BR102020026253A2

BR102020026253A2 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DIMETHYL FUMARATE

Info

Publication number: BR102020026253A2
Application number: BR102020026253-0A
Authority: BR
Inventors: Marcelo Tavares Lima; Raquel Ana Capela Leão; Rodrigo Octavio Mendonça Alves De Souza
Original assignee: Universidade Federal Do Rio De Janeiro
Priority date: 2020-12-21
Filing date: 2020-12-21
Publication date: 2022-06-28

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DO FUMARATO DE DIMETILA. A presente invenção diz respeito a um processo inovador para a síntese e purificação do fumarato de dimetila em reatores sob condições de fluxo contínuo. Este processo permite a síntese em larga escala do princípio ativo de medicamentos utilizados no tratamento da esclerose múltipla e da psoríase, permitindo a obtenção com alto rendimento e seletividade utilizando materiais de baixo custoPROCESS FOR THE PRODUCTION OF DIMETHYL FUMARATE. The present invention relates to an innovative process for the synthesis and purification of dimethyl fumarate in reactors under continuous flow conditions. This process allows for the large-scale synthesis of the active ingredient of drugs used in the treatment of multiple sclerosis and psoriasis, allowing the production with high yield and selectivity using low-cost materials.

Description

PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DIMETHYL FUMARATE

FIELD OF THE INVENTION

[001] A presente invenção diz respeito a um processo inovador para a síntese e purificação do fumarato de dimetila em reatores sob condições de fluxo contínuo. Este processo permite a síntese em larga escala do princípio ativo de medicamentos utilizados no tratamento da esclerose múltipla e da psoríase, permitindo a obtenção com alto rendimento e seletividade utilizando materiais de baixo custo.[001] The present invention relates to an innovative process for the synthesis and purification of dimethyl fumarate in reactors under continuous flow conditions. This process allows for the large-scale synthesis of the active ingredient of drugs used in the treatment of multiple sclerosis and psoriasis, allowing the production with high yield and selectivity using low-cost materials.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[002] O Fumarato de dimetila (1) é o diéster mais simples obtido a partir do ácido fumárico. Em 1994 foi aprovado pelo órgão regulador alemão, uma mistura que contém 60% de fumarato de dimetila combinado com mais dois ésteres, o fumarato de metila e o fumarato de etila. Esta formulação foi aprovada sob o nome de Fumaderm®, produzida inicialmente pela companhia suíça Fumapharm.

[002] Dimethyl fumarate (1) is the simplest diester obtained from fumaric acid. In 1994, the German regulatory body approved a mixture that contains 60% dimethyl fumarate combined with two more esters, methyl fumarate and ethyl fumarate. This formulation was approved under the name Fumaderm®, initially produced by the Swiss company Fumapharm.

[003] A boa experiência de longo com uso do fumarato de dimetila no tratamento da psoríase, levou a perspectiva de utilizar o fumarato de dimetila como uma terapia imunológica a outros distúrbios e não somente a psoríase. Estes resultados combinados com os resultados positivos obtidos no modelo animal da esclerose múltipla, levaram os estudos a fase de testes clínicos em pacientes. Em 2006 foi publicado o primeiro estudo que envolve o uso de fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla, onde Schimrigk e colaboradores (SCHIMRIGK et al., 2006), utilizaram Fumaderm® em voluntário sem precedentes de imunoterapia. Os resultados dos testes mostram que em 18 das 70 semanas os pacientes já aprestavam significativa redução nas lesões (BOMPREZZI, 2015; MEISSNER et al., 2012).[003] The good long-term experience with the use of dimethyl fumarate in the treatment of psoriasis has led to the prospect of using dimethyl fumarate as an immune therapy for disorders other than psoriasis. These results, combined with the positive results obtained in the animal model of multiple sclerosis, have led the studies to the phase of clinical trials in patients. In 2006, the first study involving the use of dimethyl fumarate in the treatment of multiple sclerosis was published, where Schimrigk et al. (SCHIMRIGK et al., 2006), used Fumaderm® in an unprecedented immunotherapy volunteer. The test results show that in 18 of the 70 weeks the patients already showed a significant reduction in lesions (BOMPREZZI, 2015; MEISSNER et al., 2012).

[004] A esclerose múltipla afeta cerca de 2,3 milhões de pessoas no mundo, cometendo mais as mulheres que os homens, em uma proporção de 2:1. No Brasil, estima-se que a proporção de casos é de 15:100.000 habitantes, a maior razão de casos está na Europa e América do Norte, onde é superior a 100:100.000 habitantes, e a menor incidência é no oeste asiático. Os sintomas variam, sendo dependentes da área onde a desmielinização ocorre, os sintomas do primeiro surto podem ser confundidos com um acidente vascular cerebral (IANNAZZO; ILIZA; PERRAULT, 2018; MEISSNER et al., 2012; Ministério da Saúde (Brasil). 2016).[004] Multiple sclerosis affects about 2.3 million people worldwide, with more women than men, in a ratio of 2:1. In Brazil, it is estimated that the proportion of cases is 15:100,000 inhabitants, the highest case ratio is in Europe and North America, where it is higher than 100:100,000 inhabitants, and the lowest incidence is in West Asia. Symptoms vary, depending on the area where demyelination occurs, symptoms of the first outbreak can be confused with a stroke (IANNAZZO; ILIZA; PERRAULT, 2018; MEISSNER et al., 2012; Ministério da Saúde (Brazil). ).

