BR102020020203A2

BR102020020203A2 - Solid pharmaceutical composition, process for producing a solid pharmaceutical composition and binder solution

Info

Publication number: BR102020020203A2
Application number: BR102020020203-0A
Authority: BR
Inventors: Ana Lucia Nobusa
Original assignee: Hypera S.A.
Priority date: 2020-10-01
Filing date: 2020-10-01
Publication date: 2022-04-12

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida, que compreende: pelo menos um princípio ativo, sendo um deles o metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; polietilenoglicol; e ser livre de antioxidantes. Refere-se ainda a um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida, que compreende: granular por via úmida pelo menos um princípio ativo, sendo um deles o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma solução aglutinante compreendendo polietilenoglicol, álcool e água; e compressão. A referida solução aglutinante compreendendo de 5% a 15% por peso de polietilenoglicol e de 85% a 95% por peso de solução de álcool e água, onde a solução de álcool e água está numa proporção álcool:água na faixa de 75 - 95:25 - 5, para proporcionar uma composição farmacêutica sólida e livre de antioxidantes. Ademais, se refere a uma solução aglutinante para uso em um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida, que compreende polietilenoglicol na faixa de 5 a 15% por peso da solução aglutinante e um solução de álcool e água na faixa de 85 a 95% por peso da solução aglutinante, onde a solução álcool:água está numa proporção na faixa de 75-95:25-5.The present invention relates to a solid pharmaceutical composition, which comprises: at least one active ingredient, one of which is metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof; polyethylene glycol; and be free of antioxidants. It further relates to a process for producing a solid pharmaceutical composition, comprising: wet granulating at least one active ingredient, one of which is metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a binder solution comprising polyethylene glycol, alcohol and water ; and compression. Said binder solution comprising from 5% to 15% by weight of polyethylene glycol and from 85% to 95% by weight of alcohol and water solution, wherein the alcohol and water solution is in an alcohol:water ratio in the range of 75 - 95 :25 - 5, to provide a solid, antioxidant-free pharmaceutical composition. Furthermore, it refers to a binder solution for use in a process for producing a solid pharmaceutical composition, which comprises polyethylene glycol in the range of 5 to 15% by weight of the binder solution and an alcohol and water solution in the range of 85 to 95% by weight of the binder solution, where the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 75-95:25-5.

Description

SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PROCESS FOR PRODUCTION OF A SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND BINDING SOLUTION

Field of Invention

[0001] A presente invenção se refere ao campo de composições farmacêuticas sólidas para administração oral. São aqui descritas composições farmacêuticas sólidas contendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que são quimicamente estáveis e com melhorias organolépticas e de deglutição, bem como seu processo de produção. Refere-se ainda ao processo para produção de uma composição farmacêutica sólida.[0001] The present invention relates to the field of solid pharmaceutical compositions for oral administration. Solid pharmaceutical compositions containing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof which are chemically stable and with organoleptic and swallowing improvements, as well as their production process, are described herein. It further relates to the process for producing a solid pharmaceutical composition.

Fundamentals of the Invention

[0002] O composto [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato, também conhecido como metamizol ou dipirona, é um dos derivados do pirazol e sendo conhecido por suas ações analgésica, antipirética e antiespasmódica.[0002] The compound [(2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylamino]methanesulfonate, also known as metamizole or dipyrone, is one of the derivatives of pyrazole and being known for its analgesic, antipyretic and antispasmodic actions.

[0003] O metamizol pode se apresentar na forma pura, a qual não é substituída cationicamente ou nas formas substituídas, como o metamizol sódico, metamizol magnésico e metamizol cálcico. A forma mais usual no comércio farmacêutico é o metamizol sódico (composto [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1 H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sódico).[0003] Metamizole can be presented in pure form, which is not cationically substituted or in substituted forms, such as sodium metamizole, magnesium metamizole and calcium metamizole. The most common form in the pharmaceutical trade is sodium metamizole (sodium [(2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylamino]methanesulfonate compound).

[0004] Mesmo em preparações sólidas, os fármacos podem estar suscetíveis a reações químicas de degradação. Nesse sentido, o metamizol é suscetível à hidrólise e degradação oxidativa e fotolítica. Um dos principais produtos de degradação, a 4-metilaminoantipirina (4-MAA), pode ser formada tanto por hidrólise, quanto mediado por uma degradação oxidativa. Ademais, os efeitos analgésicos do metamizol são relacionados com as concentrações da 4-MAA e da 4-aminoantipirina (AA), outro metabólito conhecido.[0004] Even in solid preparations, drugs can be susceptible to chemical degradation reactions. In this sense, metamizole is susceptible to hydrolysis and oxidative and photolytic degradation. One of the main degradation products, 4-methylaminoantipyrine (4-MAA), can be formed either by hydrolysis or mediated by oxidative degradation. Furthermore, the analgesic effects of metamizole are related to the concentrations of 4-MAA and 4-aminoantipyrine (AA), another known metabolite.

[0005] O composto 4-metilaminoantipirina pode ser oxidado e hidrolisado por duas possíveis vias. Uma delas leva ao ácido metilrubazônico e outra via alternativa leva à bismetilantipirina. Outro possível composto de degradação ocorre com a estocagem prolongada, a 4-hidroxiantipirina.[0005] The 4-methylaminoantipyrine compound can be oxidized and hydrolyzed in two possible ways. One leads to methylrubazonic acid and another alternative leads to bismethylantipyrine. Another possible degradation compound occurs with prolonged storage, 4-hydroxyantipyrine.

[0006] Ao combinar outros fármacos associados, por exemplo, de forma dupla ou tripla, os produtos da degradação do metamizol formados pelas diferentes vias (oxidação e/ou hidrólise) podem reagir com outros fármacos ocasionando degradação geral e queda no teor dos mesmos.[0006] When combining other associated drugs, for example, in a double or triple way, the metamizole degradation products formed by the different pathways (oxidation and/or hydrolysis) can react with other drugs causing general degradation and a drop in their content.

[0007] Assim, a estabilidade de uma composição farmacêutica contendo metamizol, principalmente quando outros fármacos estão associados, é um dos fatores mais críticos. A estabilidade do medicamento impacta diretamente em sua qualidade, que por sua vez influencia na eficácia do tratamento. A extensão na qual a composição farmacêutica mantém, durante seu período de estocagem, as mesmas características e propriedades esperadas para o seu uso é muito importante.[0007] Thus, the stability of a pharmaceutical composition containing metamizole, especially when other drugs are associated, is one of the most critical factors. The stability of the drug directly impacts its quality, which in turn influences the effectiveness of the treatment. The extent to which the pharmaceutical composition maintains, during its storage period, the same characteristics and properties expected for its use is very important.

[0008] Produtos contendo metamizol sódico, em geral, possuem elevada dosagem, estando presente entre 250 a 1000 mg por unidade farmacotécnica. Quando presente em altas concentrações, o metamizol fornece sabor extremamente amargo, o que dificulta a aderência dos pacientes ao tratamento. O efeito terapêutico benéfico dos produtos farmacêuticos depende da dose regular, conforme recomendação médica, mas os pacientes tendem a não aderir ao tratamento quando são inconvenientes ou desagradáveis. Para a dosagem oral em particular, a adesão depende significativamente do sabor da forma de dosagem.[0008] Products containing sodium metamizole, in general, have high dosage, being present between 250 to 1000 mg per pharmacotechnical unit. When present in high concentrations, metamizole provides an extremely bitter taste, which makes it difficult for patients to adhere to treatment. The beneficial therapeutic effect of pharmaceuticals depends on the regular dose, as recommended by the physician, but patients tend not to adhere to the treatment when it is inconvenient or unpleasant. For oral dosing in particular, compliance is significantly dependent on the taste of the dosage form.

[0009] Outro ponto importante contempla particularidades no tamanho e aspecto final da forma, sendo desejado menor peso e tamanho por unidade farmacotécnica. A dificuldade de engolir (disfagia) comprimidos e cápsulas pode ser um problema para muitos indivíduos, que citam frequentemente o tamanho como a principal razão para essa dificuldade.[0009] Another important point contemplates particularities in the size and final aspect of the form, being desired less weight and size per pharmacotechnical unit. Difficulty swallowing (dysphagia) pills and capsules can be a problem for many individuals, who often cite size as the main reason for this difficulty.

