BR102020005876A2

BR102020005876A2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON METAL IONS

Info

Publication number: BR102020005876A2
Application number: BR102020005876-2A
Authority: BR
Inventors: Jader Ayub Alves Cardoso
Original assignee: Jader Ayub Alves Cardoso
Priority date: 2020-03-24
Filing date: 2020-03-24
Publication date: 2022-02-08

Abstract

composição farmacêutica à base de íons metálicos. é descrita uma composição farmacêutica que compreende a associação sinérgica de íons metálicos e ácido cítrico, formando complexos hidrossolúveis, onde o íon metálico é envolvido por ligações covalentes do agente quelante, obtendo resultados mais eficazes de absorção pelas células e biodisponibilidade, atuando no sistema imunológico mediante a proliferação de linfócitos t e inúmeras outras células imunológicas e apresentando, adicionalmente, propriedades antifúngicas, antivirais e antibactericidas, potencialmente útil para a administração oral a humanos e animais.pharmaceutical composition based on metal ions. a pharmaceutical composition is described that comprises the synergistic association of metal ions and citric acid, forming water-soluble complexes, where the metal ion is involved by covalent bonds of the chelating agent, obtaining more effective results of absorption by cells and bioavailability, acting on the immune system through proliferation of lymphocytes and numerous other immune cells and additionally having antifungal, antiviral and antibacterial properties, potentially useful for oral administration to humans and animals.

Description

PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON METAL IONS

FIELD OF THE INVENTION

[01] A presente patente de invenção descreve uma composição farmacêutica que compreende a associação sinérgica de íons metálicos e ácido cítrico, formando complexos hidrossolúveis, onde o íon metálico é envolvido por ligações covalentes do agente quelante, obtendo resultados mais eficazes de absorção pelas células e biodisponibilidade, atuando no sistema imunológico mediante a proliferação de linfócitos T e inúmeras outras células imunológicas e apresentando, adicionalmente, propriedades antifúngicas, antivirais e antibactericidas, potencialmente útil para a administração oral a humanos e animais.[01] The present invention patent describes a pharmaceutical composition that comprises the synergistic association of metallic ions and citric acid, forming water-soluble complexes, where the metallic ion is involved by covalent bonds of the chelating agent, obtaining more effective results of absorption by the cells and bioavailability, acting on the immune system through the proliferation of T lymphocytes and countless other immune cells and presenting, in addition, antifungal, antiviral and antibacterial properties, potentially useful for oral administration to humans and animals.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[02] Os íons metálicos são necessários para muitas das funções vitais do organismo humano. A ausência de alguns deles pode ocasionar sérias doenças, tais como: anemia, por deficiência de ferro; retardamento do crescimento de crianças, por falta de zinco; e má formação óssea em crianças, por falta de cálcio.[02] Metal ions are necessary for many of the vital functions of the human body. The absence of some of them can cause serious diseases, such as: anemia, due to iron deficiency; growth retardation in children due to lack of zinc; and poor bone formation in children, due to lack of calcium.

[03] As atividades exercidas por íons metálicos nos meios biológicos têm estimulado a pesquisa e o desenvolvimento de compostos inorgânicos como agentes terapêuticos. Devido ao sucesso dos compostos de platina no tratamento do câncer, muitos pesquisadores têm direcionado esforços no sentido de desenvolver novas drogas à base de metais e, como consequência, atualmente há vários compostos inorgânicos sendo utilizados na clínica médica, dentre os quais podemos citar os complexos de ouro, empregados no tratamento da artrite reumatoide; o nitroprussiato de sódio, um complexo de ferro(III) eficaz no tratamento da hipertensão; o carbonato de lítio, que tem ação antidepressiva; a sulfadiazina de prata, que previne e trata infecções em pacientes queimados e os compostos de bismuto utilizados na erradicação do Helicobacter pylori [Cohen, S. M.; Curr. Op. Chem. Biol. 2007, 11, 115.], [Fricker, S. P.; Dalton Trans. 2007, 43, 4903;Rodrigues, M. A.; Ruggiero, R.; Guerra, W.; Bol. SPQ 2009, 115, 25; Orvig, C.; Abrams, M. J.; Chem. Rev. 1999, 99, 2201; Garoufis, A.; Hadjikakou, S. K.; Hadjiliadis, N.; Coord. Chem. Rev. 2009, 253, 1384. ] e [Bruijnincx, P. C. A.; Sadler, P. J.; Curr. Op. Chem. Biol. 2008, 12, 197.].[03] The activities exerted by metal ions in biological media have stimulated the research and development of inorganic compounds as therapeutic agents. Due to the success of platinum compounds in the treatment of cancer, many researchers have directed efforts to develop new drugs based on metals and, as a consequence, there are currently several inorganic compounds being used in clinical medicine, among which we can mention the complexes gold, used in the treatment of rheumatoid arthritis; sodium nitroprusside, an iron(III) complex effective in the treatment of hypertension; lithium carbonate, which has antidepressant action; silver sulfadiazine, which prevents and treats infections in burn patients, and bismuth compounds used in the eradication of Helicobacter pylori [Cohen, S. M.; Curr. Op. Chem. Biol. 2007, 11, 115.], [Fricker, S.P.; Dalton Trans. 2007, 43, 4903;Rodrigues, M.A.; Ruggiero, R.; Guerra, W.; ball SPQ 2009, 115, 25; Orvig, C.; Abrams, M.J.; Chem. Rev. 1999, 99, 2201; Garoufis, A.; Hadjikakou, S.K.; Hadjiliadis, N.; coordinate Chem. Rev. 2009, 253, 1384.] and [Bruijnincx, P.C.A.; Sadler, P.J.; Curr. Op. Chem. Biol. 2008, 12, 197.].