[005] Existem algumas estratégias quando se deseja otimizar um determinado tipo de produção, como a troca da rota sintética buscando formas mais eficientes de se produzir a molécula de interesse: utilizando condições reacionais que melhorem o rendimento; permuta para rotas que sejam mais simples do ponto vista operacional, com menos etapas reacionais e/ou de separação e purificação; câmbio por matérias-primas mais baratas e a substituição da tecnologia de produção, neste caso trocando o processo em batelada para fluxo contínuo.[005] There are some strategies when you want to optimize a certain type of production, such as changing the synthetic route looking for more efficient ways to produce the molecule of interest: using reactional conditions that improve the yield; switching to routes that are operationally simpler, with fewer reaction and/or separation and purification steps; exchange for cheaper raw materials and the replacement of production technology, in this case changing the batch process to continuous flow.

[006] Dado o alto custo do fumarato de dimetila e seu grande impacto principalmente na vida das pessoas acometidas com a esclerose múltipla, a proposta desta patente que é a adoção de um processo em fluxo contínuo permitirá um ganho de produtividade que poderia ser traduzido em redução nos custos de produção, por exemplo.[006] Given the high cost of dimethyl fumarate and its great impact mainly on the lives of people affected with multiple sclerosis, the proposal of this patent, which is the adoption of a continuous flow process, will allow a gain in productivity that could be translated into reduction in production costs, for example.

PROBLEMS TO BE SOLVED BY THE INVENTION

[007] Na literatura a síntese do fumarato de dimetila é descrita por diferentes autores, de maneira geral o ácido fumárico é utilizado como material de partida, e as metodologias variam o tipo de catalise empregada. Uma outra metodologia descrita na literatura é através do uso do anidrido maleico, que sofre uma reação de transesterificação na presença de metanol para formar o produto de interesse.[007] In the literature, the synthesis of dimethyl fumarate is described by different authors, in general, fumaric acid is used as a starting material, and the methodologies vary in the type of catalysis used. Another methodology described in the literature is through the use of maleic anhydride, which undergoes a transesterification reaction in the presence of methanol to form the product of interest.

[008] Em 2010, Carr e colaboradores propuseram um protocolo para síntese do fumarato de dimetila. As condições utilizadas foram de 0,625 M de ácido fumárico, H2SO4 foi o catalisador empregado, a proporção catalisador/substrato é de 74,9 %. A reação se deu por 1 h em reflexo de metanol, apresentando um rendimento de 91 %. Porém uma limitação deste procedimento está relacionada a quantidade muito elevada do catalisador, podendo proporcionar a esterificação do próprio H2SO4 formando o metil sulfato e o dimetil sulfato, logo pode ser necessário uma etapa mais para remover estas impurezas e se atingir o grau de pureza de um medicamento.[008] In 2010, Carr and colleagues proposed a protocol for the synthesis of dimethyl fumarate. The conditions used were 0.625 M of fumaric acid, H2SO4 was the catalyst used, the catalyst/substrate ratio was 74.9%. The reaction was carried out for 1 h in methanol, with a yield of 91%. However, a limitation of this procedure is related to the very high amount of the catalyst, which can provide the esterification of H2SO4 itself, forming methyl sulfate and dimethyl sulfate, so one more step may be necessary to remove these impurities and to reach the degree of purity of a medicine.

[009] Os pesquisadores Chen e Lin, em 2017, publicaram um documento onde propunham uma rota para síntese do fumarato de dimetila. Para isso testaram três concentração de ácido fumárico (0,36 M, 0,48 M e 0,72 M), 25 % de ácido sulfúrico em relação a quantidade de ácido fumárico utilizada, e metanol foi utilizado como solvente da reação. Eles estudaram três temperatura (45 °C, 55 °C e 65 °C). A conversão completa, para o fumarato de dimetila, foi atingida em aproximadamente 160 minutos, quando se utilizou 0,72M de ácido fumárico e 65 °C.[009] The researchers Chen and Lin, in 2017, published a document where they proposed a route for the synthesis of dimethyl fumarate. For this, they tested three concentrations of fumaric acid (0.36 M, 0.48 M and 0.72 M), 25% sulfuric acid in relation to the amount of fumaric acid used, and methanol was used as the reaction solvent. They studied three temperatures (45 °C, 55 °C and 65 °C). Complete conversion to dimethyl fumarate was achieved in approximately 160 minutes when using 0.72M fumaric acid and 65°C.