[0010] Formas farmacêuticas sólidas possuem formatos bastante variáveis, como grânulos contidos em saches e comprimidos, sendo esses últimos obtidos pela compressão do(s) princípio(s) ativo(s) e excipientes adequados. Tanto a produção de comprimidos quanto a dos grânulos podem ser executadas por processos de granulação úmida, granulação a seco ou compressão direta, por exemplo.[0010] Solid dosage forms have quite variable formats, such as granules contained in sachets and tablets, the latter being obtained by compressing the active ingredient(s) and suitable excipients. Both the production of tablets and granules can be carried out by wet granulation, dry granulation or direct compression processes, for example.

[0011] A granulação objetiva transformar partículas de pó cristalinos ou amorfos em agregados sólidos que possuem resistência e porosidade variadas. O granulado ideal deve apresentar diversas características desejáveis, entre elas forma e cor mais regulares possível, estreito grau de distribuição granulométrica, suficiente resistência mecânica e determinado grau de umidade. Essas características são influenciadas pelos ingredientes da formulação e pelas metodologias empregadas.[0011] Granulation aims to transform crystalline or amorphous powder particles into solid aggregates that have varying strength and porosity. The ideal granulate must present several desirable characteristics, including the most regular shape and color possible, a narrow degree of granulometric distribution, sufficient mechanical resistance and a certain degree of humidity. These characteristics are influenced by the ingredients of the formulation and the methodologies used.

[0012] A granulação úmida é um processo muito usado na indústria farmacêutica e consiste na obtenção de granulado a partir da adição de um fluido de granulação. Esse processo permite a produção de grânulos possíveis de serem manuseados, além de comprimidos com dureza e friabilidade adequados, permitindo a compressão de fármacos com elevadas concentrações na formulação. Suas principais limitações estão relacionadas com fármacos hidrolisáveis, termolábeis e o tempo requerido pelo processo.[0012] Wet granulation is a process widely used in the pharmaceutical industry and consists of obtaining granulate from the addition of a granulation fluid. This process allows the production of granules that can be handled, in addition to tablets with adequate hardness and friability, allowing the compression of drugs with high concentrations in the formulation. Its main limitations are related to hydrolysable, thermolabile drugs and the time required by the process.

[0013] As etapas de um método de granulação úmida incluem processos de pesagem, mistura, granulação, calibração da massa úmida, secagem, calibração a seco, lubrificação e compressão.[0013] The steps of a wet granulation method include weighing, mixing, granulating, wet mass calibration, drying, dry calibration, lubrication and compression processes.

[0014] Um dos problemas conhecidos da granulação úmida é que a água, utilizada como solvente, pode afetar adversamente a estabilidade do fármaco, causando hidrólise de produtos suscetíveis. Tendo em vista que o metamizol é um produto suscetível, o processo de granulação úmida desse agente ativo pode apresentar desvantagem.[0014] One of the known problems of wet granulation is that water, used as a solvent, can adversely affect the stability of the drug, causing hydrolysis of susceptible products. Considering that metamizole is a susceptible product, the wet granulation process of this active agent may have disadvantages.

[0015] O documento WO2019149917 refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo metamizol, drovaterina e cafeína. Visando a estabilidade desses compostos, a drotaverina e a cafeína estão presentes fora do grânulo compreendendo metamizol, ou seja, os dois primeiros ativos estão fisicamente separados desse último, para garantir a estabilidade da composição. Os granulados podem ser preparados por granulação úmida ou seca e, nos casos de granulação úmida, o aglutinante, preferencialmente PVP e HPMC, é preparado em uma solução aquosa.[0015] WO2019149917 relates to a pharmaceutical composition comprising metamizole, drovaterin and caffeine. Aiming at the stability of these compounds, drotaverine and caffeine are present outside the granule comprising metamizole, that is, the first two actives are physically separated from the latter, to ensure the stability of the composition. Granules can be prepared by wet or dry granulation and, in the case of wet granulation, the binder, preferably PVP and HPMC, is prepared in an aqueous solution.

[0016] O documento WO2015089614 descreve uma composição farmacêutica que compreende metamizol e codeína, onde os ativos podem estar contidos em um mesmo granulado ou em granulados separados. A composição descrita nesse documento é relacionada ao desenvolvimento de uma associação de dois princípios ativos com diferentes perfis de estabilidade de pH que, segundo seus os inventores, foi conseguido através da seleção de ingredientes e adequadas faixas de pH. Segundo descrito, a composição passa pelo processo de granulação úmida e são empregados uma solução aglutinante contendo também antioxidantes.[0016] The document WO2015089614 describes a pharmaceutical composition comprising metamizole and codeine, where the actives can be contained in the same granules or in separate granules. The composition described in this document is related to the development of an association of two active principles with different pH stability profiles which, according to the inventors, was achieved through the selection of ingredients and appropriate pH ranges. As described, the composition goes through the wet granulation process and a binder solution also containing antioxidants is used.

[0017] Antioxidantes são compostos que retardam ou inibem a oxidação de moléculas orgânicas e inorgânicas, impedindo o surgimento ou a propagação das reações de oxidação. Apesar de se conhecer de forma genérica os mecanismos de ação desse tipo de excipiente, a maioria do conhecimento disponível se relaciona com as reações que ocorrem na fase líquida. Quando se considera a mudança da fase líquida para a sólida, os conhecimentos que governam a ação dessas moléculas não são considerados inequívocos.[0017] Antioxidants are compounds that delay or inhibit the oxidation of organic and inorganic molecules, preventing the onset or propagation of oxidation reactions. Although the mechanisms of action of this type of excipient are generally known, most of the available knowledge is related to the reactions that occur in the liquid phase. When considering the change from the liquid to the solid phase, the knowledge that governs the action of these molecules is not considered unequivocal.

[0018] Além disso, a segurança de alguns antioxidantes amplamente usados na indústria farmacêutica, como o hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado, tem sido questionada em vista de suspeitas de serem responsáveis por carcinogênese e danos hepáticos. Além dos vários casos de reações alérgicas a antioxidantes.[0018] In addition, the safety of some antioxidants widely used in the pharmaceutical industry, such as butylated hydroxytoluene and butylated hydroxyanisole, has been questioned in view of suspicions of being responsible for carcinogenesis and liver damage. In addition to the various cases of allergic reactions to antioxidants.

[0019] Assim, permanece no estado da técnica a necessidade do desenvolvimento de composições farmacêuticas sólidas de metamizol que sejam estáveis mesmo sem a presença de excipientes destinados à estabilidade. Bem como composições farmacêuticas sólidas de metamizol, que sejam estáveis com melhorias organolépticas e de deglutição.[0019] Thus, the need for the development of solid pharmaceutical compositions of metamizole that are stable even without the presence of excipients intended for stability remains in the state of the art. As well as solid pharmaceutical compositions of metamizole, which are stable with organoleptic and swallowing improvements.

Summary of the invention

[0020] O presente documento descreve uma composição farmacêutica sólida com boa estabilidade e um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida. Descreve ainda uma solução aglutinante para uso em um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida.[0020] The present document describes a solid pharmaceutical composition with good stability and a process for producing a solid pharmaceutical composition. It further describes a binder solution for use in a process for producing a solid pharmaceutical composition.

[0021] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida, compreendendo:

- pelo menos um princípio ativo, sendo um deles o metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
- polietilenoglicol; e excipientes farmacêuticamente aceitáveis.

[0021] Thus, in a first aspect, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition, comprising:

- at least one active ingredient, one of which is metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
- polyethylene glycol; and pharmaceutically acceptable excipients.

[0022] Em uma concretização, a referida composição farmacêutica sólida compreende uma concentração total de metamizol na faixa de 30% a 90% em peso.[0022] In one embodiment, said solid pharmaceutical composition comprises a total concentration of metamizole in the range of 30% to 90% by weight.

[0023] Em uma concretização adicional, compreende de 0,5% a 5,0% em peso de polietilenoglicol.[0023] In a further embodiment, it comprises from 0.5% to 5.0% by weight of polyethylene glycol.

[0024] Em outra concretização adicional, a composição farmacêutica sólida compreende pelo menos um princípio ativo adicional, diferente de metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de: anti-histamínicos, antipiréticos, anticolinérgicos, estimulantes, analgésicos, antiespasmódicos, descongestionantes nasais, e/ou alcaloides de ergot.[0024] In another further embodiment, the solid pharmaceutical composition comprises at least one additional active ingredient, other than metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from: antihistamines, antipyretics, anticholinergics, stimulants, analgesics, antispasmodics, nasal decongestants , and/or ergot alkaloids.

