PEA was deprotonated as the P=O band shifted and the P-OH band disappeared.
[53] Obtém-se LI ([Ch] [PEA] ) multifuncional de valor imunológico e derivado de vitamina, com aparência de cera a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vítrea (Tg) de -30,52 °C, aproximadamente. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 4,06 (d,2H), 3,98 (q, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,20 (s,9H). 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 67,39; 60,24; 55,56; 53,84; 40,58. 31P RMN (2 02,5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,40.[53] Multifunctional IL ([Ch] [PEA] ) of immunological value and vitamin derivative is obtained, with a waxy appearance at room temperature, and with a glass transition temperature (Tg) of -30.52 °C, approximately . 1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 4.06 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 3 .20 (s,9H). 13 C NMR (125 MHz, D 2 O) δ (ppm) = 67.39; 60.24; 55.56; 53.84; 40.58. 31 P NMR (202.5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.40.
[54] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2-aminoetil fosfato de tetrabutilamônio ([TBA] [PEA] ).[54] This example illustrates the use of the process described by steps (a) to (e.i) to obtain tetrabutylammonium L1 2-aminoethyl phosphate ([TBA] [PEA] ).
[55] A PEA foi primeiramente adicionada a um almofariz ou morteiro (mortar). Em seguida o hidróxido de TBA (40% p/p em metanol) foi adicionado, gota a gota, no morteiro contendo a PEA e, a composição foi moída (ground) com pistilo por 15 min a temperatura ambiente. Foram utilizadas três estequiometrias (1:2, 1:1 e 2:1; TBA:PEA). Em seguida a composição foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.[55] PEA was first added to a mortar or mortar (mortar). Then the TBA hydroxide (40% w/w in methanol) was added dropwise into the mortar containing the PEA, and the composition was milled (ground) with a pestle for 15 min at room temperature. Three stoichiometries were used (1:2, 1:1 and 2:1; TBA:PEA). Then the composition was subjected to high vacuum drying for 12 hours at 50 °C.
[56] Os resultados de FT-IR (Figura 4) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.[56] FT-IR results (Figure 4) demonstrate that PEA was deprotonated as the P=O band shifted and the P-OH band disappeared.
[57] Obtém-se LI ([TBA] [PEA] ) multifuncional imunológico e antiviral, com aparência de líquido viscoso à temperatura ambiente, e com temperatura de transição vítrea (Tg) de -33, 89 °C, aproximadamente. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,98 (q,2H), 3,36 (t, 2H), 3,21 (d, 8H), 1,64 (d, 8H), 1,36 (q, 8H), 0,96 (t, 12H). 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60,42; 58,07; 40,67; 23,08; 19,10; 12,77. 31P RMN (202,5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,89.[57] Multifunctional immunological and antiviral multifunctional LI ([TBA] [PEA] ) is obtained, with a viscous liquid appearance at room temperature, and with a glass transition temperature (Tg) of approximately -33.89 °C. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.98 (q, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.21 (d, 8H), 1.64 (d, 8H), 1 .36 (q, 8H), 0.96 (t, 12H). 13 C NMR (125 MHz, D 2 O) δ (ppm) = 60.42; 58.07; 40.67; 23.08; 19.10; 12.77. 31 P NMR (202.5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.89.
[58] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI 2-aminoetil fosfato de butilamina ([BA] [PEA] ).[58] This example illustrates the use of the process described by steps (a) to (e.i) to obtain L1 2-aminoethyl phosphate of butylamine ([BA] [PEA] ).
[59] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a BA, presente na lista de ingredientes alimentícios da FDA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foram utilizadas três estequiometrias (2:1, 1:1, e 1:2; BA:PEA). Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem a alto vácuo por 12 horas a 50 °C.[59] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then, BA, present on the FDA's list of food ingredients, was added to the aqueous solution containing PEA, drop by drop. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. Three stoichiometries were used (2:1, 1:1, and 1:2; BA:PEA). Then the solution containing the LI was subjected to high vacuum drying for 12 hours at 50 °C.
[60] Os resultados de FT-IR (Figura 5) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.[60] FT-IR results (Figure 5) demonstrate that PEA was deprotonated as the P=O band shifted and the P-OH band disappeared.