[010] O documento US 9422226 B2 descreve algumas formas de síntese do fumarato de dimetila a tabela 1, faz um resumo de todas as condições abordadas.

[010] The document US 9422226 B2 describes some ways of synthesizing dimethyl fumarate in table 1, summarizes all the conditions addressed.

[011] O documento US 0237021 A1 descreve mais de uma forma da síntese do fumarato de dimetila, logo a tabela 2, faz um resumo das condições abordadas.

[011] US 0237021 A1 describes more than one form of the synthesis of dimethyl fumarate, so table 2 summarizes the conditions addressed.

[012] Todos os processos até aqui descritos, apesar de suas diferenças em relação as condições reacionais utilizadas, todos tem em comum o tipo de tecnologia empregada, todos são processos em batelada. Um estudo feito em 2005 por Roberge e colaboradores, afirma que 50 % das reações presentes na indústria de química fina seriam beneficiadas com a mudança de sua tecnologia produtiva, passando de batelada para o processo contínuo, porém somente 44 % desses 50 %, podem ser implementados diretamente em reatores contínuos, pois estes não estão preparados para lidar com reações que envolvem sólidos. Contudo algumas modificações nas reações poderiam ser estudadas para superar este problema, como a troca de solventes ou reagentes.[012] All the processes described so far, despite their differences in relation to the reaction conditions used, all have in common the type of technology used, all are batch processes. A study carried out in 2005 by Roberge et al., states that 50% of the reactions present in the fine chemical industry would benefit from changing its production technology, from batch to continuous process, but only 44% of this 50% can be implemented directly in continuous reactors, as these are not prepared to deal with reactions involving solids. However, some modifications in the reactions could be studied to overcome this problem, such as the exchange of solvents or reagents.

SUMMARY OF THE INVENTION

[013] Nesse contexto, a presente invenção diz respeito à implementação de um sistema de fluxo contínuo, como tecnologia complementar para otimização do processo de síntese do fumarato de dimetila, princípio ativo de medicamentos para esclerose múltipla e psoríase.[013] In this context, the present invention concerns the implementation of a continuous flow system, as a complementary technology to optimize the process of synthesis of dimethyl fumarate, active ingredient of drugs for multiple sclerosis and psoriasis.

MEANS TO SOLVE PROBLEMS

[014] A presente invenção se refere, portanto, a um método de produção e purificação do fumarato de dimetila, de modo a garantir que o mesmo esteja dentro das especificações para ser utilizado em medicamentos. A tecnologia de obtenção do produto de interesse, tem como estratégia a obtenção através de um processo contínuo, que por sua vez, tem como objetivo principal ser mais simples, com alta eficiência e baixo custo sendo adequado ao cenário da indústria de química fina brasileira.[014] The present invention therefore relates to a method of producing and purifying dimethyl fumarate, in order to ensure that it is within the specifications for use in medicines. The technology for obtaining the product of interest has the strategy of obtaining it through a continuous process, which in turn, has as its main objective to be simpler, with high efficiency and low cost, being suitable for the scenario of the Brazilian fine chemical industry.

[015] A seguir, os processos de produção da presente invenção serão descritos em detalhe.[015] Next, the production processes of the present invention will be described in detail.

DESCRIPTION OF THE FIGURES

[016] Para realizar as reações de esterificação e subsequente as etapas de separação e purificação em regime de fluxo contínuo, foi empregado um sistema contínuo com a configuração observada na Figura 1. O reator tubular representado na figura é um sistema que permite que a mistura atinja a temperatura desejada e ocorra a conversão dos materiais de partida no produto desejado.[016] To carry out the esterification reactions and subsequent separation and purification steps in a continuous flow regime, a continuous system was used with the configuration observed in Figure 1. The tubular reactor represented in the figure is a system that allows the mixing reach the desired temperature and conversion of the starting materials to the desired product occurs.

[017] Após a reação, a corrente proveniente do reator segue para um filtro rotatório, onde o filtrado é transportado para um cristalizador. Neste o filtrado é misturado a uma solução de modo a garantir a purificação do produto. O cristalizado então é enviado para um spray dryer que seca o produto de garantindo que ele tenha a especificação desejada.[017] After the reaction, the current from the reactor goes to a rotating filter, where the filtrate is transported to a crystallizer. In this, the filtrate is mixed with a solution in order to guarantee the purification of the product. The crystallized is then sent to a spray dryer which dries the product ensuring it has the desired specification.