[0025] Em ainda outra concretização adicional, a composição farmacêutica sólida compreende um outro excipiente farmaceuticamente aceitável na faixa de 10% a 75% em peso da composição farmacêutica, selecionado de: desintegrantes, deslizantes, diluentes, lubrificantes, agentes de granulação, agentes acidificantes e alcalinizantes, aromatizantes e edulcorantes.[0025] In yet another further embodiment, the solid pharmaceutical composition comprises another pharmaceutically acceptable excipient in the range of 10% to 75% by weight of the pharmaceutical composition, selected from: disintegrants, glidants, diluents, lubricants, granulating agents, acidifying agents and alkalizing, flavoring and sweetening agents.

[0026] Em outra concretização adicional, a composição farmacêutica sólida é uma composição farmacêutica sólida revestida, onde o composto de revestimento é pelo menos um de: açúcar, polímeros, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry® Qx, PEG, sucralose, acetato de polivinila, polímeros do ácido acrílico, álcool polivinílico, acetoftalato de celulose, plastificante, corantes e solventes.[0026] In another further embodiment, the solid pharmaceutical composition is a coated solid pharmaceutical composition, wherein the coating compound is at least one of: sugar, polymers, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry ® Qx, PEG, sucralose, polyvinyl acetate, acrylic acid polymers, polyvinyl alcohol, cellulose acetate phthalate, plasticizer, dyes and solvents.

[0027] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida que compreende:
granular por via úmida o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma solução aglutinante compreendendo polietilenoglicol, álcool e água; e
opcionalmente seguido por compressão,
em que a solução aglutinante compreende de 5% a 15% por peso de polietilenoglicol e de 85% a 95% por peso de solução de álcool e água, onde a solução álcool:água está numa proporção na faixa de 90-99:10-1, para proporcionar uma composição farmacêutica sólida e estável.[0027] In another aspect, the present invention relates to a process for producing a solid pharmaceutical composition comprising:
wet granulating the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof with a binder solution comprising polyethylene glycol, alcohol and water; and
optionally followed by compression,
wherein the binder solution comprises from 5% to 15% by weight of polyethylene glycol and from 85% to 95% by weight of alcohol and water solution, wherein the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 90-99:10- 1, to provide a solid and stable pharmaceutical composition.

[0028] O presente processo opcionalmente compreende, na etapa de granulação, um princípio ativo adicional diferente de metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado, mas não limitado, de compostos anti-histamínicos, antipiréticos, anticolinérgicos, estimulantes, analgésicos, antiespasmódicos, descongestionantes nasais e/ou alcaloides de ergot.[0028] The present process optionally comprises, in the granulation step, an additional active ingredient other than metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected but not limited to antihistaminic, antipyretic, anticholinergic, stimulant, analgesic, antispasmodic, nasal decongestants and/or ergot alkaloids.

[0029] O presente processo, pode compreender uma etapa adicional de revestimento para: melhorar a estabilidade do(s) fármaco(s) ao proteger da exposição da luz e outros agentes atmosféricos; tornar mais agradável a composição farmacêutica sólida quanto ao sabor ou odor; obter perfis de liberação modificados; e/ou proporcionar qualidades estéticas.[0029] The present process may comprise an additional coating step to: improve the stability of the drug(s) by protecting from exposure to light and other atmospheric agents; making the solid pharmaceutical composition more palatable in taste or odor; get modified release profiles; and/or provide aesthetic qualities.

[0030] Em outra concretização o referido processo compreende uma mistura adicional de pelo menos um outro excipiente farmaceuticamente aceitável, tais excipientes sendo selecionados de: desintegrantes, deslizantes, diluentes, lubrificantes, agentes acidificantes e alcalinizantes, aromatizantes e edulcorantes.[0030] In another embodiment said process comprises an additional mixture of at least one other pharmaceutically acceptable excipient, such excipients being selected from: disintegrants, glidants, diluents, lubricants, acidifying and alkalizing agents, flavors and sweeteners.

[0031] Adicionalmente, o processo ainda pode compreender uma etapa de revestimento da composição farmacêutica sólida.[0031] Additionally, the process may further comprise a step of coating the solid pharmaceutical composition.

[0032] É outro aspecto da presente invenção uma solução aglutinante para uso em um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida, que compreende polietilenoglicol na faixa de 5 a 15% por peso da solução aglutinante e um solução de álcool e água na faixa de 85 a 95% por peso da solução aglutinante, onde a solução álcool:água está numa proporção na faixa de 90-99:10-1.[0032] Another aspect of the present invention is a binder solution for use in a process for producing a solid pharmaceutical composition, which comprises polyethylene glycol in the range of 5 to 15% by weight of the binder solution and an alcohol and water solution in the range of 85 to 95% by weight of the binder solution, where the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 90-99:10-1.

Detailed Description of the Invention

[0033] Na descrição a seguir, concretizações específicas serão ilustradas, as quais não devem ser interpretadas como limitantes do escopo de proteção da presente invenção.[0033] In the following description, specific embodiments will be illustrated, which should not be interpreted as limiting the scope of protection of the present invention.

[0034] Os presentes inventores desenvolveram uma composição farmacêutica sólida contendo metamizol por meio do qual foi possível contornar os problemas de oxidação e hidrólise do princípio ativo. Em uma concretização, a referida composição farmacêutica também apresenta boa palatabilidade, o que melhora a adesão dos pacientes ao tratamento.[0034] The present inventors have developed a solid pharmaceutical composition containing metamizole by means of which it was possible to circumvent the problems of oxidation and hydrolysis of the active principle. In one embodiment, said pharmaceutical composition also exhibits good palatability, which improves patients' adherence to treatment.

[0035] Assim, em um primeiro aspecto a presente invenção é uma composição farmacêutica sólida que compreende pelo menos um princípio ativo, incluindo o metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é estável.[0035] Thus, in a first aspect the present invention is a solid pharmaceutical composition comprising at least one active ingredient, including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is stable.

[0036] Especificamente, refere-se a uma composição farmacêutica sólida que compreende pelo menos um princípio ativo, incluindo o metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e polietilenoglicol, sendo estável.[0036] Specifically, it refers to a solid pharmaceutical composition comprising at least one active ingredient, including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and polyethylene glycol, being stable.

[0037] A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais não-tóxicos comumente usados na indústria farmacêutica e incluem, por exemplo, o sal de sódio, magnésio e cálcio. Em uma concretização, o sal de metamizol é selecionado dentre o grupo consistindo de metamizol sódico, metamizol magnésico e metamizol cálcico. Em uma concretização preferida, a composição farmacêutica sólida inclui metamizol sódico.[0037] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to non-toxic salts commonly used in the pharmaceutical industry and include, for example, the sodium, magnesium and calcium salt. In one embodiment, the metamizole salt is selected from the group consisting of sodium metamizole, magnesium metamizole and calcium metamizole. In a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition includes metamizole sodium.

[0038] Em uma concretização, a composição farmacêutica aqui descrita compreende uma concentração total de metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na faixa de 30% a 90% em peso.[0038] In one embodiment, the pharmaceutical composition described herein comprises a total concentration of metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the range of 30% to 90% by weight.

[0039] A referida composição farmacêutica sólida compreende ainda polietilenoglicol em uma concentração de 0,5% a 5,0% em peso da composição farmacêutica. Preferencialmente, de 1% a 2,5% em peso.[0039] Said solid pharmaceutical composition further comprises polyethylene glycol in a concentration of 0.5% to 5.0% by weight of the pharmaceutical composition. Preferably from 1% to 2.5% by weight.

[0040] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um princípio ativo adicional em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo “princípio ativo adicional” refere-se a qualquer outro princípio ativo diferente de metamizol.[0040] In one embodiment, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional active ingredient in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The term “additional active ingredient” refers to any other active ingredient other than metamizole.

[0041] Em uma concretização, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está associado a um princípio ativo adicional. Em uma concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está associado a dois princípios ativos adicionais.[0041] In one embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof is associated with an additional active ingredient. In an alternative embodiment, the metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is associated with two additional active ingredients.