[61] Obtém-se LI ([BA] [PEA] ) de valor imunológico, com aparência amorfa a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vítrea (Tg) de aproximadamente -31,39 °C. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,97 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60,13; 40,55; 39,13; 28, 68; 18,90; 12,64. 31P RMN (202,5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,60.[61] LI ([BA] [PEA] ) of immunological value is obtained, with an amorphous appearance at room temperature, and with a glass transition temperature (Tg) of approximately -31.39 °C. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.97 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.63 (m, 2H), 1 .38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). 13 C NMR (125 MHz, D 2 O) δ (ppm) = 60.13; 40.55; 39.13; 28, 68; 18.90; 12.64. 31 P NMR (202.5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.60.
[62] De acordo com o processo descrito no exemplo 4, obteve-se o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ). Neste exemplo, utilizou-se EBA como fonte catiônica ao invés da BA, a qual foi usada no exemplo 4.[62] According to the process described in example 4, 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA][PEA]) was obtained. In this example, EBA was used as the cationic source instead of BA, which was used in example 4.
[63] Os resultados de FT-IR (Figura 6) demonstram que PEA foi desprotonada pois a banda P=O se deslocou e a banda P-OH desapareceu.[63] FT-IR results (Figure 6) demonstrate that PEA was deprotonated as the P=O band shifted and the P-OH band disappeared.
[64] Obtém-se LI ([EBA] [PEA] ) de valor imunológico, com aparência de cera a temperatura ambiente, e com temperatura de transição vítrea (Tg) de aproximadamente 58,38 °C. 3H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,99 (q,2H), 3,22 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 1,39 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 0,92 (t, 3H). 13C RMN (125 MHz, D2O) δ (ppm) = 60,30; 46,77; 42,64; 40,49; 27,52; 19,06; 12,67; 10,42. 31P RMN (202,5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3,16.[64] IL ([EBA] [PEA] ) of immunological value is obtained, with a waxy appearance at room temperature, and with a glass transition temperature (Tg) of approximately 58.38 °C. 3H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.99 (q, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 1 .64 (q, 2H), 1.39 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.92 (t, 3H). 13 C NMR (125 MHz, D 2 O) δ (ppm) = 60.30; 46.77; 42.64; 40.49; 27.52; 19.06; 12.67; 10.42. 31 P NMR (202.5 MHz, D2O) δ (ppm) = 3.16.
[65] Este exemplo de concretização ilustra o emprego do processo descrito pelas etapas (a) a (e.i) para obtenção do LI cloreto de fosfoetanolamina ([PEA] Cl). Este exemplo ilustra a aplicação da PEA como fonte catiônica quando usado a fonte aniônica adequada. Nos exemplos anteriores foram apresentados o uso da PEA como fonte aniônica quando usada a fonte catiônica adequada para obtenção de LI.[65] This exemplary embodiment illustrates the use of the process described by steps (a) to (e.i) to obtain L1 phosphoethanolamine chloride ([PEA]Cl). This example illustrates the application of PEA as a cationic source when using the proper anionic source. In the previous examples, the use of PEA as an anionic source was presented when using the appropriate cationic source to obtain LI.
[66] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada de PEA. O ácido clorídrico (HCl) foi diluído em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução de HCl. Em seguida, a solução aquosa de HCl, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometrias de 1:1. Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem por um evaporador de rotação a vácuo por 4 horas a 50 °C, seguido por secagem a alto vácuo por 4 horas a 50 °C.[66] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution of PEA. The hydrochloric acid (HCl) was diluted in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a solution of HCl. Then, the aqueous HCl solution was added to the aqueous solution containing PEA dropwise. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. A stoichiometry of 1:1 was used. Then the solution containing the LI was dried by a rotary vacuum evaporator for 4 hours at 50 °C, followed by high vacuum drying for 4 hours at 50 °C.
[67] Os resultados de FT-IR (Figura 7) demonstram que PEA foi protonada, pois a banda P=O se deslocou para a esquerda e o pico referente à banda P-OH ficou mais abrangente.[67] The FT-IR results (Figure 7) demonstrate that PEA was protonated, as the P=O band shifted to the left and the peak referring to the P-OH band became wider.