[018] A variação no tipo de matéria prima utilizada proporciona uma variação no tipo de sistema utilizado. Assim para realizar as reações de esterificação e subsequente as etapas de separação e purificação em regime de fluxo contínuo, utilizando anidrido maleico como material de partida, foi empregado um sistema contínuo com a configuração observada na Figura 2. O reator tubular representado na figura é um sistema que permite que a mistura atinja a temperatura desejada e ocorra a conversão dos matérias de partida no produto desejado.[018] The variation in the type of raw material used provides a variation in the type of system used. Thus, to carry out the esterification reactions and subsequent separation and purification steps in a continuous flow regime, using maleic anhydride as starting material, a continuous system was used with the configuration observed in Figure 2. The tubular reactor represented in the figure is a system that allows the mixture to reach the desired temperature and the conversion of starting materials into the desired product occurs.

[019] A corrente do primeiro reator é misturada a uma corrente com metanol e catalisador para segunda reação em sequência. Assim a mistura segue para o segundo reator tubular representado na figura 2, o sistema que permite que a mistura atinja a temperatura desejada e ocorra a conversão das matérias de partida no produto desejado.[019] The stream from the first reactor is mixed with a stream with methanol and catalyst for the second reaction in sequence. Thus, the mixture goes to the second tubular reactor represented in Figure 2, the system that allows the mixture to reach the desired temperature and the conversion of the starting materials into the desired product occurs.

[020] Após a reação, a corrente proveniente do reator segue para um filtro rotatório, onde o filtrado é transportado para um cristalizador. Neste o filtrado é misturado a uma solução de modo a garantir a purificação do produto. O cristalizado então é enviado para um spray dryer que seca o produto de garantindo que ele tenha a especificação desejada.[020] After the reaction, the stream from the reactor goes to a rotating filter, where the filtrate is transported to a crystallizer. In this, the filtrate is mixed with a solution in order to guarantee the purification of the product. The crystallized is then sent to a spray dryer which dries the product ensuring it has the desired specification.

DESCRIPTION OF THE INVENTION

[021] Os processos de produção da presente invenção serão divididos em dois, referidos como processo 1 e 2, referentes à produção e purificação do fumarato de dimetila através de diferentes estratégias em processos contínuos.[021] The production processes of the present invention will be divided into two, referred to as process 1 and 2, referring to the production and purification of dimethyl fumarate through different strategies in continuous processes.

Production process (1)

[022] Para a produção do composto de fórmula (I) utilizou-se uma metodologia de duas etapas, usando como material de partida o composto de fórmula (II) na presença de um sistema de reacional composto por uma coluna com leito fluidizado, interligado a um sistema de tanque agitado.

[022] For the production of the compound of formula (I) a two-step methodology was used, using as starting material the compound of formula (II) in the presence of a reaction system composed of a column with a fluidized bed, interconnected to an agitated tank system.

[023] A presente invenção pode ser melhor entendida através das seguintes etapas: 1) a esterificação do composto de fórmula (II) por metanol na presença de ácido sulfúrico sob condições de fluxo contínuo; e 2) a subsequente etapa de separação e purificação de modo a atingir o grau de pureza de fármaco.[023] The present invention can be better understood through the following steps: 1) the esterification of the compound of formula (II) by methanol in the presence of sulfuric acid under continuous flow conditions; and 2) the subsequent separation and purification step in order to achieve drug purity.

Step 1: Esterification of the compound of formula (II) in continuous flow reactors

[024] No processo de produção (1), as reações de esterificação em regime de fluxo contínuo, foram empregados reatores com as configurações observadas na Figura 1, onde há presença de duas correntes que sendo uma composta por metanol e ácido fumárico e a outra pelo catalisador da reação e metanol.[024] In the production process (1), the esterification reactions in a continuous flow regime, reactors with the configurations observed in Figure 1 were used, where there are two streams, one composed of methanol and fumaric acid and the other by the reaction catalyst and methanol.

[025] No processo de produção (1), deve ser adicionado um ácido forte ao solvente, necessário no processo de catálise da esterificação do material de partida.[025] In the production process (1), a strong acid must be added to the solvent, necessary in the catalysis process of the esterification of the starting material.

[026] No processo de produção (1), ambas as correntes podem ser escoadas empregando um sistema de bombas para cada corrente, ajustando as vazões de acordo com o tempo de residência desejado. Neste caso, as soluções são bombeadas através do reator para troca de calor (Figura 1) e, posteriormente, passando para o sistema de purificação e separação, que pode ser composto por um filtro contínuo, um cristalizador mecânico e um spray dryer.[026] In the production process (1), both streams can be drained using a pump system for each stream, adjusting the flows according to the desired residence time. In this case, the solutions are pumped through the reactor for heat exchange (Figure 1) and, later, going to the purification and separation system, which can be composed of a continuous filter, a mechanical crystallizer and a spray dryer.

[027] No processo de produção (1), a escolha das bombas responsáveis pelo escoamento de cada uma das correntes, geralmente, não pode ser definida devido às diferenças das condições de reação; dimensões do reator, podendo ser utilizado bombas de deslocamento positivo para escoamento de modo a garantir uma pressão constante ao longo de todo o sistema.[027] In the production process (1), the choice of pumps responsible for the flow of each of the currents, generally, cannot be defined due to differences in reaction conditions; reactor dimensions, and positive displacement pumps can be used for flow in order to guarantee a constant pressure throughout the entire system.