[04] De acordo com artigo da Faculdade Médica da Universidade de Aachen, na Alemanha, os íons de zinco têm a capacidade de estimular a proliferação de linfócitos T.[04] According to an article from the Medical Faculty of the University of Aachen, Germany, zinc ions have the ability to stimulate the proliferation of T lymphocytes.

[05] O linfócito T citotóxico, CD8+, tem como função principal a eliminação de células infectadas por parasitas intracelulares, nominalmente os vírus. Dentro dessas células, a produção de proteínas não pertencentes ao indivíduo são, em parte, processadas pelo proteassoma, produzindo peptídeos exógenos, que, após envio ao Retículo Endoplasmático Rugoso, com auxílio da proteína TAP, são expostos na parte de fora da célula. Ao reconhecer um antígeno como não próprio, o linfócito citotóxico libera grânulos contendo perforinas e granzimas que causam dano direto às células adjacentes, além de fatores como o ligante de Fas e TNFα que induzem apoptose na célula alvo, prevenindo o espalhamento da infecção [Roitt, I., Brostoff, J., Maled, D; Immunology, Sixth edition, Mosby, 2001].[05] The cytotoxic T lymphocyte, CD8+, has as its main function the elimination of cells infected by intracellular parasites, namely viruses. Inside these cells, the production of proteins not belonging to the individual are, in part, processed by the proteasome, producing exogenous peptides, which, after being sent to the Rough Endoplasmic Reticulum, with the aid of the TAP protein, are exposed outside the cell. Upon recognizing an antigen as non-self, the cytotoxic lymphocyte releases granules containing perforins and granzymes that cause direct damage to adjacent cells, in addition to factors such as the Fas ligand and TNFα that induce apoptosis in the target cell, preventing the spread of infection [Roitt, I., Brostoff, J., Maled, D; Immunology, Sixth edition, Mosby, 2001].

[06] Em 2016 pesquisadores da Holanda e da Noruega usaram células T do sistema imunológico de um doador saudável e constataram o ataque ao câncer de um paciente, o experimento deu resultados e as células T foram capazes de reconhecer as células anômalas (cancerígenas) [Stronen, Erlend; Mireille (19 de maio de 2016). «Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires». Science (em inglês): aaf2288. ISSN 0036-8075. PMID 27198675. doi:10.1126/science.aaf2288].[06] In 2016 researchers from the Netherlands and Norway used T cells from the immune system from a healthy donor and found a patient's cancer attack, the experiment gave results and the T cells were able to recognize the abnormal (cancerous) cells [06] Stronen, Erlend; Mireille (May 19, 2016). "Targeting cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires". Science: aaf2288. ISSN 0036-8075. PMID 27198675. doi:10.1126/science.aaf2288].