[68] Obtém-se LI ([PEA] Cl) de valor imunológico, com aparência de líquido viscoso à temperatura ambiente. 1H RMN (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 4,08 (q, 2H), 3,24 (t, 2H).[68] LI ([PEA] Cl) of immunological value, which looks like a viscous liquid at room temperature, is obtained. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) = 4.08 (q, 2H), 3.24 (t, 2H).
[69] Este exemplo de concretização ilustra o aumento de solubilidade aquosa e biodisponibilidade dos LIs. São apresentadas as solubilidades parciais dos LIs em comparação com a solubilidade dos precursores e sais derivados de PEA, seus pares do mercado, sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.[69] This example embodiment illustrates the increased aqueous solubility and bioavailability of ILs. The partial solubilities of ILs are presented in comparison with the solubility of precursors and salts derived from PEA, their market peers, without, however, restricting the scope of the present invention.
[70] A determinação de solubilidade aquosa foi realizada com base na separação de fases. O LI foi suspenso em água deionizada e agitado utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente, num frasco devidamente selado. Em seguida as amostras foram estocadas por 12 horas com o objetivo de atingir equilíbrio de fases.[70] The determination of aqueous solubility was performed on the basis of phase separation. The LI was suspended in deionized water and stirred using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature, in a properly sealed vial. Then the samples were stored for 12 hours in order to reach phase equilibrium.
[71] Os LIs apresentaram aumento da solubilidade aquosa e biodisponibilidade (Figura 8). Obtém-se soluções aquosas viscosas, proporcionando solubilidades aquosas parciais. Os LIs apresentaram solubilidade aquosa e biodisponibilidade superior em relação aos precursores nutracêuticos ou sal, pares do mercado, tais como AR, PEA e [Ca] [PEA] 2.[71] ILs showed increased aqueous solubility and bioavailability (Figure 8). Viscous aqueous solutions are obtained, providing partial aqueous solubilities. ILs showed superior aqueous solubility and bioavailability compared to nutraceutical or salt precursors, market peers such as AR, PEA and [Ca][PEA] 2.
[72] Este exemplo de concretização ilustra o emprego de processo descrito de (a) a (e.ii) e aumento da solubilidade aquosa e biodisponibilidade do LI em que a formulação adquire aparência de gel. Este exemplo, apresenta composição compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de arginina ([AR] [PEA] ) em solução aquosa concentrada, sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.[72] This exemplary embodiment illustrates the use of the described process from (a) to (e.ii) and increasing the aqueous solubility and bioavailability of the LI in which the formulation acquires a gel appearance. This example presents a composition comprising the L1 2-aminoethyl phosphate of arginine ([AR] [PEA] ) in concentrated aqueous solution, without, however, restricting the scope of the present invention.
[73] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada. Em seguida a AR foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, pouco a pouco. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria de 1:1. Obtém-se uma solução aquosa viscosa de LI [AR] [PEA] . Esta solução foi submetida ao processo de secagem parcial a alto vácuo por 3 horas, e estocada por 12 horas à temperatura ambiente, para indução de separação de fases ao obter maiores concentrações de LI (Figura 9).[73] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated solution. Then the AR was added to the aqueous solution containing PEA, little by little. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. A 1:1 stoichiometry was used. A viscous aqueous solution of LI[AR][PEA] is obtained. This solution was subjected to a partial drying process at high vacuum for 3 hours, and stored for 12 hours at room temperature, to induce phase separation when obtaining higher concentrations of LI (Figure 9).
[74] Obtém-se uma composição aquosa transparente compreendendo LI com aparência de gel, indicando que a solubilidade aquosa do LI ainda é parcial, mesmo após secagem parcial utilizando alto vácuo. Isto significa que a solubilidade aquosa deste LI é muito maior (>>4757,87 mmol/L), do que a solubilidade parcial obtida no exemplo 7.[74] A clear aqueous composition comprising LI with a gel appearance is obtained, indicating that the aqueous solubility of LI is still partial, even after partial drying using high vacuum. This means that the aqueous solubility of this LI is much higher (>>4757.87 mmol/L) than the partial solubility obtained in example 7.