[028] No processo de produção (1), o tempo de permanência da mistura reacional no trocador de calor, ou tempo de residência, a ser usada, pode variar entre 1 e 60 min, a depender das diferenças nas condições reacionais como o ácido e temperatura utilizada.[028] In the production process (1), the residence time of the reaction mixture in the heat exchanger, or residence time, to be used, can vary between 1 and 60 min, depending on differences in reaction conditions such as acid and temperature used.

[029] No processo de produção (1), a temperatura do trocador de calor, onde se dá a reação, pode variar entre 45°C e 120°C, a depender das diferenças nas condições reacionais como a quantidade de ácido utilizada como catalisador e tempo de residência no trocador de calor.[029] In the production process (1), the temperature of the heat exchanger, where the reaction takes place, can vary between 45°C and 120°C, depending on the differences in the reaction conditions such as the amount of acid used as a catalyst and residence time in the heat exchanger.

Step 2: Separation and purification process of the compound of formula (I) in continuous flow reactors

[030] No processo de produção (1), o processo de purificação e separação, foram empregados equipamentos conforme descritos na figura 1. Onde a corrente proveniente do trocador de calor, composta por todo meio reacional, segue para um filtro operando em modo contínuo. Em seguida, o filtrado segue para um cristalizador onde é misturado a uma corrente composta por metanol e água. Por fim a mistura proveniente do cristalizador é seca em um spray dryer de modo a garantir grau de pureza superior a 99,9%.[030] In the production process (1), the purification and separation process, equipment was used as described in figure 1. Where the current from the heat exchanger, composed of the entire reaction medium, goes to a filter operating in continuous mode . Then, the filtrate goes to a crystallizer where it is mixed with a stream composed of methanol and water. Finally, the mixture coming from the crystallizer is dried in a spray dryer in order to guarantee a purity degree greater than 99.9%.

[031] No processo de produção (1), no cristalizador há adição de uma corrente que pode ser composta por: água, metanol, etanol, propanol, butanol, ter-butanol, clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, acetato de etila, dioxano ou a mistura desses solventes. No caso de ser uma mistura a proporção pode ser dada por: 1:1; 1:2; 2:1; 3:1; 1:3; 4:1; 1:4; 2:3; 3:2; 5:1; 1:5; 10:1; 1:10, por exemplo. O cristalizador pode ser aquecido a uma temperatura entre 40-100°C. O tempo de residência no cristalizador pode variar entre 1 a 5h.[031] In the production process (1), in the crystallizer there is addition of a stream that can be composed of: water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tert-butanol, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, dioxane or a mixture of these solvents. In the case of a mixture, the proportion can be given by: 1:1; 1:2; 2:1; 3:1; 1:3; 4:1; 1:4; 2:3; 3:2; 5:1; 1:5; 10:1; 1:10, for example. The crystallizer can be heated to a temperature between 40-100°C. The residence time in the crystallizer can vary from 1 to 5 hours.

Production process (2)

[032] Para a síntese do composto (I) utilizou-se uma variação da metodologia descrita no processo (1), usando como material de partida o composto de fórmula (III) em reações de transesterificação.[032] For the synthesis of compound (I) a variation of the methodology described in process (1) was used, using as starting material the compound of formula (III) in transesterification reactions.

[033] A presente invenção pode ser melhor entendida através da avaliação dos seguintes parâmetros: 1) a transesterificação do composto de fórmula (III) por metanol na presença de catalisador sob condições de fluxo contínuo; e 2) a subsequente etapa de separação e purificação para atingir um grau de pureza superior a 99,9%.[033] The present invention can be better understood by evaluating the following parameters: 1) the transesterification of the compound of formula (III) by methanol in the presence of catalyst under continuous flow conditions; and 2) the subsequent separation and purification step to achieve a degree of purity greater than 99.9%.

Step 1: Esterification of the compound of formula (III) in continuous flow reactors

[034] No processo de produção (2), as reações de esterificação em regime de fluxo contínuo, foram empregados reatores com as configurações observadas na Figura 2, onde há presença de duas correntes que alimentam o primeiro reator sendo uma composta por metanol e anidrido maleico (3) e a outra pelo catalisador básico da reação e metanol. A corrente proveniente do reator se mistura a uma corrente que tem metanol e um catalisador ácido a mistura de ambas, é escoada para o segundo reator.

[034] In the production process (2), the esterification reactions in a continuous flow regime, reactors with the configurations observed in Figure 2 were used, where there are two currents that feed the first reactor, one composed of methanol and anhydride maleic acid (3) and the other by the basic reaction catalyst and methanol. The stream coming from the reactor is mixed with a stream that has methanol and an acid catalyst, the mixture of both, is drained to the second reactor.