[0042] Princípios ativos adicionais adequados no contexto da presente invenção podem ser escolhidos dentre o grupo, mas não limitados a, compostos anti-histamínicos, antipiréticos, anticolinérgicos, estimulantes, analgésicos, antiespasmódicos, descongestionantes nasais, e/ou alcaloides de ergot, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0042] Additional active ingredients suitable in the context of the present invention may be chosen from the group, but not limited to, antihistamines, antipyretics, anticholinergics, stimulants, analgesics, antispasmodics, nasal decongestants, and/or ergot alkaloids, as well as and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0043] Por exemplo, o princípio ativo adicional pode ser um anti-histamínico selecionado do grupo consistindo em acrivastina, azelastina, bilastina, bromodifenidramina, bronfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetirizina, mepiramina, clorodifenidramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina, desloratadina, dexbronfeniramina, dexclorfeniramina, dimetindeno, difenidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, hiodroxizina, levocabastina, levocetirizina, loratadina, meclizina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina pirilamina, rupatadina, tripelenamina, triprolidina e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.[0043] For example, the additional active ingredient may be an antihistamine selected from the group consisting of acrivastine, azelastine, bilastine, bromodiphenhydramine, bronpheniramine, buclizine, carbinoxamine, cetirizine, mepyramine, chlordiphenhydramine, chlorpheniramine, clemastine, cyclizine, cyproheptadine, desloratadine , dexbronpheniramine, dexchlorpheniramine, dimetindene, diphenhydramine, doxylamine, ebastine, embramine, fexofenadine, hyodroxyzine, levocabastine, levocetirizine, loratadine, meclizine, phenindamine, pheniramine, phenyltoloxamine, promethazine pyrylamine, rupatadine, tripelenamine, triprolidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0044] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antipirético selecionado do grupo consistindo em naproxeno, cetoprofeno, nimesulida, ácido acetilsalicílico, nabumetona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0044] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antipyretic selected from the group consisting of naproxen, ketoprofen, nimesulide, acetylsalicylic acid, nabumetone and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0045] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um anticolinérgico relaxante muscular selecionado do grupo consistindo em orfenadrina, benzatropina, ipratrópio, trihexifenidil, prociclidina, profenamina, atropina, escopolamina, tropicamida, biperiden, ciclopentolato, dexetimida, propantelina, diciclomina, aclidinium, glicopirrônio, flavoxato, difenidramina, hiosciamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0045] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an anticholinergic muscle relaxant selected from the group consisting of orphenadrine, benzatropine, ipratropium, trihexyphenidyl, procyclidine, prophenamine, atropine, scopolamine, tropicamide, biperiden, cyclopentolate, dexethimide, propantheline, dicyclomine, aclidinium, glycopyrronium, flavoxate, diphenhydramine, hyoscyamine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0046] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um estimulante. Preferencialmente o estimulante é cafeína.[0046] Alternatively or in association, the additional active ingredient may be a stimulant. Preferably the stimulant is caffeine.

[0047] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um analgésico selecionado do grupo consistindo em aspirina, acetanilida, fenacetina, ibuprofeno, isometepteno, paracetamol, piramida, tramadol, codeína e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0047] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an analgesic selected from the group consisting of aspirin, acetanilide, phenacetin, ibuprofen, isometepten, paracetamol, pyramide, tramadol, codeine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0048] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antiespasmódico selecionado do grupo consistindo em diciclomina, hiosciamina, mebeverina, papaverina, anisotropina, atropina, brometo de clidínio, ciclobenzaprina, carisoprodol, diazepam, orfenadrina, tizanidina, metaxalona, metocarbamol, clorzoxazona, baclofeno, dantrolene e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0048] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antispasmodic selected from the group consisting of dicyclomine, hyoscyamine, mebeverine, papaverine, anisotropine, atropine, clidinium bromide, cyclobenzaprine, carisoprodol, diazepam, orphenadrine, tizanidine, metaxalone, methocarbamol, chlorzoxazone, baclofen, dantrolene and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0049] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um descongestionante nasal selecionado do grupo consistindo em cloridrato de fenilefrina, bromofeniramina, fexofenadina e pseudoefedrina, dentre outros já conhecidos e seus sais.[0049] Alternatively or in association, the additional active ingredient may be a nasal decongestant selected from the group consisting of phenylephrine hydrochloride, bromopheniramine, fexofenadine and pseudoephedrine, among others already known and their salts.

[0050] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um alcaloide de ergot selecionado do grupo consistindo em ergotamina, diidroergotamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0050] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an ergot alkaloid selected from the group consisting of ergotamine, dihydroergotamine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0051] As quantidades dos princípios ativos adicionais aqui referidos são as dosagens convencionais conhecidas na técnica. Um técnico no assunto saberia, com base na literatura e regulações sanitárias, selecionar as concentrações desejadas dependendo do princípio ativo de escolha.[0051] The amounts of additional active ingredients referred to herein are conventional dosages known in the art. A person skilled in the art would know, based on the literature and health regulations, to select the desired concentrations depending on the active principle of choice.

[0052] Em uma concretização, o primeiro princípio ativo adicional um anti-histamínico, anticolinérgico relaxante muscular, analgésico, antiespasmódico, alcaloide de ergot ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Preferencialmente, a concentração do referido princípio ativo é de 0,1% a 10,0% em peso.[0052] In one embodiment, the first additional active ingredient is an antihistamine, anticholinergic muscle relaxant, analgesic, antispasmodic, ergot alkaloid or pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferably, the concentration of said active ingredient is from 0.1% to 10.0% by weight.

[0053] Em outra concretização, o segundo princípio ativo adicional é um estimulante. Preferencialmente, a concentração do referido princípio ativo é de 4% a 20% em peso.[0053] In another embodiment, the second additional active ingredient is a stimulant. Preferably, the concentration of said active ingredient is from 4% to 20% by weight.

[0054] Em uma concretização, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão todos presentes no mesmo granulado. Em uma concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão presentes em granulados separados. Em ainda outra concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão presentes em granulados individuais.[0054] In one embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are all present in the same granule. In an alternative embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are present in separate granules. In yet another alternative embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are present in individual granules.

[0055] A composição farmacêutica sólida da presente invenção pode compreender ainda outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo numa concentração total de 10% a 75% em peso da composição farmacêutica.[0055] The solid pharmaceutical composition of the present invention may further comprise other pharmaceutically acceptable excipients, for example in a total concentration of from 10% to 75% by weight of the pharmaceutical composition.

[0056] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são de amplo conhecimento do estado da técnica, um técnico no assunto tem ciência de quais moléculas adicionais podem ser empregadas e as concentrações das mesmas necessárias para que desempenhem as devidas funções. Exemplos não limitativos dos excipientes aplicáveis na presente composição farmacêutica são desintegrantes, deslizantes, diluentes, lubrificantes, agentes acidificantes e alcanilizantes, aromatizantes e edulcorantes.[0056] Pharmaceutically acceptable excipients are widely known in the state of the art, a person skilled in the art is aware of which additional molecules can be employed and the concentrations of the same necessary to perform the proper functions. Non-limiting examples of the excipients applicable in the present pharmaceutical composition are disintegrants, glidants, diluents, lubricants, acidifying and alkalizing agents, flavors and sweeteners.

[0057] Por exemplo, desintegrantes selecionados de: croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato sódico, amido, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Por exemplo, deslizantes selecionados de: talco, dióxido de silício. Por exemplo, diluentes selecionados de: celulose microcristalina, fosfato de cálcio, lactose, amido, manitol. Por exemplo, lubrificantes selecionados de: estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, óleo de rícino hidrogenado. Por exemplo, efervescentes selecionados de ácido cítrico, bicarbonato de sódio e/ou carbonato de sódio. Por exemplo, aromatizantes como aroma de limão, laranja, menta, morango, tutti-frutti, framboesa. Por exemplo, edulcorantes como ciclamato, sacarina sódica, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, e xilitol.[0057] For example, disintegrants selected from: croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycollate, starch, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). For example, gliders selected from: talc, silicon dioxide. For example, diluents selected from: microcrystalline cellulose, calcium phosphate, lactose, starch, mannitol. For example, lubricants selected from: magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil. For example, effervescents selected from citric acid, sodium bicarbonate and/or sodium carbonate. For example, flavorings like lemon, orange, mint, strawberry, tutti-frutti, raspberry aroma. For example, sweeteners such as cyclamate, sodium saccharin, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, and xylitol.

[0058] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende de 0,5% a 10,0% de um desintegrante, 0,5% a 1,5% em peso de um deslizante, de 5% a 25% em peso de um diluente, e/ou de 0,5% a 1,5% em peso de lubrificante.[0058] In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises from 0.5% to 10.0% of a disintegrant, 0.5% to 1.5% by weight of a glidant, from 5% to 25% by weight of a diluent, and/or from 0.5% to 1.5% by weight of lubricant.