[75] Este exemplo ilustra o emprego do processo descrito nas etapas de (a) até (e.ii) para obtenção de composição com aparência de gel compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de butilamina ([BA] [PEA] ).[75] This example illustrates the use of the process described in steps (a) through (e.ii) to obtain a gel-like composition comprising butylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([BA][PEA] ).
[76] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a BA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1:1 (BA:PEA). Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial à vácuo por 6 horas a 55 °C.[76] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then the BA was added to the aqueous solution containing PEA dropwise. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. A 1:1 (BA:PEA) stoichiometry was used. Then the solution containing the LI was subjected to partial vacuum drying for 6 hours at 55 °C.
[77] Obtém-se uma composição aquosa transparente e com aparência de gel compreendendo [BA] [PEA] (~79% pLI/ptotal), indicando que a solubilidade aquosa do LI ainda é parcial (Figura 10), mesmo após secagem parcial utilizando alto vácuo, e esta é maior (>>4573,23 mmol/L) do que a solubilidade parcial obtida no exemplo 7.[77] A clear, gel-like aqueous composition comprising [BA][PEA] (~79% pLI/ptotal) is obtained, indicating that the aqueous solubility of LI is still partial (Figure 10), even after partial drying. using high vacuum, and this is higher (>>4573.23 mmol/L) than the partial solubility obtained in example 7.
[78] Este exemplo de concretização ilustra a composição compreendendo novas estruturas ou formas polimórficas da PEA a partir de LIs utilizando processo e composições adequadas. Neste exemplo, é utilizado o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ) em solução aquosa obtido pelo processo descrito nas etapas (a) a (e.ii) submetido a processo de cristalização descrito nas etapas (f) a (h), sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.[78] This example embodiment illustrates the composition comprising novel structures or polymorphic forms of PEA from ILs using suitable process and compositions. In this example, 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ) in aqueous solution obtained by the process described in steps (a) to (e.ii) subjected to the crystallization process described in steps ( f) to (h), without, however, restricting the scope of the present invention.
[79] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a EBA, foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1:1. Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial utilizando equipamento de rotação a vácuo por 3 horas a 50 °C, proporcionando composição líquida parcialmente seca. A composição contendo água e LI foi homogeneizada a 10 rpm à temperatura ambiente, e estocada à temperatura ambiente por duas semanas em frasco de vidro devidamente selado.[79] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then, EBA was added to the aqueous solution containing PEA, dropwise. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. 1:1 stoichiometry was used. Then the solution containing the LI was subjected to partial drying using vacuum rotation equipment for 3 hours at 50 °C, providing a partially dry liquid composition. The composition containing water and LI was homogenized at 10 rpm at room temperature, and stored at room temperature for two weeks in a properly sealed glass bottle.
[80] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo duas novas estruturas polimórficas da PEA: Forma 2 (a=~6,67; b=~7,42; c=~11,55; α=90; β=90; γ=90; space group=P212121), e Forma 3 (a=~8,51; b=~8,66; c=~8,06; α=90; β=90; γ=90; space group=Pna21). Esta composição também contém a única forma polimórfica, Forma 1 (a=~9; b=~7,75; c=~8,86; α=90; β=~102,5; γ=90; space group=P21/c), conhecida da PEA até o presente momento. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A), Forma 1 (Figura 11B) e Forma 2 (Figura 11C), na composição obtida neste exemplo (Composição A, Figura 11), ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo.[80] A nutraceutical composition comprising two new polymorphic PEA structures is obtained: Form 2 (a=~6.67; b=~7.42; c=~11.55; α=90; β=90; γ= 90; space group=P212121), and Form 3 (a=~8.51; b=~8.66; c=~8.06; α=90; β=90; γ=90; space group=Pna21) . This composition also contains the only polymorphic form, Form 1 (a=~9; b=~7.75; c=~8.86; α=90; β=~102.5; γ=90; space group=P21 /c), known to the PEA until now. The diffractogram obtained by PXRD and SCXRD (Figure 11) indicate the presence of the polymorphic structure Form 3 (Figure 11A), Form 1 (Figure 11B) and Form 2 (Figure 11C), in the composition obtained in this example (Composition A, Figure 11) , when comparing the diffractogram of the composition obtained by PXRD with the diffractogram of the polymorphic structures obtained by the SCXRD technique used to obtain the unit cells presented in this example.