[035] No processo de produção (2), deve ser adicionado uma base ao solvente, necessário no processo de catálise da transesterificação do material de partida.[035] In the production process (2), a base must be added to the solvent, necessary in the catalysis process of the transesterification of the starting material.

[036] No processo de produção (2), todas as correntes podem ser escoadas empregando um sistema de bombas para cada uma, ajustando as vazões de acordo com o tempo de residência desejado.[036] In the production process (2), all streams can be drained using a pump system for each one, adjusting the flows according to the desired residence time.

[037] No processo de produção (2), a escolha das bombas responsáveis pelo escoamento de cada uma das correntes, geralmente, não pode ser definida devido às diferenças das condições de reação; dimensões do reator, podendo ser utilizado bombas de deslocamento positivo para escoamento de modo a garantir uma pressão constante ao longo de todo o sistema.[037] In the production process (2), the choice of pumps responsible for the flow of each of the streams, generally, cannot be defined due to differences in reaction conditions; reactor dimensions, and positive displacement pumps can be used for flow in order to guarantee a constant pressure throughout the entire system.

[038] No processo de produção (2), o tempo de permanência da mistura reacional no primeiro trocador de calor, ou tempo de residência, a ser usada, pode variar entre 5 e 120 min, a depender das diferenças nas condições reacionais como o ácido e temperatura utilizada.[038] In the production process (2), the residence time of the reaction mixture in the first heat exchanger, or residence time, to be used, can vary between 5 and 120 min, depending on the differences in the reaction conditions such as the acid and temperature used.

[039] No processo de produção (2), a temperatura do primeiro trocador de calor, onde se dá a reação, pode variar entre 25°C e 80°C, a depender das diferenças nas condições reacionais como a quantidade de ácido utilizada como catalisador e tempo de residência no trocador de calor.[039] In the production process (2), the temperature of the first heat exchanger, where the reaction takes place, can vary between 25°C and 80°C, depending on the differences in the reaction conditions such as the amount of acid used as catalyst and residence time in the heat exchanger.

[040] No processo de produção (2), o tempo de permanência da mistura reacional no segundo trocador de calor, ou tempo de residência, a ser usada, pode variar entre 1 e 60 min, a depender das diferenças nas condições reacionais como o ácido e temperatura utilizada.[040] In the production process (2), the residence time of the reaction mixture in the second heat exchanger, or residence time, to be used, can vary between 1 and 60 min, depending on the differences in the reaction conditions such as the acid and temperature used.

[041] No processo de produção (2), a temperatura do primeiro trocador de calor, onde se dá a reação, pode variar entre 45°C e 120°C, a depender das diferenças nas condições reacionais como a quantidade de ácido utilizada como catalisador e tempo de residência no trocador de calor.[041] In the production process (2), the temperature of the first heat exchanger, where the reaction takes place, can vary between 45°C and 120°C, depending on the differences in the reaction conditions such as the amount of acid used as catalyst and residence time in the heat exchanger.

[042] No processo de produção (2), o processo de purificação e separação, foram empregados equipamentos conforme descritos na figura 1. Onde a corrente proveniente do trocador de calor, composta por todo meio reacional, segue para um filtro operando em modo contínuo. Em seguida, o filtrado segue para um cristalizador onde é misturado a uma corrente composta por metanol e água. Por fim a mistura proveniente do cristalizador é seca em um spray dryer de modo a garantir grau de pureza superior a 99,9%.[042] In the production process (2), the purification and separation process, equipment was used as described in figure 1. Where the current from the heat exchanger, composed of the entire reaction medium, goes to a filter operating in continuous mode . Then, the filtrate goes to a crystallizer where it is mixed with a stream composed of methanol and water. Finally, the mixture coming from the crystallizer is dried in a spray dryer in order to guarantee a purity degree greater than 99.9%.

[043] No processo de produção (2), no cristalizador há adição de uma corrente que pode ser composta por: água, metanol, etanol, propanol, butanol, ter-butanol, clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrila, acetato de etila, dioxano ou a mistura desses solventes. No caso de ser uma mistura a proporção pode ser dada por: 1:1; 1:2; 2:1; 3:1; 1:3; 4:1; 1:4; 2:3; 3:2; 5:1; 1:5; 10:1; 1:10, por exemplo. O cristalizador pode ser aquecido a uma temperatura entre 40-100°C. O tempo de residência no cristalizador pode variar entre 1 a 5h.[043] In the production process (2), in the crystallizer there is addition of a stream that can be composed of: water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tert-butanol, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, dioxane or a mixture of these solvents. In the case of a mixture, the proportion can be given by: 1:1; 1:2; 2:1; 3:1; 1:3; 4:1; 1:4; 2:3; 3:2; 5:1; 1:5; 10:1; 1:10, for example. The crystallizer can be heated to a temperature between 40-100°C. The residence time in the crystallizer can vary from 1 to 5 hours.