[0059] Em uma outra concretização a composição farmacêutica compreende 40% a 70% em peso de agentes alcalinizantes e acidificantes, de 3% a 0,5% de aromatizante, de 1,5% a 0,5% de edulcorante.[0059] In another embodiment the pharmaceutical composition comprises 40% to 70% by weight of alkalizing and acidifying agents, from 3% to 0.5% of flavor, from 1.5% to 0.5% of sweetener.

[0060] Em uma concretização, a composição farmacêutica sólida da presente invenção está na forma comprimida ou granulada em sachê.[0060] In one embodiment, the solid pharmaceutical composition of the present invention is in compressed or granulated sachet form.

[0061] Quando na forma granulada, a composição poderá ser em qualquer forma conhecida de granulados, incluindo granulados revestidos e/ou efervescentes.[0061] When in granulated form, the composition may be in any known form of granules, including coated and/or effervescent granules.

[0062] Quando na forma comprimida, esta poderá ser em qualquer forma conhecida de comprimidos, incluindo comprimidos efervescentes. Por exemplo, um comprimido simples, revestido ou efervescente.[0062] When in tablet form, it may be in any known tablet form, including effervescent tablets. For example, a plain, coated or effervescent tablet.

[0063] Nesse sentido, o presente revestimento da composição farmacêutica sólida da presente invenção pode ser de qualquer tipo conhecido no estado da técnica, incluindo revestimento por açúcar, revestimento por pós, revestimento por imersão, revestimento por compressão ou revestimento por filme. De modo não limitante, o revestimento utiliza pelo menos um composto selecionado de: açúcar, polímeros, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry® Qx, PEG, sucralose, acetato de polivinila, polímeros do ácido acrílico, álcool polivinílico, acetoftalato de celulose, plastificante, corantes e solventes.[0063] Accordingly, the present coating of the solid pharmaceutical composition of the present invention may be of any type known in the art, including sugar coating, powder coating, dip coating, compression coating or film coating. In a non-limiting manner, the coating uses at least one compound selected from: sugar, polymers, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry® Qx, PEG, sucralose, polyvinyl acetate, acrylic acid polymers , polyvinyl alcohol, cellulose acetate phthalate, plasticizer, dyes and solvents.

[0064] Quando a presente composição farmacêutica sólida estiver na forma efervescente a mesma pode incluir excipientes alcalinizantes e acidificantes na faixa de 40% a 70% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 50% a 70% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de agentes acidificantes e alcalinizantes são ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, bicarbonato de sódio ou potássio e/ou carbonato de sódio ou potássio.[0064] When the present solid pharmaceutical composition is in effervescent form it may include alkalizing and acidifying excipients in the range of 40% to 70% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 50% to 70% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of acidifying and alkalizing agents are citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, sodium or potassium bicarbonate and/or sodium or potassium carbonate.

[0065] Ainda, a presente composição farmacêutica sólida, preferencialmente na forma granulada, pode incluir pelo menos um aromatizante na faixa de 3% a 0,5% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 2,2% a 1 % em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de aromatizantes adequados são: limão, laranja, menta, frutas vermelhas, cereja, blueberry, abacaxi, morango, tutti-frutti, framboesa, etc.[0065] Further, the present solid pharmaceutical composition, preferably in granulated form, may include at least one flavoring in the range of 3% to 0.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 2.2% to 1% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable flavorings are: lemon, orange, mint, berries, cherry, blueberry, pineapple, strawberry, tutti-frutti, raspberry, etc.

[0066] Ainda, a presente composição farmacêutica sólida, preferencialmente na forma granulada pode incluir pelo menos um edulcorante na faixa de 1,5% a 0,5% em peso do peso total da composição farmacêutica. Preferencialmente, na faixa de 1,1% a 0,85% em peso do peso total da composição farmacêutica. Exemplos não limitantes de edulcorantes adequados são: ciclamato, sacarina sódica, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, e xilitol.[0066] Further, the present solid pharmaceutical composition, preferably in granulated form, may include at least one sweetener in the range of 1.5% to 0.5% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Preferably, in the range of 1.1% to 0.85% by weight of the total weight of the pharmaceutical composition. Non-limiting examples of suitable sweeteners are: cyclamate, sodium saccharin, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia, and xylitol.

[0067] A seguir são mostrados exemplos de composições farmacêuticas proporcionadas no âmbito da presente invenção, demonstrando sua ampla viabilidade dentro das faixas, quantidades e proporções anteriormente ensinadas. Tais exemplos alcançaram estabilidade dentro dos objetivos mínimos, ou seja, por pelo menos 24 meses em condições de 15-30 °C.[0067] The following are examples of pharmaceutical compositions provided within the scope of the present invention, demonstrating their broad feasibility within the ranges, amounts and proportions previously taught. Such examples achieved stability within the minimum targets, that is, for at least 24 months in conditions of 15-30 °C.

[0068] Uma primeira composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0068] A first pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0069] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0069] The product was subjected to coating with the material below:

[0070] Uma segunda composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0070] A second pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0071] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0071] The product was subjected to coating with the material below:

[0072] Uma terceira composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0072] A third pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0073] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0073] The product was subjected to coating with the material below:

[0074] Uma quarta composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0074] A fourth pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0075] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0075] The product was subjected to coating with the material below:

[0076] Uma quinta composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0076] A fifth pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0077] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0077] The product was subjected to coating with the material below:

[0078] Uma sexta composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0078] A sixth pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0079] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0079] The product was subjected to coating with the material below:

[0080] Uma sétima composição farmacêutica proporcionada pela invenção compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0080] A seventh pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0081] O produto foi submetido ao revestimento com o material abaixo:

[0081] The product was subjected to coating with the material below:

[0082] Uma oitava composição farmacêutica sólida proporcionada pela invenção, compreende os seguintes ingredientes:

*removido durante o processo de produção.[0082] An eighth solid pharmaceutical composition provided by the invention comprises the following ingredients:

*removed during the production process.

[0083] As exemplificações acima foram preparadas através de granulação úmida. Para isso, a solução aglutinante foi preparada conforme a tabela abaixo:

*onde a solução álcool:água está numa proporção na faixa de 90-99:10-1, mais preferencialmente na proporção de 93-97:7-3, prioritariamente na proporção de 95:5.[0083] The examples above were prepared by wet granulation. For this, the binder solution was prepared according to the table below:

*where the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 90-99:10-1, more preferably in the ratio of 93-97:7-3, primarily in the ratio of 95:5.

[0084] Os ativos da composição são granulados com a solução aglutinante, secados e calibrados. Os outros excipientes da composição são misturados e opcionalmente comprimidos. Opcionalmente, a composição é revestida numa etapa final.[0084] The composition assets are granulated with the binder solution, dried and calibrated. The other excipients of the composition are mixed and optionally compressed. Optionally, the composition is coated in a final step.

[0085] As composições da presente invenção se mostraram estáveis quando submetidas a estudos de estabilidade acelerado e de longa duração. Em estudo de estabilidade adicionais, blisters de alumínio e plástico âmbar com 8 comprimidos foram submetidos à temperatura de 30 °C/75%UR por 18 meses e a 40 °C/75%UR por 6 meses. O teor da principal impureza da dipirona 4-MAA se manteve dentro da especificação.

[0085] The compositions of the present invention proved to be stable when subjected to accelerated and long-term stability studies. In an additional stability study, aluminum and plastic amber blisters containing 8 tablets were subjected to temperature of 30°C/75%RH for 18 months and to 40°C/75%RH for 6 months. The content of the main impurity of dipyrone 4-MAA remained within specification.

[0086] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para produção de uma composição farmacêutica sólida que compreende: granular por via úmida o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma solução aglutinante compreendendo polietilenoglicol, álcool e água; em que a solução aglutinante compreende de 5% a 15% por peso de polietilenoglicol e de 85% a 95% por peso de solução de álcool e águaonde a solução álcool:água está numa proporção na faixa de 90-99:10-1.
para proporcionar uma composição farmacêutica sólida e estável.[0086] In another aspect, the present invention relates to a process for producing a solid pharmaceutical composition comprising: wet granulating metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a binder solution comprising polyethylene glycol, alcohol and water; wherein the binder solution comprises from 5% to 15% by weight of polyethylene glycol and from 85% to 95% by weight of alcohol and water solution, wherein the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 90-99:10-1.
to provide a solid and stable pharmaceutical composition.