[81] Este exemplo de concretização ilustra a composição compreendendo novas estruturas ou formas polimórficas da PEA a partir de LIs utilizando processo e composições adequadas. Neste exemplo, é obtido o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ) em solução aquosa obtida pelo processo descrito nas etapas (a) a (e.ii) e submetido a processo de cristalização como descrito nas etapas (f) a (h), sem, entretanto, restringir o escopo da presente invenção.[81] This example embodiment illustrates the composition comprising novel structures or polymorphic forms of PEA from ILs using suitable process and compositions. In this example, 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ) is obtained in aqueous solution obtained by the process described in steps (a) to (e.ii) and subjected to crystallization process as described in steps (f) to (h), without, however, restricting the scope of the present invention.
[82] A PEA foi primeiramente suspensa em água a 600 rpm, utilizando um agitador magnético, obtendo-se uma solução supersaturada ou saturada. Em seguida, a EBA foi adicionada na solução aquosa contendo PEA, gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada a 600 rpm utilizando um agitador magnético por 24 horas a temperatura ambiente. Foi utilizada a estequiometria 1:1 (EBA:PEA). Em seguida a solução contendo o LI foi submetida a secagem parcial à alto vácuo por 6 horas a 55 °C. A composição líquida compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ) em mistura com água, foi diluída em etanol, homogeneizada a 600 rpm à temperatura ambiente, e estocada à temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.[82] The PEA was first suspended in water at 600 rpm, using a magnetic stirrer, obtaining a supersaturated or saturated solution. Then, the EBA was added to the aqueous solution containing PEA, dropwise. Then the mixture was stirred at 600 rpm using a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. 1:1 stoichiometry (EBA:PEA) was used. Then the solution containing the LI was subjected to partial drying at high vacuum for 6 hours at 55 °C. The liquid composition comprising 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ) in a mixture with water was diluted in ethanol, homogenized at 600 rpm at room temperature, and stored at room temperature for two weeks in a flask. properly sealed.
[83] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo duas novas estruturas polimórficas da PEA: Forma 2 (a=~6,67; b=~7,42; c=~11,55; α=90; β=90; γ=90; space group=P212121), e Forma 3 (a=~8,51; b=~8,66; c=~8,06; α=90; β=90; γ=90; space group=Pna21). Esta composição também contém a única forma polimórfica, Forma 1 (a=~9; b=~7,75; c=~8,86; α=90; β=~102,5; γ=90; space group=P21/c), conhecida da PEA até o presente momento. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A), Forma 1 (Figura 11B) e Forma 2 (Figura 11C), na composição obtida neste exemplo (Composição B, Figura 11), ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo.[83] A nutraceutical composition comprising two new polymorphic PEA structures is obtained: Form 2 (a=~6.67; b=~7.42; c=~11.55; α=90; β=90; γ= 90; space group=P212121), and Form 3 (a=~8.51; b=~8.66; c=~8.06; α=90; β=90; γ=90; space group=Pna21) . This composition also contains the only polymorphic form, Form 1 (a=~9; b=~7.75; c=~8.86; α=90; β=~102.5; γ=90; space group=P21 /c), known to the PEA until now. The diffractogram obtained by PXRD and SCXRD (Figure 11) indicate the presence of the polymorphic structure Form 3 (Figure 11A), Form 1 (Figure 11B) and Form 2 (Figure 11C), in the composition obtained in this example (Composition B, Figure 11) , when comparing the diffractogram of the composition obtained by PXRD with the diffractogram of the polymorphic structures obtained by the SCXRD technique used to obtain the unit cells presented in this example.