EXAMPLES

[044] A seguir serão apresentados exemplos da presente invenção, porém, deve ser entendido que os exemplos aqui descritos têm um objetivo meramente ilustrativo e, portanto, não é restrita por eles de maneira alguma.[044] Examples of the present invention will be presented below, however, it should be understood that the examples described herein are for illustrative purposes only and, therefore, are not restricted by them in any way.

[045] Neste caso, a abreviação 1H-RMN corresponde à técnica espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton usado para a identificação dos compostos, utilizando como critério os valores experimentais do deslocamento químico (δ) e as constantes de acoplamento (J), que corresponde à distância entre dois picos adjacentes de um desdobramento de sinal de RMN, medido em Hertz (Hz), utilizando como referência o sinal de trimetilsilano (TMS) presente no solvente. As medidas foram realizadas usando-se dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) ou acetona deuterada ((CD3)2CO) como solvente.[045] In this case, the abbreviation 1H-NMR corresponds to the proton nuclear magnetic resonance spectroscopy technique used for the identification of compounds, using as criteria the experimental values of the chemical shift (δ) and the coupling constants (J), which corresponds to the distance between two adjacent peaks of an NMR signal split, measured in Hertz (Hz), using the trimethylsilane (TMS) signal present in the solvent as a reference. Measurements were performed using deuterated dimethylsulfoxide (DMSO-d6) or deuterated acetone ((CD3)2CO) as solvent.

EXAMPLE 1. Synthesis from fumaric acid

[046] Para realizar a síntese do composto fumarato de dimetila, incialmente, foi preparada uma solução 0,81 M de ácido fumárico em metanol. A solução foi escoada com uso de uma bomba de deslocamento positivo para região de mistura. A vazão da bomba foi ajustada conforme o tempo de residência desejado.[046] To carry out the synthesis of the compound dimethyl fumarate, initially, a 0.81 M solution of fumaric acid in methanol was prepared. The solution was drained using a positive displacement pump to the mixing region. The pump flow was adjusted according to the desired residence time.

[047] Foi preparada uma solução 0,46 M de ácido sulfúrico em metanol. A solução foi escoada com uso de uma bomba de deslocamento positivo para região de mistura. A vazão da bomba foi ajustada conforme o tempo de residência desejado.[047] A 0.46 M solution of sulfuric acid in methanol was prepared. The solution was drained using a positive displacement pump to the mixing region. The pump flow was adjusted according to the desired residence time.

[048] Após a mistura o fluido segue para o reator tubular de leito fluidizado. Todo o conjunto, do reator, foi previamente aquecido externamente até uma temperatura de 65°C. Posteriormente, a identificação do composto alvo foi realizada por cromatografia de gases acoplada à espectrometria de massa (GC-MS). O fumarato de dimetila é obtido com uma conversão superior a 95%, apresentando sinais de RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 6,82; 3,77.[048] After mixing, the fluid goes to the tubular fluidized bed reactor. The entire reactor assembly was previously heated externally to a temperature of 65°C. Subsequently, the identification of the target compound was performed by gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS). Dimethyl fumarate is obtained with a conversion greater than 95%, showing 1H NMR signals (500 MHz, CDCI3) δ 6.82; 3.77.

EXAMPLE 2. Separation and purification process.

[049] O produto obtido na reação do exemplo anterior, foi filtrado em funil de buchner e seco em estufa a 40°C. O sólido obtido é então lavado com água fria e recristalizado a temperatura ambiente. O processo de recristalização pode ser repetido mais de uma vez até que se obtenha o grau de pureza desejado. Por fim, o fumarato de dimetila apresenta grau de pureza superior a 99,9% e rendimento superior a 70%.[049] The product obtained in the reaction of the previous example was filtered in a Buchner funnel and dried in an oven at 40°C. The solid obtained is then washed with cold water and recrystallized at room temperature. The recrystallization process can be repeated more than once until the desired degree of purity is obtained. Finally, dimethyl fumarate has a purity of more than 99.9% and a yield of more than 70%.

EXAMPLE 3. Synthesis from maleic anhydride.

[050] Para realizar a síntese do composto fumarato de dimetila, inicialmente, foi preparada uma solução 2,4 M de anidrido maleico em metanol. A solução foi escoada com uso de uma bomba de deslocamento positivo para região de mistura. A vazão da bomba foi ajustada conforme o tempo de residência desejado.[050] To carry out the synthesis of the compound dimethyl fumarate, initially, a 2.4 M solution of maleic anhydride in methanol was prepared. The solution was drained using a positive displacement pump to the mixing region. The pump flow was adjusted according to the desired residence time.