[07] Compostos contendo prata vêm sendo investigados, uma vez que, na concentração aplicável, os íons de prata não exibem toxicidade e atividade carcinogênica [Stillman MJ, Presta A, Gui Z, Jiang DT. Spectroscopic studies of copper, silver and gold-metallothioneins. Metal-Based Drugs. 1994;1(5-6):375-394].[07] Compounds containing silver have been investigated since, at the applicable concentration, silver ions do not exhibit toxicity and carcinogenic activity [Stillman MJ, Presta A, Gui Z, Jiang DT. Spectroscopic studies of copper, silver and gold-metallothioneins. Metal-Based Drugs. 1994;1(5-6):375-394].

[08] A prata é um metal conhecido pela sua ampla atividade biocida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos, protozoários e certos vírus, incluindo espécies resistentes a antibióticos. Segundo Monteiro et al. (MONTEIRO, D. R. et al. The growing importance of materials that prevent microbial adhesion: antimicrobial effect of medical devices containing silver. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 34, p. 103-110, 2009.), a prata pode ser usada na redução de infecções em áreas queimadas, para prevenir a colonização bactericida sobre dispositivos médicos, assim como nas fábricas têxteis e para o tratamento de água. A prata, como um agente antisséptico, tem sido eficaz em uma variedade de materiais, incluindo vidro, titânio e polímeros.[08] Silver is a metal known for its broad biocidal activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, fungi, protozoa and certain viruses, including antibiotic-resistant species. According to Monteiro et al. (MONTEIRO, DR et al. The growing importance of materials that prevent microbial adhesion: antimicrobial effect of medical devices containing silver. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 34, p. 103-110, 2009.), silver can be used in reducing infections in burnt areas, to prevent bactericidal colonization on medical devices, as well as in textile factories and for water treatment. Silver, as an antiseptic agent, has been effective on a variety of materials, including glass, titanium, and polymers.

[09] Um estudo de 2013 publicado na revista Biomaterials demonstrou que a prata possui propriedades de combate ao câncer, especificamente no tratamento da leucemia.[09] A 2013 study published in the journal Biomaterials demonstrated that silver has cancer-fighting properties, specifically in the treatment of leukemia.

[010] Um estudo de 2010 publicado no Journal of Clinical and Experimental Research concluiu: “a prata coloidal pode ser um potencial agente alternativo para a terapia de tratamento do câncer de mama em humanos”. Estudos também têm demonstrado benefícios na luta contra o câncer cervical, câncer de fígado e câncer de pulmão.[010] A 2010 study published in the Journal of Clinical and Experimental Research concluded, “colloidal silver may be a potential alternative agent for human breast cancer treatment therapy.” Studies have also shown benefits in fighting cervical cancer, liver cancer and lung cancer.

[011] De acordo com a publicação Colloidal Silver, The Natural Antibiotic, de 2013, a prata coloidal também tem sido usada com sucesso para tratar diarréia, excesso de gases, disfunção da vesícula biliar, mau hálito (Halitose), síndrome do intestino irritável (SCI), conjuntivite, asma, resfriado, acne, queimaduras, caspa e eczema.[011] According to the 2013 publication Colloidal Silver, The Natural Antibiotic, colloidal silver has also been used successfully to treat diarrhea, excess gas, gallbladder dysfunction, bad breath (Halitosis), irritable bowel syndrome (SCI), conjunctivitis, asthma, cold, acne, burns, dandruff and eczema.

[012] Astruc et al. (Astruc et al. Nanoparticles as recycable catalysis: the frontier between homogeneous and heterogeneous catalysis. V. 44, p. 7852-7872, 2005) descrevem que as nanopartículas de prata apresentam diversas aplicações como antissépticos, antibacterianos, antifúngicos, entre outros.[012] Astruc et al. (Astruc et al. Nanoparticles as recyclable catalysis: the frontier between homogeneous and heterogeneous catalysis. V. 44, p. 7852-7872, 2005) describe that silver nanoparticles have several applications as antiseptics, antibacterials, antifungals, among others.