[84] De acordo com o processo descrito no exemplo 11, obteve-se composição compreendendo nova estrutura ou forma polimórfica da PEA a partir do LI 2-aminoetil fosfato de butilamina ([BA] [PEA] ). Neste exemplo, utilizou-se BA como fonte catiônica ao invés da EBA, a qual foi usada no exemplo 11.[84] According to the process described in example 11, a composition comprising new structure or polymorphic form of PEA was obtained from L1 2-aminoethyl phosphate of butylamine ([BA][PEA] ). In this example, BA was used as the cationic source instead of EBA, which was used in example 11.
[85] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo nova estrutura polimórfica da PEA: Forma 3 (a=~8,51; b=~8,66; c=~8,06; α=90; β=90; γ=90; space group=Pna21). Esta composição também contém a única forma polimórfica, Forma 1 (a=~9; b=~7,75; c=~8,86; α=90; β=~102,5; γ=90; space group=P21/c), conhecida da PEA até o presente momento. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 11) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 11A) e Forma 1 (Figura 11B), na composição obtida neste exemplo (Composição C, Figura 11), ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD utilizada para obter as células unitárias apresentadas neste exemplo.[85] A nutraceutical composition comprising new PEA polymorphic structure is obtained: Form 3 (a=~8.51; b=~8.66; c=~8.06; α=90; β=90; γ=90 ; space group=Pna21). This composition also contains the only polymorphic form, Form 1 (a=~9; b=~7.75; c=~8.86; α=90; β=~102.5; γ=90; space group=P21 /c), known to the PEA to date. The diffractogram obtained by PXRD and SCXRD (Figure 11) indicate the presence of the polymorphic structure Form 3 (Figure 11A) and Form 1 (Figure 11B), in the composition obtained in this example (Composition C, Figure 11), when comparing the diffractogram of the composition obtained by PXRD with diffractogram of the polymorphic structures obtained by the SCXRD technique used to obtain the unit cells shown in this example.
[86] Este exemplo de concretização ilustra processo de cristalização como descrito nas etapas (i) a (k) para obtenção de composições contendo estruturas polimórficas de PEA isoladamente, em maior concentração ou para aprimorar o seu método de obtenção com maior seletividade.[86] This example embodiment illustrates the crystallization process as described in steps (i) to (k) for obtaining compositions containing polymorphic PEA structures alone, in higher concentration or to improve their method of obtaining them with greater selectivity.
[87] Neste exemplo, um único cristal foi extraído da composição final cristalizada obtida pelo processo de cristalização descrito no exemplo 11, e suspenso em composição aquosa compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ), fresca e ainda não estocada, obtida pelo processo descrito nas etapas (a) a (f), também utilizado no exemplo 11. Esta nova composição contendo o cristal suspenso em meio líquido foi estocada em temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.[87] In this example, a single crystal was extracted from the final crystallized composition obtained by the crystallization process described in example 11, and suspended in an aqueous composition comprising 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ), fresh and not yet stored, obtained by the process described in steps (a) to (f), also used in example 11. This new composition containing the crystal suspended in liquid medium was stored at room temperature for two weeks in a properly sealed bottle.
[88] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo somente uma estrutura polimórfica da PEA (Forma 1)(figura 12), diferente da composição contendo três estruturas polimórficas obtidas no exemplo 11. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 12) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 1, na composição obtida neste exemplo (Composição D, Figura 12), ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma da estrutura polimórfica Forma 1 obtido pela técnica de SCXRD.[88] A nutraceutical composition is obtained comprising only one polymorphic structure of PEA (Form 1) (Figure 12), different from the composition containing three polymorphic structures obtained in example 11. The diffractogram obtained by PXRD and SCXRD (Figure 12) indicates the presence of the
[89] Este exemplo de concretização ilustra o processo de cristalização descrito nas etapas (i) a (k) para isolar as novas estruturas polimórficas de PEA ou aprimorar o seu método de obtenção com maior seletividade.[89] This example embodiment illustrates the crystallization process described in steps (i) to (k) to isolate the new polymorphic PEA structures or improve their method of obtaining them with greater selectivity.