[0087] O presente processo opcionalmente compreende, na etapa de granulação, pelo menos um princípio ativo adicional diferente de metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado, mas não limitado, de compostos anti-histamínicos, antipiréticos, anticolinérgicos, estimulantes, analgésicos, antiespasmódicos, descongestionantes nasais e/ou alcaloides de ergot.[0087] The present process optionally comprises, in the granulation step, at least one additional active ingredient other than metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected but not limited to antihistaminic, antipyretic, anticholinergic, stimulant, analgesic, antispasmodics, nasal decongestants and/or ergot alkaloids.

[0088] O presente processo, pode compreender uma etapa adicional de revestimento para: melhorar a estabilidade do(s) fármaco(s) ao proteger da exposição da luz e outros agentes atmosféricos; tornar mais agradável a composição farmacêutica sólida quanto ao sabor ou odor; obter perfis de liberação modificados; e/ou proporcionar qualidades estéticas.[0088] The present process may comprise an additional coating step to: improve the stability of the drug(s) by protecting from exposure to light and other atmospheric agents; making the solid pharmaceutical composition more palatable in taste or odor; get modified release profiles; and/or provide aesthetic qualities.

[0089] O processo da presente invenção baseia-se na metodologia de granulação por via úmida. A granulação por via úmida é uma técnica convencional do conhecimento de um técnico no assunto, onde tanto a granulação por baixo ou alto cisalhamento ou por leito fluidizado podem ser utilizadas. O técnico no assunto saberá ainda escolher o tipo de secagem adequada, por exemplo em leito fluidizado ou em ambiente com temperatura e umidade controladas.[0089] The process of the present invention is based on the wet granulation methodology. Wet granulation is a conventional technique known to one skilled in the art, where either low or high shear or fluid bed granulation can be used. The person skilled in the art will also know how to choose the appropriate type of drying, for example in a fluidized bed or in an environment with controlled temperature and humidity.

[0090] A granulação por via úmida envolve a umectação (ou molhagem) de pós com um líquido de granulação, aqui também chamado de fluido ou solução aglutinante. O termo “pó”, como usado no contexto da presente composição farmacêutica, descreve um pelo menos um pó de princípio ativo (por exemplo, um fármaco ou pró-fármaco), que pode(m) ou não ter(em) sido(s) misturado(s) com outro(s) adjuvante(s) em pó para gerar um produto final.[0090] Wet granulation involves the wetting (or wetting) of powders with a granulation liquid, here also called a binder fluid or solution. The term "powder", as used in the context of the present pharmaceutical composition, describes at least one active ingredient powder (e.g. a drug or prodrug), which may or may not have been ) mixed with other powdered adjuvant(s) to generate a final product.

[0091] A solução aglutinante da presente invenção compreende polietilenoglicol, álcool é água. A água de uma solução aglutinante, quando misturada aos pós, pode formar elos entre as partículas de pó fortes o suficiente para mantê-las unidas. No entanto, após a secagem, os pós podem se separar, de modo que a água pode não ser forte o suficiente para manter um elo.[0091] The binder solution of the present invention comprises polyethylene glycol, alcohol and water. Water from a binder solution, when mixed with powders, can form bonds between powder particles strong enough to hold them together. However, after drying, the powders may separate, so the water may not be strong enough to maintain a bond.

[0092] Ademais, o processo aqui reivindicado é direcionado a obtenção de uma composição farmacêutica de metamizol, princípio ativo que é conhecidamente suscetível de sofrer hidrólise. Assim, o uso de uma solução aglutinante aquosa, em princípio, poderia não ser considerada vantajosa.[0092] Furthermore, the process claimed herein is directed to obtain a pharmaceutical composition of metamizole, an active principle that is known to be susceptible to hydrolysis. Thus, the use of an aqueous binder solution, in principle, could not be considered advantageous.

[0093] Porém, os inventores desenvolveram uma solução aglutinante que compreende polietilenoglicol como aglutinante solubilizado em uma solução de álcool e água, que permite utilizar uma concentração de água mais baixa para a granulação, proporcionando redução na degradação do metamizol, onde a referida solução aglutinante compreende de 5% a 15% por peso de polietilenoglicol e de 85% a 95% por peso de solução de álcool e água.
A referida solução aglutinante empregada no processo da presente invenção compreende uma solução de álcool e água, onde a água está presente na menor concentração possível capaz de dissolver a dipirona de forma a reduzir a degradação desta e permitir a formulação de uma composição estável. Preferencialmente, a proporção álcool:água de solução de álcool e água presente na solução aglutinante é de de 90-99:10-1, mais preferencialmente na proporção de 93-97:7-3, prioritariamente na proporção de 95:5.[0093] However, the inventors have developed a binder solution that comprises polyethylene glycol as a binder solubilized in an alcohol and water solution, which allows using a lower concentration of water for granulation, providing a reduction in metamizole degradation, where said binder solution comprises from 5% to 15% by weight of polyethylene glycol and from 85% to 95% by weight of alcohol and water solution.
Said binder solution used in the process of the present invention comprises an alcohol and water solution, where water is present in the lowest possible concentration capable of dissolving the dipyrone in order to reduce its degradation and allow the formulation of a stable composition. Preferably, the alcohol:water ratio of alcohol solution and water present in the binder solution is 90-99:10-1, more preferably in the ratio of 93-97:7-3, primarily in the ratio of 95:5.

[0094][0094]

[0095] Além disso, a solução aglutinante da presente invenção ainda surpreendentemente possibilita suprimir qualquer outro excipiente como adjuvante de estabilidade, tendo em vista a estabilidade alcançada pela dita composição farmacêutica sólida. Ainda, ao considerarmos questionamentos quanto a segurança desse grupo de excipientes, torna-se muito vantajoso um processo de produção de uma composição farmacêutica contendo metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo resultante desse processo, que proporciona estabilidade adequada.[0095] Furthermore, the binder solution of the present invention still surprisingly makes it possible to suppress any other excipient as a stability aid, in view of the stability achieved by said solid pharmaceutical composition. Still, when considering questions about the safety of this group of excipients, a process for the production of a pharmaceutical composition containing metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof resulting from this process, which provides adequate stability, becomes very advantageous.

[0096] O polietilenoglicol é o polímero formado a partir do etilenoglicol e é também conhecido por sua forma abreviada PEG. Na presente invenção, o PEG é utilizado com função aglutinante, ou seja, para impedir a separação dos componentes líquidos e/ou sólidos, proporcionando estabilidade.[0096] Polyethylene glycol is the polymer formed from ethylene glycol and is also known by its abbreviated form PEG. In the present invention, PEG is used with a binding function, that is, to prevent the separation of liquid and/or solid components, providing stability.

[0097] De modo geral, o presente processo utiliza uma concentração de polietilenoglicol de 0,5% a 5% em peso da composição farmacêutica sólida resultante. Em outra concretização mais preferencial, é utilizado de 1% a 2,5% em peso de PEG.[0097] In general, the present process uses a polyethylene glycol concentration of 0.5% to 5% by weight of the resulting solid pharmaceutical composition. In another more preferred embodiment, from 1% to 2.5% by weight of PEG is used.

[0098] O termo “álcool” refere-se a qualquer composto que se caracteriza pela presença da hidroxila (do grupo OH) ligado à cadeia saturada de carbonos. De modo preferencial, porém não limitante, o álcool utilizado é o etanol.[0098] The term "alcohol" refers to any compound that is characterized by the presence of the hydroxyl (of the OH group) attached to the saturated chain of carbons. Preferably, but not limiting, the alcohol used is ethanol.

[0099] Em linha gerais, o processo da presente invenção conduzido por granulação por via úmida, compreende a umectação (ou molhagem) de pelo menos um princípio ativo, incluindo o metamizol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma solução aglutinante de polietilenoglicol solubilizado em uma solução de álcool:água com granulação com uso de uma peneira, de alto cisalhamento ou em leito fluidizado. Preferencialmente por alto cisalhamento ou em leito fluidizado.[0099] In general terms, the process of the present invention conducted by wet granulation comprises the wetting (or wetting) of at least one active ingredient, including metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a binder solution of polyethylene glycol solubilized in an alcohol:water solution with granulation using a sieve, high shear or in a fluidized bed. Preferably by high shear or in a fluidized bed.