[013] O mecanismo de ação das nanopartículas de prata não é completamente esclarecido. No entanto, sua atuação resulta em inibição do crescimento e perda da infectividade, ao impedir os processos que ocorrem na superfície e no interior da célula dos microrganismos. A diminuta dimensão da nanoprata é essencial para sua melhor penetração à membrana celular, podendo assim, prejudicar o funcionamento celular, retardando a velocidade de suas atividades vitais, podendo então, ocasionar danos celulares (SHARMA, V. K.; YNGARD, R. A.; e LIN, Y. Silver nanoparticles: Green synthesis and their antimicrobial activities. Chemistry Department, Florida Institute of Technology, 150 West University Boulevard, Melbourne, Florida 32901, USA, v. 154, setembro, 2008. P. 83-96.).[013] The mechanism of action of silver nanoparticles is not completely understood. However, its action results in growth inhibition and loss of infectivity, by preventing the processes that occur on the surface and inside the cell of microorganisms. The tiny dimension of nanosilver is essential for its better penetration into the cell membrane, which may impair cell functioning, slowing down the speed of its vital activities, and thus causing cell damage (SHARMA, VK; YNGARD, RA; and LIN, Y Silver nanoparticles: Green synthesis and their antimicrobial activities. Chemistry Department, Florida Institute of Technology, 150 West University Boulevard, Melbourne, Florida 32901, USA, v. 154, September, 2008. P. 83-96.).

[014] As nanopartículas de prata são capazes de invadir as células, interagindo com ligações dissulfeto dos conteúdos de glicoproteína/proteína de microrganismos tais como vírus, bactérias e fungos, ou seja, é nociva às proteínas, e consequentemente afeta negativamente o DNA (dificulta sua replicação) e o RNA (impossibilita sua transcrição) (LARA, H. H.; GARZA-TREVINO E. N.; IXTEPAN-TURRENT L.; e SINGH D. K.; Silver nanoparticles are broad-spectrum bactericidal and virucidal compounds. v. 9, agosto, 2011).[014] Silver nanoparticles are capable of invading cells, interacting with disulfide bonds of the glycoprotein/protein contents of microorganisms such as viruses, bacteria and fungi, that is, it is harmful to proteins, and consequently negatively affects DNA (impairs replication) and RNA (impairs its transcription) (LARA, HH; GARZA-TREVINO EN; IXTEPAN-TURRENT L.; and SINGH DK; Silver nanoparticles are broad-spectrum bactericidal and virucidal compounds. v. 9, August, 2011) .

[015] A associação de íons metálicos, mais especificamente citrato de prata e ácido cítrico, é relatada por DJOKIC [DJOKIC, Stojan. Synthesis and Antimicrobial Activity of Silver Citrate Complexes. doi: 10.1155/2008/436458] com o objetivo de alcançar a solubilidade do citrato de prata que, na sua forma livre, é minimamente solúvel em água, conforme descrito na patente US6197814 que ensina que, sob condições fisico-químicas normais, 1 parte de citrato de prata é solúvel em 3500 partes de água, o que corresponde a 285 ppm de íon de prata na solução.[015] The association of metal ions, more specifically silver citrate and citric acid, is reported by DJOKIC [DJOKIC, Stojan. Synthesis and Antimicrobial Activity of Silver Citrate Complexes. doi: 10.1155/2008/436458] with the objective of achieving the solubility of silver citrate which, in its free form, is minimally soluble in water, as described in patent US6197814 which teaches that, under normal physicochemical conditions, 1 part of silver citrate is soluble in 3500 parts of water, which corresponds to 285 ppm of silver ion in the solution.

[016] O ácido cítrico ou citrato de hidrogênio, de nome oficial ácido 2-hidroxi-1, 2,3-propanotricarboxílico, é um ácido orgânico fraco, que pode ser encontrado nos citrinos. A acidez do ácido cítrico é devida aos três grupos carboxilas -COOH que podem perder um próton em soluções. Como consequência, forma-se um íon citrato que pode quelar íons metálicos, complexando e inativando os íons metálicos e neutralizando sua ação tóxica.[016] Citric acid or hydrogen citrate, officially called 2-hydroxy-1, 2,3-propanetricarboxylic acid, is a weak organic acid that can be found in citrus fruits. The acidity of citric acid is due to the three carboxyl groups -COOH that can lose a proton in solutions. As a consequence, a citrate ion is formed that can chelate metal ions, complexing and inactivating the metal ions and neutralizing their toxic action.

[017] O estado da técnica revela o documento PI0513520 que descreve uma composição quelante de íon metálico para aplicação tópica em humanos e animais para o tratamento de vários estados de queimadura.[017] The state of the art discloses document PI0513520 which describes a metal ion chelating composition for topical application in humans and animals for the treatment of various burn conditions.