[90] Neste exemplo, um único cristal foi extraído da composição final cristalizada obtida pelo processo de cristalização descrito no exemplo 10, e suspenso em composição aquosa compreendendo o LI 2-aminoetil fosfato de 1-etilbutilamina ([EBA] [PEA] ), fresca e ainda não estocada, obtida pelo processo descrito de (a) a (f), também utilizado no exemplo 10. Esta nova composição contendo o cristal suspenso em meio líquido foi estocada em temperatura ambiente por duas semanas em frasco devidamente selado.[90] In this example, a single crystal was extracted from the final crystallized composition obtained by the crystallization process described in example 10, and suspended in an aqueous composition comprising 1-ethylbutylamine L1 2-aminoethyl phosphate ([EBA] [PEA] ), fresh and not yet stored, obtained by the process described from (a) to (f), also used in example 10. This new composition containing the crystal suspended in liquid medium was stored at room temperature for two weeks in a properly sealed bottle.
[91] Obtém-se composição nutracêutica compreendendo duas estruturas polimórficas da PEA (Forma 1 e Forma 3, formas conhecida e nova, respectivamente)(Figura 13), diferente da composição contendo três estruturas polimórficas obtidas no exemplo 10. O difractograma obtido por PXRD e SCXRD (Figura 13) indicam a presença da estrutura polimórfica Forma 3 (Figura 13A) e Forma 1 (Figura 13B), na composição obtida neste exemplo (Composição E, Figura 13), ao comparar difractograma da composição obtido por PXRD com difractograma das estruturas polimórficas obtido pela técnica de SCXRD.[91] A nutraceutical composition comprising two polymorphic structures of PEA (
[92] Este exemplo ilustra o processo de recristalização da PEA reportado na literatura, o qual gera a única estrutura ou forma polimórfica da PEA conhecida até o presente momento.[92] This example illustrates the PEA recrystallization process reported in the literature, which generates the only polymorphic structure or form of PEA known to date.
[93] Neste processo, a PEA é suspensa em solução contendo água e etanol, a qual cristaliza na única forma polimórfica conhecida (Forma 1: a=~9; b=~7,75; c=~8,86; α=90; β=~102,5; γ=90; space group=P21/c) após armazenamento.[93] In this process, PEA is suspended in a solution containing water and ethanol, which crystallizes in the only known polymorphic form (Form 1: a=~9; b=~7.75; c=~8.86; α= 90; β=~102.5; γ=90; space group=P21/c) after storage.
[94] Este processo não gera novas estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção. De fato, ainda não foi reportado processo de cristalização para obtenção de novas formas polimórficas da PEA.[94] This process does not generate new polymorphic structures and therefore demonstrates the non-obviousness of the present invention. In fact, the crystallization process to obtain new polymorphic forms of PEA has not yet been reported.
[95] Este exemplo ilustra a tentativa de obtenção de novas estruturas polimórficas de PEA utilizando o LI 2-aminoetil fosfato de tetrabutilamônio ([TBA] [PEA] ), empregando o processo descrito no exemplo 11.[95] This example illustrates the attempt to obtain new polymorphic PEA structures using tetrabutylammonium L1 2-aminoethyl phosphate ([TBA] [PEA] ), using the process described in example 11.
[96] Este processo não gera estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção.[96] This process does not generate polymorphic structures and therefore demonstrates the non-obviousness of the present invention.
[97] Este exemplo ilustra a tentativa de obtenção de novas estruturas polimórficas de PEA utilizando o mesmo LI ([EBA] [PEA] ) e processo descrito no exemplo 11, porém utilizando o solvente metanol ao invés do etanol. Este processo não gera estruturas polimórficas e, portanto, demonstra a não obviedade da presente invenção.[97] This example illustrates the attempt to obtain new polymorphic structures of PEA using the same LI ([EBA] [PEA] ) and process described in example 11, but using the solvent methanol instead of ethanol. This process does not generate polymorphic structures and, therefore, demonstrates the non-obviousness of the present invention.