[00100] Conforme anteriormente descrito, o sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal não-tóxico comumente empregado na indústria farmacêutica. Em uma concretização, o sal de metamizol é selecionado dentre o grupo consistindo de metamizol sódico, metamizol magnésico e metamizol cálcico. Em uma concretização preferida, a presente processo utiliza o metamizol sódico para o preparo da composição farmacêutica sólida.[00100] As previously described, the pharmaceutically acceptable salt is any non-toxic salt commonly used in the pharmaceutical industry. In one embodiment, the metamizole salt is selected from the group consisting of sodium metamizole, magnesium metamizole and calcium metamizole. In a preferred embodiment, the present process uses metamizole sodium for the preparation of the solid pharmaceutical composition.

[00101] As misturas podem ser realizadas por qualquer metodologia conhecida no estado da técnica e de amplo conhecimento de um técnico no assunto. Exemplos não limitantes incluem a mistura em misturadores, misturadores-granuladores ou malaxadores.[00101] The mixtures can be carried out by any methodology known in the state of the art and with extensive knowledge of a person skilled in the art. Non-limiting examples include mixing in mixers, mixer-granulators or kneaders.

[00102] Em uma concretização, o processo compreende etapa de granulação compreendendo pelo menos um princípio ativo adicional em associação ao metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo “princípio ativo adicional” refere-se a qualquer outro princípio ativo diferente de metamizol.[00102] In one embodiment, the process comprises a granulation step comprising at least one additional active ingredient in association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The term “additional active ingredient” refers to any other active ingredient other than metamizole.

[00103] Em uma concretização, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está associado a um princípio ativo adicional. Em uma concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está associado a dois princípios ativos adicionais.[00103] In one embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof is associated with an additional active ingredient. In an alternative embodiment, the metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is associated with two additional active ingredients.

[00104] Princípios ativos adicionais adequados no contexto da presente invenção podem ser escolhidos dentre o grupo, mas não limitados a, compostos anti-histamínicos, anticolinérgicos, estimulantes, analgésicos, antiespasmódicos e/ou alcaloides de ergot e seus sais.[00104] Additional active ingredients suitable in the context of the present invention may be chosen from the group, but not limited to, antihistamines, anticholinergics, stimulants, analgesics, antispasmodics and/or ergot alkaloids and their salts.

[00105] Por exemplo, o princípio ativo adicional pode ser um anti-histamínico selecionado do grupo consistindo em acrivastina, azelastina, bilastina, bromodifenidramina, bronfeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetirizina, mepiramina, clorodifenidramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, ciproheptadina, desloratadina, dexbronfeniramina, dexclorfeniramina, dimetindeno, difenidramina, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, hiodroxizina, levocabastina, levocetirizina, loratadina, meclizina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina pirilamina, rupatadina, tripelenamina, triprolidina e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.[00105] For example, the additional active ingredient may be an antihistamine selected from the group consisting of acrivastine, azelastine, bilastine, bromodiphenhydramine, bronpheniramine, buclizine, carbinoxamine, cetirizine, mepyramine, chlordiphenhydramine, chlorpheniramine, clemastine, cyclizine, cyproheptadine, desloratadine , dexbronpheniramine, dexchlorpheniramine, dimetindene, diphenhydramine, doxylamine, ebastine, embramine, fexofenadine, hyodroxyzine, levocabastine, levocetirizine, loratadine, meclizine, phenindamine, pheniramine, phenyltoloxamine, promethazine pyrylamine, rupatadine, tripelenamine, triprolidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00106] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antipirético selecionado do grupo consistindo em naproxeno, cetoprofeno, nimesulida, ácido acetilsalicílico, nabumetona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00106] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antipyretic selected from the group consisting of naproxen, ketoprofen, nimesulide, acetylsalicylic acid, nabumetone and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00107] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um anticolinérgico relaxante muscular selecionado do grupo consistindo em orfenadrina, benzatropina, ipratrópio, trihexifenidil, prociclidina, profenamina, atropina, escopolamina, tropicamida, biperiden, ciclopentolato, dexetimida, propantelina, diciclomina, aclidinium, glicopirrônio, flavoxato, difenidramina, hiosciamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00107] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an anticholinergic muscle relaxant selected from the group consisting of orphenadrine, benzatropine, ipratropium, trihexyphenidyl, procyclidine, prophenamine, atropine, scopolamine, tropicamide, biperiden, cyclopentolate, dexethimide, propantheline, dicyclomine, aclidinium, glycopyrronium, flavoxate, diphenhydramine, hyoscyamine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00108] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um estimulante. Preferencialmente o estimulante é cafeína.[00108] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be a stimulant. Preferably the stimulant is caffeine.

[00109] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um analgésico selecionado do grupo consistindo em aspirina, acetanilida, fenacetina, ibuprofeno, isometepteno, paracetamol, piramida, tramadol, codeína e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00109] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an analgesic selected from the group consisting of aspirin, acetanilide, phenacetin, ibuprofen, isometepten, paracetamol, pyramide, tramadol, codeine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00110] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um antiespasmódico selecionado do grupo consistindo em diciclomina, hiosciamina, mebeverina, papaverina, anisotropina, atropina, brometo de clidínio, ciclobenzaprina, carisoprodol, diazepam, orfenadrina, tizanidina, metaxalona, metocarbamol, clorzoxazona, baclofeno, dantrolene e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00110] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an antispasmodic selected from the group consisting of dicyclomine, hyoscyamine, mebeverine, papaverine, anisotropine, atropine, clidinium bromide, cyclobenzaprine, carisoprodol, diazepam, orphenadrine, tizanidine, metaxalone, methocarbamol, chlorzoxazone, baclofen, dantrolene and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00111] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um descongestionante nasal selecionado do grupo consistindo em cloridrato de fenilefrina, bromofeniramina, fexofenadina e pseudoefedrina, dentre outros já conhecidos e seus sais.[00111] Alternatively or in association, the additional active ingredient may be a nasal decongestant selected from the group consisting of phenylephrine hydrochloride, bromopheniramine, fexofenadine and pseudoephedrine, among others already known and their salts.

[00112] Alternativamente ou ainda em associação, o princípio ativo adicional pode ser um alcaloide de ergot selecionado do grupo consistindo em ergotamina, diidroergotamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00112] Alternatively or in combination, the additional active ingredient may be an ergot alkaloid selected from the group consisting of ergotamine, dihydroergotamine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00113] As quantidades dos princípios ativos adicionais aqui referidos são as dosagens convencionais conhecidas na técnica. Um técnico no assunto saberá, com base na literatura e regulações sanitárias, selecionar as concentrações desejadas dependendo do princípio ativo de escolha.[00113] The amounts of additional active ingredients referred to herein are conventional dosages known in the art. A person skilled in the art will know, based on the literature and sanitary regulations, to select the desired concentrations depending on the active principle of choice.

[00114] Em uma concretização, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão todos presentes no mesmo granulado. Em uma concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão presentes em granulados separados. Em ainda outra concretização alternativa, o metamizol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o(s) princípio(s) ativo(s) adicionais estão presentes em granulados individuais.[00114] In one embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are all present in the same granule. In an alternative embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are present in separate granules. In yet another alternative embodiment, the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional active ingredient(s) are present in individual granules.

[00115] Quando necessária, a secagem dos grânulos poderá ser realizada por qualquer metodologia conhecida no estado da técnica e de amplo conhecimento de um técnico no assunto. Exemplos não limitantes incluem a utilização de estufas ou equipamentos de leito fluidizado.[00115] When necessary, the drying of the granules can be carried out by any methodology known in the state of the art and with extensive knowledge of a person skilled in the art. Non-limiting examples include the use of ovens or fluidized bed equipment.

[00116] Quando necessária, uma calibração será realizada após a secagem dos grânulos. Esta consiste na seleção de grânulos com dimensões uniformes dentro de uma faixa granulométrica determinada e permite reduzir a variação das dimensões do grânulo. Essa etapa pode ser realizada por qualquer metodologia conhecida no estado da técnica e de amplo conhecimento de um técnico no assunto.[00116] When necessary, a calibration will be performed after drying the granules. This consists in the selection of granules with uniform dimensions within a determined granulometric range and allows to reduce the variation of the granule dimensions. This step can be carried out by any methodology known in the state of the art and with extensive knowledge of a person skilled in the art.

[00117] O processo aqui descrito ainda pode envolver a mistura adicional de pelo menos um outro excipiente farmaceuticamente aceitável. Esta mistura pode ser realizada por qualquer metodologia conhecida no estado da técnica e de amplo conhecimento de um técnico no assunto.[00117] The process described herein may still involve further mixing of at least one other pharmaceutically acceptable excipient. This mixing can be carried out by any methodology known in the state of the art and well known to a person skilled in the art.