[018] No entanto, o estado da técnica não descreve nem sugere uma composição para administração oral a humanos e animais onde, a associação sinérgica de íons metálicos e ácido cítrico, gera a formação de íons citratos, formando complexos hidrossolúveis, onde o íon metálico é envolvido por ligações covalentes do agente quelante, obtendo resultados mais eficazes de absorção pelas células e biodisponibilidade, atuando no sistema imunológico e apresentando, adicionalmente, propriedades antifúngicas, antivirais e antibactericidas. Adicionalmente, conforme a literatura técnica, o ácido cítrico, afora permitir a solubilidade do citrato de prata, apresenta características anti-oxidantes para bloquear a transformação de nitrato em nitrito no estômago de humanos e animais, eliminando o risco de conversão em nitrosamina e dificultando a conversão em cloreto de prata no suco gastrico.[018] However, the state of the art does not describe or suggest a composition for oral administration to humans and animals where the synergistic association of metal ions and citric acid generates the formation of citrate ions, forming water-soluble complexes, where the metal ion it is involved by covalent bonds of the chelating agent, obtaining more effective results of absorption by cells and bioavailability, acting on the immune system and presenting, in addition, antifungal, antiviral and antibacterial properties. Additionally, according to the technical literature, citric acid, in addition to allowing the solubility of silver citrate, has antioxidant characteristics to block the transformation of nitrate into nitrite in the stomach of humans and animals, eliminating the risk of conversion to nitrosamine and making it difficult to conversion to silver chloride in gastric juice.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[019] A composição farmacêutica à base de íons metálicos, objeto da presente patente de invenção, compreende a diluição em soluto de 0,1 a 50 ppm de íons de zinco, de 0,1 a 500 ppm de íons de prata e ácido cítrico (ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico) entre 1,0 a 500 ppm, provendo uma composição para administração oral a humanos e animais.[019] The pharmaceutical composition based on metal ions, object of the present invention patent, comprises the dilution in solute of 0.1 to 50 ppm of zinc ions, from 0.1 to 500 ppm of silver ions and citric acid (2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid) between 1.0 to 500 ppm, providing a composition for oral administration to humans and animals.

[020] Os íons de zinco são selecionados dentre nitrato de zinco e citrato de zinco, isoladamente ou em associação.[020] Zinc ions are selected from zinc nitrate and zinc citrate, alone or in association.

[021] Os íons de prata são selecionados dentre nitrato de prata e citrato de prata, isoladamente ou em associação.[021] Silver ions are selected from silver nitrate and silver citrate, alone or in association.

[022] Preferentemente, o ácido cítrico é misturado em etapa posterior à mistura dos íons metálicos, para conversão total ou parcial de íons nitratos para íons citratos.[022] Preferably, citric acid is mixed in a subsequent step to the mixture of metal ions, for total or partial conversion of nitrate ions to citrate ions.

[023] Um exemplo de formulação preferida inclui 70 ppm de nitrato de prata, 0,1 ppm de nitrato de zinco e 30 ppm de ácido cítrico diluídos em água purificada ou destilada em q.s.p para a dissolução em 1 litro.[023] An example of a preferred formulation includes 70 ppm silver nitrate, 0.1 ppm zinc nitrate and 30 ppm citric acid diluted in purified or distilled water q.s.p. for dissolution in 1 liter.

[024] Um segundo exemplo de formulação preferida compreende 200 ppm de nitrato de prata, 10 ppm de nitrato de zinco e 200 ppm de ácido cítrico diluídos em água purificada ou destilada em q.s.p. para a dissolução em 1 litro.[024] A second preferred formulation example comprises 200 ppm silver nitrate, 10 ppm zinc nitrate and 200 ppm citric acid diluted in purified or distilled water q.s.p. for dissolution in 1 liter.

[025] A dosagem recomendada para a formulação mais diluída varia de uma a duas doses diárias de 10 ml da solução diluída em 200 ml de água filtrada, sendo a posologia dependente da enfermidade, podendo ser administrada por até 15 dias.[025] The recommended dosage for the most diluted formulation varies from one to two daily doses of 10 ml of the solution diluted in 200 ml of filtered water, the dosage being dependent on the disease, and can be administered for up to 15 days.

Claims

PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON METALLIC IONS characterized by comprising:

a) from 0.1 to 50 ppm of zinc ions;
b) from 0.1 to 500 ppm of silver ions
c) from 1 to 500 ppm citric acid;
d) water in qsp

PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON METAL IONS, according to claim 1, characterized in that the zinc ions are selected from zinc nitrate and zinc citrate, alone or in association.

PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON METAL IONS, according to claim 1, characterized in that the silver ions are selected from among silver nitrate and silver citrate, alone or in association.