[051] Foi preparada uma solução 0,67 M de tiouréia em metanol. A solução foi escoada com uso de uma bomba de deslocamento positivo para região de mistura. A vazão da bomba foi ajustada conforme o tempo de residência desejado.[051] A 0.67 M solution of thiourea in methanol was prepared. The solution was drained using a positive displacement pump to the mixing region. The pump flow was adjusted according to the desired residence time.

[052] Após a mistura o fluido segue para o reator tubular de leito fluidizado. Todo o conjunto, do reator, foi previamente aquecido externamente até uma temperatura de 40°C.[052] After mixing, the fluid goes to the tubular fluidized bed reactor. The entire reactor assembly was previously heated externally to a temperature of 40°C.

[053] Foi preparada uma solução de 0,231 M ácido sulfúrico em metanol. A solução foi escoada para se misturar a corrente proveniente do primeiro reator. A vazão da bomba foi ajustada conforme o tempo de residência desejado no segundo reator.[053] A solution of 0.231 M sulfuric acid in methanol was prepared. The solution was drained to mix the stream from the first reactor. The pump flow rate was adjusted according to the desired residence time in the second reactor.

[054] Após a mistura o fluido segue para um segundo reator tubular de leito fluidizado. Todo o conjunto, do reator, foi previamente aquecido externamente até uma temperatura de 65°C.[054] After mixing, the fluid goes to a second tubular fluidized bed reactor. The entire reactor assembly was previously heated externally to a temperature of 65°C.

[055] Posteriormente, a identificação do composto alvo foi realizada por cromatografia de gases acoplada à espectrometria de massa (GC-MS). O fumarato de dimetila é obtido com uma conversão superior a 95%, apresentando sinais de RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 6,82; 3,77.[055] Subsequently, the identification of the target compound was performed by gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS). Dimethyl fumarate is obtained with a conversion greater than 95%, showing 1H NMR signals (500 MHz, CDCI3) δ 6.82; 3.77.

EXAMPLE 4. Separation and purification process.

[056] O produto obtido na reação do exemplo anterior, foi filtrado e seco. O sólido obtido é então lavado com água fria e recristalizado a temperatura ambiente. O processo de recristalização pode ser repetido mais de uma vez até que se obtenha o grau de pureza desejado. Por fim, o fumarato de dimetila apresenta grau de pureza superior a 99,9% e rendimento superior a 70%.[056] The product obtained in the reaction of the previous example was filtered and dried. The solid obtained is then washed with cold water and recrystallized at room temperature. The recrystallization process can be repeated more than once until the desired degree of purity is obtained. Finally, dimethyl fumarate has a purity of more than 99.9% and a yield of more than 70%.

ADVANTAGEOUS EFFECTS OF THE INVENTION

[057] O diferencial deste processo evidencia-se no tipo de tecnologia empregada. Se comparadas com o melhor processo descrito na literatura, o processo contínuo de produção do fumarato de dimetila permite um ganho de produtividade de ordem de 900%. Visto o custo do medicamento para esclerose múltipla, e dado que a esta doença em questão não tem cura, e o paciente deve tomar o medicamento ao longo de toda vida. Uma melhora na produtividade poderá representar menores custos de produção.[057] The differential of this process is evident in the type of technology used. If compared with the best process described in the literature, the continuous production process of dimethyl fumarate allows a productivity gain of around 900%. Given the cost of the drug for multiple sclerosis, and given that this disease in question has no cure, the patient must take the drug for life. An improvement in productivity may represent lower production costs.

Claims

Process for the production of dimethyl fumarate represented by the formula (1),

characterized in that the reaction is carried out in a continuous system and comprises a step of Fischer's esterification of fumaric acid represented by formula (2) or of Fischer's transesterification of maleic anhydride represented by formula (3),

in the presence of methanol, under acidic conditions and temperatures between 25 and 120 °C and for a time that can vary from 1 to 120 minutes.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer esterification step of fumaric acid takes place at temperatures between 45 and 120 °C.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 2, characterized in that the Fischer esterification step of fumaric acid takes place, preferably, at temperatures between 60 and 75°C.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer esterification step of fumaric acid takes place for a time that can vary from 1 to 60 minutes.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 4, characterized in that the Fischer esterification step of fumaric acid takes place for a time that can vary from 5 to 15 minutes.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the steps of Fischer esterification of fumaric acid or Fischer transesterification of maleic anhydride are carried out in the presence of sulfuric acid.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer transesterification step of maleic anhydride takes place at temperatures between 25 and 80 °C.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer transesterification step of maleic anhydride preferably takes place at temperatures between 33 and 55 °C.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer transesterification step of maleic anhydride takes place for a time that can vary from 5 to 120 minutes.

Process for the production of dimethyl fumarate, according to claim 1, characterized in that the Fischer transesterification step of maleic anhydride takes place for a time that can vary from 10 to 25 minutes.

Process for the purification of dimethyl fumarate, obtained as defined in claim 1, characterized in that the purification system is coupled to the continuous reaction system.