[00118] No contexto da presente invenção, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” é conforme atualmente definido pelo International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC), ou seja, substâncias diferentes do fármaco ou pró-fármaco farmacologicamente ativo que são incluídas no processo de fabricação ou contidas no produto farmacêutico finalizado. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis que se aplicam no contexto da presente invenção podem ser conforme descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients 8th Edition, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.[00118] In the context of the present invention, the term "pharmaceutically acceptable excipient" is as currently defined by the International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC), i.e. substances other than the pharmacologically active drug or prodrug that are included in the manufacturing process or contained in the finished pharmaceutical product. Pharmaceutically acceptable excipients that apply in the context of the present invention may be as described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients 8th Edition, the contents of which are incorporated herein by reference.

[00119] Uma vez que excipientes farmaceuticamente aceitáveis são de amplo conhecimento do estado da técnica, um técnico no assunto tem ciência de quais moléculas adicionais podem ser empregadas e as concentrações das mesmas necessárias para que desempenhem as devidas funções. Exemplos não limitativos dos excipientes aplicáveis usados no presente processo para preparo da composição farmacêutica são desintegrantes, deslizantes, diluentes, lubrificantes, agentes acidificantes e alcalinizantes, aromatizantes e edulcorantes.[00119] Since pharmaceutically acceptable excipients are widely known in the state of the art, a person skilled in the art is aware of which additional molecules can be employed and the concentrations of the same necessary to perform the proper functions. Non-limiting examples of the applicable excipients used in the present process for preparing the pharmaceutical composition are disintegrants, glidants, diluents, lubricants, acidifying and alkalizing agents, flavors and sweeteners.

[00120] Por exemplo, desintegrantes selecionados de: croscarmelose sódica, crospovidona, amido glicolato sódico, amido, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Por exemplo, deslizantes selecionados de: talco, dióxido de silício. Por exemplo, diluentes selecionados de: celulose microcristalina, fosfato de cálcio, lactose, amido, manitol. Por exemplo, lubrificantes selecionados de: estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, óleo de rícino hidrogenado. Por exemplo, agentes acidificantes e alcalinizantes selecionados de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, bicarbonato de sódio ou potássio e/ou carbonato de sódio ou potássio. Por exemplo, aromatizantes como aroma de limão, laranja, menta, frutas vermelhas, cereja, blueberry, abacaxi, morango, tutti-frutti, framboesa,. Por exemplo, edulcorantes como ciclamato, sacarina sódica, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia e xilitol.[00120] For example, disintegrants selected from: croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycollate, starch, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). For example, gliders selected from: talc, silicon dioxide. For example, diluents selected from: microcrystalline cellulose, calcium phosphate, lactose, starch, mannitol. For example, lubricants selected from: magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil. For example, acidifying and alkalizing agents selected from citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, sodium or potassium bicarbonate and/or sodium or potassium carbonate. For example, flavorings such as lemon, orange, mint, red fruit, cherry, blueberry, pineapple, strawberry, tutti-frutti, raspberry, aroma. For example, sweeteners such as cyclamate, sodium saccharin, sucralose, aspartame, acesulfame-k, stevia and xylitol.

[00121] O processo aqui descrito pode ainda envolver a etapa de revestimento da composição farmacêutica sólida. Este consiste no recobrimento da composição farmacêutica, tendo como finalidade proteger o fármaco contra ação de fatores como umidade, luz, oxigênio, além da finalidade de mascarar sabores desagradáveis.[00121] The process described herein may also involve the step of coating the solid pharmaceutical composition. This consists of covering the pharmaceutical composition, with the purpose of protecting the drug against the action of factors such as moisture, light, oxygen, in addition to the purpose of masking unpleasant flavors.

[00122] O revestimento utilizado no presente processo pode ser de qualquer tipo conhecido no estado da técnica. Exemplos não exaustivos incluem revestimento por açúcar, revestimento por pós, revestimento por imersão, revestimento por compressão ou revestimento por filme. De modo não limitante, o revestimento utiliza pelo menos um composto selecionado de: açúcar, polímeros, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry® Qx, PEG, sucralose, acetato de polivinila, polímeros do ácido acrílico, álcool polivinílico, acetoftalato de celulose, plastificante, corantes e solventes.
As concretizações específicas aqui descritas não se destinam a limitar a presente invenção de qualquer modo, sendo também abarcadas pelo escopo de proteção variadas adaptações ou implementações alternativas e/ou equivalentes que substituem a concretização específica aqui ilustrada, conforme pode ser apreciado por técnicos no assunto.[00122] The coating used in the present process can be of any type known in the state of the art. Non-exhaustive examples include sugar coating, powder coating, dip coating, compression coating or film coating. In a non-limiting manner, the coating uses at least one compound selected from: sugar, polymers, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), Opadry® amb II, Opadry® Qx, PEG, sucralose, polyvinyl acetate, acrylic acid polymers , polyvinyl alcohol, cellulose acetate phthalate, plasticizer, dyes and solvents.
The specific embodiments described herein are not intended to limit the present invention in any way, but various adaptations or alternative and/or equivalent implementations that replace the specific embodiment illustrated herein are also encompassed within the scope of protection, as may be appreciated by those skilled in the art.

Claims

Solid pharmaceutical composition, CHARACTERIZED by comprising:
at least one active ingredient, one of which is metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
polyethylene glycol; and
at least one other pharmaceutically acceptable excipient.

Solid pharmaceutical composition according to claim 1, CHARACTERIZED in that it comprises a concentration of metamizole in the range of 30% to 90% by weight.

Solid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED in that it comprises from 0.5% to 5.0% by weight of polyethylene glycol.

Solid pharmaceutical composition according to claim 1, 2 or 3, CHARACTERIZED in that it comprises at least one additional active ingredient selected from: antihistamines, antipyretics, anticholinergics, stimulants, analgesics, antispasmodics, nasal decongestants and/or ergot alkaloids.

Solid pharmaceutical composition according to claim 1, CHARACTERIZED in that the total concentration of other pharmaceutically acceptable excipients is from 10% to 75% by weight of the pharmaceutical composition.

Solid pharmaceutical composition according to claim 5, CHARACTERIZED in that at least one other pharmaceutically acceptable excipient is selected from: disintegrants, glidants, diluents, lubricants, acidifying and alkalizing agents, sweetening and/or flavoring agents.

Solid pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 4, CHARACTERIZED in that it comprises from 0.2% to 10% by weight of the second active ingredient, when in double association with metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Solid pharmaceutical composition according to claim 7, CHARACTERIZED in that it comprises from 0.2% to 10% by weight of a second active ingredient and from 4% to 20% by weight of a third active ingredient, when in triple association with metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof.

Solid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it is a coated solid pharmaceutical composition.

Solid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it is a tablet.

Solid pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, CHARACTERIZED in that it is a granule.

Process for producing a solid pharmaceutical composition, CHARACTERIZED by comprising:
wet granulating the metamizole or pharmaceutically acceptable salt thereof with a binder solution comprising polyethylene glycol, alcohol and water.

Process according to claim 12, CHARACTERIZED in that the binder solution comprises from 5% to 15% by weight of polyethylene glycol and from 85% to 95% by weight of alcohol and water solution, wherein the alcohol:water solution is in a proportion in the range of 90-99:10-1.

Process according to claim 12 or 13, CHARACTERIZED in that it comprises, in the granulation step, an additional active ingredient other than metamizole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from: antihistaminic, antipyretic, anticholinergic, stimulant, analgesic, antispasmodic compounds , nasal decongestants and/or ergot alkaloids.

Process according to claim 12, 13 or 14, CHARACTERIZED in that it comprises the additional mixing of at least one other pharmaceutically acceptable excipient after the granulation step.

Process according to claim 15, CHARACTERIZED in that the at least one other pharmaceutically acceptable excipient is selected from: disintegrants, glidants, diluents, lubricants, acidifying and alkalizing agents, flavoring and/or sweetening agents.

Process according to any one of claims 12 to 16, CHARACTERIZED in that it comprises the additional step of coating the solid pharmaceutical composition.

Binder solution for use in a process for producing a solid pharmaceutical composition, CHARACTERIZED in that it comprises polyethylene glycol in the range of 5 to 15% by weight of the binder solution and an alcohol and water solution in the range of 85 to 95% by weight of the binder solution , where the alcohol:water solution is in a ratio in the range of 90-99:10-1.