Claims (7)
a) Preparar a fosfoetanolamina (PEA):
- i) Suspender, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA) em solvente polar, preferencialmente água ou solução aquosa, preferencialmente na concentração de PEA entre 0,01 a 10 mol/L, e submeter a agitação, preferencialmente entre 60 a 1000 rpm; ou
- ii) Adicionar, gradativamente, fosfoetanolamina (PEA), preferencialmente entre 0,5 à 1000 mmol, em almofariz ou morteiro (mortar);
c) Homogeneizar a composição obtida em (b):
- i) se etapa (a.i) for realizada, submeter à agitação, preferencialmente entre 60 rpm à 1000 rpm, por preferencialmente 0,1 a 24 horas, a preferencialmente 10 a 40 °C; ou
- ii) se etapa (a.ii) for realizada, moer por preferencialmente 5 a 60 min, a preferencialmente 10 a 40 °C;
- i) Secagem próximo do total preferencialmente sob alto vácuo, por preferencialmente 1 a 24 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C; ou
- ii) Secagem parcial preferencialmente sob vácuo, por preferencialmente 1 a 12 horas, a preferencialmente 40 a 80 °C;
- i) Se a etapa (d.i) for realizada, obter composição nutracêutica compreendendo Líquido Iônico (LI), preferencialmente com solubilidade aquosa maior do que 638 mmol/L; ou
- ii) Se a etapa (d.ii) for realizada, obter composição nutracêutica com aparência de gel, compreendendo solução de LI, preferencialmente solução aquosa de LI, preferencialmente na concentração entre 50% e 95% (pLI/ptotal), preferencialmente na concentração entre 70% e 90% (pLI/ptotal);
g) Armazenar composição obtida em (f) a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado, por preferencialmente 5 a 20 dias;
h) Obter composições nutracêuticas compreendendo estruturas polimórficas de PEA, preferencialmente compreendendo pelo menos uma estrutura polimórfica de PEA;
i) Extrair cristal da composição obtida em (h) e suspendê-lo na composição obtida em (f);
j) Armazenar composição obtida em (i), por preferencialmente entre 5 e 20 dias, a preferencialmente 10 a 40 °C em recipiente devidamente selado; e
k) Obter composição nutracêutica compreendendo uma estrutura polimórfica de PEA.Process for obtaining nutraceutical compositions characterized by being carried out by acid-base reaction and comprising the steps:
a) Prepare phosphoethanolamine (PEA):
- i) Gradually suspend phosphoethanolamine (PEA) in polar solvent, preferably water or aqueous solution, preferably at a PEA concentration between 0.01 to 10 mol/L, and subject to agitation, preferably between 60 to 1000 rpm; or
- ii) Gradually add phosphoethanolamine (PEA), preferably between 0.5 to 1000 mmol, in a mortar or mortar (mortar);
c) Homogenize the composition obtained in (b):
- i) if step (ai) is carried out, subject to agitation, preferably between 60 rpm to 1000 rpm, for preferably 0.1 to 24 hours, and preferably 10 to 40°C; or
- ii) if step (a.ii) is performed, grinding for preferably 5 to 60 min, preferably 10 to 40°C;
- i) Drying close to full preferably under high vacuum, for preferably 1 to 24 hours, at preferably 40 to 80°C; or
- ii) Partially drying preferably under vacuum, for preferably 1 to 12 hours, at preferably 40 to 80°C;
- i) If step (di) is performed, obtain nutraceutical composition comprising Ionic Liquid (LI), preferably with aqueous solubility greater than 638 mmol/L; or
- ii) If step (d.ii) is carried out, obtain a nutraceutical composition with a gel appearance, comprising an LI solution, preferably an aqueous LI solution, preferably at a concentration between 50% and 95% (pLI/ptotal), preferably at a concentration between 70% and 90% (pLI/ptotal);
g) Storing the composition obtained in (f) at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container, for preferably 5 to 20 days;
h) Obtaining nutraceutical compositions comprising polymorphic PEA structures, preferably comprising at least one polymorphic PEA structure;
i) Extracting crystal from the composition obtained in (h) and suspending it in the composition obtained in (f);
j) Storing the composition obtained in (i), for preferably between 5 and 20 days, at preferably 10 to 40 °C in a properly sealed container; and
k) Obtaining a nutraceutical composition comprising a polymorphic structure of PEA.
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